KR101824154B1

KR101824154B1 - 5-ｈｔ４ 수용체 작용제로서 인다졸 화합물

Info

Publication number: KR101824154B1
Application number: KR1020167015974A
Authority: KR
Inventors: 라마크리쉬나 니로기; 압둘 라쉬드 모하메드; 아닐 카르바리 쉰데; 샨카르 레디 각기나팔리; 벤카테스와를루 자스티
Original assignee: 수벤 라이프 사이언시스 리미티드
Priority date: 2013-12-16
Filing date: 2014-02-24
Publication date: 2018-03-14
Anticipated expiration: 2034-02-24
Also published as: CN105873920A; MX368017B; EP3099675A1; AU2014369085B2; US9951045B2; SG11201604849YA; AP2016009253A0; JP6161823B2; DK3099675T3; CA2932428A1; BR112016013974A8; BR112016013974B1; AU2014369085A1; IL245948B; KR20160075832A; CN105873920B; JP2016540796A; MX2016007857A; WO2015092804A1; ES2668873T3

Abstract

본 발명은 식 (I)의 신규한 인다졸 화합물로서 R₁이 알킬 또는 시클로알킬인 화합물, 그의 입체이성질체를 포함한 화합물(식 II), 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 만드는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 5-히드록시트립타민 4 (5-HT₄) 수용체 작용제에 관련된 다양한 장애의 치료에 유용하다.

Description

5-ＨＴ４ 수용체 작용제로서 인다졸 화합물{INDAZOLE COMPOUNDS AS 5-HT4 RECEPTOR AGONISTS}

본 발명은 5-히드록시트립타민 4 (5-Hydroxytryptamine 4: 5-HT₄) 수용체 작용제로서, 식 (I)의 신규한 인다졸 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 만드는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.

5-HT₄ 수용체는 5-히드록시트립타민 (5-HT) 수용체의 7종의 서브타입 중 하나이다. G-단백질에 커플링된 7-막통과 도메인 단백질로서 아데닐레이트 고리화효소(adenylate cyclase)의 활성화에 양성으로 연결된다 (Molecular Pharmacology, 1990, 37, 408-411). 5-HT₄R 작용제는 알츠하이머병, 조현병, 우울증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 몇몇 기타 정신 장애와 같은 장애의 치료에 잠재적 유용성을 갖는 것으로 확인된다 (Behavioral brain research, 1996, 73, 249-252; Neuron, 2007, 55, 712-725; Schizophrenia Bulletin, 2007, 33(5), 1100- 1119 및 Neuroscience and Medicine, 2011, 2, 87-92). 5-HT₄ 수용체 작용제는 설치류에서 상이한 행동 실험들 중 기억을 향상시킨다고 알려진다 (Neuropharmacology, 1997, 36, 697-706; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 1115-1121; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, 731-741; Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2003, 367: 621-628). 래트에서 5-HT₄ 수용체 작용제를 주사하고 해마 CA1 영역에 기록 전극을 이식함으로써, 켐프 및 마나한 본(Manahan-Vaughan) (Cerebral Cortex, 2005, 15, 1037-1043)은 5-HT₄ 수용체가 시냅스 가소성(plasticity)의 조절 및 저장된 시냅스성 정보의 특정 성질의 결정에 핵심 역할을 담당한다는 것을 나타내었다. 래트, 마우스, 기니피그 또는 사후(post-mortem) 인간 두뇌에서 5-HT₄ 수용체 길항제 [125I]SB207710 및 [3H]GR113808을 사용한 방사선사진 연구는 5-HT₄ 수용체가 해마 및 전두 피질을 포함한 둘레 계통(limbic system)에 고밀도로 존재하고 (Neuropharmacology 1994, 33, 527-541; European Neuropsychopharmacology, 2003, 13, 228-234), 이는 기억 및 인지에 5-HT₄ 수용체의 역할을 암시한다는 것을 나타낸다.

현재 이용가능한 약물은 인지 결함(deficit)과 같은 후기-단계 증상을 완화한다. 알츠하이머병 (Alzheimer's disease: AD)의 세포내 메카니즘 즉, 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein: APP)로부터 신경독성 아밀로이드 β-단백질(amyloid β-protein: Aβ)의 생성을 특이적으로 표적으로 하는 약물은 시판되지 않았다. AD는 주로 아밀로이드 β-단백질 (Aβ)로 구성된 노인성 반점(senile plaque)의 발현 및 환자의 뇌에 신경섬유 매듭의 발달을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 장애이다 (Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 1997, 56, 321-339). AD 환자는 또는 인지 결함, 손상된 장기 상승작용(long-term potentiation; LTP), 학습 및 기억 결함 (Neuron, 2004, 44, 181-193) 및 콜린성 신경전달에 지속적 결함을 갖는다. 도네페질(donepezil)과 같은 몇몇 아세틸콜린 에스터라제 저해제는 경도-내지-증등도 AD에 걸린 환자의 치료를 위해 시장에서 이용가능하다. 그러나, 이 대증적 치료의 유리한 효능은 36개월까지 유지될 수 있을 뿐이다 (Pharmacological Research, 2004, 50, 441-451).

특허 공개 WO9410174, WO9408994, WO2003035649, WO2004094418, WO2005049608, WO2006090224, WO2011099305, WO2011101774, US20080207690 및 US20080269211은 일부 5-HT₄ 수용체 화합물을 개시하였다. 몇몇 5-HT₄ 수용체 작용제/부분적 작용제들이 상기 문헌들에 개시되었지만, 치매 관련 장애의 치료를 위해 지금까지, 5-HT₄ 수용체를 표적으로 하는 작용제 또는 부분적 작용제 중 어느 것으로도, 시장에 출시된 화합물은 없다. 그러므로, 5-HT₄ 수용체 작용제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 신규한 화학 구조를 갖는 새로운 5-HT₄ 수용체 작용제/부분적 작용제를 개발할 필요 및 기회가 있다.

본 발명은 식 (I)의 신규한 5-HT₄ 수용체 작용제, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

식 중,

R₁은 알킬 또는 시클로알킬이고;

이고;

이고;

R₂는 알킬,

이고;

R₃은 알킬,

이고;

R₄는

이고;

R₅는 플루오로, 히드록시, 알콕시 또는

이고;

X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;

"m"은 1 및 4를 포함하여 1 내지 4 범위의 정수이고;

"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수이다.

일 양상에서, 본 발명은 5-HT₄ 수용체 작용제로서 신규한 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 헌팅톤병, 파킨슨병 또는 정신 장애과 같은 다양한 장애의 치료에 유용하다.

다른 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 5-HT₄ 수용체 작용제를 투여하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 구체화된 화합물들을 포함한다. 본 발명은 이들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;

N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;

N-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(2-플루오로에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-벤질 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸) 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-(1-히드록시 시클로펜틸메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(테트라히드로피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-(N-시클로부틸 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-(N-시클로헥실 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-(N-이소프로필-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(4-히드록시 테트라히드로 피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(테트라히드로 피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;

N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-(N-시클로프로필메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-(N-시클로부틸메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[(N-테트라히드로푸란-3-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(2-메톡시 에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[(N-테트라히드로피란-4-일)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(3-메톡시 프로필)-4-히드록시피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;

N-[N-(3-히드록시-3-메틸 부틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;

N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(2-메톡시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;

N-[N-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;

2-이소프로필-7-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트;

2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트;

2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트; 및

N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트.

도 1: 대조군과 비교한 피검 화합물의 결과.

달리 언급이 없다면, 본 명세서 및 청구항에 사용된 하기 용어는 하기에서 제시된 의미를 갖는다.

상기 용어 "히드록시"는 -OH를 말한다.

상기 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.

상기 용어 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하고, 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된다. 예시적인 "알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등을 포함한다.

상기 용어 "알콕시"는 나머지 분자에 산소 결합을 통해 부착된 알킬기를 의미한다. 예시적인 "알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시 등을 포함한다.

상기 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12 탄소 원자의 비-방향족 단일 또는 다중 시클릭 고리 시스템을 의미한다. 예시적인 "시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다.

상기 용어 "작용제(agonist)"는 완전 작용제 또는 부분적 작용제를 의미한다.

상기 구 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 (i) 특정 질환, 질병 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상를 경감하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.

상업적 시약들이 추가적인 정제 없이 이용되었다. 실온은 주위 온도 범위, 보통 약 25℃ 내지 약 35℃로 정의된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 이용하여 수득되었다. ¹H-NMR 스펙트럼은 Bruker 장치 상에서 400 MHz에서 기록되었다. 중수소화된(Deuterated) 클로로포름, 메탄올 또는 디메틸술폭시드를 용매로 사용하였다. TMS는 내부 참조 표준으로 이용되었다. 화학적 이동 값(Chemical shift value)은 100만 (δ) 수치 당(per) 부분으로 표현하였다. 하기 약어는 NMR 신호에 대한 다중도(multiplicity)를 위해 이용된다: s=일중선(singlet), bs=넓은 일중선(broad singlet), d=이중선(doublet), t=삼중선(triplet), q=4중선(quartet), qui=5중선(quintet), h=7중선(heptet), dd=이중 이중선(double doublet), dt=이중 삼중선(double triplet), tt=삼중선의 삼중선(triplet of triplet), m=다중선(multiplet). 크로마토그래피는 100 내지 200 메쉬 실리카겔을 이용하여 수행하고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 실행된 컬럼 크로마토그래피를 말한다.

상기 식 (I)의 화합물은 하기 언급된 구체예를 수반할 수 있다. 하기 구체예는 본 발명의 예시이고 권리범위를 특정 구체예의 예시에 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다.

식 (I)의 일 구체예는 식 (Ia)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,

식 중,

R₁은 알킬 또는 시클로알킬이고;

이고;

이고;

R₂는 알킬,

이고,

R₃은 알킬,

이고;

R₄는

이고;

R₅는 플루오로, 히드록시 또는 알콕시이고;

X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;

"m"은 1 및 4를 포함하여 1 내지 4 범위의 정수이고;

"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수이다.

식 (I)의 다른 구체예는 식 (Ib)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,

식 중,

R₁은 알킬 또는 시클로알킬이고;

이고;

이고;

R₂는

이고;

X는 히드록시이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이다.

식 (I)의 다른 구체예는 식 (Ic)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,

식 중,

R₁은 알킬이고;

이고;

이고;

R₂는

이고;

R₅는 알콕시 또는

이고;

X는 수소 또는 히드록시이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;

"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수이다.

식 (I)의 다른 구체예는 식 (Id)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,

식 중,

R₁은 알킬이고;

이고;

이고;

R₂는

이고;

R₅는 플루오로, 히드록시 또는 알콕시이고;

X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이다.

식 (I)의 다른 구체예는 식 (Ie)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고,

식 중,

R₁은 알킬이고;

이고;

이고;

R₂는 알킬,

이고

R₅는 알콕시이고;

X는 수소이고;

"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;

"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수이다.

약학적 조성물

치료요법에 상기 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하기 위해, 이들은 대개 표준 약학적 공정에 따라 약학적 조성물로 제형화될 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방식으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 이용하여 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제이다. 따라서, 본 발명의 상기 활성 화합물은 경구 투여용으로제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다 (The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21^st Edition, Williams & Wilkins, 2006).

상기 활성 화합물의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료되는 질환의 성질 및 중증도 및 기타 인자들과 같은 인자들에 의존하여 달라질 수 있다. 그러므로, 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량에 관한 참조문헌은 전술된 인자들을 인용한다.

제조 방법

상기 식 (I)의 화합물은 하기 나타난 바와 같이 반응식 I 내지 V를 이용하여 제조될 수 있다:

반응식 I :

상기 반응식 I에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 같다. 상기 식 (Ia)의 화합물은 반응식 I에 따라 제조된다.

상기 식 (1)의 화합물은 커플링 시약을 사용하여 식 (2)의 화합물과 커플링되어 식 (Ia)의 화합물을 형성한다. 상기 반응은 커플링제 예를 들어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 카르보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 8 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 티오닐 클로라이드를 이용하고, 바람직하게는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 카르보닐디이미다졸을 이용하여 수행된다. 이 반응은 용매 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 염기 예를 들어 트리에틸아민, 세슘 카르보네이트 포타슘 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 또는 그의 혼합물의 존재에서 및 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 사용함으로써 발생될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 3 시간 내지 18 시간의 범위, 바람직하게는 10 시간 내지 16 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (1)의 화합물은 제조예 1 내지 2에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다. 상기 식 (2)의 화합물은 제조예 3, 5, 6, 11 및 12에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

반응식 II :

상기 반응식 II에서, 모든 기호는 R₅를 제외하고 상기 기재된 바와 같다. 상기 식 (Ib)의 화합물은 반응식 II에 따라 제조된다. R₅는 이탈기(leaving group) 예를 들어 알킬술포네이트 또는 할로겐을 말한다.

상기 식 (1)의 화합물은 커플링 시약을 사용하여 식 (3)의 화합물과 커플링되어 식 (4)의 화합물을 형성한다. 상기 반응은 커플링제 예를 들어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 카르보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 8 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하고, 바람직하게는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 수행된다. 이 반응은 용매 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 디클로로메탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 염기 예를 들어 트리에틸아민, 세슘 카르보네이트 포타슘 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 또는 그의 혼합물의 존재에서, 및 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 사용함으로써 발생될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 12 시간 내지 18 시간의 범위, 바람직하게는 15 시간 내지 17 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (4)의 화합물은 트리플루오로아세트산 또는 건성(dry) 염산의 존재에서 식 (5)의 화합물로 전환되고 뒤이어 소듐비카르보네이트와 같은 무기 염기로 염기성화시킨다. 이 반응은 용매 예를 들어 이소프로판올, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 이소프로판올을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 1 시간 내지 14 시간의 범위, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (5)의 화합물은 식 (6)의 화합물과 반응하여 식 (Ib)의 화합물을 형성한다. 이 반응은 용매 예를 들어 이소프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 메탄올을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 염기 예를 들어 트리에틸아민, 세슘 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 또는 그의 혼합물의 존재에서, 및 바람직하게는 포타슘 카르보네이트를 사용함으로써 발생될 수 있다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 14 시간 내지 18 시간의 범위, 바람직하게는 15 시간 내지 17 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (1)의 화합물은 제조예 1에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

상기 식 (3)의 화합물은 제조예 4에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

상기 식 (6)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

반응식 III :

상기 반응식 III에서, 모든 기호는 R₆을 제외하고 상기 기재된 바와 같다. 상기 식 (Ic)의 화합물은 반응식 III에 따라 제조된다. R₆은 이탈기 예를 들어 알킬술포네이트 및 할로겐화물 또는 포르밀기를 말한다. 상기 식 (5)의 화합물은 식 (7)의 화합물과 반응하여 식 (Ic)의 화합물을 형성한다. 이 반응은 용매 예를 들어 이소프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴을 사용함으로써 수행된다. 상기 이탈기의 치환은 염기 예를 들어 세슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 포타슘 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 또는 그의 혼합물의 존재에서, 및 바람직하게는 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 카르보네이트를 사용함으로써 발생될 수 있다. 카르보닐 화합물의 환원성 아민화를 위해, 수소화붕소(borane) 시약 예를 들어 소듐 보로하이드리드, 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 또는 소듐 시아노보로하이드리드 바람직하게는 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드가 사용된다.

상기 식 (5)의 화합물은 실시예 26의 단계 (ii) 및 제조예 8에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

상기 식 (7)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

반응식 IV:

반응식 IV에서, 모든 기호는 상기 기재된 바와 같다. 상기 식 (Id)의 화합물은 반응식 IV에 따라 준비된다. 상기 식 (8)의 화합물은 2,2-디메틸옥시란, 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 및 이소부틸렌 옥시드를 말한다.

을 말한다.

