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KR102091452B1 - 국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법 - Google Patents

국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법 Download PDF

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KR102091452B1
KR102091452B1 KR1020170175282A KR20170175282A KR102091452B1 KR 102091452 B1 KR102091452 B1 KR 102091452B1 KR 1020170175282 A KR1020170175282 A KR 1020170175282A KR 20170175282 A KR20170175282 A KR 20170175282A KR 102091452 B1 KR102091452 B1 KR 102091452B1
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이지연
송인범
손민희
이인현
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대화제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 국소 마취제를 포함하는 히알루론산 하이드로겔 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 리도카인과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 주사기 내벽에 흡착시킨 후 하이드로겔 표면에 코팅한 다음 시술 또는 주입시 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출을 나타내어, 장기간 유통 및 보관한 경우에도 피부 필러 등의 주입시 신속하게 마취 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 갖는 사전충전형 주사기에 관한 것이다.

Description

국소 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법{Method for preparing prefilled syringe comprising local anesthetics and hyaluronic acid hydrogel}
본 발명은 히알루론산 하이드로겔 및 국소마취제를 포함하는 사전충전형 주사기에 관한 것으로, 보다 상세하게는 국소마취제를 주사기 내벽에 흡착시킨 후 하이드로겔 표면에 코팅 한 다음 시술 또는 주입시 탁월한 리도카인의 초기 방출을 나타내는 사전충전형 주사기 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
얼굴 노화의 가장 일반적인 미적 징후는 피부 주름살(wrinkle), 깊은 비구순 주름(deep nasolabial fold), 미간 주름(glabellar line), 마리오네트 주름 (marionette line), 구강 교련(buccal commissure), 및 입주위 주름살(perioral wrinkle)의 가시성을 포함한다. 이러한 노화 변화는 종종 조직 볼륨을 증가시키기 위한 피부 히알루론산 하이드로겔의 주사에 의해 치료된다. 현재, 이용가능한 다수의 피부 히알루론산 하이드로겔가 있으며, 이들은 2개의 카테고리로 광범위하게 분류될 수 있다. 히알루론산 하이드로겔의 첫 번째 카테고리는 볼륨을 생성함으로써 장기간 효과를 제공하고, 가교결합된 히알루론산(HA) 하이드로겔과 같은 필러들을 포함한다. 히알루론산 하이드로겔의 두 번째 카테고리는 콜라겐 신생(neocollagenesis)을 유도함으로써 장기간 효과를 제공한다. 가장 잘 알 려져 있고 널리 사용되는 예는 Radiesse ®인데, 이것은 칼슘 하이드록시아파타이트 미세구체들, 카르복시메틸셀룰로스(CMC)의 겔 캐리어 및 글리세린을 포함한다.
이상적인 피부 히알루론산 하이드로겔은 생체적합성이고, 낮은 유해 사건 프로파일을 갖고, 합리적으로 오래가는 지속성(장수명성 (longevity)), 효과적인 볼륨화 능력 및 주사 용이성을 제공해야 한다. 히알루론산-기반 하이드로겔은 피부 필러의 이러한 바람직한 특성들 중 다수를 제공한다. HA는 거의 모든 종에서 발견되기 때문에, 그것은 항원성이 없고 탁월한 내성(tolerance)을 나타낸다. 더욱이, 히알루론산의 가교결합은, 우수한 리프팅 능력을 갖고 12개월을 초과하여 최대 2년 까지 동안 안정한 가교결합된 히알루론산 생성물의 생성을 가능하게 한다.
그러나, 이러한 히알루론산 하이드로겔은 주사를 통해 피부에 주입하기 때문에 시술 또는 주입시에 환자의 고통이 따르며, 이러한 고통을 감소시키기 위하여 리도카인 등을 비롯한 국소마취제를 혼합한 주사제가 사용되고 있다. 그러나 이러한 제제는 리도카인이 서방형 방출이 되는 문제를 가지고 있어, 초기 방출이 신속하여 환자의 고통을 줄여줄 수 있는 히알루론산 하이드로겔 제제에 관한 연구가 계속되고 있다.
