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KR102179599B1 - 이환형 유도체 - Google Patents

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KR102179599B1
KR102179599B1 KR1020157007381A KR20157007381A KR102179599B1 KR 102179599 B1 KR102179599 B1 KR 102179599B1 KR 1020157007381 A KR1020157007381 A KR 1020157007381A KR 20157007381 A KR20157007381 A KR 20157007381A KR 102179599 B1 KR102179599 B1 KR 102179599B1
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KR
South Korea
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carbonyl
pyrrolo
benzotriazole
substituted
hexahydro
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제롬 헤르트
다니엘 훈지커
패트리지오 마테이
하랄드 마우서
구오지 탕
리샤 왕
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015028470427-pct00213

상기 식에서,
R1, R2, A, Y, m, n, p 및 q는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

이환형 유도체{NEW BICYCLIC DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계의 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한, 리소포스파티드산(LPA) 생성의 억제제이고 따라서 LPA 수준 및 관련된 신호전달의 조절제인 오토탁신(ATX) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015028470427-pct00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 나프틸, 치환된 나프틸, 퀴놀릴, 치환된 퀴놀린일, 이소퀴놀릴, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조푸란-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알킨일, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조푸란-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
Y는 -OC(O)-, -NR7C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
Figure 112015028470427-pct00002
또는
Figure 112015028470427-pct00003
이고;
A는 -N- 또는 CR5-이고;
W는 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 치환된 테트라하이드로푸란일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 알킬설핀일, 할로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일, 알킬카본일, 할로알킬카본일, 사이클로알킬카본일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되되, 상기 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 질소 원자에서 치환되고, 상기 치환된 페닐, 치환된 피롤릴, 치환된 피롤리딘일, 치환된 테트라하이드로푸란일 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
m, n, p 및 q는 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
R11은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R12는 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
R2는 하기 고리 시스템 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI 및 AJ로부터 선택된다:
Figure 112015028470427-pct00004
Figure 112015028470427-pct00005
.
오토탁신(ATX)은 리소포스파티딜 콜린(LPC)을 생활성 신호전달 분자 리소포스파티드산(LPA)으로 전환하는데 중요한 분비 효소이고, 또한 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포다이에스터라아제 2 또는 리소포스포리파아제 D로 불린다. 혈장 LPA 수준은 ATX 활성과 잘 연관되어 있으므로 ATX는 세포외 LPA의 중요한 공급원인 것으로 제시되었다. 원형 ATX 억제제를 사용한 초기 연구는 상기 화합물이 마우스 혈장에서 LPA 합성화 활성을 억제할 수 있음을 제시하였다. 1970년대 및 1980년대 초기에 수행된 연구는, LPA가 광범위한 범위의 세포 반응, 예컨대 연근 세포 수축, 혈소판 활성화, 세포 증식, 주화성 등을 유도할 수 있음을 입증하였다. LPA는 신호전달을 통해 여러 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 이의 효과를 매개하고; 제 1 일원은 원래 Edg(내피 세포 분화 유전자) 수용체 또는 심실 구역 유전자-1(vzg-1)로 나타내었지만 현재 LPA 수용체라 지칭한다. 원형 군은 현재 LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 및 LPA3/Edg-7로 이루어진다. 최근에, 원형 LPA1 내지 3 수용체 보다 뉴클레오티드-선택적 푸린 수용체와 더욱 가깝게 관련된 3종의 추가 LPA 수용체인 LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 및 LPA6/p2Y5가 기재되었다. ATX-LPA 신호전달 축은 예를 들면, 신경계 작용, 혈관 발달, 심장혈관 생리, 재생성, 면역계 작용, 만성 염증, 종양 전이 및 진행, 기관 섬유증 및 비만 및/또는 다른 대사성 질병, 예컨대 진성 당뇨병을 비롯한 다양한 범위의 생리학적 및 병리생리학적 작용에 수반된다. 따라서, ATX의 증가된 활성 및/또는 LPA의 증가된 수준, 변화된 LPA 수용체 발현 및 LPA에 대한 변화된 반응은 ATX/LPA 축과 관련된 다양한 상이한 병리생리학적 증상의 개시, 진행 및/또는 결과에 기여할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련한 질병, 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 오토탁신 활성을 억제하고 따라서 LPA 생성을 억제하고 LPA 수준 및 관련된 신호전달을 조절한다. 본원에 기재된 오토탁신 억제제는, ATX 활성 및/또는 LPA 신호전달 참여가 질병의 병인학 또는 병리학에 수반되거나, 그렇지 않으면 질병의 하나 이상의 증상과 관련된, 질병 또는 상태의 치료용 또는 예방용 제제로서 유용하다. ATX-LPA 축은 예를 들면 혈관형성, 만성 염증, 자가면역 질환, 섬유증 질환, 암 및 종양 전이 및 진행, 안구 질환, 대사성 질환, 예컨대 비만 및/또는 진성 당뇨병, 담즙 울체성 또는 다른 형태의 만성 소양증과 같은 상태, 뿐만 아니라 급성 및 만성 장기 이식 거부와 관련되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 및 이의 상기한 염 및 에스터, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도; 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제의 제조 방법; ATX의 활성 및/또는 리소포스파티드산(LPA)의 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 상태, 특히 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계의 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계의 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 7개 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알켄일은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 이소프로펜일, n-부텐일 및 이소-부텐일을 포함한다. 특정한 알켄일 기는 에텐일이다.
용어 "알콕시"는 식 -O-R'(여기서, R'은 알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특정한 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 또 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특정한 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알킬 기의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특정한 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸을 포함한다.
용어 "알콕시할로알킬"은 할로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 알콕시할로알킬 기의 예는 메톡시트라이플루오로에틸, 에톡시트라이플루오로에틸, 메톡시트라이플루오로프로필, 에톡시트라이플루오로프로필 및 이소프로폭시트라이플루오로에틸을 포함한다. 특정한 알콕시할로알킬 기는 메톡시트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 펜틸을 포함한다. 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특정한 알킬 기는 메틸 및 이소프로필이다.
용어 "알킬카본일"은 식 -C(O)-R'(여기서, R'은 알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 알킬카본일 기의 예는 식 -C(O)-R'(여기서, R'은 메틸 또는 에틸이다)의 기를 포함한다. 특정한 알킬카본일 기는 식 -C(O)-R'(여기서, R'은 메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설판일"은 식 -S-R'(여기서, R'은 알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 알킬설판일 기의 예는 식 -S-R'(여기서, R'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설판일 기는 식 -S-R'(여기서, R'은 메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설핀일"은 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 알킬설핀일 기의 예는 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설핀일 기는 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "알킬설폰일"은 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 알킬설폰일 기의 예는 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다)의 기를 포함한다. 특정한 알킬설폰일 기는 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "알킨일"은 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 7개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서 알킨일은 1 또는 2개의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 이소프로핀일 및 n-부틴일을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아미노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아미노알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-1-메틸-에틸, 아미노프로필, 아미노메틸프로필 및 아미노프로필을 포함한다. 특정한 예는 아미노메틸 및 아미노에틸이다.
용어 "아미노설폰일"은 -S(O)2-NH2 기를 나타낸다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 식 -O-R'(여기서, R'은 사이클로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특정한 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 공통의 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어진 고리 시스템을 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 더욱 특정한 일환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다. 또한, 사이클로알킬알킬의 특정한 예는 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 아다멘탄일메틸 및 아다만탄일에틸이다.
용어 "사이클로알킬카본일"은 식 -C(O)-R'(여기서, R'은 사이클로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬카본일 기의 예는 식 -C(O)-R'(여기서, R'은 사이클로프로필이다)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설판일"은 식 -S-R'(여기서, R'은 사이클로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설판일 기의 예는 식 -S-R'(여기서, R'은 사이클로프로필이다)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설핀일"은 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 사이클로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설핀일 기의 예는 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 사이클로프로필이다)의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬설폰일"은 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 사이클로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 사이클로알킬설폰일 기의 예는 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 사이클로프로필이다)의 기를 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특정한 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특정한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알킬설판일"은 식 -S-R'(여기서, R'은 할로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 할로알킬설판일 기의 예는 식 -S-R'(여기서, R'은 트라이플루오로메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬설핀일"은 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 할로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 할로알킬설핀일 기의 예는 식 -S(O)-R'(여기서, R'은 트라이플루오로메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "할로알킬설폰일"은 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 할로알킬 기이다)의 기를 나타낸다. 할로알킬설폰일 기의 예는 식 -S(O)2-R'(여기서, R'은 트라이플루오로메틸이다)의 기를 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정한 할로겐은 클로로, 플루오로 및 브로모이다. 더욱 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정한 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
용어 "하이드록시할로알킬"은 할로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 할로알킬 기를 나타낸다. 하이드록시할로알킬 기의 예는 하이드록시트라이플루오로에틸 및 하이드록시트라이플루오로프로필을 포함한다. 특정한 하이드록시할로알킬 기는 하이드록시트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "인단일옥시"는 식 -O-R'(여기서, R'은 인단일이다)의 기를 나타낸다.
용어 "인단일옥시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 인단일옥시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 인단일옥시알킬 기의 예는 인단일옥시메틸, 인단일옥시에틸 및 인단일옥시프로필을 포함한다. 특정한 인단일옥시알킬 기는 인단일옥시메틸이다.
용어 "펜옥시"는 식 -O-R'(여기서, R'은 페닐이다)의 기를 나타낸다.
용어 "펜옥시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 펜옥시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 펜옥시알킬 기의 예는 펜옥시메틸, 펜옥시에틸 및 펜옥시프로필을 포함한다. 특정한 펜옥시알킬 기는 펜옥시메틸이다.
용어 "페닐알켄일"은 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알켄일 기는 페닐에텐일이다.
용어 "페닐알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킬 기는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필이다. 더욱 특정한 페닐알킬 기는 벤질 및 펜에틸이다. 또한, 특정한 페닐알킬 기는 벤질이다.
용어 "페닐알킨일"은 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 페닐알킨일 기는 페닐에틴일이다.
용어 "페닐사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 특정한 페닐사이클로알킬 기는 페닐사이클로프로필이다.
용어 "피리딘일알켄일"은 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일으로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알켄일 기는 피리딘일에텐일이다.
용어 "피리딘일알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일메틸, 피리딘일에틸 및 피리딘일프로필이다. 더욱 특정한 피리딘일알킬 기는 피리딘일에틸이다.
용어 "피리딘일알킨일"은 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 피리딘일로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 피리딘일알킨일 기는 피리딘일에틴일이다. 용어 "티오페닐알켄일"은 알켄일 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알켄일 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알켄일 기는 티오페닐에텐일이다.
용어 "티오페닐알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸, 티오페닐에틸 및 티오페닐프로필이다. 더욱 특정한 티오페닐알킬 기는 티오페닐메틸이다.
용어 "티오페닐알킨일"은 알킨일 기의 하나 이상의 수소 원자가 티오페닐로 대체된 알킨일 기를 나타낸다. 특정한 티오페닐알킨일 기는 티오페닐에틴일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 게다가, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 당량은 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기(PG)"는 화학 반응이 합성 화학에서와 통상적으로 관련한 의미 내에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn) 기이다. 또한, 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 기이다. 더욱 특정한 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 기이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 대등하다.
약어 uL은 마이크로리터를 의미하고 기호 μL와 대등하다.
약어 ug는 마이크로그램을 의미하고 기호 μg와 대등하다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는,
R1이 알킬, 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조푸란-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알킨일, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조푸란-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
Y가 -OC(O)-, -NR7C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
Figure 112015028470427-pct00006
또는
Figure 112015028470427-pct00007
이고;
A가 -N- 또는 CR5-이고;
W가 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-이고;
R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 알킬설핀일, 할로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되되, 상기 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
m, n, p 및 q가 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
R11이 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R2가 하기 고리 시스템 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD 및 AE로부터 선택된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112015028470427-pct00008
Figure 112015028470427-pct00009
.
본 발명의 추가 실시양태는, R1이 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 나프틸, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일 또는 치환된 1H-인돌-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일 및 치환된 1H-인돌-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태는, R1이 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일 또는 치환된 1H-인돌-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일 및 치환된 1H-인돌-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, R1이 치환된 페닐알킬 또는 치환된 페닐알켄일이되, 상기 치환된 페닐알킬 및 치환된 페닐알켄일은 R8, R9 및 R10으로 치환된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태는, R1이 R8, R9 및 R10으로 치환된 페닐알킬인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은, Y가 -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- 또는
Figure 112015028470427-pct00010
인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 추가 실시양태는, Y가 -OC(O)-이고 하기 화학식 In인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 In]
Figure 112015028470427-pct00011
.