상기 식 (5)의 화합물은 식 (8)의 화합물과 반응하여 식 (Id)의 화합물을 형성한다. 이 반응은 용매 예를 들어, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 및 바람직하게는 메탄올, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응은 염기 예를 들어, 세슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 포타슘 카르보네이트, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등 또는 그의 혼합물의 존재에서, 및 바람직하게는 트리에틸아민 및 세슘 카르보네이트를 사용함으로써 발생될 수 있다. 상기 반응의 지속기간은 5 시간 내지 25 시간의 범위, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (5)의 화합물은 실시예 26의 단계 (ii), 실시예 32의 단계 (i), 제조예 7 내지 9에서 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

상기 식 (8)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

반응식 V :

상기 식 (1)의 화합물은 커플링 시약을 사용하여 식 (9)의 화합물과 커플링되어 식 (10)의 화합물을 형성한다. 상기 반응은 커플링제 예를 들어 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 카르보닐디이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 8 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드를 사용함으로써 수행된다. 이 반응은 용매 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 바람직하게는 디클로로에탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 30 분 내지 2 시간의 범위, 바람직하게는 45 분 내지 1.5 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (10)의 화합물은 탈수제를 이용함으로써 고리화되어 식 (Ie)의 화합물을 형성한다. 상기 반응은 탈수제 예를 들어 포스포러스옥시클로라이드, 폴리인산, 오산화 인(phosphorus pentoxide) 또는 티오닐 클로라이드를 사용함으로써, 바람직하게는 포스포러스옥시클로라이드를 사용함으로써 수행된다. 이 반응은 용매 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디에틸 에테르 등 또는 그의 혼합물에서, 바람직하게는 디클로로에탄을 사용함으로써 수행된다. 상기 반응의 지속기간은 4 시간 내지 8 시간의 범위, 바람직하게는 5 시간 내지 7 시간의 기간 동안일 수 있다.

상기 식 (9)의 화합물은 제조예 1에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

상기 식 (10)의 화합물은 제조예 10에 언급된 것과 유사한 실험 방법을 이용하여 제조되거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 이용가능할 수 있다.

필요하다면, 식 (I)의 화합물에 대한 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 산 또는 산 유도체와 반응에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

적당한 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 및 Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 - 19에 기재된 것을 포함한다. 상기 염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된다. 상기 식 (I)의 화합물의 가장 바람직한 염은 타르타레이트, 푸마레이트, 옥살레이트 및 히드로클로라이드이다.

어떤 식 (I)의 화합물은 입체이성질체성 형태 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 가능성이 있고 본 발명은 각각의 이 입체이성질체성 형태들 및 라세미 화합물(racemate)를 포함한 그의 혼합물로 확장된다. 상기 상이한 입체이성질체성 형태는 보통의 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 해당 이성질체는 입체특이적(stereospecific) 또는 비대칭적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 토토머 형태 및 그의 혼합물로 확장된다.

상기 입체이성질체는 대체로, 그 자체로 알려진 어느 정도 광학적으로 활성인 이성질체로 분리될 수 있는 라세미 화합물로서 일반적으로 수득된다.

비대칭 탄소 원자를 갖는 상기 일반식 (I)의 화합물의 경우에, 본 발명은 D-형태, L-형태 및 D,L - 혼합물과 관련되고, 다수의 비대칭 탄소 원자들을 함유하는 일반식 (I)의 화합물의 경우에, 상기 부분입체이성질체성 형태 및 본 발명은 각각의 이 입체 이성질체성 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물로 확장된다. 비대칭 탄소를 갖고 대체로 라세미 화합물로서 수득되는 일반식 (I)의 화합물은 보통의 방법들에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 해당 이성질체는 입체 특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득될 수 있다. 그러나, 출발물질로부터, 광학적으로 활성인 화합물을 채용하는 것이 가능하고, 상응하게는 광학적으로 활성인 거울상이성질체성 또는 부분입체이성질체성 화합물이 그 후 상기 최종 화합물로서 수득될 수 있다.

상기 일반식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기 제시된 하나 이상의 방식에 의해 제조될 수 있다:

i) 하나 이상의 시약이 그의 광학적으로 활성인 형태에 사용될 수 있다.

ii) 광학적으로 순수한 촉매체 또는 키랄(chiral) 리간드가 금속 촉매체와 함께 환원 방법에서 채용될 수 있다. 상기 금속 촉매제는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀(phosphine)일 수 있다 (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

iii) 상기 입체이성질체의 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 키랄 산 또는 키랄 아민과 부분입체이성질체성 염, 또는 키랄 아미노 알콜, 키랄 아미노산을 형성함으로써 분해(resolve)될 수 있다. 그 결과의 부분입체이성질체의 혼합물은 그 후 분별 결정, 크로마토그래피 등과 같은 방법에 의해 분리되고, 뒤어어 유도체를 가수분해함으로써 광학적으로 활성인 산물을 단리하는 추가적인 단계가 있을 수 있다 (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates 및 Resoluti", Wiley Interscience, 1981).

iv) 상기 입체이성질체의 혼합물은 통상적인 방법, 예를 들어 미생물성 분해, 키랄 산 또는 키랄 염기로 형성된 부분입체이성질체성 염을 분해함으로써 분해될 수 있다.

채용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 젖산, 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid), 아미노산 등일 수 있다. 채용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloid), 브루신(brucine), 또는 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신, 아르기닌 등일 수 있다. 기하 이성(geometric isomerism)을 함유한 상기 일반식 (I)의 화합물의 경우에, 본 발명은 이 기하 이성질체 모두에 관련된다.

실시예

본 발명의 신규한 화합물은 적절한 원료 및 반응 조건을 이용하여, 하기 실험 방법에 따라 제조되었다.

제조예 1: 2 -이소프로필-2H- 인다졸 -7-카르복시산의 제조

단계 (i): 이소프로필 2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복실레이트의 제조

0℃에서 식힌 건성(dry) 디메틸포름아미드 (dimethylformamide: DMF) 중 소듐 하이드리드 (NaH) (뉴졸(nujol)로 60%, 6.18 그램, 154.6 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF (61 mL) 중 인다졸-7-카르복시산 (10.03 그램, 61.9 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 식히고 순수(neat) 2-요오도프로판 (14.8 mL, 148 mmol)을 15 분의 기간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 0℃로 식히기 전에 32 시간 동안 교반하고, 으깬 얼음에 가함으로써 반응종결(quench)시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (dichloromethane: DCM)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 에스테르 (20.5 그램)를 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 반응을 위해 쓰였다.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.43 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.68 (6H, bs), 4.93 - 5.05 (1H, m,), 5.32 - 5.42 (1H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, s).

질량 (m/z): 247.3 (M+H)⁺.

단계 (ii): 2-이소프로필-2H- 인다졸 -7-카르복시산의 제조

0℃에서 테트라히드로푸란 (THF) 및 물의 1:1 혼합물 (122 mL) 중 이소프로필 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복실레이트 (20.49 그램, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 수산화 나트륨 (NaOH) (8.36 그램, 208.0 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고, 환류로 가열하고 및 그 후 16 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 휘발물(volatile)을 감압 하에서 제거하여 조 물질(crude mass)을 수득하고, 이를 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, pH 5 내지 6으로 산성화시키고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (11.1 그램)을 수득하였다. 수율: 88 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.82 - 4.92 (1H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.1 (1H, bs).

질량 (m/z): 205.1 (M+H)⁺.

제조예 2: 2 -에틸-2H- 인다졸 -7-카르복시산의 제조

단계 (i): 에틸 2-에틸-2H- 인다졸 -7- 카르복실레이트의 제조

0℃에서 식힌 건성 DMF (8 mL) 중 NaH (뉴졸로 60%, 0.62 그램, 15.4 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF (16 mL) 중 인다졸-7-카르복시산 (1.0 그램, 6.1 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 식히고 및 순수 에틸 요오드화물 (1.2 mL, 14.8 mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 0℃로 식히기 전에 32 시간 동안 교반하고 및 으깬 얼음에 가함으로써 반응종결시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (1.8 그램)을 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 반응을 위해 쓰였다.

¹H - NMR (δ ppm, CDCl3): 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, q), 4.47 (2H, q), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz).

질량 (m/z): 219.1 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 2-에틸-2H- 인다졸 -7-카르복시산의 제조

0℃에서 THF 및 물의 1:1 혼합물 (32 mL) 중 에틸 2-에틸-2H-인다졸-7-카르복실레이트 (1.8 그램, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, NaOH (0.83 그램, 20.7 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 그 후 16 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 휘발물을 감압 하에서 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, pH 5 내지 6으로 산성화시키고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (1.02 그램)을 수득하였다. 수율: 상기 두 단계에 대해 87 %.

¹H - NMR (δ ppm, CDCl3): 1.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, q), 7.26 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.23 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.0 (1H, bs).

질량 (m/z): 191.2 (M+H)⁺.

제조예 3: 4 - 아미노메틸 -1-( 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘

단계 (i): 1-( 테트라히드로피란 -4-카르보닐) 피페리딘-4- 카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (308 mL) 중 테트라히드로피란-4-카르복시산 (10.0 그램, 76.9 mmol)의 교반된 용액에, CDI (15.0 그램, 92.3 mmol)을 가하였다. 반응 물질을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 이에 따라 수득된 조 물질을 DMF (154 mL)에 용해시켰다. DMF (154 mL) 중 피페리딘-4-카르복스아미드 (11.8 그램, 92.3 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 가하였다. 16 시간 동안 교반 후, 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 상기 조 생성물을 에틸아세테이트 (EtOAc)로 연마하여(triturated) 흰색 고체로서 상기 표제 화합물을 수득하였다 (15.1 그램). 수율: 82 %.

¹H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.20 - 1.35 (1H, m), 1.35 - 1.65 (5H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.25 - 2.35 (1H, m), 2.50 - 2.60 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 2.95 - 3.08 (1H, m), 3.35 - 3.45 (2H, m), 3.80 - 3.88 (2H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.30 - 4.40 (1H, m), 6.79 (1H, bs), 7.28 (1H, bs).

질량 (m/z): 241.4 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 4- 아미노메틸 -1-( 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘의 제조

0℃에서 식힌 THF (136 mL) 중 1-(테트라히드로피란-4-카르보닐) 피페리딘-4-카르복스아미드 (8.2 그램, 34.1 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, THF 중 리튬 알루미늄 하이드리드 (LiAlH₄) (1M, 136.4 mL)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 그 후 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 물질을 0℃로 식히고 및 수산화 나트륨 (NaOH)의 수용액 (2.5 N, 34 mL)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 조 물질을 셀라이트(celite) 패드에 통과시켜 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 메탄올 및 DCM의 1:9 혼합물로 세척하였다. 여과물을 무수 소듐 술페이트 (Na₂SO₄)로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (8.3 그램)을 수득하였다. 수율: 정량적임.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.12 - 1.32 (5H, m), 1.62 - 1.80 (5H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.83 - 2.90 (2H, m), 3.32 - 3.42 (2H, m), 3.92 - 4.40 (m, 2H).

질량 (m/z): 213.3 (M+H)⁺.

제조예 4: 터트 -부틸 4- 아미노메틸 -4-히드록시 피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조

단계 (i): 터트 -부틸 1-옥사-6-아자- 스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트의 제조

실온에서 디메틸 술폭시드 (DMSO) (10.0 mL) 중 NaH (뉴졸로 60%, 0.24 그램, 6.03 mmol, 사용 전 헥산으로 세척됨)의 교반된 현탁액에, 트리메틸옥소술포늄 요오드화물 (1.32 그램, 6.0 mmol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, N-boc 피페리딘-4-온 (1.0 그램, 5.0 mmol)을 가하였다. 얼음물의 첨가에 의해 반응종결하기 전에, 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 물질을 그 후 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고 및 조합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 휘발물을 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (0.65 그램)을 수득하였다. 수율: 60 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m),3.70 - 3.73 (1H, m).

질량 (m/z): 158 (M-56)⁺.

단계 ( ii ): 터트 -부틸 4- 아미노메틸 -4- 히드록시피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조

실온에서 메탄올 (4 mL) 중 터트-부틸 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (0.64 그램, 3.0 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 메탄올 중 암모니아 (NH₃)의 용액 (7M, 8 mL)을 가하고 및 상기 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하여 조 물질을 수득하였고 이를 헥산 및 에테르로 연마하여 상기 표제 화합물 (0.6 그램)을 산출하였다. 수율: 86 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.35 - 1.60 (4H, m), 2.63 (2H, s), 3.10 - 3.25 (2H, m), 3.80 - 3.95 (2H, m).

질량 (m/z): 231.5 (M+H)⁺.

제조예 5: 6 - 아미노메틸 -3-(3- 메톡시프로필 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

단계 (i): (3-아자 비시클로[3.1.0]헥스 -6-일) 메탄올의 제조

수소 기체를 메탄올 (150 mL) 중 (3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일)메탄올 (SYNLETT, 1996, 1097; 15.50 그램, 0.076 mole) 및 팔라듐 수산화물 (7.75 그램, 50 % w/w)의 교반된 용액으로 6 시간의 기간에 걸쳐 통과시키면서, 얇은 막 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC)로 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 반응 물질을 셀라이트 베드(celite bed)에 통과시켜 여과하고 그 여과물을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (8.20 그램)을 얻었다. 수율: 69 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.89 - 0.96 (1H, m), 1.35 - 1.42 (2H, m), 2.05 - 2.07 (2H, m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 2.98 - 3.01 (2H, m),3.50 - 3.52 (1H, m), 3.94 - 3.96 (1H, m).

질량 (m/z): 114.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 터트 -부틸 6- 히드록시메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

디-터트-부틸 디카르보네이트 (16.96 그램, 0.077 mole)를 10℃에서 DCM (150 mL) 중 (3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일) 메탄올 (8.00 그램, 0.070 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 TEA (11.40 그램, 0.112 mole)의 용액에 가하였다. 반응 물질을 2 시간 동안 10℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (50:50)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (7.84 그램)을 얻었다. 수율: 52 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.92 - 0.97 (1H, m), 1.33 - 1.36 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.55 - 1.60 (2H, m), 3.32 - 3.37 (2H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 3.53 - 3.58 (2H, m), 3.61 - 3.64 (1H, m).

질량 (m/z): 158.1 (M+H)⁺.

단계 ( iii ): 터트 -부틸 6- 메탄술포닐옥시메틸 -3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

DCM (25 mL) 중 메탄술포닐클로라이드 (4.42 그램, 0.038 mole)의 용액을 0℃에서 DCM (100 mL) 중 터트-부틸 6-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7.80그램, 0.036 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 TEA (5.58 그램, 0.055 mole)의 용액에 가하였다. 반응 물질을 밤새 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (9.30 그램)을 얻었다. 수율: 87 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.11 - 1.15 (1H, m), 1.40 - 1.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 - 3.19 (1H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m),4.09 - 4.18 (2H, m).

질량 (m/z): 236.2 (M-56)⁺.

단계 ( iv ): 터트 -부틸 6- 아지도메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

소듐 아지드 (7.30 그램, 0.112 mole)를 10℃에서 DMF (100 mL) 중 터트-부틸 6-메탄술포닐옥시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (9.30 그램, 0.039 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 K₂CO₃ (11.00 그램, 0.079 mole)의 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질을 밤새 실온에서 교반하하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (200 mL)에 부었다. 생성물을 EtoAc (3 x 150 mL)로 추출하고 및 조합된 유기상을 냉각수 (150 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (7.0 그램)을 얻었다. 수율: 90 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.97 - 1.00 (1H, m),1.45 (9H, s), 1.50 - 1.53 (2H, m), 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.35 - 3.39 (2H, m), 3.57 - 3.67 (2H, m).

질량 (m/z): 183.3 (M-56)⁺.

단계 (v): 터트 -부틸 6- 아미노메틸 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

THF (30 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물 중 터트-부틸 6-아지도메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.50 그램, 0.006 mole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 트리페닐포스핀 (2.1 그램, 0.008 mole)으로 처리하였다. 상기 반응 물질을 36 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 진공 하에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 트리에틸아민 (TEA): 메탄올: DCM (2:8:90)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (1.2 그램)을 얻었다. 수율: 90 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.66 - 0.70 (1H, m),0.95 - 0.99 (1H, t), 1.17 - 1.19 (1H, m), 1.33 (9H, s), 1.53 - 1.55 (2H, m), 2.67 - 2.69 (2H, m), 3.36 - 3.41 (2H, m), 7.73 (2H, bs).

질량 (m/z): 213.3 (M+H)⁺.