상기와 같은 배경하에서, 본 발명자들은 국소마취제가 사전충전형 주사기 내벽에 특정량으로 도포되어 흡착된 후, 이에 히알루론산 하이드로겔을 충진시킨 후 멸균과 같은 가열공정에 의해 하이드로겔에 흡착되는 경우, 히알루론산 하이드로겔의 주입시 국소마취제가 빠른 속도로 방출되어 신속하게 마취 효과를 나타내어 시술시 발생할 수 있는 환자의 고통을 신속하게 저감시킬 수 있으며, 시술 후에도 피부 보습, 피부 탄력 증가 및 주름 개선 효과가 오래 유지되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이상과 같은 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명은 국소마취제의 용출율이 증가된 국소마취제를 포함하는 히알루론산 하이드로겔의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 히알루론산 하이드로겔 및 국소마취제를 포함하되, 상기 국소마취제가 사전충전형 주사기 내에 충전된 하이드로겔에 흡착된 것을 특징으로 하는 히알루론산 하이드로겔 사전충전형 주사기에 관한 것이다.
상기 용어 "사전충전형 주사기(이하, "프리필드 시린지"라고도 함, prefilled syringe)"는 주사기 중에 미리 의약 조성물이 충전되어 바로 사용할 수 있고는 주사제 형태로서, 본 발명에 따른 사전충전형 주사기는 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 히알루론산 하이드로겔 외부에 흡착되어 있는 상태로 주사기 내부에 충진되어 있는 것을 의미한다. 상기 주사기는 통상적인 사전충전형 주사기의 구성, 예를 들어 배럴, 개스킷, 플런저, 캡 등으로 구성된 것일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 주사기의 재질은 종래 사전충전형 주사기로 사용되는 재질, 예를 들어, 유리, 또는 유리보다 경량인 플라스틱, 예를 들어 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 환형 올레핀 공중합체(cyclo olefin copolymer, COC), 환형 올레핀 중합체(cyclo olefin polymer, COP) 등이 제한없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 유리 또는 환형 올레핀 공중합체(cyclo olefin copolymer, COC)일 수 있다.
나아가, 주사기의 용량은 필요에 따라 적절히 선택할 수 있으나, 바람직하게는 1 내지 10 ml일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게, 본 발명에 따른 사전충전형 주사기는 다양한 용도로 사용될 수 있으나, 피부 필러용으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러"는 연조직 결핍 영역에 볼륨을 추가하도록 설계된 재료 또는 조성물을 광범위하게 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 필러"는 용어 "연조직 필러"와 동일한 의미를 갖고 그와 상호교환 가능하게 사용된다. 즉, 용어 "피부 필러"는 주사의 위치 및 유형에 대해 어떠한 제한을 부과하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 그것은 일반적으로 진피 바로 아래의 다수의 레벨에서의, 예를 들어 골막 위 근육 아래에서의 그리고 피하면(subcutaneous plane)에서의 사용을 포함한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "연조직"은 일반적으로 신체의 다른 구조 및 기관을 연결하거나, 지지하거나, 또 는 둘러싸는 조직에 관한 것이다. 본 발명에서, 연조직은, 예를 들어 근육, 건(tendon)(근육을 뼈에 연결하는 섬유의 띠(band)), 섬유 조직, 지방, 혈관, 신경, 및 활막 조직(관절 주위의 조직)을 포함한다.
본 발명의 사전충전형 주사기에 포함되는 일 성분인 히알루론산 하이드로겔은 바람직하게는 가교 구조를 갖는 가교 히알루론산 하이드로겔을 의미한다. 가교 히알루론산은 매트릭스를 형성하며, 이러한 매트릭스는 용액 또는 겔 형태의 가교 결합 또는 비가교결합된 다당류의 네트워크를 가질 수 있다. 또한, 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루로네이트, 및 임의의 히알루로네이트 염, 예를 들어 소듐 히알루로네이트, 포타슘 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 칼슘 히알루로네이트 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 히알루론산은 고분자 히알루론산이나 저분자 히알루론산을 사용할 수 있으며, 고분자 히알루론산은 분자량이 적어도 약 1.0 백만 달톤(MW ≥ 106 Da 또는 1 MDa) 내지 약 4.0 MDa인 히알루론산 재료를 말한다. 저분자 히알루론산은 분자량이 약 1.0 MDa 미만인 히알루론산 재료를 말한다
특히 바람직하게, 상기 히알루론산은 0.12만, 0.8~1.5만, 1.5만~3.0만, 3.0~5.0만, 5.0~7.0만, 7.0~12.0만, 9.0~11.0만, 12.0~35만, 13만~15만, 15만~30만, 30~50만, 50~75만, 75만~100만, 100만~125만, 125~150만, 150만~175만, 175만~200만, 200만~220만, 200만~240만의 평균분자량을 갖는 것일 수 있다.
