KR102133611B1

KR102133611B1 - 중합체 치료 조성물

Info

Publication number: KR102133611B1
Application number: KR1020147036326A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 엠 크루즈; 미카엘 제이 콘스탄트; 조슈아 가렛슨
Original assignee: 마이크로벤션, 인코포레이티드
Priority date: 2012-06-14
Filing date: 2013-06-13
Publication date: 2020-07-13
Anticipated expiration: 2033-06-13
Also published as: EP2861257A4; JP6789329B2; CA2876474A1; AU2013274199A1; JP2019089768A; US9937201B2; JP6710746B2; US11998563B2; CA2876474C; EP3984556A1; US20200268789A1; EP2861257B1; AU2013274199B2; US20180200288A1; WO2013188681A1; JP6480327B2; US20160243157A1; US10201562B2; BR112014031223A2; US10588923B2

Abstract

중합체; 비생리적 pH 용액; 및 가시화제를 포함하는 조성물을 기재하며; 중합체는 비생리적 pH 용액에 가용성이고 생리적 pH에서 불용성이다. 치료사용 방법뿐만 아니라 용액과 중합체를 형성하는 방법을 개시한다.

Description

중합체 치료 조성물{POLYMERIC TREATMENT COMPOSITIONS}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 전체 개시 내용이 본원에서 참조로서 원용되는, 2012. 6. 14자 출원된 미국가특허출원 제61/659,916호의 우선권을 주장한다.

분야

본 발명은 일반적으로 혈관 치료 조성물 및 이들 조성물을 혈관 상태를 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다. 조성물은 조직 또는 내강에서 일반적으로 발견되는 생리적 pH로 처리할 때 액체에서 고체로 변하는 중합체(들)를 포함할 수 있다.

색전술은 혈관 기형, 예컨대 동맥류, 동정맥 기형, 누(fistulas) 및 종양을 치료하는데 널리 사용된다. 이들 기형은 금속 코일, 중합체 금속 혼성 코일, 마이크로입자, 접착제, 및 발포체를 포함하여, 다양한 상이한 제품에 의해 치료될 수 있다. 그러나 색전술과 관련한 위험을 최소화할 수 있는 제품에 대한 필요성이 남아 있다.

중합체; 비생리적 pH를 가진 용액, 예를 들어 수용액; 및 가시화제를 포함하는 치료 조성물을 기재하며; 중합체는 비생리적 pH 용액에서 가용성이며 생리적 pH에서 불용성이다. 일부 실시형태에서, 중합체는 생체 적합성이 있다.

또한 전달 장치를 통해 생리적 pH에 있는 위치로 중합체, 비생리적 pH를 가진 용액 및 가시화제를 포함하는 액체 색전 조성물을 주입하는 것을 포함하는 본원에서 기재한 조성물을 전달하는 방법을 기재하고 있으며, 중합체는 이것이 생리적 pH에 도달할 때 침전하여 혈관 장애를 치료한다.

또한 전달 장치를 통해 생리적 pH 환경에 있는 혈관에 중합체, 비생리적 pH를 가진 용액 및 가시화제를 포함하는 액체 색전 조성물을 주입하는 것을 포함하는 혈관 장애의 치료 방법을 기재하고 있으며, 중합체는 이것이 생리적 pH에 도달할 때 침전하여 혈관 장애를 치료한다.

가시화제는 미립자일 수 있으며 약 5% w/w 내지 약 65% w/w의 농도를 가질 수 있다. 본 조성물에 의해 사용된 영상화 형태에 따라, 가시화제는 요오드화 화합물, 금속 입자, 황산바륨, 초상자성 산화철, 가돌리늄 분자 또는 이들의 조합일 수 있다.

중합체는 2종 이상의 상이한 단량체의 반응 생성물 또는 3종의 상이한 단량체의 반응 생성물일 수 있다. 다른 실시형태에서, 중합체는 1 이상의 상이한 단량체의 반응 생성물일 수 있다. 중합체는 농도가 약 1% w/w 내지 약 35% w/w일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체는 생체 적합성이 있을 수 있다.

비생리적 pH를 가진 용액은 수성일 수 있으며 pH가 약 7 미만일 수 있다. 다른 실시형태에서, 용액은 pH가 약 8 초과이다.

일 실시형태에서, 비생리적 pH를 갖는 용액에 가용성이고 생리적 pH 수용액에 불용성인 생체 적합성 중합체 농도 약 1% 내지 35% w/w; 비생리적 pH를 갖는 용액; 및 미립자 가시화제 농도 약 20% w/w 내지 약 60% w/w를 포함하는 혈관 장해를 치료하기 위한 조성물을 기재한다.

또 다른 실시형태에서, 비생리적 pH를 가진 용액에 가용성이며, 생리적 pH 환경에서 불용성인 중합체, 비생리적 pH를 갖는 용액 및 가시화제를 포함하는 액체 색전 조성물을 제공하는 단계; 전달 장치를 혈관 또는 조직에 삽입하는 단계; 전달 장치를 생리적 pH를 갖는 치료가 필요한 영역으로 안내하는 단계; 전달 장치를 통해 치료가 필요한 영역에서 혈관으로 액체 색전 중합체를 삽입함으로써 즉시 중합체를 침전시키고 고체 중합체 물질을 형성하는 단계; 및 혈관 상태를 치료하는 단계를 포함하는 혈관 질환의 치료 방법을 기재한다.

