JP2008259704A - プレフィルド型シリンジ - Google Patents

Abstract

【課題】より安全に且つ有効に薬液を投与可能なプレフィルド型シリンジを提供する。
【解決手段】ヒアルロン酸溶液の粘性は、リドカイン溶液の粘性よりも十分に高く設定されており、リドカインの排出が終了すると、ヒアルロン酸溶液を注射針１４の先端から流出させるのに必要な力ｆ（Ｎ）が急激に増加し、処置者の手にある種の衝撃、一瞬、プランジャー１２が静止するような感覚が生じる。リドカイン溶液を排出するのに要する力ｆ（Ｎ）をＰ_１とし、ヒアルロン酸溶液を排出するのに必要な力ｆ（Ｎ）をＰ_２とすると、Ｐ_１＜Ｐ_２の関係がある。（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２の場合、処置者が十分に衝撃を感じることが可能となる。
【選択図】図２

Description

本発明は、薬剤等を予め充填したプレフィルド型シリンジに関する。

注射型医薬品は、医薬品の剤型の一つとして知られており、プレフィルド型シリンジ等として医療現場へ供給されている。このプレフィルド型シリンジは、密封容器を兼用する注射筒内に所望の注射薬剤が予め充填されている使い捨てタイプの注射器である。そして、このプレフィルド型シリンジは簡便に使用でき、緊急時でも所望の注射薬剤を誤用することなく正確な投与量で投与でき、しかも衛生性が高く、細菌などの微生物汚染を回避できるなど種々の利点があるため、近年多用される傾向にある。

この種のプレフィルド型シリンジ用の注射器の構造として、例えば特許文献１には、予め１種の注射薬剤を注射筒内に密閉状態で充填しておくことができる注射器の構造が開示されている。また、例えば特許文献２には、予め２種の注射剤を注射筒内に分離して充填しておき、その２種の注射薬剤を順次注射できるようにした分注方式の注射器の構造が開示されている。

一方、変形性関節症、慢性関節リウマチ等の各種関節症疾患の治療に関しては、関節液の潤滑作用、関節軟骨表面の保護作用の低下に起因する運動障害や疼痛症状の発生を緩和するために、ヒアルロン酸溶液を薬剤として疾患関節部位へ注入する方法が採用されており、ある程度の効果を示している（例えば特許文献３、非特許文献１参照）。

他方、ヒアルロン酸ナトリウムを患者の患部の関節腔内に投与する際、または投与直後に一過性の疼痛が患部に認められるという問題が指摘されている。これに関連して、特許文献４にはヒアルロン酸ナトリウム水溶液を注射する際の患者の苦痛を予め予防できるキット製剤として、リドカイン水溶液を第１の薬液とし、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を第２の薬液とした直列順次分注型注射器を用いたキットが開示されている。

しかしながら一般には安全性が確認されている投与方法、すなわち、リドカイン水溶液は関節腔外に投与し、リドカイン水溶液を全て関節腔外に投与し終わった後にヒアルロン酸水溶液は関節腔内に投与することが好ましいにも拘わらず、上記に開示された直列順次分注型注射器では、リドカイン水溶液を全て投与しつくしたタイミングを目視により観察する以外なく、その利便性に不都合があった。
特公昭６２−５８７４５公報 特開平８−３０８９２８号公報 国際公開ＷＯ２００４／０１６２７５ 特開２００３−２９９７３４号公報 「炎症・再生」、日本炎症・再生医学会、２００１年１１月、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．６、ｐ６５３〜６５８

本発明は、上述の課題に鑑みてなされたものであり、リドカイン水溶液（第１薬液）とヒアルロン酸水溶液（第２薬液）を順次投与するプレフィルド型シリンジにおいて、より安全に且つ有効に薬液を投与可能なプレフィルド型シリンジを提供することを目的とする。

上記課題を解決すべく本発明者らが鋭意研究を行なった結果、薬液の粘度及び前室の薬液と後室の薬液を押し出す際のエンドストッパの押圧力を、特定の範囲にすることで、解決できることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明に係るプレフィルド型シリンジは、バレルと、バレルの一端を封止するエンドストッパと、バレルの一端と他端との間に介在し、バレル内を前室と後室に分離するミドルストッパと、前室内に封入されたリドカイン溶液と、後室内に封入されたヒアルロン酸溶液とを備えたプレフィルド型ダブルシリンジを対象とする。

ここで、リドカイン溶液の２５℃における粘度η_ＬＤ（ｍＰａｓ）、リドカイン溶液の質量パーセント濃度Ｃ_ＬＤ（ｗｔ％）、ヒアルロン酸溶液の２５℃における粘度η_ＨＡ（ｍＰａｓ）、ヒアルロン酸溶液の質量パーセント濃度Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）、エンドストッパを上記他端方向に押すことで、ミドルストッパをバレル内で摺動させ、エンドストッパ及びミドルストッパにバレルの内面からの動摩擦力が与えられながら、前室に封入されたリドカイン溶液をバレルの他端から押し出すのに要する力Ｐ_１（Ｎ）、及び、エンドストッパを他端方向に押すことで、エンドストッパにバレルの内面からの動摩擦力が与えられながら、後室に封入されたヒアルロン酸溶液をバレルの他端から押し出すのに要する力Ｐ_２（Ｎ）を、パラメータとして用いる。