단계 ( vi ): 6- 아지도메틸 -3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드의 제조

0℃에서 식힌 이소프로판올 (42 mL) 중 터트-부틸 6-아지도메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (19.95 그램, 83.84 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 이소프로판올 중 건성 히드로클로라이드 (HCl)의 용액 (3 M, 335 mL)을 30분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 디에틸에테르로 연마하여 상기 표제의 화합물 (14.39 그램)을 수득하였다. 수율: 98 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 3.25 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 9.28 (1H, bs), 9.96 (1H, bs).

질량 (m/z): 139.1 (M+H)⁺.

단계 ( vii ): 6- 아지도메틸 -3-(3- 메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산의 제조

실온에서 아세토니트릴 (90 mL) 중 6-아지도메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 (3.06 그램, 17.53 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 현탁액에, 고체 세슘 카르보네이트 (Cs₂CO₃) (17.1 그램, 52.6 mmol) 뒤이어 순수 1-브로모-3-메톡시프로판 (2.6 mL, 22.8 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 단계적으로 환류로 가열하고 및 8 시간 동안 환류하였다. 불용성물질은 상기 반응물질을 실온으로 식힌 후 여과하고 및 그 여과물을 증발시켰다. 조 생성물을 물로 희석하고 및 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (3.3 그램)을 수득하였다. 수율: 89 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.43 - 1.55 (1H, m), 1.62 - 1.72 (2H, m), 2.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz).

질량 (m/z): 211.0 (M+H)⁺.

단계 (viii): 6-아미노 메틸 -3-(3- 메톡시프로필 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산의 제조

0℃에서 식힌 THF (75 mL) 중 6-아지도메틸-3-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 (3.3 그램, 15.7 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (4.5 그램, 17.26 mmol) 뒤이어 물 (1.0 mL, 55.0 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 HCl (2N, 33 mL)로 희석하고 및 에테르로 추출하였다. 수성층을 0℃로 식히고 수성 소듐 비카르보네이트 (NaHCO₃) 용액으로 pH 8 내지 9로 염기성화시키고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (2.15 그램)을 수득하였다. 수율: 74 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.18 - 1.22 (2H, m), 1.22 - 1.30 (1H, m), 1.63 - 1.74 (2H, m), 2.25 - 2.31 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.98 - 3.05 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.34 - 3.42 (2H, m).

질량 (m/z): 185.2 (M+H)⁺.

제조예 6: 3 -(4- 아미노메틸 피페리딘-1-일)-2,2-디메틸 프로판-1-올의 제조

단계 (i): 메틸 3-{4-[( N,N - 디벤질아미노 ) 메틸 ] 피페리딘-1-일}-2,2-디메틸 프로 피오네이트의 제조

디클로로에탄 (DCE) (25 mL) 중 4-(N,N-디벤질아미노 메틸) 피페리딘 (1 그램, 3.40 mmol) 및 메틸 2,2-디메틸-3-옥소 프로피오네이트 (1.3 그램, 10 mmol)의 용액을 10℃로 식히고 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드 (1.58 그램, 7.45 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 물질을 밤새 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. TLC는 출발 물질의 생성물질로의 완벽한 전환을 나타냈기 때문에, 상기 반응 물질을 농축시키고 및 수득된 슬러리를 물 (30 mL)로 희석하였다. 상기 물질의 pH를 수성 NH₃를 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 상기 화합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. 유기상을 로타진공(rotavacuum)에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (5:95)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.78 그램)을 얻었다. 수율: 56.53 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.86 - 0.91 (2H, m), 1.01 - 1.25 (9H, m), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.19 - 2.29 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.68 - 2.71 (1H, m), 3.49- 3.56 (4H, m), 3.63 - 3.71 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H, m).

질량 (m/z): 409.2 (M+H)⁺.

단계 (ii): 3-{4-[( N,N - 디벤질아미노 ) 메틸 ] 피페리딘-1-일}-2,2-디메틸 프로판올 의 제조

LiALH₄ (5.73 mL)의 1M 용액을 0℃에서 THF (25 mL) 중 메틸 3-{4-[(N,N-디벤질아미노) 메틸] 피페리딘-1-일}-2,2-디메틸 프로피오네이트 (0.78 그램, 1.91 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 얇은 막 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 그 물질을 0℃로 냉각시키고 및 물 (1 mL), 뒤이어 EtOAc (25 mL)를 가하였다. 결과인 용액을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고 및 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 그 여과물을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 여과하고 및 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.57 그램)을 얻었다. 수율: 79.7 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.89 - 0.92 (6H, m), 1.05 - 1.07 (2H, m), 1.19 - 1.26 (2H, m), 1.69 - 1.78 (2H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.20 - 2.36 (6H,m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.46 - 3.51 (4H, m), 7.20 - 7.35 (10H,m).

질량 (m/z): 381.4 (M+H)⁺.

단계 (iii): 3-(4-아미노 메틸 피페리딘-1-일)-2,2-디메틸 프로판올의 제조

수소 가스를 메탄올 (25 mL) 중 3-{4-[(N,N-디벤질아미노) 메틸] 피페리딘-1-일}-2,2-디메틸 프로판올 (0.55 그램, 1.44 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 및 팔라듐 수산화물 (0.275 그램, 50 % w/w)의 교반된 용액에 4 시간의 기간에 걸쳐 통과시키면서, 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 셀라이트 베드에 통과시켜 여과하고 및 그 여과물을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.24 그램)을 얻었다. 수율: 82.75 %.

¹H - NMR (δ ppm):0.74(6H, S), 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.20 - 1.25 (1H, m), 1.32 - 1.41 (1H, m), 1.53 - 1.58 (2H, m), 1.98 - 2.09 (3H, m), 2.34 - 2.36 (1H, m), 2.74 - 2.77 (2H, m),3.13 - 3.15 (4H, m), 4.30 - 4.37 (1H, m) , 4.59 - 4.63 (1H, m ).

질량 (m/z): 201.4 (M+H)⁺.

제조예 7: N-[(4- 플루오로 피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복 스아미드의 제조

단계 (i): 터트 -부틸 1-옥사-6-아자 스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트의 제조

트리메틸술프옥소늄 요오드화물　(13.3 그램, 0.06 mole)을 10℃에서 THF (150 mL) 중 NaH (60 % 오일 중 현탁, 3.0 그램, 0.126 mole)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 같은 온도에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 물질을 그 후 10℃로 식히고 및 같은 온도에서 THF (50 mL) 중 N-boc-피페리딘-4-온 (10.0 그램, 0.05 mole) 용액을 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 그 물질을 냉각수 (300 mL)에서 반응종결시키고, 그 화합물을 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (15:85)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (7.1 그램)을 얻었다. 수율: 66 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.47 (9H, s), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.69 (2H, s), 3.39 - 3.45 (2H, m),3.70 - 3.73 (2H, m).

질량 (m/z): 158.2 (M-56)⁺.

단계 ( ii ): 터트 -부틸 4-[( 디벤질아미노 ) 메틸 ]-4-히드록시 피페리딘-1- 카르복실레 이트의 제조

디벤질아민 (7.98 그램, 0.04 mole)을 실온에서 메탄올 (100 mL) 중 터트-부틸 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (7.86 그램, 0.036 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 TEA (11.19 그램, 0.118 mole)의 교반된 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 서서히 75℃으로 상승시키고 및 같은 온도에서 38 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (15:85)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (7.1 그램)을 얻었다. 수율: 46%.

¹H - NMR (δ ppm): 1.43 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 2.92 (1H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m).

질량 (m/z): 411.3 (M+H)⁺ _.

단계 ( iii ): 터트 -부틸 4-[( 디벤질아미노 ) 메틸 ]-4- 플루오로 피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조

디에틸아미노술퍼 트리플로리드　(Diethylaminosulfur trifluoride: DAST) (3.3 그램, 0.02 mole)를 - 40℃에서 DCM (70 mL) 중 터트-부틸 4-[(디벤질아미노) 메틸]-4-히드록시 피페리딘-1-카르복실레이트 (7.0 그램, 0.017 mole, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 및 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 그 물질을 냉각수 (100 mL)에서 반응종결시켰다. 상기 물질의 pH를 수성 NH₃을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 및 상기 화합물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (75 mL), 염수 용액 (75 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (5:95)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (4.35 그램)을 얻었다. 수율: 61 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.89 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.19 (1H, m), 2.55 - 2.60 (2H, m), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.43 - 3.45 (1H, m), 3.64 (4H, bs), 3.69 - 3.84 (2H, m), 7.16 - 7.35 (10H, m).

질량 (m/z): 413.3 (M+H)⁺.

단계 ( iv ): 터트 -부틸 4- 아미노메틸 -4- 플루오로 피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조

수소 기체를 메탄올 (30 mL) 중 터트-부틸 4-아미노메틸-4-플루오로 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.37 그램, 3.28 mmole, 상기 단계에서 수득됨) 및 팔라듐 수산화물 (1.37 그램, 50 % w/w)의 교반된 용액에 8 시간의 기간에 걸쳐 통과시켰다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 셀라이트 베드에 통과시켜 여과하고 및 그 여과물을 로타진공에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.66 그램)을 얻었다. 수율: 85 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.38 (9H, s), 1.44 - 1.71 (6H, m), 2.60 - 2.64 (2H, m), 2.95 (2H, bs), 3.73 - 3.76 (2H, m).

질량 (m/z): 233.2 (M+H)⁺.

단계 (v): N-[(1- 터트 - 부틸옥시 카르보닐-4- 플루오로 피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DCM (10 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.21 그램, 1.02 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 CDI (0.25 그램, 1.54 mmole)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (5 mL) 중 4-아미노메틸-4-플루오로 피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (0.3 그램, 1.29 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (12 시간) 실온에서 질고 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (50: 50)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.38 그램)을 얻었다. 수율: 88.37 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.40 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 3.15 - 3.16 (2H, m), 3.68 - 3.79 (4H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.91 - 8.00 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.46 (1H, bs).

질량 (m/z): 419.3 (M+H)⁺.

단계 (vi): N-[(4- 플루오로 피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

에탄올성 염화 수소 (23 % w/w, 0.33 그램, 9.08 mmol)를 10℃에서 에탄올 (10 mL) 중 N-[(1-터트-부틸옥시 카르보닐-4-플루오로 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.38 그램, 0.9 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 5 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. TLC가 상기 반응의 완료를 드러내기 때문에, 상기 반응 물질을 농축시키고, 이에 따라 수득된 슬러리를 찬 물 (15 mL)에 용해시켰다. pH를 수성 NH₃ 용액을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 그 생성물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.2 그램)을 얻었다. 수율: 71.42 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.66 - 1.68 (6H, d), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.89 - 2.91 (5H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 4.87 - 4.93 (1H, m), 7.19 - 7.22 (1H, m), 7.93 - 8.09 (2H, m), 8.43 (1H, s), 9.46 (1H, bs).

질량 (m/z): 319.4 (M+H)⁺.

제조예 8: N-(피페리딘-4-일 메틸 )-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

단계 (i): N-[(1- 터트 - 부틸옥시 카르보닐 피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DCM (10 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.4 그램, 1.96 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 카르보닐디이미다졸 (0.41 그램, 2.53 mmole)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (5 ml) 중 터트-부틸 4-(아미노메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.47 그램, 2.20 mmole)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (12 시간) 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 분별 깔대기로 옮기고, 찬 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트: n-헥산 (50: 50)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.59 그램)을 얻었다. 수율: 75.64 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.13 - 1.16 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.71 - 1.75 (4H, m), 2.70 - 2.76 (2H, m), 3.32 - 3.36 (2H, m), 3.95 - 3.97 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.25 (1H, bs).

질량 (m/z): 401.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-(피페리딘-4-일 메틸 )-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

에탄올성 염화 수소 (23 % w/w, 0.33 그램, 9.08 mmole)을 10℃에서 에탄올 (20 mL) 중 N-[(1-터트-부틸옥시 카르보닐 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.58 그램, 1.45 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 5 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. TLC가 반응의 완료를 드러낸 후, 상기 반응 물질을 농축시키고, 이에 따라 수득된 슬러리를 찬 물 (15 mL)로 희석하였다. 상기 pH를 수성 NH₃ 용액을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 및 그 생성물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다_. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.34 그램)을 얻었다. 수율: 79.06 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.18 - 1.24 (4H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.66 - 1.73 (4H, m), 2.49 - 2.55 (2H, m), 2.96 - 3.01 (2H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.26 - 9.28 (1H, t).

질량 (m/z): 301.3 (M+H)⁺.

제조예 9: N-[(3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7-카르복스아미드의 제조

단계 (i): (3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일) 메탄올의 제조

수소 기체를 메탄올 (150 mL) 중 (3-벤질-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일) 메탄올 (15.50 그램, 0.076 mole) 및 팔라듐 수산화물 (7.75 그램, 50 % w/w)의 교반된 용액에 6 시간의 기간에 걸쳐 통과시키면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 셀라이트 베드에 통과시켜 여과하고 및 그 여과물을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (8.2 그램)을 얻었다. 수율: 69 %.

질량 (m/z): 114.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 터트 -부틸 6- 히드록시메틸 -3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

디-터트-부틸 디카르보네이트 (16.96 그램, 0.077 mole)을 10℃에서 DCM (150 mL) 중 (3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일) 메탄올 (8.0 그램, 0.070 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 TEA (11.40 그램, 0.112 mole)의 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 2 시간 동안 10℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트:n-헥산 (50:50)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (7.84 그램)을 얻었다. 수율: 52 %.

질량 (m/z): 158.1 (M+H)⁺.

단계 ( iii ): 터트 -부틸 6- 메탄술포닐옥시메틸 -3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

DCM (25 mL) 중 메탄술포닐클로라이드 (4.42 그램, 0.038 mole)의 용액을 0℃에서 DCM (100 mL) 중 터트-부틸 6-히드록시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (7.80 그램, 0.036 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 TEA(5.58 그램, 0.055 mole)의 용액에 가하였다. 반응 물질을 밤새 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (9.30 그램)을 얻었다. 수율: 87 %.

질량 (m/z): 236.2 (M-56)⁺.

소듐 아지드 (7.30 그램, 0.112 mole)를 10℃에서 DMF (100 mL) 중 터트-부틸 6-메탄술포닐옥시메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (9.30 그램, 0.039 mole, 상기 단계에서 수득됨) 및 K₂CO₃ (11.00 그램, 0.079 mole)의 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질을 밤새 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (200 mL)로 부었다. 생성물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고 및 조합된 유기상을 냉각수 (150 mL), 염수 용액 (150 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (7.0 그램)을 얻었다. 수율:90 %.

질량 (m/z): 183.3 (M-56)⁺.

단계 (v): 터트 -부틸 6- 아미노메틸 -3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥산 -3- 카르복실레이트의 제조

THF (30 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물 중 터트-부틸 6-아지도메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (1.50 그램, 0.006 mole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 트리페닐포스핀 (2.1그램, 0.008 mole)으로 처리하였다. 상기 반응 물질을 36 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 진공 하에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하고, 이를 각각 2:8:90 비율의 트리에틸아민, 메탄올 및 디클로로메탄을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (1.2 그램)을 얻었다. 수율: 90 %.

질량 (m/z): 213.3 (M+H)⁺.

단계 ( vi ): N-[(3- 터트 - 부틸옥시 카르보닐-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일) 메 틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DCM (10 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.25 그램, 1.21 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 CDI (0.294 그램, 1.81 mmole)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM (5 mL) 중 터트-부틸 6-아미노메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.364 그램, 1.71 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (16 시간) 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 EtOAc: n-헥산 (50: 50)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.36 그램)을 얻었다. 수율: 73.46 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.81 - 0.85 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.62 (6H, d), 3.29 - 3.47 (7H, m), 4.87- 4.93 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.36 (1H, bs).

질량 (m/z): 399.4 (M+H)⁺.

단계 ( vii ): N-[(3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7-카르복스아미드의 제조

에탄올성 염화 수소 (23 % w/w, 0.33 그램, 9.03 mmole)를 10℃에서 에탄올 (20 mL) 중 N-[(3-터트-부틸옥시 카르보닐-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.36 그램, 0.9 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 5 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응의 완료를 보여주는 TLC 후, 상기 반응 물질을 농축시키고, 이에 따라 수득된 슬러리를 냉각수 (15 mL)에 용해시켰다. 상기 pH를 수성 NH₃ 용액을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 및 그 생성물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.22 그램)을 얻었다. 수율: 81.48 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.03 - 1.07 (1H, m), 1.43 - 1.47 (2H, m), 1.60 - 1.61 (6H, d), 2.69 - 2.72 (2H, m), 2.87 - 2.93 (2H, m), 3.27 - 3.43 (3H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.89 - 7.98 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.28 (1H, bs).