도 1에서는 실시예 5에 따라 투여된 중합체에 의해 치료된 신장의 1 개월 추적 혈관 조영상을 도시한다.
도 2에서는 실시예 5에 따라 치료된 잘라 낸 신장의 x 선 영상을 도시한다.
도 3에서는 액체 색전 중합체로 채운 신장 동맥의 조직 섹션을 도시한다.
도 4a 및 4b에서는 실시예 6에 따라 돼지 망(rete)의 치료 전 및 후 혈관 조영상을 도시한다.
도 5a 및 5b에서는 가시화 비교를 위해 실시예 7에 따라 토끼의 신장 혈관계의 치료 후 혈관 조영상 및 치료 후 CT 혈관 조영상을 도시한다.
도 6에서는 실시예 8에 따라 토끼의 신장 혈관계에 대해 황산바륨을 사용한 치료 후 혈관 조영상을 도시한다.
도 7a 및 7b에서는 가시화 비교를 위해 실시예 8에 따라 토끼의 신장 혈관계에 대해 탄탈룸을 사용한 치료 후 혈관 조영상 및 치료 후 MR 조영상을 도시한다.

본원에서 일반적으로 (i) 비생리적 pH에서 용액에 가용성이고 생리적 pH에서 또는 생리적 pH로 처리될 때 불용성일 수 있는 중합체, (ii) 비생리적 pH를 갖는 수용액, 및 (iii) 생체 내에서 가시화 할 수 있는 불투명화제(들)를 포함하는 혈관 치료 조성물을 기재한다. 이들 조성물은 전달 장치를 통해 액체 상태로 도입되고 생리적 pH로 처리될 때 체 내에서 일단 고체 상태로 변할 수 있다. 일 실시형태에서, 수용액은 유기 용매를 포함하지 않는다.

중합체가 가용성일 때, 이것은 전달 장치를 통해 분산될 수 있다. 전달 장치는 본원에서 기재한 액체 색전 중합체를 전달하는데 적합한 임의의 장치일 수 있다. 예를 들어, 전달 장치는 전달 부위 및/또는 치료 부위에 배치되어 있는 카테터 또는 마이크로카테터일 수 있다. 그러나 중합체는 일단 용액으로부터 침전되면, 분산되기가 훨씬 더 어려울 수 있다. 예를 들어, 중합체가 일단 침전되면, 일부 일예에서 중합체를 전달 장치를 통해 전달하는 능력이 줄어들 수 있다. 이와 같이, 본원에서 기재한 조성물 및 방법은 치료 부위에 분산될 수 있고 관심 위치에 일단 침전시키는 중합체 치료 용액을 제공할 수 있으며; 침전된 생성물은 일반적으로 전달될 수 없을 것이다.

본원에서 사용된 치료 부위 및/또는 전달 부위는 살아 있는 생물 내 임의 부위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물은 인간과 같은 포유류이다. 인간의 부위는 혈관, 신장 내강, 지방 조직, 근육, 결합 조직, 뇌척수액, 뇌 조직, 저장 조직(repertory tissue), 신경 조직, 피하 조직, 심방 내 조직, 위장 조직, 등을 포함할 수 있다. 당업자가 이해하듯이, 인간과 같은 포유류 신체 내의 상이한 조직과 내강의 생리적 pH는 달라질 수 있다. 중합체 용액을 특정 전달 부위의 pH에 맞출 수 있다. 예를 들어, 중합체 용액이 pH가 산성인 경향이 있는 위에 전달되면, 중합에 용액은 알칼리 용액으로서 형성될 수 있다.

중합체, 예 액체 색전 중합체의 기능은 의도된 치료 부위에서 혈액 또는 생리적 pH의 다른 생리액과 접촉할 때 침전될 수 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 혈류의 생리적 pH는 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7 또는 약 7.8의 pH일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 위의 생리적 pH는 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 또는 약 4.5의 pH일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 장의 생리적 pH는 장 내 위치에 좌우될 수 있지만, 일반적으로 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 또는 약 7.0의 pH일 수 있다. 상기 리스트 중 임의의 것에 대한 pH 범위는 열거한 값의 임의 세트 사이에서 생성될 수 있다. 생리적 pH에서 중합체의 침전은 생물 구조 및/또는 조직을 폐색하는데 사용될 수 있다. 액체 색전 중합체의 용해도 조절은 중합체 조성의 선택에 의해 달성될 수 있다.

혈관 치료 조성물은 비생리적 pH에서의 용액을 포함할 수 있다. 이 용액은 수성일 수 있다. 용액은 비생리적 pH에서 용액에 가용성이지만 생리적 pH에서 불용성인 중합체를 포함할 수 있다. 가시화제가 추가로 용액에 포함될 수 있다. 이러한 용해도 변화는 용액 내 중합체의 점도 변화의 결과일 수 있다. 다른 실시형태에서, 용해도의 이러한 변화로 용액 중 중합체의 밀도 변화를 얻을 수 있다.

중합체는 이온성 부분을 가진 단량체에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체는 2종의 상이한 단량체, 3종의 상이한 단량체, 4종의 상이한 단량체, 5종의 상이한 단량체 또는 그 이상의 단량체의 반응 생성물일 수 있다. 소수성 중합체는 중합체에 비생리적 pH 용액에서 가용성을 부여하는 최소량의 이온성 부분에 의해 구성될 수 있다. 이온성 부분이 있는 단량체와 다른 단량체의 비는 단량체의 구조에 따를 수 있으며 실험적으로 결정될 수 있다.

