KR20130109228A - ５－ηｔ４ 수용체 리간드인 헤테로아릴 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물은 5-HT4 수용체와 관련된 다양한 질환의 치료에서 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그를 포함하는, 5-HT4 수용체와 관련된 다양한 질환의 치료용 조성물에 관한 것이다.
5-HT4 수용체는 공식적으로 인정되었고 (Humphrey et al., 1993) 다수의 종에 걸쳐 다양한 조직에서 확인되었다 (리뷰를 위해, Ford & Clarke, 1993 참조). 5-HT4 수용체 조절제(modulator) (예를 들면, 효능제 및 길항제)는 다양한 질환, 예를 들면, 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease), 위장관 질환(gastrointestinal disease), 위 운동 장애(gastric motility disorder), 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 염증성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 변비, 소화불량, 식도염(esophagitis), 위식도 질환(gastroesophageal disease), 구토(nausea), 중추신경계 질환(central nervous system disease), 인지 장애(cognitive disorder), 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 정신분열증, 및 심부전 및 심장 부정맥(heart arryhthmia)과 같은 심혈관 질환의 치료에 유용하다 (Corsi.M et al., Pharmacological analysis of 5-hydroxytryptamine effects on electrically stimulated human isolated urinary bladder, Br.J. Pharmacol. 1991, 104(3), 719-725; Waikar.M.V et al., Evidence for an inhibitory 5-HT4 receptor in urinary bladder of rhesus and Cynomolgus monkeys, Br.J.Pharmacol. 1994, 111(1), 213-218; Anthony P. D. W. Ford et al., The 5-HT4 Receptor, Med. Res. Rev. 1993, 13(6), 633-662; Gary W. Gullikson et al., Gastrointestinal motility responses to the S and R enantiomers of zacopride a 5-HT4 agonist and 5-HT3 antagonist, Drug Dev. Res. 1992, 26(4), 405-417; Kaumann.A.J et al., A 5-HT-like receptor in human right atrium, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344(2), 150-159).
특허출원 공개 W097/17345A1, US20060194842, US20080207690, US2008025113 및 US20080269211은 일부 5-HT4 수용체 화합물을 개시한다. 일부 5-HT4 수용체 리간드가 개시되었으나, 5-HT4 수용체에 의해 영향받는 질환의 치료를 위한, 신규한 화학 구조를 갖는 새로운 약물의 발견에 대한 요구 및 범위가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 식 (I)의 신규한 5-HT4 리간드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
식 중에서,
R1은 알킬, R3-0-R3 또는 
이며,
R2는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 선택적으로 수소, 알킬, 또는-CO-OR3로 치환되며;
R3은 알킬이며;
"Y"는 C 또는 O이고;
"m"은 0 내지 1의 정수이며; 단, m은 0인 경우, R1은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
"n"은 0 내지 2의 정수이며;
"p"는 0 내지 1의 정수이다.
본 발명은 5-HT4 수용체와 관련된 다양한 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 식 (I)의 화합물의 치료적 유효량의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과다행동 장애, 알쯔하이머병, 인지 장애, 치매, 또는 정신분열증과 다양한 질환의 치료에서 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된, 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 대표적 화합물은 하기에 특정된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 그에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 헤미 푸마레이트;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일 아민 L(+)-타르타레이트 염;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일 아민;
1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 L(+)-타르타레이트 염;
6-클로로-8-[5-{3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
4-[5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥산-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트 염;
5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조퓨란-4-일 아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메틸부틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
4-[5-(5-아미노-6-클로로-크로만-8-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르;
6-클로로-8-[5-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-이소프로필-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-시클로프로필메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[l-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트;
4-[5-(4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트;
3-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-{5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸;
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1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메틸부틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-{5-[3-(3-메톡시-프로필)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(3-시클로부틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(3-시클로부틸메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(3-시클로프로필메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염;
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1-이소프로필-3-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-인다졸 옥살레이트; 및
3-[5-1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염.
달리 명시되지 않으면, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 다음 용어는 하기에 주어진 의미를 갖는다:
용어 "알킬(alkyl)"은 탄소와 수소 원자로만 구성되고, 불포화를 포함하지 않으며, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합되는 것인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 3개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 단일 시클릭 고리(non-aromatic mono cyclic ring)를 의미한다. 예시적인 "시클로알킬"기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 2개 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 단일 고리를 의미하고, 상기 고리 구조는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 이러한 추가적인 원자는 고리 중에 1회 보다 많이 반복될 수 있다. 예시적인 "헤테로시클릴"기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 등을 포함한다.
구 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 물질 또는 조성물이 그에 의한 치료 대상이 포유동물인, 제제를 구성하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합(compatible)해야 한다.
구 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 (i) 본 명세서에 기재된, 특정 질병, 상태, 또는 질환을 치료하고, (ii) 특정 질병, 상태, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 제거하고, (iii) 특정 질병, 상태, 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
상용 시약을 추가적인 정제 없이 이용했다. 실온은 25-40℃를 의미한다. 달리 명시되지 않으면, 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 이용하여 수행했다. Bruker 장치에서 400 MHz에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록했다. 중수소화된(deuterated) 클로로포름, 메탄올, 또는 디메틸술폭시드를 용매로 사용했다. TMS를 내부 참조 표준(internal reference standard)으로 사용했다. 화학적 이동 값(chemical shift value)은 ppm(parts per million) (δ) 값으로 표현한다. 하기의 약자를 NMR 신호의 다중성(multiplicity)에 대해 사용했다: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. 크로마토그래피는 100-200 메쉬 실리카 겔을 이용하여 수행되고, 질소 압력(플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 실행된 컬럼 크로마토그래피를 의미한다.
약제학적 조성물
식 (I)의 화합물을 치료법에서 사용하기 위해, 이들은 일반적으로 표준 약제학적 관행에 따라 약제학적 조성물로 제제화될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여, 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제이다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 비강내, 또는 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하)용으로 제제화될 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있다(The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, 21 st Edition, Williams & Wilkins, 2006).
활성 화합물의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료 대상 질환의 속성 및 중증도와 같은 인자들 및 이와 유사한 인자들에 따라 변할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 일반식 (I)의 화합물의 약리학적 유효량에 대한 언급은 전술된 인자들을 참조한다.
제조 방법
식 (I)의 화합물은 하기에 도시된 방식(Scheme) I 및 방식 II에 의해 제조될 수 있다.
방식 I
전술된 방식 I에서, 모든 기호는 앞서 정의된 바와 같다.
식 (I)의 화합물을 형성하기 위해, 식 (1)의 화합물을 탈수제를 이용하여 식 (2)의 화합물과 커플링시킨다. 탈수제는 알루미늄 포스페이트, 칼슘 옥시드, 시아누르산 염화물(cyanuric chloride), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 염화 철(III) (iron(IIl) chloride), 오르토포름산(orthoformic acid), 오산화인(phosphorus pentoxide) 또는 염화 포스포릴(phosphoryl chloride)로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 선택된 탈수제는 염화 인이다.
식 (1) 및 식 (2)의 화합물은 제조예 1 내지 9에 의해 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능할 수 있거나, 또는 통상적인 방법, 또는 공지된 방법을 이용한, 변형에 의해 제조될 수 있다.
방식
II
전술된 방식 II에서, 모든 기호는 앞서 정의된 바와 같다.