질량 (m/z): 299.2 (M+H)⁺.

제조예 10: 1 -(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복시산 히드라지드의 제조

단계 (i) 에틸 1-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4- 카르복실레이트의 제조

실온에서 아세토니트릴 중 에틸 이소니페코테이트 (50.5 그램, 321 mmol), K₂CO₃ (59.1 그램, 428 mmol)의 교반된 혼합물에, 1-브로모-3-메톡시프로판 (40 mL, 350.0 mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응을 환류로 단계적으로 가열하고 이 온도에서 7 시간 동안 유지하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 물 (500 mL)로 희석하고 및 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 진공 하에서 증발시켜 끈적한(gummy) 액체로서 상기 표제 화합물 (65.3 그램)을 수득하였다. 수율: 90 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz). 1.68 - 1.74 (4H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 1.90 - 1.95 (2H, m), 2.18 - 2.22 (2H, m), 2.31 - 2.35 (2H, m), 2.80 - 2.83 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 - 4.09 (2H, q).

질량 (m/z): 230.4 (M+H)⁺.

단계 ( ii): 1 -(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복시산 히드라지드 의 제조

메탄올 (500 mL) 중 에틸 1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복실레이트 (65.3 그램, 285 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(100 mL, 2.0 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 환류로 10 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 젖은 고체를 물 (50 mL) 및 DCM (500 mL)로 희석하였다. 두 층을 분리하고 및 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 끈적한 액체로서 상기 표제 화합물 (56.4 그램)을 수득하였다. 수율: 91.9 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.70 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.01 - 2.11 (1H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.0 (2H, bs), 6.99 (1H, bs).

질량 (m/z): 216.3 (M+H)⁺.

제조예 11: 4 - 아미노메틸 -1-(2- 플루오로 에틸) 피페리딘의 제조

단계 (i): 2-[4-( N,N - 디벤질아미노 메틸 ) 피페리딘-1-일] 에탄올의 제조

4-(N,N-디벤질아미노 메틸) 피페리딘 (1.0 그램, 3.40 mmol), 브로모 에탄올 (0.64 그램, 5.10 mmole), K₂CO₃ (1.0 그램, 7.24 mmole) 및 아세토니트릴 (25 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응의 완료를 보여주는 TLC 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (40 mL)로 부었다. 상기 화합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기층을 로타진공에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.91 그램)을 얻었다. 수율: 79.82 %.

¹H - NMR (δ ppm): 0.83 - 0.91 (2H, m), 1.14 - 1.18 (2H, m), 1.50 - 1.55(2H, m), 1.65 - 1.69 (2H, m), 1.82 - 1.87 (2H, m), 1.94 - 1.97 (2H, m), 2.14 - 2.18 (2H, m), 2.72 - 2.76 (2H, m), 3.27 - 3.56 (6H, m),7.19 - 7.32 (10H, m).

질량 (m/z): 339.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ):4-( N,N - 디벤질아미노메틸 )-1-(2- 플루오로에틸 ) 피페리딘의 제조

디에틸아미노술퍼 트리플루오리드(Diethylaminosulfur trifluoride: DAST) (0.6그램, 3.69 mmol)을 - 40℃에서 DCM (20 mL) 중 2-[4-(N,N-디벤질아미노 메틸) 피페리딘-1-일] 에탄올 (0.5 그램, 1.47 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 중 교반된 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물질을 냉각수 (20 mL)에서 반응종결시켰다. 상기 물질의 pH를 수성 NH₃를 사용하여 ~ 9.5로 조정하고, 상기 화합물을 DCM (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 EtoAc:n-헥산 (5:95)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.22 그램)을 얻었다. 수율: 44 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.11 - 1.14 (2H, m), 1.53 - 1.59 (3H, m), 1.79 - 1.82 (2H, m), 2.01 - 2.05 (2H, m), 2.23 - 2.26 (2H, m), 2.62 - 2.69 (2H, m), 2.89 - 2.92 (2H, m), 3.51 (4H, s), 7.20 - 7.36 (10H, m).

질량 (m/z): 341.4 (M+H)⁺.

단계 ( iii ): 4- 아미노메틸 -1-(2- 플루오로 에틸) 피페리딘의 제조

4-(N,N-디벤질아미노메틸)-1-(2-플루오로에틸) 피페리딘 (0.22 그램, 0.647 mmole, 상기 단계에서 수득됨), 10 % 팔라듐 탄소 (0.22 그램, 100 % w/w) 및 메탄올 (20 mL)의 혼합물을 밤새 (10 시간) 실온에서 수소 기체 대기 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 물질을 셀라이트 베드에 통과시켜 여과하고 및 그 여과물을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.1 그램)을 얻었다. 수율: 97.08%.

¹H - NMR (δ ppm): 1.03 - 1.06 (2H, m), 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 2.30 - 2.33 (2H, m), 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.00 - 3.50 (6H, m).

질량 (m/z): 161.2 (M+H)⁺.

제조예 12: 2 - 아미노메틸 -N- 벤질 모르폴린의 제조

단계 (i) 2- 벤질아미노에탄올의 제조

벤즈알데히드 (10.0 그램, 94.3 mmol), 2-아미노에탄올 (6.9 그램, 113.2 mmol), NaHCO₃ (12.0 그램, 143.3 mmol) 및 메탄올 (188 mL)의 혼합물을 환류로 4 시간 동안 가열하고 및 0℃로 식혔다. 소듐보로하이드리드 (4.2 그램, 113.2 mmol)을 상기 교반된 반응 물질에 일부씩(portion wise) 0.5 시간의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 및 그 여과물을 진공 하에서 증발시키고, 및 이에 따라 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 상기 표제의 화합물 (9.2 그램)을 수득하였다. 수율: 64 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 2.14 (2H, bs), 2.82 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.83 (2H, s), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.32 - 7.40 (4H, m).

질량 (m/z): 152.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ) N- 벤질 -2- 클로로메틸모르폴린의 제조

2-벤질아미노에탄올 (5.1 그램, 33.7 mmol) 및 (±)-에피클로로히드린 (2.91 mL, 37.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 진한 황산 (12.9 mL, 242.6 mmol)을 상기 식힌 (0℃) 반응 물질에 15 분의 기간에 걸쳐 방울로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 그 후 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 식힌 (0℃) 반응 물질을 찬 물의 느린 첨가에 의해 반응종결시키고, 뒤이어 40 % 수성 NaOH 용액의 첨가에 의해 상기 반응 물질을 pH 10으로 염기성화시켰다. 염기성화된 반응 물질을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (6.7 그램)을 수득하였다. 수율: 88 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.88 - 2.08 (1H, m), 2.21 (1H, ddd, J = 3.3, 11.3, 14.5 Hz), 2.60 - 2.70 (1H, m), 2.80 - 2.90 (1H, m), 3.45 - 3.56(4H, m), 3.67 - 3.83 (2H, m), 3.87 - 3.96 (1H, m), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.31 - 7.40 (4H, m).

질량 (m/z): 226.1, 228.1 (M+H)⁺.

단계 ( iii ) 2- 아지도메틸 -N- 벤질 모르폴린의 제조

N-벤질-2-클로로메틸모르폴린 (100 mg, 0.44 mmol, 상기 단계에서 수득됨), NaN₃ (114.4 mg, 1.76 mmol), 테트라부틸암모늄 요오드화물 (16.7 mg, 0.044 mmol) 및 DMF의 혼합물을 110℃로 가열하고 및 이 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 실온으로 식히고, 물로 희석하고 및 용매 에테르로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (101.5 mg)을 수득하였다.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.98 - 2.10 (1H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 2.8, 11.2, 13.9 Hz), 2.65 - 2.75 (1H, m), 2.85 - 2.90 (1H, m), 3.26 - 3.38 (1H, m), 3.50 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.92 - 3.98 (1H, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.35 - 7.42 (4H, m).

질량 (m/z): 233.2 (M+H)⁺.

단계 ( iv ) 2- 아미노메틸 -N- 벤질 모르폴린의 제조

0℃에서 냉각된 THF (1.7 mL) 중 2-아지도메틸-N-벤질 모르폴린 (100 mg, 0.43 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (124.3 mg, 0.47 mmol) 및 물 (0.03 mL, 1.6 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 히드로클로라이드 (2N, 1 mL)로 희석하고 및 에테르로 추출하였다. 수성층을 0℃로 식히고 수성 NaHCO₃ 용액으로 pH 8 내지 9로 염기성화시키고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고및 용매를 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (31.6 mg)을 수득하였다. 수율: 상기 두 단계에 대해 35 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.87 - 1.95 (1H, m), 2.20 (1H, ddd, J = 3.2, 11.4, 14.6 Hz), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.48 - 3.60 (3H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.90 - 3.96 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.32 - 7.41 (4H, m).

질량 (m/z): 207.3 (M+H)⁺.

제조예 13: 2 - 아미노메틸 -4-( 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 모르폴린의 제조

단계 (i): (4- 벤질 모르폴린-2-일 메틸 ) 카르밤산 터트 -부틸 에스테르의 제조

2-아미노메틸-N-벤질 모르폴린 (44 그램, 0.213 mole, 제조예 12에서 수득됨), BOC 무수물 (58.8 mL, 0.256 mole), TEA (60 mL, 0.427 mole) 및 DCM (500 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 반응 물질을 냉각수 (1000 mL)로 붓고 및 용매 DCM (500 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 증발시키고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (49.17 그램)을 수득하였다. 수율: 75 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.32 (9H, s), 1.66 - 3.75 (11H, m), 6.78 - 6.81 (1H, m), 7.21 - 7.32 (5H, m).

질량 (m/z): 307.4 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 모르폴린-2- 일메틸 카르밤산 터트 -부틸 에스테르의 제조

(4-벤질 모르폴린-2-일 메틸) 카르밤산 터트-부틸 에스테르 (29.0 그램, 0.094 mole, 상기 단계에서 수득됨), 10 % 팔라듐 탄소 (29.0 그램, 100 % w/w) 및 메탄올 (500 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소 기체 대기 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 물질을 셀라이트 베드에 통과시켜 여과하고 및 그 여과물을 진공 하에서 농축시켜 상기 화합물 (19.38 그램)을 얻었다. 수율: 94 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.35 (9H, s), 2.13 - 2.88 (10H, m), 6.76 - 6.79 (2H, m).

질량 (m/z): 216.9 (M+H)⁺.

단계 ( iii ): [4-( 테트라히드로 피란-4-카르보닐) 모르폴린-2-일 메틸 ] 카르밤산 터 트-부틸 에스테르의 제조

DCM (20 mL) 중 테트라히드로피란-4-카르복시산 (0.6 그램, 4.61 mmol) 및 CDI (0.9 그램, 5.55 mmol)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (10 mL) 중 모르폴린-2-일메틸-카르밤산 터트-부틸 에스테르 (1.0 그램, 4.58 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, TLC는 상기 반응의 완료를 드러내었다. 상기 반응 물질을 찬 물에 붓고 및 DCM으로 추출하였고, 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 증발시키고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (1.3 그램)을 수득하였다. 수율: 86 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.39 (9H, s), 1.40 - 4.27 (18H, m), 6.92 - 6.94 (1H, m).

질량 (m/z): 329.3 (M+H)⁺.

단계 ( iv ): (2- 아미노메틸 모르폴린-4-일) ( 테트라히드로 -피란-4-일) 메타논의 제조

에탄올성 염화 수소 (23 % w/w, 1.44 그램, 39.63 mmole)를 10℃에서 에탄올 (30 mL) 중 [4-(테트라히드로 피란-4-카르보닐) 모르폴린-2-일 메틸] 카르밤산 터트-부틸 에스테르 (1.3 그램, 3.96 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 15 시간 동안 실온에서 TLC가 상기 반응의 완료를 드러내는 시간으로 교반하였다. 상기 반응 물질을 농축시키고, 이에 따라 수득된 슬러리를 냉각수 (15 mL)에 용해시켰다. 상기 pH를 수성 NH₃ 용액을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 및 그 생성물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.8 그램)을 얻었다. 수율: 88.88 %

¹H - NMR (δ ppm): 1.57 - 4.30 (20H, m).

질량 (m/z): 229.2 (M+H)⁺.

단계 (v): 2-아미노 메틸 -4-( 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 모르폴린의 제조

0℃에서 식힌 THF (20 mL) 중 (2-아미노메틸 모르폴린-4-일) (테트라히드로-피란-4-일) 메타논 (0.8 그램, 3.50 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, THF 중 LiAlH₄ (1M, 6.8 mL)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 그 후 14 시간 동안 환류하였다. 반응 물질을 0℃로 식히고 및 물 (2 mL) 및 EtoAc (20 mL)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 조 물질을 셀라이트 패드로 통과시켜 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 EtoAc로 세척하였다. 여과물을 무수 소듐 술페이트 (Na₂SO₄)로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 상기 표제 화합물 (0.62 그램)을 수득하였다. 수율: 82.66 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.07 - 3.98 (22H, m).

질량 (m/z): 215.3 (M+H)⁺.

제조예 14: 2 - 메톡시 -2- 메틸 프로필 톨루엔-4-술포네이트의 제조

단계 (i): 2- 메톡시 -2- 메틸 프로판-1-올의 제조

메탄올 (20 mL) 중 이소부틸렌옥시드 (1.0 그램, 13.88 mmol) 및 인듐 클로라이드 (0.61 그램, 2.757 mmol)의 용액을 50℃에서 5 시간 동안 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 물질을 진공 하에서 농축시키고 및 그 잔여물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.18 그램)을 얻었다. 수율: 12.5 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.16 (6H, s), 1.94 - 1.97 (1H, t), 3.23 (3H, s), 3.42 - 3.44 (2H, d).

질량 (m/z): 105.1 (M+H)⁺.

단계 (ii): 2- 메톡시 -2- 메틸 프로필 톨루엔-4- 술포네이트의 제조

p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (0.36 그램, 1.889 mmol)를 0℃에서 일부분으로 피리딘 (2.0 mL) 중 2-메톡시-2-메틸 프로판-1-올 (0.18 그램, 1.73 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 48 시간 동안 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각한 1 N 용액의 수성 HCl (10 mL)에 붓고, 및 생성물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.26 그램)을 얻었다. 수율: 12.5 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.13 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.85 (2H, s), 7.33 - 7.35 (2H, d, J = 8.00 Hz), 7.79 - 7.81 (2H, d, J = 8.00 Hz).

질량 (m/z): 259.2 (M+H)⁺.

제조예 15: N-[(피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

DCM (10 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.4 그램, 1.96 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 카르보닐디이미다졸 (0.41 그램, 2.53 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중 터트-부틸 4-아미노메틸 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.47 그램, 2.20 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (12 시간) 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 EtoAc: n-헥산 (50: 50)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.59 그램)을 얻었다. 수율: 75.64 %.

질량 (m/z): 401.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[(피페리딘-4-일) 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

에탄올성 염화 수소 (23 % w/w, 0.33 그램, 9.08 mmole)를 10℃에서 에탄올 (20 mL) 중 N-[(1-터트-부틸옥시 카르보닐 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.58 그램, 1.45 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 용액에 가하였다. 상기 반응 물질을 5 시간 동안 실온에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 감압 하에서 농축시켰다. 이에 따라 수득된 슬러리를 냉각수 (15 mL)에 용해시켰다. 상기 pH를 수성 NH₃ 용액을 사용하여 ~ 9.5로 조정하고 및 그 생성물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 상기 표제 화합물 (0.34 그램)을 얻었다. 수율: 79.06%.

질량 (m/z): 301.3 (M+H)⁺.

실시예 1: N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (24 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (1.25 그램, 6.12 mmol, 제조예 1에서 수득됨)의 교반된 용액에, 디이소프로필에틸아민 (1.59 mL, 9.2 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2.16 그램, 6.7 mmol)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아미노메틸-[N-(테트라히드로피란-4-일) 메틸] 피페리딘 (1.56 그램, 7.34 mmol, 제조예 3에서 수득됨)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (1.26 그램)을 수득하였다. 수율: 52 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.16 - 1.30 (2H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.79 (4H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.5 Hz), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.92 - 4.00 (2H, m), 4.75 - 4.88 (1H, m,), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.38 (bs, 1H).