これらのパラメータは、以下の関係式（Ａ）〜（Ｃ）を満たしている。
（Ａ） ０．５≦η_ＬＤ≦５
（Ｂ） １０≦η_ＨＡ≦６００
（Ｃ） （Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２

本発明の構造によれば、粘度が上述のように設定されているので、前室に封入されたリドカイン溶液を押し出し終わると、後室に封入されたヒアルロン酸溶液を押し出すのに明らかに大きな力が必要となる。これは、リドカイン溶液の粘度が相対的に低く、ヒアルロン酸溶液の粘度が相対的に明らかに高いため、同じ押圧力では後室のヒアルロン酸溶液を押し出すことが困難となるからである。したがって、前室のリドカイン溶液の注入終了直後に、処置者の手は衝撃を感じることとなる。

また、粘度調整によって、押圧力の差分比率（（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２）が０．２を超える場合には、処置者が十分に衝撃を感じることが可能となる。各粘度は上記の如く所定値以下に設定されているので、流出に支障なく薬液を押し出すことができる。また、薬効のあるリドカイン溶液の粘度は０．５ｍＰａｓ以上である。

なお、溶液の押し出しに必要な力Ｐ_１、Ｐ_２は、それぞれエンドストッパのストロークによって若干の変動を行うが、これらの力Ｐ_１、Ｐ_２は、それぞれに対応するストロークの範囲内において、動摩擦力が働きながらストッパが移動する際に要する力Ｐ_１、Ｐ_２の平均値で与えられるものとする。

したがって、例えば、関節腔への注射を行う場合、処置者は、体感する衝撃によって、リドカイン溶液の関節腔外への注入終了を知ることができるため、しかる後、ヒアルロン酸溶液を関節腔内へ容易に注射することができるようになる。したがって、より安全に且つ有効に薬液を投与することが可能となる。なお、本発明のシリンジは、関節腔への薬剤投与時にのみ利用可能なものではなく、眼内レンズ挿入術や全層角膜移植術時などのように、ヒアルロン酸溶液を補助剤や目薬とし、局所麻酔薬としてのリドカイン溶液と共に用いる場合にも適用できることは言うまでもない。

なお、リドカイン溶液は、主成分としてリドカインを含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、塩酸リドカイン等のリドカインの塩酸塩の溶液も含むものである。なお、リドカインは、ナトリウムイオンの透過を阻害して、活動電位を不活性化することにより、神経伝達を遮断する薬理作用があるものとして知られている。

また、ヒアルロン酸溶液は、ヒアルロン酸を含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、ヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸のナトリウム塩の溶液も含むものである。ヒアルロン酸ナトリウムは、各種関節疾患の治療薬や保湿剤としても知られている。

薬液の粘度は、その濃度に密接に関連し、濃度が高いほど粘度が高くなる傾向にある。また、溶液の濃度が希薄になれば薬効が薄れるという傾向にある。したがって、薬効を維持しつつ上述の粘度の差分比率を達成して処置者に確実に衝撃を与えるためには、以下の関係式（Ｄ）、（Ｅ）を満たすことが好ましい。
（Ｄ） ０．５≦Ｃ_ＬＤ≦２、
（Ｅ） ０．５≦Ｃ_ＨＡ≦２

また、上述のパラメータは、以下の関係式（Ｆ）、（Ｇ）を満たすことが更に好ましい。
（Ｆ） Ｐ_２−Ｐ_１＞２、
（Ｇ） Ｐ_２＜４０、
式（Ｆ）を満たす場合には、これらの押圧力差が２Ｎを越えているので、処置者がその衝撃を更に確実に感知することが可能となるが、必要な押圧力が過度に高い場合には、注射行為自体を円滑に行うことができない。そこで、後室のヒアルロン酸溶液を押し出す際に要する力Ｐ_２（Ｎ）は４０（Ｎ）未満とし、円滑な注射が行えるようにした。

本発明によれば、より安全に且つ有効に薬液を投与可能なプレフィルド型シリンジを提供することができる。

以下、実施の形態に係るプレフィルド型シリンジについて説明する。なお、同一要素には同一符号を用いることとし、重複する説明は省略する。

図１はプレフィルド型シリンジの斜視図である。

本実施形態に係るダブルシリンジタイプのプレフィルド型シリンジ１０は、バレル１１と、バレル１１の一端を封止するエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２と、バレル１１の上記一端と他端との間に介在し、バレル１１内を前室と後室に分離するミドルストッパ１５と、前室内に封入された第１薬液（リドカイン溶液）Ａと、後室内に封入された第２薬液（ヒアルロン酸溶液）Ｂを備えている。エンドストッパ１２Ａ及びミドルストッパ１５は、バレル１１の内周面上を摺動する。

