KR101746872B1 - 단순 포진 바이러스 유형 2에 대한 백신: 면역 반응을 유도하는 조성물 및 방법 - Google Patents
단순 포진 바이러스 유형 2에 대한 백신: 면역 반응을 유도하는 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
단순 포진 바이러스-2 (HSV-2) 감염은 주요 건강 관심이다. 본 내용은 그중에서도 HSV-2에 대항하는 매우 유효한 백신 및 면역성 조성물을 제공한다. 이 항원들은 치료용 또는 예방용으로 이용될 수 있다.
Description
관련 출원들
본 출원은 2009년 5월 22일자로 제출된 U.S. 가출원 번호. 61/180,784; 2009년 8월 20일자로 제출된 U.S. 가출원 번호. 61/235,628; 2009년 9월 8일자로 제출된 U.S. 가출원 번호. 61/240,587; 2009년 9월 8일자로 제출된 U.S. 가출원 번호. 61/240,626; 그리고 2010년 2월 18일자로 제출된 U.S. 가출원 번호. 61/305,918의 이점을 청구한다. 언급된 출원들의 전체 교시는 전문이 참고문헌에 통합된다.
I. 배경
단순 포진 바이러스 유형 2 (HSV-2)는 음부 포진의 주요 원인이다. HSV-2는 성교에 의해 가장 흔히 전염되며, 이 바이러스에 의한 감염은 생식기로 바이러스 입자들의 배출(shedding)과 함께, 일반적으로 생식기 및 항문 주변 지역들에 병소의 반복적 발생을 일으킨다. 바이러스성 배출은 병소 또는 기타 증상 없이 발생하기도 한다. HSV-2는 감각 신경절에 잠복하기도 한다. HSV-2 감염은 영향을 받은 환자들에서 육체적인 불편함과 성심리적 불편함을 야기시키고, 추가적인 건강 위험도 일으킨다. 특히, HSV-2에 감염된 환자들은 HIV에 걸릴 위험이 증가되며, 그리고 HSV-2에 감염된 임산부는 이들의 태아로 HSV-2를 수직감염 시킬 수 있다. 면역절충된(immunocompromised) 개체 또는 신생아에서 HSV-2 감염은 치명적일 수 있다. 현재, HSV-2 감염에 대한 치료는 없다.
HSV-2 감염은 넓게 퍼져있으며, 한 연구에 따르면, 전세계 인구의 거의 20%가 감염된 것으로 추정한다(Looker et al ., 2008, Bulletin of the World Health Organization , October 2008, 86(10)). 남성보다는 여성이 더 많이 감염되며, 이 질병의 발병은 나이가 듦에 따라 증가한다. HSV-2로 진단을 받은 사춘기 사람이 많다는 것은 HSV-2 감염은 평생동안의 일이기 때문에 집단에 걸친 퍼짐이 지속될 것이라는 것을 나타낸다.
HSV-2 증상들에 대한 치료 선택은 제한적이다. 파미시클로비어(famciclovir), 발라시클로비어(valaciclovir), 또는 아시클로비어(aciclovir)와 같은 화합물들을 이용한 항바이러스 요법은 증상들의 지속 기간을 제한하고, 그리고 일부 경우들에서 병소 치료를 가속화시키고, 바이러스 배출 경우를 감소시킨다. 그러나, 항바이러스 약물은 치유력이 없으며, 그리고 재발을 막을 수 없거나 또는 이 바이러스를 완전하게 제거하지 못한다. 또한, 항바이러스 약물들의 사용 조건은 환자들이 HSV-2 감염의 증상을 인지해야 하고, 그 다음 확진을 받아야 하며, 그리고 끝으로 이러한 항바이러스 처방 계획에 응해야 한다. 이러한 요구조건들은 항바이러스 약물들을 용이하게 이용할 수 없는 일부 지역들에서는 이치에 맞지 않을 수 있다. 또한, 환자들은 증상이 나타나지 않거나 또는 초기 증상들이 진정되어 이 질환으로부터 회복을 나타내는 것으로 보이기 때문에 이들이 감염되었다는 것을 흔히 알아채지 못한다.
HSV-2와 관련된 의학적 그리고 사회적 문제들을 해결하기 위하여, HSV-2에 의한 감염을 억제 또는 방해하는 약제 조성물을 개발하는 것이 정말 바람직하다. 유효한 조성물을 이용하여 HSV-2에 대항하여 강화된 면역 반응을 유도하고, 이로 인하여 초기 감염을 막고, 감각 신경절내에서 바이러스가 잠복하는 능력을 차단하고, 재발을 막고 및/또는 바이러스 배출을 막을 수 있다. 면역계는 HSV-2에 대항하는 방어기작을 갖춘 것으로 알려져 있으며, 이는 시간이 경과함에 따라 더 적은, 그리고 강력한 증상들이 감소되는 것으로 나타나는 재발 감염으로 증명된다.
HSV 백신의 최종 목표는 바이러스성 감염으로부터 오랫동안 보호하는 것이지만, 질환 증상들의 억제 또한 유의적인 건강 이익을 제공할 것이다. 예방용 또는 치료용 백신의 현재 목표들의 하나는 임상 사례를 줄이고, 1차 및 잠복 감염으로부터 바이러스성 배출을 감소시키는 것이다. 예방용백신의 3가지 범주 i) 전체 바이러스, ii) 단백질 소단위 및 iii) 유전자-기반 소단위 백신을 임상 시도에서 테스트되었는데 실망스런 결과를 얻었다. (Stanberry et al ., Clinical Infect . Dis ., 30(3):549-566, 2000). 1970년대에, 많은 사멸 바이러스 백신이 연구되었지만, 이들중 효과가 있는 것은 없었다. 좀더 최근, 감쇠(attenuated) HSV는 면역원성이 약한 것으로 밝혀졌다. 2개 재조합 당단백질에 근거한 소단위(Subunit) 백신은 상이한 어쥬번트 조제물과 복합하여 임상적으로 평가되었다. Chiron에 의해 개발된 것 중 하나는 세포감염된 Chinese 헴스터 난소(CHO) 세포로부터 정제된 HSV-2의 당단백질 D (gD2) 및 당단백질 B (gB2) 모두의 절두형(truncated forms)을 담고 있으며, 그리고 어쥬번트 MF59에서 조제되었다. Glaxo-Smithkline (GSK)에 의해 개발된 또다른 백신은 어쥬번트 alum 및 3-O-데아실화된 모노포스포릴 지질 A (MPL)로 조제된 절두된 gD2를 담고 있다. 이들 두 가지 백신 모두 면역성이며, 상 I/II 시험에 내성이 있었다. 그러나, 상 III 분석에서 상기 Chiron 백신은 HSV-2 혈청전환에 대해 전체적인 효과를 나타내지 않았고, 작업은 중단되었다. 상기 GSK 백신은 HSV-1, HSV-2 혈청음성 여성 지원자에서는 유의적인 효과(73-74%)를 보였지만, 남성에서는 효과가 없었다. 한층 제한된 백신 효과는 HSV 감염자들에게 유익하게 영향을 줄 것이지만, 이러한 시도들은 가능한 백신중 일부 소수만을 테스트하고 있다. 그 이유는 백신 개발이 조직적이지 않기 때문이다. 전체-바이러스 백신의 수행은 병인균 자체가 면역계에 제시되면 최적의 면역이 생성될 것이라고 본다. 실제로, 전체 병인균 백신에 대한 면역 반응의 폭과 기간은 소단위 백신보다는 나았다. 그러나, 백신 균주의 병원성도 고려해야만 한다. 최근까지 소단위 백신은 질환 발병에서 이들의 추정된 중요성 및 감염 동안 면역원성에 근거하여 백신 테스트에서 선택되었다. 이러한 방식은 일부의 경우 HSV에 대한 제한된 효과를 가진, 그러나 다른 제형에서는 효과가 없는 후보물질을 확인하였다. 따라서, 포진 질환으로부터 보호하기 위하여 포진 바이러스 백신 개발을 위한 새로운 그리고 개선된 방법이 필요하다.
II
.
발명의 요약
HSV-2의 감염 및 전염은 주요 건강적인 문제다. 본 내용은 특히, HSV-2에 대한 매우 유효한 백신을 제공한다. 이러한 백신은 치료용으로 또는 예방용으로 이용할 수 있다. 본 내용은 특정 항원과 HSV-2에 대항하여 면역 반응을 유도하기 위하여 이러한 항체를 이용하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 내용은 약제학적으로 용인되는 운반체와 서열 번호: 2, 3, 4 및 5 또는 이의 면역성 단편으로 구성된 최소한 하나의 폴리펩티드 그리고 임의로 서열 번호:1 또는 이의 면역성 단편을 더 포함하는 백신 제형을 설명한다. 상기 백신 제형은 상기 서열 번호중 하나로 구성된 제 1 폴리펩티드와 상기 서열 번호중 또 다른 하나로 구성된 제 2 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 약제학적으로 용인되는 운반체, 키라야 사포닌(quillaja saponins)의 하나 이상의 정제된 분획물을 포함하는 어쥬번트, 그리고 서열 번호: 2, 3, 4 및 5중 임의의 또는 이의 면역성 단편을 포함하는 최소한 하나의 폴리펩티드, 그리고 임의로 서열 번호:1 또는 이의 면역성 단편을 더 포함하는 백신 제형을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 약제학적으로 용인되는 운반체와 서열 번호: 2 또는 이의 면역성 단편으로 구성된 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공한다. 잔기들은 서열 번호:2로부터 절두될 수 있다. 상기 폴리펩티드는 당화되거나(glycosylated), 또는 당화되지 않을 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 용인되는 운반체와 서열 번호: 5를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공하는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 340-363 잔기로 연결된 막통과 도메인의 전부 또는 최소한 8개의 연속 아미노산 잔기가 부족하다. 따라서, 본 발명의 한 가지 측면은 약제학적으로 용인되는 운반체와 서열 번호:4를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공한다. 이 폴리펩티드는 당화되거나(glycosylated), 또는 당화되지 않을 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 약제학적으로 용인되는 운반체, 서열 번호:5를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공한다. 상기 폴리펩티드 당화되거나(glycosylated), 또는 당화되지 않을 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 약제학적으로 용인되는 운반체, 서열 번호:3을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공한다. 상기 폴리펩티드는 당화되거나(glycosylated), 또는 당화되지 않을 수 있다.
일부 구체예들에서, 백신 제형내 폴리펩티드는 면역생성 운반체, 예를 들면 키홀 림페트 헤모시아닌에 콘쥬게이트될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 백신 제형은 어쥬번트를 더 포함한다. 이 어쥬번트는 키라야 사포닌의 하나 이상의 정제된 분획물일 수 있다.
본 발명은 여기에서 공개되는 백신 제형의 유효량을 투여함으로써, HSV-2 감염으로부터 고통을 받는 또는 감염되기 쉬운 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예들에서, 이 방법은 예를 들면, 포진 병소들의 수를 감소시키고, 포진 병소들을 경험하는 일수를 감소시키고, 감염안된 개체에서 HSV-2에 의한 감염을 줄이고, 하나 이상의 HSV-2 항원들에 대한 IgG 역가 및/또는 T 세포 반응을 증가시키고, 및/또는 HSV-2 감염 개시때 포진 병소들의 수를 줄임으로써 HSV-2 증상들을 억제한다.
