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KR102566288B1 - 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR102566288B1
KR102566288B1 KR1020200173755A KR20200173755A KR102566288B1 KR 102566288 B1 KR102566288 B1 KR 102566288B1 KR 1020200173755 A KR1020200173755 A KR 1020200173755A KR 20200173755 A KR20200173755 A KR 20200173755A KR 102566288 B1 KR102566288 B1 KR 102566288B1
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Abstract

본 발명은 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 가교 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는 단계를 포함하는 것으로 인해 리도카인 등을 비롯한 다양한 마취제가 완제 중에 포함되는 함량을 정확하게 조절할 수 있고, 별도의 pH나 삼투압의 조절 공정이 필요하지 않으며, 마취제의 첨가 후 별도의 균질화 공정이 필요 없을 뿐 아니라 공정상의 관리가 간편한 히알루론산 하이드로겔 및 마취제를 포함하는 주사용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 주사용 조성물에 관한 것이다.

Description

마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법{Injectable composition comprising anesthetics, buffer solution and hyaluronic acid hydrogel, and method for preparing the same}
본 발명은 히알루론산 하이드로겔 및 마취제를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 가교 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시켜 간이한 공정만으로도 정확한 마취제 함량을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 수득할 수 있음을 특징으로 하는 주사용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 주사용 조성물에 관한 것이다.
인체 피부의 조직은 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질과 글리코스아미노글리칸을 포함하는 세포외기질에 의해 그 구조를 유지하고 있는데, 외부의 충격, 질병 또는 노화 등에 의한 연조직의 결손이 발생하는 경우, 연조직 증강과 같은 조직 증강을 의학 및 미용 목적으로 사용하여 왔다. 이러한 증강은 성형수술을 통해 외과적으로 이루어지거나, 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 주입하여 연조직의 부피를 증대, 확장함으로써 비외과적인 방법으로 그 형태를 복원, 교정하여 왔다. 이때 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 삽입되어 연부조직을 확장시킴으로써 미용상으로 볼, 입술, 가슴, 엉덩이 등의 부피를 확대시키고, 피부의 잔주름 및 깊은 주름의 감소를 통한 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 연부조직 확장제(soft tissue augmentation material)라 하는데 일반적으로 피부용 필러(dermal filler)라고 한다. 이러한 필러와 관련하여 최초로 개발된 1세대 피부용 필러로는 동물 유래, 즉, 소나 돼지 등의 동물성 단백질을 추출하여 제조한 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast)와 인체 콜라겐을 사용하는 코스모덤(Cosmoderm) 또는 코스모플라스트(Cosmoplast) 등의 제품이 있으나, 효과의 지속시간이 짧고 시술 한달 전에 피부과민반응검사를 해야 하는 번거로움 때문에 최근에는 거의 시술되고 있지 않다.
이후 개발된 2세대 필러는 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함) 필러로서 콜라겐 필러보다 효과 지속시간이 길고 인체구성성분과 유사한 다당류인 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 적고, 시술 및 제거가 용이하며, 물을 끌어당겨 피부 수분 유지, 볼륨 및 탄력성 유지가 가능하여 피부용 필러로서 적합한 장점을 갖는다.
그러나, 이러한 필러들은 특히 주사용으로 피내와 같은 인체 내에 주입시 종종, 주사 절차로 인해 환자들이 고통이나 불편을 경험할 수 있고, 이를 감소시키기 위해 적절한 마취제와 함께 결합되어 왔다.
이와 관련하여, 최근 수년간, 히알루론산을 기반으로 한 겔 내로의 국소 마취제, 특히 리도카인을 혼입시키는 한편 동시에 특정 수준의 안전성을 보증하는 측면에서의 노력들이 이루어져 왔다. 멘토 코포레이션(Mentor Corporation)에 의해 시판된 PuragenTM Plus는 리도카인을 포함하는 히알루론산을 기반으로 한 첫번째 필러 조성물이다. 2005년 12월 1일자로 공개된 멘토 코포레이션의 국제특허공개공보 WO 2005/112888호는 리도카인을 포함할 수 있는 주사가능 한 하이드로겔을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
나아가, 상기 외에도 히알루론산을 기반으로 하고 리도카인을 포함하는 조성물에 관한 다수의 특허출원이 당해 분야에서 연구자들에 의해 출원되어 왔다.
2005년 7월 28일자로 공개된 아니카 테라퓨틱스(Anika Therapeutics)의 국제특허공개공보 WO 2005/067994호는 실시예 21에서 리도카인을 포함하는 가교된 히알루론산 겔 입자를 기반으로 한 조성물을 기술하고 있다.
2010년 2월 11일자로 공개된 알러간(Allergan)의 국제특허공개공보 WO 2010/015901호는 리도카인을 포함하는 히알루론산을 기반으로 하는 주사가능 한 피부 필링 조성물을 기술하고 있다.
그런데, 이러한 리도카인을 비롯한 다양한 마취제를 포함하는 히알루론산 겔을 기반으로 하는 주사용 조성물에 있어, 정확한 양의 마취제를 포함시키게 하고 이를 확인하기 위해서는 매우 번거로운 공정을 거쳐야 하는 단점이 있었다.