질량 (m/z): 399.4 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

에탄올 (12 mL) 중 N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (1.25 그램, 3.13 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (0.34 그램, 2.98 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여, 에테르로 연마한 조 물질을 수득하고 및 여과하여 상기 표제 화합물 (1.54 그램)을 산출하였다. 수율: 95 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.00 - 1.18 (2H, m), 1.31 - 1.42 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.50 - 1.68 (3H, m), 1.68 - 1.85 (3H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.0 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75 - 3.82 (2H, m), 4.84 - 4.96 (1H, m), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.27 (1H, bs).

질량 (m/z): 399.4 (M+H)⁺.

실시예 2: N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-에틸-2H- 인다졸 -7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-에틸-2H- 인다졸 -7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (8 mL) 중 2-에틸-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.38 그램, 2.01 mmol, 제조예 2에서 수득됨)의 교반된 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3.1 mmol) 및 TBTU (0.71 그램, 2.2 mmol, 제조예 3에서 수득됨)을 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 4-아미노메틸-1-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘 (0.51 그램, 2.41 mmol, 제조예 3에서 수득됨)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (0.53 그램)을 수득하였다. 수율: 68 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.20 - 1.32 (2H, m), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 - 1.78 (4H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.88 - 1.97 (2H, m), 2.16 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.82 - 2.92 (2H, m), 3.32 - 3.43 (2H, m), 3.45 - 3.52 (2H, m), 3.90 - 4.00 (2H, m), 4.51 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.31 (1H, bs).

질량 (m/z): 385.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[(N-테트라 히드로피란 -4- 일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

에탄올 (6 mL) 중 N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.53 그램, 1.38 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (0.15 그램, 1.31 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 에테르로 연마한 조 물질을 수득하고 및 여과하여 상기 표제 화합물 (0.6 그램)을 수득하였다. 수율: 92 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.65 (3H, m), 1.65 - 1.80 (3H, m), 1.98 - 2.10 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.75 - 3.85 (2H, m), 4.53 (2H, q), 6.57 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs), 13.00 (1H, bs).

질량 (m/z): 385.3 (M+H)⁺.

실시예 3: N-[N-(3- 메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(3-메톡시 프로필 )-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (42.0 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (2.11 그램, 10.33 mmol, 제조예 1에서 수득됨)의 교반된 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (2.70 mL, 15.49 mmol), 6-아미노메틸-3-(3-메톡시프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (2.09 그램, 11.36 mmol, 제조예 5에서 수득됨) 및 TBTU (3.64 그램, 11.36 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 DCM 및 물로 희석하였고 및 두 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 실리카 겔 컬럼 (100 - 200 메쉬) 크로마토그래피에 의하여 정제된 조 물질을 수득하여 상기 표제 화합물 (2.01 그램)을 얻었다. 수율: 52 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.44 - 1.48 (2H, m), 1.50 - 1.60 (1H, m), 1.71 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.34 (1H, bs).

질량 (m/z): 371.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[N-(3- 메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

0℃에서 식힌 에탄올 (22 mL) 중 N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (2.0 그램, 5.40 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 옥살산 (0.46 그램, 5.13 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 교반하고 휘발물을 감압 하에서 제거하였고 및 잔여 물질을 C₃H₇OH, 수계(water system)로부터 더 재결정하여 흰색 결정질 고체로서 상기 표제 화합물 (2.21 그램)을 얻었다. 수율: 93.9 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.36 - 1.45 (1H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.72 - 1.88 (4H, m), 3.05 - 3.15 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.22 - 3.40 (6H, m), 4.88 - 5.00 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.67 (1H, s), 9.29 (1H, bs).

질량 (m/z): 371.3 (M+H)⁺.

실시예 4: N-[N-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-에틸-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-에틸-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (5.3 mL) 중 2-에틸-2H-인다졸-7-카르복시산 (101.2 mg, 0.53 mmol, 제조예 2에서 수득됨)의 교반된 용액에, DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol), 4-아미노메틸-1-(3-메톡시프로필) 피페리딘 (119.0 mg, 0.64 mmol) 및 TBTU (187.8 mg, 0.58 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 DCM로 희석하고, 물로 세척하였고; 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제한 조 물질을 수득하여 상기 표제 화합물 (132.8 mg)을 얻었다. 수율: 69 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70 - 1.80 (3H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.35 - 2. 43 (2H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.52 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.32 (1H, bs).

질량 (m/z): 359.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[N-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-에틸-2H- 인다졸 -7- 카르 복스아미드 푸마레이트의 제조

0℃에서 식힌 에탄올 (3.6 mL) 중 N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (128.5 mg, 0.36 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (39.5 mg, 0.34 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였고 및 조 물질을 용매 에테르로 수차례 연마하여 흡습성(hygroscopic) 고체로서 상기 표제 화합물 (140.2 mg)을 얻었다. 수율: 86 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.32 - 1.48 (2H, m), 1.55 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.85 (5H, m), 2.15 - 2.32 (2H, m), 2.53 - 2.65 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, q), 6.52 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d,J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.62 (1H, s), 9.23 (1H, bs).

질량 (m/z): 359.3 (M+H)⁺.

실시예 5: N-[N-(3-메톡시 프로필 )-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(3- 메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일 메틸 ]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (5.5 mL) 중 2-에틸-2H-인다졸-7-카르복시산 (104.8 mg, 0.55 mmol, 제조예 2에서 수득됨)의 교반된 용액에, DIPEA (0.14 mL, 0.82 mmol), 6-아미노메틸-3-(3-메톡시프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (121.8 mg, 0.66 mmol, 제조예 5에서 수득됨) 및 TBTU (194.5 mg, 0.60 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 DCM 및 물로 희석하였고 및 두 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 상기 표제의 화합물 (80.4 mg)을 얻었다. 수율: 41 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.42 - 1.48 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.67 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 - 1.80 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2.46 - 2.58 (2H, m), 3.02 - 3.12 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, q), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.28 (1H, bs).

질량 (m/z): 357.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[N-(3-메톡시 프로필 )-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

0℃에서 식힌 에탄올 (2.2 mL) 중 N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (80.0 mg, 0.22 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 옥살산 (19.2 mg, 0.213 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 용매 에테르로 연마한 끈적한 액체를 수득하고, 흰색의 흡습성 염으로서 상기 표제의 화합물 (72.9 mg)을 얻었다. 수율: 76 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.30 - 1.50 (m, 4H), 1.60 - 1.90 (4H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.30 - 3.70 (8H, m), 4.53 (2H, bs), 7.18 (1H, bs), 7.96 (2H, bs), 8.63 (1H, s), 9.23 (1H, bs).

질량 (m/z): 357.3 (M+H)⁺.

실시예 6: N-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로필) 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(3-히드록시-2,2- 디메틸 프로필 ) 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DCM (5 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.075 그램, 0.367 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 카르보닐디이미다졸 (0.072 그램, 0.444 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 DCM (3 mL) 중 3-(4-아미노메틸 피페리딘-1-일)-2,2-디메틸 프로판-1-올 (0.089 그램, 0.445 mmol, 제조예 6에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (12 시간) 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 냉각수 (2 mL), 염수 용액 (2 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 20 % 메탄올성 암모니아: 클로로포름 (2:98)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.035 그램)을 얻었다. 수율: 24.82 %.

1H - NMR (δ ppm): 0.92 (6H s), 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.38 (2H, s), 2.99 - 3.02 (2H, m), 3.44 - 3.50 (4H, m), 4.79 - 4.85 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.24 (1H, m), 9.40(1H, bs).

질량 (m/z): 387.4 (M+H)+.

단계 ( ii ): N-[N-(3-히드록시-2,2- 디메틸 프로필 ) 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트

1 mL CH30H 중 L(+)-타르타르산 (0.013 그램, 0.086 mmol)의 용액을 메탄올 (3 mL) 중 N-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.035 그램, 0.09 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 이에 따라 수득된 투명한 물질을 2 시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질을 디에틸 에테르 (20 mL)로 연마하고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.038 그램)을 수득하였다. 수율: 79.16%.

1H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.67 - 1.76 (8H, m), 2.01 - 2.08 (3H,m), 3.11 - 3.15 (6H, m), 3.48 - 3.61 (6H, m), 4.40 (2H, s), 7.19 - 7.23 (1H,t ), 7.93 - 7.95 (1H , d), 8.07 - 8.09 (1H, d), 8.45 (1H, s ), 9.71 (1H, bs).

질량 (m/z): 387.3 (M+H)+.

실시예 7: N-[N-(2- 플루오로에틸 ) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7-카르복스아미드의 제조

DCM (5 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.1 그램, 0.49 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 카르보닐디이미다졸 (0.1 그램, 0.617 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 DCM (3 mL) 중 4-아미노메틸-1-(2-플루오로 에틸) 피페리딘 (0.1 그램, 0.625 mmol, 제조예 11에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 물질을 밤새 (12 시간) 실온에서 질소 대기 하에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 상기 반응 (TLC)의 완료 후, 상기 반응 물질을 냉각수 (2 mL), 염수 용액 (2 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 20 % 메탄올성 NH3: CHCl3 (2:98)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.035 그램)을 얻었다. 수율: 24.82 %.

1H - NMR (δ ppm): 1.41 - 1.55 (2H, m), 1.66 - 1.67 (7H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.08 - 2.14 (2H, t), 2.66 - 2.68 (1H, t), 2.73 - 2.78 (1H, t), 3.00 - 3.03 (2H, d), 3.47 - 3.51 (2H, t),4.50 - 4.52 (1H, t), 4.62 - 4.64 (1H, t), 4.77 - 4.83 (1H. m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.77 - 7.79 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.21 - 8.23 (1H, m), 9.43 (1H, bs).

질량 (m/z): 347.2 (M+H)+.

실시예 8: N-[N- 벤질 모르폴린-2-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[N-벤질 모르폴린-2- 일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (5.0 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (101.2 mg, 0.50 mmol, 제조예 1에서 수득됨)의 교반된 용액에, DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol), 2-아미노메틸-N-벤질 모르폴린 (102.2 mg, 0.5 mmol, 제조예 12에서 수득됨) 및 TBTU (175.1 mg, 0.60 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 DCM 및 물로 희석하였고 및 두 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 상기 표제의 화합물 (158.3 mg)을 얻었다. 수율: 81 %.

1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.07 - 2.13 (1H, m), 2.13 - 2.28 (1H, m), 2.64 - 2.70 (1H, m), 2.85 - 2.92 (1H, m), 3.45 - 3.60 (3H, m), 3.70 - 3.90 (3H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 4.75 - 4.85 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.35 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.62 (1H, bs).

질량 (m/z): 393.2 (M+H)+.

단계 ( ii ): N-[N-벤질 모르폴린-2- 일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

0℃에서 식힌 에탄올 (2.0 mL) 중 N-[N-벤질 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (158.4 mg, 0.40 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (42.1 mg, 0.36 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을단계적으로 실온으로 가온하고 및 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 용매 에테르로 수차례 연마하여, 흡습성 고체로서 상기 표제 화합물 (153.8 mg)을 얻었다. 수율: 83 %.

1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.60 (bs, 6H), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.08 - 2.18 (1H, m), 2.58 - 2.65 (1H, m), 2.73 - 2.83 (1H, m), 3.35 - 3.50 (3H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.60 - 3.70 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.83 - 4.95 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.40 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.63 (1H, s), 9.44 (1H, bs), 13.15 (2H, bs).

질량 (m/z): 393.2 (M+H)+.

실시예 9: N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 ) 모르폴린-2- 일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DCM (15 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.1 그램, 0.49 mmol, 제조예 1에서 수득됨) 및 CDI (0.105 그램, 0.648 mmole)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM (3 mL) 중 2-아미노메틸-4-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 모르폴린 (0.115 그램, 0.537 mmol, 제조예 13에서 수득됨)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하였고 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (0.17 그램)을 수득하였다. 수율: 86.73 %.

1H - NMR (δ ppm): 1.06 - 1.10 (2H, m), 1.59 - 1.61 (7H, m), 1.70 - 2.13 (5H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 2.69 - 2.72 (1H, m), 3.21 - 3.81 (10H, m),4.87 - 4.93 (1H, m), 7.15 - 7.197 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.64 (1H, s)9.44 - 9.46 (1H, t).

질량 (m/z): 401.4 (M+H)+.

실시예 10 내지 25: 실시예 10 내지 25의 화합물은, 일부 결정적이지 않은 변경사항을 갖는, 상기 제시된 실시예 1 내지 9에 기재된 바와 같이 하기 실험 방법에 의해 제조하였다.

실시예 번호	화합물명 및 구조	특성 데이터
10.	N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.03 - 1.21 (2H, m), 1.52 - 1.60 (3H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.68 - 1.82 (3H, m), 2.72 - 2.88 (2H, m), 3.03 - 3.15 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 11.1 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 - 3.60 (2H, m), 3.73 - 3.81 (2H, m), 4.82 - 4.95 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz,), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 6.9 Hz,), 8.64 (1H, s), 9.27 (1H, bs). 질량 (m/z): 397.3 (M+H)⁺.
11.	N-[N-(1-히드록시 시클로펜틸메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트	¹H - NMR (δ ppm): 1.53 - 1.59 (12H, m), 1.65 - 1.73 (3H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.71 - 2.79 (2H, m), 3.15 (1H, s), 3.20 - 3.29 (3H, m), 3.36 - 3.42 (4H, m), 4.04 (2H, m), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.66 (1H, s)9.26 (1H, bs). 질량 (m/z): 399.7 (M+H)⁺.
12.	N-[N-(테트라히드로피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.40 - 1.57 (3H, m,), 1.61 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.75 - 1.91 (4H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 11.5 Hz,), 3.38 (2H, t, J = 5.7 Hz,), 3.40 - 3.60 (2H, m), 3.82 - 3.92 (2H, m), 4.90 - 5.00 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.89 Hz), 8.66 (1H, s), 9.28 (1H, bs). 질량 (m/z): 383.4 (M+H)⁺.
13.	N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.02 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.38 - 1.52 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 - 1.80 (1H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.45 - 2.60 (2H, m), 2.96 - 3.12 (3H, m), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.85 - 5.00 (1H, m), 6.49 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, bs), 질량 (m/z): 343.3 (M+H)⁺ _.
14.	N-(N-시클로부틸 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.30 - 1.48 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz,), 1.55 - 1.68 (3H, m), 1.70 - 1.78 (2H, m), 1.78 - 1.92 (2H, m), 1.92 - 2.08 (4H, m), 2.82 - 3.00 (3H, m), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.82 - 5.00 (1H, m), 6.53 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97(1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, bs). 질량 (m/z): 355.3 (M+H)⁺ _.;
15.	N-(N-시클로헥실 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.00 - 1.10 (1H, m), 1.13 - 1.35 (5H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.59 (6H, t, J = 6.6 Hz), 1.75 - 1.90 (7H, m), 2.45 - 2.70 (3H, m), 3.00 - 3.12 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.85 - 4.97 (1H, m), 6.50 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, bs). 질량 (m/z): 383.5 (M+H)⁺.
16.	N-(N-이소프로필-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.01 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 - 1.60 (1H, m), 1.61 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.60 - 2.80 (2H, m), 3.00 - 3.65 (7H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.55 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.27 (1H, bs). 질량 (m/z): 341.3 (M+H)⁺.
17.	N-[N-(4-히드록시 테트라히드로 피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.30 - 1.50 (4H, m), 1.50 - 1.65 (9H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 2.22 - 2.35 (2H, m), 2.36 (2H, s), 2.96 - 3.10 (2H, m), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.70 (4H, m), 4.85 - 5.00 (1H, m), 6.58 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.26 (1H, bs). 질량 (m/z): 415.4 (M+H)⁺.
18.	N-[N-(테트라히드로 피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.40 - 1.55 (3H, m), 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 - 3.90 (4H, m), 3.00 - 3.18 (3H, m), 3.21 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 - 3.58 (2H, m), 3.80 - 3.90 (2H, m), 4.55 (2H, q), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (1H, s), 9.24 (1H, bs). 질량 (m/z): 369.3 (M+H)⁺.
19.	N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.63 - 2.75 (2H, m), 2.90 - 3.10 (3H, m), 4.10 - 4.12 (1H, m), 4.85 - 4.95 (1H, m), 6.52 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98(1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.33 (1H, d, J = 7.3 Hz). 질량 (m/z): 329.3 (M+H)⁺.
20.	N-(N-시클로프로필메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 0.10 - 0.20 (m, 2H), 0.50 - 0.58 (2H, m), 0.87 - 1.00 (1H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.62 - 1.80 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.46 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.58 - 2.72 (2H, m), 2.95 - 3.10 (2H, m), 4.00 - 4.12 (1H, m), 4.86 - 5.00 (1H, m), 6.56 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.65 (1H, s), 9.36 (1H, bs). 질량 (m/z): 341.3 (M+H)+.
21.	N-(N-시클로부틸메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.90 (6H, m), 1.95 - 2.10 (4H, m), 2.52 - 2.70 (5H, m), 2.85 - 3.00 (2H, m), 4.00 - 4.12 (1H, m), 6.57 (2H, s), 4.85 - 4.98 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97(1H, d, J = 6.9 Hz), 8.65 (1H, s), 9.33 (1H, d, J = 7.0 Hz). 질량 (m/z): 355.2 (M+H)+.
22.	N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드	¹H - NMR (δ ppm): 1.21 - 1.28 (4H, m), 1.63 - 1.65 (2H, m), 1.67 - 1.69 (6H, d), 1.72 - 1.75 (1H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.20 - 2.22 (2H, m), 2.31 - 2.36 (2H, m), 2.62 - 2.65 (2H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.77 - 3.84 (2H, m), 3.94 - 3.96 (2H, m), 4.78 - 4.84 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H. m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.63 - 9.66 (1H, m); 질량 (m/z): 417.4 (M+H)⁺.
23.	N-[(N-테트라히드로푸란-3-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드	¹H - NMR (δ ppm): 1.43 - 1.46 (2H, m), 1.67 - 1.69 (6H, d), 1.70 - 1.72 (1H, m), 1.82 - 1.85 (2H, m), 1.94 - 2.03 (4H, m), 2.30 - 2.34 (2H, m), 2.44 - 2.45 (1H, m), 2.89 - 2.97 (2H, m), 3.47 - 3.51 (3H, m), 3.72 - 3.76 (1H, m),3.80 - 3.88 (2H, m), 4.76 - 4.84 (1H, m), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.38 - 9.41 (1H, m); 질량 (m/z): 385.4 (M+H)⁺.
24.	N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.33 - 1.50 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.86 (5H, m), 2.16 - 2.30 (2H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 3.00 - 3.12 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6. 2 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.53 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97(1H, d, J = 7.0 Hz), 8.65 (1H, s), 9.27 (1H, bs). 질량 (m/z): 373.4 (M+H)⁺.
25.	N-[N-(2-메톡시 에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.32 - 1.48 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.12 - 2.25 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.98 - 3.08 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.56 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.65 (1H, s), 9.28 (1H, bs), 질량 (m/z): 359.3 (M+H)⁺.