또다른 측면에서, 본 내용은 HSV-2의 완전한 프로데오좀으로부터 이들의 특이적 표적 항원들을 확인하기 위하여 유효한 T 세포의 라이브러리를 시험관내 스크리닝하기 위한 고-처리량 시스템의 결과를 설명한다. 이러한 기술에 의해 예방용 또는 치료용 조성물로 생체내에서도 유효할 것 같은 개별 항원들을 확인하였다. 한 측면에서, 면역 반응을 유도하는 단백질 기반 조성물에 통합될 수 있는 몇 가지 중요한 보호성 T 세포 항원들을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 단리된 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 용인되는 운반체와 서열 번호: 1-38중 최소한 하나, 또는 이의 면역성 단편을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형을 제공한다. 특정 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호: 1-38중 최소한 하나로 구성된다.
본 발명의 또다른 측면은 개체내에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 폴리펩티드의 유효량을 포함하는 백신 제형 또는 약제학적 조성물의 유효량을 해당 개체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 개체내에서 HSV-2 감염의 하나 이상의 증상들을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형 또는 약제학적 조성물의 유효량을 해당 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에서, HSV-2 감염의 이러한 증상들은 병소 형성, 통증, 자극, 가려움, 열, 불안, 두통, 바이러스성 배출, 그리고 전구증중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 HSV-2 감염의 개시를 억제하는 방법을 제공하는데, 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 단리된 HSV 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
출원인은 본 발명의 또다른 측면을 공개하는데, 이것은 HSV-2에 노출된 개체내에서 잠복 HSV-2 감염의 발달을 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 단리된 HSV-2 폴리펩티드를 포함하는 백신 제형 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
관련 측면에서, 본 발명은 HSV-2에 감염된 개체내에서 바이러스 배출을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 단리된 HSV-2 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 측면은 HSV-2에 감염된 개체내에서 재발을 줄이는 방법을 제공하는데, 이 방법은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 단리된 HSV-2 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 상기에서 설명된 임의의 약제학적 조성물을 생산하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 2개 이상의 펩티드를 발현시키고, 그리고 상기 2개 이상의 폴리펩티드를 단리하는 것을 포함한다.
출원인은 또한 HSV-2에 감염된 개체내에서 증상들의 중증도를 진단하는 방법을 제공하는데, 이때 이 방법은 (i) 서열 번호: 1-38에 제시된 폴리펩티드, 또는 이의 면역성 단편으로부터 선택된 하나 이상의 단리된 HSV-2 폴리펩티드로 펄스된 자가 항원 제공 세포(APC)에 반응하여 T 세포의 활성화를 측정하고; 그리고 ii) 빈번한 발생을 경험하는 감염된 개체들로부터 수득한 기준 수준에 대해 상기 측정된 수준을 비교하는 것을 포함하고; 이때 기준 수준에 대해 반응의 유의적인 증가는 해당 개체가 덜 심각한 증상들을 가진다(가령, 개체는 무증후성이다)는 것을 나타낸다. 반응의 유의적 증가는 예를 들면, 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상 또는 심지어 20배 이상 증가를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 HSV-2에 감염된 개체에서 증상들의 중증도를 진단하는 방법을 제공하는데, (i) 서열 번호: 1-38에 제시된 폴리펩티드, 또는 이의 면역성 단편으로부터 선택된 하나 이상의 단리된 HSV-2 폴리펩티드를 제공하는 APC에 반응하여 자연적으로 감염된 또는 바이러스에 노출된 개체로부터 T 세포의 활성화를 측정하고; 그리고 ii) 빈번한 발생을 경험하는 감염된 개체들로부터 수득한 기준 수준에 대해 상기 측정된 수준을 비교하는 것을 포함하고; 이때 기준 수준에 대해 활성화의 상당한 감소는 해당 개체가 더 심각한 증상들을 가진다(가령, 빈번한 발생)는 것을 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면은 서열 번호: 1-38로 구성된 목록, 또는 이의 면역성 단편으로부터 선택된 하나 이상의 단리된 HSV 폴리펩티드에 결합하는 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명의 상이한 측면은 서열 번호: 1-38중 임의의 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 2개 이상의 폴리펩티드를 포유동물 T 세포에서 사이토킨 생산을 촉진시키는 능력에 대해 테스트함으로써 HSV-2에 대한 면역성 조성물을 확인하는 방법을 제공하는데, 여기서 면역성 조성물은 순수 포유동물 T 세포에 의해 생산되는 사이토킨의 수준 이상으로 사이토킨 수준을 상승시키는 조성물이다. 사이토킨 수준의 유의적 증가는 일반적으로 순수 세포에 의해 생산되는 수준보다 최소한 1.5배, 2배, 3배, 5배, 10배 또는 심지어 20배 이상이다.
본 발명의 또다른 측면은 개체로부터 얻은 시료내에서 HSV-2를 탐지하는 방법을 제공하는데, 이 방법은
(i) 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 면역성 단편을 가지는 하나 이상의 폴리펩티드에 대해 생성된 하나 이상의 항체에 상기 시료를 접촉시키고; 그리고 (ii) 시료로부터 상기 하나 이상의 HSV-2 폴리펩티드에 결합하는 하나 이상의 항체를 탐지하는 것을 포함한다.
끝으로, 본 발명의 한 측면은 뉴클레오티드 서열 번호: 1-38, 또는 이의 면역성 펩티드를 인코드하는 단편들로부터 선택된 2개 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
III. 도면 설명
도 1a 및 b는 각각 gD2 전장 단백질, gD2△TMR, 또는 막통과 도메인의 바로 상류 절두된 gD2 (306t로 표시함)로 면역주사후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
도 2a 및 b는 RS1.1, RS1.3.1 및 RS1.3.2에 의해 인코드된 gL2, ICP4.1, 또는 ICP4 단편들에 걸쳐있는 출자된(pooled) 중첩 펩티드로 면역주사후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
도 3a 및 b는 gD2△TMR, 또는 gD2△TMR 및 ICP4.2로 면역주후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
도 1a 및 b는 각각 gD2 전장 단백질, gD2△TMR, 또는 막통과 도메인의 바로 상류 절두된 gD2 (306t로 표시함)로 면역주사후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
도 2a 및 b는 RS1.1, RS1.3.1 및 RS1.3.2에 의해 인코드된 gL2, ICP4.1, 또는 ICP4 단편들에 걸쳐있는 출자된(pooled) 중첩 펩티드로 면역주사후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
도 3a 및 b는 gD2△TMR, 또는 gD2△TMR 및 ICP4.2로 면역주후 각각 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 나타내는 그래프다.
IV
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상세한 설명
본 출원은 HSV-2에 대항하는 백신 및 면역성 조성물을 설명한다. 백신 제형은 표 1의 서열 또는 이의 면역성 단편을 포함하는 폴리펩티드, 또는 표 1의 서열 또는 이의 면역성 단편을 포함하는 최소한 2개 폴리펩티드의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 백신의 상기 폴리펩티드들은 서열 번호: 1-26중 최소한 하나의 전체 서열을 포함하거나 또는 서열 번호: 1-26중 최소한 하나의 전체 서열로 구성된다. 면역성 조성물은 표 1 또는 2의 서열 또는 이의 면역성 단편들을 포함하는 폴리펩티드 또는 표 1 또는 표 2의 서열들, 또는 또는 이의 면역성 단편들을 포함하는 최소한 2개의 폴리펩티드의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이 면역성 조성물의 폴리펩티드들은 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 전체 서열을 포함하거나 또는 서열 번호: 1-38중 최소한 하나의 전체 서열로 구성된다. 표 1 또는 2의 폴리펩티드들은 서열 번호: 39-46 및117-134에 의해 인코드되거나 및/또는 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez에서 공개적으로 이용가능한 cDNA에 의해 인코드될 수 있다. cDNA 및 단백질 서열들은 HG52, 333, 및 Strain G을 포함하는 임의의 공지의 HSV-2 균주들로부터 수득할 수 있다. 따라서, cDNA 서열들은 NC_001798.1에서 게놈 서열로부터 유전자 또는 단백질 이름으로 접근가능하며, 그리고 NC_001798.1에 공개된 서열과 대략 97% 보존될 수 있다. 여기에서 설명된 것과 같이, 상기 폴리펩티드들은 단백질 이름, 서열 번호, 및/또는 이 단백질을 인코드하는 유전자의 이름으로 언급될 수 있다.
상기 폴리펩티드들은 다양한 발현 시스템에서 준비될 수 있다. 적합한 발현 시스템은 대장균(E. coli) 및 베큘로바이러스-기반 발현 시스템 (가령, 곤충 세포에서)을 포함한다. 대장균을 이용하여 준비된 폴리펩티드는 일반적으로 전장이며, 당화되지 않지만, 절두된 변이체들을 제조할 수 있다. 특정 구체예들에서, 이들 절두된 변이체들은 단일 도메인의 전부 또는 일부를 유지한다. 베큘로바이러스 시스템을 이용하여 준비된 폴리펩티드는 일반적으로 N-말단 신호 서열이 결핍되지만, 완전하게 또는 부분적으로 당화된다.
A. 면역성 HSV-2 폴리펩티드
표 1 또는 표 2에 나타낸 면역성 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 약제학적 조성물에 이용될 수 있다. 본 발명은 약제학적 운반체와 함께 이러한 면역성 폴리펩티드 또는 이를 인코드하는 면역성 폴리뉴클레오티드를 담고 있는 약제학적 조성물을 제공한다. HSV-2로부터 항원들은 HSV-2에 감염된 환자들로부터 면역 세포들을 스크리닝하여 확인할 수 있다. 간략하게 설명하자면, HSV-2 항원들의 라이브러리는 세균에 의해 발현되었고, 항원 제공 세포들 (APCs)과 혼합하였다. 다시, APCs는 프로세스되고, 인간 HSV-2에 감염된 환자들로부터 단리된 림프구에 HSV-2 유도된 폴리펩티드를 제공하였다. 환자들은 몇 가지 집단에 속한다: (1) HSV-2에 노출되었지만 감염에 대해서는 혈청음성, (2) HSV-2에 감염되었지만 무증후성, (3) HSV-2에 감염되었고, 빈번하지 않는 발생을 경험함, (4) HSV-2에 감염되었고, 빈번한 발생(outbreaks)을 경험함, (5) 순수 그리고 (6) HSV-2에 대해 혈청음성이지만(HSV-2-) HSV-1에 대해 혈청양성(HSV-1+). 각 집단에서 림프구 반응은 HSV-2-유도된 폴리펩티드에 대한 반응성에 대해 비교하였고, 그리고 다른 환자들과 비교하여 한 환자 군에서 더 큰 빈도로 반응성 림프구를 유도하는 항원을 탐지한다. 감염된 그러나 증상이 없는 환자와 노출된 그러나 혈청음성인 환자들은 빈번한 발생을 경험하는 환자들에서 나타나지 않는 보호성 면역 반응을 활성화시킬 수 있으며; 특히, 노출되었지만 혈청음성 환자들은 HSV-2 감염에 대해 살균 면역을 갖추는 것이 당연한 것으로 간주된다. 독특한 일련의 폴리펩티드는 이러한 환자 집단으로부터 림프구를 활성화시킬 것으로 본다. 따라서, 본 발명은 HSV-2에 의한 감염을 억제 또는 중화시키기 위하여 감염되었지만 무증상의 환자들, 또는 노출되었지만 혈청음성 환자들의 림프구를 활성화시키는 특정 HSV-2 폴리펩티드 조성물 또는 이들 펩티드의 조합을 제공한다.