본 출원인은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 리도카인을 비롯한 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 가교된 히알루론산 하이드로겔을 세척하는 경우 마취제의 함량을 용이하게 조절할 수 있을 뿐 아니라 간단하게 삼투압 및 pH 등의 조절이 가능하여 간편한 공정으로 정확한 마취제 함량을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물을 제조할 수 있어, 히알루론산 하이드로겔 내에 정확한 마취제 함량이 조절 가능하게 포함되어, 번거로운 공정을 거칠 필요가 없을 뿐 아니라 마취제의 과량 투여로 인해 발생할 수 있는 환자에 대한 부작용 등을 최소화할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 완제 중에 포함되는 함량을 정확하게 조절할 수 있고, 별도의 pH나 삼투압의 조절 공정이 필요하지 않을 뿐 아니라, 마취제의 첨가 후 별도의 균질화 공정이 필요 없으며 공정상의 관리가 간편한 마취제 및 완충 용액과 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조방법 및 이러한 제조방법에 의해 제조된 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 하나의 양태로서, 본 발명은 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 가교된 히알루론산 겔을 세척함으로써, 마취제를 가교된 히알루론산 겔에 추가하는 단계를 포함하는, 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 제조방법은 다음의 단계를 포함한다.
(a) 히알루론산 또는 이의 염을, 가교제 및 알칼리 수용액에 넣고 혼합 후 반응시켜 가교결합된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하는 단계; 및
(c) 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 상기 단계 (b)에서 제조된 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는 단계.
상기 단계 a)는 우선 히알루론산 또는 이의 염을 가교제와 알칼리 수용액을 사용하여 가교시켜 가교된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계이다. 본 발명에서, 히알루론산(이하, 'HA'라고도 함)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액, 닭벼슬 등에 많이 존재하며, 우수한 생체적합성을 갖기 때문에, 안과용 수술 보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질, 점안제, 주름개선제 등의 의료 및 의료 용구나 화장품 용도로 널리 사용되고 있다. 구체적으로 본 발명의 필러에 포함되는 히알루론산은 히알루론산 외에도 이의 염을 의미할 수 있다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (a)에서 가교를 위해서는, 상기 히알루론산 또는 이의 염을 알칼리 수용액 하에서 가교제를 사용하여 가교시키는 방법을 사용할 수 있다. 상기 알칼리 수용액으로는 NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH 또는 이들의 조합을 포함하는 수용액으로, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 알칼리 수용액은 바람직하게, 0.1N 내지 0.5N, 또는 0.2N 내지 0.4N, 의 농도로 사용할 수 있다.
상기 가교제는 둘 또는 그 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 화합물로서 다양할 수 있으며, 바람직한 예로 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 바이에폭사이드계인 1,4-부탄디올글리시딜에테르(BDDE)가 낮은 독성을 갖는다는 면에서 특히 바람직하다.
바람직하게, 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 히알루론산 또는 이의 염과 알칼리 수용액 혼합물 전체 중량에 대해 10 내지 25 중량%이고, 가교제의 농도는 상기 투입된 히알루론산 또는 이의 염의 단위 유닛 대비 1 내지 10 mol%이다. 가교제 농도가 상기 범위를 초과하는 고농도로 사용되는 경우, 탄성이 지나치게 높은 필러가 수득되고, 농도가 상기 범위 미만인 경우 탄성이 지나치게 낮아 적절한 점탄성을 나타낼 수 없다. 구체적으로, 상기 단계 (a)는 히알루론산 또는 이의 염과 가교제 및 알칼리 수용액을 혼합, 교반하여 균질하게 혼합함으로써 수행될 수 있다. 가교 반응시의 온도는 상온 이상, 바람직하게는 25 내지 40℃의 온도 범위에서 15 내지 22 시간 수행될 수 있다.
이러한 단계 (a)에서 히알루론산 또는 이의 염의 분자량은 800,000 Da 이상, 바람직하게는 800,000 내지 3,500,000 Da, 800,000 내지 2,500,000Da, 800,000 내지 1,500,000Da, 800,000 내지 1,200,000Da, 1,000,000 내지 3,500,000Da, 1,000,000 내지 2,500,000Da, 1,500,000 내지 3,500,000Da, 1,500,000 내지 3,000,000Da, 2,500,000 내지 3,500,000Da, 2,500,000 내지 3,000,000Da, 또는 2,500,000 내지 2,800,000Da일 수 있다.
상기 단계 (a)에서 제조된 가교 히알루론산 하이드로겔은 이후 단계 (b)에서 적절한 크기로 조분쇄될 수 있다.
상기 분쇄 공정은 공지된 다양한 히알루론산 하이드로겔의 조분쇄 공정을 이용할 수 있다. 예를 들어, 반응 후에 제조된 가교젤은 케익과 같은 형태로 얻어지고 이것을 일정한 간격의 칼날 또는 강선을 갖는 조분쇄기를 사용하여 상기와 같이 분할된 젤을 통과(바람직하게는 2회 이상)시켜 조분쇄 공정을 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 일 실시예에서는 가로 및 세로 각각 약 1cm의 크기로 가교된 히알루론산 하이드로겔을 분쇄하였다.
나아가, 이후 단계 (c)에서는 상기 단계 (b)에서 조분쇄된 가교 히알루론산 하이드로겔을 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 세척 및 팽윤시킨다.
구체적으로, 단계 (c)는 단계 (b)에서 분쇄된 가교 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는데 사용되는 마취제를 포함하는 완충 용액을 제조하고, 이와 같이 제조된 완충 용액을 사용하여 가교 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시켜 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서 상기 단계 (c)는 1회 이상 반복될 수도 있다.
이와 같이, 본 발명에서는 가교된 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는 완충 용액에 마취제를 포함시키는 것을 특징으로 한다.
상기 마취제로는 당업계에 공지인 마취제, 바람직하게 국소 마취제를 1종 이상 포함하는 것이고, 이러한 하나 이상의 마취제의 농도는 조성물의 주사시 경험하게 되는 통증을 완화시키는 데 효과적인 양이다. 상기 마취제의 예로는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 상기 마취제는 리도카인, 예들 들어, 리도카인 염산염의 형태일 수 있다.