아민 함유 액체 색전 중합체는 저 pH 용액에 용해될 수 있으며, 아민은 실질적으로 프로톤화 될 수 있고, 중합체의 용해도를 향상시킬 수 있다. 생성된 용액을 생리적 pH에 의한 조건 하에 둘 수 있으며 아민이 탈프로톤화 하여 중합체에 불용성을 부여할 수 있다. 반대로, 카르복실산 함유 중합체는 고 pH 용액에 용해될 수 있으며, 카르복실산은 실질적으로 탈프로톤화 하여 중합체의 용해도를 향상시킬 수 있다. 생성된 용액을 생리적 pH에 의한 조건 하에 둘 수 있으며 카르복실산이 프로톤화 하여 중합체에 불용성을 부여할 수 있다.

이온성 부분이 있는 단량체는 중합성 부분을 함유할 수 있으며, 이온성 부분을 함유할 수 있다. 중합성 부분은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐기, 이들의 조합 및 이들의 유도체를 포함하나, 이들에 한정되지 않는, 자유 라디칼 중합을 허용하는 것들일 수 있다. 대안으로, 다른 반응성 화학 물질이 중합체를 중합하는데 사용될 수 있으며, 예컨대 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 술폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트이지만 이들에 한정되지 않는다. 중합성 부분은 아크릴레이트 및/또는 아크릴아미드일 수 있다.

이온성 부분은 중합체에 pH 민감 용해도를 부여하도록 첨가될 수 있다. 이온성 부분은 카르복실산, 아민, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 임의의 적합한 기술을 사용하여 보호된, 예컨대 t-Boc의 아민이 액체 색전 중합체의 합성에 사용될 수 있다. 중합성 및 이온성 부분을 함유한 분자는 아크릴산, 메타크릴산, 아미노프로필 메타크릴아미드, 아미노에틸 메타크릴아미드, N-(3-메틸피리딘)아크릴아미드, N-(2-(4-아미노페닐)에틸)아크릴아미드, N-(4-아미노벤질)아크릴아미드, N-(2-(4-이미다졸일)에틸)아크릴아미드, 이들의 유도체 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

다른 단량체는 중합성 부분을 함유할 수 있으며, 용해에서 또는 침전에서 원하는 성능을 가능하게 하는 구조를 가질 수 있다. 중합성 부분은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐기, 및 이들의 유도체를 포함하여, 자유 라디칼 중합을 허용하는 부분일 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 다른 반응성 화학 물질이 중합체를 중합하는데 사용될 수 있으며, 예컨대 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 술폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트이지만, 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 중합성 부분은 아크릴레이트 및 아크릴아미드일 수 있다. 일반적으로, 임의의 단량체(들)가 개재한 액체 색전 중합체를 형성하는데 이용될 수 있다.

소수성이 적은 단량체는 이온성이 적은 단량체를 요구하며, 이와 공중합되어서 원하는 용해도 특성을 가질 수 있다. 비슷하게, 소수성이 더 큰 단량체는 이온성이 더 큰 단량체를 요구하며, 이와 공중합되어 원하는 용해도 특성을 가질 수 있다. 수소 결합에 이용가능한 부분, 예컨대 히드록실기를 함유한 단량체는 침전된 중합체의 응집성을 증가시킬 수 있다. 사용된 단량체는 아크릴레이트 및 아크릴아미드 예컨대 알킬 아크릴레이트, 알킬 알크아크릴레이트, 알킬 알크아크릴아미드, 및 알킬 아크릴아미드를 포함할 수 있다. 아크릴레이트 및 아크릴아미드는 t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴아미드, n-옥틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 히드록시부틸 메타크릴레이트, 이들의 유도체 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

일 실시형태에서, 액체 색전 중합체는 이온성 부분이 있는 단량체와 다른 단량체의 용액, 혼합물, 프레폴리머 용액으로부터 중합될 수 있다. 단량체를 용해시키는데 사용된 용매는 선택 단량체를 용해시키거나 실질적으로 용해시키는 임의의 용매일 수 있다. 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 및 디메틸 술폭시드를 포함할 수 있다.

중합 개시제는 용액에서 단량체의 중합을 시작하는데 사용될 수 있다. 중합은 산화환원, 방사선, 열, 또는 본 기술에서 알려진 임의의 다른 방법에 의해 개시될 수 있다. 단량체의 방사선 가교결합은 적합한 개시제와 함께 자외선 또는 가시광에 의해 또는 개시제 없이 이온화 방사선(에, 전자 빔 또는 감마선)에 의해 달성될 수 있다. 중합은 열의 적용에 의해, 히팅 웰(heating well)과 같은 열원을 사용하여 용액을 종래방식으로 가열하거나, 적외선을 단량체 용액에 적용함으로써 달성될 수 있다.