감염되었지만 무증상의 환자들, 또는 노출되었지만 혈청음성 환자들에서 이들 면역성에 기초하여 확인된 항원들은 임의의 개체에서 유사하게 면역원성일 것으로 기대한다.
일부 구체예들에서, 폴리펩티드는 고유의 면역 반응, 체액성면역 반응, 또는 세포-중개된 면역 반응을 유도할 수 있다. 이 세포-중개된 면역 반응은 TH1 세포들과 관련되고, 특정 구체예들에서, TH1 세포들이 관련된 이 면역 반응은 TH1 세포들이 활성화되는 면역 반응이다. 일부 구체예들에서, 면역성 폴리펩티드는 TH2 사이토킨들의 유도를 회피한다. 일부 구체예들에서, 이 세포-중개된 면역 반응은 TH17 세포들과 관련될 수 있고, 특정 구체예들에서, TH17 세포들이 관련된 이 면역 반응은 TH17 세포들이 활성화되는 면역 반응이다.
본 발명의 조성물에서 폴리펩티드 (또는 이의 면역성 단편들)은 개체의 HLA 하플로타입(haplotype)과는 무관하게, 다중 개체내에서 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 구체적으로, 상기 폴리펩티드는의 에피토프는 하나 이상의 다음 HLA 슈퍼타입을 가진 개체들에서 T 세포 반응을 유도할 수 있다: HLA-A2, -A3, -A24, -A1, -B7, B8, -B27, -B44, -B58, 및 B62, 그리고 HLA-DQB01, -DQB02, -DQB03, DQB-04, 및 -DQB05.
일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물에는 표 1 및/또는 표 2 (또는 이의 면역성 단편들)에서 하나 이상의, 가령 2개, 3개, 4개 이상의 폴리펩티드가 제공된다. 일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2의 2개 폴리펩티드가 본 발명의 조성물에 제공된다. 다른 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2의 3개 폴리펩티드가 본 발명의 조성물에 제공된다.
일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2 (또는 이의 면역성 단편들)에서 2개, 3개, 4개 이상의 폴리펩티드가 콘쥬게이트로 함께 제공된다. 일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2에서 2개, 또는 표 1 및/또는 표 2에서 3개 폴리펩티드가 콘쥬게이트로 함께 제공된다. 일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2에서 2개, 3개, 4개 이상의 폴리펩티드가 서로 공유결합되어, 가령 융합 단백질로 제공된다. 일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2에서 2개, 3개, 4개 이상의 폴리펩티드가 서로 공유결합되어, 가령 융합 단백질로 제공된다. 일부 구체예들에서, 표 1 및/또는 표 2에서 2개, 또는 표 1 및/또는 표 2에서 3개 폴리펩티드가 서로 공유결합되어, 가령 융합 단백질로 제공된다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 서열 번호: 1-38로 구성된 군으로부터 선택된 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 임의의 다른 HSV-2 폴리펩티드를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
특정 구체예들에서, 출원인은 표 1 및/또는 표 2에 있는 유전자에 의해 인코드되는 폴리펩티드 또는 이 폴리펩티드의 일부분에 최소한 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 폴리펩티드를 제공한다. 특정 구체예들에서, 상동성(homologous) 폴리펩티드는 길이가 최소한 8개, 10개, 15개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 80개, 100개, 120개, 140개, 160개, 180개, 200개, 220개, 240개, 260개, 280개, 300개, 350개, 400개, 450개, 또는 500개의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 바로 위에서 설명된 것과 같이, 이 폴리펩티드는 길이가 단지 300개, 350개, 400개, 450개, 또는 500개의 아미노산이다.
면역성 조성물은 상기 폴리펩티드 및 유전자의 일부분을 또한 포함할 수 있는데, 예를 들면 결손 돌연변이체, 절두 돌연변이체, 올리고뉴클레오티드, 그리고 펩티드 단편들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 단백질의 일부분은 면역성이다.
단백질 또는 이의 동사체의 일부의 면역성은 전장 단백질의 면역성을 측정하는데 이용되는 동일한 분석을 이용하여 바로 측정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 단백질의 일부분은 이 전장 단백질과 실질적으로 동일한 면역성을 가진다. 일부 구체예들에서, 면역성은 전장 단백질의 면역성의 단지 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 적다. 이 단백질 단편들은 예를 들면, 선형, 원형, 또는 가지형일 수 있다. 일부 구체예들에서, 단백질 또는 단백질 단편은 하나 이상의 비-천연 아미노산 (가령, 천연 단백질에서 일반적으로 발견되는 20개 이외의 아미노산)을 포함한다. 비-천연 아미노산은 부정형 측쇄를 가질 수 있다. 또한, 펩티드모방체(peptidomimetics)를 이용할 수 있다; 이들은 펩티드 기본골격에 교대로 통합된다.
여기에서 설명되는 폴리펩티드 조성물의 일부 구체예들은 포유동물 세포로 이 폴리펩티드를 도입시키고, 후속적으로 세포-중개된 면역 반응을 자극하기 위하여 막 전위 서열(MTS)를 담고 있는 면역성 폴리펩티드를 포함한다. 예시적인 막 전위(translocating) 서열들은 Kaposi 섬유아세포 성장 인자의 신호 서열내 소수성 부분, α-신뉴클레인(synuclein), β-신뉴클레인, 또는 γ-신뉴클레인의 MTS, Antennapedia 호메오도메인의 3번째 나선, SN50, 인테그린 β3 h-부분, HIV Tat, pAntp, PR-39, 아베신(abaecin), 아피데신(apidaecin), Bac5, Bac7, P. berghei CS 단백질, 그리고 US 특허 제6,248,558호, 제6,432,680호 및 제6,248,558호에서 설명된 MTS를 포함한다.
특정 구체예들에서, 이 면역성 폴리펩티드는 또다른 분자에 콘쥬게이트된다(가령, 공유 결합). 이러한 콘쥬게이트는 예를 들면, 항원의 반감기, 용해도, 생체이용성 또는 면역성을 증가시킨다. 면역성 폴리펩티드에 콘쥬게이트될 수 있는 분자들은 탄수화물, 바이오틴, 폴리(에틸린 글리콜)(PEG), 폴리시알산, N-프로피오닐화된 폴리시알산, 핵산, 폴리사카라이드, 그리고 PLGA를 포함한다. 분자량의 범위가 300 g/mol 아래에서부터 10,000,000 g/mol 이상까지 범위의 다양한 많은 유형의 PEG가 있다. PEG 쇄는 선형, 가지형일 수 있고, 또는 빗모양 또는 별 모양의 형태를 가질 수 있다.
B. 백신에 사용하기 위한 면역성 HSV-2 폴리펩티드 및 핵산
특정 구체예들에서, 하나 이상의, 가령 2개, 3개, 4개 이상의 면역성 단편들 또는 이의 변이체들이 혼합물에 제공된다. 예를 들면, 백신 제형은 임의의 하나 이상의 서열 번호: 1-26을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, 백신 제형은 ICP4, ICP4.2, gL2, gD2ΔTMR 및 gD2 (서열 번호: 1-5), 또는 이의 면역성 단편들중 임의의 하나, 둘 또는 세 가지를 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 조합은 ICP4 (서열 번호 1) 및 ICP4.2 (서열 번호 2)중 오직 하나로부터 폴리펩티드 또는 면역성 단편들을 포함한다. 다른 구체예들에서, 조합은 gD2ΔTMR (서열 번호:4) 및 gD2 (서열 번호:5)중 오직 하나로부터 폴리펩티드 또는 면역성 단편들을 포함한다.
ICP4, ICP4.2, gL2, gD2ΔTMR 및 gD2의 예시적 조합들은 다음을 포함한다:
상기에서 설명된 개별 항원들 및 조합은 HSV-2의 또는 이로부터 유도된 추가 펩티드를 또한 포함할 수 있는데, 가령, 서열 번호:6-26 또는 이의 면역성 단편들로부터 선택된 서열들을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
1.
RS1
에 의해
인코드된
ICP4
(서열 번호: 1)
RS1는 ICP4, 전사 전이활성물질(transactivator)를 인코드하는데, 상기 전이활성물질 바이러스성 프로모터에 대한 전반적인 전사 기전의 특정 성분들과 상호작용할 수 있고, 이를 모집하여, 전사 개시를 위하여 이들의 형성을 안정화시킨다. ICP4는 전이활성/인산화를 위한 도메인 (서열 번호: 1의 아미노산 잔기 150-200에 대략 걸쳐있음), DNA 결합 도메인 (서열 번호: 1의 아미노산 잔기 380-540에 대략 걸쳐있음), 핵 국소화 도메인 (서열 번호: 1의 아미노산 잔기 630-730에 대략 걸쳐있음), 그리고 후기 조절 전이활성 도메인(서열 번호: 1의 아미노산 잔기 1220-1319에 대략 걸쳐있음)을 별도로 가진다. RS1의 DNA 및 단백질 서열은 공개된 이용가능한 데이타베이스, Entrez Gene (World Wide Web, www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene의 NCBI NIH 웹 사이트상의)에서 인간 포진 바이러스 2 완전한 게놈에서 RSI를 조사하면 찾을 수 있다.
일부 구체예들에서, HSV-2에 대한 백신은 ICP4 (서열 번호: 1)의 잔기 383-766로부터 선택된 최소한 20개의 연속 아미노산 잔기를 포함하나, ICP4 (서열 번호: 1)의 1000개 아미노산은 포함하지 않는 폴리펩티드를 담고 있다. 상기 폴리펩티드는 최소한 20개 잔기 단편의 변이체 일수도 있다.
특정 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 ICP4의 단지 950개, 900개, 850개, 800개, 750개, 700개, 650개, 600개, 550개, 500개, 450개 또는 심지어 400개의 연속 아미노산을 포함한다. 예시적인 폴리펩티드는 다음과 같이 전장 ICP4의 아미노산 잔기에 대략 대응한다: 383-766 (RS1.2); 1-400 (RS1.1); 750-1024 (RS1.3.1); 1008-1319 (RS1.3.2); 750-1319 (RS1.3); 280-785 (RS1.4는 완전한 DNA 결합 부분을 포함한다); 680-1319 (RS1.5는 글리코실라제/C-말단 부분을 포함한다); 208-1319 (RS1.6은 N-말단에서 Met 잔기를 또한 포함할 수 있다); 1-380 + 545-1319 (RS1.7은 대략 잔기 381-544에 걸쳐있는 부분이 결손되어, DNA 결합 지역들이 제거됨); 1-785 + 870-1319 (RS1.8은 대략 잔기 786-869에 걸쳐있는 부분이 결손되어, 핵 국소화 도메인이 제거됨), 또는 ICP4 (서열 번호. 1)의 1-766, 383-1318, 100-750, 400-1300, 250-766, 383-900 및 이와 유사한 것들.
2. RS1.2에 의해 인코드된 ICP4 내부 단편 ICP4.2 (서열 번호: 2)
RS1.2는 ICP4.2로 나타낸 ICP4의 391개 아미노산 단편을 인코드한다.