바람직하게, 상기 마취제의 농도는 전체 주사용 조성물 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%, 예를 들어, 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 0.5 중량%일 수 있다. 바람직하게는 0.3 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 마취제의 종류에 따라 당업자에 의해 용이하게 조절될 수 있다. 완충 용액 중에 포함되는 상기 마취제의 함량은 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 완충 용액에 대해 1.0g/L 내지 10g/L, 0.3 내지 5.0g/L, 0.5 내지 4.0g/L, 1.0 내지 3.5g/L 또는 2 내지 3g/L의 농도로 포함될 수 있다.
상기 단계 (c)의 마취제의 농도는 치료학적으로 효과적일 수 있으며, 이는 환자에게 유해하지 않으면서 시술의 편의성과 환자의 순응도 측면에서 이점을 제공하기에 적합한 농도를 의미한다.
상기 완충 용액은 히알루론산 하이드로겔의 세척 및 팽윤에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있다. 이러한 바람직한 완충 용액의 예로는 구연산, 인산일수소나트륨 또는 이의 수화물(예를 들어 인산일수소나트륨 십이수화물), 인산이수소나트륨 또는 이의 수화물(인산이수소나트륨 일수화물), 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충 용액을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 완충 용액 중에 포함되는 상기 성분들의 함량은 적절히 조절될 수 있으나, 바람직하게는 완충 용액에 대해 1 내지 10g/L, 2 내지 9g/L 또는 3 내지 8g/L의 농도로 포함될 수 있다. 상기 완충 용액은 공지의 완충 용액 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에서, 상기 완충 용액은 인산일수소나트륨수화물(12수화물), 인산이수소나트륨수화물(1수화물), 염화나트륨 및 리도카인 염산염을 주사용수가 담긴 버퍼 탱크에서 용해시켜 조제하였다.
바람직하게, 상기 마취제를 포함하는 완충용액의 pH는 6 내지 8, 더욱 바람직하게는 6.4 내지 7.1일 수 있다.
또한 상기 완충 용액에는 마취제 외에 등장화제가 더 포함될 수 있고, 이러한 등장화제는 히알루론산 하이드로겔의 제조에 사용되는 것이면 제한없이 사용할 수 있다. 바람직한 등장화제로서, 염화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 등장화제의 함량은 필요에 따라 적절히 조절될 수 있고, 예를 들어 완충 용액에 대해 7.0 내지 9.0g/L 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
단계 (c)의 세척 및 팽윤은 1회 또는 2회 이상 반복될 수도 있다. 바람직하게는 2 회 내지 5 회이고, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거할 수 있다.
상기 세척 및 팽윤 공정은 공지의 히알루론산 하이드로겔의 세척 및 팽윤 공정을 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들어 세척 탱크 등에 조제된 마취제를 포함하는 완충용액 및 가교 히알루론산 하이드로겔을 넣고 이를 충분히 세척 및 팽윤을 통해 마취제가 하이드로겔에 포함될 수 있기에 적절한 시간 동안 교반시킨다. 바람직하게, 상기 교반 시간은 30분 이상, 더욱 바람직하게는 30분 내지 3시간일 수 있다. 본 발명에 따른 구체적인 일 실시예에서는 마취제를 포함하는 완충용액을 조제하여 이를 세척 탱크로 이송시킨 후, 세척 탱크에 조분쇄된 가교 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키고 이후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였으며, 이러한 세척 및 팽윤 공정을 3회 수행하여 마취제가 포함된 히알루론산 하이드로겔을 수득하였다.
본 발명의 상기 제조방법은 상기 단계 (c)에서 제조된 세척 및 팽윤된 하이드로겔이 목표무게에 도달하도록 완충 용액을 더 부가하여 함량 보정 및 분쇄하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 분쇄는 다양한 분쇄방법에 의해 수행될 수 있으나, 바람직하게는 압출 분쇄이다.
나아가, 또 다른 추가적인 양태에서, 상기 함량 보정 및 분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 균질화 시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 균질화 단계 이후, 추가로 함량 보정을 할 수도 있다. 본 발명에서는 종래의 제조방법에 비해 마취제의 함량을 조절하기 위한 균질화 시간이 더욱 단축될 수 있다.
또 다른 추가적인 양태로서, 상기 단계 (c) 이후에 제조된 하이드로겔은 멸균 및/또는 탈포 등의 공정을 거칠 수 있고. 적절한 용기, 예를 들어 시린지 등에 정량 충진, 밀봉 및 멸균될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사액의 제조방법은 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 가교된 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는 것을 주요한 특징으로 하는데, 이러한 공정의 목적은 (i) 염기성 조건에서 반응시켜 제조한 가교 히알루론산 하이드로겔을 중화(pH 조절)시키고, (ii) 가교 반응에서 채 반응하지 않은 미 반응물질(예를 들어 가교제)을 제거하고, (iii) 가교 히알루론산 하이드로겔의 삼투압을 완충용액 수준으로 조절(삼투압 조절) 시키고, (iv) 리도카인을 첨가시키는 것에 있다.
실제로 본 발명에 따른 세척 및 팽윤 공정이 완료된 가교 히알루론산 하이드로겔은 목표로 하는 완제의 삼투압 (260 mOsm/kg 이상), pH(6.8 이상), 리도카인 함량(0.27 wt%; 2.7 mg/mL 이상)과 거의 동일한 상태로 만들어지게 된다는 특징을 갖는다.
따라서, 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 마취제를 포함하는 완충 용액을 첨가하여 세척 및 팽윤시키는 경우에는 다음과 같은 장점을 갖는다.
첫 번째로, 완제의 마취제 함량을 손쉽게 조절 할 수 있다.