실시예 26: N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 )-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[(1- 터트 -부틸옥시 카르보닐-4-히드록시 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

0℃에서 식힌 DCM (4 mL) 중 2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복시산 (0.209 그램, 1.02 mmol, 제조예 1에서 수득됨)의 교반된 용액에, DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol) 및 TBTU (0.35 그램, 1.1 mmol)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 터트-부틸 4-아미노메틸-4-히드록시 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.27 그램, 1.18 mmol, 제조예 4에서 수득됨)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 두 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하였고, 및 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제의 화합물 (0.41 그램)을 수득하였다. 수율: 100 %

1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.45 (9H, s), 1.55 - 1.80 (11H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.60 - 3.95 (4H, m), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.57 (1H, bs).

질량 (m/z): 417.4 (M+H)+.

단계 ( ii ) : N-(4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸 )-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

0℃에서 식힌 이소프로판올 (3 mL) 중 N-[(1-터트-부틸옥시 카르보닐-4-히드록시 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.55 그램, 1.0 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 이소프로판올 (15 % w/v, 4 mL) 중 건성 HCl의 용액을 가하였다. 반응을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였고 및 조 생성물을 헥산 및 에테르로 연마하여 상기 표제의 화합물 (0.39 그램)을 수득하였다. 수율: 100%

1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz); 1.70 - 1.90 (4H, m), 2.95 - 3.20 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.85 - 4.98 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.68 (1H, s), 8.84 (1H, bs), 9.15 (1H, bs), 9.50 (1H, bs).

질량 (m/z): 317.3 (M+H)+.

단계 ( iii ): N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 )-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

실온에서 DMF 중 N-(4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200.8 mg, 0.56 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, K2CO3 (196.5 mg, 1.42 mmol) 및 4-(메탄술포닐옥시메틸) 테트라히드로피란 (144.0 mg, 0.74 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 물질을 실온으로 식힌 후, 이를 에테르로 희석하고 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 상기 표제의 화합물 (56.0 mg)을 산출하였다. 수율: 24 %.

1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.20 - 1.35 (2H, m), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 - 1.85 (5H, m), 2.20 - 2.28 (2H, m), 2.32 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.63 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 - 4.02 (2H, m), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs).

질량 (m/z): 415.4 (M+H)+.

단계 ( iv ): N-[(N- 테트라히드로피란 -4-일 메틸 )-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

에탄올 (2.6 mL) 중 N-[(N-테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (55.6 mg, 0.13 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (14.8 mg, 0.127 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 에테르로 연마하고 여과한 조 물질을 수득하여 상기 표제 화합물 (43.1 mg)을 산출하였다. 수율: 64 %.

1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.55 - 1.70 (11H, m), 1.70 - 1.88 (1H, m), 2.27 -2.38 (2H, m), 2.42 - 2.59 (2H, m), 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.43 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, bs), 4.83 - 4.97 (1H, m), 6.56 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (1H, s), 9.46 (1H, bs)

질량 (m/z): 415.4 (M+H)+.

실시예 27: 실시예 27의 화합물은, 일부 결정적이지 않은 변경사항을 갖는, 상기 제시된 실시예 26에 기재된 바와 같이 하기 실험 방법에 의해 제조하였다.

실시예 번호	화합물명 및 구조	특성 데이터
27.	N-[(N-테트라히드로피란-4-일)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.35 - 1.57 (2H, m), 1.60 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.60 - 1.85 (6H, m), 2.65 - 2.88 (5H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.40 - 3.52 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (1H, bs), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.54 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.64 (1H, s), 9.48 (1H, bs). 질량 (m/z): 401.3 (M+H)⁺.

실시예 28: N-[N-(3- 메톡시 프로필)-4- 히드록시피페리딘 -4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(3- 메톡시 프로필)-4- 히드록시피페리딘 -4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

실온에서 아세토니트릴 (2.8 mL) 중 N-(4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 100.5 mg, 0.28 mmol), 실시예 26의 단계 (ii)에서 수득됨)의 교반된 현탁액에, 세슘 카르보네이트 (0.23 그램, 0.71 mmol) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (0.05 mL, 0.43 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 그 후 환류로 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 물질을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 두 층을 분리하고; 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 상기 표제 화합물 (40.1 mg)을 수득하였다. 수율: 36 %.

1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.60 - 1.66 (2H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.72 - 1.88 (6H, m), 2.40 - 2.52 (4H, m), 2.63 - 2.75 (2H, m), 3.25 (1H, bs), 3.32 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.75 - 4.90 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.57 (1H, bs).

질량 (m/z): 389.3 (M+H)+.

단계 ( ii ): N-[N-(3- 메톡시 프로필)-4- 히드록시피페리딘 -4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트의 제조

에탄올 (2.0 mL) 중 N-[N-(3-메톡시 프로필)-4-히드록시피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (40.1 mg, 0.103 mmol) 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (11.8 mg, 0.1 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 에테르로 연마하고 여과한 조 물질을 수득하고 상기 표제 화합물 (41.4 mg)을 산출하였다. 수율: 83 %.

1H - NMR DMSO-d6 + D2O (δ ppm): 1.58 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.70 - 1.90 (6H, m), 2.85 - 3.00 (2H, m), 3.05 - 3.18 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 - 3.40 (4H, m), 3.40 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.45 (2H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.60 (1H, s), 9.55 (1H, bs).

질량 (m/z): 389.3 (M+H)+.

실시예 29: N-[N-(3-히드록시-3- 메틸 부틸) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DMF (5 mL) 중 N-(피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.12 그램, 0.4 mmol, 제조예 8에서 수득됨), 4-클로로-2-메틸 부탄-2-올 (0.059 그램, 0.048 mmol) 및 K2CO3 (0.11 그램, 0.8 mmol)의 용액을 48 시간 동안 120℃에서 교반하고, 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 실온으로 식히고 및 찬 물 (10 mL)로 희석하였다. 상기 화합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 추출물을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기층을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 각각 0.5:2:97.5의 비율로 트리에틸아민, 메탄올 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.056 그램)을 얻었다. 수율: 36.36 %.

1H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.22 - 1.32 (3H, m), 1.48 - 1.51 (2H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.69 - 1.71 (1H, m), 1.73 - 1.76 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.36 - 2.40 (2H, m), 2.89 - 2.91 (2H, m), 3.15 (1H, s), 4.76 - 4.80 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 7.95 - 7.97 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.26 - 9.29 (1H, m).

질량 (m/z): 387.3 (M+H)+.

실시예 30: N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필)-4-히드록시 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필 )-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

실온에서 메탄올 (4.5 mL) 중 N-[(4-히드록시 피페리딘-4-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200.4 mg, 0.56 mmol, 실시예 26의 단계 (ii)에서 수득됨), 트리에틸아민 (0.20 mL, 1.41 mmol)의 교반된 용액에, 2,2-디메틸옥시란 (0.06 mL, 0.68 mmol)을 가하고 및 상기 반응 물질을 단계적으로 환류로 가열하였다. 환류에서 6 시간 후, 상기 반응 물질을 진공 하에서 농축시켜 건조시키고, DCM (15 mL)로 희석하고 및 물 (2x5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 고체로서 상기 표제의 화합물 (132.0 mg)을 수득하였다. 수율: 60 %.

1H - NMR CDCl3 (δ ppm): 1.15 (6H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.69 - 1.80 (4H, m), 2.35 (2H, s), 2.65 - 2.80 (4H, m), 3.31 (1H, bs), 3.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.78 - 4.90 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.56 (1H, bs).

질량 (m/z): 389.4 (M+H)+.

단계 ( ii ): N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필 )-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

실온에서 에탄올 (3.3 mL) 중 N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (131.0 mg, 0.337 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 옥살산 (28.8 mg, 0.32 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 여러 부분의 헥산 및 에테르로 연마한 조 염(crude salt)을 수득하여 자유 유동성(free flowing) 옥살레이트 염 (106.8 mg)을 수득하였다. 수율: 73 %.

1H - NMR DMSO-d6 (δ ppm): 1.20 (6H, s), 1.60 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.08 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.45 (4H, m), 3.47 - 3.58 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.66 (1H, s), 9.50 (1H, bs).

질량 (m/z): 389.3 (M+H)+.

실시예 31: N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란 -4-일 메틸 )-4- 플루오로 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(4-히드록시 테트라 히드로피란 -4- 일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

메탄올 (15 mL) 중 N-(4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.19 그램, 0.596 mmol, 제조예 7에서 수득됨), 1,6-디옥사 스피로[2.5]옥탄 (0.145 그램, 1.27 mole) 및 트리에틸아민 (0.2 그램, 1.19 mmol)의 용액을 7 시간 동안 78℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 잔여 물질을 각각 5:2:93 비율로 메탄올, TEA 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.114 그램)을 얻었다.

수율: 43.84%.

¹H - NMR (δ ppm): 1.14 - 1.43 (4H, m), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.87 (4H, m), 2.43 - 2.61 (5H, m), 2.89 - 3.20 (5H, m), 3.68 - 3.76 (3H, m), 4.89 - 4.91 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.92 - 8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.47 (1H, bs).

질량 (m/z): 433.4 (M+H)⁺.

단계( ii ): N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란 -4-일 메틸 )-4- 플루오로 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H- 인다졸 -7- 카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

메탄올 (5.0 mL) 중 L(+)-타르타르산 (0.038 그램, 0.254 mol)의 투명한 용액을 실온에서 메탄올 (10 mL) 중 N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.11 그램, 0.254 mmole, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 투명한 물질을 2 시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 고체 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 더 연마하고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.13 그램)을 수득하였다. 수율: 86.66 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.12 - 1.39 (4H, m), 1.56 - 1.58 (6H, d), 1.82 - 1.86 (4H, m), 2.42 - 2.57 (5H, m), 2.84 - 3.20 (5H, m), 3.66 - 3.71 (3H, m), 4.23 (2H, s), 4.88 - 4.89 (1H, m)7.17 - 7.20 (1H, m), 7.93 - 8.00 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.47 (1H, bs).

질량 (m/z): 433.4 (M+H)⁺.

실시예 32: N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

메탄올 (10 mL) 중 N-(피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.25 그램, 0.833 mmol, 제조예 8에서 수득됨), 이소부틸렌옥시드 (0.18 그램, 2.49 mmol) 및 TEA (0.25 그램, 2.49 mmol)의 용액을 7 시간 동안 78℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 잔여 물질을 1:99 비율로 암모니아성 메탄올 (14% w/v) 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.26 그램)을 얻었다.

수율: 83.87 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.05 (6H, s), 1.35 - 1.69 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 (2H, s), 2.93 - 2.96 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 3.98 (1H, s), 4.89 - 4.93 (1H, m),7.16 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s)9.25 - 9.28 (1H, t).

질량 (m/z): 373.3 (M+H)⁺.

단계(ii ): N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필 ) 피페리딘-4- 일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

L(+)-타르타르산 (0.104 그램, 0.693 mmol), N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.26 그램, 0.701 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 및 메탄올 (15 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 더 연마하고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.34 그램)을 수득하였다. 수율: 94.4%.

¹H - NMR (δ ppm): 1.12 (6H, s), 1.46 - 1.77 (11H, m), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.49 - 2.52 (2H, m), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.36 - 3.39 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.66 (1H, s),9.25 - 9.28 (1H, t).

질량 (m/z): 373.4 (M+H)⁺.

실시예 33: N-[N-(2-메톡시-2-메틸 프로필 ) 피페리딘-4- 일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

DMF (5 mL) 중 N-(피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.05 그램, 0.166 mmol, 제조예 8에서 수득됨), 2-메톡시-2-메틸 프로필 톨루엔-4-술포네이트 (0.065 그램, 0.249 mmol, 제조예 14에서 수득됨), 세슘 카르보네이트 (0.11 그램, 0.337 mmol) 및 포타슘 요오드화물 (0.055 그램, 0.333 mmol)의 용액을 24 시간 동안 120℃에서 교반하면서, 상기 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 실온으로 식히고 및 냉각수 (10 mL)로 반응종결시켰다. 상기 화합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였고, 그 추출물을 물 (5 mL), 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 및 소듐 술페이트로 건조시켰다. 유기층을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 각각 0.5:2:97.5 비율의 TEA, 메탄올 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.022 그램)을 얻었다. 수율: 34.37 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.16 (6H, s), 1.37 - 1.48 (2H, m), 1.67 - 1.69 (8H, m), 1.76 - 1.79 (2H, m), 2.14 - 2.20 (2H, m), 2.29 (2H, s), 2.95 - 2.98 (2H, m), 3.20(2H, s), 3.47 - 3.50 (2H, m), 4.77 - 4.84 (1H, m), 7.18 - 7.22 (1H, m), 7.78 - 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.23 - 8.25 (1H, m), 9.37 (1H, m).

질량 (m/z):387.3 (M+H)⁺.