일 실시형태에서, 중합 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 수용성 AIBN 유도체(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드)일 수 있다. 다른 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼술페이트, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 개시제 농도는 용액 중 단량체 질량의 약 0.25% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 1 % w/w 범위, 약 0.25% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1 % w/w, 약 1 .25% w/w, 약 1.50% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2% w/w 또는 열거한 백분율 내 임의 범위 또는 값일 수 있다. 중합 반응은 약 30°C 내지 약 200°C, 약 50°C 내지 약 100°C, 약 50°C, 약 60°C, 약 70°C, 약 80°C, 약 90°C 또는 약 100°C의 고온에서 수행될 수 있다. 중합을 완료한 후, 비용매에서 침전에 의해 중합체를 회수하고 진공 하에 건조시킬 수 있다.

비생리적 pH를 가진 수용액은 액체 색전 중합체를 용해시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 수용액은 유기 용매를 포함하지 않는다. 수용액 중 중합체의 농도는 약 2.5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 15% 범위, 약 2.5%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 약 12.5%, 약 15%, 약 17.5%, 약 20%, 약 22.5%, 약 25% 또는 상기 백분율에 의한 임의의 백분율 또는 범위일 수 있다. 수용액은 최소량의 완충제를 함유하여 액체 색전 중합체의 용해 후 비생리적 pH를 유지할 수 있으나, 투여 후 환자의 pH에 악영향을 미치지 않는다. 완충제 농도는 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 30mM 내지 약 70 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 약 45 mM 내지 약 55 mM 범위, 약 10 mM, 약 20 mM, 약 30 mM, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 약 70 mM, 약 80 mM, 약 90 mM, 약 100 mM 또는 열거한 값 내의 임의 농도 또는 농도 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 완충제 농도는 약 1 mM 미만일 수 있거나 심지어 사용되지 않을 수 있다. 일 실시형태에서, 완충제 농도는 약 25 mM일 수 있다.

아민을 함유한 액체 색전 중합체에 대해, 완충제는 시트르산염 및 아세트산염을 포함할 수 있으며 용액 pH는 약 3 내지 약 6, 약 3 내지 약 5, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6일 수 있다. 카르복실산을 함유한 액체 색전 중합체에 대해, 완충제는 탄산염, N-시클로헥실-2-아미노에탄술폰산(CHES), N-시클로헥실-2-히드록실-3-아미노프로판술폰산(CAMPSO), N-시클로헥실-3-아미노프로판술폰산(CAQPS), 3-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진일]프로판술폰산(HEPPS 또는 EPPS), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS), 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(AMP)을 포함할 수 있으며, 용액 pH는 약 8 내지 약 11, 약 8 내지 약 10, 약 8, 약 9, 약 10 또는 약 11일 수 있다.

미립자 가시화제 및/또는 불투명화제 또는 제제들은 투시검사, 컴퓨터 단층 촬영, 또는 자기 공명 기술과 같은 의료 관련 촬영 기술을 사용하여 영상화할 때 액체 색전 중합체에 가시성을 부여할 수 있다. 투시검사 하에 중합체의 가시화는 액체 색전 중합체의 비생리적 pH 용액에 현탁된 바륨, 비스무트, 탄탈룸, 백금, 금, 및 다른 농후 금속과 같은 방사선 비투과 물질의 고체 입자의 혼입에 의해 부여될 수 있다. 일 실시형태에서, 투시검사용 가시화제는 황산바륨일 수 있다. 컴퓨터 단층 촬영 하에 중합체의 가시화는 바륨 또는 비스무트의 고체 입자의 혼입에 의해 부여될 수 있다. 일 실시형태에서, 컴퓨터 단층 촬영용 가시화제는 황산바륨일 수 있다. 투시검사 및 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 액체 색전 가시성을 부여하는 황산바륨의 농도는 비생리적 pH 용액의 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 45% w/w, 약 10%, 약 13%, 약 15%, 약 17%, 약 20%, 약 23%, 약 25%, 약 27%, 약 30%, 약 33%, 약 35%, 약 37%, 약 40%, 약 43%, 약 45%, 약 47% 약 50% 또는 열거한 값 내에서 임의 농도 또는 농도 범위일 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 투시검사용 가시화제는 탄탈룸일 수 있다. 투시검사 및/또는 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 액체 색전 가시성을 부여하는 탄탈룸의 농도는 비생리적 pH 용액의 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 45% w/w, 약 10%, 약 13%, 약 15%, 약 17%, 약 20%, 약 23%, 약 25%, 약 27%, 약 30%, 약 33%, 약 35%, 약 37%, 약 40%, 약 43%, 약 45%, 약 47% 약 50% 또는 열거한 값 내에서 임의 농도 또는 농도 범위일 수 있다.

자기 공명 영상 하에 액체 색전 중합체의 가시화는 일단 침전될 때 중합체 구조에 중합되거나 중합체 구조에 둘러싸는 초상자성 산화철 또는 가돌리늄 분자의 고체 입자의 혼합에 의해 부여될 수 있다. 자기 공명을 위한 가시화제의 일예는 입자 크기가 10 마이크론인 초상자성 산화철일 수 있다. 자기 공명 영상을 사용하여 히드로겔 가시성을 부여하는 초상자성 산화철 입자의 농도는 중합 용액의 약 0.01 % w/w 내지 약 1 % w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.1 % w/w 내지 약 0.6% w/w 범위일 수 있다.