특정 구체예들에서, HSV-2에 대항하는 백신은 ICP4.2 (서열 번호: 2)의 50 내지 391개 아미노산 잔기, 가령, 100에서 391, 200에서 391 또는 250에서 350 잔기를 담고 있는 폴리펩티드를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 ICP4.2 (서열 번호: 2) 모두를 포함하거나 또는 ICP4.2 (서열 번호: 2) 자체이다. 이들 폴리펩티드는 예를 들면, ICP4 (서열 번호. 1)의 아미노산 1-382 또는 767-1318 또는 이의 단편들과 함께 여기에서 설명된 ICP4.2 (서열 번호:2)의 전장 또는 단편들을 포함할 수 있고, 특정 구체예들에서, 이용되는 ICP4.2의 아미노산 잔기와 연결된다. 서열 번호:1의 1-382 또는 767-1318로부터 선택된 잔기와 서열 번호:2의 잔기를 복합한 예시적 단편들은 상기에서 설명된다.
ICP4.2의 면역성 단편은 알고리즘에 의해 실험적으로 측정된 또는 확인된 최소한 하나의 면역성 부분을 포함한다. 이러한 방법들에 의해 확인된 펩티드들은 다음을 포함한다:
GLAHVAAAV (서열 번호:47)
FISGSVARA (서열 번호:48)
QYALITRLL (서열 번호:49)
RYDRAQKGF (서열 번호:50)
GYAMAAGRF (서열 번호:51)
PPHADAPRL (서열 번호:52)
KPAAAAAPL (서열 번호:53)
SEAAVAAV (서열 번호:54)
FGWGLAHV (서열 번호:55)
YALITRLLY (서열 번호:56)
ALPRSPRLL (서열 번호:57)
DLLFQNQSL (서열 번호:58)
ADLLFQNQS (서열 번호:59)
ARNSSSFIS (서열 번호:60)
QACFRISGA (서열 번호:61)
FVRDALVLM (서열 번호:62)
FDGDLAAVP (서열 번호:63)
GLGDSRPGL (서열 번호:64)
WAPELGDAA (서열 번호:65)
ECLAACRGI (서열 번호:66)
RAWLRELRF (서열 번호:67).
따라서, 일부 측면에서, 본 출원은 ICP4.2의 면역성 단편을 제공한다. 일부 경우에서, 이 단편들은 전장 폴리펩티드의 크기에 근접한다. 예를 들면, 이 단편들은 한쪽 또는 양단에서 많아야 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개 또는 20개 아미노산이 결핍될 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 단편은 길이가 100-391개의 아미노산 또는 150-391개, 또는 200-391개, 또는 250-391개의 아미노산이다. 다른 예시적인 단편들은 아미노산 잔기 1-350, 1-300, 1-250, 1-200, 1-150, 1-100, 1-50, 50-391, 50-350, 50-300, 50-250, 50-200, 50-150, 50-100, 100-391, 100-350, 100-300, 100-250, 100-200, 100-150, 150-391, 150-350, 150-300, 150-250, 150-200, 200-391, 200-350, 200-300, 200-250, 250-391, 250-350, 250-300, 300-391 및 350-391이다. 상기 설명된 단편들 또는 이의 하위 단편들(가령, 8-50, 8-30, 또는 8-20개 아미노산 잔기의 단편들)은 바람직하게는 T 세포 반응을 최소한 1.5 배 또는 2 배 증가시키는 하기에서 설명하는 생물학적 활성중 하나를 가진다. 단편은 여기에서 설명되는 백신에서 폴리펩티드로 이용될 수 있고, 또는 또다른 단백질, 단백질단편 또는 폴리펩티드에 융합될 수 있다.
특정 측면에서, 본 출원은 ICP4.2 또는 이의 면역성 단편에 최소한 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일한 면역성 폴리펩티드를 제공한다.
3.
UL1
에 의해
인코드되는
당단백질 L-2 (서열 번호: 3)
UL1은 바이러스성 그리고 세포의 막의 융합에 요구되며, 바이러스가 숙주 세포로 유입되도록 만드는 이종이량체 당단백질인 당단백질 L-2 (gL2)를 인코드한다. UL1의 DNA 및 단백질 서열은 공개된 이용가능한 데이타베이스, Entrez Gene (World Wide Web, www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene의 NCBI NIH 웹 사이트상의)에서 인간 포진 바이러스 2 완전한 게놈에서 조사하면 찾을 수 있다.
일부 구체예들에서, HSV-2에 대항하는 백신은 gL2 (서열 번호: 3)의 잔기 1-224에서 선택된 최소한 20개의 연속 아미노산 잔기를 담고 있지만, gL2 (서열 번호: 3)의 단지 224개 아미노산을 담고 있는 폴리펩티드를 포함한다. 상기 폴리펩티드는 최소한 20개 잔기 단편의 변이체일 수도 있다.
일부 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호: 3의 200-250개 아미노산 단편에 최소한 85% 동일하다.
특정 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 gL2의 단지 200개 또는 100개 연속 아미노산을 포함한다. 예시적인 폴리펩티드는 gL2 (서열 번호: 3)의 아미노산 잔기 1-20, 21-40, 41-60, 61-80, 81-100, 101-120, 121-140, 141-160, 161-180, 181-200, 201-221 및 이와 유사한 것이다.
다른 측면들에서, 본 출원은 gL2의 면역성 단편을 제공한다. gL2의 면역성 단편은 알고리즘에 의해 실험적으로 측정된 또는 확인된 최소한 하나의 면역성 부분을 포함한다. 이러한 방법들에 의해 확인된 펩티드들은 다음을 포함한다:
AYLVNPFLF (서열 번호: 100)
PFLFAAGFL (서열 번호: 101)
TEYVLRSVI (서열 번호: 102)
GSQATEYVL (서열 번호: 103)
RIDGIFLRY (서열 번호: 104)
FLEDLSHSV (서열 번호: 105)
YVLRSVIAK (서열 번호: 106)
YVLRSVIAK (서열 번호: 107)
AYLVNPFLF (서열 번호: 108)
ETTTRRALY (서열 번호: 109)
RIDGIFLRY (서열 번호: 110)
YLVNPFLFA (서열 번호: 111)
FVCLFGLVV (서열 번호: 112)
LYKEIRDAL (서열 번호: 113)
GLDTFLWDR (서열 번호: 114)
RVSPTRGRR (서열 번호: 115)
YVLRSVIAK (서열 번호: 115)
GLDTFLWDR (서열 번호: 116)
DILRVPCMR (서열 번호: 117)
DRHAQRAYL (서열 번호: 118)
4.
US6에 의해 인코드된 당단백질 D-2 (서열 번호:5)과 US6△TMR에 의해 인코드된 내부적으로 결손된 당단백질 D-2 (서열 번호:4)
US6은 숙주 세포 유입 수용체들에 결합하고, 숙주 막과 바이러스의 융합을 촉진할 수 있는 외피 당단백질 D-2 (gD2)를 인코드한다. gD2 단백질은 성숙 단백질로부터 절단된 신호 도메인 (아미노산 잔기 1-25)과, 막통과 도메인 (대략 아미노산 잔기 340-363에 걸쳐있는)을 포함하는 몇 가지 별개 도메인들을 가지고 있다. US6의 DNA 및 단백질 서열은 공개된 이용가능한 데이타베이스, Entrez Gene (World Wide Web, www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene의 NCBI NIH 웹 사이트상의)에서 인간 포진 바이러스 2 완전한 게놈에서 조사하면 찾을 수 있다.
일부 구체예들에서, HSV-2에 대항하는 백신은 이 막통과 도메인의 전부 또는 일부 (대략 아미노산 잔기 340-363을 포함하는 범위에 걸쳐있는)가 빠진 gD2와 신호 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 다른 구체예들에서, 결손된 부분은 막통과 도메인 측면의 서열 5-10개 아미노산을 추가로 포함할 수 있다. 결손된 부분은 또한 이 막통과 도메인의 일부, 예를 들면 잔기 340-363의 최소한 3개 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 막통과 도메인에서 최소한 하나의 잔기는 막통과 도메인이 더 이상 기능을 하지 않도록 변형되거나, 결손되거나 또는 치환된다. 예를 들면, 변이체는 아미노산 잔기 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345 또는 346에서 시작되고, 아미노산 잔기 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367 또는 368에서 끝나는 내부 결손을 가질 수 있다.
아미노산 잔기 340-363 (막통과 도메인)이 빠진 gD2를 인코드하는 구조체를 US6TMR (서열 번호: 40)라고 부른다. 대응하는 단백질은 gD2△TMR (서열 번호:4)으로 표시한다. 다른 구체예들에서, gD2 또는 gD2△TMR 의 면역성 단편은 막통과 도메인의 일부에 결손을 포함하거나, 및/또는 막통과 도메인의 외부 측면 서열내 결손을 포함할 수 있다.
다른 측면들에서, 본 출원은 gD2 또는 gD2△TMR의 면역성 단편을 제공한다. gD2 또는 gD△TMR의 면역성 단편은 알고리즘에 의해 실험적으로 측정된 또는 확인된 최소한 하나의 면역성 부분을 포함한다. 이러한 방법들에 의해 확인된 펩티드들은 다음을 포함한다:
ALAGSTLAV (서열 번호.68)
LLEDPAGTV (서열 번호.69)
VIGGIAFWV (서열 번호.70)
TVYYAVLER (서열 번호.71)
KYALADPSL (서열 번호.72)
AFETAGTYL (서열 번호.73)
APSNPGLII (서열 번호.74)
IPITVYYAV (서열 번호.75)
APPSHQPLF (서열 번호.76)
FLMHAPAFE (서열 번호.77)
FSAVSEDNL (서열 번호.78)
VYYAVLER (서열 번호.79)
IGMLPRFI (서열 번호.80)
YTECPYNKS (서열 번호.81)
FLMHAPAFE (서열 번호.82)
NLGFLMHAP (서열 번호.83)
VIGGIAFWV (서열 번호.84)
GIAFWVRRR (서열 번호.85)
SEDNLGFLM (서열 번호.86)
RTQPRWSYY (서열 번호.87)
IAFWVRRRA (서열 번호.88)
LVIGGIAFW (서열 번호.89)
FWVRRRAQM (서열 번호.90)
PYTSTLLPP (서열 번호.91)
VGTAALLVV (서열 번호.92)
TAALLVVAV (서열 번호.93)
TSTLLPPEL (서열 번호.94)
GTVSSQIPP (서열 번호.95)
TAGTYLRLV (서열 번호.96)
GVTVDSIGM (서열 번호.97)
AFWVRRRAQ (서열 번호.98)
RVYHIQPSL (서열 번호.99)
따라서, 일부 측면들에서, 본 출원은 gD2 (서열 번호:5) 또는 gD△TMR (서열 번호: 4)의 면역성 단편을 제공한다. 일부 경우들에서 이 단편들은 전장 폴리펩티드에 근접한 크기를 가진다. 예를 들면, 이 단편들은 한 말단 또는 양 말단으로부터 단지 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개 또는 20개 아미노산이 결핍될 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 단편은 길이가 100-393개의 아미노산이고, 또는 150-393개, 또는 200-393개, 또는 250-393개의 아미노산이다. 기타 예시적인 단편들은 아미노산 잔기 1-350, 1-300, 1-250, 1-200, 1-150, 1-100, 1-50, 50-393, 50-350, 50-300, 50-250, 50-200, 50-150, 50-100, 100-393, 100-350, 100-300, 100-250, 100-200, 100-150, 150-393, 150-350, 150-300, 150-250, 150-200, 200-383, 200-350, 200-300, 200-250, 250-393, 250-350, 250-300, 300-383 및 350-393이다. 상기 설명된 단편들 또는 이의 하위 단편들(가령, 8-50, 8-30, 또는 8-20개 아미노산 잔기의 단편들)은 바람직하게는 T 세포 반응을 최소한 1.5 배 또는 2 배 증가시키는 하기에서 설명하는 생물학적 활성중 하나를 가진다. 단편은 여기에서 설명되는 백신에서 폴리펩티드로 이용될 수 있고, 또는 또다른 단백질, 단백질단편 또는 폴리펩티드에 융합될 수 있다.