プランジャー１２は、ピストン本体部１８を含み、このピストン本体部１８の先端部にエンドストッパ１２Ａが螺合等により取付けられている。一般に、使い捨てタイプのシリンジは、バレルとピストンについてはポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）等により形成されているが、本実施形態のシリンジ１０では、バレル１１及びピストン本体部１８は、特に、耐熱性があり、且つ汚染性がないＣＯＰ樹脂（環状オレフィン系樹脂）により形成されている。

ＣＯＰ樹脂は、次の二つに大別される。

第１のタイプのＣＯＰ樹脂は、（ａ）環状オレフィンと（ｂ）非環状オレフィンの共重合体である。

第２のタイプのＣＯＰ樹脂は、環状オレフィン開環メタセシス重合体（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合したもの）又は環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物（（ａ）環状オレフィンを開環メタセシス重合した後、重合体を水素化したもの）である。

（ａ）環状オレフィンとしては、ノルボルネン環を有する多環状オレフィン類（ノルボルネン類、ジシクロペンタジエン類、テトラシクロドデセン類等）、単環状オレフィン類、環状ジオレフィン類が挙げられる。

（ｂ）非環状オレフィンとしては、ビニル基を有する化合物（α−オレフィン等）、（メタ）アクリロイル基を有する化合物が挙げられる。

本実施形態におけるＣＯＰ樹脂としては、上記のうち環状オレフィン開環メタセシス重合体水素化物が最も好ましい。

エンドストッパ１２Ａは、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。

ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えば、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。

熱可塑性エラストマーとしては、溶液重合型スチレンブタジエンゴム、（ＳＢＳブロックコポリマー）、ポリエステル又はポリエーテルウレタンゴム、ポリエーテル芳香族ポリエステルブロックの共重合体（ポリエステルゴム）、ポリオレフィンブロック共重合体、高トランス−１４−ポリイソプレン、ポリエチレンブチルグラフト共重合体、シンジオタクチックポリブタジエン等も用いることができる。

上記のほか、比較的軟質なプラスチック、例えばコポリマータイプのポリプロピレン、低密度ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のようなコポリマータイプでポリプロピレンとほぼ同程度の耐熱性（好ましくは１３０〜１４０℃程度）を有するプラスチックも用いることができる。

ダブルシリンジタイプのプレフィルド型シリンジ１０は、バレル１１と、このバレル１１内に摺動自在に挿入されるエンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２のエンドストッパ１２Ａと先端の間に、前室および後室を区画形成するようにミドルストッパ１５が挿入されている。

ミドルストッパ１５は、例えば短円柱状のゴム弾性体などで構成されており、その前部の外周には、弾性変形可能なリング状のリップ部１５Ａがバレル１１の内周面に摺接するように形成されている。なお、ミドルストッパ１５の後端部の外周には、バレル１１の内周面に摺接することでリップ部１５Ａと共働してミドルストッパ１５の軸線の傾きを防止する複数のガイド突起１５Ｂが形成されている。

ミドルストッパ１５は、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが多い。ゴムとしては特に制限されるところはないが、例えばイソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエンゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチレンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙げられる。

バレル１１の前端部の内面には、針装着部１１Ａ内の注射口１１Ｂの周囲からバレル１１の内周面に向かって等角度間隔で放射状に延びる３対のバイパス用突条１１Ｃが形成されている。

図２は、図１に示したシリンジの使用時の縦断面図である。

プレフィルド型シリンジ１０の未使用状態では、バレル１１の先端部に形成された小径の針装着部１１Ａに密封用のトップキャップ１３（図１参照）が被着されているが、トップキャップ１３が取り外されたプレフィルド型シリンジ１０の使用時には、トップキャップ１３の代わりに注射針１４が針装着部１１Ａに装着される。なお、臨床現場では２２Ｇ〜２３Ｇ（内径０．４８ｍｍ〜０．４０ｍｍ）の寸法の注射針１４が良く用いられる。

また、バレル１１の内周面、エンドストッパ１２Ａの表面、ミドルストッパ１５の表面は、それぞれシリコーンゲル層で被覆することができる。シリコーンゲル層２０を形成するためのシリコーンは、ケイ素原子に結合した有機基の種類により、（ａ）ストレートシリコーンと（ｂ）変性シリコーンとに大別できる。

（ａ）ストレートシリコーンとは、メチル基、水素原子を置換基として結合したものをいう。

（ｂ）変性シリコーンとは、ストレートシリコーンから二次的に誘導された構成部分を持つものをいい、ビニル基、（メタ）アクリロイル基等の不飽和基を少なくとも１（好ましくは２）有するオルガノポリシロキサンが挙げられる。

本実施形態においては、これらシリコーンに限定されることなく、ストレートシリコーンあるいは変性シリコーンどちらでも可能である。例えば、ガンマ線による硬化の知られたストレートシリコーンであるダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）や、紫外線硬化性の変性シリコーンゲルとして市販されているスリーボンド３１６７、３１６８（スリーボンド社製）などを使用することができる。ここで最適には、ダウ・コーニング３６０（ダウコーニング社製）を用いるのが好ましい。