식 (1)의 화합물을 적절한 용매 중에서 식 (2)의 화합물과 커플링시켜 식 (4)의 화합물을 형성한다. 식 (4)의 화합물은 탈수제의 존재 하에 고리화되어 식 (I)의 화합물을 형성한다.
전술된 제조의 제1 단계에서, 용매는 에탄올, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 트리에틸아민, 톨루엔, 피리딘, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 선택된 용매는 디클로로메탄 및 트리에틸아민이다.
전술된 제조의 제2 단계에서, 탈수제는 알루미늄 포스페이트, 칼슘 옥시드, 염화시안, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 염화 철(III), 오르토포름산, 오산화인 또는 염화 포스포릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는, 선택된 탈수제는 염화 포스포릴이다.
식 (1) 및 식 (2)의 화합물은 제조예 1 내지 9에 의해 제조되거나 또는 상업적으로 입수가능할 수 있거나, 또는 통상적인 방법, 또는 공지된 방법을 이용한, 변형에 의해 제조될 수 있다.
필요한 경우, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 자명할 것이고, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19에 기재된 염, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 또는 인산, 및 유기산, 예를 들면, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다. 식 (I)의 화합물의 가장 바람직한 염은 옥살레이트, 타르타레이트, 푸마레이트, 메탄 술포네이트, 히드로클로라이드, 및 술페이트이다. 상기 화합물의 임상적 개발에 기초하여, 본 발명자들은 상기 화합물의 염 형태 및 유효량을 선택할 것이다. 옥살레이트 염이 실시예 3 및 실시예 4의 유리 염기 화합물에 대해 가장 바람직한 염이다. 푸마레이트 염은 실시예 1의 유리 염기 화합물에 대해 가장 바람직한 염이다. 실시예 1 내지 74의 유리 염기 화합물로부터, 당업자는 화합물의 임상 개발에 근거하여 본 발명의 모든 바람직한 염을 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물을 적절한 재료 및 조건을 이용하여, 하기의 실험 절차에 따라 제조하였다.
제조예
1: 5-아미노-6-
클로로
크로만
-8-
카르복실산
히드라지드의
제조
단계 (i):
메틸
4-아미노-2-히드록시
벤조에이트의
제조
반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 0℃의 메탄올 (375 mL) 중 4-아미노살리실산 (50 grams, 326.7 mmol)의 교반된 용액에 농축 황산(99.7 mL, 1.87 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 환류까지 점진적으로 가열하고, 반응이 완료된 후 6시간 후 얼음 조(ice bath) 온도까지 냉각시키고 수산화나트륨 수용액 (10.0 N, 214.5 mL)으로 염기성화시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과시키고, 물, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-아미노-2-히드록시 벤조에이트 (50.70 grams)를 수득했다.
수율: 93%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.76 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 2H), 6.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H);
질량 (m/z): 168 (M+H)+.
단계 (
ii
):
메틸
4-
아세틸아미노
-2-히드록시
벤조에이트의
제조
에틸 아세테이트 (750 mL) 중 메틸 4-아미노-2-히드록시 벤조에이트 (50.7 grams, 303.6 mmol, 전 단계에서 수득됨)의 용액을 0℃에서 냉각시킨 물(250 mL)과 탄산수소나트륨 (34.9 grams, 415.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 뒤이어 15분에 걸쳐 아세틸 클로라이드 (29.7 mL, 415.5 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 2개의 층을 분리하고, 유기층을 염수(brine)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 메틸 4-아세틸아미노-2-히드록시 벤조에이트 (63.5 grams)를 수득했다.
수율: 99 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 10.86 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);
질량 (m/z): 208 (M-H)+.
단계 (
iii
):
메틸
4-
아세틸아미노
-5-
클로로
-2-히드록시
벤조에이트의
제조
디클로로에탄 (1.2 L) 중 메틸 4-아세틸아미노-2-히드록시 벤조에이트 (61.4 grams, 294.0 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드 (58.8 grams, 441 mmol)를 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질(volatiles)을 감압 하에 제거했다; 그에 의해 침전된 고체 화합물을 물(1.0 L)로 희석하고 여과시켰다. 조 생성물(crude product)을 1:9 혼합물 (메탄올과 디클로로메탄)로 희석하고 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 메틸 4-아세틸아미노-5-클로로-2-히드록시 벤조에이트 (67.7 grams)를 수득했다.
수율: 94.6 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.49 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H);
질량 (m/z): 244, 246 (M+H)+.
단계 (
iv
):
메틸
4-
아세틸아미노
-5-
클로로
-2-(
프로프
-2-
이닐옥시
)
벤조에이트의
제조
디메틸포름아미드 (246 mL) 중 메틸 4-아세틸아미노-5-클로로-2-히드록시 벤조에이트 (30 grams, 123.2 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (42.5 grams, 308 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 15분에 걸쳐, 프로파르길 브로마이드 (22.3 mL, 150.3 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 5시간 동안 교반하고, 그 후, 얼음 냉수에 부었다. 침전된 고체를 여과시키고 조 생성물을 1:9 혼합물 (메탄올:디클로로메탄)에 용해시키고 염수 용액(brine solution)으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (25.2 grams)을 수득했다.
수율: 73 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 2.15 (s, 3H);
질량 (m/z): 282, 284 (M+H)+.
단계 (v):
메틸
5-
아세틸아미노
-6-
클로로
-2H-
크로멘
-8-
카르복실레이트의
제조
다우섬(dowtherm) A (127 mL) 중 메틸 4-아세틸아미노-5-클로로-2-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (25 grams, 88.8 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액을 220℃까지 3시간 동안 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 60-70℃까지 냉각시키고, 헥산에 부었다(dump). 침전된 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하여 메틸 5-아세틸아미노-6-클로로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (16.2 grams)를 수득했다.
수율: 64.8 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.06 (s, 3H);
질량 (m/z): 282, 284 (M+H)+.
단계 (
vi
):
메틸
5-
아세틸아미노
-6-
클로로
크로만
-8-
카르복실레이트의
제조
에탄올 (300 mL) 중 메틸 5-아세틸아미노-6-클로로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (20.5 grams, 72.9 mmol, 전단계에서 수득됨)의 용액에 Pd/C (10% w/w, 8.6 grams)를 첨가했다. 수소 기체 압력을 풍선 압력(balloon pressure)을 이용하여 적용했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 셀라이트 패드(pad of celite)를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조 상태(dryness)까지 농축하여 메틸 5-아세틸아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실레이트 (18.88 grams)를 수득했다.
수율: 91.3 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.65 (s, lH), 7.55 (s, 1H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (m, 2H);
질량 (m/z): 284, 286 (M+H)+.
단계 (
vii
): 5-아미노-6-
클로로
크로만
-8-
카르복실산의
제조
메틸 5-아세틸아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실레이트 (18.88 grams, 66.6 mmol, 전단계에서 수득됨)에 수산화나트륨 수용액 (1.4 N, 475 mL)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2N 염산으로 산성화시키고 침전된 생성물을 여과시키고 진공 하에 건조시켜 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실산 (14.07 grams)을 수득했다.
수율: 92.9 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.8 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.74 (bs, 2H), 4.09 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H);
질량 (m/z): 228, 230 (M+H)+.
단계 (
viii
):
메틸
5-아미노-6-
클로로
크로만
-8-
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨 메탄올 (68 mL) 중 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실산 (13.5 grams, 59.34 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 농축된 황산 (18.10 mL)을 점적하였다(drop wise). 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (202 mL)로 희석하고, 수산화나트륨 (10 M, 57.9 mL)으로 염기성화시켰다. 침전된 생성물을 여과시키고, 진공 하에 여과시켜 메틸 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실레이트 (10.5 grams)를 수득했다.