구체적으로, 상기와 같은 세척 및 팽윤 공정을 사용하는 경우 완제의 마취제 함량은 세척 및 팽윤에 사용되는 완충용액의 마취제 함량과 유사하게 되기 때문에 별도로 완제의 마취제 함량을 조절할 필요 없이 완충용액의 마취제 함량만 조절하면 되므로 매우 간단하고 정확하게 마취제 함량을 조절할 수 있다.
이와 관련하여 종래의 특허(앨러간-쥬비덤: 한국 특허등록 제10-1747441호, 휴메딕스-앨라비에: 한국 특허공개 제10-2015-0029578호)에 설명되어 있는 공정에서처럼, 가교 히알루론산 하이드로겔의 세척이 끝난 후에 마취제를 첨가하게 되면, 세척이 완료된 히알루론산 하이드로겔의 무게와 히알루론산 함량을 각각 측정하여 리도카인 투입량을 계산하여 투입하여야 하는 번거로운 공정을 거쳐야 한다. 그러나, 본 발명에 따르는 경우 완충 용액의 마취제 함량을 공정 중 관리(In process control, IPC)를 통하여 확인 할 수 있기 때문에 마취제 함량을 전체 공정의 초반부에 제어할 수 있고, 마취제 함량의 초과나 미달로 인한 공정 실패의 위험이 적다. 만약, IPC를 통하여 완충용액의 마취제 함량이 높거나 낮다면 단순히 완충용액만 다시 제조하여 이를 사용하여 세척 및 팽윤 공정만 거쳐 원하는 양을 갖는 마취제를 포함하는 히알루론산 하이드로겔 주사용 조성물을 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
두 번째로, 마취제를 첨가하기 위하여 별도의 pH 및 삼투압 조절공정이 필요없다. 마취제들은 일반적으로 리도카인과 같이 강산의 산부가염의 형태(예를 들어 리도카인 염산염)로 공정에 투입되는데, 이러한 강산의 부가염은 산성을 나타내어 투입 대상이 되는 가교 히알루론산 하이드로겔의 pH를 낮추는 문제점이 발생한다. 이러한 문제점을 해소하기 위해 종래 기술에 따르면 세척시 히알루론산 하이드로겔을 완제의 목표 pH보다 높게 되도록 세척공정을 세팅하거나, 산부가염 형태의 마취제를 수용액 형태로 만들고 이 수용액을 중성 pH 조건으로 조절하는 별도의 공정이 필요하게 된다. 삼투압의 경우도 마찬가지로 마취제의 투입에 의하여 변화될 수 있고 이를 별도로 제어하는 공정이 필요하게 되나, 본 발명의 경우에는 이러한 pH 및 삼투압의 조절을 위한 별도의 공정이 필요하지 않다.
세 번째로, 상기와 같은 세척 및 팽윤 공정을 사용하여 마취제를 첨가하는 경우, 마취제의 균질화 공정이 필요없게 된다. 종래 기술에 따르면 마취제를 추가하고자 하는 경우 분말 형태의 마취제를 가교된 히알루론산 하이드로겔에 첨가하거나 혹은 마취제의 수용액으로 가교 히알루론산 하이드로겔에 첨가 후에는 리도카인의 젤에 균일하게 분포되도록 균질화 공정이 필요하다. 구체적으로, 마취제를 수용액으로 첨가하는 경우 먼저 해당 수용액의 부피만큼 제품에서 히알루론산 가교젤의 농도가 낮아지게 되는바, 마취제를 첨가할 경우 최대한 투입되는 수용액의 농도는 높이고 부피를 낮춰 추가하여야 하기 때문에 균질화시키는 공정이 별도로 필요하게 된다. 나아가, 이 과정에서 투입하여야 하는 마취제의 양 및 그 수용액의 양을 결정하기 위해서는 세척 및 팽윤이 완료된 젤의 무게 및 이에 포함되어 있는 히알루론산의 농도 또한 측정하여야 한다. 그러나, 본 발명에 따라, 마취제를 포함하는 완충 용액으로 세척 및 팽윤시키는 경우, 세척 공정 중에 마취제가 히알루론산 하이드로겔에 균일하게 포함될 수 있다. 즉, 히알루론산 하이드로겔이 마취제를 포함하는 완충용액으로 세척 및 팽윤이 되면서 마취제를 포함하는 완충용액과 거의 동일한 조성으로 되게 되며, 이때, 마취제가 하이드로겔에 균일하게 포함되게 된다. 따라서 본 발명에 따르면 복잡한 공정을 통해 마취제의 함량 및 히알루론산 농도를 확인하지 않아도 된다는 장점이 있고, 만약 이후 함량 보정이 필요한 경우에도 세척 및 팽윤 단계에서 사용되는 완충용액과 동일한 완충용액을 사용함으로써 세척 및 팽윤 공정 이후에도 제품 내에서 마취제의 농도를 일정하게 유지할 수 있다는 장점이 있다.