このシリンジでは、バレル１１の内周面および／またはストッパ（エンドストッパ１２Ａ、ミドルストッパ１５）の表面にシリコーンゲル層２０が設けられているため、バレル１１とストッパとの摺動性を確保することができる。また、バレル１１の樹脂からシリコーンが経時的に分離・剥離するおそれを低減することができ、バレル１１内で液体をより安定的に収容することが可能となる。

エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を注射針１４の方向に押すと、第２薬液Ｂがミドルストッパ１５を押圧し、押されたミドルストッパ１５が第１薬液Ａを押圧し、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、第１薬液Ａが外部に流出する。第１薬液Ａが流出し終わると、凸条１１Ｃがミドルストッパ１５の外周面を変形させてバイパス通路を形成し、エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２を更に注射針１４の方向に押すと、エンドストッパ１２Ａが第２薬液Ｂを押圧し、第２薬液Ｂがバイパス通路、注射口１１Ｂ及び注射針１４を介して、外部に流出する。

図３は、図２に示したシリンジのＩＩＩ−ＩＩＩ断面図である。

ミドルストッパ１５がバレル１１の先端方向へ移動した場合、図１及び図２に示した３対のバイパス用突条１１Ｃがミドルストッパ１５の外周面に接触し、バレル１１の内周面に延出する部分がミドルストッパ１５のリップ部１５Ａを弾性変形させることにより、ミドルストッパ１５の後方の後室と注射口１１Ｂとを連通するバイパス通路を形成する。

粘性の高い第２液薬Ｂが細いバイパス通路内を通過する場合、バイパス通路の出口付近で渦流を生じ、押圧力Ｐ_２を上昇させる。図３に示すバレル１１の長手方向に垂直な断面内において、バレル１１の内径によって規定される開口断面積Ｓ_１１は、本例では１２０ｍｍ^２であり、ミドルストッパ１５の外周面とバレル１１の内面との間に形成される隙間としてのバイパス通路の総断面積をＳ_ＢＴとする。隣接する凸条１１Ｃによって形成される断面台形のバイパス通路の１つの断面積をＳ_Ｂとし、本例では３箇所に断面台形のバイパス通路が形成されているので、その総断面積は３×Ｓ_Ｂである。図３の構造では断面積Ｓ_Ｂを規定すると総断面積Ｓ_ＢＴも規定される。

上述の衝撃を生じるためには、総断面積Ｓ_ＢＴは、開口断面積Ｓ_１１の１０％（１２ｍｍ^２）以下であることが好ましく、断面積Ｓ_１１の８％（９．６ｍｍ^２）以下であることが更に好ましく、断面積Ｓ_１１の３％（３．６ｍｍ^２）以下であることがより好ましい。

また、上述の衝撃を生じるためには、断面積Ｓ_Ｂは１ｍｍ^２以下、その総断面積は５ｍｍ^２以下であることが好ましい。

バイパス通路が細すぎる場合には、スムーズに薬液の流通を行うことができないため、断面積Ｓ_Ｂは０．０３μｍ^２以上、その内径寸法最小値は０．２μｍ以上であることが好ましく、断面積Ｓ_Ｂは０．１ｍｍ^２以上であることが更に好ましい。

薬液の流通をスムーズに行うため、総断面積Ｓ_ＢＴも０．０３μｍ^２以上であることが好ましく、１ｍｍ^２以上であることが更に好ましい。

このような構造を有するプレフィルド型シリンジ１０において、バレル１１内のミドルストッパ１５の前方に区画される前室には、所定量のリドカイン溶液が第１薬液Ａとして予め充填されている。また、バレル１１内のミドルストッパ１５の後方に区画される後室には、所定量のヒアルロン酸溶液が第２薬液Ｂとして予め充填されている。

図４は、エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２のストローク（任意定数）と、エンドストッパ１２Ａを押す力ｆ（Ｎ）の関係を模式的に示すグラフである。なお、プランジャー１２とエンドストッパ１２Ａとは機械的に結合しているので、これらを押す力ｆ（Ｎ）とストロークは同一である。

エンドストッパ１２Ａのストロークが大きいほど、エンドストッパ１２Ａはバレル１１の先端部（注射口１１Ｂ）に近くなる。エンドストッパ１２Ａが第２薬液Ｂを押し、第２薬液Ｂがミドルストッパ１５を押し、ミドルストッパ１５が第１薬液Ａを押し、注射針１４の先端から第１薬液Ａが排出される。エンドストッパ１２Ａの押し始めにおいては、各ストッパ１２Ａ，１５とバレル１１の内面との間に大きな静摩擦力が働くが、かかる力は本発明の原理とは直接的には関係ないため、同図では示していない。各ストッパ１２Ａ，１５が動き始めると、各ストッパ１２Ａ，１５とバレル１１の内面との間には動摩擦力が働き、ストッパ１２Ａ，１５は、薬液からの圧力とバレル１１の内面からの動摩擦力に抗してバレル１１の先端部の方へ押されることになる。