수율: 70.2 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H);
질량 (m/z): 242, 244 (M+H)+.
단계 (
ix
): 5-아미노-6-
클로로
크로만
-8-
카르복실산
히드라지드의
제조
에탄올 (82 mL) 중 메틸 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실레이트 (10.0 grams, 41.4 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 히드라진 수화물(히드라진 hydrate) (31.05 mL)을 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 환류까지 가열하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질(crude mass)을 디클로로메탄 중 10% 메탄올에 용해시키고 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여 5-아미노-6-클로로-크로만-8-카르복실산 히드라지드 (9.3 grams)를 수득했다.
수율: 93 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.85 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.59 (bs, 2H), 4.43 (bs, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H);
질량 (m/z): 242, 244 (M+H)+.
제조예
2:
메틸
1-이소프로필-1H-
인다졸
-3-일
카르복실레이트의
제조
단계 (i):
메틸
1H-
인다졸
-3-일
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨 메탄올 (2 L) 중 인다졸-3-카르복실산 (80.5 grams, 0.497 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (120 mL, 1.59 mmol)를 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 상승시키고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 조 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하여 표제 화합물 (80.2 grams)을 수득했다.
수율: 92 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 13.2 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H);
질량 (m/z): 177 (M+H)+
단계 (
ii
):
메틸
1-이소프로필-1H-
인다졸
-3-일
카르복실레이트의
제조
0℃에서 드라이(dry) 디메틸포름아미드 (500 mL) 중 메틸 1H-인다졸-3-일 카르복실레이트 (80.0 grams, 0.454 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60 %, 23.7 grams, 0.592 mmol)을 소량씩 30분에 걸쳐 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 45분 동안 교반한 후, 다시 0℃까지 냉각시켰다. 반응물에, 이소프로필요오드화물(isopropyliodide)(55 mL, 0.545 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 잘게 부순 얼음(crushed ice)에 붓고, 10분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2x250 mL). 합쳐진 유기층을 물(2 x 500 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 수득하고, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 메틸 1-이소프로필-1H-인다졸-3-일 카르복실레이트 (40.0 grams)를 수득했다.
수율: 40 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
질량 (m/z): 219 (M+H)+.
단계 (
iii
): 1-이소프로필-1H-
인다졸
-3-일
카르복실산
히드라지드의
제조
실온에서 에탄올 중 메틸 1-이소프로필-1H-인다졸-3-일 카르복실레이트 (40.0 grams, 183.5 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 히드라진 수화물 (130 mL, 2.56 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (37.52 grams)을 수득했다.
수율: 93 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.87 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
질량 (m/z): 219 (M+H)+.
제조예
3: 4-아미노-5-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-7-
카르복실산
히드라지
드의 제조
단계 (i):
메틸
4-아미노-5-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-7-
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨 메탄올 (36.8 mL) 중 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로 벤조퓨란-7-카르복실산 (Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(1), 42-52; 3.93 g, 18.4 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로라이드 (6.0 mL)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 2시간 동안 환류 가열했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고; 조 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로 벤조퓨란-7-카르복실레이트 (3.89 grams)를 수득했다.
수율: 92.9 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.43 (s, 1H), 6.06 (bs, 2H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H);
질량 (m/z): 228.0, 230.1 (M+H)+.
단계 (
ii
): 4-아미노-5-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-7-
카르복실산
히드라지드의
제조
에탄올 (34.1 mL) 중 메틸 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로 벤조퓨란-7-카르복실레이트 (3.88 grams, 17.07 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (11.5 mL, 236.2)을 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 환류까지 상승시키고, 수득된 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 다량의 에테르 및 펜탄으로 분쇄(triturate)시켜 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로 벤조퓨란-7-카르복실산 히드라지드 (3.76 grams)를 수득했다.
수율: 96 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (bs, 2H), 3.0 (t, J = 8.7 Hz, 2H);
질량 (m/z): 228.0, 230.1 (M+H)+.
제조예
4: 8-아미노-7-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
[1,4]디옥산
-5-
카르복실산
히드라지드의
제조
단계 (i):
메틸
8-아미노-7-
클로로
-2,3-
디히드로
벤조[1,4]디옥산
-5-
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨, 메탄올 (38.3 mL) 중 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 (Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4121; 2.2 grams, 9.58 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로라이드 (2.78 mL)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 환류까지 3시간 동안 가열했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고; 조 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (2.12 grams)을 수득했다.
수율: 90.9%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.45-4.30 (m, 4H), 3.84 (s, 3H).
질량 (m/z): 244.1, 246.1 (M+H)+.
단계 (
ii
): 8-아미노-7-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
[1,4]디옥산
-5-
카르복실산
히드라지드의 제조
에탄올 (34.4 mL) 중 메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실레이트 (2.1 grams, 8.6 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (6.2 mL, 129.3 mmol)을 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 환류까지 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 다량의 에테르와 펜탄으로 분쇄하여 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥산-5-카르복실산 히드라지드 (2.1 grams)를 수득했다.
수율: 100 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.80 (bs, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.40 (bs, 2H), 4.46 (bs, 2H), 4.40-4.25 (m, 4H);
질량 (m/z): 244.1 , 246.1 (M+H)+.
제조예
5: 1-
시클로프로필
피페리딘-4-카르보닐 클로라이드의 제조
단계 (i): 1-
시클로프로필
피페리딘-4-
카르보니트릴의
제조
0℃에서 냉각시킨, 1,2-디메톡시에탄 (72 mL)과 에탄올 (2.2 mL)의 혼합액 중 1-시클로프로필-4-피페리돈 (Alfa Aesar, 3.0 grams, 21.5 mmol)의 교반된 용액에, p-톨루엔술포닐 메틸이소시아나이드 (5.45 grams, 27.95 mmol)를 첨가했다. 고체 포타슘 터트 부톡시드(potassium tertiary butoxide) (5.54 grams, 49.45 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반시키고 점진적으로 실온까지 가온시켰다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 1-시클로프로필 피페리딘-4-카르보니트릴 (1.32 grams)을 수득했다.
수율: 41.2 %.
1H-NMR (CDCl3): 5 2.82 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H);
질량 (m/z): 151 (M+H)+.
단계 (
ii
): 1-
시클로프로필
피페리딘-4-
카르복실산의
제조
1-시클로프로필 피페리딘-4-카르보니트릴 (1.32 grams, 8.8 mmol, 전단계에서 수득됨)과 염산 (6 N, 35.2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고; 미량의 물을 톨루엔과의 공-증류(co-distill)에 의해 제거했다. 그에 의해 수득된 조 생성물을 에테르로 수회 분쇄시키고 진공 하에 건조하여 1-시클로프로필 피페리딘-4-카르복실산 (2.02 grams)을 수득했다.
수율: 100 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.54 (bs, 1H), 10.79 (bs, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.18-3.0 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H);
질량 (m/z): 170 (M+H)+.
단계 (
iii
): 1-
시클로프로필
피페리딘-4-카르보닐 클로라이드의 제조
0℃에서 냉각시킨, 디클로로메탄 (198 mL) 중 1-시클로프로필 피페리딘-4-카르복실산 (10.0 grams, 48.6 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 혼합물에 드라이 디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하고, 뒤이어 옥살릴 클로라이드 (12.5 mL, 145.8 mmol)를 점적했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 1-시클로프로필 피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 (11.0 grams)를 수득했다. 이 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에서 사용했다.