마지막으로, 마취제의 함량에 대한 IPC(In Process Control)가 간편하다는 장점을 갖는다. 종래 기술에 따르면 히알루론산 하이드로겔에 마취제를 분말 또는 수용액 형태로 단순 첨가하여 주사용 조성물을 제조하는 경우 마취제의 함량을 정확하게 측정하기 위해서는 가교 히알루론산 하이드로겔을 효소(히알루로니다제 등)를 사용하여 전처리한 후 측정하여야 하는 번거로운 과정을 거쳐야 하나, 본 발명에 따라 주사용 조성물을 제조하는 경우 제조된 주사용 조성물의 마취제 함량은 실질적으로 완충 용액 중의 마취제 함량과 동일하며, 완충 용액은 용액 상태이기 때문에 손쉽게 별도의 전처리 없이 분광기(Spectrometer)를 사용하여 하이드로겔 중의 마취제의 함량을 정확하게 측정할 수 있다는 장점을 갖는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다. 상기 주사용 조성물에 따른 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔에 관한 사항은 달리 정의하지 않는 한 상기 제조방법에 관한 사항을 그대로 적용할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 주사용 조성물에는 마취제가 전체 조성물의 중량 대비 0.1 내지 0.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 중량% 포함될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 마취제, 완충 용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물은 마취제가 별도의 균질화 공정이 없이도 균질하게 히알루론산 하이드로겔 상에 포함되는 것을 특징으로 하여, 미용 또는 치료적 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다. 구체적인 예시로서, 이러한 주사용 조성물은, 생물학적 조직의 필링(filling), 주름의 필링(filling wrinkle)을 통한 주름개선, 안면의 리모델링(remodeling of the face) 또는 입술, 코, 엉덩이, 볼 또는 가슴과 같은 연조직의 용적(volume)의 수복 또는 증가 등에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 및 마취제를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법에 의하면 리도카인 등을 비롯한 다양한 마취제가 완제 중에 포함되는 함량을 정확하게 조절할 수 있고, 별도의 pH나 삼투압의 조절 공정이 필요하지 않을 뿐 아니라, 마취제의 첨가 후 별도의 균질화 공정이 필요 없을 뿐 아니라 공정상의 관리가 간편하다는 장점을 갖는다.
도 1a은 본 발명에 따른 히알루론산 하이드로겔 및 마취제를 포함하는 조성물의 제조 공정(실시예 1 내지 3)을 나타낸 흐름도이다.
도 1b는 종래 방법에 따른 히알루론산 하이드로겔 및 마취제를 포함하는 조성물의 제조 공정(비교예 1 및 2)을 나타낸 흐름도이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조
본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 15wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 혼합용기에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 혼합용기를 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 용기에서 용해 시킨 후 0.22㎛ 필터를 하여 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 사용하여 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 겔을 1차 완충용액이 담긴 세척용기에서 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산겔을 1차 분쇄한 뒤 무게를 재고 겔 무게가 목표무게에 도달하도록 완충용액을 넣어 1차 함량 보정을 하였다. 1차 함량 보정이 완료되면 히알루론산겔을 2차 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산겔을 10분 이상 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다. 함량 보정이 완료된 히알루론산겔을 100℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였다. 이후 정해진 충전량만큼 히알루론산겔을 각 시린지에 충전 후 고무전으로 밀봉(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
실시예 2: 고분자량의 히알루론산을 사용하여 제조된 본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 대량 제조
본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 대량(실시예 1과 비교하여 약 200배 큰 수준으로) 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 15wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 5%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 혼합용기에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 혼합용기를 항온수조에 넣고 35℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 탱크에서 용해 하여 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송시킨 후 1차 완충용액으로 사용하여 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 겔을 1차 완충용액이 담긴 세척탱크에서 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산겔을 1차 분쇄 및 2차 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산겔을 10분 이상 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다. 함량 보정이 완료된 히알루론산겔을 100℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였다. 이후 탈포를 수행하고 정해진 충전량만큼 히알루론산겔을 각 시린지에 충전 후 고무전으로 밀봉(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
실시예 3: 저분자량의 히알루론산으로 제조된 본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 대량 제조
본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 대량(실시예 1과 비교하여 히알루론산 나트륨의 투입 무게 기준으로 약 170배 큰 수준으로) 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
0.8MDa 내지 1.2MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 20wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 1%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 혼합용기에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 혼합용기를 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 염과 마취제를 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 2.33g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.48g/L, 염화나트륨 7.5g/L, 리도카인염산염 3g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 탱크에서 용해 하여 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송시킨 후 1차 완충용액으로 사용하여 앞서 제조된 조분쇄된 히알루론산 겔을 1차 완충용액이 담긴 세척탱크에서 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 0.22㎛ 필터를 통하여 세척탱크로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 세척액의 pH가 중성범위에 있는지 확인하였고, 세척 및 팽윤이 완료된 히알루론산겔을 1차 분쇄한 뒤 무게를 재고 겔 무게가 목표무게에 도달하도록 완충용액을 투입하여 1차 함량보정을 하였다. 1차 함량보정이 완료되면 히알루론산겔을 2차 및 3차 분쇄하였다. 이후, 분쇄된 히알루론산겔을 10분 이상 균질화를 시킨 후 함량을 측정하고 완충용액을 투입하여 2차 함량보정을 실시하였다 이후 탈포를 수행하고 정해진 충전량만큼 히알루론산겔을 각 시린지에 충전 후 고무전으로 밀봉(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
비교예 1: 종래 방법에 따른 마취제 분말 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 조성물의 제조
종래 방법에 따른 마취제 분말 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 15wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 혼합용기에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 혼합용기를 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 용기에서 용해 시킨 후 1N NaOH 적량을 사용하여 pH를 7.2로 조절 후 0.22㎛ 필터를 하여 완충용액을 조제하였다.
상기 조분쇄된 히알루론산 하이드로겔에 반응 시 투입한 0.25N과 동량의 0.25N HCl을 첨가후 가교젤에 완전히 흡수될 때까지 중화하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 사용하여 앞서 제조된 중화된 히알루론산 겔을 1차 완충용액이 담긴 세척용기에서 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 히알루론산 겔을 0.1N NaOH, 0.25N NaOH 및 0.25 HCl을 사용하여 pH를 7.6으로 조절하였다. 히알루론산 겔의 pH 조절과정 중 투입하는 산 및 염기 함유 수용액의 흡수속도 향상을 위해 히알루론산 겔을 1차 및 2차 분쇄하였다.