動摩擦力はほぼ一定であって比較的小さいので、ストッパ１２Ａ，１５を押すのに要する力は、薬液からの圧力に依存する。薬液からの圧力は、注射針１４から流出する薬液の粘性に律則される。

第２薬液Ｂの粘性は、第１薬液Ａの粘性よりも十分に高く設定されており、第１薬液Ａの排出が終了すると、第２薬液Ｂを注射針１４の先端から流出させるのに必要な力ｆ（Ｎ）が急激に増加し、処置者の手にある種の衝撃、すなわち、一瞬、プランジャー１２が静止するような感覚が生じる。上記動摩擦力が働きながら第１薬液Ａを排出するのに要する力ｆ（Ｎ）をＰ_１とし、第２薬液Ｂを排出するのに必要な力ｆ（Ｎ）をＰ_２とすると、Ｐ_１＜Ｐ_２の関係がある。

これらの押圧力の差（ΔＰ＝Ｐ_２−Ｐ_１）は２（Ｎ）よりも大きく設定されており、第１薬液Ａの排出が終了し、第２薬液Ｂが排出され始めることを処置者が検知し易くなっている。また、Ｐ_１は０．８×Ｐ_２よりも小さく（Ｐ_１＜０．８×Ｐ_２）、相対的な押圧力の差が明確に感じられるようになっている。すなわち、Ｐ_１＜０．８×Ｐ_２を満たす場合には、（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２が成立する。この場合、処置者が十分に衝撃を感じることが可能となる。

第１薬液（リドカイン溶液）Ａ、第２薬液（ヒアルロン酸溶液）Ｂ及び押圧力のパラメータの定義は以下の通りである。
・η_ＬＤ（ｍＰａｓ）：リドカイン溶液の２５℃における粘度
・Ｃ_ＬＤ（ｗｔ％）：リドカイン溶液の質量パーセント濃度
・η_ＨＡ（ｍＰａｓ）：ヒアルロン酸溶液の２５℃における粘度
・Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）：ヒアルロン酸溶液の質量パーセント濃度
・Ｐ_１（Ｎ）：エンドストッパ１２Ａをバレル１１の先端部方向に押すことで、ミドルストッパ１５をバレル１１内で摺動させ、エンドストッパ１２Ａ及びミドルストッパ１５にバレルの内面からの動摩擦力が与えられながら、前室に封入されたリドカイン溶液をバレル１１の先端部から押し出すのに要する力
・Ｐ_２（Ｎ）：エンドストッパをバレル１１の先端部方向に押すことで、エンドストッパ１２Ａにバレル１１の内面からの動摩擦力が与えられながら、後室に封入されたヒアルロン酸溶液をバレル１１の先端部から押し出すのに要する力

この実施形態では、以下の関係式を満たしている。
（Ａ） ０．５≦η_ＬＤ≦５
（Ｂ） １０≦η_ＨＡ≦６００
（Ｃ） （Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２

この構造によれば、粘度が上述のように設定されているので、前室に封入されたリドカイン溶液を押し出し終わると、後室に封入されたヒアルロン酸溶液を押し出すのに明らかに大きな力が必要となる。これは、リドカイン溶液の粘度が相対的に低く、ヒアルロン酸溶液の粘度が相対的に明らかに高いため、同じ押圧力では後室のヒアルロン酸溶液を押し出すことが困難となるからである。したがって、前室のリドカイン溶液の注入終了直後に、処置者の手は衝撃を感じることとなる。

また、粘度調整によって、押圧力の差分比率（（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２）が０．２を超える場合には、処置者が十分に衝撃を感じることが可能となる。また、各薬液の粘度は上記の如く所定値以下に設定されているので、流出に支障なく薬液を押し出すことができる。また、薬効のあるリドカイン溶液の粘度η_ＬＤは０．５ｍＰａｓ以上である。なお、後室のヒアルロン酸溶液の押圧時の衝撃を更に高い感度で感じるためには、前室のリドカイン溶液の粘度η_ＬＤは、０．５≦η_ＬＤ≦２を満たすことが更に好ましい。

なお、溶液の押し出しに必要な力Ｐ_１、Ｐ_２は、それぞれエンドストッパ１２Ａのストロークによって若干の変動を行うが、これらの力Ｐ_１、Ｐ_２は、それぞれに対応するストロークの範囲内において、動摩擦力が働きながらストッパ１２Ａ，１５が移動する際に要する力Ｐ_１、Ｐ_２の平均値で与えられるものとする。なお、ストッパ１２Ａ，１５の動摩擦力は、薬液が注射針１４から流出する際の流動摩擦よる抵抗力よりも十分に小さい。

この構造では、関節腔への注射を行う場合、処置者は、体感する衝撃によって、リドカイン溶液の関節腔外への注入終了を知ることができるため、しかる後、ヒアルロン酸溶液を関節腔内へ容易に注射することができるようになる。したがって、より安全に且つ有効に薬液を投与することが可能となる。なお、上記シリンジ１０は、関節腔への薬剤投与時にのみ利用できるものではなく、眼内レンズ挿入術や全層角膜移植術時などのように、ヒアルロン酸溶液を補助剤や目薬とし、局所麻酔薬としてのリドカイン溶液と共に用いる場合にも適用できる。