본 발명의 또 다른 실시양태는, Y가 -C(O)-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, A가 -N-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, W가 -O-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, W가 -C(O)-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, W가 -C(O)-인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH 및 AI로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD 및 AE로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 B, D, H, M, O, R 및 AJ로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 B, D, H, O 및 R로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 B 및 D로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R2가 고리 시스템 D인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R3 및 R4가 H인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R5가 H인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R6이 H 또는 알킬인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 1개의 알킬로 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 알킬카본일, 및 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 및 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 및 2개의 알킬로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 및 알킬설폰일로부터 선택된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8이 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 1개의 알킬로 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 알킬카본일, 또는 2개의 알킬로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, R8이 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 또는 2개의 알킬로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태, R8이 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, R8이 할로알콕시 또는 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R8이 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은, R9가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 시아노 또는 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, R9가 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R9가 H, 알킬 또는 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, R8 및 R9가 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R9가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 시아노 또는 할로겐인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R10이 H 또는 알킬인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R10이 H인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R11이 할로알킬인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는, m이 1인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, n이 1인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는, m 및 n이 1인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는, p 및 q가 1인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, m, n, p 및 q가 1인 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태는,
R1이 치환된 페닐알킬 또는 치환된 페닐알켄일이되, 상기 치환된 페닐알킬 및 치환된 페닐알켄일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
A가 -N-이고;
W가 -C(O)-이고;
R8이 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일이고;
R9가 H, 알킬 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 알킬이고;
m 및 m이 1이고;
p 및 q가 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
R2가 고리 시스템 B, D, H, M, O, R 및 AJ로부터 선택되고;
R12가 할로겐인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 더욱 특정한 실시양태는,
R1이 치환된 페닐알킬 또는 치환된 페닐알켄일이되, 상기 치환된 페닐알킬 및 치환된 페닐알켄일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-이고;
A가 -N-이고;
W가 -C(O)-이고;
R8이 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일이고;
R9가 H, 알킬 또는 할로겐이고;
R10이 H 또는 알킬이고;
m 및 m이 1이고;
p 및 q가 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
R2가 고리 시스템 B 및 D로부터 선택된,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물 및이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로판-1-온;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-인돌-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(9H-카바졸-3-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-인다졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d]이미다졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
시스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aR,8aS)-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복실레이트;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-클로로-페닐)-에탄설폰일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로페닐)-2,2-다이메틸프로판-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-헥사하이드로-벤조옥사졸-2-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(2-이소프로필-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-3H-벤조옥사졸-2-온;
(3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aR,6aR)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
시스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
(3aS,7aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
(3aR,8aS)-3,5-다이클로로벤질 6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로필 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일메틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아다만탄-2-일메틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 1-플루오로-사이클로헥실메틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-아다만탄-2-일-에틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-아다만탄-1-일-에틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아다만탄-1-일메틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 사이클로헥실메틸 에스터;
시스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-에틸)-벤질 에스터;
시스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-2-사이클로헥실에틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-3-클로로-5-시아노벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aS)-3-시아노-5-플루오로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3-클로로-5-메톡시벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1S,4R)-3-메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸 에스터;
(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1R,4S)-1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸 에스터;
(3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-카밤오일]-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-카밤오일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
1-((3aR,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로판-1-온;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((1H-인다졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-옥소-프로펜일}-벤조니트릴;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일설폰일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
시스-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2(1H)-온;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
(3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-프로프-2-엔-1-온;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-아미드;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aS,8aR)-6-[3-(3-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에틸)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aR,7aS)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
(3aS,7aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
(+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
(+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
(E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(3,5-다이클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{트랜스-2-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-메탄온;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aS)-5-(5-클로로-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸설폰일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-p-톨릴프로프-2-엔-1-온;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-N,N-다이메틸벤젠설폰아미드;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(-)-(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(+)-(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-옥소-프로펜일}-벤조니트릴;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-3-플루오로벤조니트릴;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-3-플루오로벤조니트릴;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[시스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-메탄설폰일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소-프로펜일}-5-클로로-벤조니트릴;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-페닐-프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-페닐-프로판-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-5-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복스아미드;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)-N-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-바이페닐-4-일-프로판-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)펜옥시)에탄온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3,5-다이클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-3-메틸-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-메틸-펜옥시)-에탄온;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸설핀일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-(3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)-N-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판-1-온;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(2-이소프로필-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로판-1-온;
(3aS,8aR)-6-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 [2-(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드; 및
(E)-3-[4-(트라이플루오로-메톡시)-페닐]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
(E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-사이클로프로필페닐)프로프-2-엔-1-온;
트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 2-메톡시-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-옥소-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조니트릴;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-[4-메틸-2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-펜옥시]-에탄온;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-클로로-4-플루오로-펜옥시)-에탄온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)펜옥시)에탄온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(6-이소프로필-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일옥시)에탄온;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)펜옥시)에탄온;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-3급-부틸-4-메톡시펜옥시)에탄온;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-옥소에톡시]-3-프로판-2-일벤조니트릴;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-[3-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-[2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
(3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(7-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-클로로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-트라이플루오로메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(6-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
(4-에톡시퀴놀린-2-일)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온;
(4-에톡시퀴놀린-2-일)((3aS,6aS)-5-(4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3H-1,3-벤족사졸-2-온;
(3aS,6aS)-5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-다이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-5-메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-에톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-5-메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-에톡시-5-플루오로-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(4-메톡시-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-사이클로부톡시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로폭시-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로-벤질 에스터;
(E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
(3aS,6aS)-5-(4-설팜오일-피페리딘-1-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(바이페닐-2-일옥시)-에탄온;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-클로로-4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-피롤-1-일-펜옥시)-에탄온;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-벤조니트릴;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-벤조니트릴;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-펜옥시-에탄온;
2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-5-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(2-이소프로필-5-메틸펜옥시)에탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-사이클로프로필페닐)프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-이소프로필-벤조니트릴;
2-(2-아세틸-펜옥시)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에탄온;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-5-이소프로필-2-메틸-벤조니트릴;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-에톡시-벤조니트릴;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-펜옥시)-에탄온;
[(3aS,6aS)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-일-메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-[2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-펜옥시]-에탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-3급-부틸-펜옥시)-에탄온;
[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[트랜스-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-메탄온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-피리딘-3-일펜옥시)에탄온;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소프로필]-2-메틸-5-프로판-2-일벤조니트릴;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소프로필]-3-프로판-2-일벤조니트릴;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(1H-벤조트라이아졸-5-일)메탄온;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(4-프로판-2-일옥시나프탈렌-2-일)메탄온;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(4-프로판-2-일옥시퀴놀린-2-일)메탄온;
1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-2-메틸-5-프로판-2-일벤조니트릴;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[1-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)이소퀴놀린-3-일]메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-브로모-2-3급-부틸펜옥시)에탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-브로모-2-3급-부틸펜옥시)에탄온;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-3-3급-부틸벤조니트릴;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-3-3급-부틸벤조니트릴;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[1-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)인돌-2-일]메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-[4-(트라이플루오로메톡시)펜옥시]에탄온;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(1-에톡시이소퀴놀린-3-일)메탄온;
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-3급-부틸-4-메톡시펜옥시)에탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-에톡시퀴놀린-2-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-2-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-사이클로부톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄온;
((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온; 및
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 특정한 예는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 및
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 더욱 특정한 예는 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 및
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 반응식에 나타내었다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 (키랄) 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 과정을 설명하는데 사용된 치환기 및 지수는 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 아민 전구체(1) 및 적합한 시약으로부터 합성될 수 있다.
Figure 112015028470427-pct00012
예를 들면, 아민(1)을 화학식 R1-O-C(O)-Cl(2)의 적합한 클로로포름에이트 에스터, 또는 화학식 3A의 이미다졸-1-카복실레이트 에스터, 또는 화학식 3B의 숙신이미딜 카보네이트 유도체와 반응시켜 화학식 I(여기서, Y는 -OC(O)-이다)의 화합물을 야기한다.
Figure 112015028470427-pct00013
반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재 또는 부재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
클로로포름에이트 에스터(2)는 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 다이포스겐, 트라이포스겐)로 반응시켜 화학식 R1-OH의 상응하는 알코올로부터 합성될 수 있다.
이미다졸-1-카복실레이트 에스터(3A)를 1,1'-카본일다이이미다졸과 반응시켜 화학식 R1-OH의 상응하는 알코올로부터 합성한다. 반응을 실온에서, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 이미다졸-1-카복실레이트 에스터(3A)는 전형적으로 단리되지 않지만 상기 기재된 바와 같이 아민(1)과 직접 반응한다.
숙신이미딜 카보네이트 유도체(3B)를 N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트로 반응시켜 화학식 R1-OH의 상응하는 알코올로부터 합성한다. 반응을 실온에서, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴 중에서, 임의적으로 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에 수행한다. 숙신이미딜 카보네이트 유도체(3B)는 전형적으로 단리되지 않지만 상기 기재된 바와 같이 아민(1)과 직접 반응한다.
화학식 R1-OH의 알코올은 시판중이거나, 본원에 기재되거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)의 적합한 N-(클로로카본일)아민과 반응시키거나, R7이 H인 경우, 화학식 R1-NCO(5)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 I(이때, Y는 -NR7C(O)-이다)의 화합물을 야기한다.
N-(클로로카본일)아민(4)을 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물과 반응시켜 화학식 R1-N(R7)H의 상응하는 아민으로부터 합성한다.
이소시아네이트(5)는 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 다이포스겐, 트라이포스겐, 1,1'-카본일다이이미다졸)로 반응시켜 화학식 R1-NH2의 상응하는 아민으로부터 제조할 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-COOH(6)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 I(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서 -40℃ 내지 80℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
또한, 아민(1)을 적합한 아실화제, 예컨대 화학식 R1-COCl(7)의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 I(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기할 수 있다. 반응을 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 0℃ 내지 80℃에서 수행한다.
카복실산(6) 및 아실 할라이드(7)는 시판중이거나, 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 R1-SO2Cl(8)의 적합한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 I(이때, Y가 -S(O2)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
설폰일 클로라이드(8)는 시판중이거나, 본원 또는 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 9의 적합한 클로로-옥사다이아졸 시약, 또는 옥사다이아졸론 시약(10)과 반응시켜 화학식 I(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00014
이다)의 화합물을 야기한다:
Figure 112015028470427-pct00015
화학식 I의 화합물이 아민(1) 및 클로로-옥사다이아졸(9)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화학식 I의 화합물이 아민(1) 및 옥사다이아졸론(10)으로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 염기, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
옥사다이아졸론(10)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
클로로-옥사다이아졸(9)은 시판중이거나, 60℃ 내지 120℃에서 적합한 할로겐화제, 예를 들면 인 옥시클로라이드 및/또는 인 펜타클로라이드와 반응시켜 상응하는 옥사다이아졸론으로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 아민(1)을 화학식 11(이때, X는 Cl 또는 Br이다)의 적합한 할로-티아다이아졸 시약 또는 티아다이아졸티온 시약(12)과 반응시켜 화학식 I(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00016
이다)의 화합물을 야기한다:
Figure 112015028470427-pct00017
화학식 I의 화합물이 아민(1) 및 할로-티아다이아졸(11)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화학식 I의 화합물이 아민(1) 및 티아다이아졸티온(12)으로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 에탄올 또는 N,N-다이메틸포말아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
티아다이아졸티온(12)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
할로-티아다이아졸(11)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 1의 아민을 적합하게 보호된 전구체(13)로부터 합성한다:
Figure 112015028470427-pct00018
적합한 보호기(PG)는 3급-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 및 치환된 벤질옥시카본일, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카본일이다. 중간체(13)의 탈보호는 당해 분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, PG가 임의적으로 치환된 벤질옥시카본일인 경우, 탈보호를 1 bar 내지 100 bar의 압력에서, 적합한 촉매, 예컨대 활성화된 챠콜 상 팔라듐의 존재하에, 20℃ 내지 150℃에서, 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소화에 의해 수행할 수 있다.
다르게는, PG가 3급-부톡시카본일인 경우, 탈보호를 적합한 산, 예를 들면 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서, 0℃ 내지 30℃에서 수행할 수 있다.
카바메이트(13)(이때, A는 N이다)는 하기 화학식 13A로 나타낸다:
Figure 112015028470427-pct00019
PG는 적합한 보호기, 예를 들면 3급-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 및 치환된 벤질옥시카본일, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카본일이다.
카바메이트(13A)를 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 적합한 시약과 반응시켜 화학식 14의 아민 전구체로부터 제조할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00020
예를 들면, 화합물(14)을 화학식 X-CR3R4-R2(15)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3이다)의 알킬화제와 반응시켜 화합물(13A)(이때, W는 -CR3R4-이다)을 야기한다. 이 반응을 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 0℃ 내지 100℃에서 수행한다.
다르게는, 화학식 13A(이때, W는 -CR3R4-이고, R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, R3은 H이다)의 화합물의 경우, 아민(14)을 환원성 아민화 반응시 화학식 R4-C(O)-R2(16)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화합물(13A)을 야기한다. 이 반응을 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(14)을 화학식 R2-COOH(17)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
다르게는, 아민(14)을 화학식 R2-SO2Cl(18)의 적합한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -S(O2)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 아민(14)을 화학식 R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)의 적합한 N-(클로로카본일)아민과 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -C(O)-NR6-이다)의 화합물을 야기하거나, 화학식 R2-NCO(20)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -C(O)-NR6-이고, R6은 H이다)의 화합물을 야기한다.
다르게는, 아민(14)을 염기(예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응시켜 하기 화학식 21의 상응하는 N-(클로로카본일)아민을 수득하고, 이어서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 화학식 HN(R6)R2(22)의 아민과 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -C(O)-NR6-이다)의 화합물을 야기한다:
Figure 112015028470427-pct00021
다르게는, 아민(14)을 염기(예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응시켜 화학식 21의 상응하는 N-(클로로카본일)아민을 수득하고, 이어서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 화학식 H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA 또는 H-AF의 아민과 반응시켜 화학식 13A(이때, W는 -C(O)-이고, R2는 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA 또는 AF이다)의 화합물을 야기한다.
N-(클로로카본일)아민(19)을 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응시켜 상응하는 아민(22)으로부터 합성한다.
이소시아네이트(20)는 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 다이포스겐, 트라이포스겐, 1,1'-카본일다이이미다졸)과 반응시켜 화학식 R2-NH2의 상응하는 아민으로부터 제조될 수 있다.
아민(14), 알킬화제(15), 알데하이드/케톤(16), 카복실산(17), 설폰일 클로라이드(18) 및 아민(22)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
카바메이트(13)(이때, A는 CR5이고, R5는 H이다)는 하기 화학식 13B(이때, PG는 적합한 보호기, 예를 들면 3급-부톡시카본일, 벤질옥시카본일 및 치환된 벤질옥시카본일, 예컨대 3,5-다이클로로 벤질옥시카본일이다)로 표시한다:
Figure 112015028470427-pct00022
화합물(13B)(이때, W는 -NR6-이다)을 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 화학식 HN(R6)R2(22)의 아민과 반응시켜 하기 케톤(23)으로부터 수득한다:
Figure 112015028470427-pct00023
케톤(23) 및 아민(22)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물(13B)(이때, W는 -O- 또는 -S-이다)을 당해 분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 하기 알코올(24)로부터 수득한다:
Figure 112015028470427-pct00024
예를 들면, 알코올(24)을 실온에서 트라이페닐포스핀 및 다이알킬아조다이카복실레이트, 예를 들면 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 페놀 HO-R2 또는 티오페놀 HS-R2와 반응시켜 화합물(13B)(이때, W는 -O- 또는 -S-이다)을 야기한다.
W가 -O-이거나, R2가 화합물(B)인 경우, 또한 화학식 13B의 화합물을 3가지 단계 순서로 알코올(24)로부터 수득할 수 있다. 따라서, 단계 1에서 화합물(24)을 실온에서 트라이페닐포스핀 및 다이알킬아조다이카복실레이트, 예를 들면 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 2,4-다이하이드록시벤조산 알킬 에스터와 반응시켜 하이드록시 기를 3-하이드록시-4-(알콕시카본일)-페닐 에터 치환기로 전환한다. 단계 2에서 이를 공용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및/또는 메탄올 또는 에탄올의 존재하에 염기, 예컨대 물 중 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 상응하는 3-하이드록시-4-카복시페닐 기로 가수분해한다. 단계 3에서, 3-하이드록시-4-카복시페닐 에터 중간체를, 예를 들면 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에, 60℃ 내지 110℃에서 다이페닐포르포릴 아지드를 사용하여 상응하는 2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-일 에터(13B)(이때, W는 -O-이고, R2는 B이다)를 야기함으로써, 문헌에 기재된 바와 같이 커티스 재배열(Curtius rearrangement)에 이용할 수 있다.
다르게는, 알코올(24)을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서, -20℃ 내지 +30℃에서 메탄설폰일 클로라이드를 사용하여 상응하는 메탄설폰에이트로 전환하고, 메탄설폰에이트 중간체를 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 페놀 HO-R2 또는 티오페놀 HS-R2로 처리하여 화합물(13B)(이때, W는 -O- 또는 -S-이다)을 야기한다.
화합물(13B)(이때, W는 -SO2-이다)을 용매, 예컨대 포름산, 아세트산 또는 다이클로로메탄 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 적합한 시약, 예를 들면 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 화합물(13B)(이때, W는 -S-이다)로부터 수득한다.
알코올(24)을 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 케톤(23)으로부터 수득한다.
카바메이트(13)(이때, A는 CR5이고, R5는 H이고, W는 -C(O)-N(R6)-이다)는 하기 화학식 13C(이때, R12는 N(R6)R2, O, P, Q, R, T, U, V, X, AA 또는 AF이다)로 표시한다:
Figure 112015028470427-pct00025
아미드(13C)를 화학식 HN(R6)R2(22), H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA 또는 H-AF의 아민으로 커플링 반응시켜 하기 카복실산(25)으로부터 수득한다:
Figure 112015028470427-pct00026
반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
카복실산(25)은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물(이때, A는 N이다)은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 적합한 시약과 반응시켜 하기 화학식 26의 아민 전구체로부터 제조될 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00027
예를 들면, 화학식 26의 아민을 화학식 X-CR3R4-R2(15)(이때, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3이다)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -CR3R4-이다)의 화합물을 야기한다. 이 반응을 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 0℃ 내지 100℃에서 수행한다.
다르게는, 화학식 26의 아민을 환원성 아민화 반응시 화학식 R4-C(O)-R2(16)의 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -CR3R4-이고, R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고 R3은 H이다)의 화합물을 야기한다. 이 반응을 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 50℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(26)을 화학식 R2-COOH(17)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서 -40℃ 내지 80℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
다르게는, 아민(26)을 화학식 R2-SO2Cl(18)의 적합한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -S(O2)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포말아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 화학식 26의 아민을 화학식 R2-N(R6)-C(O)-Cl(19)의 적합한 N-(클로로카본일)아민과 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 C(O)-NR6이다)의 화합물을 야기하거나, 이소시아네이트 R2-NCO(20)와 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -C(O)-NR6-이고, R6은 H이다)의 화합물을 야기한다.