가교 히알루론산은 단일 히알루론산으로부터 또는 분자량이 상이한 둘 이상의 히알루론산으로부터 제조된 가교된 히알루론산을 포함한다.
상기 가교결합된 히알루론산(HA)은 일반적으로, 1,4-부탄다이올 다이글리시딜에테르(BDDE), 1,4-비스(2,3-에폭시프로폭시)부탄, 1,4-비스글리시딜옥시부탄, 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 및 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3에폭시사이클로헥산, 및 헥사메틸렌다이아민(HMDA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가교결합제로 가교결합된 히알루론산(HA) 성분을 포함한다.
또한, 바람직하게, 본 발명에 따른 가교 히알루론산 하이드로겔은 조성물은 적어도 약 0.5%에서 최대 약 50%의 가교결합도 및 100만 ~ 5,000만의 평균분자량으로 제조된 것일 수 있다.
이러한 히알루론산 하이드로겔은 충전되는 사전충전형 주사기의 용량(용적)에 따라 상이한 함량으로 포함될 수 있으나, 바람직하게는 사전충전형 주사기 전체 부피에 기준하여 적어도 10 mg/mL 그리고 최대 약 50mg/ml로 포함될 수 있다.
추가적으로, 상기 히알루론산 하이드로겔은 추가적으로 셀룰로오스, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 히알루론산 하이드로겔을 구성하는 히알루론산에 셀룰로오스, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 결합되어 하이드로겔을 형성할 수 있으며, 이러한 하이드로겔의 제조방법은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 사전충전형 주사기는 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 도포되어있는 것을 특징으로 한다. 또한, 바람직하게, 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인(lidocaine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용되는 리도카인은 화학식 C14H22N2O, 흰색 또는 노란색의 결정성 가루이며 알코올 및 클로로폼에 잘 녹는다. 1943년 뢰프그렌과 룬드 비스트(스웨덴)에 의해 합성된 아마이드형 국소마취약이고, 마취진정진통진경의 작용을 가지며 심장억제작용도 가지고 있다. 피부점막에 국소 작용하며 또한 심실성 부정맥의 치료에도 쓰인다. 지용성은 프로카인의 약 4배, 단백결합능은 10배, 마취력은 4배, 마취시간은 1.5배이다. 모든 종류의 국소마취법에 폭넓게 사용된다.
그러나 국소 마취제는 이와 같은 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라, 공지의 다양한 국소 마취제를 1종 이상 포함할 수 있고, 이의 예로는, 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인 (lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 리도카인 염산염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 사전충전형 주사기 중의 전체 조성물의 중량 대비 0.05 내지 1.50 중량%(w/w)의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 사전충전형 주사기 내에 충전한 히알루론산 하이드로겔에 코팅(흡착)된 것을 특징으로 한다. 바람직한 양태에서, 상기 리도카인과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 주사제 중의 농도는 주사기의 용량에 따라 달라질 수 있으나, 주사기의 용량(부피) 대비 0.5 내지 15 mg/mL로 포함될 수 있다. 상기 리도카인과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 분무 등 공지의 도포 방법에 의해 도포가 가능하다. 이와 같이 분무 등에 의해 주사기 내벽에 국소마취제를 도포하는 경우, 종래 히알루론산 등의 하이드로겔과 국소마취제를 혼합하는 것과 달리, 주입 또는 시술과 동시에 국소마취제가 빠르게 주입 또는 시술 부위에 작용하여 신속한 마취 효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 사전충전형 주사제 중 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 농도는, 바람직하게, 3 내지 9회 정도 분무하여 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 상기 외에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게, 제조직후 용출 30분 내에 94 내지 100%의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 장기간, 예를 들어 상온 2개월 보관 후에도 용출 30분 내에 85% 내지 100%의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 바람직하게는 미용적 질환을 치료하기 위해, 예컨대 피부의 주름살 또는 주름(예를 들어, 안면 주름 및 안면 주름살), 미간 주름, 비구순 주름, 턱 주름, 마리오네트 주름, 구강 교련, 입주위 주름살, 눈가 잔주름, 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑, 코, 입술, 뺨, 입주위 영역, 안와 하 영역, 안면 비대칭, 아래턱선, 및 턱의 치료를 위해 투여된다. 그러나, 본 발명에 따른 사전충전형 주사제는 또한 치료적 적응증, 예컨대 복압성 요실금, 방광-요관 역류, 성대 주름 부전, 성대 주름 내측화를 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 사전충전형 주사제는 종래 히알루론산과 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합시켜 충전한 사전충전형 주사제에 비해 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 용출률을 나타내도록 하여, 장기간 유통 및 보관한 경우에도 피부 필러 등의 주입시 신속하게 마취 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 갖는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 단계를 포함하는 히알루론산 및 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 주사기 기벽에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 분무하여 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 흡착시키고 이를 건조시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충전시키는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시키는 단계.