이후, 분쇄된 히알루론산겔을 10분 이상 균질화 시킨 후 함량을 측정하여 2차 함량보정을 위한 리도카인염산염 수용액의 양을 결정하였다. 리도카인염산염 적량을 주사용수에 용해 시킨 후 0.22 ㎛ 필터하여 리도카인염산염 수용액을 조제하였다. 리도카인염산염 수용액을 상기 조절된 pH 갖는 히알루론산 젤에 첨가한 후 균질화 하였다. 2차 함량보정 및 리도카인염산염 투입이 완료된 히알루론산겔을 100℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였다. 이후 정해진 충전량만큼 히알루론산겔을 각 시린지에 충전 후 고무전으로 밀봉(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
비교예 2: 종래 방법에 따른 마취제 수용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 조성물의 제조
종래 방법에 따른 마취제 수용액 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 제조를 위하여, 다음과 같은 공정을 실시하였다.
2.5MDa 내지 3.5MDa의 분자량을 갖는 히알루론산나트륨, 수산화나트륨, BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)를 칭량하였다. 반응 시 히알루론산나트륨의 농도는 15wt%이며, BDDE의 mol%는 투입 된 히알루론산나트륨 단위 유닛 대비 4%이었다. 별도로, 0.25N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 조제하여 여과하였다. 상기 칭량한 히알루론산나트륨, 0.25N 수산화나트륨 수용액 및 BDDE(1,4-Butandiol Diglycidyl Ether)을 혼합용기에 넣고 균질하게 혼합하였고, 이 혼합용기를 항온수조에 넣고 30℃의 온도에서 밤새 가교반응을 완료시킨다. 이후, 반응이 끝난 가교된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하였다. 한편, 인산일수소나트륨수화물(십이수화물) 1.26g/L, 인산이수소나트륨수화물(일수화물) 0.46g/L, 염화나트륨 7g/L 의 농도로 주사용수가 담긴 용기에서 용해 시킨 후 1N NaOH 적량을 사용하여 pH를 6.8로 조절 후 0.22㎛ 필터를 하여 완충용액을 조제하였다.
상기 완충용액 중 일부를 1차 완충용액으로 사용하여 앞서 제조된 중화된 히알루론산 겔을 1차 완충용액이 담긴 세척용기에서 교반하여 히알루론산 겔을 1차 세척 및 팽윤시킨 후 세척액을 제거하였다. 이후, 2차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 2차 세척 및 팽윤시킨다, 세척 및 팽윤이 완료되면 세척액을 제거하였다. 이후, 3차 완충용액을 세척용기로 이송한 후 교반하여 히알루론산 겔을 3차 세척 및 팽윤시켰으며, 세척 및 팽윤이 완료되는대로 세척액을 제거하였다.
상기 3차 세척 및 팽윤 완료 후 완충용액의 흡수 속도 및 리도카인염산염 투입 후 균질화 속도 향상을 위하여 상기 히알루론산 겔을 1차 및 2차 분쇄하였다.
이후, 분쇄된 히알루론산겔을 10분 이상 균질화 시킨 후 함량을 측정하여 함량보정을 위한 완충용액의 양 및 리도카인염산염 투입량을 결정하였다. 함량보정이 완료된 히알루론산 겔에 리도카인염산염 적량을 투입 후 30분 이상 균질화 하였다. 리도카인염산염 투입이 완료된 히알루론산겔을 100℃ 이상의 온도에서, 1분 이상 열처리하였다. 이후 정해진 충전량만큼 히알루론산겔을 각 시린지에 충전 후 고무전으로 밀봉(Stoppering)하였다. 충전된 상태의 시린지를 최종멸균기에서 121℃ 이상의 온도에서, 10분 이상 증기멸균 하였다.
실험예 1: 본 발명에 따른 마취제 및 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 주사용 조성물의 리도카인 염산염 함량 조사
제조된 실시예 1의 리도카인염산염 함량 확인을 위하여 액체 크로마토그래피(Liquid-Chromatography)를 사용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<분석조건>
전 처리 (히알루론산 하이드로겔의 분해)
(1) 검체 약 1.0 g에 효소 (히알루로니다제)용액을 (농도: 20 mg/mL)을 첨가하여 최종무게가 약 2.0 g이 되게 한 후 잘 섞는다.
(2) 37 ˚C로 유지된 항온수조에 넣고 3시간 이상 분해한다.
(3) 시린지 필터 (0.2 ㎛)를 이용하여 필터한다.