또한, 투시검사 또는 컴퓨터 단층 촬영을 사용하여 영상화할 때 액체 색전 중합체의 가시성을 부여하는데 요오드화 화합물을 사용할 수 있다. 비생리적 pH를 갖는 수용액에서 이오헥솔, 이오탈라메이트, 디아트리조에이트, 메트리조에이트, 이옥사글레이트, 이오파미돌, 이옥실란, 이오프로미드, 또는 이오디크사놀의 용해로 방사선 비투과성으로 만들 수 있다. 비생리적 pH를 갖는 수용액에서 에티오돌, 요오도페닐운데실산, 또는 둘 다의 현탁으로 액체 색전 중합체에 방사선 비투과성을 부여할 수 있다.

다른 실시형태에서, 리피오돌 울트라(lipiodol ultra) 유체는 요오드 함량이 약 48%인(즉 mL 당 480 mg) 앰플 하나에 대해 충분한 양까지 양귀비씨 오일의 요오드화 지방산의 에틸 에스테르를 포함할 수 있다. 추가로, 일부 실시형태에서, 요오드화 화합물의 사용으로 중합체의 임시 방사선 비투과성을 제공할 수 있으며, 그 이유는 요오드화 화합물이 확산할 수 있거나 다르게는 생체 내 공정에 의해 색전 부위로부터 떨어져서 운반될 수 있기 때문이다.

자기 공명 영상 하에 중합체 가시화는 초상자성 산화철 또는 수용성 가돌리늄 화합물의 고체 입자의 혼입에 의해 부여될 수 있다. 일 실시형태에서, 자기 공명용 가시화제는 입자 크기가 약 5 ㎛, 약 10 ㎛ 또는 약 15 ㎛인 초상자성 산화철일 수 있다. 자기 공명 영상을 사용하여 액체 색전 가시성을 부여하는 상기 입자 크기 중 임의의 크기를 갖는 초상자성 산화철 입자의 농도는 비생리적 pH 용액의 약 0.1 % w/w 내지 약 1 % w/w, 약 0.1 % w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1 % w/w 또는 열거한 값 내 임의 농도 또는 농도 범위일 수 있다.

미립자 가시화제가 사용되는 경우, 이것은 액체 색전 중합체를 비생리적 pH를 갖는 수용액에 용해시키고 미립자 제제를 첨가시켜 제조될 수 있다. 가용성 가시화제가 사용되는 경우, 이것은 액체 색전 중합체와 수용성 가시화제를 비생리적 pH를 갖는 수용액에 용해시켜 제조될 수 있다.

본원에서 기재한 액체 색전 중합체, 용액 및 혼합물은 실질적으로 중합체를 분해하지 않고 살균될 수 있다. 살균 후에, 중합체의 약 50%; 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 95% 이상 또는 약 100%가 손상되지 않고 남아 있을 수 있다. 일 실시형태에서, 살균 방법은 고압 증기 살균일 수 있으며 중합체의 투여 전에 사용될 수 있다.

액체 색전 중합체 제제를 니들 및 시린지를 사용하여 바이알로부터 빼낼 수 있으며, 시린지는 후에 전달 카테터에 연결된다. 액체 색전 중합체 조기 침착을 방지하기 위해, 전달 카테터는 액체 색전 중합체를 용해시키는데 사용되었던 것과 동일한 비생리적 pH를 갖는 수용액의 볼러스(bolus)로 프라임(prime) 처리될 수 있다. 이러한 플러싱(flushing)은 액체 색전 중합체에 의한 전달 카테터의 막힘(clogging)을 방지할 수 있다. 그 후 액체 색전 제제를 함유한 시린지를 전달 카테터, 예컨대 마이크로카테터, 캐뉼라, 등의 근위 단부에 연결하고 원하는 혈관 또는 다른 해부 부위에 위치시킬 수 있다.

액체 색전 제제를 주입할 때, 이것은 마이크로카테터로부터 비생리적 pH를 갖는 수용액 플러싱 용액을 밀어낼 수 있다. 주입 속도는 상이한 침전량 및/또는 침전 성능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 더 느린 주입 속도는 액체 색전 중합체의 더 먼 침투를 달성할 수 있으며 더 빠른 주입 속도는 더 가까운 침투를 달성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 반대가 사실일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 더 느린 주입 속도는 더 많은 침전을 초래할 수 있으며, 반면에 더 빠른 주입 속도는 더 적은 침전을 초래할 수 있다. 다른 실시형태에서, 반대 효과가 일어날 수 있다. 침전 속도는 빠를 수 있으며 일부 경우에 순간일 수 있으며, 예를 들어 인간의 눈이 포착할 수 있는 것보다 더 빠를 수 있다. 다른 실시형태에서, 중합체는 약 60 s, 약 50 s, 약 40 s, 약 30 s, 약 20 s, 약 10 s, 약 5 s, 약 4 s, 약 3 s, 약 2 s, 약 1 s, 약 0.75 s, 약 0.5 s, 약 0.25 s, 약 0.1 s, 약 0.05 s, 약 0.01 s, 약 0.001 s 미만으로 또는 임의의 이들 값에 포함되는 임의 범위로 침전될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 중합체는 약 0.01 s 내지 약 30 s에 침전될 수 있다.

그 후 수용액의 pH는 신체의 조직과 유체의 큰 완충 용량의 결과로서 생리적 pH로 신속히 변할 수 있다. 또한, 용액의 저 완충 세기는 pH의 신속한 변화를 유도할 수 있다. 선택된 미립자 제제 또는 제제들에 적합한 촬영 기술을 사용하여 전달 카테터 내부의 액체 색전 제제의 진행을 관찰할 수 있다. 계속된 주입으로서, 액체 색전 제제는 표적 전달 부위 또는 치료 부위로 진입할 수 있다.