구체적으로, 상기 단계 (a)는 사전충전형 주사기 내벽에 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액(국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액)을 분무하여 내벽에 흡착시키는 단계로서, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분무시키기 위하여, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 히알루론산을 혼합하여 이를 적절한 용매(예를 들어 PBS)를 사용하여 분무에 적절하도록 용해시킬 수 있다. 이때 사용되는 히알루론산은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사기 내벽에 균일하게 흡착될 수 있도록 하기 위해 사용되는 것으로, 히알루론산 자체, 또는 히알루론산의 염 형태, 또는 가교 히알루론산일 수 있으며, 바람직하게 0.12만 내지 100만 달톤의 평균 분자량을 갖는 것을 사용할 수 있고, 리도카인 분무액에 대한 히알루론산 농도는 0.1 내지 50.0 (w/w)%가 바람직하다.
바람직하게, 상기 단계 (a)에서 주사기 내벽에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액을 분사시, 분무 횟수는 3회 내지 9회일 수 있다. 상기 범위를 벗어난 범위를 벗어나서 분무하는 경우 분무되는 리도카인의 함량 자체가 적어 충분히 주사기 내벽에 흡착되지 않거나, 과도하게 분무되어 오히려 흡착된 리도카인 용액이 녹아 나올 수 있다.
또한, 바람직한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액 중의 국소마취제 농도는 1 내지 10 (w/w)%이며, 더욱 바람직하게는 10 (w/w)%이다. 상기 범위의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도를 갖는 분무액을 사용하는 경우, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 방출율이 현저하게 증가한다.
상기 단계 (a)에서 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 분무액을 분무시켜 주사기 내벽에 흡착시킨 후, 적절한 건조방법에 의해 건조시킬 수 있다. 이러한 건조 공정은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액을 1회 분무한 후 바로 건조시킨 후, 다시 건조된 흡착층에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 분무액을 재차 분무시키고 이후 또 건조시키는 과정을 반복하여 수행될 수 있다. 바람직한 건조 조건은 50 내지 90℃, 바람직하게는 70℃의 건조 온도로 건조 오븐 등에서 30분 내지 2시간 정도, 바람직하게는 1시간 건조하는 것일 수 있다.
나아가, 단계 (b)에서는 단계 (a)에 의해 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충전시킨다. 충전 방법은 공지의 충전방법에 따를 수 있다.
또한, 단계 (c)는 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시켜 상기 기벽에 흡착되어 있던 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 충전된 히알루론산 하이드로겔에 코팅(흡착)되게 하는 단계로서, 멸균 조건은 공지의 주사제의 멸균 조건을 제한없이 적용시킬 수 있으나, 예를 들어, 120-123℃의 온도, 1.2 내지 1.7atm의 압력 및 10 내지 20분, 바람직하게는 121℃, 1.5 atm, 15 분 동안 수행할 수 있다.
이외에, 본 제조방법에서 특별히 언급되지 않은 사항 외의 것은 모두 본 발명의 상기 사전충전형 주사제의 제조방법에 개시된 바를 동일하게 적용할 수 있다.
본 발명의 리도카인 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사기 내벽에 흡착된, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히알루론산을 포함하는 사전충전형 주사제는 종래 히알루론산과 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합시켜 충전한 사전충전형 주사제에 비해 탁월한 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 용출률을 나타내도록 하여, 피부 필러 등의 주입시 신속하게 마취 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 갖는다.
도 1은 리도카인 용액의 분무 반복 횟수별 로딩률을 비교한 그래프이다.
도 2는 리도카인 용액의 분무 반복 횟수별 용출률을 비교한 그래프이다.