다르게는, 아민(26)을 염기(예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민)의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 포스겐 또는 포스겐 등가물(다이포스겐, 트라이포스겐)과 반응시켜 하기 화학식 27의 상응하는 N-(클로로카본일)아민을 수득하고, 이어서 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 화학식 H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA 또는 H-AF의 아민과 반응시켜 화학식 I(이때, A는 N이고, W는 -C(O)-이고, R2는 O, P, Q, R, T, U, V, X, AA or AF이다)의 화합물을 야기한다:
Figure 112015028470427-pct00028
아민(26)을 하기 화학식 28의 3급-부틸 카바메이트 유도체로부터 카바메이트 탈보호에 의해 합성할 수 있다. 탈보호를 적합한 산, 예를 들면 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서, 0℃ 내지 30℃에서 수행할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00029
3급-부틸 카바메이트(28)를 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 하기 화학식 29의 아민 전구체 및 적합한 시약으로부터 합성할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00030
예를 들면, 화학식 29의 아민을 화학식 R1-O-C(O)-Cl(2)의 적합한 클로로포름에이트 에스터, 화학식 3A의 이미다졸-1-카복실레이트 에스터 또는 화학식 3B의 숙신이미딜 카보네이트 유도체와 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -OC(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재 또는 부재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 화학식 29의 아민을 화학식 R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)의 적합한 N-(클로로카본일)아민과 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -NR7C(O)-이다)의 화합물을 야기하거나, 화학식 R1-NCO(5)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -NR7C(O)-이고, R7은 H이다)의 화합물을 야기한다.
다르게는, 아민(29)을 화학식 R1-COOH(6)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서 -40℃ 내지 80℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
또한, 아민(29)을 적합한 아실화제, 예컨대 화학식 R1-COCl(7)의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응을 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 0℃ 내지 80℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(29)을 화학식 R1-SO2Cl(8)의 적합한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 28(이때, Y는 -S(O2)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 아민(29)을 화학식 9의 적합한 클로로-옥사다이아졸 시약, 또는 옥사다이아졸론 시약(10)과 반응시켜 화학식 28(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00031
이다)의 화합물을 야기한다.
화합물(28)이 아민(29) 및 클로로-옥사다이아졸(9)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화합물(28)이 아민(29) 및 옥사다이아졸론(10)으로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(29)을 화학식 11(이때, X는 Cl 또는 Br이다)의 적합한 할로-티아다이아졸 시약, 또는 티아다이아졸티온 시약(12)과 반응시켜 화학식 28(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00032
이다)의 화합물을 야기한다.
화합물(28)이 아민(29) 및 할로-티아다이아졸(11)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화합물(28)이 아민(29) 및 티아다이아졸티온(12)로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 에탄올 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(29)을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서, -78℃ 내지 +20℃에서 할로알칸오일 할라이드, 예를 들면 브로모아세틸 클로라이드로 아실화하여 상응하는 할로알칸아미드 중간체를 야기하고, 이를 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 치환된 페놀과 친핵성 치환 반응을 진행하여 화학식 28(이때, Y는 -C(O)-이고, R1은 치환된 펜옥시알킬이다)의 화합물을 야기한다.
화학식 29의 아민은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I(이때, A는 CR5이고, W는-C(O)-N(R6)-이다)의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 화학식 HN(R6)R2, H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA 또는 H-AF의 적합한 아민 시약과 반응시켜 하기 화학식 30의 카복실산 전구체로부터 제조할 수 있다.
Figure 112015028470427-pct00033
예를 들면, 이 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서 -40℃ 내지 80℃에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
카복실산(30)을 당해 분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 상응하는 하기 에스터 전구체(31)(이때, Ra는 저급 알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다)로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다:
Figure 112015028470427-pct00034
화학식 31의 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 하기 화학식 32의 아민 전구체 및 적합한 시약로부터 합성할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00035
예를 들면, 화학식 32의 아민을 화학식 R1-O-C(O)-Cl(2)의 적합한 클로로포름에이트 에스터, 또는 화학식 3의 이미다졸-1-카복실레이트 에스터와 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -OC(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 화학식 32의 아민을 화학식 R1-N(R7)-C(O)-Cl(4)의 적합한 N-(클로로카본일)아민과 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -NR7C(O)-이다)의 화합물을 야기하거나, 화학식 R1-NCO(5)의 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -NR7C(O)-이고, R7은 H이다)의 화합물을 야기한다.
다르게는, 아민(32)을 화학식 R1-COOH(6)의 적합한 카복실산과 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 커플링제, 예컨대 1,1'-카본일다이이미다졸, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재하에, 반양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물 중에서, -40℃ 내지 80℃에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행한다.
또한, 아민(32)을 적합한 아실화제, 예컨대 화학식 R1-COCl(7)의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -C(O)-이다)의 화합물을 야기할 수 있다. 반응을 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 0℃ 내지 80℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(32)을 화학식 R1-SO2Cl(8)의 적합한 설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 31(이때, Y는 -S(O2)-이다)의 화합물을 야기한다. 반응을 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 피리딘, 칼륨 수소 카보네이트, 칼륨 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점에서 수행한다.
다르게는, 아민(32)을 화학식 9의 적합한 클로로-옥사다이아졸 시약, 또는 옥사다이아졸론 시약(10)과 반응시켜 화학식 31(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00036
이다)의 화합물을 야기한다.
화합물(31)이 아민(32) 및 클로로-옥사다이아졸(9)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화합물(31)이 아민(32) 및 옥사다이아졸론(10)으로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 커플링제, 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 및 염기, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
다르게는, 아민(32)을 화학식 11(이때, X는 Cl 또는 Br이다)의 적합한 할로-티아다이아졸 시약, 또는 티아다이아졸티온 시약(12)과 반응시켜 화학식 31(이때, Y는
Figure 112015028470427-pct00037
이다)의 화합물을 야기한다.
화합물(31)이 아민(32) 및 할로-티아다이아졸(11)로부터 생성되는 경우, 반응을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에, 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1,4-다이옥산 중에서, 20℃ 내지 150℃에서 수행한다.
화합물(31)이 아민(32) 및 티아다이아졸티온(12)으로부터 생성되는 경우, 반응을 문헌에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 에탄올 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 20℃ 내지 100℃에서 수행한다.
화학식 32의 아민을 적합하게 보호된 하기 전구체(33)로부터 합성한다:
Figure 112015028470427-pct00038
적합한 보호기(PG)는 3급-부톡시카본일 또는 벤질옥시카본일이다. 당해 분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 중간체(33)의 탈보호를 수행할 수 있다.
예를 들면, PG가 벤질옥시카본일인 경우, 1 bar 내지 100 bar의 압력에서, 적합한 촉매, 예컨대 활성화된 챠콜 상 팔라듐의 존재하에, 20℃ 내지 150℃에서, 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소화하여 탈보호를 수행할 수 있다.
다르게는, PG가 3급-부톡시카본일인 경우, 적합한 산, 예를 들면 염산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 2-프로판올, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 중에서, 0℃ 내지 30℃에서 탈보호를 수행할 수 있다.
Figure 112015028470427-pct00039
치환기 R5는 적합한 시약 및 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 상기 에스터 전구체(34)로부터 출발하여 도입될 수 있다. 예를 들면, 화합물(34)을 화학식 R5-X(이때, R5는 알킬 또는 사이클로알킬이고, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 또는 OSO2CH3이다)의 알킬화제와 반응시켜 화합물(33)(이때, R5는 알킬 또는 사이클로알킬이다)을 야기한다. 이 반응을 적합한 염기, 예를 들면 나트륨 하이드리드, 리튬 다이이소프로필아미드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 또는 리튬 피롤리다이드의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 +50℃에서 수행한다.
에스터(34)(이때, Ra는 메틸 또는 에틸이다)를 당해 분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 카복실산(25)으로부터 제조한다. 예를 들면, 화합물(23)을 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, -20℃ 내지 +30℃에서 메틸 요오다이드 또는 에틸 브로마이드로 알킬화하여 각각 메틸 또는 에틸 에스터(34)를 야기한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112015028470427-pct00040
상기 식에서,
R1, R2, A, W, m, n, p 및 q는 상기 정의된 바와 같고;
Y는 -OC(O)-이다.
특히, 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트의 존재하에, 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 4-메틸모폴린의 존재하에 -78℃ 내지 환류, 특히 -10℃ 내지 실온을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 목적은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호흡계의 질환, 혈관 및 심혈관 질환, 섬유증 질환, 암, 안구 질환, 대사성 질환, 담즙 울체성 및 다른 형태의 만성 소양증, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
신장 질환은 비제한적으로 급성 신부전 및 만성 신장 질환; 및 단백뇨를 갖는 만성 신장 질환 및 단백뇨를 갖지 않는 만성 신장 질환, 예컨대 말기 신장 질병(ESRD)을 포함한다. 더욱 상세하게, 신장 질환은 감소된 크레아니틴 청소율 및 감소된 사구체 여과율, 미세알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 유의한 세포과다를 갖거나 갖지 않는 망상 혈관간 기질의 팽창을 갖는 사구체 경화증(특히 당뇨병성 신장증 및 아밀로이드증), 사구체 모세관의 초점 혈전증(특히 혈전성 미세혈관증), 전반적인 섬유성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장경화증(예컨대, 허혈성 수축, 감소된 신장 혈류량 및 신장 동맥질환), 모세혈관 내(내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관 외 세포(반월체)의 부종 및 증식, 예컨대 사구체 신염 개체, 초점성 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 혈관염/전신병 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부를 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 경화증, 간 출혈, 담즙 울체성 간 질환, 예컨대 소양증, 비알코올성 지방간염 및 급성 및 만성 간 이식 거부를 포함한다.
염증성 질환은 비제한적으로 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 이상 배설 질환 등 뿐만 아니라 염증성 기도 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 만성 기관지 천식을 포함한다.
또한 호흡계의 질환은 비제한적으로 상이한 병인의 다른 미만성 조직질실성 폐 질병, 예컨대 의원성 약물-유도 섬유증, 직업적 및/또는 환경적 유도된 섬유증, 전신병 및 혈관염, 육아종성 질병(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환(헤르만스키-푸드락(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결정성 결화증, 신경섬유종증, 대사 축적병, 가족간 폐 질환), 방사선 유발 섬유증, 규폐증, 석면 유도된 폐 섬유증 또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한다.
신경계 질환은 비제한적으로 신경성 동통, 정신 분열증, 신경세포염증(예컨대, 성상교세포증), 말초 및/또는 자율신경 (당뇨병성) 신경장애 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 아테롬성 동맥경화증, 혈관 혈전 질환 뿐만 아니라 혈전성 미세혈관증, 증식성 동맥병증(예컨대, 점액성 세포외 기질을 둘러싼 팽창된 근내막 세포 및 결절성 농밀화), 아테롬성 동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대, 강성, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능장애 등을 포함한다.
심혈관 질환은 비제한적으로 급성 관동맥 증후군, 관동맥성 심장병, 심근 경색, 동맥 및 폐 고혈압, 심장 부정맥, 예컨대 심박 세동, 뇌졸중 및 다른 혈관 손상을 포함한다.
섬유증 질환은 비제한적으로 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 포낭성 복막염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 기관 또는 피부 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 신장 간질성 섬유증 또는 사구체 경화증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
암 및 암 전이는 비제한적으로 유방암, 난소암, 폐암, 전립선암, 중피종, 신경교종, 간암종, 위장관암, 및 이의 진행 및 전이 침입을 포함한다.
안구 질환은 비제한적으로 증식성 및 비증식성(당뇨병성) 망막증, 건조 및 습한 연령 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종, 중추 동맥/정맥 폐쇄, 외상성 손상, 녹내장 등을 포함한다.
대사성 질환은 비제한적으로 비만 및 당뇨병을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 담즙 울체성 또는 비담즙 울체성 만성 소양증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 및 급성 및 만성 장기 이식 거부를 치료 또는 예방하는 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 효과량을 투여함을 포함하는, 신장 질환, 간 질환 및 섬유증 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다.
특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 급성 신장 이식 거부 및 만성 동종이식 신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신부전이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 만성 신부전이다.
추가 특정 실시양태에서, 신장 질환은 당뇨병성 신장증이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 급성 신장 이식 거부이다.
또 다른 특정 실시양태에서, 신장 질환은 만성 동종이식 신증이다.
특정 실시양태에서, 간 질환은 급성 및 만성 간 이식 거부이다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다.
특정 실시양태에서, 신경계 질환은 신경성 동통이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 포낭성 복막염이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 비알코올성 간 지방증, 간 섬유증 또는 간 경화증이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
HIS 태그가 있는 인간 전장 ATX 및 HIS 태그가 없는 인간 전장 ATX 의 생성
오토탁신 ( ATX - ENPP2 ) 클로닝 : 시판중인 인간 조혈 세포 총 RNA로부터 cDNA를 제조하고 중첩 PCR시 주형으로서 사용하여 3'-6xHis 태그가 있거나 없는 전장 인간 ENPP2 ORF를 생성하였다. 이러한 전장 삽입체를 pcDNA3.1V5-His TOPO(인비트로겐(Invitrogen)) 벡터 내로 클로닝하였다. 여러 단일 클론의 DNA 서열을 확인하였다. 정확한 전장 클론으로부터의 DNA를 사용하여 단백질 발현의 확인을 위해 Hek293 세포로 형질감염시켰다. 추가 C-말단 6xHis 태그가 있거나 없는 암호화된 ENPP2의 서열은 스위스프롯 엔트리(Swissprot entry) Q13822와 일치한다.
ATX 발효: 20 L 제어된 교반 탱크 생반응기(사르토리우스(Sartorius))에서 대규모 일시적 형질감염에 의해 재조합 단백질을 제조하였다. 세포 성장 및 형질감염 동안, 온도, 교반 속도, pH 및 용해 산소 농도를 각각 37℃, 120 rpm, 7.1 및 30% DO로 유지하였다. 프리스타일(FreeStyle) 293-F 세포(인비트로겐)를 프리스타일 293 매질(인비트로겐)의 현탁액에서 경작하고 복합제로서 X-트레메GENE Ro-1539(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)에서 시판중인 제품)를 사용하여 상기 플라스미드 DNA와 함께 약 1 내지 1.5 x 10E6 세포/mL로 형질감염시켰다. 세포를 농축 영양 용액(문헌[J Immunol Methods 194(1996), 19, 1-199(page 193)])에 공급하고 72 시간 후 형질감염시켜 나트륨 부티레이트(2 mM)로 유도하고 96 시간 후 형질감염시켜 수확하였다. 웨스턴 블롯, 효소 분석 및/또는 분석 IMAC 크로마토그래피에 의해 발현을 분석하였다. 세포 현탁액을 관류 열 교환기에서 4℃로 냉각한 후, 세포 분리 및 상청액의 무균 여과를 제타 플러스(Zeta Plus) 60M02 E16(큐노(Cuno))) 및 사르토포어(Sartopore) 2 XLG(사르토리우스) 필터 장치를 통해 여과를 수행하였다. 상청액을 4℃에서 저장한 후 정제하였다.