신체 조직의 큰 완충 용량으로 유체가 액체 색전 중합체에 존재한 이온성 부분을 신속하게 탈프로톤화 또는 프로톤화 하도록 야기할 수 있으며, 따라서 액체 색전 중합체의 용해도를 감소시키고 이것을 용액으로부터 침전시킬 수 있다. 침전된 액체 색전 중합체는 미립자 제제들을 포획할 수 있고, 표적 부위의 폐색을 제공할 수 있다.

침전된 액체 색전 중합체는 침전물의 고체 물질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 물질은 단편화가 약 20%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 약 0.1%, 약 0.01%, 또는 약 0.001% 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 침전된 중합체는 응집성이 있을 수 있고 실질적으로 고체 물질로 남아 있을 수 있다.

침전된 액체 색전 중합체는 일단 주입되면(implanted) 실질적으로 안정하게 유지될 수 있다. 예를 들어, 액체 색전 중합체는 약 5일, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 약 10년 또는 약 20년 후 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 99% 초과 또는 약 100% 손상되지 않고 유지될 수 있다.

그러나 일부 실시형태에서, 침전된 액체 색전 중합체가 경시적으로 분해되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 액체 색전 중합체는 약 5일, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 또는 약 10년 후 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5% 또는 약 1% 미만으로 손상되지 않고 분해될 수 있다.

또한, 일단 침전된 액체 색전 중합체는 조직에 부착되기에 충분한 응집성이 있을 수 있고/있거나 조직과 마찰을 통해 제자리에 유지될 수 있다. 다른 실시형태에서, 침전된 중합체는 혈관 자체의 플로와 압력에 의해 제자리에 방치된 혈관에서 플러그(plug)로서 작용할 수 있다.

실시예 1

중합체 제조

3 mL의 메탄올에, 1.6 g의 t-부틸 아크릴레이트, 0.4 g의 아미노에틸 메타크릴레이트, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 완전 용해시, 용액을 80℃에 8시간 두었다. 그 후, 실온으로 냉각한 후, 중합체를 에틸에테르 내 침전에 의해 회수하고 진공 하에 건조시켰다.

실시예 2

수용액 제조

1 L의 증류수에, 9 g의 염화나트륨 및 6.81 g의 인산이수소칼륨을 첨가하였다. 완전 용해시, 인산을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다.

실시예 3

액체 색전 중합체 제제의 제조

9 g의 실시예 2 액체에, 1 g의 실시예 1 중합체를 첨가하였다. 55℃에서 24시간 항온 처리하여 중합체의 용해를 도왔다. 완전 용해 후, 3 g의 황산바륨을 첨가하였다. 그 후 액체 색전 중합체 제제를 바이알로 분취하여 뚜껑을 덮었다. 바이알을 121℃에서 15분간 고압 살균 처리하였다(autoclave).

실시예 4

용해도에 대한 단량체 농도의 효과

실시예 1 및 2에 기재한 기술을 사용하여, 표 1에 기재한 중합체를 제조하였다. 중합체의 용해도를 수용액 중 pH 3(비생리적)에서 그리고 pH 7.4(생리적)에서 조사하였다.

중합체	t-부틸 아크릴레이트 분율	아미노프로필 메타크릴레이트 분율	pH 3에서 가용성 ?	pH 7.4에서 가용성 ?
1	0.88	0.12	없음	없음
2	0.75	0.25	있음	없음
3	0.73	0.27	있음	없음
4	0.68	0.32	있음	약간
5	0.65	0.35	있음	약간
6	0.63	0.37	있음	있음

표 1의 결과에서 액체 색전 중합체의 용해도가 중합체에 존재한 이온성 부분의 양에 의해 어떻게 조절될 수 있는지를 보여준다.

실시예 5

토끼 신장에서 액체 색전 중합체의 생체 내 평가

실시예 1, 2 및 3의 기술에 따라 제조된 액체 색전 중합체 제제를 5마리의 토기 신장의 색전에 사용하였다. 5개 신장 모두에서 혈관 조영 폐색을 얻었다. 1개월(n=2, 도 1) 및 3개월(n=3)에서 추적 평가에서 신장은 혈관 조영 폐색으로 유지되었다. 신장의 조직 평가로부터 액체 색전 중합체의 혈관계로 양호한 침투와 액체 색전 중합체에 의한 혈액 공급의 제거로부터 실질적인 조직 파괴를 입증하였다(도 2 및 3).

실시예 6

돼지 망에서 액체 색전 중합체의 생체 내 평가

실시예 1, 2 및 3의 기술에 따라 제조한 액체 색전 중합체 제제를 통증이 격한(acute) 돼지에서 망의 색전에 사용하였다. 과정 종료시에, 망의 혈관 조영 폐색을 얻었고 도 4a의 치료 전 혈관 조영상과 도 4b의 치료 후 혈관 조영상을 비교할 때 알 수 있다.

실시예 7

액체 색전 중합체의 CT 평가

실시예 1, 2 및 3의 기술에 따라 제조한 액체 색전 중합체 제제를 토끼의 신장 혈관계의 색전에 사용하였다. 액체 색전 중합체를 황산바륨으로 불투명하게 하였다. 과정 종료시에, CT 스캐너를 사용하여 토끼를 영상화하였고 도 5a의 치료 전 혈관 조영상과 도 5b의 치료 후 CT 혈관 조영상을 비교할 때 차이를 알 수 있다.