다른 구체예들에서, 상기 폴리펩티드는 서열 번호: 4 또는 서열 번호:5의 전체 서열을 포함하거나, 또는 서열 번호: 4 또는 서열 번호:5의 전체 서열로 구성된다. 특정 구체예들에서, gD2의 면역성 단편은 신호 도메인 (아미노산 잔기 1-25) 및/또는 막통과 도메인 (아미노산 잔기 340-363)의 전부 또는 일부를 유지한다.
특정 구체예들에서, 폴리펩티드는 인간 자가항원들과 20%미만의, 30%미만의, 40%미만의, 50%미만의, 60%미만의 또는 70%미만의 상동성을 가진다. 이러한 자가항원들의 예는 HSV-1의 UL6 또는 HSV-2의 gK 또는 UL53을 포함한다.
특정 측면에서, 본 출원은 gD△TMR 또는 이의 면역성 단편에 최소한 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% 동일한 면역성 폴리펩티드를 제공한다.
C.
HSV
-2 폴리펩티드의 추가 특징들
일반적으로, 여기에서 설명된 백신 제형 또는 약제학적 조성물에 존재하는 폴리펩티드는 단독으로 또는 변이체로 면역성이며, 또다른 폴리펩티드에 융합된 폴리펩티드를 포함하거나 또는 어쥬번트와 혼합된 또는 이에 복합된 폴리펩티드를 포함한다. 변이체들은 여기에서 설명된 것과 같이 100% 미만의 서열 동일성을 가진 서열들을 또한 포함한다. 또한, 적절한 면역성을 가진 단편들, 전구물질들 및 유사체를 이용할 수 있다.
이들 폴리펩티드는 마우스, 기니아 피그 또는 인간과 같은 포유동물에서 면역성일 수 있다. 면역성 폴리펩티드는 일반적으로 분석 또는 개체내에서 유의적인 면역 반응을 상승시킬 수 있다. 대안으로, 면역성 폴리펩티드는 (i) 폴리펩티드에 결합하는 중화 항체와 같은 항체의 생산을 유도하거나; (ii) TH1 면역을 유도하거나; (iii) 감염 또는 재감염 부위로 CD8+ T 세포들을 증가시키거나 및/또는 CD8+ T 세포들의 국소화를 증가시킴으로써 CD8+ CTL 반응을 활성화시키거나; (iv) TH17 면역을 유도하거나, 및/또는 (v) 고유의 면역을 활성화시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 면역성 폴리펩티드는 이 항원에 특이적인 탐지가능한 양의 항체를 생산하게 한다.
특정 구체예들에서, 폴리펩티드는 인간 자가항원들과 20%미만의, 30%미만의, 40%미만의, 50%미만의, 60%미만의 또는 70%미만의 상동성을 가진다.
폴리펩티드는 하나 이상의 면역성 부분들과 하나 이상의 비-면역성 부분들을 포함할 수 있다. 면역성 부분들은 단백질 마이크로어레이, ELISPOT/ELISA 기술들, 및/또는 본 폴리펩티드의 상이한 결손 돌연변이체(가령, 단편들)에서 특정 분석들을 포함하는 다양한 방법들에 의해 확인될 수 있다. 면역성 부분들은 컴퓨터 알고리즘에 의해 또한 확인될 수 있다. Epimatrix (EpiVax)와 비슷한 이러한 일부 알고리즘은 컴퓨터 매트릭스 접근법을 이용한다. 항원 에피토프를 확인하는 기타 컴퓨터 도구는 PEPVAC (Dana Farber Cancer Institute, immunax.dfci.harvard.edu/PEPVAC에 의한 Promiscuous EPitope 기반 백신), MHCPred (부분적으로 최소 제곱법을 이용하고, The Jenner Institute on the world wide web, www.jenner.ac.uk/MHCPred), 그리고 Syfpeithi (www.syfpeithi.de/)를 포함한다.
일부 구체예들에서, 백신 또는 약제학적 조성물은 융합 단백질 및/또는 융합 DNA 구조체를 포함할 수 있다. 상기 근원적인 DNA 서열들은 단백질 산물의 서열에 영향을 주지 않는 방식으로 변형될 수 있다. 예를 들면, DNA 서열은 대장균 또는 곤충 세포계 (가령 베큘로바이러스 발현 시스템을 이용)와 같은 숙주 또는 포유동물 (가령 Chinese 헴스터 난소) 세포 계에서 발현이 개선되도록 코돈-최적화될 수 있다. 특정 구체예들에서, 약 5000 daltons 미만, 가령, 1500 내지 5000 daltons의 분자량을 가지는 것들을 포함하는 더 작은 관련된 폴리펩티드가 이용될 때, 원하는 면역 반응을 유도하는데 변형이 유용할 것이다. 예를 들면, 더 작은 폴리펩티드 다른 병원성 유기체 또는 바이러스들 (가령, 파상풍 독소), 큰 단백질(가령, 키홀 림페트 헤모시아닌) 또는 이와 유사한 것과 같은 적합한 면역생성 운반체에 콘쥬게이트될 수 있다. 콘쥬게이트는 직접 또는 간접적(가령, 링커를 통하여)일 수 있다. 다른 특정 구체예들에서, 융합 단백질은 상기에서 공개된 폴리펩티드 또는 이의 면역성 단편 또는 변이체와 테그를 포함할 수 있다. 테그는 N-말단 또는 C-말단일 수 있다. 예를 들면, 테그는 정제, 탐지, 용해를 용이하게 하기 위하여 또는 단백질 또는 핵산에 기타 바람직한 특징들을 부여하기 위하여 핵산 또는 폴리펩티드에 추가될 수 있다. 예를 들면, 정제 테그는 친화력 정제에 이용되는 펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 예로는 His, GST, TAP, FLAG, myc, HA, MBP, VSV-G, 티오레독신, V5, 아비딘, 스트렙토아비딘, BCCP, 칼모듈린(Calmodulin), Nus, S tags, 리포단백질 D, 그리고 β 갈락토시다제를 포함한다. 일부 구체예들에서, 융합된 부분은 짧다. 따라서, 일부 경우에, 이 융합 단백질은 상기 설명된 폴리펩티드의 한쪽 단부 또는 양단에 표 1의 임의의 폴리펩티드로부터 연속 아미노산과 같이 단지 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 20개, 또는 50개 추가 아미노산을 포함한다.
일부 구체예들에서, 테그, 분비 신호, 또는 기타 신호 서열들은 폴리펩티드의 C 말단 및/또는 N 말단에 추가될 수 있다. 테그는 발현된 폴리펩티드의 정제를 돕는데 이용될 수 있다. 예시적인 테그는 HHHHHH (서열 번호: 130) 및 MSYYHHHHHH (서열 번호: 131)을 포함한다. 분비 신호들은 곤충 세포들과 같은 비-포유동물 세포들에 사용되도록 최적화될 수 있다. 예시적인 분비 신호는 MKFLVNVALVFMVVYISYIYA (서열 번호: 132)이다.
탐지 테그는 테그를 탐지하고, 결과적으로 이에 융합된 임의의 아미노산 서열을 탐지하는데 이용될 수 있다. 탐지 테그들은 형광 단백질, 단백질형광 라벨에 결합되는 단백질, 그리고 전자-밀집된 모이어티에 결합하는 단백질을 포함한다. 형광 단백질의 예는 dsRed, mRFP, YFP, GFP, CFP, BFP, 및 Venus을 포함한다. 형광 또는 전자-밀집된 라벨에 결합하는 단백질의 예는 FlAsH이다.
여기에서 설명된 또다른 측면은 본 발명의 조성물(가령, 표 1에 열거된 하나 이상의 또는 2개 이상의 폴리펩티드를 포함하는 조성물)에 대항하여 생성된 항체 조제물이다. 임의의 항체 변이체도 포함된다. 이러한 항체들은 가령, 다클론성, 단클론성, 재조합, 인화 또는 부분적으로 인화된, 단쇄, Fab, 및 이의 단편들을 포함한다. 이러한 항체들은 임의의 이소형(isotype), 가령, IgA, IgG, IgG1, IgG2, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4와 같은 다양한 IgG 이소형, 등일 수 있고; 그리고 이들은 항체를 생산하는 임의의 동물 종, 가령, 염소, 토끼, 마우스, 닭 또는 이와 유사한 것을 포함하는 종으로부터 생산될 수 있다. 일부 구체예들에서, Fab 분자들은 대장균과 같은 유전적으로 형질변환된 숙주에서 발현되고, 어셈블리된다. 이전 항체를 만든 개체의 다양성에 등가의 또는 이를 초과하는 잠재적 다양성을 가진 Fab의 집단을 발현하기 위해 람다 벡터 시스템을 이용가능하다. Huse et al . (1989), Science 246, 1275-81 참고.
D.
백신 및 약제학적 조성물의 구성성분들
특정 구체예들에서, 백신 및 약제학적 조성물은 상기에서 설명된 하나 이상의 폴리펩티드 및 핵산과 하나 이상의 다음 성분들을 포함한다: 어쥬번트, 안정화제, 완충액, 계면활성제, 조절된 방출 성분, 염, 보존제, 그리고 상기 항원에 특이적인 항체.
1.
어쥬번트
여기에서 설명된 백신 제형 및 약제학적 조성물은 각각 어쥬번트를 포함할 수 있다. 어쥬번트는 광범위하게 이들의 작용 기전에 근거하여 2개 종류로 구별할 수 있다: 백신 운반 시스템 및 면역자극성 어쥬번트 (가령, Singh et al ., Curr . HIV Res . 1:309-20, 2003). 백신 운반 시스템은 대개 미립자 제형, 가령, 유상액, 미세입자들, 면역-자극 복합체 (ISCOMs)이며, 예를 들면, 입자들 및/또는 매트릭스, 그리고 리포좀일 수도 있다. 대조적으로, 면역자극성 어쥬번트는 때로는 병원균으로부터 유도되며, 병원균 연합된 분자 패턴 (PAMP), 가령, 리포폴리사카라이드 (LPS), 모노포스포릴 지질 (MPL), 또는 CpG-함유 DNA를 나타낼 수 있고, 어쥬번트는 고유의 면역계의 세포들을 활성화한다.