실시예 34: N-[N-(2- 플루오로 -2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(2-플루오로-2-메틸 프로필 ) 피페리딘-4- 일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

디에틸아미노술퍼 트리플로리드　(DAST) (0.07 그램, 0.436 mmol)을 0℃에서 DCM (2.5 mL) 중 N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.065 그램, 0.174 mmol, 실시예 32의 단계 (i)로부터 수득됨)의 교반된 용액에 가하였다. 그 후 반응 물질 온도를 실온으로 서서히 상승시키고 같은 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 진행을 얇은 막 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 냉각수 (20 mL)로 반응종결시켰다. 상기 물질의 pH를 수성 암모니아를 사용하여 ~ 9.5로 조정하고, 상기 화합물을 DCM (3 x 3 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (3 mL), 염수 용액 (3 mL)으로 세척하고 및 Na₂SO₄로 건조시켰다. 유기상을 로타진공에서 농축시켜 조 잔여물을 수득하였고, 이를 각각 1: 99 비율의 메탄올성 암모니아 (14% w/v) 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.035 그램)을 얻었다. 수율: 53.84 %.

단계 ( ii ): N-[N-(2- 플루오로 -2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

L(+)-타르타르산 (13.6 mg, 0.09 mmol), N-[N-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (34 mg, 0.09 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질을 디에틸 에테르 (2 x 2 mL)로 더 연마하고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.04 그램)을 수득하였다. 수율: 85.1 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.22 - 1.43 (8H, m), 1.57 - 1.59 (6H, d), 1.70 - 1.73 (2H, m),2.13 - 2.16 (2H, m), 2.42 - 2.45 (1H, m), 2.94 - 2.97 (2H, m), 3.32 - 3.37 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.88 - 4.94 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s)9.25 - 9.28 (1H, t).

질량 (m/z): 375.4 (M+H)⁺.

실시예 35: N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필 )-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i) N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필)-4- 플루오로 피페리딘-4- 일메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

메탄올 (10 mL) 중 N-(4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.12 그램, 0.376 mmol, 제조예 7에서 수득됨), 이소부틸렌옥시드 (0.067 그램, 0.942 mmol) 및 TEA (0.114 그램, 1.13 mmol)의 용액을 7 시간 동안 78℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 잔여 물질을 각각 4: 0.5: 95.5 비율의 메탄올, TEA 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 상기 표제 화합물 (0.1 그램)을 얻었다. 수율: 68.02 %

¹H - NMR (δ ppm): 1.03 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.66 - 1.75 (4H, m), 2.17 (2H, s), 2.46 (2H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 3.33 - 3.68 (2H, m), 4.01 (1H, s), 4.84 - 4.90 (1H, m), 7.15 - 7.18 (1H, m), 7.90 - 7.97 (2H, m), 8.63 (1H, s), 9.47 (1H, bs).

질량 (m/z): 391.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필 )-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

L(+)-타르타르산 (0.039 그램, 0.26 mmol), N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.1 그램, 0.256 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)으로 더 연마하였고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.13 그램)을 수득하였다. 수율: 0.13 94.0%

¹H - NMR (δ ppm): 1.06 (6H, s), 1.54 - 1.56 (6H, d), 1.80 - 1.84 (5H, m), 2.35 - 2.54 (4H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.64 - 3.81 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.84 - 4.91 (1H, m)7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.64 (1H, s), 9.45 (1H, bs).

질량 (m/z): 391.3 (M+H)⁺.

실시예 36: N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산 -6-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드의 제조

메탄올 (10 mL) 중 N-[(3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일) 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.224 그램, 0.75 mmol, 제조예 9에서 수득됨), 이소부틸렌옥시드 (0.135 그램, 1.87 mmol) 및 TEA (0.22 그램, 2.25 mmol)의 용액을 7 시간 동안 78℃에서 교반하면서, TLC에 의해 상기 반응의 진행을 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 이를 농축시키고, 이에 따라 수득된 조 잔여 물질을 1: 99 비율의 암모니아성 메탄올 (14% w/v) 및 클로로포름의 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 더 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다. 수율: 53.57 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.01 (6H, s), 1.14 - 1.38 (4H, m), 1.59 - 1.61 (6H, d), 2.28 - 2.49 (4H, m), 3.07 - 3.09 (2H, m), 3.68 - 3.76 (2H, m), 4.88 - 4.95 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, m), 7.91 - 7.97 (2H, m), 8.65 (1H, s)9.30 (1H, bs).

질량 (m/z): 371.3 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필)-3-아자 비시클로 [3.1.0] 헥산 -6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트의 제조

L(+)-타르타르산 (0.03 그램, 0.2 mmol), N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (0.07 그램, 0.19 mmol, 상기 단계에서 수득됨) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다. 상기 고체 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 더 연마하고 및 감압 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물 (0.08 그램)을 수득하였다. 수율: 81.63 %.

¹H - NMR (δ ppm): 1.02 (6H, m), 1.28 - 1.41 (3H, m), 1.57 - 1.58 (6H, d), 2.67 - 2.78 (2H, m), 3.14 - 3.35 (7H, m), 4.22 (2H, s), 4.86 - 4.92 (1H, m), 7.13 - 7.17 (1H, m), 7.89 - 7.95 (2H, m), 8.63 (1H, s)9.27 (1H, bs).

질량 (m/z): 371.3 (M+H)⁺.

실시예 37: 2 -이소프로필-7-{5-[1-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일}-2H-인다졸 푸마레이트의 제조

단계 (i): N '-(2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르보닐)-1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-카르복시산 히드라지드의 제조

실온에서 교반된 디클로로에탄 (350 mL) 중 2-이소프로필-1H-인다졸-7-카르복시산 (50.3 그램, 246 mmol, 제조예 1에서 수득됨)의 용액에, 순수 티오닐 클로라이드 (35 mL, 486 mmol) 15분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 그 후 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 산(acid) 클로라이드를 DCM (250 mL)에 재용해시키기 전에 0℃로 식혔다. DCM (300 mL) 중 1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-카르복시산 히드라지드 (49.8 그램, 231 mmol, 제조예 10에서 수득됨)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 상기 산 클로라이드 용액에 서서히 가하였다. 상기 반응을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 물 (500 mL)로 이를 희석하기 전에 1 시간 동안 교반하였다. 두 층을 분리하고 및 수성층을 다시 한번 DCM (500 mL)으로 추출하였다. 수성층을 0℃로 식히고 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (625 mL)으로 pH 9 내지 10으로 염기성화시키고 그 후 이를 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고및 휘발물을 감압 하에서 제거하여 흰색 고체로서 표제 생성물 (62.0 그램)을 수득하였다. 수율: 63 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.73 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.75 - 1.85 (6H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.30 - 2.50 (4H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 6.3 Hz,), 4.83 - 4.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 12.21 (1H, bs).

질량 (m/z): 402.2 (M+H)⁺.

단계 ( ii ): 2-이소프로필-7-{5-[1-(3- 메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3, 4]옥사디아졸 -2-일}-2H-인다졸의 제조

옥시염화 인 (POCl₃) (8.0 mL)을 0℃에서 식힌 DCM (70 mL) 중 N'-(2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르보닐)-1-(3-메톡시프로필) 피페리딘-4-카르복시산 히드라지드 (2.45 그램, 6.10 mmol, 제조예 10에서 수득됨)의 용액에 15 분의 기간에 걸쳐 가하였다. 상기 반응 혼합물을 단계적으로 환류로 가열하였다. 환류 온도에서 6 시간 후, 과량의 POCl₃을 진공 하에서 증류하여 제거하였다. 조 생성물을 0℃로 식히고, 물 (20 mL)로 희석하고 및 DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 찬 5% NaOH 용액 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 및 용매를 감압 하에서 제거하여 황백색 고체로서 상기 표제의 화합물 (2.0 그램)을 수득하였다. 수율: 85 %.

¹H - NMR CDCl₃ (δ ppm): 1.58 - 1.67 (m, 2H), 1.70 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.20 - 2.38 (2H, m), 2.50 - 2.65 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.95 - 5.10 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.10 (1H, s).

질량 (m/z): 384.3 (M+H)⁺.

단계 ( iii ): 2-이소프로필-7-{5-[1-(3-메톡시 프로필 ) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트의 제조

0℃에서 식힌 에탄올 (2.0 mL) 중 2-이소프로필-7-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 (75.2 mg, 0.196 mmol, 상기 단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 푸마르산 (21.6 mg, 0.19 mmol)을 가하였다. 상기 반응 물질을 단계적으로 실온으로 가온하고 및 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하고 및 조 물질을 용매 에테르로 수차례 연마하여 흡습성 고체로서 상기 표제 화합물 (80.3 mg)을 얻었다. 수율: 86 %.

¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.57 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.90 - 2.07 (2H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.60 - 2.87 (4H m,), 3.21 (3H, s), 3.20 - 3.32 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 - 4.95 (m, 1H), 6.54 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (s, 1H),

질량 (m/z): 384.3 (M+H)⁺.

실시예 38 내지 39: 실시예 38 내지 39의 화합물은, 일부 결정적이지 않은 변경사항을 갖는, 상기 제시된 실시예 37에 기재된 바와 같이 하기 실험 방법에 의해 제조하였다.

실시예 번호	화합물명 및 구조	특성 데이터
38.	2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.20 - 1.0 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.52 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.92 (3H, m), 2.05 - 2.12 (2H, m), 2.12 - 2.33 (4H, m), 2.85 - 2.98 (2H, m), 3.05 - 3.18 (1H, m), 3.20 - 3.40 (4H, m), 3.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.82 - 4.98 (1H, m), 6.60 (2H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.63 (1H, s), 12.90 (1H, bs). 질량 (m/z): 410.2 (M+H)⁺.
39.	2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트	¹H - NMR DMSO-d₆ (δ ppm): 1.43 - 1.57 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.67 -1.78 (2H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.08 - 2.20 (2H, m), 2.60 - 2.72 (1H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.10 - 3.20 (1H, m), 3.20 - 3.50 (4H, m), 3.85 - 3.96 (2H, m), 4.85 - 4.98 (1H, m), 6.59 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.63 (1H, s), 13.0 (1H, bs). 질량 (m/z): 396.2 (M+H)⁺.

실시예 40: N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

단계 (i): N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 제조

옥살산 (0.350 그램, 2.782 mmole)을 아세톤 (10 mL) 중 N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 (실시예 32 단계 (i)에서 수득됨; 1.035 그램, 2.782 mmole)의 용액에 가하고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 물질을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고, 수득된 물질을 진공 하에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 얻었다.

수율: 1.057 그램 (82.25 %).

¹H - NMR (δ ppm): 1.33 (6H s),1.67 - 1.69 (6H, d), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.98 - 2.07 (3H, m), 3.08 - 3.21 (4H, m), 3.55 - 3.58 (2H, t), 3.69 - 3.71 (2H, bs), 4.91 - 4.98 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, t, J = 3.3, 7.8 Hz), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs);

질량 (m/z): 373.4 (M+H)⁺.

단계 ( ii ) : N-[N-(2-히드록시-2- 메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸 ]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트의 재결정화

이소프로필 알콜 (7.2 mL)에 5 % 물 중 N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트 (0.40 그램, 상기 단계에서 수득됨)의 용액을 80℃에서 교반 하에서 30 분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 물질을 교반 하에서 실온으로 공기로 식히고 및 그 후 얼음 수조를 사용하여 10℃로 식혔다. 15 분 후, 고체 물질을 진공 하에서 여과시켰다. 이에 따라 수득된 고체 물질을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

수율: 0.337 그램 (84.25 %).

¹H - NMR (δ ppm): 1.33 (6H s),1.67 - 1.69 (6H, d), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.96 - 2.07 (3H, m), 3.06 - 3.21 (4H, m), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.64 - 3.71 (2H, bs), 4.92 - 4.96 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.93 - 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, bs);

질량 (m/z): 373.4 (M+H)⁺.

생물학적 분석

실시예 41: 5 -HT ₄ 수용체에 대한 EC ₅₀ 수치의 결정:

재조합 인간 5-HT₄ 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 사용하였다. 상기 분석은 비-방사성(non-radioactive) 기반 접근 방식을 제공하여 GPCR에 대한 화합물의 결합을 결정한다. 이 구체적인 분석에서, 상기 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는, 세포내 시클릭(cyclic) AMP의 수준을 측정하였다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 조절하에서 루시퍼라제 리포터 유전자를 내포한다.

상기 세포를 96 웰(well)의 투명한 바닥의 흰색 플레이트에 담긴 10% 소태아혈청(fetal bovine serum:FBS)을 함유하는 Ham F12 배지에서 배양하였다. 화합물 또는 표준 작용제(agonist)를 첨가하기 전에, 세포를 밤새 혈청이 결핍되도록 하였다. 농도가 증가하는 피검 화합물들을 OptiMEM 배지 중 상기 세포에 가하였다. 인큐베이션(incubation)을 37℃의 CO₂ 인큐베이터(incubator)에서 4시간 동안 지속하였다. 배지를 제거하고, 세포를 인산 완충염 식염수(phosphate buffered saline)로 세척하였다. 상기 세포를 용해하고 루시퍼라제 활성을 루미노미터(Luminometer)에서 측정하였다. 발광(Luminescence) 단위는 Graphpad 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대해 도시(plot)하였다. 상기 화합물의 EC₅₀ 수치는 루시퍼라제 활성을 50% 자극하는데 요구되는 농도로 정의하였다.

이 프로토콜을 사용하여, 본 명세서에 기재된 화합물이 5-HT₄ 수용체에 대하여 결합 친화도(binding affinity)를 보이는 것을 확인하였다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 1, 2, 4, 6, 11, 13, 14, 15, 17, 23, 24, 29, 32, 33, 34 및 40는, 인-비트로(in-vitro)에서 5-HT₄ 수용체 작용적(agonistic) 결합으로 1 nM 이하의 EC₅₀ 수치를 보였고; 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 3, 5, 10, 12, 16, 22, 25, 26, 27, 28, 30, 31 및 39는, 인-비트로에서 5-HT₄ 수용체 작용적 결합으로 1.1 nM 내지 5 nM의 EC₅₀ 수치를 보였고; 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 7, 9, 18, 20, 21, 35, 36, 37 및 38은, 인-비트로에서 5-HT₄ 수용체 작용적 결합으로 5.1nM 내지 20nM의 EC₅₀ 수치를 보였고; 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 8 및 19는, 인-비트로에서 5-HT₄ 수용체 작용적 결합으로 20.1 nM 내지 50 nM의 EC₅₀ 수치를 보였다.

실시예 42: 설치류 약물동역학적 연구

수컷 위스타 래트(Wistar rat)(225 ± 25 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 3 내지 5 마리의 동물을 각 케이지(cage)에서 사육하였다. 투여하는 날 이틀 전에, 경정맥(jugular vein) 카테터(catheter)의 수술적 배치를 위해, 수컷 위스타 래트(225 - 250 그램)를 이소플루란(isoflurane)으로 마취하였다. 경구 투여(p.o)하기 전에 동물을 밤새 절식시키고 투여 2시간 후 먹이 펠렛을 허용하였고, 반면 정맥 투여하는 동안은 먹이와 물을 자유식으로 제공하였다. 3 마리의 래트에 화학식 (I)의 화합물을 경구(3mg/kg) 투여 및 정맥(1mg/kg) 투여하였다.

각 시점에서 경정맥을 통해 혈액을 수집하고, 자유롭게 움직이는 래트로부터 생리 식염수(normal saline)와 동등한 부피를 즉시 보충하였다. 수집된 혈액을, 항응고제로 10μL의 헤파린을 함유하는 표지된 에펜도르프(eppendr off)로 옮겼다. 통상적으로 혈액 시료를 다음의 시점에 수집하였다: 투여 전(Pre dose), 투여 0.08(i.v.만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간 후(n=3). 혈액을 4000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 준비하고 분석할 때까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 농도를 적합한 추출 기법을 사용하여 정규화된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량하였다. 상기 화학식 (I)의 화합물을 약 2-2000ng/mL의 교정 범위 내에서, 혈장에서 정량하였다. 연구 시료를 상기 배치(batch)에서 교정 시료를 사용하여 분석하고 품질 조절 시료를 상기 배치에 걸쳐 분산시켰다.

약물동역학 파라미터 C_max, T_max, AUC_t, T_1/2및 생체이용률(Bioavailability)을 WinNonLin 5.0.1 또는 Phoenix WinNonlin 6.2 버젼 소프트웨어 패키지를 사용하여 표준 비-구획(non-compartmental) 모델을 사용하는 비-구획 모델로 계산하였다.