도 3는 리도카인과 히알루론산이 혼합된 혼합식 및 본 발명에 따른 분무식(9회)으로 제조시 용출되는 리도카인의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 상온에서 장기간 보관시의 리도카인 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 리도카인 분무액 중의 리도카인 농도별 용출률을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 리도카인 첨가 방법에 따른 리도카인 방출속도 비교시험
1. 실험 목적
히알루론산(이하, "HA"라 함) 가교 조성물에 리도카인 첨가방법에 따른 방출속도를 비교하고 안정성을 확인하고자 하였다.
2. 시험 물질 및 준비
2.1 시험 물질
구분 HA 농도
(mg/mL) 		리도카인 농도
(%)
혼합용 24 0.03
분무용 24 10.0
2.2 시험물질 준비
리도카인 염산염 첨가방법에 따라 시험물질을 다음과 같이 준비하였다.
(1) 겔 혼합식
리도카인염산염 0.03 g PBS 100 mL에 용해한 후 가교결합된 히알루론산 2.4 g을 넣고 swelling 시켜 하이드로겔을 제조하였다.
(2) 주사기 내 분무식
① 가교결합된 히알루론산 2.4 g을 PBS 100 ml에 넣고 swelling 시켜 하이드로겔을 제조하였다.
② 리도카인염산염 1 g을 PBS 100 mL에 용해하여 리도카인 용액을 준비하였다.
③ 1 mL 사전충전형 주사기 내부에 ①에서 준비한 리도카인 용액을 3회 분무하고 70℃ drying oven에서 1시간 건조하였다. 이 과정을 3회 내지 9회 반복하였다.
④ ①에서 준비한 1 mL 사전충전형 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충진 하였다.
⑤ ④에서 준비한 시험물질을 멸균하였다(멸균조건: 121℃, 1.5atm, 15 min).
3. 시험 방법
3.1 용출시험
(1) 용출액
- PBS 용액(Phosphate-Buffered Saline, 1X, pH 7.4±0.1, Welgene)
(2) 용출온도: 37.0℃±0.5℃
(3) 시험방법
- 겔을 약 0.5 mL를 취하여 24 well plate에 넣고 용출액 1 mL을 첨가한 뒤 37.0℃ oven에서 시험하였다. 용출시험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 60분마다 용출액 200 μL씩을 취했다. 검액 채취시 마다 미리 37.0℃±0.5℃로 가온한 용출액 200 μL씩을 넣어주었다.
3.2 리도카인 용출량 분석
(1) 분석기기: Microplate reader(Tecan, Spark 10 M, Austria)
(2) 흡광도: 230 nm
(3) 측정방법: 농도별 표준검량곡선 확인 후 시간에 따라 용출액을 분석하여 리도카인 용출량을 계산하였다.
4. 시험 결과
4.1 리도카인 용액 분무 반복 횟수별 로딩률의 비교
리도카인 용액 분무 반복 횟수에 따른 리도카인의 로딩률을 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 분무 반복횟수 중 9회가 가장 사전충전형 주사기내 로딩율이 높은 것을 확인하였으며 9회 이상일 경우 오히려 주사기 내 흡착된 리도카인 용액이 녹아 나왔음을 확인하였다.
4.2 분무 반복 횟수 별 용출률 비교
분무 반복 횟수 별 리도카인의 용출률을 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 분무 반복횟수가 늘어날수록 용출량 및 초기 방출속도가 빠른 것을 확인 하였으며 9회 분무 시 10분 내로 방출되는 것을 확인하였다.
4.3 리도카인 첨가방법에 따른 방출속도 비교
본 발명에 따른 9회 분무에 의해 리도카인이 주사기 내벽에 흡착된 사전충전형 주사제 및 종래 리도카인과 히알루론산이 혼합에 의해 제조된 혼합식 주사제의 시간별 용출률을 확인한 결과를 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다.
시간별 용출률(%)
시간
(min)		 분무식
(N=3)		 혼합식
(N=3)
5 48.6±2.2 6.1±5.6
10 71.12±3.7 11.3±7.4
15 84.6±10.3 14.1±6.9
30 96.3±0.1 18.8±9.4
상기 표 2 및 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리도카인 용액을 주사기 내 분무 한 분무식 주사제의 경우, 리도카인이 30분 내에 방출되는 것을 알 수 있었으며, 혼합식의 경우 겔 내에 리도카인이 30분 내에 빠져 나오지 못하여 초기 방출이 매우 낮은 것을 알 수 있었다.