ATX 정제: Brij 35를 0.02%의 최종 농도로 첨가하고 1 M HCl을 사용하여 pH를 7.0까지 조절하여 배양 상청액(20 L)을 한외여과에 맞춰 조정하였다. 이어서, 상청액을 먼저 0.2 μM 울트란-파일롯 오픈 채널(Ultran-Pilot Open Channel) PES 필터(와트만(Whatman))를 통해 미세여과하고, 이후 울트란-파일롯 오픈 채널 PES 필터 및 30 kDa MWCO(와트만)를 통해 1 L까지 농축하였다. IMAC 크로마토그래피 전에, NiSO4를 최종 농도(1 mM)까지 첨가하였다. 이어서, 투명한 상청액을 50 mM Na2HPO4(pH 7.0), 0.5 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3으로 미리 평형시킨 히스트랩(HisTrap) 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))에 적용하였다. 컬럼을 각각 20 mM , 40 mM 및 50 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 단계적으로 세척하였다. 이후 단백질을 15 컬럼 용량으로 0.5 M 이미다졸로 선형 구배를 사용하여 용리하였다. ATX 함유 분획을 모으고 30 kDa PES 필터 막이 창작된 아미콘(Amicon) 셀을 사용하여 농축하였다. 단백질을 20 mM 바이신(BICINE, pH 8.5), 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3의 수퍼덱스(Superdex) S-200 침전 등급(XK 26/100)(지이 헬스케어) 상에서 크기 배제 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 정제 후 단백질의 최종 수율은 1 L의 배양 상청액 당 5 내지 10 mg ATX이었다. 단백질을 -80℃에서 저장하였다.
인간 ATX 효소 억제 분석
구체적으로 표지된 기질 유사체(MR121 기질)를 사용하여 형광 급랭 분석에 의해 ATX 억제를 측정하였다. 이러한 MR121 기질을 수득하기 위해, BOC 및 TBS 보호된 6-아미노-헥산산(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-프로피온일아미노]-에톡시}-하이드록시-포스포릴옥시)-2-하이드록시-프로필 에스터(문헌[Ferguson et al., Org Lett 2006, 8(10), 2023])를 에탄올아민 측쇄의 자유 아민에 MR121 플루오로포어(CAS 185308-24-1, 1-(3-카복시프로필)-11-에틸-1,2,3,4,8,9,10,11-옥타하이드로-다이피리도[3,2-b:2',3'-i]펜옥사진-13-윰)로 표지하고, 이어서 탈보호 한 후, 후속적으로 아미노헥산의 측쇄에 트라이토판을 표지하였다.
분석 작용 용액을 다음과 같이 제조하였다:
분석 완충액: 50 mM 트리스-HCl, 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(Triton)-X-100, pH 8.0;
ATX 용액: 분석 완충액의 1.4 내지 2.5x 최종 농도로 희석된 ATX(인간 His-태그된) 저장 용액(20 mM 바이신 중 1.08 mg/mL, pH 8.5, 0.15 M NaCl, 10% 글리세롤, 0.3% CHAPS, 0.02% NaN3);
MR121 기질 용액: 분석 완충액의 2 내지 5x 최종 농도로 희석된 MR121 기질 저장 용액(DMSO 중 800 μM MR121 기질).
시험 화합물(DMSO 중 10 mM 저장물, 8 μL)을 384 웰 샘플 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3655)에서 수득하고 DMSO(8 μL)로 희석하였다. 8 μL cpd 용액을 다음 행부터 행 0까지 옮겨 행-방향 순차 희석을 만들었다. 화합물 및 대조군 용액을 5회 혼합하고 상기 혼합물(2 μL)을 384 웰 분석 플레이트(코닝 코스타 #3702)로 옮겼다. 이어서, 41.7 nM ATX 용액(15 μL)을 첨가하고(30 nM 최종 농도), 5회 혼합하고, 이어서 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. MR121 기질 용액(10 μL)을 첨가하고(1 μM 최종 농도), 30회 혼합하고, 이어서 15 분 동안 30℃에서 항온처리하였다. 이어서, 형광을 1시간 동안 2분마다 측정하고(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 플레이트: 시각 다중모드 판독기; 광 강도: 2.5%; 노출 시간: 1.4 초, 필터: Fluo_630/690 nm), IC50 값을 이러한 판독으로 계산하였다.
Figure 112015028470427-pct00041
Figure 112015028470427-pct00042
Figure 112015028470427-pct00043
Figure 112015028470427-pct00044
Figure 112015028470427-pct00045
본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.00001 μM 내지 1000 μM의 IC50 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 500 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 IC50 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물 0.0005 μM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 이러한 결과는 상기 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예를 들면 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁제의 형태), 비강으로(예를 들면 비강 스프레이 형태) 또는 직장으로(예를 들면 좌제 형태) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면 주사 용액의 형태) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생성을 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는 예를 들면 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 어쥬번트는 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 당의정, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞출 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면 동일한 양으로 이루어질 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적인 투여량으로 나눠진 약 0.1 mg 내지 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg/kg(체중)(예를 들면 사람당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적합하여야 한다. 그러나, 이것이 지시된 경우 본원에 주어진 상한치는 초과될 수 있음이 분명할 것이다.
본 발명은 실시예에 의해 이하에 예시되고, 이는 제한하는 특징을 갖지 않는다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화로 수득될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 명시되지 않는 경우 질소 대기하에 제조된다.
약어
aq. = 수성;
CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호;
e.r. = 거울상이성질체성 비;
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
MS = 질량 스펙트럼;
sat. = 포화.
실시예 1
(E)-1-[(3 aS ,8 aR )-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조트라이아졸 -5-카본일)-옥타하이드로- 피롤로[3,4-d]아제핀 -6-일]-3-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112015028470427-pct00046
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 (E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드(중간체 5; 40 mg, 102 μmol)의 용액에 N-메틸모폴린(51.8 mg, 512 μmol), 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산(CAS-RN 33062-47-4; 17.1 mg, 102 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(42.8 mg, 113 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 80%)을 수득하였다. 무색 검, MS: 504.7(M+H)+.
(E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드 및 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산을 각각 적합한 아민 및 카복실산 시약으로 대체하여, 실시예 1에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00047
Figure 112015028470427-pct00048
Figure 112015028470427-pct00049
Figure 112015028470427-pct00050
Figure 112015028470427-pct00051
Figure 112015028470427-pct00052
Figure 112015028470427-pct00053
Figure 112015028470427-pct00054
Figure 112015028470427-pct00055
Figure 112015028470427-pct00056
Figure 112015028470427-pct00057
Figure 112015028470427-pct00058
Figure 112015028470427-pct00059
Figure 112015028470427-pct00060
Figure 112015028470427-pct00061
Figure 112015028470427-pct00062
Figure 112015028470427-pct00063
Figure 112015028470427-pct00064
Figure 112015028470427-pct00065
Figure 112015028470427-pct00066
실시예 2
트랜스-3,5- 다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-카본일) 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -5(6H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00067
N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중 트랜스-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1.1; 50 mg, 137 μmol)의 용액에 4-메틸모폴린(69.1 mg, 684 μmol), 4-아미노-3-하이드록시벤조산(20.9 mg, 137 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(62.4 mg, 164 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 18 시간 후 1,1'-카본일다이이미다졸(50.3 mg, 301 μmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M 수성 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 52%)을 수득하였다. 연황색 검, MS: 490.5(M+H)+.
트랜스-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트 하이드로클로라이드를 적합한 출발 물질로 대체하여, 실시예 2에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00068
실시예 3
(3 aR ,5s,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일옥시) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00069
톨루엔(2 mL) 중 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-다이클로로벤질옥시)카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일옥시)-2-하이드록시벤조산(중간체 12.1; 63 mg, 135 μmol), 트라이에틸아민(13.7 mg, 135 μmol) 및 다이페닐포스포릴 아지드(37.2 mg, 135 μmol)의 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 30%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 463.2(M+H)+.
실시예 3.01
(3 aR ,5r,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일옥시) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00070
4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-다이클로로벤질옥시)카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일옥시)-2-하이드록시벤조산(중간체 12)으로부터 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 463.2(M+H)+.
실시예 4
(3 aS ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-카본일) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00071
아세토니트릴(5 mL) 중 (3,5-다이클로로페닐)메탄올(21.4 mg, 121 μmol)의 용액에 N,N'-카본일다이이미다졸(20.6 mg, 127 μmol)을 실온에서 첨가한 후, 3 시간 후 트라이에틸아민(61.3 mg, 606 μmol) 및 (1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 다이하이드로클로라이드(중간체 2.4; 40 mg, 121 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 68%)을 수득하였다. 연황색 포말, MS: 460.4(M+H)+.
(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 다이하이드로클로라이드 및 (3,5-다이클로로페닐)메탄올을 각각 적합한 아민 및 알코올 전구체로 대체하여, 실시예 4와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00072
Figure 112015028470427-pct00073
Figure 112015028470427-pct00074
Figure 112015028470427-pct00075
Figure 112015028470427-pct00076
Figure 112015028470427-pct00077
Figure 112015028470427-pct00078
Figure 112015028470427-pct00079
Figure 112015028470427-pct00080
Figure 112015028470427-pct00081
Figure 112015028470427-pct00082
Figure 112015028470427-pct00083
Figure 112015028470427-pct00084
Figure 112015028470427-pct00085
Figure 112015028470427-pct00086
Figure 112015028470427-pct00087
Figure 112015028470427-pct00088
Figure 112015028470427-pct00089
Figure 112015028470427-pct00090
Figure 112015028470427-pct00091
Figure 112015028470427-pct00092
Figure 112015028470427-pct00093
실시예 5
(3 aR ,5r,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일 아미 노) 헥사하이드로사이클로펜타 [c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00094
나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(121 mg, 556 μmol)를 실온에서 1,2-다이클로로에탄(2.5 mL) 중 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체(13); 128 mg, 371 μmol), 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(CAS-RN 22876-17-1; 57.3 mg, 371 μmol) 및 아세트산(134 mg, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 16 시간 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(39.3 mg, 185 μmol)의 추가 분량을 첨가하였다. 추가 6 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제한 후, HPLC 크로마토그래피(레프로실 키랄-NR, 헵탄/에탄올 3:2)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 41%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 462.2(M+H)+.
실시예 6
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-((1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 메틸 ) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00095
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1; 35 mg, 99.5 μmol) 및 1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데하이드(15.0 mg, 99.5 μmol)의 백색 현탁액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(31.6 mg, 149 μmol) 및 아세트산(9.0 mg, 150 μmol)을 첨가하고, 이어서 3 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 95%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 445.3(M+H)+.
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드 및 1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데하이드를 각각 적합한 아민 및 알데하이드 시약으로 대체하여, 실시예 6과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00096
Figure 112015028470427-pct00097
Figure 112015028470427-pct00098
실시예 7
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일설폰일) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00099
아세톤(2 mL) 중 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1; 40 mg, 114 μmol) 및 피리딘(45.0 mg, 569 μmol)의 현탁액에 2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-설폰일 클로라이드(25.2 mg, 108 μmol)를 실온에서 첨가한 후, 40 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 용해하고, 이어서 40 분 후 형성된 현탁액을 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)으로 처리하고 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(24 mg, 41%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 512.2(M+H)+.
실시예 8
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-c]피리딘 -5-카본일) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112015028470427-pct00100
다이클로로메탄(8 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘(CAS-RN 706757-05-3; 52.5 mg, 423 μmol)의 현탁액에 다이클로로메탄(2 mL) 중 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(클로로카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 9; 168 mg, 423 μmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 이어서 1 시간 후 N,N-다이메틸포름아미드(1 mL)를 첨가하였다. 96 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(136 mg, 69%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 465.5(M+H)+.
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(클로로카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카본일 클로라이드(중간체 9.1)로 대체하고 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 적합한 아민 전구체로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00101
Figure 112015028470427-pct00102
Figure 112015028470427-pct00103
실시예 9
(3 aR ,8 aS )-N-((1H-1,2,3- 트라이아졸 -5-일) 메틸 )-6-((E)-3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )아크릴로일) 옥타하이드로피롤로 [3,4-d] 아제핀 -2(1H)- 카복스아미드
Figure 112015028470427-pct00104
에틸 아세테이트(10 mL) 중 비스(트라이클로로메틸)-카보네이트(73.7 mg, 248 μmol)의 용액을 0℃에서 5 분간의 기간에 걸쳐서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온(중간체 5; 176 mg, 497 μmol)의 용액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 이어서 30 분 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 진공하에 농축한 후, 잔사를 테트라하이드로푸란(7 mL)에 용해한 후, (1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(66.8 mg, 497 μmol) 및 트라이에틸아민(251 mg, 2.48 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 4:1, 이어서 다이클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 표제 화합물(68 mg, 28%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 479.5(M+H)+.
(E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온을 적합한 출발 물질로 대체하고 (1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 적합한 아민 시약으로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00105
Figure 112015028470427-pct00106
Figure 112015028470427-pct00107
Figure 112015028470427-pct00108
실시예 10A 및 10B
(3 aR ,7 aS )-2-(1H- 벤조트라이아졸 -5-카본일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리 딘-5- 카복실산 3,5- 다이클로로 -벤질 에스터 및 (3 aS ,7 aR )-2-(1H- 벤조트라이아졸 -5-카본일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5- 카복실산 3,5- 다이클로로 -벤질 에스 터
Figure 112015028470427-pct00109
및
Figure 112015028470427-pct00110
라세믹 시스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트(실시예 1.02; 616 mg, 1.30 mmol)를 정지상으로서 레프로실 키랄-NR 컬럼 및 이동상으로서 헵탄/에탄올(3:2)을 사용하여 조제용 HPLC로 분리하였다. 빠르게 용리하는 거울상이성질체(실시예 10A; 227 mg, 37%; 주황색 포말, MS: 474.5(M+H)+), 및 느리게 용리하는 거울상이성질체(실시예 10B; 211 mg, 34%; 주황색 포말, MS: 474.5(M+H)+)를 수득하였다.
이의 라세미체를 HPLC로 분리하여 실시예 10A 및 10B와 유사하게 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112015028470427-pct00111
실시예 13
(E)-1-[트랜스-2-(1H- 벤조트라이아졸 -5-카본일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5-일]-3-(3,5- 다이클로로 - 페닐 )- 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112015028470427-pct00112
에탄올(2 mL) 중 트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트(실시예 1.08; 105 mg, 221 μmol)의 용액을 72 시간 동안 수소 대기하에(1 bar) 팔라듐(탄소 상 10%, 100 mg, 94 μmol)의 존재하에 교반한 후, 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 염산 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M, 1 mL)에서 취하고, 이어서 1 시간 후 진공에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 마쇄하여 회백색 고체(32 mg)를 수득하였다. 상기 물질을 N,N-다이메틸포름아미드(1 mL)에 용해하고, 이어서 4-메틸모폴린(44.8 mg, 443 μmol), 3,5-다이클로로신남산(19.2 mg, 88.5 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(50.5 mg, 133 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로르메탄 내지 다이클로르메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 9%)을 수득하였다. 무색 검, MS: 470.5(M+H)+.
실시예 14
(1H- 벤조트라이아졸 -5-일)-{트랜스-2-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5-일}- 메탄온
Figure 112015028470427-pct00113
N,N-다이메틸포름아미드(3.00 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2(3H)-온(CAS-RN 1711-61-1; 30 mg, 153 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(98.6 mg, 763 μmol)의 용액에 (1H-벤조트라이아졸-5-일)-트랜스-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일-메탄온 하이드로클로라이드(중간체 2.1; 51.7 mg, 168 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 10 분 후 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(75.8 mg, 168 μmol)를 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(42 mg, 61%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 450.4(M+H)+.
실시예 15
(E)-1-((3 aR ,6 aS )-5-(1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-카본일) 헥사하이드로피롤로 [ 3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112015028470427-pct00114
N,N-다이메틸포름아미드(1.5 mL) 중 (1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 2.2; 30 mg, 102 μmol), 4-메틸모폴린(51.6 mg, 511 μmol) 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(23.7 mg, 102 μmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(38.8 mg, 102 μmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 16 시간의 기간에 걸쳐서 실온에 도달시켰다. 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 79%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 472.4(M+H)+.