실시예 번호	투여량 (mg/kg)	비히클 (Vehicle)	투여 경로	C_max (ng/mL)	T_max (h)	AUC_t (ng.hr/mL)	T_1/2 (h)	생체 이용률 (%)
1.	3	시약 등급 수(水) (reagent grade water)	경구 (위관) (gavage)	107 ± 22	0.42 ± 0.14	212 ± 46	1.5 ± 0.0	25 ± 5%
1.	1	주사용 수 (water for injection)	정맥 (볼루스) (bolus)	-	-	287 ± 40	1.1 ± 0.1	25 ± 5%
2.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	223 ± 118	0.33 ± 0.14	190 ± 43	1.1 ± 0.6	44 ± 10%
2.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	-	-	145 ± 18	1.7 ± 0.5	44 ± 10%
3.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	467 ± 37	0.33 ± 0.14	560 ± 117	0.8 ± 0.1	47 ± 10%
3.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	-	-	397 ± 28	0.9 ± 0.1	47 ± 10%
32.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	110 ± 8	0.50 ± 0.00	155 ± 3	0.8 ± 0.0	18 ± 0.0%
32.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	-	-	281 ± 6	1.2 ± 0.1	18 ± 0.0%

실시예 43: 설치류 뇌 침투( penetration ) 연구

수컷 위스타 래트(225 ± 25 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 3 마리의 동물을 각 케이지에서 사육하였다. 실험하는 동안 동물에게 물과 먹이를 자유식으로 공급하고 12시간 명/암 주기를 유지하였다.

뇌 침투는 래트에서 분리 방식(discrete manner)으로 측정하였다. 투여하는 날 하루 전날에, 수컷 위스타 래트(225 내지 250 그램)를 적응시켰다. 순화 후, 상기 래트를 래트의 체중에 따라 그룹화하였다. 각 그룹에서, 3마리의 동물을 개별 케이지에 유지하고 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 각 시점(0.50, 1, 및 2 시간)에 n = 3의 동물을 사용하였다.

상기 식 (I)의 화합물을 적절하게 미리 제형화하고 (유리 염기 당량) 3mg/kg로 경구 투여하였다. 혈액 시료를 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자(puncture)를 통해 제거하였다. 상기 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고 뇌 시료를 균질화하고, 분석시까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌에서의 상기 식 (I)의 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다.

상기 화학식 (I)의 화합물을 적합한 추출 기법을 사용하여 적격 LC-MS/MS 방법으로 혈장 및 뇌 파쇄액(homogenate)에서 정량하였다. 상기 식 (I)의 화합물을 1 내지 500 ng/mL의 교정 범위 내에서, 혈장 및 뇌 파쇄액에서 정량하였다. 연구 시료를 상기 배치에서 교정 시료를 사용하여 분석하고 품질 조절 시료를 상기 배치에 걸쳐 분산시켰다. 뇌-혈장 비율의 정도를 산출하였다(C_b/C_p).

실시예 번호	투여량 (mg/kg)	비히클	투여 경로	단일 투여량 뇌 침투 (C _b /C _p )
1.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	0.98 ± 0.34
1.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	0.98 ± 0.34
2.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	1.00 ± 0.15
2.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	1.00 ± 0.15
3.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	0.96 ± 0.12
3.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	0.96 ± 0.12
32.	3	시약 등급 수	경구 (위관)	0.52 ± 0.08
32.	1	주사용 수	정맥 (볼루스)	0.52 ± 0.08

실시예 44: 개체 인식 작업 모델 ( Object Recognition Task Model )

본 발명의 화합물의 인식 향상 특성을 이 모델을 사용하여 평가하였다.

수컷 위스타 래트(230 내지 280 그램)를 실험 동물로 사용하였다. 4 마리의 동물을 각 케이지에서 사육하였다. 하루 전에 동물을 20%의 먹이가 결핍되도록 유지하고 실험하는 동안 물을 자유식으로 공급하고, 12시간 명/암 주기를 유지하였다. 또한, 상기 래트를 1시간 동안 어떠한 물체도 존재하지 않는 개별적인 실험장에 적응시켰다.

적응 (T1) 및 선택 실험 (T2) 1 시간 전에, 12 마리의 래트의 한 그룹에 비히클(1 mL/Kg)을 경구 투여하고, 동물의 다른 세트는 식 (I)의 화합물을 경구 또는 i.p. 중 어느 하나로 투여하였다.

상기 실험을 아크릴로 구성된 50 x 50 x 50 cm의 개방 필드(open field)에서 수행하였다. 상기 적응 단계, (T1)에서, 상기 래트를 3분 동안 상기 개방 필드에 개별적으로 두었고, 개방 필드 안에는 하나만 노란색의 마스킹(masking) 테이프에 덮여있는 두 개의 동일한 물체(플라스틱 용기, 12.5 cm 높이 x 5.5 cm 직경)(a1 및 a2)를 벽으로부터 10 cm, 두개의 인접한 모서리에 배치하였다. 장기 기억 실험을 위해, 상기 (T1) 실험의 24시간 후, 상기 동일한 래트를 T1 실험에서 두었던 것과 마찬가지로 동일한 실험장에 두었다. 선택 단계(T2) 래트를 하나의 익숙한 물체(a3) 및 하나의 새로운 물체(b)(호박색 유리 용기, 12 cm 높이 및 5 cm 직경)의 존재하에서 3분 동안 상기 개방 필드를 탐색하도록 하였다. 익숙한 물체는 유사한 질감, 색 및 크기를 나타냈다. 상기 T1 및 T2 실험 동안에, 각 물체의 탐색(냄새맡음(sniffing), 핥음(licking), 저작(chewing), 1 cm 미만의 거리에서 물체를 향해 코의 방향을 취하는 동안 비모(vibrissae)의 움직임을 가짐)을 스톱워치(stopwatch)로 별도로 기록하였다. 물체 위에 앉는 것은 탐색 활동으로 간주하지 않았으나, 극히 드물게 관찰되었다.

T1은 상기 익숙한 물체를 탐색하는데 소요한 총 시간이다(a1 + a2).

T2는 상기 익숙한 물체 및 새로운 물체를 탐색하는데 소요한 총 시간이다(a3 + b).

상기 물체 인식 실험을 Brain Research, 31 (1988), 47 - 59에 기재된 바와 같이 수행하였다.

실시예 번호	투여량 mg / kg , p.o.	탐색 시간 평균 ± S.E.M (sec)		추론 (Inference)
실시예 번호	투여량 mg / kg , p.o.	익숙한 물체	새로운 물체	추론 (Inference)
1.	1mg/kg, p.o.	8.51 ± 1.35	15.51 ± 1.37	활성
2.	0.3mg/kg, p.o.	7.21 ± 1.99	13.10 ± 1.78	활성
3.	1mg/kg, p.o.	5.67 ± 1.15	14.26 ± 1.64	활성
32	0.3mg/kg, p.o.	7.79 ± 1.27	17.98 ± 2.41	성e

실시예 45: 방사상 미로( Radial arm maze )

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 인식 향상 특성을 이 모델을 사용하여 평가하였다.

방사상 미로는 직경 45cm의 중앙 허브(hub)로 구성된다. 각 암(arm)는 42.5 x 15 x 24cm의 크기이다. 상기 미로(maze)를 지상 1 m의 높이까지 세웠다. 동물이 동물의 자유 급식 체중(free feeding weight)의 약 85%에 도달할 때까지, 상기 동물을 제한된 식이(diet)에 두었다. 이 식이 제한 기간 동안, 동물을 새로운 먹이(펠렛)에 적응시켰다. 상기 래트가 상기 래트의 자유 급식 체중(free feeding weight)의 약 85%에 도달하면, 래트를 1번째 및 2번째 날에 상기 미로에 적응시켰다. 상기 펠렛을 섭취하지 않은 동물을 본 연구에서 제외하였다. 동물을 제2 일에 무작위로 배정하였다. 이후에, 처리를 할당에 따라 제공하였다. 각 동물을 10분의 기간 동안 개별적으로 상기 미로에 도입하였다. 상기 암에 오직 한번 미끼를 놓았고, 상기 동물이 반복되는 암 진입은 보상받을 수 없다는 규칙을 학습하도록 하였다. 상기 실험은, 상기 래트가 16 암에 가거나 또는 10 분이 종료되거나 또는 모든 펠렛을 섭취하면 종료하였다. 상기 암 진입을 소프트웨어를 사용하여 기록하였다. 상기 실험이 끝나면, 상기 래트를 분리시키고 상기 미로를 비눗물을 사용하여 세정하였다.

실시예 번호	스코플라민 유도 기억상실의 복원 ( Reversal of Scopolamine Induced amnesia) - 유효 투여량 범위
2.	0.3 mg/kg, p.o.
3.	3 mg/kg, p.o.
32.	0.3 mg/kg, p.o.

실시예 46: 마우스( mice ) 뇌 피질 sAPPα 수준의 평가

실험 과정

마우스의 대조 그룹에 멸균 주사용 수를 피하로(s.c.) 투여하였다. 처리 그룹(그룹 당 9마리 마우스)에, 주사용 멸균수에 용해된 피검 화합물(실시예 3)(5 mL/kg의 부피 중 0.1, 1 및 10 mg/kg) 또는 프루칼로프리드(Prucalopride)(5 mL/kg의 부피 중에 10mg/kg)를 단일 피하 주사로 투여하였다. 상기 약물 주사 60분 후 마우스를 경추탈골(cervical dislocation)로 죽이고, 뇌를 신속하여 분리하고, 피질을 -20℃에서 해부하였다. 상기 피질을 즉시 드라이 아이스에 두고, ELISA를 수행할 때까지 -80℃에 보관하기 전에 칭량하였다.

시료 준비:

1. 뇌 조직을 해동하고, 4배 부피(0.8 mL/200 mg 조직)의, 프로테아제 억제제(TBS)를 함유하는 트리스 완충 식염수(Tris Buffer Saline)를 가하였다.

2. 뇌 조직 시료를 10 스트로크(strokes)에서 유리-테프론 호모게나이저(homogenizer)를 사용하여 균질화하였다. 결과적으로 수득한 파쇄액을 15,000 rpm, 4℃에서 60 분 동안 원심분리하였다.

3. 상층액을 버리고, 침전물에 4배 부피(0.8 mL/200 mg 조직)의 프로테아제 억제제(TBS)를 함유하는 트리스 완충 식염수를 첨가하였다. 재차 균질화하고, 뒤이어 15,000 rpm, 4℃에서 30 분 동안 원심분리하였다.

4. 상기 원심분리된 혼합물에서 상층액을 버리고, 10배 부피의 50 mM 트리스 완충액 pH 7.6 중 6M 구아니딘-HCl (500 ㎕/50 mg 조직)을 가하였다. 결과적으로 수득한 용액을 5초 동안 4회 초음파처리하였다.

5. 상기 결과적으로 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 뒤이어 15,000 rpm, 4℃에서 30 분 동안 원심분리하였다. 5 ㎕의 상층 용액을 취하고 155 ㎕의 EIA 완충액로 희석하였다(희석 비율(dilution factor) 32).

ELISA 키트에 의한 sAPPα의 측정:

sAPPα 수준에 대한 5-HT₄ 수용체 작용제의 급성 처리의 효능을 확인하기 위해, 처리 및 미처리된 마우스 피질의 파쇄액 중 이 단백질의 발현을 ELISA 분석으로 측정하였다. 전 과정은 ELISA 키트 메뉴얼을 따랐다(마우스/래트 sAPPα ELISA, Cat No: JP27415, Lot No: ID-118, 유효기간: 2012-04-10, IBL International, Hamburg, Germany).

통계 분석:

통계 분석은 Graph Pad Prism (Version 4)를 사용하여 수행하였다. 데이터는 대조군 수치(주사용 수 투여한 마우스)의 백분율로 표시되는 sAPPa 수준의 평균 ± SD이다. 수치를 독립적(unpaired) 실험을 사용하여 상이한 그룹 간에 비교하였다. 유의성 수준을 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001로 설정하였다.

결과 (도면 1):

0.1 및 10mg/kg 투여량 수준에서 상기 피검 화합물(실시예 3)은 대조군 그룹과 비교하여 마우스 뇌 피질의 sAPPα 수준을 유의하게(~25 내지 30%) 증가시켰다. 양성 대조군인 5-HT4 수용체 작용제, 프루칼로프리드는 10 mg/kg s.c.에서 성체(adult) 마우스 피질 중의 sAPPα 수준을 증가시켰다.

참조: Nature Medicine, 14(8), 837 - 842, 2008; Annual Review　of　Neuroscience, 17, 489 -517, 1994; British Jourl of Pharmacology, 2007, 150, 883 - 892, 2007.

Claims

일반식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는 C_1-8 알킬,
이고;
R₃은 C_1-8 알킬,
이고;
R₄는
이고;
R₅는 플루오로, 히드록시, 알콕시 또는
이고;
X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;
"m"은 1 및 4를 포함하여 1 내지 4 범위의 정수이고;
"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수인 화합물.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 화합물:
(a) 식 (Ia)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는 C_1-8 알킬,
이고;
R₃은 C_1-8 알킬,
이고;
R₄는
이고;
R₅는 플루오로, 히드록시 또는 알콕시이고;
X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;
"m"은 1 및 4를 포함하여 1 내지 4 범위의 정수이고;
"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수인 것인 화합물;
(b) 식 (Ib)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는
이고;
X는 히드록시이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수인 것인 화합물;
(c) 식 (Ic)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는
이고;
R₅는 알콕시 또는
이고;
X는 수소 또는 히드록시이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;
"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수인 것인 화합물;
(d) 식 (Id)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는
이고;
R₃은
이고,
R₅는 플루오로, 히드록시 또는 알콕시이고;
X는 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수인 것인 화합물; 및
(e) 식 (Ie)의 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서,

식 중,
R₁은 C_1-8 알킬이고;

이고;

이고;
R₂는 C_1-8 알킬,
이고;
R₅는 알콕시이고;
X는 수소이고;
"n"은 0 및 1을 포함하여 0 내지 1 범위의 정수이고;
"p"는 0 및 3을 포함하여 0 내지 3 범위의 정수인 것인 화합물.
청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 입체이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(2-플루오로에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-벤질 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(1-히드록시 시클로펜틸메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-(N-시클로부틸 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-(N-시클로헥실 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-(N-이소프로필-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(4-히드록시 테트라히드로 피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로 피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;
N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-(N-시클로프로필메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-(N-시클로부틸메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로푸란-3-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(2-메톡시 에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-4-히드록시피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 푸마레이트;
N-[N-(3-히드록시-3-메틸 부틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(2-메톡시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 L(+) 타르타레이트;
2-이소프로필-7-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트;
2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트;
2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸 푸마레이트;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-히드록시-2,2-디메틸 프로필) 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-벤질 모르폴린-2-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(1-히드록시 시클로펜틸메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-시클로부틸 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-시클로헥실 피페리딘-4-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-이소프로필-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(4-히드록시 테트라히드로 피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로 피란-4-일)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-에틸-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-이소프로필 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-시클로프로필메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-(N-시클로부틸메틸 피페리딘-4-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-메톡시 에틸) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(테트라히드로피란-4-일)-4-히드록시 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(3-메톡시 프로필)-4-히드록시피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-히드록시 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(4-히드록시 테트라히드로피란-4-일 메틸)-4-플루오로 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-플루오로-2-메틸 프로필) 피페리딘-4-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-4-플루오로 피페리딘-4-일메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
N-[N-(2-히드록시-2-메틸 프로필)-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-일 메틸]-2-이소프로필-2H-인다졸-7-카르복스아미드;
2-이소프로필-7-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸;
2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일 메틸) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸; 및
2-이소프로필-7-{5-[1-(테트라히드로피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2H-인다졸.
알츠하이머병, 조현병(schizophrenia), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 헌팅톤병, 파킨슨병, 우울증 또는 정신 장애로부터 선택된, 5-HT₄ 수용체 작용제를 통해 매개된 임상 질병의 치료를 위한 것이고, 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한 약학적 조성물.
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청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 인지 장애, 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 조현병 및 통증의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
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