4.4 보관기간에 따른 용출률 비교
본 발명에 따른 9회 분무에 의해 리도카인이 주사기 내벽에 흡착된 사전충전형 주사제를 상온에서 2개월 동안 보관하고, 제조직후, 1개월 및 2개월 이후의 용출율을 측정하여 그 결과를 도 4 및 표 3에 나타내었다.
용출률 비교(%)
시간
(min)		 0개월(제조직후)
(%)		 상온 보관
1개월
(%)		 2개월
(%)
5 48.6±2.3 24.4±3.1 25.8±11.3
10 71.1±3.7 51.2±0.1 48.6±3.1
15 84.6±10.3 57.1±7.6 58.2±9.2
30 96.3±0.2 96.8±0.5 87.8±10.3
상기 표 3 및 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 사전충전형 조성물은 상온에서 1, 2개월 보관 후에도 분무된 리도카인 용액이 30분 안에 빠르게 용출되는 것을 확인하였다.
5. 결론
이상과 같이, 가교 조성물에 리도카인 첨가방법에 따른 방출속도를 비교하였으며, 그 결과 분무방법의 경우 리도카인 용액을 9회 반복 분무시 초기에 가장 빠른 용출율을 보였으며 기존 혼합식과 비교 시 약 5배 정도 차이를 보였다(용출 30분). 또한 보관기간에 따라 용출율을 비교한 결과 상온 2개월 후까지 30분 내에 리도카인이 85% 이상 방출되는 것을 확인하였다.
실시예 2: 주사기 재질/주사기 용량에 따른 리도카인의 로딩률 및 용출률 비교
주사기 재질/주사기 용량에 따른 리도카인의 로딩률 및 용출률 비교를 위해 다음과 같은 조건에 따라 실험을 진행하여 리도카인의 로딩률 및 용출률을 특정하였다.
1) 주사기 재질: 환형 올레핀 공중합체(cyclo olefin copolymer, COC)
2) 주사기 용량: 1 mL, 3 mL, 10 mL
<용출조건>
- PBS용액, 37℃
- 리도카인 용액 농도: 10%
- 방법: 주사기 내 3회 분사 후 70도 drying oven에서 건조
- 분무반복횟수: 9회 기준
이하 표 4 및 5에 주사기의 용량별 리도카인의 로딩률 및 용출율을 나타내었다.
주사기 용량별 리도카인 용액 로딩율 비교
구분 리도카인 농도
(mg/mL)
COC 1 mL 3.23
COC 3 mL 7.27
COC 10 mL 11.63
용출률 비교
용출시간
(min)		 COC 1 mL COC 3 mL COC 10 mL
0 0 0 0
5 11.79% 26.03% 8.92%
10 49.50% 51.44% 37.70%
15 63.51% 79.06% 66.94%
30 96.14% 94.49% 99.66%
나아가, 상기와 동일한 조건 하에서 사전충전형 주사기를 3mL 용량의 유리 재질의 주사기로 하여 리도카인의 용출률을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
유리 사전충전형 주사기 사용시의 리도카인의 용출률
구분 용출시간
(min)		 용출률
(%)
3 mL 5 7.24
10 37.09
15 57.01
30 94.58
실시예 3: 리도카인 분무액의 조성에 따른 효과 확인
리도카인 분무액의 히알루론산 농도에 따른 주사제 제조 가능여부를 확인하기 위하여 PBS에 다음과 같은 농도에 따라 리도카인 분무액을 제조하고 이를 분무하여 그 결과를 하기 표 7에 나타냈다.
HA(100만) 농도
[(w/v)%]		 리도카인 농도
[(w/v)%]		 분무 가능 여부
0.1 10 가능
0.5 가능
1.0 분무가능하나 흘러내림
3.0 점도가 높아 불가능
5.0 점도가 높아 불가능
상기 표 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 히알루론산의 농도가 0.1 (w/v)% 이상 1.0 미만인 경우 리도카인의 농도가 동일한 경우라 하더라도 적합하게 분무하여 주사제를 제조할 수 있음을 확인하였다.