대안으로, 어쥬번트는 유기 및 무기로 구별될 수 있다. 무기 어쥬번트는 인산 알루미늄, 무정형 알루미늄 하이드록시포스페이트 설페이트 및 수산화알루미늄과 같은 백반 염을 포함하며, 인간 백신에 보통 이용된다. 유기 어쥬번트는 거대분자를 포함하는 유기 분자들을 포함한다. 유기 어쥬번트의 예는 콜레라 독소다.
어쥬번트는 또한 이들이 유도하는 반응에 의해 분류될 수 있는데, 어쥬번트는 한 가지 이상 유형의 반응을 활성화시킬 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 CD4+ T 세포들의 활성화를 유도한다. 이 어쥬번트는 TH1 세포들의 활성화 및/또는 TH17 세포들의 활성화 및/또는 TH2 세포들의 활성화를 유도할 수 있다. 대안으로, 이 어쥬번트는 TH1 세포들 및/또는 TH17 세포들의 활성화는 유도하지만 TH2 세포들의 활성화는 유도하지 않을 수 있고, 또는 이 역도 될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 CD8+ T 세포들의 활성화를 유도한다. 추가 구체예들에서, 이 어쥬번트는 천연 킬러 T (NKT) 세포들의 활성화를 유도할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 TH1 세포들 또는 TH17 세포들 또는 TH2 세포들의 활성화를 유도한다. 다른 구체예들에서, 이 어쥬번트는 B 세포들의 활성화를 유도한다. 다른 구체예들에서, 이 어쥬번트는 항원-제공 세포들의 활성화를 유도한다. 이들 범주는 상호 배타적이지 않다; 일부 경우에서, 어쥬번트는 한 가지 이상 유형의 세포를 활성화시킨다.
특정 구체예들에서, 어쥬번트는 수지상 세포들과 같은 항원 제공 세포들의 수 또는 활성을 증가시키는 물질이다. 특정 구체예들에서, 어쥬번트는 수지상 세포들과 같은 항원 제공 세포들의 성숙을 촉진한다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 사포닌이거나 사포닌을 포함한다. 일반적으로, 사포닌은 퀼라자 사포나리아(Quillaja saponaria) 나무 껍질로부터 단리된 트리테르펜(triterpene) 글리코시드이다. 생물학적 원천으로부터 사포닌 추출물은 추가 분획하여(가령, 크로마토그래피에 의해) 최고의 어쥬번트 활성 및 용인되는 독성을 가진 추출물의 일부분을 단리할 수 있다. 퀼라자 사포나리아(Quillaja saponaria) 나무로부터 추출한 어쥬번트로 이용되는 일반적인 추출물 분획물은 분획물 A 및 C로 알려져 있다. 예시적인 사포닌 어쥬번트는 QS-21이며, Antigenics에서 이용가능하다. QS-21은 올리고사카라이드-콘쥬게이트된 작은 분자다. 선택적으로, QS-21은 3D-MPL 또는 콜레스테롤과 같은 지질과 혼합될 수 있다.
여기에서 설명된 백신 제형에 이용될 수 있는 특정 형태의 사포닌은 면역자극 복합체(ISCOMs)다. ISCOMs는 당업계에서 인지된 종류의 어쥬번트이며, 일반적으로 퀼라자 사포닌 분획물과 지질(가령, 콜레스테롤 및 포스파티딜 콜린과 같은 인지질)을 포함한다. 특정 구체예들에서, ISCOM는 관심의 폴리펩티드 또는 핵산과 함께 어셈블리된다. 그러나, 상이한 사포닌 분획물은 상이한 비율로 이용될 수 있다. 또한, 상이한 사포닌 분획물은 동일한 입자들로 함께 존재하거나 입자당 오직 하나의 분획물을 가질 수 있다(분획물 A 및 C의 지정된 비율은 상이한 분획물과 입자들을 함께 혼합하여 만든다). 이 문맥에서, "실질적으로(substantially)"는 20% 미만, 15%미만, 10%미만, 5%미만, 4%미만, 3%미만, 2%미만 또는 심지어 1%미만을 말한다. 이러한 어쥬번트는 다음의 비율로 혼합된 분획물 A 및 분획물 C를 포함할 수 있다: 70-95 A: 30-5 C, 가령, 70 A : 30 C 내지 75 A : 5 C, 75 A : 5 C 내지 80 A : 20 C, 80 A : 20 C 내지 85 A : 15 C, 85 A : 15 C 내지 90 A : 10 C, 90 A : 10 C 내지 95 A : 5 C, 또는 95 A : 5 C 내지 99 A : 1 C. ISCO매트릭스(CSL에서 생산), 그리고 AbISCO 100 및 300(Isconova에서 생산)은 사포닌, 콜레스테롤 그리고 인지질 (세포막으로부터의 지질)을 포함하는 ISCOM 매트릭스로써, 일반적으로 직경이 40-50 nm인 새장과 유사한 구조를 형성한다. Posintro(Nordic vaccines에서 생산)는 면역원이 다수의 상이한 기전, 가령 하전 변형에 의한 정전기적 상호작용, 킬레이트 기의 결합 또는 직접적인 결합에 의해 입자에 결합되어 있는 ISCOM 매트릭스다.
일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 TLR 리간드이다. TLRs는 백혈구 막에서 발견될 수 있는 단백질이며, 그리고 외부 항원(미생물 항원들 포함)을 인지한다. 예시적인 TLR 리간드는 IC-31이며, Intercell로부터 이용가능하다. IC31은 항균 펩티드, KLK, 그리고 면역자극성 올리고데옥시뉴클레오티드, ODN1a를 포함한다. IC31은 TLR9 항진 활성을 가진다. 또다른 예는 CpG-함유 DNA이며, 그리고 CpG-함유하는 DNA의 상이한 변이체들은 Prizer (Coley)로부터 이용가능하며: VaxImmune는 CpG 7909 ((CpG)-함유하는 올리고데옥시-뉴클레오티드)이며, 그리고 Actilon는 TLR9 항진, CpG 10101 ((CpG)-함유하는 올리고데옥시-뉴클레오티드)이다.
일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 나노에멸젼이다. 하나의 예시적인 나노에멸젼 어쥬번트은 Nanostat 백신(Nanobio에서 생산함)이다. 이 나노에멸젼은 고-에너지, 수중유 에멸젼이다. 이 나노에멸젼은 일반적으로 150-400 nanometers 크기를 가지며, 안정성을 제공하기 위하여 계면활성제를 포함한다. Nanostat에 대한 더 많은 정보는 미국 특허 제6,015,832호, 제6,506,803호, 제6,559,189호, 제6,635,676호, 그리고 제7,314,624호에서 찾아 볼 수 있다.
어쥬번트는 항원들(가령, 상기에서 설명하는 폴리펩티드)에 공유적으로 결합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 항원-제공 세포들 (APCs)의 활성화를 통하여 염증 반응을 유도하는 단백질일 수 있다. 일부 구체예들에서, 하나 이상의 이들 단백질은 선택된 항원과 재조합적으로 융합될 수 있고, 생성된 융합 분자는 수지상 세포 성숙을 촉진시키고, 사이토킨 및 케모킨을 생산하기 위하여 수지상 세포들을 활성화시키고, 그리고 결국 T 세포들에게 항원 제공을 강화시키고, T 세포 반응을 개시한다(Wu et al ., Cancer Res 2005; 65(11), pp 4947-4954). 항원들에 공유적으로 결합할 수 있는 기타 예시적인 어쥬번트는 폴리사카라이드, 합성 펩티드, 리포펩티드 및 핵산들을 포함한다.
이 어쥬번트는 단독으로 이용되거나 또는 2종 이상의 조합으로 이용된다. 어쥬번트는 항원들에 직접적으로 콘쥬게이트될 수 있다. 어쥬번트는 또한 복합되어 항원에 대한 면역 반응 크기를 증가시킬 수도 있다. 일반적으로, 동일한 어쥬번트 or 어쥬번트의 혼합물은 백신의 각 투여량에 존재한다. 그러나, 선택적으로, 어쥬번트는 백신의 제 1 투여량으로 투여될 수 있으며, 후속 투여량(가령, 부스터 주사)로 투여되지 않을 수 있다. 대안으로, 강력한 어쥬번트는 백신의 제 1 투여량으로 투여되고, 더 약한 어쥬번트 또는 강력한 어쥬번트의 더 낮은 투여량이 후속적으로 투여될 수 있다. 이 어쥬번트는 개체에게 항원 투여전, 항원과 동시에 또는 항원 투여후에 투여할 수 있다(때로 1, 2, 6, 또는 12 시간 이내에, 그리고 때로 1, 2, 또는 5일 이내). 특정 어쥬번트는 인간 환자들, 비-인간 동물 또는 이들 모두에 적합하다.
2. 백신 및 약제학적 조성물의 추가 구성성분들
또한, 상기에서 설명된 것과 같은 항원들 및 이 어쥬번트에 추가하여, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 구성성분들을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 안정화제, 가령 당(슈크로즈, 포도당 또는 푸락토즈), 인산염 (이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨, 또는 인산일나트륨), 글루타민산염(예를 들면, L-글루타민산 일나트륨염), 젤라틴 젤라틴 (예를 들면, 프로세스된 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 또는 돼지 젤라틴), 아미노산 (예를 들면, 아르기닌, 아스파라진, 히스티딘, L-히스티딘, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 세인, 트레오닌, 리신, 페닐알라닌, 티로신 및 이의 알킬 에스테르), 이노신 또는 붕산나트륨을 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 완충액 가령, 중탄산나트륨 및 아스코르브산 혼합물을 포함한다. 일부 구체예들에서, 백신 제형은 염, 가령, 인산 완충염(PBS) 또는 증류수로 투여될 수 있다.
특정 구체예들에서, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 가령, 폴리소르베이트 80 (Tween 80), Triton X-100, 폴리에틸렌 글리콜 tert-옥틸페닐 에테르 t-옥틸페녹시폴리에톡시에탄올4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페닐-폴리에틸렌 글리콜(TRITON X-100); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20); 그리고 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 중합체와 포름알데히드와 옥시란(TYLOXAPOL)을 포함한다. 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다.
특정 구체예들에서, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 염 가령 염화나트륨, 염화암모늄, 염화칼슘 또는 염화칼륨을 포함한다.
특정 구체예들에서, 보존제가 백신에 포함된다. 다른 구체예들에서, 보존제가 이용되지 않는다. 보존제는 다중-약량 백신 바이알에 가장 흔히 이용되며, 단일 투여량 백신 바이알에서는 덜 요구된다. 특정 구체예들에서, 보존제는 2-페녹시에탄올, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 및/또는 소르브산이다.
특정 구체예들에서, 백신 제형 또는 약제학적 조성물은 조절된 방출 제형이다.
E. DNA 백신
특정 측면에서, 이 백신은 여기에서 설명된 핵산중 하나를 포함한다. 핵산 백신이 환자에게 투여될 때, 대응하는 유전자 산물(가령 원하는 항원)이 환자의 체내에서 만들어진다. 일부 구체예들에서, 최적화된 재조합 폴리뉴클레오티드를 담고 있는 핵산 백신 벡터들은 치료용 또는 예방용 면역 반응을 유도하기 위하여 포유동물(인간 포함)로 운반될 수 있다. 이 핵산은 예를 들면, DNA, RNA, 또는 합성 핵산일 수 있다. 이 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다.