(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 각각 적합한 아민 및 카복실산으로 대체하여, 실시예 15와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00115
Figure 112015028470427-pct00116
Figure 112015028470427-pct00117
Figure 112015028470427-pct00118
Figure 112015028470427-pct00119
Figure 112015028470427-pct00120
Figure 112015028470427-pct00121
Figure 112015028470427-pct00122
Figure 112015028470427-pct00123
Figure 112015028470427-pct00124
Figure 112015028470427-pct00125
Figure 112015028470427-pct00126
Figure 112015028470427-pct00127
Figure 112015028470427-pct00128
Figure 112015028470427-pct00129
Figure 112015028470427-pct00130
Figure 112015028470427-pct00131
Figure 112015028470427-pct00132
Figure 112015028470427-pct00133
Figure 112015028470427-pct00134
Figure 112015028470427-pct00135
Figure 112015028470427-pct00136
Figure 112015028470427-pct00137
Figure 112015028470427-pct00138
Figure 112015028470427-pct00139
Figure 112015028470427-pct00140
Figure 112015028470427-pct00141
Figure 112015028470427-pct00142
Figure 112015028470427-pct00143
Figure 112015028470427-pct00144
Figure 112015028470427-pct00145
Figure 112015028470427-pct00146
Figure 112015028470427-pct00147
실시예 16
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[ 3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(4-( 트라이플루오로메틸설핀일 ) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112015028470427-pct00148
아세트산(1 mL) 중 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온(실시예 15.69; 25 mg, 48.5 μmol)의 용액에 35% 수성 과산화수소 용액(9.43 mg, 97.0 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 가열하고, 이어서 3 시간 후 추가 분량의 35% 수성 과산화수소 용액(18.9 mg, 194 μmol)을 첨가하였다. 추가 15 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 43%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 532.4(M+H)+.
실시예 17
1-((3 aR ,8 aS )-2-(1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-카본일) 옥타하이드로피롤로 [ 3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )프로판-1-온
Figure 112015028470427-pct00149
메탄올(4 mL) 중 (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온(실시예 1.15; 63 mg, 122 μmol)의 용액을 실온에서 수소 대기하에(1 bar) 팔라듐(활성화된 챠콜 상 10%, 39 mg, 0.37 mmol)의 존재하에 교반하고, 이어서 18 시간 후 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 74%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 520.7(M+H)+.
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온을 적합한 출발 물질로 대체하여, 실시예 17과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00150
Figure 112015028470427-pct00151
Figure 112015028470427-pct00152
Figure 112015028470427-pct00153
Figure 112015028470427-pct00154
Figure 112015028470427-pct00155
실시예 18
(E)-3-[4-(트라이플루오로-메톡시)-페닐]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]- 프로프 -2-엔-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112015028470427-pct00156
단계 1: (S)-다이-3급-부틸 6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1,5(4H)-다이카복실레이트
(E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드(중간체 5) 및 (S)-1,5-비스(3급-부톡시카본일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실산(CAS-RN 175289-42-6)으로부터 실시예 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 포말, MS: 704.3(M+H)+.
단계 2: (E)-3-[4-(트라이플루오로-메톡시)-페닐]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드
(S)-다이-3급-부틸 6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)-6,7-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1,5(4H)-다이카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 504.2(M+H)+.
실시예 19
1-[(3 aS ,6 aS )-5-(1H- 벤조트라이아졸 -5-카본일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-2-(2-이소프로필-5- 메틸 - 펜옥시 )- 에탄온
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 (1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 2.04; 25 mg, 85.1 μmol, 당량 1.00), N-메틸모폴린(43.0 mg, 426 μmol) 및 2-(2-이소프로필-5-메틸펜옥시)아세트산(17.7 mg, 85.1 μmol)의 현탁액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(32.4 mg, 85.1 μmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 16 시간의 기간에 걸쳐서 실온에 도달시켰다. 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 97%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 448.6(M+H)+.
(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드 및 2-(2-이소프로필-5-메틸펜옥시)아세트산을 각각 적합한 아민 및 카복실산으로 대체하여, 실시예 19와 유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00157
Figure 112015028470427-pct00158
Figure 112015028470427-pct00159
Figure 112015028470427-pct00160
Figure 112015028470427-pct00161
Figure 112015028470427-pct00162
Figure 112015028470427-pct00163
Figure 112015028470427-pct00164
Figure 112015028470427-pct00165
Figure 112015028470427-pct00166
Figure 112015028470427-pct00167
Figure 112015028470427-pct00168
Figure 112015028470427-pct00169
Figure 112015028470427-pct00170
Figure 112015028470427-pct00171
실시예 20
(1H- 벤조트라이아졸 -5-일)-{(3 aS ,6 aS )-5-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페리딘-1-카본일]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 메탄온
Figure 112015028470427-pct00172
다이클로로메탄(4 mL) 중 (1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드(중간체 2.4; 40 mg, 136 μmol) 및 트라이에틸아민(68.9 mg, 681 μmol)의 백색 현탁액에 다이클로로메탄(2 mL) 중 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카본일 클로라이드(중간체 9.3; 44.9 mg, 163 μmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 이어서 19 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 77%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 479.6(M+H)+.
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카본일 클로라이드를 적합한 시약으로 대체하여, 실시예 20과 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00173
중간체
중간체 1
(3aR,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aS)-2-3급-부틸 5-(3,5-다이클로로벤질) 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트
다이클로로메탄(7 mL) 중 (3,5-다이클로로페닐)메탄올(425 mg, 2.35 mmol)의 연갈색 용액에 N,N'-카본일다이이미다졸(401 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 526 mg, 2.35 mmol)를 첨가하고, 이어서 15 시간 후 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(972 mg, 99%)을 수득하였다. 연갈색 점착성 오일, MS: 359.2(M+H-이소부텐)+.
단계 2: (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드
2-프로판올(4 mL) 중 (3aR,6aS)-2-3급-부틸 5-(3,5-다이클로로벤질) 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2,5(1H,3H)-다이카복실레이트(962 mg, 2.32 mmol)의 용액에 염산(2-프로판올 중 5 내지 6 M)(11.6 mL, 57.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 3 시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 몇 방울의 에탄올에서 취하고, 이어서 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물(738 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 315.3(M+H)+.
(3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 (3,5-다이클로로페닐)메탄올을 각각 적합한 아민 및 알코올로 대체하여, 중간체 1에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00174
중간체 2
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-시스-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일-메탄온 하이드로클로라이드
단계 1: 시스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중 시스-3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트(중간체 14; 50 mg, 210 μmol)의 용액에 4-메틸모폴린(84.9 mg, 840 μmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산(36.0 mg, 220 μmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(120 mg, 315 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(52 mg, 67%)을 수득하였다. 연황색 검, MS: 370.5(M-H)-.
단계 2: (1H-벤조트라이아졸-5-일)-시스-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일-메탄온 하이드로클로라이드
(3aS,7aS)-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체,MS: 272.5(M+H)+.
(3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산을 각각 적합한 아민 및 카복실산으로 대체하여, 중간체 2에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00175
중간체 3
3-(3,5-다이클로로페닐)-1-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중 3-(3,5-다이클로로페닐)프로판산(103 mg, 470 μmol), (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 100 mg, 471 μmol) 및 4-메틸모폴린(238 mg, 2.35 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(268 mg, 705 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(161 mg, 83%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 357.1(M-이소부텐+H)+.
단계 2: 3-(3,5-다이클로로페닐)-1-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 313.1(M+H)+.
중간체 4
(3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[ c]피롤 -5- 카복스아미드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
단계 1: (3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸카밤오일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이클로로메탄(2 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-2-(3급-부톡시카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산(우씨 아프테크 (우한) 캄파니 리미티드(WuXi AppTec (Wuhan) Co., Ltd.); 카탈로그 번호 WX110047; 100 mg, 392 μmol) 및 (1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(52.7 mg, 392 μmol)의 용액에 0℃에서 다이이소프로필에틸아민(127 mg, 979 μmol) 및 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(182 mg, 411 μmol)를 첨가하고, 이어서 15 시간 후 실온에서 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 75%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 334.5(M-H)-.
단계 2: (3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
트라이플루오로아세트산(340 mg, 2.98 mmol)을 실온에서 다이클로로메탄 중 (3aR,5s,6aS)-3급-부틸 5-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸카밤오일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(100 mg, 298 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 4 시간 후 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 연황색 오일, MS: 236.5(M+H)+.
중간체 5
(E)-1-((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(4-( 트라이 플루오로메톡시) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,8aS)-3급-부틸 6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 (3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS-RN 1251013-07-6; 1.50 g, 5.42 mmol), 4-메틸모폴린(2.19 g, 21.7 mmol) 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(1.26 g, 5.42 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(2.06 g, 5.42 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 60 분 후 빙욕을 제거하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(9:1)로 마쇄하여 표제 화합물(2.20 g, 89%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 399.5(M+H-이소부텐)+.
단계 2: (E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)-페닐)프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드
(3aR,8aS)-3급-부틸 6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 355.5(M+H)+.
(3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드 및 (E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 각각 적합한 아민 및 카복실산 전구체로 대체하여, 중간체 5에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00176
중간체 6
시스 -3,5- 다이클로로벤질 2-(1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5-카본일) 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -5(6H)- 카복실레이트
메탄올(3 mL) 중 시스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트(실시예 1.02; 100 mg, 211 μmol)의 용액을 20 시간 동안 100℃에서 수소 대기하에(10 bar) 팔라듐(탄소 상 10%, 10 mg)의 존재하에 교반하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 표제 화합물(62 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 연황색 포말, MS: 272.5(M+H)+.
시스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트를 적합한 출발 물질로 대체하여, 중간체 6에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00177
중간체 7A
(1H- 벤조트라이아졸 -5-일)-트랜스- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -5-일-메탄온 하이드로클로라이드 , 거울상이성질체 A
단계 1: 트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
트랜스-3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트(CAS-RN 1251014-37-5) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산으로부터 중간체 2, 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 포말, MS: 370.4(M-H)-.
단계 2: (-)-트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 및 (+)-트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
정지상으로서 레프로실 키랄-NR 컬럼 및 용리액으로서 헵탄/에탄올(3:2)을 사용하여 라세믹 트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트(668 mg, 1.80 mmol)를 HPLC로 분리하여 빠르게 용리하는 (-)-거울상이성질체(251 mg, 37%; 무색 검, MS: 370.6(M-H)-)를 수득한 후, 느리게 용리하는 (+)-거울상이성질체(212 mg, 32%; 무색 검, MS: 370.6(M-H)-)를 수득하였다.
단계 3: (1H-벤조트라이아졸-5-일)-트랜스-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일-메탄온 하이드로클로라이드, 거울상이성질체 A
(-)-트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 272.5(M+H)+.
중간체 7B
(1H-벤조트라이아졸-5-일)-트랜스-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일-메탄온 하이드로클로라이드 , 거울상이성질체 B
(+)-트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트(중간체 7A, 단계 2)로부터 중간체 7A, 단계 3과 유사하게 하기 중간체를 제조하였다. 백색 고체, MS: 272.5(M+H)+.
중간체 8
(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일) 메탄온 다이하이드로클로라이드
단계 1: 트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
트랜스-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 16) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산으로부터 중간체 2, 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 포말, MS: 358.5(M+H)+.
단계 2: (+)-(3aR,6aR)-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 (-)-(3aS,6aS)-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
정지상으로서 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 및 용리액으로서 헵탄/에탄올(7:3)을 사용하여 라세믹 트랜스-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(790 mg, 2.21 mmol)를 HPLC 분리하여 빠르게 용리하는 (+)-(R,R)-거울상이성질체(350 mg, 44%; 연황색 포말, MS: 358.5(M+H)+; e.r. 100:0)를 수득한 후 느리게 용리하는 (-)-(S,S)-거울상이성질체(388 mg, 49%; 연황색 포말, MS: 358.5(M+H)+; e.r. 4:96)를 수득하였다.
단계 3: (1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 다이하이드로클로라이드
(3aR,6aR)-3급-부틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 258.5(M+H)+.
중간체 9
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-( 클로로카본일 ) 헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
다이클로로메탄(2 mL) 중 (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 1; 152 mg, 432 μmol) 및 피리딘(106 mg, 1.34 mmol)의 무색 용액에 다이클로로메탄(2 mL) 중 트라이포스겐(57.7 mg, 195 μmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 이어서 30 분 후 빙욕을 제거하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(172 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 무색 오일, MS: 401.3(M+Na)+.
(3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드를 적합한 출발 물질로 대체하여, 중간체 9에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00178
중간체 10
(3 aR ,5r,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
단계 1: (3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
메탄올(100 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 146231-54-1; 4.3 g, 19.1 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.44 g, 38.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 1 시간 후 반응 혼합물을 빙수로 처리하고 메탄올을 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(4.38 g, 100%)을 수득하였다. 회백색 고체, MS: 228.3(M+H)+.
단계 2: (3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드
(3aR,5r,6aS)-3급-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(4.37 g, 19.0 mmol)를 염산 용액(2-프로판올 중 5 내지 6 M)(49 mL, 245 mmol)과 합하고, 이어서 2 시간 후 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에서 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(2.84 g, 91%)을 수득하였다.
단계 3: (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이클로로메탄(10 mL) 중 (3,5-다이클로로페닐)메탄올(541 mg, 3.06 mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(520 mg, 3.21 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 3 시간 후 (3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-올 하이드로클로라이드(500 mg, 3.06 mmol) 및 트라이에틸아민(309 mg, 3.06 mmol)을 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(847 mg, 84%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 330.1(M+H)+.
중간체 11
(3 aR ,5s,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)- 카복실레이트
단계 1: (3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-니트로벤조일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이에틸 아조다이카복실레이트 용액(톨루엔 중 40%; 168 μL, 424 μmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 10; 140 mg, 424 μmol), 4-니트로벤조산(85.0 mg, 509 μmol) 및 트라이페닐포스핀(111 mg, 424 μmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 16 시간 후 추가 분량의 트라이페닐포스핀(33.4 mg, 127 μmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트 용액(톨루엔 중 40%; 50 μL, 127 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(167mg, 82%)을 수득하였다. 무색 오일, MS 479.0(M+H)+.
단계 2: (3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4-니트로벤조일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(163 mg, 340 μmol) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1 mL, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물(109 mg, 97%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 330.1(M+H)+.
중간체 12
4-((3 aR ,5r,6 aS )-2-((3,5- 다이클로로벤질옥시 )카본일) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-5- 일옥시 )-2- 하이드록시벤조산
단계 1: (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(3-하이드록시-4-(메톡시카본일)펜옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
다이에틸 아조다이카복실레이트 용액(톨루엔 중 40%, 157 μL, 398 μmol)을 실온에서 톨루엔(2 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(101 mg, 306 μmol), 메틸 2,4-다이하이드록시벤조에이트(68.9 mg, 398 μmol) 및 트라이페닐포스핀(104 mg, 398 μmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(144 mg, 98%)을 수득하였다. 무색 검, MS: 480.1(M+H+).
단계 2: 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-다이클로로벤질옥시)카본일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일옥시)-2-하이드록시벤조산
(3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(3-하이드록시-4-(메톡시카본일)펜옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 11, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검, MS: 466.2(M+H)+.
중간체 12.1
4-((3 aR ,5s,6 aS )-2-((3,5- 다이클로로벤질옥시 )카본일) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-5- 일옥시 )-2- 하이드록시벤조산
(3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 10)로부터 중간체 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검, MS: 466.2(M+H)+.
중간체 13
(3 aR ,6 aS )-3,5- 다이클로로벤질 5- 옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤 -2(1H)-카 복실 레이트
다이클로로메탄(3 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 10; 144 mg, 436 μmol)의 교반된 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 용액(다이클로로메탄 중 15%; 1.48 g, 523 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 2.5 시간 후 고체 나트륨 바이카보네이트(256 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 5 분 동안 교반하고, 이어서 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(132 mg, 88%)을 수득하였다. 무색 오일, MS ':328.2(M+H)+.