薬液の粘度は、その濃度に密接に関連し、濃度が高いほど粘度が高くなる傾向にある。また、溶液の濃度が希薄になれば薬効が薄れるという傾向にある。したがって、薬効を維持しつつ上述の粘度の差分比率（（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２）を達成して処置者に確実に衝撃を与えるためには、以下の関係式（Ｄ）、（Ｅ）を満たすことが好ましい。
（Ｄ） ０．５≦Ｃ_ＬＤ≦２、
（Ｅ） ０．５≦Ｃ_ＨＡ≦２

また、上述のパラメータは、以下の関係式（Ｆ）、（Ｇ）を満たすことが更に好ましい。
（Ｆ） Ｐ_２−Ｐ_１＞２、
（Ｇ） Ｐ_２＜４０、
式（Ｆ）を満たす場合には、これらの押圧力差が２Ｎを越えているので、処置者がその衝撃を更に確実に感知することが可能となるが、必要な押圧力が過度に高い場合には、注射行為自体を円滑に行うことができない。そこで、後室のヒアルロン酸溶液を押し出す際に要する力Ｐ_２（Ｎ）は４０（Ｎ）未満とし、処置する手に無用の力が入ることなく、円滑な注射が行えるようにした。

次に、第１薬液Ａ及び第２薬液Ｂについて具体的に説明する。

第１薬液Ａは、０．５〜２ｗｔ％のリドカイン溶液である。かかる溶液は特に限定はされないが、本例の溶液は、リドカインの他、塩化ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、注射用蒸留水等の組成物からなる水溶液である。このリドカイン水溶液の粘度は０．５ｍＰａｓ〜５ｍＰａｓである。なお、この粘度は、室温（２５℃）における試料をＢ型粘度計（デジタル粘度計（型式ＲＶＤＶ−ＩＩＩ：ＢＲＯＯＫＦＩＥＬＤ社製）で測定したものである。

なお、リドカイン溶液は、主成分としてリドカインを含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、塩酸リドカイン等のリドカインの塩酸塩の溶液であるものなども含むものである。なお、リドカインは、ナトリウムイオンの透過を阻害して、活動電位を不活性化することにより、神経伝達を遮断する薬理作用があるものとして知られている。リドカイン溶液は、リドカイン及び／又はその薬学的に許容できる塩を局所麻酔剤として含有している。リドカイン溶液のｐＨは、５．０〜７．０に調整されているのが好ましい。

第２薬液Ｂは、０．５〜２ｗｔ％のヒアルロン酸溶液である。ヒアルロン酸溶液は、ヒアルロン酸を含む溶液であれば、その薬効を損なわない程度に他の成分を含有していてもよく、ヒアルロン酸ナトリウム等のヒアルロン酸のナトリウム塩の溶液であるものなども含むものである。本例では、１ｗｔ％ヒアルロン酸溶液を用い、これは例えばヒアルロン酸ナトリウムを変形性関節症、慢性関節リウマチ等の各種関節症疾患の治療薬として含有する溶液である。本例のヒアルロン酸溶液に含まれる組成物は、ヒアルロン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、注射用蒸留水である。ヒアルロン酸溶液のｐＨは、６．８〜７．８に調整されているのが好ましい。ヒアルロン酸ナトリウムは、各種関節疾患の治療薬や保湿剤としても知られている。

ヒアルロン酸溶液は濃度調整によって粘度が大きく変動する。また、粘度は分子量にも依存する。本例のヒアルロン酸溶液は、ヒアルロン酸ナトリウム溶液であって、この溶液に含まれるヒアルロン酸ナトリウムは、分子量が６０万〜４００万のもの、好ましくは、分子量が６０万〜１２０万のものが用いられる。このとき、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の粘度は、粘性に基づく薬液の流動摩擦力により押圧力Ｐ_１，Ｐ_２を上述の範囲とするためにも１０ｍＰａｓ〜６００ｍＰａｓとすることが好ましい。

このように、上記シリンジにおいては、前室に含まれる第１薬液（リドカイン溶液）Ａ及び後室に含まれる第２薬液（ヒアルロン酸溶液）Ｂの粘度を所定の粘度とすることで、注射針１４を通して薬液を押し出すのに要する力を特定の範囲に調整することができ、リドカイン溶液を投与し終わった後に処理者の手に、プランシャが一瞬止まる感覚を与えることが可能となる。

さらに上記式の全て満たすことにより、処置者が注射を患者に施す際にシリンジを持つ手に、より確実に衝撃を与え、第１薬液Ａの投与が終了したことを処置者に知らしめることが可能となる。そして、処置者はかかる衝撃を得た後、注射針を抜くことなく、目視することなく、関節腔内に第２薬液Ｂであるヒアルロン酸ナトリウムを投与することが可能となる。