이후, 바람직한 리도카인 분무 효과를 나타내는 0.1 및 0.5 (w/w)% 의 히알루론산을 포함하는 리도카인 분무액의 분무횟수에 따른 로딩률과 용출률을 측정하였다. 실험 조건은 다음과 같다. 그 결과를 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
<용출조건>
(1) 온도: 37℃
(2) 방법: 주사기 내 3회 분사 후 70℃ drying oven에서 건조
0.5% 히알루론산 리도카인 분무액 분무횟수별 로딩율 비교
분무횟수 리도카인 농도
(mg/mL)
3회 4.29
6회 4.94
9회 10.04
0.5% 히알루론산 리도카인 분무액 분무횟수별 용출률 비교
HA(100만)
농도(%)		 분무횟수 용출시간
(min)		 용출률
(%)
0.5 3회 5 18.04
10 47.64
15 64.84
30 97.58
6회 5 19.10
10 44.12
15 65.49
30 93.03
9회 5 19.72
10 46.65
15 63.44
30 98.95
0.1% 히알루론산 리도카인 분무액 용출률
HA(100만)농도
[(w/v)%]		 분무횟수 용출시간
(min)		 용출률
(%)
0.1 9회 5 36.29
10 69.65
15 96.14
30 98.13
실시예 4: 리도카인 분무액의 리도카인 농도별 로딩률 및 용출률의 비교
리도카인 분무액의 리도카인 농도에 따른 주사제 제조 가능여부를 확인하기 위하여 PBS에 다음과 같은 조건에 따라 리도카인 분무액을 제조하고 이를 분무하여 그 결과를 하기 표 11 및 12에 나타냈다.
<용출조건>
(1) PBS용액, 37℃
(2) 리도카인 용액 농도: 1(w/v)%, 5(w/v)%,
(3) 방법: 주사기 내 3회 분사 후 70℃ drying oven에서 건조
(4) 분무반복횟수: 9회 기준
리도카인 농도별 로딩율 비교
리도카인 농도
[(w/v)%]		 리도카인 농도
(mg/mL)		 비고
1% 0.57
5% 1.08
10% 6.47 상기 실시예 1 참조
상기 표 11에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리도카인 분무 용액의 농도가 낮을수록 로딩율이 작음을 확인하였다.
용출률 비교
용출시간
(min)		 리도카인 농도 [(w/v)%]
1 5 10
0 0 0 0
5 29.57 33.68 47.00
10 50.19 45.56 73.78
15 59.77 65.01 77.29
30 95.07 96.54 96.38
상기 표 12에서 확인할 수 있는 바와 같이, 용출률의 경우 주어진 농도에서 분무할 경우 30분 이내로 95% 이상 리도카인 빠르게 방출됨을 확인하였으며, 특히 리도카인의 농도가 5% 이상일 때 초기 방출율이 높음을 알 수 있었다.
실시예 5: 히알루론산 분자량별 리도카인 분무액의 제조
히알루론산 분자량별 리도카인 분무액을 PBS에 다음과 같은 농도에 따라 제조하고 이를 분무하여 그 결과를 하기 표 13에 나타냈다.
히알루론산 분자량
(만)		 히알루론산 농도
[(w/v)%]		 리도카인 농도
[(w/v)%]		 분무가능여부
0.12 0.1 10 가능
0.5 가능
1.0 가능
0.8 ~ 1.5 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
1.5 ~ 3.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
3.0 ~ 5.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
5.0 ~ 7.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
7.0 ~ 12.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
9.0 ~ 11.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
12.0 ~ 35.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
13.0 ~15.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
15.0 ~ 30.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
30.0 ~ 50.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
50.0 ~ 75.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
75.0 ~ 100.0 0.1 가능
0.5 가능
1.0 가능
상기 표 13에서 확인할 수 있는 바와 같이, 히알루론산의 농도가 0.1 (w/v)% 이상 1.0 미만인 경우 리도카인의 농도가 동일한 경우라 하더라도 히알루론산 분자량 100만 이하에서는 적합하게 분무하여 주사제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 또한 낮은 분자량일수록 히알루론산의 농도를 증량하여 제조가 가능할 것으로 판단하였다.
실시예 6: 국소마취제 종류별 사전충전형 주사기의 제조
국소마취제 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지고 분무액을 제조하고 이를 주사기 내벽에 분무하여 그 결과를 하기 표 14에 나타냈다.