수율: 100%.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (bs, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.80-0.70 (m, 2H);
질량 (m/z): 184 (M+H)+.
제조예
6: (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산의 제조
단계 (i): t-부틸 4-
에톡시카르보닐메틸렌
피페리딘-1-
카르복실레이트의
제조
실온에서 벤젠 (40 mL) 중 1-Boc-4-피페리돈 (2.0 grams, 10.03 mmol)의 교반된 용액에 비티히 시약(Wittig reagent)(5.23 grams, 15 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸 4-에톡시카르보닐메틸렌 피페리딘-1-카르복실레이트 (2.05 grams)를 수득했다.
수율: 76 %.
lH-NMR (CDCl3): δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 270 (M+H)+.
단계 (
ii
): t-부틸 4-
에톡시카르보닐메틸
피페리딘-1-
카르복실레이트의
제조
실온에서 에탄올 (30 mL) 중 t-부틸 4-에톡시카르보닐메틸렌 피페리딘-1-카르복실레이트 (2.05 grams, 7.62 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 Pd/C (10 wt %, 600 mg)를 첨가했다. 수소 풍선 압력(hydrogen balloon pressure)을 5시간 동안 반응에 적용했다. 수득된 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 t-부틸-4-에톡시카르보닐메틸 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.98 grams)를 수득했다.
수율: 95.8 %.
1H-NMR (CDC13): δ 4.20-4.0 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.05 (m, 2H);
질량 (m/z): 272 (M+H)+.
단계 (
iii
): 피페리딘-4-일 아세트산 에틸 에스테르의 제조
0℃에서 냉각시킨, 이소프로필 알코올 (5 mL) 중 t-부틸 4-에톡시카르보닐메틸 피페리딘-1-카르복실레이트 (1.98 grams, 7.3 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 드라이 이소프로판올 염화수소(dry isopropanolic hydrogen chloride)의 용액 (~3 N, 15 mL)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 에테르를 이용하여 수회 분쇄하고, 진공 하에 건조하여 피페리딘-4-일 아세트산 에틸 에스테르 (1.57 grams)를 수득했다.
수율: 100 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.03 (q, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H);
질량 (m/z): 172 (M+H)+.
단계 (
iv
): (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 에틸 에스테르의 제조
아세트산 (0.19 mL, 3.28 mmol) 중 시클로부타논 (0.3 mL, 3.94 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시킨, 디클로로메탄 중 피페리딘-4-일 아세트산 에틸 에스테르 (562 mg, 3.28 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 첨가했다. 고체 소디움 트리아세톡시보로히드리드 (1.39 grams, 7.2 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (pH:7.5)으로 염기성화시켰다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 에틸 에스테르 (652 mg)를 수득했다.
수율: 88.3 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.13 (q, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.35-1.20 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 226 (M+H)+.
단계 (v): (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산의 제조
0℃에서 냉각시킨, 테트라히드로퓨란 (6 mL), 물 (6.0 mL)과 (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 에틸 에스테르 (652.9 mg, 2.90 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (133 mg, 3.19 mmol)을 한번에(in a single lot) 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고 2N 염산을 이용하여 pH:2-3까지 산성화시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 미량의 물을 톨루엔을 이용한 공비 증류(azeotropic distillation with toluene)에 의해 제거하여 (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 (747.9 mg)을 수득했다.
수율: 100 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.25 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.10-3.0 (m, 0.5H), 2.90-2.82 (m, 0.5H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H);
질량 (m/z): 198 (M+H)+.
제조예
7: 1-(3-
메톡시
프로필) 피페리딘-4-
카르복실산의
제조
단계 (i): 에틸 1-(3-
메톡시
프로필) 피페리딘-4-
카르복실레이트의
제조
실온에서 아세토니트릴 (250 mL) 중 에틸 이소니페코테이트(ethyl isonipecotate) (22.0 grams, 140 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘 (97 grams, 298 mmol) 및 뒤이어, 1-브롬-3-메톡시프로판 (20 mL, 154 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류까지 4시간 동안 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 소형 패드를 통해 여과시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 에틸 1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복실레이트 (31.0 grams)를 수득했다.
수율: 99 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 230 (M+H)+.
단계 (
ii
): 1-(3-
메톡시
프로필) 피페리딘-4-
카르복실산의
제조
에틸 1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복실레이트 (33.0 grams, 144.1 mmol, 전단계에서 수득됨), 테트라히드로퓨란 (200 mL) 및 물 (200 mL)의 교반된 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (6.1 grams, 144.1 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 두 개의 층을 분리하고 수성층을 농축 염산으로 pH: 3-4까지 산성화시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-카르복실산 (35.0 grams)을 수득했다.
수율: 100 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H);
질량 (m/z): 202 (M+H)+.
제조예
8: 3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥산
-6-
카르복실산의
제조
단계 (i): 에틸 3-벤질-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥산
-6-
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨, 테트라히드로퓨란 (74 mL) 중 에틸 3-벤질-2,4-디옥소-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 {SYNLETT, 1996, 1097; 5.0 grams, 18.3 mmol)의 교반된 용액에, BH3-DMS (테트라히드로퓨란 36 mL 중 2N 용액, 73.2 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가했다. 반응 온도를 6시간 동안 점진적으로 환류까지 상승시켰다. 반응 온도를 0℃까지 냉각시킨 후, 염화암모늄 수용액을 첨가하는 것에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거했다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-벤질-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (2.8 grams)를 수득했다.
수율: 62.5%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.14 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);.
질량 (m/z): 246.2 (M+H)+.
단계 (
ii
): 에틸 3-
아자
비시클로[3.1.0]헥산
-6-
카르복실레이트의
제조
메탄올 (20 mL) 중 에틸 3-벤질-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (2.0 grams, 8.1 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 팔라듐 히드록시드 (468 mg)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 수소 풍선을 이용하여 수소 압력을 적용했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 셀라이트의 소형 패드를 통해 여과시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 에틸 3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (1.22 grams)를 수득했다.
수율: 96 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 4.11 (q, 2H), 3.11 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.49 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 4.2 Hz, 3H);
질량 (m/z): 156.1 (M+H)+.
단계 (
iii
): 에틸 3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥산
-6-
카르복실레이트의
제조
아세트산 (0.11 mL, 1.56 mmol) 중 시클로부타논 (157 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시킨, 디클로로메탄 중 에틸 3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (243 mg, 1.56 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 첨가했다. 고체 소디움 트리아세톡시 보로히드리드 (727 mg, 3.43 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 (pH:7.5)으로 염기성화시켰다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시켜 에틸 3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (219 mg)를 수득했다.
수율: 66.0 %.
1H-NMR (CDCl3): 6 4.11 (q, 2H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 2.0-1.80 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 210.2 (M+H)+.
단계 (
iv
): 3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥산
-6-
카르복실산의
제조
0℃에서 냉각시킨, 에틸 3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (218 mg, 1.04 mmol, 전단계에서 수득됨), 테트라히드로퓨란 (2 mL) 및 물 (2.0 mL)의 교반된 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (133 mg, 3.19 mmol)을 한번에 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고 2N 염산에 의해 pH: 2-3까지 산성화시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거하고, 미량의 물을 톨루엔을 이용한 공비 증류에 의해 제거하여 3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (180 mg)을 수득했다.