なお、滅菌処理について説明しておく。

通常、注射用の薬液を滅菌する際は、薬液の段階や注射デバイスとのアセンブリ後に高圧蒸気滅菌が行われるが、かかる滅菌ではヒアルロン酸ナトリウムが分解し分子量が低くなり結果としてヒアルロン酸ナトリウム水溶液の粘度が低下する場合がある。

また、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量に殆ど変動がない、または、あってもヒアルロン酸ナトリウム溶液の粘度に殆ど影響しない滅菌法であれば、上記シリンジの製造時に利用できる滅菌処理に利用できる。すなわち、このような滅菌法であれば、高圧蒸気滅菌、濾過滅菌等から適宜選択することができる。この中でも、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が変化しない観点から、下記に示す濾過滅菌を用いることで、粘度の低下が殆どなく、１０ｍＰａｓ〜６００ｍＰａｓという所望の粘度を有するヒアルロン酸ナトリウム水溶液を入手することができるので、より好ましい。

上記の濾過滅菌の方法は、上記ヒアルロン酸溶液（例：ヒアルロン酸ナトリウム水溶液）の粘度が得られれば特に限定はされないが、温度が４０〜８０℃、圧力１００−５００ｋＰａの条件下でなされ、しかもポアサイズ０．２μｍの親水性ポリエーテルスルホン、親水性ポリビニリデンジフルオライドから選択されるメンブレンフィルターにより濾過することが好ましい。

濾過滅菌温度を４０〜８０℃とした場合、高圧蒸気滅菌で懸念される分解は生じないか、ほとんど生じないこととなる。濾過滅菌温度が３０℃以下である場合、濾過速度は遅くなる傾向が見られ、フィルターの目詰まりが生じる場合があるため好ましくない。一方、濾過滅菌温度が８０℃以上である場合、ヒアルロン酸は分解していく傾向が見られ好ましくない。

濾過圧力は、１００〜５００ｋＰａである。さらに好ましくは、濾過圧力は３００〜３５０ｋＰａである。濾過圧力が１００ｋＰａ以下であると、濾過速度が遅くなり作業効率上好ましくない。濾過圧力が５００ｋＰａ以上であると十分な滅菌効果が得られなくなる傾向があり好ましくない。

濾過フィルターは、ポアサイズ０．２μｍの親水性ポリエーテルスルホン、親水性ポリビニリデンジフルオライドから選択される。かかるフィルターであれば、粘性のあるヒアルロン酸溶液でも目詰まりすることなく濾過が可能となる。特に好ましくは親水性ポリエーテルスルホンからなるフィルターを用いることにより、効率的に上記粘度のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を入手することができる。

プレフィルド型シリンジ１０は、バレル１１の材質をＣＯＰ樹脂、エンドストッパ１２Ａ、ミドルストッパ１５の材質をゴムとし、それぞれにシリコーンゲル層でコーティングを施したものである。図３の構造におけるバイパス通路の断面積Ｓ_Ｂは０．５ｍｍ^２とした。

上記実施形態のプレフィルド型シリンジ１０の前室に第１薬液Ａとしてリドカイン水溶液を、後室に第２薬液Ｂとしてヒアルロン酸ナトリウム水溶液を充填した。

第１薬液Ａの成分と質量（ｍｇ）を図５に示す。第１薬液Ａは０．５ｗｔ％のリドカイン溶液２．０ｍｌ（粘度０．９ｍＰａｓ）からなる。

第２薬液Ｂの成分と質量（ｍｇ）を図６に示す。第２薬液Ｂは、第１薬液Ａとは異なる粘度と質量パーセント濃度Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）のヒアルロン酸ナトリウム溶液２．５ｍｌからなる。

なお、各薬液は、溶媒として注射用蒸留水を含んでおり、更に必要に応じて塩酸及び水酸化ナトリウムを加えてほぼ中性となるようにｐＨ調整が行われている。

以上の組成からなる粘度の異なるプレフィルド型シリンジを５種（図７の試料番号（１）〜（５））、ヒアルロン酸の含有量が０ｗｔ％のプレフィルド型シリンジを１種（図７の試料番号（６））準備した。なお、試料番号（１）のヒアルロン酸ナトリウムの分子量は３２０万、試料番号（２）〜（５）のヒアルロン酸ナトリウムの分子量は１００万とした。

図７は、粘度（ｍＰａｓ）及び質量パーセント濃度Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）の異なるヒアルロン酸溶液を用いた試料番号（１）〜（６）のプレフィルド型シリンジにおける押圧力Ｐ_１，Ｐ_２，押圧力差Ｐ_２−Ｐ_１，差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２の測定結果を示す表である。

測定にあたっては、圧縮試験装置として機能する精密万能試験機オートグラフ（型式ＡＧ−ＩＳ：株式会社島津製作所製）を用い、負荷容量１ｋＮ、ロードセル５０Ｎ、ストローク速度１００ｍｍ／ｍｉｎとし、注射針としては２２Ｇ×１・１／２のものを用い、測定温度２５℃とした。なお、薬液は注射針１４の先端から空気中に流出させた。