실시예 8

액체 색전 중합체의 MR 평가

실시예 1, 2 및 3의 기술에 따라 제조한 액체 색전 중합체 제제를 토끼의 신장 혈관계의 색전에 사용하였다. 액체 색전 중합체를 황산탄탈룸 또는 황산바륨으로 불투명하게 하였다. 과정 종료시에, MR 스캐너를 사용하여 토끼를 영상화하였고 도 6과 7a의 치료 전 혈관 조영상과 도 7b의 치료 후 MR 혈관 조영상을 비교할 때 차이를 알 수 있다.

실시예 9

응집성이 증가한 중합체의 제조

3 mL의 메탄올에, 0.5 g의 t-부틸 아크릴레이트, 1.2 g의 히드로에틸 메타크릴레이트, 0.3 g의 아미노에틸 메타크릴레이트, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 모든 성분의 용해시에, 용액을 80℃에서 8시간 두었다. 실온으로 냉각한 후, 에틸에테르에서 침전에 의해 중합체를 회수하고 진공 하에 건조시켰다.

실시예 10

비생리적 pH 및 가용성 요오드를 가진 수용액의 제조

1 L의 증류수에, 9 g의 염화나트륨, 6.81 g의 인산이수소칼륨, 및 200 g의 이오헥솔을 첨가하였다. 모든 성분의 용해시, 인산을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다.

실시예 11

액체 색전 중합체 제제의 제조

9 g의 실시예 11 액체에, 1 g의 실시예 10 중합체를 첨가하였다. 55℃에서 수 시간 동안 항온 처리하여 중합체의 용해를 도왔다. 액체 색전 중합체의 용해 후, 액체 색전 중합체 제제를 바이알로 분취하고 뚜껑을 덮었다. 바이알을 121℃에서 15분간 고압 살균 처리하였다.

실시예 12

액체 색전 중합체 제제 침전의 비교

실시예 3 및 11의 액체 색전 중합체 제제를 각각 적가 방식으로 pH 7.4에서 과량의 인산염 완충 식염수에 첨가하여 평가하였다. 침전 속도와 침전물의 응집성을 평가하였다. 결과를 표 2에 포함한다.

	침전 속도	침전물의 응집성
실시예 3 제제	즉시	다수의 중합체 종
실시예 11 제제	즉시	중합체의 단일 종

실시예 13

염기성 pH 환경에서 사용하기 위한 액체 색전

3 mL의 메탄올에, 1.6 g의 t-부틸 아크릴레이트, 0.4 g의 아미노에틸 메타크릴레이트, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 성분의 용해시, 용액을 80℃에 8시간 두었다. 실온으로 냉각한 후, 에틸에테르에서 침전에 의해 중합체를 회수하고 진공 하에 건조시켰다. 1 L의 증류수에, 9 g의 염화나트륨과 6.81 g의 인산이수소칼륨을 첨가하였다. 성분의 용해시에, 인산을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다.

9 g의 액체에, 1 g의 중합체를 첨가하였다. 55℃에서 24시간 항온 처리하여 중합체의 용해를 도왔다. 액체 색전 중합체의 용해 후, 7 g의 황산바륨을 용액에 첨가하였다. 그 후 액체 색전 제제를 바이알에 분취하고 뚜껑을 덮었다. 바이알을 121℃에서 30분간 고압 살균 처리하였다.

이러한 액체 색전 제제를 본원에서 기재한 바와 같이 장 또는 중합체가 침전되는 다른 고 pH 환경에 주입할 수 있다.

실시예 14

산성 pH 환경에서 사용하기 위한 액체 색전

3 mL의 메탄올에, 0.5 g의 n-옥틸 메타크릴레이트, 1.5 g의 메타크릴산, 및 10 mg의 아조비스이소부티로니트릴을 첨가하였다. 성분의 용해시, 용액을 80℃에 8시간 두었다. 실온으로 냉각한 후, 에틸에테르에서 침전에 의해 중합체를 회수하고 진공 하에 건조시켰다. 1 L의 증류수에, 9 g의 염화나트륨과 4.2 g의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 성분의 용해시에, 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 10으로 조정하였다.

이러한 액체 색전 제제를 본원에서 기재한 바와 같이 장 또는 중합체가 침전되는 다른 저 pH 환경에 주입할 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 명세서와 청구범위에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건, 등을 표시하는 모든 숫자는 모든 일예에서 용어 "약"으로 변경되는 것으로 이해될 것이다. 따라서 반대로 언급되지 않는 한, 명세서 및 첨부 청구범위에서 제시된 숫자 변수는 본 발명에 의해 얻어진다고 보이는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 균등물 원리의 적용을 한정하는 시도로서가 아니라, 각 숫자 변수는 적어도 기록된 의미 있는 자릿수에 비추어 그리고 통상의 반올림 기술(rounding technique)을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 숫자 범위와 변수가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에서 제시된 숫자 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나 어떤 숫자 값은 본래 이들의 각 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 얻어지는 특정 오차를 포함한다.