수율: 92 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.98-2.86 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.42 (s, lH);
질량 (m/z): 182.3 (M+H)+.
제조예
9: [1,4']
비피페리디닐
-4,1'-디카르복실산 1'-에틸 에스테르의 제조
단계 (i): 에틸 4-옥소 피페리딘-1-
카르복실레이트의
제조
0℃에서 냉각시킨, DCM (60 mL) 중 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (2.0 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (5.15 mL, 36.75 mmol) 및 에틸클로로포르메이트 (1.59 mL, 16.6 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물로 희석했다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 에틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (3.14 grams)를 수득했다.
수율: 98 %
1H-NMR (CDCl3): δ 4.22 (q, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 172.1 (M+H)+.
단계 (
ii
): [1,4']
비피페리디닐
-4,1'-디카르복실산
디에틸
에스테르의 제조
아세트산 (1.05 mL, 18.3 mmol) 중 에틸 4-옥소 피페리딘-1-카르복실레이트 (3.14 grams, 18.3 mmol, 전단계에서 수득됨)의 혼합물을 0℃에서 냉각시킨 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 이소니페코테이트 (2.87 mL, 18.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 고체 소디움 트리아세톡시 보로히드리드 (11.6 grams, 54.9 mmol)를 15분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하고 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (pH 7.5)으로 염기성화시켰다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거했다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [1,4']비피페리디닐-4,1'-디카르복실산 디에틸 에스테르 (5.51 grams)를 수득했다.
수율: 96.3 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 5.60-5.10 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 1H), 4.20-4.08. (m, 4H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.10-2.0 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 6H);
질량 (m/z): 313.2 (M+H)+.
단계 (
iii
): [1,4']
비피페리디닐
-4,1'-디카르복실산 1'-에틸 에스테르의 제조
0℃에서 냉각시킨, [1,4']비피페리디닐-4,1'-디카르복실산 디에틸 에스테르 (5.51 grams, 17.67 mmol), 테트라히드로퓨란 (34 mL) 및 물 (34 mL)의 교반된 혼합물에, 수산화리튬 일수화물 (742.0 mg, 17.67 mml)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 두 개의 층을 분리하고, 수성층을 2N 염산으로 pH: 3-4까지 산성화시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 [1,4']비피페리디닐-4,1'-디카르복실산 1'-에틸 에스테르 (5.0 grams)를 수득했다.
수율: 94 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.53 (bs, 1H), 11.16 (bs, 1H), 4.15-3.98 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.0-2.90 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
질량 (m/z): 285.1 (M+H)+.
실시예
1: 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로프로필
-피페리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-
크로만
-5-
일아민
헤미
푸마레이트의
제조
단계 (i): N-(1-
시클로프로필
피페리딘-4-카르보닐)-
N'
-(5-아미노-6-
클로로
크로만-8-카르보닐)
히드라진의
제조
0℃에서 냉각시킨, 디클로로메탄 (200 mL) 중 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실산 히드라지드 (8.0 grams, 33.1 mmol, 실시예 1에서 수득됨)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (13.9 mL, 99.9 mmol) 및 디클로로메탄 (200 mL) 중 1-시클로프로필피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 (11.0 grams)의 용액을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 물 (160 mL)로 희석했다. 두 개의 층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (10.5 grams)을 수득했다.
수율: 81 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, lH), 5.73 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.0-2.88 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2.0-1.90 (m, 2H),. 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 3H), 0.42-0.35 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H);
질량 (m/z): 393, 395 (M+H)+.
단계 (
ii
): 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로프로필
피페리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-
크로만
-5-
일아민의
제조
N-(1-시클로프로필 피페리딘-4-카르보닐)-N'-(5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르보닐) 히드라진 (10.5 grams, 26.7 mmol, 전단계에서 수득됨)에 염화 포스포릴(phosphoryl chloride) (53.5 mL)을 첨가했다. 반응 온도를 120℃까지 점진적으로 상승시켰다. 수득된 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각하고, 헥산으로 분쇄시켰다 (3x100 mL). 조 반응액(crude reaction)을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 디클로로메탄 중 메탄올의 1:9 혼합물로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필 피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (8.8 grams)을 수득했다.
수율: 87.9 %.
lH-NMR (CDC13): δ 7.66 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 2.0-1.87 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 4H);
질량 (m/z): 375, 377 (M+H)+.
단계 (
iii
): 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로프로필
피페리딘-4-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]
크로만
-5-일 아민
헤미
푸마레이트의
제조
에탄올 (280 mL) 중 6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필 피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (14 grams, 37.3 mmol, 전단계에서 수득됨)의 현탁액을 투명한 용액을 수득할 때까지 환류 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 푸마르산 (4.32 grams, 37.3 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류까지 1시간 동안 가열했다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 그에 의해 수득된 푸마레이트 염을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필 피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 헤미 푸마레이트 (14.0 grams)를 수득했다.
수율: 92.8 %.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.0-2.90 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 3H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.35-0.28 (m, 2H);
질량 (m/z): 375, 377 (M+H)+.
실시예
2: 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로부틸
-피페리딘-4-
일메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-
크로만
-5-일 아민 L(+)-
타르타레이트
염의 제조
단계 (i): 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로부틸
피페리딘-4-일
메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-
크로만
-5-일
아민의
제조
(1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 (725 mg, 3.52 mmol, 제조예 4에서 수득됨)에 염화 포스포릴 (4 mL)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고5-아미노-6-클로로-크로만-8-카르복실산 히드라지드 (500 mg, 2.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 점진적으로 환류 가열했다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 헥산으로 분쇄시키고 (2 x 20 mL) 조 물질(crude mass)을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 염기성화된 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (250 mg)을 수득했다.
수율: 30 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.08-2.0 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 9H), 1.48-1.35 (m, 2H);
질량 (m/z): 403, 405 (M+H)+.
단계 (
ii
): 6-
클로로
-8-[5-(1-
시클로부틸
피페리딘-4-
일메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-
크로만
-5-일 아민 L(+)-
타르타레이트
염의 제조
메탄올 (2 mL) 중 6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (175.7 mg, 0.436 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, L(+)-타르타르산 (65.4 mg, 0.436 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 용매 에테르로 수회 분쇄시켜 6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 L(+)-타르타레이트 (206.2 mg)를 수득했다.
수율: 85.5 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1H), 5.79 (bs, 2H), 4.12 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (bs, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33-2.15 (m, 2H), 2.10-2.0 (m, 2H), 2.0-1.85 (, 5H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H);
질량 (m/z): 403, 405 (M+H)+.
실시예
3: 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-
메톡시
프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-
인다졸
옥살레이트
염의 제조
단계 (i): 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-
메톡시
프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-
인다졸의
제조
0℃에서 냉각시킨, 1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산 히드라지드 (15.0 grams, 68.8 mmol)와 1-(3-메톡시 프로필)-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (20.9 grams, 88.2 mmol, 제조예 7에서 수득함)의 혼합물에 염화 포스포릴 (130 mL)을 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 100℃까지 상승시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 0℃까지 냉각시키고 헥산으로 분쇄시켰다 (3 x 250 mL). 조 생성물을 수산화나트륨 수용액으로 산성화시키고 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 제거했다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 (15.78 grams)을 수득했다.
수율: 59 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.15-2.97 (m, 3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.26-2.02 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H);
질량 (m/z): 384.5 (M+H)+.