핵산 백신 벡터들 (가령, 아데노바이러스, 리포좀, 유두종바이러스, 레트로바이러스, 등)은 생체내 세포들의 형질도입을 위하여 포유동물에 바로 투여될 수 있다. 이 핵산 백신은 장관외 투여를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 투여하기 위하여 약제학적 조성물로 조제될 수 있다.
감염 또는 기타 상태의 치료 또는 예방에서 투여되는 백터의 유효량을 결정함에 있어서, 의사는 벡터 독성, 질환의 진행 및 항-벡터 항체의 생산을 평가한다. 흔히, 벡터의 네이키드 핵산의 상응하는 투여량은 일반적으로 70kg 환자의 경우 약 1 ㎍ 내지 1 mg이며, 그리고 핵산을 운반하는데 이용되는 벡터의 투여량은 동량의 치료용 핵산을 얻기 위하여 계산된다. 투여는 단일 투여량 및 분할될 투여량으로 이루어질 수 있다. 핵산 백신 벡터들의 독성 및 치료 효과는 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정을 이용하여 결정할 수 있다.
핵산 백신는 DNA, RNA, 변형된 핵산, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 백신은 하나 이상의 클로닝 또는 발현 벡터들를 포함한다; 예를 들면, 이 백신은 다수의 발현 벡터들을 포함할 수 있는데, 각 벡터들은 포유동물 세포에서 최소한 하나의 면역성 폴리펩티드를 생산하기 위하여 뉴클레오티드 코딩 부분을 자가발현할 수 있다. 발현 벡터는 흔히 진핵 프로모터 서열, 가령 하나 이상의 코딩 지역들에 작용가능하도록 연결된 강력한 진핵 프로모터의 뉴클레오티드을 포함한다. 여기에서 설명된 조성물 및 방법들은 임의의 특정 진핵 프로모터의 사용을 포함할 수 있고, 그리고 CMV 또는 RSV 프로모터와 같은 광범위한 다양성이 알려져 있다. 프로모터는 숙주 세포에 대해 이종(heterologous)일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 이용된 프로모터는 구성 프로모터일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 벡터는 원형 또는 선형, 단일-가닥의 또는 이중-가닥일 수 있으며, 플라스미드, 코스미드 또는 에피좀일 수 있다. 적합한 구체예에서, 각 뉴클레오티드 코딩 부분은 별도 벡터에 있을 수 있지만; 그러나 하나 이상의 코딩 지역들은 단일 벡터상에 존재할 수 있고, 이들 코딩 지역들은 단일 또는 다중 프로모터의 조절하에 있을 수 있다.
다수의 플라스미드들은 핵산 백신 생산에 유용할 수 있다. 핵산 백신의 적합한 구체예들은 벡터로 플라스미드 VR1012 (Vical Inc., San Diego Calif.), pCMVI.UBF3/2 (S. Johnston, University of Texas) 또는 pcDNA3.1 (InVitrogen Corporation, Carlsbad, Calif.)를 이용하는 구조체를 이용한다. 또한, 벡터 구조체는 면역자극성 서열(ISS), 가령, 동물 면역계를 자극하는 메틸화안된 dCpG 모티프를 포함한다. 이 핵산 백신은 또한 면역성 폴리펩티드를 함유하는 융합 산물을 인코드할 수 있다. 플라스미드 DNA는 경구로 투여되는 DNA 백신에 적합한 방법이 되는 운반 시스템으로 감쇠된 세균을 이용하여 전달될 수 있다. 세균은 독립적으로 복제되는 플라스미드로 형질변환되고, 숙주 세포내에서 감쇠된 세균의 사멸 후 숙주 세포의 세포질로 방출되기 시작한다.
동물에게 핵산을 운반하는 또다른 방법은 바이러스성 또는 세균성 벡터의 사용을 포함한다. 적합한 바이러스성 벡터들의 예는 아데노바이러스, 소아마비 바이러스, 천연두 바이러스 가령, 알파바이러스, 우두, 카나리아 천연두 및 계두, 메기 포진 바이러스를 포함하는 포진 바이러스, 아데노바이러스-연합된 벡터, 그리고 레트로바이러스를 포함한다. 바이러스-유사 벡터들은 비로좀 및 바이러스-유사 입자들을 포함한다. 예시적인 세균성 벡터들은 살모넬라(Salmonella), 쉬겔라(Shigella), 에드워드시엘라 익타루리(Edwardsiella ictaluri), 에르시니아 럭케리(Yersinia ruckerii), 및 리스테리아 모노사이토겐스(Listeria monocytogenes)의 감쇠형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 핵산은 면역성 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 자가발현을 할 수 있는 플라스미드와 같은 벡터다.
F.
백신의 용도
여기에서 설명된 백신은 HSV-1 및 특히 HSV-2를 포함하는 포진의 예방 및/또는 치료를 위하여 이용될 수 있다. 백신을 제공받는 개체는 남성 또는 여성일 수 있고, 그리고 어린이 또는 성인일 수 있다. 일부 구체예들에서, 치료되는 개체는 인간이다. 다른 구체예들에서, 이 개체는 인간이 아닌 동물이다.
1. 예방용 용도
예방용 구체예들에서, HSV-2 백신은 HSV-2 조직에 대항하여 보호를 도울 수 있는 면역 반응을 유도하기 위하여 개체에 투여된다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 백신 조성물은 백신에 노출된 결과로 (가령, 기억 반응) 증상들의 지연된 개시 또는 증상들의 감소된 중증(가령, 감염 개시에서 병소의 수가 감소)을 허용하는 보호성 면역을 부여한다. 특정 구체예들에서, 증상들의 중증에서 감소는 최소한 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어 90%이다. 일부 백신접종을 받은 개체들은 HSV-2와 접촉시에 증상을 나타내지 않거나 또는 HSV-2에 의한 감염을 나타내지 않을 수 있다. 보호성 면역은 일반적으로 다음중 하나 이상의 기전에 의해 수득된다: 점막, 체액성 또는 세포성 면역. 점막 면역은 주로 호흡, 위장 및 비뇨생식기관의 점막 표면에 분비성 IgA(sIGA) 항체의 결과이다. sIGA 항체들은 항원-프로세싱 세포들, B 및 T 림프구에 의해 중재되는 일련의 사건들 후에 생성되고, 신체의 점막이 있는 조직에서 B 림프구에 의해 sIGA가 생산된다. 체액성 면역은 혈청에서 일반적으로 IgG 항체들 및 IgM 항체들의 결과이다. 예를 들면, IgG 역가들은 여기에서 설명된 백신 제형의 투여 후, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배, 또는 심지어 100배 이상 상승될 수 있다. 세포성 면역은 세포독성 T 림프구를 통하여 또는 대식세포 및 T 림프구를 포함하는 지연형 과민성을 통하여 그리고 항체들에 대한 요구사항 없이 T 세포들이 관련된 기타 기전들을 통하여 이루어질 수 있다. 특히, 세포성 면역은 TH1 세포들 또는 TH17 세포들에 의해 중재될 수 있다. TH1 세포들의 활성화는 면역 반응을 일으키지 않는 폴리펩티드에 대한 반응으로 방출된 IFN-γ 수준과 비교하여, IFN-γ 분비로 측정될 수 있다. 특정 구체예들에서, IFN-γ의 양은 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 20배, 50배 또는 심지어 100배 이상 더 많이 방출된다. 보호성 면역의 주요 결과는 HSV-2 바이러스성 입자들의 파괴 또는 HSV-2의 복제 능력의 억제다. 일부 구체예들에서, HSV-2에 노출되기 전 항원 제공에 의해 부여되는 보호성 면역은 HSV-2-양성 상태에 대한 혈청전환의 가능성을 감소시킬 것이다.
보호성 면역의 기간은 가능하면 긴 것이 바람직할 것이다. 특정 구체예들에서, 백신 제형은 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년, 20년 또는 평생 지속되는 보호성 면역을 생산한다.
2. 치료용 용도
치료용 용도에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 핵산을 포함하는 백신은 HSV-2를 앓고 있는 환자에게 치료할 정도의 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이 경우 환자의 치료는 감염된 개체에서 HSV-2의 증상들의 지연 또는 감소를 의미할 수 있다. 일부 구체예들에서, 환자의 치료는 병소들의 기간을 감소, 병소들의 수를 감소, 사건 당 증상들의 기간을 감소, 및/또는 그렇지 않으면 사건당 증상들의 강도를 감소시키는 것을 말한다. 특정 구체예들에서, 이 백신은 약한 증상들의 기간 또는 중증도를 감소시킨다; 일부 구체예들에서, 이 백신은 심각한 증상들의 기간 또는 중증도를 감소시킨다. 일부 구체예들에서, 이 백신은 바이러스성 배출을 감소시키고, 따라서 백신접종을 맞은 환자로부터 HSV-2의 전염을 감소시킨다. 특정 구체예들에서, 상기 설명한 감소는 최소한 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 심지어 90%이다. 특정 구체예들에서, 상기 설명한 감소는 증상들의 완전한 중단, 바이러스성 배출의 중단 및/또는 미래의 발생(가령, 감각 신경절에서 잠복을 성립시키는 바이러스의 능력을 차단시킴으로써)의 중단을 포함한다.
치료용 구체예들에서, HSV-2 백신은 개발 감염 후에 투여된다. HSV-2 백신은 감염 직후, 증상들이 나타나기 전에 투여될 수 있거나, 증상들이 현시되는 동안 또는 현시후에 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, HSV-2는 초기 감염의 내생 재활성화를 막을 수 있다. 일부 구체예들에서, 감염후(post-infection) 백신은 고위험군의 환자들에게 투여할 수 있다.
여기에서 설명된 백신 제형의 치료 효과 기간은 가능한 한 긴 것이 바람직하다. 특정 구체예들에서, 백신 제형은 6개월, 1년, 2년, 5년, 10년, 20년 또는 평생 지속되는 치료 효과를 생산한다.
3. 백신접종 효과 분석
여기에서 설명된 백신의 접종 효과는 여러 방법으로 결정할 수 있다.
백신 효과는 다양한 모델 시스템에서 분석될 수 있다. HSV-2를 연구하는데 이용되는 적합한 모델 시스템은 아래 실시예에서 설명하는 것과 같이, 기니아 피그 모델 및 마우스 모델을 포함한다. 간략하게 설명하면, 동물은 백신접종을 맞고, 그 다음 HSV-2로 공격을 받거나 또는 이미 감염된 동물에게 백신을 주사한다. HSV-2 공격 또는 백신에 대한 동물들의 반응은 상기에서 설명하는 한 가지 측량을 이용하여 기준 동물들과 비교한다. 인간의 임상 테스트를 위하여 유사한 분석이 이용될 수 있다. 상기 설명된 치료 및 예방 효과는 백신의 효과를 결정하는 추가 방법을 나타낸다.
또한, 효과는 순수 인간 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC)의 시험관 면역화에 의해 평가될 수 있는데, 여기서 APCs는 백신에 노출되며, 그 다음 테스트 튜브에서 면역화에 대한 1차 반응을 평가하기 위하여 동일한 기증자의 순수 T 세포들과 함께 APCs를 공동-배양한다. 특정 구체예들에서, 백신에 노출되지 않는 APCs를 이용하여 T-세포들의 활성화에 대해 1.5 배, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배 또는 100배 이상으로 T-세포들의 활성화는 적합한 반응으로 간주된다.