국소마취제 성분명 국소마취제 농도
[(w/v)%]		 제조가능여부
암부카인 10 가능
아밀로카인 가능
벤조카인 가능
베톡시카인 가능
부피바카인 가능
부타카인 가능
부타닐리카인 가능
부톡시카인 가능
카르티카인 가능
클로로프로카인 가능
코카인 가능
사이클로메티카인 가능
다이부카인 가능
다이메토카인 가능
에티도카인 가능
베타-유카인 가능
포르모카인 가능
헥실카인 가능
하이드록시테트라카인 가능
메피바카인 가능
메프릴카인 가능
메타부톡시카인 가능
미르테카인 가능
옥타카인 가능
오르소카인 가능
파레톡시카인 가능
페나카인 가능
피페로카인 가능
피리도카인 가능
프릴로카인 가능
프로카인 가능
프로파노카인 가능
프로파라카인 가능
프로피오카인 가능
프로록시카인 가능
슈도코카인 가능
피로카인 가능
로피바카인 가능
테트라카인 가능
톨릴카인 가능
트리메카인 가능
상기 표 14에서 확인할 수 있는 바와 같이 국소마취제 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가지고 적합하게 분무하여 주사제를 제조할 수 있음을 확인하였다.

Claims (20)

  1. 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사전충전형 주사기 내벽에 흡착시키고, 히알루론산 하이드로겔을 상기 주사기에 충전한 후 상기 국소마취제 또는 약학적으로 허용가능한 염을 히알루론산 하이드로겔 표면에 코팅시키는 단계를 포함하는, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 사전충전형 주사기의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 것인, 제조방법:
    (a) 주사기 기벽에 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액을 분무하여 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 흡착시키고 이를 건조시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 히알루론산 하이드로겔을 충전시키는 단계; 및
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 흡착된 주사기에 충전된 히알루론산 하이드로겔을 멸균시켜, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 히알루론산 하이드로겔에 흡착시키는 단계.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 하이드로겔은 가교된 히알루론산 하이드로겔로서, 평균분자량이 100만 내지 5,000만 Da인 것인, 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 하이드로겔은 추가적으로 셀룰로오스, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인, 암부카인, 아밀로카인, 벤조카인, 베톡시카인, 부피바카인, 부타카인, 부타닐리카인, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 다이부카인, 다이메토카인, 에티도카인, 베타-유카인, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 미르테카인, 옥타카인, 오르소카인, 파레톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 피리도카인, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피오카인, 프로록시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 테트라카인, 톨릴카인, 트리메카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 국소마취제의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인 염산염인 것인, 제조방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액은, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 및 히알루론산을 포함하는 것인, 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액에 대한 히알루론산의 농도는 0.1 내지 50 (w/w)%인 것인, 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 분무 및 건조를 3회 내지 9회 반복하는 것인, 제조방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 단계 (a)의 건조는 50 내지 90℃에서 30분 내지 2 시간 정도 수행되는 것인, 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 중의 히알루론산의 평균분자량은 0.12만 내지 100만 Da인 것인, 제조방법.
  12. 제2항에 있어서, 상기 단계 (c)의 멸균은 120-123℃의 온도, 1.2 내지 1.7atm의 압력 및 10 내지 20분동안 수행되는 것인, 제조방법.
  13. 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러 조성물이 충진된 사전충전형 주사기로서, 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 히알루론산 하이드로겔에 도포되어있는 것을 특징으로 하며,
    상기 주사기 중의 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 주사기의 부피 대비 0.5 내지 15 mg/mL인 것인, 사전충전형 주사기.
  14. 제13항에 있어서, 상기 히알루론산 하이드로겔은 가교된 히알루론산 하이드로겔로서, 평균분자량이 100만 내지 5,000만 Da인 것인, 사전충전형 주사기.
  15. 제13항에 있어서, 상기 주사기는 유리, 또는 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 환형 올레핀 공중합체 및 환형 올레핀 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인, 사전충전형 주사기.
  16. 삭제
  17. 제13항에 있어서, 상기 국소마취제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인, 암부카인, 아밀로카인, 벤조카인, 베톡시카인, 부피바카인, 부타카인, 부타닐리카인, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 다이부카인, 다이메토카인, 에티도카인, 베타-유카인, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 미르테카인, 옥타카인, 오르소카인, 파레톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 피리도카인, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피오카인, 프로록시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 테트라카인, 톨릴카인, 트리메카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 사전충전형 주사기.
  18. 제13항에 있어서, 상기 국소마취제의 약학적으로 허용가능한 염은 리도카인 염산염인, 사전충전형 주사기.
  19. 제13항에 있어서, 상기 주사기는 피부필러용인 것인, 사전충전형 주사기.
  20. 제13항에 있어서, 상기 히알루론산 하이드로겔은 추가적으로 셀룰로오스, 키토산, 덱스트란, 덱스트란 황산염, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산염, 헤파린, 헤파린 황산염 및 알지네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 사전충전형 주사기.
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