단계 (
ii
): 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-
메톡시
-프로필)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-
인다졸
옥살레이트
염의 제조
2-프로판올 (200 mL) 중 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 (12.55 grams, 32.7 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에, 옥살산 (4.12 grams, 32.7 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응액을 2-프로판올로 더 희석하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 침전된 결정질 생성물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염 (16.4 grams)을 수득했다.
수율: 88 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
질량 (m/z): 384.3 (M+H)+.
실시예
4: 3-[5-(1-
시클로부틸
-피페리딘-4-일
메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-1-이소프로필-1H-
인다졸
L(+)-
타르타레이트
염의 제조
단계 (i): 3-[5-(1-
시클로부틸
-피페리딘-4-일
메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-1-이소프로필-1H-
인다졸의
제조
0℃에서 냉각시킨, 1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산 히드라지드 (120 mg, 0.55 mmol)와 (1-시클로부틸 피페리딘-4-일) 아세트산 히드로클로라이드 (147 mg, 0.74 mmol, 제조예 6에서 수득됨)의 혼합물에 염화 포스포릴 (1.5 mL)을 첨가했다. 반응 온도를 점진적으로 100℃까지 상승시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 0℃ 까지 냉각시키고 헥산으로 분쇄시켰다 (3 x 25 mL). 조 생성물을 0℃까지 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 (62 mg)을 수득했다.
수율: 30 %
1H-NMR (CDC13): δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52-1.40 (m, 2H);
질량 (m/z): 380.2 (M+H)+.
단계 (
ii
): 3-[5-(1-
시클로부틸
피페리딘-4-일
메틸
)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]-1-이소프로필-1H-
인다졸
L(+)-
타르타레이트
염의 제조
2-프로판올 (5.0 mL) 중 3-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 (62 mg, 0.16 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 L(+)-타르타르산 (26 mg, 0.16 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 생성물을 에테르를 이용하여 수회 분쇄시켜 3-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 L(+)-타르타레이트 염 (81 mg)을 수득했다.
수율: 94 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, lH) 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.0 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H);
질량 (m/z): 380.2 (M+H)+.
실시예
5: 6-
클로로
-8-[5-(3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥스
-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]
크로만
-5-
일아민
옥살산의 제조
단계 (i): 6-
클로로
-8-[5-(3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥스
-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]
크로만
-5-일
아민의
제조
3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (74 mg, 0.40 mmol, 제조예 8에서 수득됨)에 염화 포스포릴 (1 mL)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고 5-아미노-6-클로로 크로만-8-카르복실산 히드라지드 (80 mg, 0.33 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류까지 1시간 동안 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 헥산을 이용하여 분쇄시키고 (2 x 20 mL) 조 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 염기성화시킨 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (18 mg)을 수득했다.
수율: 14.0 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 4.33 (bs, 2H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.20-3.0 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 2.0-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H).
질량 (m/z): 387.1 , 389.2 (M+H)+
단계 (
ii
): 6-
클로로
-8-[5-(3-
시클로부틸
-3-
아자
비시클로[3.1.0]헥스
-6-일)-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일]
크로만
-5-일 아민
옥살레이트
염의 제조
2-프로판올 (3 mL) 중 6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 (18 mg, 0.05 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 옥살산 (6.0 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 2-프로판올로 더 희석하고 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수득된 조 생성물을 에테르를 이용하여 분쇄시키고, 진공 하에 건조하여 6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸-3-아자 비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일 아민 옥살레이트 염 (21.2 mg)을 수득했다.
수율: 95.6 %
1H-NMR (DMSO-d6): 6 7.47 (s, 1H), 5.80 (bs, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.30-2.05 (m, 4H), 2.0-1.90 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H);
질량 (m/z): 387.1, 389.2 (M+H)+.
실시예
6: 4-[5-(8-아미노-7-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
[1,4]디옥산
-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']
비피페리디닐
-1'-
카르복실산
에틸 에스테르
옥살레이트
염의 제조
단계 (i): 4-[5-(8-아미노-7-
클로로
-2,3-디히드로 벤조
[1,4]디옥산
-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']
비피페리디닐
-1'-
카르복실산
에틸 에스테르의 제조
[1,4']비피페리디닐-4,1'-디카르복실산 1'-에틸 에스테르 (372 mg, 1.02 mmol, 제조예 9에서 수득됨)에 염화 포스포릴 (3.2 mL)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥산-5-카르복실산 히드라지드 (200 mg, 0.82 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류까지 1시간 동안 점진적으로 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 헥산을 이용하여 분쇄시키고 (2 x 50 mL) 조 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 염기성화시킨 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 용매를 제거하고, 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 4-[5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥산-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (110 mg)를 수득했다.
수율: 27.5 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.42 (s, 1H), 4.50-4.36 (m, 6H), 4.33-4.20 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.03-2.92 (m, 3H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1,55-1.40 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
질량 (m/z): 492.1 , 494.3 (M+H)+
단계 (
ii
): 4-[5-(8-아미노-7-
클로로
-2,3-
디히드로
벤조[1,4]디옥신
-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']
비피페리디닐
-1'-
카르복실산
에틸 에스테르
옥살레이트
염의 제조
에탄올 (3 mL) 중 4-[5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥신-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 (100 mg, 0.20 mmol, 전단계에서 수득됨)의 교반된 용액에 옥살산 (23 mg, 0.18 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 2-프로판올로 더 희석하고 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 수득된 조 생성물을 에테르를 이용하여 분쇄시키고 진공 하에 건조시켜 4-[5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥신-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트 염 (115 mg)을 수득했다.
수율: 97.4 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.29 (s, 1H), 5.66 (bs, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.40-3.15 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
질량 (m/z): 492.1, 494.3 (M+H)+.
실시예
7: 5-
클로로
-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-4-일 아민
옥살레이트
염의 제조
단계 (i): 5-
클로로
-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-4-일
아민의
제조
1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-카르복실산 (168.2 mg, 0.58 mmol)에 염화 포스포릴 (1.76 mL)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로 벤조퓨란-7-카르복실산 히드라지드 (101.2 mg, 0.0.44 mmol, 제조예 3에서 수득됨)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류까지 2시간 동안 점진적으로 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 헥산을 이용하여 분쇄시키고 (2 x 20 mL) 조 물질을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시켰다. 염기성화시킨 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 용매를 제거했다. 잔류 물질(residual mass)을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조퓨란-4-일 아민 (23.5 mg)을 수득했다.
수율: 13.1 %.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 4.84 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.31 (bs, 2H), 4.10-4.0 (m, 2H), 3.39 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H);
질량 (m/z): 405.2, 407.4 (M+H)+.
단계 (
ii
): 5-
클로로
-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조
퓨란
-4-일 아민
옥살레이트 염의
제조
에탄올 (2 mL) 중 5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조퓨란-4-일아민 (20.4 mg, 0.05 mmol)의 교반된 용액에 옥살산 (6.0 mg, 0.05 mmol)을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 2-프로판올로 더 희석하고 2시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 수득된 조 생성물을 에테르를 이용하여 분쇄시키고, 감압 하에 건조하여 5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트 염 (22.5 mg)을 수득했다.
수율: 90.3 %
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.68 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.0-3.90 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 5H), 3.0 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.70-1.57 (m, 3H);
질량 (m/z): 405.1, 407.2 (M+H)+.
실시예
8-49:
실시예 8 내지 49의 화합물을 일부 결정적이지 않은 변형으로, 실시예 1 내지 7에 기재된 절차에 따라 제조했다.