중간체 14
시스 -3급-부틸 헥사하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2(3H)- 카복실레이트
단계 1: 시스-3급-부틸 6-옥소헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 146231-54-1; 5.00 g, 17.8 mmol)를 무수 다이클로로메탄(250 mL)에 용해하고, 이어서 이나트륨 수소 포스페이트(63.0 g, 444 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(10.9 g, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 이어서 2 M 수성 나트륨 설파이트 용액(200 mL)을 첨가하였다. 추가 30 분 동안 교반한 후, 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 미반응된 출발 물질과 함께 주 생성물로서 표제 화합물(MS: 264.5(M+Na)+)을 함유하는 혼합물(4.66 g)을 수득하였다.
단계 2: 시스-3급-부틸 3-(2-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
시스-3급-부틸 6-옥소헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(단계 1로부터의 조질 혼합물; 4.46 g)를 에탄올(300 mL)에 용해하고, 이어서 신선한 분말 무수 칼슘 클로라이드(3.69 g, 33.3 mmol)를 한번에 첨가하고, 이어서 나트륨 보로하이드라이드(2.52 g, 66.5 mmol)를 실온에서 나눠서 첨가하였다. 1 시간 후 반응 생성물을 빙수(800 mL) 및 에틸 아세테이트(800 mL) 위에 부었다. 2개의 상을 고체 나트륨 클로라이드로 포화하고 15 분 동안 교반하고, 이어서 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.57 g, 2 단계에 걸쳐서 약 60% 수율)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 268.5(M+Na)+.
단계 3: 시스-3급-부틸 3-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-4-((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
다이클로로메탄(5 mL) 중 메탄설폰일 클로라이드(3.60 g, 31.4 mmol)의 용액을 0℃에서 다이클로로메탄(70 mL) 중 시스-3급-부틸 3-(2-하이드록시에틸)-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.57 g, 10.5 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(8.12 g, 62.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 1 시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(3.47 g, 83%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 424.5(M+Na)+.
단계 4: 시스-3급-부틸 5-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
아세토니트릴(100 mL) 중 시스-3급-부틸 3-(2-(메틸설폰일옥시)에틸)-4-((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05 g, 7.60 mmol)의 용액에 페닐메탄아민(2.44 g, 22.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(5.25 g, 38.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 22 시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 표제 화합물(1.63 g, 64%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 317.6(M+H)+.
단계 5: 시스-3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
메탄올(33 mL) 중 시스-3급-부틸 5-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트(1.63 g, 4.89 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상 10%; 260 mg, 245 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에(1 bar) 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 표제 화합물(895 mg, 81%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 227.5(M+H)+.
중간체 15
(3 aS ,6 aS )-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
단계 1: (3R,4R)-3급-부틸 3,4-비스((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트
(3R,4R)-3,4-비스-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS-RN 895245-32-6)로부터 중간체 14, 단계 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일, MS: 332.4(M-이소부텐+H)+.
단계 2: (3aS,6aS)-3급-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3R,4R)-3급-부틸 3,4-비스((메틸설폰일옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트로부터 중간체 14, 단계 4와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체, MS: 303.5(M+H)+.
단계 3: (3aS,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
메탄올(20 mL) 중 (3aS,6aS)-3급-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(2.22 g, 7.34 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상 10%, 220 mg, 7.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에(1 bar) 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(1.60 g, 100%)을 수득하였다. 백색 왁스형 고체, MS: 213.5(M+H)+.
중간체 15.1
(3 aR ,6 aR )-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
(3R,4R)-3,4-비스-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 (3S,4S)-3,4-비스-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS-RN 895245-30-4)로 대체하여, 중간체 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 왁스형 고체, MS: 213.3(M+H)+.
중간체 16
트랜스-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 카복실레이트
트랜스-3,4-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS-RN 895245-31-5)로부터 중간체 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 왁스형 고체, MS: 213.5(M+H)+.
중간체 17
(3- 클로로 -5-( 메틸설폰일 ) 페닐 )메탄올
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3-클로로-5-(메틸설폰일)벤조산(CAS-RN 151104-63-1; 500 mg, 2.13 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 착체 용액(테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 5.33 mL, 5.33 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 이어서 3 시간 후 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 메탄올(3 mL)로 조심스럽게 처리하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(428 mg, 91%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 221.3(M+H)+.
3-클로로-5-(메틸설폰일)벤조산을 적합한 카복실산으로 대체하여, 중간체 17에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00179
중간체 18
2,2,2- 트라이플루오로 -1-(3-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )에탄올
리튬 보로하이드라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 2 M, 1.15 mL, 2.31 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(6 mL) 중 메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)벤조에이트(CAS-RN 1188323-28-5; 180 mg, 769 μmol)의 용액에 적가하고, 이어서 15 분 후 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 21 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 추가 분량의 리튬 보로하이드라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 2 M, 0.77 mL, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 5 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 1 M 수성 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(86 mg, 53%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 206.0(M+).
중간체 19
(3-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메톡시에틸 ) 페닐 )메탄올
단계 1: 메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시에틸)벤조에이트
나트륨 하이드리드 분산액(미네랄 오일 중 60%, 93.2 mg, 2.33 mmol)을 -5℃에서 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)벤조에이트(303 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 30 분 후 요오도메탄(643 mg, 4.53 mmol)을 5 분간의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 1 시간 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 추가 90 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(순도 약 90%; 263 mg, 74%)을 수득하였다. 연황색 액체, MS: 248.0(M+).
단계 2: (3-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시에틸)페닐)메탄올
메틸 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시에틸)벤조에이트로부터 중간체 18과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 무색 액체, MS: 220.0(M+).
중간체 20
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)- 카복스아미드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
단계 1: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸카밤오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
에틸 아세테이트(12 mL) 중 트라이포스겐(140 mg, 471 μmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 200 mg, 942 μmol)의 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 이어서 30 분 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(20 mL)에서 취하고, 이어서 트라이에틸아민(286 mg, 2.83 mmol) 및 (1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드(127 mg, 942 μmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 후, 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄 - 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 34%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: MS: 337.5(M+H)+.
단계 2: (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-((1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸카밤오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 4, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일, MS: 237.5(M+H)+.
(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 적합한 아민으로 대체하여, 중간체 20에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00180
중간체 21
(3aR,6aS)-2-(3-클로로펜에틸설폰일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
단계 1: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-클로로펜에틸설폰일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 300 mg, 1.34 mmol)의 용액에 2-(3-클로로페닐)에탄설폰일 클로라이드(321 mg, 1.34 mmol) 트라이에틸아민(291 mg, 2.87 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘을 첨가하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(520 mg, 93%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (3aR,6aS)-2-(3-클로로펜에틸설폰일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
메탄올(10 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-클로로펜에틸설폰일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(520 mg, 1.25 mmol)의 용액에 수소 클로라이드 용액(1,4-다이옥산 중 4 M, 6.3 mL)을 첨가하고, 이어서 1 시간 후 몇 방울의 37% 수성 염산 용액을 첨가하고, 이어서 추가 2 시간 후 반응 혼합물을 ⅓ 용량까지 농축하였다. 이를 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 7까지 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 표제 화합물(320 mg, 81%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 315.4(M+H)+.
중간체 22
3- 클로로 -5-( 메틸설폰일 ) 벤즈알데하이드
다이클로로메탄(10 mL) 중 (3-클로로-5-(메틸설폰일)페닐)메탄올(중간체 17; 505 mg, 2.29 mmol)의 투명한 무색 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 용액(다이클로로메탄 중 15%; 5.7 mL, 2.75 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 1 시간 후 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 실온까지 도달시켰다. 다이클로로메탄과 1 M 수성 나트륨 티오설페이트 용액 사이에 분배한 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(376 mg, 75%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 218(M+).
(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드를 적합한 아민으로 대체하여, 중간체 20에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00181
중간체 23
(E)-3-(3-클로로-5-(메틸설폰일)페닐)아크릴산
피리딘(3 mL) 중 3-클로로-5-(메틸설폰일)벤즈알데하이드(중간체 22; 370 mg, 1.69 mmol) 및 말론산(352 mg, 3.38 mmol)의 투명한 황색 용액에 피페리딘(28.8 mg, 338 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 4 M 수성 염산 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(352 mg, 78%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 259.5(M-H)-.
3-클로로-5-(메틸설폰일)벤즈알데하이드를 적합한 알데하이드로 대체하여, 중간체 23에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00182
중간체 24
(E)-3-(3- 메톡시 -5-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )아크릴산
단계 1: (E)-3급-부틸 3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 1-브로모-3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)벤젠(CAS-RN 1330750-28-1; 1.00 g, 3.62 mmol)의 무색 용액에 트라이에틸아민(1.1 g, 10.8 mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(567 mg, 4.34 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(16.2 mg, 72.3 μmol) 및 트라이-o-톨릴포스핀(88 mg, 289 μmol)을 첨가하였다. 연황색 반응 혼합물을 증발시키고 아르곤으로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 가열하고, 이어서 16 시간 후 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(984 mg, 85%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 318(M+).
단계 2: (E)-3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산
다이클로로메탄(9 mL) 중 (E)-3급-부틸 3-(3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴레이트(966 mg, 3.03 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.5 mL)을 첨가하고, 이어서 2 시간 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄으로 마쇄하여 표제 화합물(752 mg, 95%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 261.2(M-H)-.
1-브로모-3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)벤젠을 적합한 출발 물질로 대체하여, 중간체 24에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00183
중간체 25
(6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)((3aR,6aR)-헥 사하이드로피롤로[3,4-c]피 롤-2(1H)-일) 메탄온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aS,6aS)-3급-부틸 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘(CAS-RN 706757-05-3; 102 mg, 819 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(222 mg, 1.72 mmol)의 무색 용액에 다이클로로메탄(8 mL) 중 (3aR,6aR)-3급-부틸 5-(클로로카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(중간체 9.2; 225 mg, 819 μmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 70 시간 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 90:10:0.25)로 정제하여 표제 화합물(225 mg, 76%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 363.6(M+H)+.
단계 2: (6,7-다이하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 하이드로클로라이드
(3aS,6aS)-3급-부틸 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 263.5(M+H)+.
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 적합한 아민으로 대체하여 중간체 25에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00184
중간체 26
(E)-1-((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)-일)-3-(3-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
단계 1: (3aR,8aS)-3급-부틸 6-((E)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 (3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 1251013-07-6; 353 mg, 1.47 mmol) 및 (E)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(341 mg, 1.47 mmol)의 용액에 N-에틸다이이소프로필아민(570 mg, 4.41 mmol)을 2 분의 기간에 걸쳐서 실온에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(563 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 이어서 1 시간 후 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(768 mg, 87%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 399.5(M+H-이소부텐)+.
단계 2: (E)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온
트라이플루오로아세트산(1.1 mL, 15 mmol)을 5 분간에 걸쳐서 실온에서 다이클로로메탄(12 mL) 중 (3aR,8aS)-3급-부틸 6-((E)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트(768 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 5 시간 후 반응 혼합물을 빙수 위에 붓고, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 10까지 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 표제 화합물(526 mg, 95%)을 수득하였다. 황색 검, MS: 355.5(M+H)+.
(3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트를 적합한 아민으로 대체하고 (E)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 적합한 카복실산으로 대체하여, 중간체 26에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00185
Figure 112015028470427-pct00186
중간체 27
(3aR,7aR)-헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,7aR)-3급-부틸 2-옥소헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(5.00 mL) 중 (3R,4R)-3급-부틸 4-아미노-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(CAS-RN 1007596-95-3; 500 mg, 2.31 mmol)의 용액에 이미다졸(157 mg, 2.31 mmol) 및 1,1'-카본일다이이미다졸(375 mg, 2.31 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(401 mg, 72%)을 수득하였다.
단계 2: (3aR,7aR)-헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드
(3aR,7aR)-3급-부틸 2-옥소헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 143.2(M+H)+.
중간체 28
시스 - 헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘 -2(1H)-온 하이드로클로라이드
단계 1: 시스-3급-부틸 2-옥소헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
톨루엔(2 mL) 중 1-(3급-부톡시카본일)-3-하이드록시피페리딘-4-카복실산(CAS-RN 1260876-51-4; 196 mg, 799 μmol)의 연황색 용액에 트라이에틸아민(97 mg, 0.96 mmol) 및 다이페닐포스포릴 아지드(269 mg, 959 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(66 mg, 34%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 241.4(M-H)-.
단계 2: 시스-헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드
시스-3급-부틸 2-옥소헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 142.1(M+).
중간체 29
(3 aSR ,6 SR ,7 aSR )-2- 옥소옥타하이드로벤조[d]옥사졸 -6- 카복실산
단계 1: (1SR,3SR,4RS)-메틸 4-브로모-3-(펜옥시카본일옥시)사이클로헥산카복실레이트
다이클로로메탄(8 mL) 중 (1SR,3SR,4RS)-메틸 4-브로모-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(CAS 38361-11-4; 500 mg, 2.11 mmol) 및 피리딘(175 mg, 2.21 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(1 mL) 중 페닐 카보노클로리데이트(347 mg, 2.21 mmol)의 용액을 -5℃에서 첨가하고, 이어서 1 시간 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(545 mg, 72%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 357.4(M+H)+.
단계 2: (1SR,3SR,4SR)-메틸 4-아지도-3-(펜옥시카본일옥시)사이클로헥산카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 (1SR,3SR,4RS)-메틸 4-브로모-3-(펜옥시카본일옥시)사이클로헥산카복실레이트(533 mg, 1.49 mmol) 및 15-크라운-5(23.0 mg, 104 μmol)의 용액에 나트륨 아지드(437 mg, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 72 시간 동안 가열하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 13%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 337.2(M+NH4)+.
단계 3: (3aSR,6SR,7aSR)-메틸 2-옥소옥타하이드로벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트
테트라하이드로푸란(2 mL) 및 물(50 μL) 중 (1R,3R,4R)-메틸 4-아지도-3-(펜옥시카본일옥시)사이클로헥산카복실레이트(56 mg, 175 μmol)의 무색 용액에 트라이페닐포스핀(138 mg, 526 μmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃로 3 시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 불가분의 불순물로서 트라이페닐포스핀 옥사이드를 함유하는 표제 화합물(49 mg)을 수득하였다.
단계 4: (3aSR,6SR,7aSR)-2-옥소옥타하이드로벤조[d]옥사졸-6-카복실산
(3aSR,6SR,7aSR)-메틸 2-옥소옥타하이드로벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트로 중간체 11, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 184.3(M-H)-.
중간체 30A 및 30B
(+)-(R)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5- 카복실산 및 (-)-(S)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 벤조[d][1,2,3]트라이아졸 -5- 카복실산라세믹
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산(CAS-RN 33062-47-4; 1.10 g, 6.58 mmol)을 정지상으로서 키랄팩 AD 컬럼 및 이동상으로서 헵탄/에탄올(3:2)을 사용하여 조제용 HPLC로 분리하였다. 빠르게 용리하는 (+)-(R)-거울상이성질체(452 mg, 41%)를 수득한 후, 느리게 용리하는 (-)-(S)-거울상이성질체(381 mg, 35%)를 수득하였다.
중간체 31
2-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-1-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에탄온 하이드로클로라이드
단계 1: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(2-브로모아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(CAS-RN 250275-15-1; 400 mg, 1.88 mmol) 및 트라이에틸아민(191 mg, 1.88 mmol)의 용액에 2-브로모아세틸 클로라이드(297 mg, 1.88 mmol)를 -40℃에서 첨가하고, 이어서 2 시간 후 반응 혼합물을 0℃에서 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(628 mg, 100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(2-(4-클로로-2-메틸펜옥시)아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(2-브로모아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트(100.6 mg, 302 μmol) 및 4-클로로-2-메틸페놀(64.6 mg, 453 μmol)의 용액에 세슘 카보네이트(197 mg, 604 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 16 시간 후 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 48%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 339.5(M+H-이소부텐)+.
단계 3: 2-(4-클로로-2-메틸펜옥시)-1-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)에탄온 하이드로클로라이드
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-(2-(4-클로로-2-메틸펜옥시)아세틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 1, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체, MS: 295.5(M+H)+.