액체 크로마토그래피(Liquid-Chromatography)의 분석조건
(1) Column: μBondapakTM C18 (3.9 x 300 mm, 10 μm, Waters)
(2) Detection: UV, 236 nm
(3) Flow Rate: 1.5 mL/min
(4) Injection Volume: 20 μL
(5) Eluent: Glacial Acetic Acid/H2O [50/930 (v/v)] Solution (pH 3.4): MeCN = 4:1
(6) 총 분석시간: 30분
리도카인염산염 함량 분석결과 (단위: mg/mL)
실시예 1,2
공정시료		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교 예 1
공정시료		 비교예 1 비교예 2
공정시료		 비교예 2
완충용액 2.97 2.93 2.96 완충용액 - 완충용액 -
1차 세척완료 젤 2.56 0.33 N/A 1차 세척완료 젤 - 1차 세척완료 젤 -
2차 세척완료 젤 2.77 2.47 N/A 2차 세척완료 젤 - 2차 세척완료 젤 -
3차 세척완료 젤 2.84 2.77 N/A 3차 세척완료 젤 - 3차 세척완료 젤 -
1차 함량보정 완료 젤 2.95 N/A 2.90 pH 조절 완료 후 젤 - 함량보정 완료 젤 -
2차 함량보정 완료 젤 2.95 2.93 2.96 리도카인 염산염 수용액 투입후 젤 2.98 리도카인 첨가후 젤-상/중/하 3.08/3.04/2.82
최종멸균 완료 젤 2.93 2.88 3.01 최종멸균 완료 젤 2.93 최종멸균 완료 젤 2.97
(상기 표 1에서, 상, 중, 하는 히알루론산 하이드로겔이 포함되어 있는 용기의 상, 중, 하 위치를 의미한다. 또한 “N/A”는 분석하지 않음, “-“는 없음(리도카인염산염이 포함되지 않음)을 의미한다. 히알루론산 하이드로겔 중의 리도카인 염산염이 균질하게 분포되어있는지 여부를 확인하기 위해 상기 위치에 있는 히알루론산 하이드로겔을 샘플링 하였다)상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1, 2 및 3의 경우 세척 및 팽윤 단계, 함량 보정 단계 및 최종 멸균 완료 단계 각각의 리도카인 염산염의 함량이 세척 및 팽윤에 사용된 완충용액과 거의 동일한 수준을 나타냄에 반해, 비교예 1 및 2의 경우 세척 및 팽윤시에는 리도카인 염산염이 포함되어 있지 않은 완충 용액을 사용하므로 별도로 리도카인 염산염 수용액을 투입하여, 투입 이후의 히알루론산 하이드로겔에만 리도카인 염산염이 포함되어 있음을 확인할 수 있었다. 실시예 2는 공장에서 상업적인 스케일로 대량 생산하는 수준으로서, 가교 반응이 완료되어 조분쇄하는 히알루론산 하이드로겔의 크기가 실시예 1에 비해 길이 방향으로 다소 크기 때문에 마취제를 포함하는 완충용액을 사용하여 세척 및 팽윤시, 팽윤에 상대적으로 시간이 더 소요되므로 1차 세척 완료된 겔 중의 리도카인 염산염의 함량이 다소 낮으나, 2차 및 3차 세척이 완료된 후의 리도카인 염산염은 세척 및 팽윤에 사용된 완충용액과 동등한 수준을 나타내었다. 비교예 2의 경우 리도카인 염산염 수용액 투입 후의 히알루론산 하이드로겔 내의 리도카인 염산염 함량을 확인한 결과, 탱크 내부 겔의 위치 (상, 중, 하)에 따라 상이하여 균질하지 않음을 확인하였다.
실험예 2: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 하이드로겔의 pH 및 삼투압 특성 조사
제조된 실시예 1,2,3 및 비교예 1,2의 pH 및 삼투압을 분석하고, 그 결과를 하기 표 2 및 3에 각각 나타내었다.
pH 분석결과
실시예 1,2 공정시료 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교 예 1 공정시료 비교예 1 비교예 2
공정시료		 비교예 2
완충용액 6.61 6.62 6.86 완충용액 7.20 완충용액 6.80
1차 세척완료 젤 8.47 11.43 7.93 1차 세척완료 젤 3.24 1차 세척 완료 젤 8.75
2차 세척완료 젤 7.52 8.45 7.55 2차 세척완료 젤 3.26 2차 세척 완료 젤 7.42
3차 세척완료 젤 7.57 7.50 7.07 3차 세척완료 젤 3.56 3차 세척 완료 젤 7.15
1차 함량보정 완료 젤 7.03 N/A 7.07 pH 조절 완료 후 젤 7.55 함량보정 후 젤 7.15
2차 함량보정 완료 젤 6.97 7.08 7.06 리도카인 염산염 수용액 투입후 젤 7.01 리도카인 염산염 첨가 후 젤 6.92
최종멸균 완료 젤 6.98 7.06 7.09 최종멸균 완료 젤 6.99 최종멸균 완료 젤 6.93
상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1, 2 및 3의 경우 세척 및 팽윤 단계, 함량 보정 단계를 거치는 동안 pH 를 맞추기 위한 별도의 공정을 실시하지 않더라도 겔의 pH를 완충용액과 유사한 중성 범위로의 조절이 가능하다. 또한, 최종 멸균 완료 단계의 겔 pH가 세척 및 팽윤에 사용된 완충용액과 거의 동일한 수준을 나타내며 공정 중 리도카인 염산염 첨가로 인한 pH 감소가 일어나지 않는 것에 반해, 비교예 1 의 경우 리도카인 염산염 투입 시 pH 수치가 떨어지게 되어 별도의 pH 조절 단계가 필요하다는 것을 확인하였다.
삼투압 분석결과 (단위: mOsm/kg)
실시예 1,2
공정시료		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
공정시료		 비교예 1 비교예 2
공정시료		 비교예 2
완충용액 272 270 277 완충용액 249 완충용액 250
1차 세척완료 젤 324 360 306 1차 세척완료 젤 294 1차 세척 완료 젤 300
2차 세척완료 젤 320 321 304 2차 세척완료 젤 297 2차 세척 완료 젤 277
3차 세척완료 젤 306 303 293 3차 세척완료 젤 267 3차 세척 완료 젤 271
1차 함량보정 완료 젤 287 N/A 292 pH 조절 완료 후 젤 246 함량보정 후 젤 266
2차 함량보정 완료 젤 286 287 289 리도카인 염산염 수용액 투입후 젤 184 리도카인 염산염 첨가 후 젤 285
최종멸균 완료 젤 289 291 294 최종멸균 완료 젤 189 최종멸균 완료 젤 289
상기 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1, 2 및 3의 경우 세척 및 팽윤 단계, 함량 보정 단계 및 최종 멸균 완료 단계의 공정을 거치면서 완충용액과 유사한 수준을 나타냄에 반해, 비교예 1의 경우 리도카인염산염을 수용액 상태로 첨가하기 때문에 삼투압 수치가 떨어지게 되어 별도의 삼투압 조절 단계가 필요하다는 것을 확인하였다. 비교예 2는 비교예 1과는 달리 리도카인 염산염을 분말 형태로 첨가하는바, 첨가 전후로 삼투압은 약간만 상승하게 됨을 확인하였다.