본 발명을 설명하는 문맥에서(특히 청구범위의 본문에서) 사용된 용어 "하나"(a, an, the) 및 유사 지시어는 본원에서 달리 언급되거나 문맥에서 명백히 부인하지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다 포함하는 것으로 해석될 것이다. 본원에서 값의 범위에 대한 기술에서 범위 내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 뜻하는 간단한 방법으로서 역할이 있는 것으로 의도될 뿐이다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 각 개별 값은 이것이 개별적으로 본원에서 기술되었듯이 명세서에 일체화된다. 본원에서 기술한 모든 방법은 본원에서 달리 언급되거나 문맥에서 달리 명백히 부인되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 실시예, 또는 본원에서 제공된 일예의 언어(예, "예컨대")의 사용은 본 발명을 더 양호하게 밝히려는 것으로 의도될 뿐이며, 다르게 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하지 않는다. 명세서에서 언어는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 제시하는 것으로서 해석되지 않는다.

본원에서 개시한 본 발명의 대체 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한으로서 해석되지 않을 것이다. 각 그룹 멤버는 본원에서 발견된 그룹 또는 다른 요소의 다른 멤버에 관련되고 개별적으로 또는 이들과 임의의 조합으로 청구될 수 있다. 그룹 중 1 이상의 멤버가 편리성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나, 이로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서에서는 변형된 그룹을 포함하며, 따라서 청구범위에서 사용된 모든 마커쉬 그룹의 설명서를 충족하는 것으로 간주한다.

본 발명을 실시하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 모드를 포함하여, 본 발명의 특정 실시형태를 본원에서 기재하고 있다. 물론, 기재된 이들 실시형태에 대한 변형은 이전 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련 기술자가 이러한 변형을 적절히 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 구체적으로 기재한 것과 다르게 실시될 것을 의도한다. 따라서 본 발명은 적용 가능한 법으로 인정된 첨부된 청구범위에서 인용한 주제의 모든 변형과 균등물을 포함한다. 더구나, 이들의 모든 가능한 변형에서 상기에 기재한 요소의 임의 조합이 본원에서 달리 언급되거나, 문맥에서 명백히 다르게 부인되지 않는 한 본 발명에 의해 포함된다.

끝으로, 본원에서 개시한 본 발명의 실시형태는 본 발명의 원리의 예시인 것으로 이해될 것이다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서 일예로서, 제한 없이, 본 발명의 대체 구성은 본원에서 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서 본 발명은 정확히 제시되고 기재된 것으로 한정되지 않는다.

Claims

N-(3-메틸피리딘)아크릴아미드, N-(2-(4-아미노페닐)에틸)아크릴아미드, N-(4-아미노벤질)아크릴아미드, 또는 N-(2-(4-이미다졸일)에틸)아크릴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 제1 단량체; 및
t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴아미드, n-옥틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 또는 히드록시부틸 메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 제2 단량체를 포함하는 생체 적합성 중합체;
비생리적 pH를 가진 수용액; 및
요오드화 화합물 또는 황산바륨으로 이루어진 군에서 선택되는 가시화제를 포함하는 조성물로서,
생체 적합성 중합체가 수용액에서 가용성이며, 치료 부위의 생리적 pH에서 불용성인 조성물.
제1항에 있어서, 가시화제는 농도가 5% 내지 65%인 조성물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 비생리적 pH 용액이 수성이고, pH가 6 미만인 조성물.
제1항에 있어서, 비생리적 pH 용액은 pH가 8 초과인 조성물.
제1항에 있어서, 중합체는 농도가 1% w/w 내지 35% w/w인 조성물.
1 이상의 상이한 단량체를 중합 개시제와 반응시키는 단계로서,
1 이상의 상이한 단량체는 N-(3-메틸피리딘)아크릴아미드, N-(2-(4-아미노페닐)에틸)아크릴아미드, N-(4-아미노벤질)아크릴아미드, 또는 N-(2-(4-이미다졸일)에틸)아크릴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 제1 단량체; 및
t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 아크릴아미드, n-옥틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 또는 히드록시부틸 메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 제2 단량체를 포함하는 단계;
중합 후 비용매 중 침전에 의해 중합체를 회수하는 단계; 및
중합체를 진공 하에 건조시키는 단계로서, 중합체는 농도가 1% w/w 내지 35% w/w이고, 생체 적합성인 단계를 포함하는 중합체의 제조 방법.
제8항에 있어서, 중합 개시제는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)인 방법.
제8항에 있어서, 중합체는 추가로 비생리적 pH 용액 및 가시화제를 포함하는 액체 색전 조성물의 부분이며, 액체 색전 조성물은 전달 장치를 통해 혈관으로 주입되는 것인 방법.
제10항에 있어서, 가시화제는 농도가 5% 내지 65%인 방법.
제10항에 있어서, 가시화제는 요오드화 화합물 또는 황산바륨인 방법.
제10항에 있어서, 비생리적 pH 용액이 수성이고, pH가 8 초과인 방법.
제10항에 있어서, 중합체는 농도가 1% w/w 내지 35% w/w인 방법.
제8항에 있어서, 액체 색전 조성물을 전달 장치로 주입하기 전에, 전달 장치를 생리적 pH를 가진 치료가 필요한 영역으로 안내하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 일단 전달 장치가 치료가 필요한 영역으로 안내되면, 액체 색전 중합체 조성물을 전달 장치를 통해 혈관으로 주입하고, 이에 의해 즉시 중합체를 침전시키고, 고체 중합체 물질을 형성하는 것인 방법.
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