생물학적 분석
실시예
50: 5-
HT
4
수용체에 대한
EC50
값의 결정:
재조합 5-HT4 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템을 발현하는 안정한 CHO 세포주를 세포-기반 분석을 위해 이용했다. 이 분석은 화합물의 GPCR로의 결합을 결정하기 위한 비방사성(nonradioactive) 기반 접근법을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 5-HT 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 cAMP(cyclic AMP) 수준을 측정한다. 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 있는 루시퍼라아제 리포터 유전자를 갖는다.
전술된 세포를 10% 태아 우혈청(FBS)을 함유한 Hams F12 배지에서 96 웰 투명 바닥 백색 플레이트에서 배양했다. 화합물 또는 표준 효능제의 첨가 전에, 세포를 밤새 혈청 고갈시켰다(serum starved). 증가되는 농도의 테스트 화합물을 OptiMEM 배지 중에 세포에 첨가했다. C02 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션을 지속했다. 배지를 제거하고 세포를 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline)로 세척했다. 세포를 용해시키고 루시퍼라아제 활성을 광도계(Luminometer)에서 측정했다. Graphpad 소프트웨어를 이용하여, 발광(luminescence) 단위를 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. 화합물의 EC50 값을 루시퍼라아제 활성을 50%까지 촉진하기 위해 요구되는 농도로 정의했다.
| 실시예 번호 | EC50 (nM) |
| 1. | 28.5 |
| 2. | 47 |
| 3. | 27.5 |
| 4. | 38 |
| 5. | 18 |
| 6. | 4.2 |
| 7. | 7 |
| 8. | 15.6 |
| 9. | 2.4 |
| 10. | 5.7 |
| 11. | 10.2 |
| 12. | 15.3 |
| 13. | 20.4 |
| 14. | 1.3 |
| 15. | 6.2 |
| 16. | 13.3 |
| 17. | 2.3 |
| 18. | 53 |
| 19. | 6.8 |
| 20. | 104 |
| 21. | 71.2 |
| 22. | 48 |
| 23. | 20 |
| 24. | 25 |
| 25. | 5.7 |
| 26. | 18 |
| 27. | 60 |
| 28. | 10 |
| 29. | 21.5 |
| 30. | 7.3 |
| 31. | 16.9 |
| 33. | 21 |
| 34. | 5 |
| 35. | 169 |
| 36. | 143 |
| 37. | 127 |
| 38. | 23 |
| 39. | 66 |
| 40. | 116 |
| 41. | 199 |
| 42. | 72 |
| 47. | 84.5 |
| 48. | 54 |
| 49. | 181 |
실시예
51: 설치류
약동학
연구
수컷 위스터(Wister) 랫트 (225 ± 25 grams)를 실험 동물로 이용했다. 각 케이지에 3 내지 5마리의 동물을 수용시켰다. 투여일 2일 전에, 수컷 위스터 랫트 (225-250 grams)를 경정맥 카테터(jugular vein catheter)의 수술에 의한 배치를 위해 이소플루란으로 마취시켰다. 경구 투여(p.o) 전에 동물을 밤새 절식시키고, 투여 후 2시간 동안 사료 펠렛(food pellet)을 허용하고, 사료와 물의 정맥내 투여는 무제한으로(ad libitum) 제공했다. 3 마리의 랫트에 식 (I)의 화합물을 경구로 (10 mg/kg) 및 정맥내로 (05 mg/kg) 투여했다.
각 시점에, 경정맥을 통해 혈액을 수집하고 즉시 동량의 자유롭게 움직이는 랫트로부터의 정상 염수(normal saline)로 보충시켰다. 수집된 혈액을 항응고제로 10 ㎕의 헤파린을 함유한 표지된 에펜드로프(effendroff)로 옮겼다. 통상적으로, 혈액 시료를 하기의 시점에 수집했다: 투여 전, 투여 후 0.08 (i.v.만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 (n=3). 혈액을 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리시켰다. 혈장을 준비하고 분석할 때까지 -20℃에서 동결 보관하였다. 식 (I)의 화합물의 농도를 적절한 추출 기법을 이용한 검증된 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량했다. 식 (I)의 화합물을 혈장 중 2 내지 2000 ng/mL의 보정 범위(calibration range)에서 정량하였다. 연구 시료를 배치(batch)의 보정 시료 및 배치 전체에 걸친 품질 관리 시료(quality sample spread across the batch)를 이용하여 분석했다.
WinNonLin 5.0.1 또는 Phoenix WinNonlin 6.2 버전 소프트웨어 패키지를 이용하여, 표준 비-구획 모델(non-compartmental model)을 이용한 비-구획 모델에 의해 약동학적 파라미터 Cmax, Tmax, AUCt, T1 /2 및 생체이용률을 계산했다.
실시예
52: 설치류 뇌 투과 연구
수컷 위스터 렛트 (225 ± 25 그램)을 실험 동물로 이용했다. 각 케이지당 3마리의 동물을 수용했다. 실험 내내 동물들에게 물과 사료를 무제한으로 공급하고, 12시간 광/암 주기를 유지시켰다.
뇌 투과(brain penetration)는 랫트에서 개별 방식(discrete manner)로 측정했다. 투여일 1일 전에 위스터 랫트(220 내지 250 그램)을 순응시켰다. 순응(acclimatization) 후, 랫트를 각 그룹 내에서 체중에 따라 분류하고, 3마리의 동물을 각 케이지에 수용하고, 사료와 물에 대한 자유로운 접근을 허용했다. 각 시점(0.50, 1. 및 2시간)에 n=3 마리의 동물을 이용했다.
식 (I)의 화합물을 적절하고 사전 제제화하고 경구로 10 mg/kg(유리 염기 동등량)으로 투여했다. 혈액 시료를 이소플루란 마취를 이용하여 심장 천자를 통해 채취하고, 동물들을 희생시켜 뇌 조직을 회수했다. 혈장을 분리하고 뇌 시료를 균질화시키고 분석할 때까지 -20℃에서 동결 보관하였다. 혈장 및 뇌에서 NCE 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 이용하여 결정했다.
식 (I)의 화합물을 적절한 추출 기법을 이용하여 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균질물(brain homogenate)에서 정량하였다. 식 (I)의 화합물을 혈장 및 뇌 균질물 중에서 1-500 ng/mL의 보정 범위(calibration range) 내에서 정량했다. 연구 시료를 배치(batch) 내 보정 시료 및 배치 전체에 걸친 품질 관리 시료(quality control sample spread across batch)를 이용하여 를 이용하여 분석했다. 뇌-혈장비의 수준을 계산했다(Cb/Cp).
실시예
53: 물체 인식 작업 모델(
Object
Recognition
Task
Model
)
본 발명의 화합물의 인지 강화 특성을 이 모델을 이용하여 추정했다.
수컷 위스터 랫트 (230-280 grams)를 실험 동물로 이용했다. 케이지 당 4마리의 동물을 수용했다. 동물들을 1일 전 20% 사료 결핍(deprivation)으로 유지시키고 실험 내내 물은 무제한으로 공급하고 12시간 광/암 주기로 유지시켰다. 또한, 랫트를 물체의 부재 하에 1시간 동안 개별적인 영역(arena)에 거주시켰다.
익숙 시험(familiar trial)(T1) 및 선택 시험(choice trial)(T2)의 1시간 전에 12마리의 랫트로 이루어진 일 그룹은 비히클 (1 ml/Kg)을 경구로 투여받고, 또 다른 그룹의 동물은 식 (I)의 화합물을 경구로 또는 복막내로 (i.p.) 투여받았다.