실험예 3: 본 발명에 의해 제조한 히알루론산 필러의 점탄성 특성 조사
제조된 실시예 1,2 및 비교예 1,2의 유동학적 특성 규명을 위하여 레오미터(rheometer)를 사용하여 분석하였다. 분석 조건은 다음과 같다. 그 결과를 표 4 및 표 5에 나타내었다.
<분석조건>
진동 회전형 레오미터(Oscillatory and Rotational Rheometer)의 분석조건
저장탄성계수(G’), 복소점도(η*) 시험의 경우
(1) 시험장비 : Rheometer (Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) Frequency: 1 Hz
(3) Temperature: 25 ℃
(4) Strain: 4 %
(5) Measuring geometry: 25 mm plate
(9) Measuring gap: 1.0 mm
압축시 저항력(Compression force)의 경우
(1) 시험장비 : Rheometer (Anton Paar Ltd., MCR301)
(2) Gap: Initial position: 2.5 mm, Final position: 0.9 mm
(3) Speed: 0.8 mm/min
(4) Temperature: 25 ℃
(5) Measuring geometry: 25 mm plate
(9) Normal Force Measuring gap positon: 1.5 mm
복소점도 분석결과 (단위: cP, at 1 Hz)
실시예 1,2
공정시료		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교 예 1 공정시료 비교예 1 비교예 2 공정시료 비교예 2
최종멸균 완료 젤 77,000 55,800 9,300 최종멸균 완료 젤 57,500 최종멸균 완료 젤 62,400
압축시 저항력 분석결과 (단위: gf, at 75 s)
실시예 1,2
공정시료		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교 예 1
공정시료		 비교예 1 비교예 2
공정시료		 비교예 2
최종멸균 완료 젤 40 31 5 최종멸균 완료 젤 33 최종멸균
완료 젤		 32

Claims (22)

  1. 다음의 단계를 포함하는 것인, 마취제가 포함된 가교 히알루론산 겔의 제조방법:
    (a) 히알루론산 또는 이의 염을, 가교제 및 알칼리 수용액에 넣고 혼합 후 반응시켜 가교결합된 히알루론산 하이드로겔을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 히알루론산 하이드로겔을 조분쇄하는 단계; 및
    (c) 마취제를 포함하는 완충 용액을 사용하여 상기 단계 (b)에서 제조된 조분쇄된 히알루론산 하이드로겔을 세척 및 팽윤시키는 단계,
    이때, 상기 마취제를 포함하는 완충 용액은 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸 바비투르산(diethyl barbituric acid), 아세트산 나트륨(sodium acetate), TAPS(트리스(하이드록시메틸)메틸아미노)프로판술폰산), Bicine(2-비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)암모늄메탄), Tricine(N-(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)글라이신), HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), TES (2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]메탄술폰산) 및 PIPES (피페라진-N,N′-비스(2-에탄술폰산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 완충 용액이고,
    상기 마취제를 포함하는 완충 용액 중의 마취제의 농도는 1 내지 10g/L이고,
    상기 마취제를 포함하는 완충 용액의 pH는 6 내지 8이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산의 염은 히알루론산 나트륨인 것인, 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 수용액은 NaOH, KOH, NaHCO3, LiOH 또는 이들의 조합을 포함하는 수용액인 것인, 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 가교제는 부탄디올디글리시딜에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether: BDDE), 에틸렌글리콜디글리시딜에테르(ethylene glycol diglycidyl ether: EGDGE), 헥산디올디글리시딜에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌글리콜디글리시딜에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르(polytetramethylene glycol diglycidyl ether), 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르(polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤폴리글리시딜에테르(diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤폴리글리시딜에테르(glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판폴리글리시딜에테르(tri-methylpropane polyglycidyl ether), 비스에폭시프로폭시에틸렌(1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리쓰리톨폴리글리시딜에테르(pentaerythritol polyglycidyl ether) 및 소르비톨폴리글리시딜에테르(sorbitol polyglycidyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 이의 염의 농도는 히알루론산 또는 이의 염과 알칼리 수용액 혼합물 전체 중량에 대해 10 내지 25 중량%이고, 가교제의 농도는 상기 히알루론산 또는 이의 염의 단위 유닛 대비 1 내지 10 mol%인 것인, 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)는 25 내지 40℃의 온도 범위에서 15 내지 22 시간 수행되는 것인, 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 히알루론산 또는 이의 염의 분자량이 800,000 내지 3,500,000 Da인, 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 사이클로메티카인(cyclomethycaine), 다이부카인(dibucaine), 다이메티소퀸(dimethysoquin), 다이메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodon), 다이사이클로닌(dycyclonine, 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocin), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 아이소부틸 p-아미노벤조에이트 (isobutyl paminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 나에파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피오카인(propipocaine), 프로록시카인(propoxycaine), 슈도코카인(psuedococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨릴카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인 염산염인 것인, 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 마취제를 포함하는 완충 용액은 등장화제를 더 포함하는 것인, 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)는 1회 또는 2회 이상 반복되는 것인, 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 제조된 가교 히알루론산 겔을 함량 보정 및 분쇄하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서 제조된 가교 히알루론산 겔을 멸균 및 탈포하는 단계를 더 포함하는, 제조방법.
  18. 삭제
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