단계 2의 4-클로로-2-메틸페놀을 적합한 페놀로 대체하여 중간체 31과 유사하게 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00187
중간체 32
(3 aR ,8 aS )-2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메톡시 )벤질 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)- 카복실레이트
단계 1: (3aR,8aS)-2-3급-부틸 6-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질) 헥사하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2,6(1H,7H)-다이카복실레이트
시스-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드(CAS-RN 1251013-07-6) 및 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(CAS-RN 1240257-07-1)로부터 중간체 1, 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: (3aR,8aS)-2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복실레이트
(3aR,8aS)-2-3급-부틸 6-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질) 헥사하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2,6(1H,7H)-다이카복실레이트로부터 중간체 4, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 검, MS: 377.6(M+H)+.
시스-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드 및 (2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올을 각각 적합한 아민 및 알코올로 대체하여, 중간체 32에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00188
중간체 33
2-(2-( 테트라하이드로푸란 -2-일) 펜옥시 )아세트산
단계 1: 에틸 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)펜옥시)아세테이트
아세톤(4 mL) 중 2-(테트라하이드로푸란-2-일)페놀(CAS-RN 40324-49-0; 510 mg, 3.11 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(859 mg, 6.21 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(545 mg, 3.26 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 3 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(754 mg, 97%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS:251.5(M+H)+.
단계 2: 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)펜옥시)아세트산
메탄올(2.5 mL) 및 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 에틸 2-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)펜옥시)아세테이트(754 mg, 3.01 mmol)의 용액에 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액(5.12 mL, 5.12 mmol)을 첨가하고, 이어서 90 분 후 반응 혼합물을 2 M 수성 염산 용액을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(650 mg, 97%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 221.2(M-H)-.
2-(테트라하이드로푸란-2-일)페놀을 적합한 페놀로 대체하여 중간체 33에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00189
중간체 34
2-(4- 시아노 -2-이소프로필-5- 메틸펜옥시 )아세트산
단계 1: 3급-부틸 2-(4-시아노-2-이소프로필-5-메틸펜옥시)아세테이트
아세톤(4 mL) 중 4-하이드록시-5-이소프로필-2-메틸벤조니트릴(CAS-RN 858026-56-9; 156 mg, 890 μmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(246 mg, 1.78 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트(188 mg, 935 μmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 3 시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(253 mg 98%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 290.5(M+H)+.
단계 2: 2-(4-시아노-2-이소프로필-5-메틸펜옥시)아세트산
다이클로로메탄(3 mL) 중 3급-부틸 2-(4-시아노-2-이소프로필-5-메틸펜옥시)아세테이트(248 mg, 857 μmol)의 무색 용액에 트라이플루오로아세트산(1.95 g, 17.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 3 시간 후 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 헵탄으로 마쇄하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(179 mg, 90%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 232.5(M-H)-.
4-하이드록시-5-이소프로필-2-메틸벤조니트릴을 적합한 페놀로 대체하여 중간체 34에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00190
중간체 35
3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판산
메탄올(7 mL) 중 (E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산(중간체 23.3; 500 mg, 2.00 mmol)의 용액을 수소 대기하에(1 bar) 팔라듐(활성화된 챠콜 상 10%; 50 mg)의 존재하에 교반하고, 이어서 20 시간 후 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(485 mg, 96%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 251.2(M-H)-.
(E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴산을 적합한 출발 물질로 대체하여 중간체 35에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00191
중간체 36
2-(5- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 펜옥시 )-1-((3 aR ,8 aS )- 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀 -6(7H)-일) 에탄온
단계 1: (3aR,8aS)-3급-부틸 6-(2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)펜옥시)아세틸)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트.
세슘 카보네이트(132 mg, 404 μmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페놀(47.7 mg, 242 μmol) 및 (3aR,8aS)-3급-부틸 6-(2-브로모아세틸)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트(중간체 37; 73 mg, 202 μmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 이어서 18 시간 후 반응 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 83%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 421.5(M+H-이소부텐)+.
단계 2: 2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)펜옥시)-1-((3aR,8aS)-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)에탄온
(3aR,8aS)-3급-부틸 6-(2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)펜옥시)아세틸)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트로부터 중간체 26, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 포말, MS: 377.5(M+H)+.
5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페놀을 적합한 페놀로 대체하여 중간체 36에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00192
중간체 37
(3 aR ,8 aS )-3급-부틸 6-(2- 브로모아세틸 ) 옥타하이드로피롤로 [3,4-d] 아제핀 -2(1H)-카 복실 레이트
다이클로로메탄(40 mL) 중 (3aR,8aS)-3급-부틸 옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS-RN 1251013-07-6; 600 mg, 2.17 mmol) 및 트라이에틸아민(439 mg, 4.34 mmol)의 현탁액에 2-브로모아세틸 클로라이드(341 mg, 2.17 mmol)를 -40℃에서 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 실온까지 도달시키고, 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(600 mg, 69%; 갈색 오일)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 38
[2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]메탄올
나트륨 보로하이드라이드를 0℃에서 메탄올(3 mL) 중 2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤즈알데하이드(중간체 39; 500 mg, 2.25 mmol)의 용액에 나눠서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐서 실온가지 도달시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고 메탄올을 증발시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(450 mg, 87%)을 수득하였다. 무색 오일, MS: 224(M+).
중간체 39
2- 플루오로 -4-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 ) 벤즈알데하이드
N,N-다이메틸포름아미드(6 mL) 중 2-플루오로-4-하이드록시벤즈알데하이드(1.00 g, 7.14 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.48 g, 10.7 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(1.99 g, 8.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(1.30 g, 80%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 222(M+).
중간체 40
2-(2-3급-부틸-4- 시아노펜옥시 )아세트산
2-(4-브로모-2-3급-부틸펜옥시)아세트산(CAS-RN 425372-86-7; 453mg, 1.58 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(26.2 mg, 47.3 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(14.4 mg, 15.8 μmol), 아연 시아나이드(102 mg, 868 μmol), 아연 분말(4.13 mg, 63.1 μmol) 및 아연 아세테이트(11.6 mg, 63.1 μmol), N,N-다이메틸포름아미드(4.5 mL) 및 물(45 μl)의 혼합물을 180℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 취하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 에틸 아세테이트-메탄올 구배, 이어서 다이클로로메탄-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(64 mg, 22%)을 수득하였다. 암갈색 고체. MS: 232.5(M-H)-.
중간체 41
4-( 하이드록시메틸 )-3- 이소프로필벤조니트릴
단계 1: 4-시아노-2-이소프로필페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트
다이클로로메탄(70 mL) 중 피리딘(895 mg, 11.3 mmol)의 용액에 무수 트라이플루오로메탄설폰산(2.93 g, 10.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 10 분 후 다이클로로메탄(40 mL) 중 4-하이드록시-3-이소프로필벤조니트릴(CAS-RN 46057-54-9; 1.52 g, 9.43 mmol)의 용액을 형성된 백색 현탁액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 이어서 75분 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-다이클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(2.63 g, 95%)을 수득하였다. 황색 액체, MS: 292.1(M-H)-.
단계 2: 메틸 4-시아노-2-이소프로필벤조에이트
4-시아노-2-이소프로필페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트(2.62 g, 8.93 mmol), 트라이에틸아민(2.26 g, 22.3 mmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(365 mg, 447 μmol)의 용액을 20 시간 동안 일산화탄소 대기하에(50 bar) 110℃에서 교반하였다. 냉각한 후 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄/헵탄 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.40 g, 77%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 218.5(M+H)+.
단계 3: 4-(하이드록시메틸)-3-이소프로필벤조니트릴
리튬 보로하이드라이드 용액(테트라하이드로푸란 중 2 M, 9.06 mL, 18.1 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 메틸 4-시아노-2-이소프로필벤조에이트(1.227 g, 6.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 내지 다이클로로메탄/메탄올/25% 수성 암모니아 용액 95:5:0.25)로 정제하여 표제 화합물(802 mg, 76%)을 수득하였다. 연황색 오일, MS: 176.2(M+H)+.
4-하이드록시-3-이소프로필벤조니트릴을 적합한 페놀로 대체하여 중간체 41에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00193
중간체 42
3-(4-시아노-2-이소프로필페닐)프로판산트라이에틸아민(1.22 g, 12.1 mmol)을 포름산(1.36 g, 29.6 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 이를 4-포름일-3-이소프로필벤조니트릴(190 mg, 1.1 mmol) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(158 mg, 1.1 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 4 M 수성 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 연황색 포말로서 조질 4-[(2,2-다이메틸-4,6-다이옥소-1,3-다이옥산-5-일)메틸]-3-이소프로필-벤조니트릴(334 mg; MS: 302.4(M+H)+)을 수득하였다. 이를 아세토니트릴/물(100:1, 2 mL)에 용해하고 100℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 2 M 염산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(240 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 황색 오일, MS: 216.3(M+H)+.
4-포름일-3-이소프로필벤조니트릴을 적합한 알데하이드로 대체하여 중간체 42에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00194
중간체 43
6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산
단계 1: 메틸 6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실레이트
메탄올(6 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸(CAS-RN 1242336-69-1; 492 mg, 2.28 mmol), 트라이에틸아민(576 mg, 5.69 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(74.4 mg, 91.1 μmol)의 용액을 110℃에서 일산화탄소 대기하에(70 bar) 18 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 분리하였다. 여액을 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄-메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물(281 mg, 63%)을 수득하였다. 연적색 고체, MS: 194.2(M-H)-.
단계 2: 6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실산
테트라하이드로푸란(3 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중 메틸 6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카복실레이트(276 mg, 1.41 mmol)의 용액에 물(4.24 mL, 4.24 mmol) 중 1 M 수성 리튬 하이드록사이드 용액을 첨가하였다. 5 시간 후 대부분의 유기 용매를 감압하에 농축하여 제거하고, 이어서 수성 용액을 1 M 수성 염산 용액을 사용하여 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 표제 화합물(266 mg, 100 %)을 수득하였다. 회백색 고체, MS: 180.2(M-H)-.
5-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸을 적합한 출발 물질로 대체하여 중간체 43에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00195
실시예 44
5-브로모-7-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸
물(0.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(185 mg, 2.68 mmol)의 용액을 실온에서 물(5 mL) 및 아세트산(1.8 mL) 중 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 2.44 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 85℃에서 추가 시간 동안 가열하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(498 mg, 94%)을 수득하였다. 연갈색 고체, MS: 214.1(M-H)-.
5-브로모-6-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸을 적합한 출발 물질로 대체하여 중간체 44에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00196
중간체 45
3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실산
단계 1: 메틸 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트
물(1.5 mL) 중 나트륨 니트라이트(413 mg, 5.99 mmol)의 용액을 0℃에서 물(10 mL) 및 아세트산(2 mL) 중 메틸 4,5-다이아미노피콜린에이트(CAS-RN 850689-13-3; 910 mg, 5.44 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 1 시간 후 아세트산(2 mL)을 형성된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고 고온 여과하였다. 침전물을 메탄올로 마쇄하여 표제 화합물(758 mg, 78%)을 수득하였다. 적색 고체, MS: 177.2(M-H)-.
단계 2: 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실산
에틸 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트로부터 중간체 43, 단계 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체, MS: 163.1(M-H)-.
메틸 4,5-다이아미노피콜린에이트를 적합한 출발 물질로 대체하여 중간체 45에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00197
중간체 46
3- 사이클로부톡시 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤조니트릴
단계 1: 4-시아노-2-사이클로부톡시벤조산
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 545 mg, 13.6 mmol)의 현탁액에 사이클로부탄올(1.05 g, 13.9 mmol)을 30℃ 미만에서 적가하였다. 수득된 투명한 용액을 2 시간 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이메틸포말아미드(15 mL) 중 4-시아노-2-플루오로벤조산(1.00 g, 6.06 mmol)의 용액을 35℃ 미만에서 적가하였다. 연황색 현탁액을 66 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물과 헵탄 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 3 M 수성 염산 용액을 사용하여 pH 2.5까지 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(1.03 g, 79%)을 수득하였다. 백색 포말, MS: 216.2(M-H)-.
단계 2: 3-사이클로부톡시-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴
보란 다이메틸 설파이드 착체(429 mg, 5.64 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 4-시아노-2-사이클로부톡시벤조산(613 mg, 2.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후 빙욕을 제거하고, 이어서 3 시간 후 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중지하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(452 mg, 79%)을 수득하였다. 백색 고체 , MS: 203(M+).
사이클로 부탄올을 적합한 알코올로 대체하여 중간체 46에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00198
중간체 47
(4-클로로-2-에톡시-5-플루오로페닐)메탄올
단계 1: 에틸 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트
N,N-다이메틸포름아미드(8 mL) 중 메틸 4-클로로-2,5-다이플루오로벤조에이트(CAS-RN 1214361-01-9; 848 mg, 4.11 mmol)의 용액에 신선하게 제조된 나트륨 에톡사이드 용액(2 mL 에탄올 중 94.4 mg/4.11 mmol 나트륨)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간에 걸쳐서 실온까지 도달시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 1 M 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물(484 mg, 48%) 및 메틸 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트(192 mg, 20%)를 수득하였다. 백색 고체, MS: 247.2(M+H)+.
단계 2: (4-클로로-2-에톡시-5-플루오로페닐)메탄올
에틸 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트로부터 중간체 41, 단계 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 204(M+).
메틸 4-클로로-2,5-다이플루오로벤조에이트 3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드 및 에탄올을 각각 적합한 에스터 및 알코올로 대체하여, 중간체 47에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
Figure 112015028470427-pct00199
중간체 48
4-( 하이드록시메틸 )-3-( 메틸설폰일 ) 벤조니트릴
단계 1: 4-시아노-2-(메틸티오)벤조에이트
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 메틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트(500 mg, 2.79 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드(293 mg, 4.19 mmol, 당량 1.5)를 0℃에서 첨가하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 3회 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물(434 mg, 75%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 207(M+).
단계 2: 4-시아노-2-(메틸설폰일)벤조에이트
다이클로로메탄(10 mL) 중 메틸 4-시아노-2-(메틸티오)벤조에이트(420 mg, 2.03 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(15 mL) 중 3-클로로퍼옥시벤조산(1.82 g, 8.11 mmol)의 현탁액을 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하고 실온에서 45 분 동안 교반하고, 이어서 다이클로로메탄과 1 M 나트륨 설파이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(7:3)로 마쇄하여 표제 화합물(453 g, 93%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 239(M+).
단계 3: 4-(하이드록시메틸)-3-(메틸설폰일)벤조니트릴
에탄올(10 mL) 중 칼슘 클로라이드(390 mg, 3.51 mmo)의 용액을 실온에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 4-시아노-2-(메틸설폰일)벤조에이트(420 mg, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 나트륨 보로하이드라이드(266 mg, 7.02 mmol)를 20 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카 겔; 다이클로로메탄/에탄올 19:1)로 정제하여 표제 화합물(123 mg, 33%)을 수득하였다. 백색 고체, MS: 211(M+).
중간체 49
5- 에톡시 -2- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤조니트릴
단계 1: 에틸 4-브로모-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트
메틸 4-브로모-2,5-다이플루오로벤조에이트(CAS-RN 1193162-21-8)로부터 중간체 47, 단계 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체, MS: 290(M+).
단계 2: 에틸 4-시아노-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트
N,N-다이메틸포름아미드(500 μl) 및 물(5 μl) 중 에틸 4-브로모-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트(50mg, 172 μmol), 아연 시아나이드(11.1 mg, 94.5 μmol), 아연 분말(0.4 mg, 7 μmol, 당량 0.04), 아연 아세테이트(1.3 mg, 7 μmol, 당량 0.04), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(2.9 mg, 5.2 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.6 mg, 1.8 μmol)의 혼합물을 120℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통해 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 헵탄-다이클로로메탄 구배)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 정량적)을 수득하였다. 백색 고체. MS: 237(M+).
단계 3: 5-에톡시-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴
에틸 4-시아노-2-에톡시-5-플루오로벤조에이트로부터 중간체 41, 단계 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS: 195(M+).