실험은 아크릴로 제조된 50 x 50 x 50 cm 개방 필드에서 수행했다. 익숙화 기(familiarization phase)에, 랫트를 개별적으로, 그 내부에 황색 매스킹 테이프만으로 뒤덮인 두 개의 동일한 물체(플라스틱 병, 12.5 cm 높이 x 5.5 cm 직경)(a1 및 a2)가 두 개의 인접한 코너에 벽으로부터 10 cm 떨어져 배치되어 있는, 개방 필드에 3분 동안 배치했다. 장기 기억력 테스트를 위해 (T1) 시험의 24시간 후에, 동일한 랫트를 그들이 T1 시험에서 배치되었던 곳과 동일한 영역에 배치했다. 선택 기(choice trial)(T2) 랫트는 하나의 익숙한 물체(a3)와 하나의 신규한 물체(b)(호박색 유리병, 12 cm 높이 및 5 cm 직경)의 존재 하에 3분 동안 개방 필드를 탐색할 수 있게 했다. 익숙한 물체는 유사한 질감(texture), 색상, 및 크기를 제시했다. T1 및 T2 시험 동안, 각 물체의 탐색(냄새맡기(sniffing), 핥기(licking), 씹기(chewing) 또는 1 cm 미만의 거리에 있는 물체를 향해 코를 향하게 하면서 코털 움직이기로 정의됨)을 스톱워치로 개별적으로 기록했다. 물체 위에 앉는 것은 탐색 활동으로 간주되지 않았으나, 드물게 관찰되었다.
T1은 익숙한 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간이다(a1 + a2).
T2는 익숙한 물체 및 신규한 물체를 탐색하는데 소요된 총 시간이다(a3 +b).
물체 인식 테스트를 Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59에 기재된 바와 같이 수행했다.
실시예
54: 방사상 암 미로(
Radial
arm
maze
)
이 모델을 이용하여 본 발명의 화합물의 인지 강화 특성을 추정했다.
방사상 암 미로는 45 cm 직경의 중심 허브(central hub)로 구성된다. 각 암은 치수 42.5 x 15 x 24 cm였다. 미로를 지상으로부터 1 cm이 높이까지 상승시켰다. 동물이 그들의 자유 급식 중량(free feeding weight)의 약 85%에 도달할 때까지 제한 식이(restricted diet)를 제공했다. 이 식이 제한 기간 동안, 동물들에게 신규한 사료(펠렛)를 제공했다. 랫트가 그들의 자유 식이 중량의 약 85%에 도달하면, 랫트를 제1일 및 제2일에 미로에 거주시켰다. 펠렛을 먹지 않은 동물은 본 연구에서 실격시켰다. 제2일에 동물을 랜덤화시켰다. 다음 날, 각 할당대로 처리(treatment)를 제공했다. 각 동물을 10분 동안 개별적으로 미로에 도입시켰다. 암에는 한번만 유인되었고(bait) 동물들은 반복된 암 입장(entry)은 보상되지 않는다는 규칙을 배워야 했다. 랫트가 16개의 암을 방문하거나, 10분이 종료되거나, 모든 펠렛을 다 먹으면 종료했다. 암 입증은 소프트웨어를 이용하여 기록했다. 시험이 끝나면, 랫트를 꺼내고, 비눗물을 이용하여 미로를 세정했다.
Claims (9)
- 하기 일반식 (I)을 가지며:
식 중에서,
는 부착점(point of attachment)이고;
R1은 알킬, R3-0-R3 또는이며,
R2는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 선택적으로 수소, 알킬, 또는-CO-OR3로 치환되며;
R3은 알킬이며;
"Y"는 C 또는 O이고;
"m"은 0 내지 1의 정수이며; 단, m은 0인 경우, R1은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
"n"은 0 내지 2의 정수이며;
"p"는 0 내지 1의 정수인; 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 것인 화합물:
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 헤미 푸마레이트;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일 아민 L(+)-타르타레이트 염;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일 아민;
1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메톡시 프로필) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 L(+)-타르타레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일] 크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
4-[5-(8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로 벤조[1,4]디옥산-5-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트 염;
5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로 피란-4-일) 피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로 벤조퓨란-4-일 아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메틸부틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
4-[5-(5-아미노-6-클로로-크로만-8-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르;
6-클로로-8-[5-(3-피페리딘-1-일-프로필)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-이소프로필-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-시클로부틸메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(3-시클로프로필메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-크로만-5-일아민;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-크로만-5-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
6-클로로-8-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일아민 옥살레이트 염;
5-클로로-7-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일아민 옥살레이트;
4-[5-(4-아미노-5-클로로-2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 에틸 에스테르 옥살레이트;
3-[5-(1-시클로부틸메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-{5-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-[5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-{5-[1-(3-메틸부틸)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
3-[5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸;
1-이소프로필-3-{5-[3-(3-메톡시-프로필)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염;
3-[5-(3-시클로부틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염;
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3-[5-(3-시클로프로필메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염;
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1-이소프로필-3-{5-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸-2-일}-1H-인다졸 옥살레이트 염;
1-이소프로필-3-[5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-인다졸 옥살레이트 염; 및
3-[5-(1-시클로부틸 피페리딘-4-일-메틸)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1-이소프로필-1H-인다졸 옥살레이트 염. - 청구항 1에 청구된 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, :
(a) 탈수제의 존재 하에, 하기 식 (1)의 화합물을 하기 식 (2)의 화합물과 커플링시켜,
모든 치환기는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 화합물을 형성하는 단계,
(b) 선택적으로, 상기 식 (I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 것인 방법. - 청구항 1에 청구된 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 적절한 용매의 존재 하에, 하기 식 (1)의 화합물을 하기 식 (2)의 화합물과 커플링시켜,
하기 식 (4)의 화합물을 형성하는 단계,
(b) 상기 식 (4)의 화합물을 고리화시켜, 모든 치환기가 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 화합물을 형성하는 단계,
(c) 선택적으로, 상기 식 (I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 것인 방법. - 청구항 1 또는 2에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 주의력 결핍 과다행동 장애, 알쯔하이머병, 인지 장애, 치매 또는 정신분열증과 같은, 5-HT4 수용체를 통해 매개되는 임상적 상태의 치료를 위한 것인 약제학적 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애, 치매, 주의력 결핍 과다행동 장애, 정신분열증 및 통증을 치료하는 방법.
- 5-HT4 수용체 관련 질환의 치료용 약제의 제조에서 청구항 1 또는 2에 따른 화합물의 용도.
- 청구항 8에 있어서, 주의력 결핍 과다행동 장애, 알쯔하이머병, 인지 장애, 치매, 또는 정신분열증과 같은 임상적 상태의 치료를 위한 것인 용도.
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (8)
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|---|---|---|---|---|
| US20140057895A1 (en) * | 2011-06-07 | 2014-02-27 | Kazuhiro Mizuno | Indazole- and pyrrolopyridine-derivative and pharmaceutical use thereof |
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Family Cites Families (12)
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|---|---|---|---|---|
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| GB0115862D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
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| RU2426731C2 (ru) * | 2005-12-23 | 2011-08-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные арил-изоксазоло-4-ил-оксадиазола |
| US20080167286A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| US20080255203A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Abbott Laboratories | Heterocyclic compounds and their methods of use |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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