図８〜１３は、試料番号（１）〜（６）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。

また、図１４は、４名の処置者Ａ〜Ｄがプランジャーを押した結果を示す。なお、二重丸印は上述の衝撃を感じることで、薬液の切り替えが確実にわかる旨を示し、一重丸印は切り替えがわかる旨を示す、三角印は切り替えがわかりづらい旨を示し、バツ印は切り替えがわからない旨を示している。

４名の処置者が全て切り替えの判別ができるのは、差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２が０．３以上であり、１名が分かり２名がかろうじて分かるのは差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２が０．２のときである。粘度η_ＨＡが１０以上の場合、すなわち、試料番号（１）〜（４）の場合には、差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２が０．２よりも大きく、０．３以上となる。なお、差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２が０．２５の場合にも、０．３と同一の結果が得られた。

図８〜図１２のグラフを参照すると、試料番号（１）〜（４）の場合には、ストローク１０ｍｍ近傍の薬液切り替わり前後の領域において、ｆ（Ｎ）が大きく変化しているのに対し、試料番号（５）の場合には、あまり変化しておらず、図１３を参照すると、粘性の殆どないものを用いた場合（試料番号（６））には、ｆ（Ｎ）の変化は殆ど観察されなかった。

プレフィルド型シリンジの斜視図である。 図１に示したシリンジの使用時の縦断面図である。 図２に示したシリンジのＩＩＩ−ＩＩＩ断面図である。 エンドストッパ１２Ａを有するプランジャー１２のストローク（任意定数）と、エンドストッパ１２Ａを押す力ｆ（Ｎ）の関係を模式的に示すグラフである。 第１薬液Ａの成分と質量（ｍｇ）を示す表である。 第２薬液Ｂの成分と質量（ｍｇ）を示す表である。 粘度（ｍＰａｓ）と質量パーセント濃度Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）の異なるヒアルロン酸溶液を用いた試料番号（１）〜（６）のプレフィルド型シリンジにおける押圧力Ｐ_１，Ｐ_２，押圧力差Ｐ_２−Ｐ_１，差分比率（Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２の測定結果を示す表である。 試料番号（１）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 試料番号（２）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 試料番号（３）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 試料番号（４）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 試料番号（５）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 試料番号（６）のサンプルにおけるストローク（ｍｍ）とｆ（Ｎ）の関係を示すグラフである。 ４名の処置者Ａ〜Ｄがプランジャー（押し子）を押した結果を示す表である。

符号の説明

１０・・・プレフィルド型シリンジ、１１・・・バレル、１１Ａ・・・針装着部、１１Ｂ・・・注射口、１１Ｃ・・・凸条、１２Ａ・・・エンドストッパ、１２・・・プランジャー、１３・・・トップキャップ、１４・・・注射針、１５・・・ミドルストッパ、１５Ａ・・・リップ部、１５Ｂ・・・ガイド突起、１８・・・ピストン本体部、２０・・・シリコーンゲル層、Ａ・・・第１薬液、Ｂ・・・第２薬液。

Claims (3)

1. バレルと、
   前記バレルの一端を封止するエンドストッパと、
   前記バレルの前記一端と他端との間に介在し、前記バレル内を前室と後室に分離するミドルストッパと、
   前記前室内に封入されたリドカイン溶液と、
   前記後室内に封入されたヒアルロン酸溶液と、
   を備え、
   前記リドカイン溶液の２５℃における粘度η_ＬＤ（ｍＰａｓ）、
   前記ヒアルロン酸溶液の２５℃における粘度η_ＨＡ（ｍＰａｓ）、
   前記エンドストッパを前記他端方向に押すことで、前記ミドルストッパを前記バレル内で摺動させ、前記エンドストッパ及び前記ミドルストッパに前記バレルの内面からの動摩擦力が与えられながら、前記前室に封入されたリドカイン溶液を前記バレルの前記他端から押し出すのに要する力Ｐ_１（Ｎ）、及び、
   前記エンドストッパを前記他端方向に押すことで、前記エンドストッパに前記バレルの内面からの動摩擦力が与えられながら、前記後室に封入されたヒアルロン酸溶液を前記バレルの前記他端から押し出すのに要する力Ｐ_２（Ｎ）、
   は、以下の関係式：
   ０．５≦η_ＬＤ≦５、
   １０≦η_ＨＡ≦６００、
   （Ｐ_２−Ｐ_１）／Ｐ_２＞０．２、
   を満たすプレフィルド型シリンジ。
2. 前記リドカイン溶液の質量パーセント濃度Ｃ_ＬＤ（ｗｔ％）、及び、
   前記ヒアルロン酸溶液の質量パーセント濃度Ｃ_ＨＡ（ｗｔ％）、
   は、以下の関係式：
   ０．５≦Ｃ_ＬＤ≦２、
   ０．５≦Ｃ_ＨＡ≦２、
   を満たすことを特徴とする請求項１に記載のプレフィルド型シリンジ。
3. 以下の関係式：
   Ｐ_２−Ｐ_１＞２、
   Ｐ_２＜４０、
   を更に満たすことを特徴とする請求項１又は２に記載のプレフィルド型シリンジ。

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