실시예 A
하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식 자체로 사용할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00200
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 공지된 방식 자체로 사용할 수 있다:
Figure 112015028470427-pct00201

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112015028470427-pct00202

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 나프틸, 치환된 나프틸, 퀴놀릴, 치환된 퀴놀린일, 이소퀴놀릴, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조푸란-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알킨일, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조푸란-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
    Y는 -OC(O)-, -NR7C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
    Figure 112015028470427-pct00203
    또는
    Figure 112015028470427-pct00204
    이고;
    A는 -N- 또는 CR5-이고;
    W는 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8, R9 및 R10은 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 피롤릴, 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 치환된 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 치환된 테트라하이드로푸란일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 알킬설핀일, 할로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일, 알킬카본일, 할로알킬카본일, 사이클로알킬카본일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되되, 상기 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환되고, 상기 치환된 페닐, 치환된 피롤릴, 치환된 피롤리딘일, 치환된 테트라하이드로푸란일 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    m, n, p 및 q는 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    R11은 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R12는 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시이고;
    R2는 하기 고리 시스템 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI 및 AJ로부터 선택된다:
    Figure 112015028470427-pct00205

    Figure 112015028470427-pct00206
    .
  2. ◈청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 페닐알킨일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 또는 치환된 벤조푸란-2-일이되, 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 페닐알킨일, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 피리딘일알킨일, 치환된 티오페닐, 치환된 티오페닐알킬, 치환된 티오페닐알켄일, 치환된 티오페닐알킨일, 치환된 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-2-일, 치환된 1H-인돌-2-일 및 치환된 벤조푸란-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환되고;
    Y가 -OC(O)-, -NR7C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-,
    Figure 112015028470427-pct00207
    또는
    Figure 112015028470427-pct00208
    이고;
    A가 -N- 또는 CR5-이고;
    W가 -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7이 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 사이클로알킬설판일, 알킬설핀일, 할로알킬설핀일, 사이클로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 사이클로알킬설폰일, 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬로부터 선택되되, 상기 치환된 아미노설폰일, 치환된 아미노 및 치환된 아미노알킬은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환되고, 상기 치환된 페닐 및 치환된 피리딘일은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    m, n, p 및 q가 독립적으로 1 및 2로부터 선택되고;
    R11이 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R2가 하기 고리 시스템 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD 및 AE로부터 선택된,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015028470427-pct00209

    Figure 112015028470427-pct00210
    .
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 나프틸, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일 또는 치환된 1H-인돌-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 피페라진일, 치환된 피페리딘일, 치환된 인단일옥시알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일, 치환된 나프틸, 치환된 퀴놀린일, 치환된 이소퀴놀린일 및 치환된 1H-인돌-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환된, 화합물.
  4. ◈청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 3 항에 있어서,
    R1이 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일 또는 치환된 1H-인돌-2-일이되, 상기 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 페닐, 치환된 페닐알킬, 치환된 펜옥시알킬, 치환된 페닐사이클로알킬, 치환된 페닐알켄일, 치환된 피리딘일알킬, 치환된 피리딘일알켄일 및 치환된 1H-인돌-2-일은 R8, R9 및 R10으로 치환된, 화합물.
  5. ◈청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 4 항에 있어서,
    R1이 치환된 페닐알킬 또는 치환된 페닐알켄일이되, 상기 치환된 페닐알킬 및 치환된 페닐알켄일은 R8, R9 및 R10으로 치환된, 화합물.
  6. ◈청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 5 항에 있어서,
    R1이 R8, R9 및 R10으로 치환된 페닐알킬인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- 또는
    Figure 112018092854506-pct00211
    인, 화합물.
  8. ◈청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 7 항에 있어서,
    Y가 -OC(O)- 또는 -C(O)-인, 화합물.
  9. ◈청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 8 항에 있어서,
    Y가 -OC(O)-인, 화합물.
  10. ◈청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 8 항에 있어서,
    Y가 -C(O)-인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    A가 -N-인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    W가 -O-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-인, 화합물.
  13. ◈청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 12 항에 있어서,
    W가 -C(O)-, -C(O)-NR6- 또는 -CR3R4-인, 화합물.
  14. ◈청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 13 항에 있어서,
    W가 -C(O)-인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH 및 AI로부터 선택된, 화합물.
  16. ◈청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 15 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD 및 AE로부터 선택된, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 B, D, H, M, O, R 및 AJ로부터 선택된, 화합물.
  18. ◈청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 17 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 B, D, H, O 및 R로부터 선택된, 화합물.
  19. ◈청구항 19은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 18 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 B 및 D로부터 선택된, 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R2가 고리 시스템 D인, 화합물.
  21. ◈청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 H인, 화합물.
  22. ◈청구항 22은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R5가 H인, 화합물.
  23. ◈청구항 23은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R6이 H 또는 알킬인, 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 1개의 알킬로 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 알킬카본일, 및 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된, 화합물.
  25. ◈청구항 25은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 24 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 및 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬카본일 및 사이클로알킬카본일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된, 화합물.
  26. ◈청구항 26은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 25 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 및 2개의 알킬로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일로부터 선택된, 화합물.
  27. ◈청구항 27은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 26 항에 있어서,
    R8, R9 및 R10이 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 및 알킬설폰일로부터 선택된, 화합물.
  28. ◈청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R8이 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 페닐, 피리딘일, 할로겐, 시아노, 할로알킬설판일, 할로알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 1개의 알킬로 치환된 피롤릴, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 알킬카본일, 또는 2개의 알킬로 질소 원자에서 치환된 아미노설폰일인, 화합물.
  29. ◈청구항 29은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 28 항에 있어서,
    R8이 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐 또는 알킬설폰일인, 화합물.
  30. ◈청구항 30은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 29 항에 있어서,
    R8이 할로알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  31. ◈청구항 31은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 30 항에 있어서,
    R8이 할로겐인, 화합물.
  32. ◈청구항 32은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R9가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시, 시아노 또는 할로겐인, 화합물.
  33. ◈청구항 33은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 32 항에 있어서,
    R9가 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  34. ◈청구항 34은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 33 항에 있어서,
    R9가 H, 알킬 또는 할로겐인, 화합물.
  35. ◈청구항 35은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R8 및 R9가 할로겐인, 화합물.
  36. ◈청구항 36은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R10이 H, 알킬, 알콕시 또는 할로겐인, 화합물.
  37. ◈청구항 37은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 36 항에 있어서,
    R10이 H 또는 알킬인, 화합물.
  38. ◈청구항 38은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 37 항에 있어서,
    R10이 H인, 화합물.
  39. ◈청구항 39은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    R11이 할로알킬인, 화합물.
  40. ◈청구항 40은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  41. ◈청구항 41은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  42. ◈청구항 42은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    m 및 n이 1인, 화합물.
  43. ◈청구항 43은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    p 및 q가 1인, 화합물.
  44. ◈청구항 44은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제 1 항에 있어서,
    m, n, p 및 q가 1인, 화합물.
  45. 제 1 항에 있어서,
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로판-1-온;
    6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-인돌-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(9H-카바졸-3-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-인다졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d]이미다졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    시스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (3aR,8aS)-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-카복실레이트;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-클로로-페닐)-에탄설폰일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로페닐)-2,2-다이메틸프로판-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-헥사하이드로-벤조옥사졸-2-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(2-이소프로필-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-3H-벤조옥사졸-2-온;
    (3aR,5s,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aR,6aR)-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    시스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
    (3aS,7aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
    (3aR,8aS)-3,5-다이클로로벤질 6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 1-(3-클로로-페닐)-사이클로프로필 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 바이사이클로[4.1.0]헵트-7-일메틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아다만탄-2-일메틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 1-플루오로-사이클로헥실메틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-아다만탄-2-일-에틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-아다만탄-1-일-에틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아다만탄-1-일메틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 사이클로헥실메틸 에스터;
    시스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-에틸)-벤질 에스터;
    시스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-2-사이클로헥실에틸 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-3-클로로-5-시아노벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-플루오로-3-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,6aS)-3-시아노-5-플루오로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3-클로로-5-메톡시벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1S,4R)-3-메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸 에스터;
    (3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1R,4S)-1-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸 에스터;
    (3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-카밤오일]-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-카밤오일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,5r,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일아미노)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    1-((3aR,6aS)-5-((1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로판-1-온;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((1H-인다졸-5-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-((2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-다이클로로페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-옥소-프로펜일}-벤조니트릴;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일설폰일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (3aR,6aS)-3,5-다이클로로벤질 5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    시스-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)데카하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일)헥사하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2(1H)-온;
    6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-[1,6]나프티리딘-2-온;
    (3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-7-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-프로프-2-엔-1-온;
    (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 (1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-아미드;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]트라이아졸로[1,5-a]피라진-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aS,8aR)-6-[3-(3-클로로-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 (3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-아미드;
    (3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)에틸)-6-((E)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aR,7aS)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
    (3aS,7aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3,5-다이클로로-벤질 에스터;
    (+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (-)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
    (+)-트랜스-3,5-다이클로로벤질 5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트;
    (E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(3,5-다이클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{트랜스-2-[5-(4-클로로-페닐)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일}-메탄온;
    (E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aS)-5-(5-클로로-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    (E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aR,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aS)-5-(6-클로로-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸설폰일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-p-톨릴프로프-2-엔-1-온;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-N,N-다이메틸벤젠설폰아미드;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
    (E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (-)-(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (+)-(E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3,4-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-옥소-프로펜일}-벤조니트릴;
    4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-3-플루오로벤조니트릴;
    4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)-3-플루오로벤조니트릴;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[시스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-옥소프로프-1-엔일)벤조니트릴;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3,5-다이클로로페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    (E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-메탄설폰일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3,5-다이메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소-프로펜일}-5-클로로-벤조니트릴;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아크릴로일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
    (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카본일}-헥사하이드로-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-페닐-프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-5-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복스아미드;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-((E)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아크릴로일)-N-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-바이페닐-4-일-프로판-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸티오)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)펜옥시)에탄온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3-클로로-5-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[트랜스-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-3-(3,5-다이클로로-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로프-2-엔-1-온;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-3-메틸-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-메틸-펜옥시)-에탄온;
    (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸설핀일)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-N-메틸-6-(3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메틸)-6-(3-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판오일)-N-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-2(1H)-카복스아미드;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판-1-온;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-(2-이소프로필-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-3-일-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-피리딘-2-일-페닐)-프로판-1-온;
    (3aS,8aR)-6-[3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로피온일]-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-2-카복실산 [2-(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-에틸]-아미드; 및
    (E)-3-[4-(트라이플루오로-메톡시)-페닐]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-프로프-2-엔-1-온 하이드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제 1 항에 있어서,
    트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-(4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
    (E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-사이클로프로필페닐)프로프-2-엔-1-온;
    트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 2-사이클로프로필-4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
    트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-카복실산 2-메톡시-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-옥소-에톡시}-3-트라이플루오로메틸-벤조니트릴;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-[4-메틸-2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-펜옥시]-에탄온;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-클로로-4-플루오로-펜옥시)-에탄온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)펜옥시)에탄온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(6-이소프로필-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일옥시)에탄온;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)펜옥시)에탄온;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-(2-3급-부틸-4-메톡시펜옥시)에탄온;
    4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-2-옥소에톡시]-3-프로판-2-일벤조니트릴;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-[3-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온;
    1-[(3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6-일]-3-[2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 3-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 2-플루오로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,8aR)-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-d]아제핀-6-카복실산 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
    (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(7-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-클로로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-트라이플루오로메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(6-메틸-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-[(3aR,6aR)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    (4-에톡시퀴놀린-2-일)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온;
    (4-에톡시퀴놀린-2-일)((3aS,6aS)-5-(4-플루오로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온;
    6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판오일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카본일]-3H-1,3-벤족사졸-2-온;
    (3aS,6aS)-5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-다이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 5-트라이플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-5-메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-에톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로필-5-메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메틸-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-에톡시-5-플루오로-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(4-메톡시-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-사이클로부톡시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-이소프로폭시-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-시아노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-클로로-2-에톡시-5-플루오로-벤질 에스터;
    (E)-1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    (3aS,6aS)-5-(4-설팜오일-피페리딘-1-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-트라이플루오로메틸-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(바이페닐-2-일옥시)-에탄온;
    (E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로펜온;
    1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-클로로-4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-피롤-1-일-펜옥시)-에탄온;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-벤조니트릴;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-벤조니트릴;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-펜옥시-에탄온;
    2-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-5-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-2-(2-이소프로필-5-메틸펜옥시)에탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(6-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-[트랜스-2-(1H-벤조트라이아졸-5-일메틸)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-5-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)프로판-1-온;
    1-((3aR,8aS)-2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)옥타하이드로피롤로[3,4-d]아제핀-6(7H)-일)-3-(2-사이클로프로필페닐)프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[3-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-브로모-4-트라이플루오로메톡시-펜옥시)-에탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-이소프로필-벤조니트릴;
    2-(2-아세틸-펜옥시)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-에탄온;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-5-이소프로필-2-메틸-벤조니트릴;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소-에톡시}-3-에톡시-벤조니트릴;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-펜옥시)-에탄온;
    [(3aS,6aS)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-일-메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aS,6aS)-5-(4'-클로로-바이페닐-4-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-[2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-펜옥시]-에탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-[(3aR,6aR)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-3급-부틸-펜옥시)-에탄온;
    [(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[트랜스-4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥실]-메탄온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-피리딘-3-일펜옥시)에탄온;
    4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소프로필]-2-메틸-5-프로판-2-일벤조니트릴;
    4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-옥소프로필]-3-프로판-2-일벤조니트릴;
    [(3aR,6aR)-5-[1-(4-클로로페닐)피페리딘-4-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(1H-벤조트라이아졸-5-일)메탄온;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(4-프로판-2-일옥시나프탈렌-2-일)메탄온;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(4-프로판-2-일옥시퀴놀린-2-일)메탄온;
    1-[(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]프로판-1-온;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-2-메틸-5-프로판-2-일벤조니트릴;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[1-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)이소퀴놀린-3-일]메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-브로모-2-3급-부틸펜옥시)에탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-브로모-2-3급-부틸펜옥시)에탄온;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-3-3급-부틸벤조니트릴;
    4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-옥소에톡시]-3-3급-부틸벤조니트릴;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-[1-메틸-5-(트라이플루오로메톡시)인돌-2-일]메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-[4-(트라이플루오로메톡시)펜옥시]에탄온;
    [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일]-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(1-에톡시이소퀴놀린-3-일)메탄온;
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-1,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(2-3급-부틸-4-메톡시펜옥시)에탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-에톡시퀴놀린-2-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린-2-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-사이클로부톡시-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-사이클로프로필-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄온;
    ((3aS,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄온;
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온; 및
    (1H-벤조트라이아졸-5-일)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카본일]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 45 항에 있어서,
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    트랜스-3,5-다이클로로벤질 2-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-카본일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3-클로로-5-메탄설폰일-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로프-2-엔-1-온;
    1-((3aR,6aS)-5-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-카본일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 및
    1-[(3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-2-(4-클로로-2-이소프로필-5-메틸-펜옥시)-에탄온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제 46 항에 있어서,
    (3aS,6aS)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터;
    1-[(3aR,6aR)-5-(4-플루오로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온;
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-벤질 에스터;
    (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-테트라하이드로-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터; 및
    (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제 47 항에 있어서,
    (3aS,6aS)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 4-트라이플루오로메톡시-벤질 에스터; 및
    1-[(3aR,6aR)-5-(1H-벤조트라이아졸-5-카본일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112020060630540-pct00212

    상기 식에서,
    R1, R2, A, W, m, n, p 및 q는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Y는 -OC(O)-이다.
  51. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  52. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  53. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 섬유증 질환, 또는 급성 또는 만성 장기 이식 거부의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  54. 삭제
  55. 삭제
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