백신 효과는 바이러스성 중화 분석들로 추가 측정될 수 있다. 간략하게 설명하자면, 동물들을 면역화시키고, 혈청은 면역주사후 다양한 일자에 수거한다. 혈청의 연속 희석물은 바이러스에 특이적인 혈청내 항체들이 바이러스에 결합하는 시간 동안 바이러스와 사전-항온처리한다. 바이러스/혈청 혼합물은 허용(permissive) 세포들에 추가하여 플락 분석으로 감염성을 결정한다. 혈청내 항체들이 바이러스를 중화시킨다면, 대조군과 비교하여 더 적은 플락이 있다.
G.
약제학적 조성물의 용도
1.
HSV
감염에 대항한 방어
본 내용의 약제학적 조성물은 HSV-2에 대항한 면역 반응을 유도하도록 기획된다. 여기에서 설명된 조성물은 조성물이 투여된 개체내에서 고유의 면역 반응, 항체 반응 또는 세포-중개된 면역 반응, 또는 이들 반응의 조합으로 자극할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 호중구, 대식세포, 그리고 NK 세포들과 같은 감염의 말초 부위 또는 감각 신경절에서 면역 세포들을 자극한다. 이 조성물은 대식세포에 의한 침윤을 자극; 호중구에 의한 항바이러스 화합물들, 가령, 산화질소, TNF-α, 인터페론 (IFN), 그리고 인터루킨 12 (IL-12)을 포함하는 화합물들의 생산을 자극; 및/또는 IFN-γ를 생산하기 위한 NK 세포들의 자극할 수 있다. IL-2, IFN-α 및 IFN-β 생산은 본 발명의 조성물의 폴리펩티드에 의해 촉발될 수 있으며, 이는 감염을 조절하는데 도움이 되는 것으로 본다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 중화 항체의 생산을 자극하는 항원들을 포함한다. 중화 항체들은 바이러스성 외피의 당단백질을 표적으로 할 수 있고, 이는 숙주 세포와 비리온의 상호작용을 중개하고, 그리고 세포로 HSV-2의 부착, 결합 및 유입을 담당한다. 따라서, 예시적인 조성물은 상기에서 설명된 하나 이상의 당단백질 또는 상기에서 설명된 핵산에 의해 인코드되는 하나 이상의 당단백질을 포함한다. 여기에서 설명된 면역성 항원들 및/또는 에피토프는 별도로 연속적으로 투여되거나, 또는 서로 복합되어 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 세포-중개된 반응을 유도하는데, 이 반응은 CD4+ T 세포들, CD8+ T 세포들 및/또는 항바이러스 사이토킨의 생산을 포함한다. 이 조성물은 고유의 면역 반응의 활성화를 통하여 IFN-γ 분비를 촉발시킬 수 있고, 바이러스를 제거하는 CD8+ T 세포를 중개할 수 있다. IFN-γ는 TH1 세포들, (TH17 세포들?) TC 세포들, 수지상 세포들, 그리고 NK 세포들에 의해 또한 분비되며, 이 조성물은 임의의 이들 세포 유형에 의해 IFN-γ 분비를 촉발시킬 수 있다. CD8+ T 세포들의 이러한 활성은 세포용해성일 수도 있고, 또는, 대안으로, 뉴우런 사멸을 방해하는 뉴우런의 표면에 있는 억제 분자에 의해 조절될 수 있다. CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포들은 바이러스의 잠복을 유지하는데 역할을 하여, 따라서 재활성화를 방지할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 잠복 상태에 있는 바이러스의 재활성를 막는 CD4+ T 세포 반응 및/또는 CD8+ T 세포 반응을 후원한다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 숙주 면역 반응을 회피하는 HSV의 능력을 차단하고, 또는, 대안으로, HSV에 의해 정상적으로 회피된 면역 반응을 후원한다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 HSV-2가 HSV 항원들의 내성쪽으로 면역학적 균형을 이동시키는 것을 막는다. HSV-2는 TH2 세포들을 통하여 내성을 중재할 수 있다. 첫째로, HSV-2는 IL-10, TH2 사이토킨을 방출하는 CD4+ CD25+ 세포들과 Tr1 세포들과 같은 억제 T 세포들을 유도할 수 있다. TH2 사이토킨은 공동자극성 분자들을 하향 조절하고, 항원-제공 수지상 세포들의 성숙 및 기능을 억제한다. 또한, HSV-2에 의한 감염은 효과적인 CTL 프라이밍(priming)에 필수적인 수지상 세포들의 성숙 및 이동을 억제한다. 특히, TH2 사이토킨은 재발이 없는 과정동안 생산되는 TH1 사이토킨과는 대조적으로 HSV-2 감염 재발 동안 생산된다. 따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명의 조성물은 억제 T 세포들을 억제하거나 및/또는 수지상 세포들의 성숙 또는 이동 또는 성숙과 이동 모두를 유도한다.
일부 구체예들에서, 포유동물에서 HSV-2에 대항하여 면역 반응을 유도하는 방법은 상기에서 설명된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이 조성물 가령, HSV-2에 노출되기 전, HSV-2에 초기 감염 후, HSV-2가 잠복을 확립하기 전 또는 후, HSV-2 배출이 일어나기 전 또는 후, 및/또는 재발이 일어나기 전 또는 후와 같이, 상이한 시간대에 면역 반응을 유도하는데 이용할 수 있다. 일부 구체예들에서, HSV-2에 대항하는 면역 반응은 상기 하나 이상의 시간대에 유도될 수 있다. 이 조성물은 TH1 반응 및/또는 TH17 반응을 유도할 수 있지만 TH2 반응은 유도하지 않을 수 있고, 또는 동일한 시간 도는 상이한 시간대에 반응을 활성화시킬 수 있다.
일부 구체예들에서, 조성물의 투여는 초기 감염, 잠복, 또는 HSV의 재발 감염과 연관된 증상을 감소시킨다. 이러한 조성물은 병소들의 범위 및/또는 중증도, 상처, 통증, 자극, 가려움, 열, 불안, 두통, 바이러스성 배출, 또는 HSV 감염 또는 발생과 관련된 전구증을 감소시킬 것이다.
일부 구체예들에서, HSV-2의 항원들에 대한 하나 이상의 항체들을 개체에 투여하여 수동 면역을 일으킨다. 수동 면역은 즉석으로 만들어진 항체들의 형태로 한 개체에서 다른 개체로 활성 체액성 면역의 전달로 야기된다. 수동 면역화는 고위험의 감염과 신체에서 자체 면역 반응을 발달시키는데 충분한 시간이 없을 때, 또는 진행중인 증상들 또는 면역 억제성 질환을 감소시키고자 할 때 이용할 수 있다. T 세포들의 채택된 전달(Adoptive transfer)은 환자에서 HSV-2 항원들에 대한 면역 반응을 유도하는 또다른 방법을 제공할 수 있다. 한 구체예에서, 자가 T 세포들는 상기에서 설명되는 상기 폴리펩티드로부터 유도된 항원 제공 APCs에서 확장될 수 있다. 후속적으로, 확장된 HSV-2-특이적 T 세포들은 T 세포들이 유도된 환자로 되돌아간다.
2. 진단 용도
본 출원은 툭히 환자에서 HSV-2를 탐지하기 위한 신속하고, 저렴하고, 감응적이고, 특이적 방법을 제공한다. 이에 대해, HSV-2 감염된 또는 감염 위험에 처한 환자들의 검사 및 치료하는 병원 및 의사들에게 유용할 것이다. 여기에서 사용된 것과 같이, 환자(“patient”)는 HSV-2 감염된 또는 HSV-2 감염될 가능성을 가진 개체(가령, 인간)을 말한다.
일부 구체예들에서, 개체에서 HSV-2를 탐지하기 위하여 표 1 및/또는 표 2의 것과 같이 여기에서 설명된 폴리펩티드중 하나에 대항하는 항체를 이용할 수 있다. 본 내용은 HSV-2 감염된 것으로 의심되는 환자의 생물학적 시료의 표현형을 확인하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 (a) 필요하다면, 면역 분석에 생물학적 시료를 제공하고; (b) HSV-2의 에피토프에 항체 또는 항원-결합 부분의 결합을 허용하는 조건하에 적합한 HSV-2 특이적 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 시료를 접촉시키고; 그리고 (c) 대조군 조직과 비교하여 시료에서 HSV-2의 존재를 결정하고; 이때 테스트 조직에서 HSV-2가 존재한다면, 이 환자는 HSV-2 감염된 것으로 확인되는 것을 포함한다.
대안으로, 개체내에서 항-HSV-2 항체들을 탐지하기 위하여 상기 폴리펩티드를 이용할 수 있다. 본 내용은 또한 HSV-2 감염된 것으로 의심되는 환자로부터 생물학적 시료의 표현형을 결정하는 방법을 제공하는데: 이 방법은 (a) 필요하다면, ELISA와 같은 친화력 분석에 생물학적 시료를 제공하고; (b) 시료안에 존재하는 임의의 숙주 항체들에 항원의 결합을 허용하는 조건하에 적합한 HSV-2 특이적 항체 또는 이의 부분과 시료를 접촉시키고; 그리고 (c) 대조군 조직과 비교하여 시료에서 HSV-2의 존재를 결정하고; 이때 테스트 조직에서 HSV-2가 존재한다면, 이 환자는 HSV-2 감염된 것으로 확인되는 것을 포함한다. 언급된 테스트는 표 1 및/또는 표 2와 같이 여기에서 설명된 단백질의 상동체(또다른 바이러스 종류로부터)를 이용하여 다른 바이러스 감염을 탐지하도록 적절하게 조정할 수 있다.
항체-항원 결합을 측정하는 다수의 방법들이 당업계에 공지되어 있는데, ELISA (효소-연계된 면역흡착 분석), Western 블랏팅, 경쟁 분석, 그리고 스팟-블랏이 포함된다. 이 탐지 단계는 예를 들면, 화학발광, 형광, 또는 발색일 수 있다. 항체-단백질 결합을 측정하는 한 가지 적합한 방법은 Luminex xMAP 시스템으로, 여기서 펩티드는 염료-함유하는 미소구에 콘쥬게이트된다. xMAP 시스템을 포함하는 특정 시스템은 멀티플렉스에서 몇 가지 상이한 표식들을 측정할 수 있고, 동시에 항체들의 수준을 측정하는데 이용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 멀티플렉스에서 다수의 표식을 분석하는 기타 시스템을 이용한다. 예를 들면, 다음중 임의의 시스템을 이용하여 프로파일링을 실행할 수 있다: 항원 마이크로어레이, 비드 마이크로어레이, 나모바코드 입자 기술, cDNA 발현 라이브러리로부터 배열된 단백질, 원래 장소 어레이(in situ array) 단백질, 살아있는 형질변환체의 단백질 어레이, 범용(universal) 단백질 어레이, 랩온어칩(lab-on-a-chip) 마이크로유체, 그리고 핀상의 단백질. 또다른 유형의 임상 분석은 항체 결합을 탐지하는 화학발광 분석이다. VITROS Eci 항-HCV 분석을 포함하는 이러한 분석들의 일부에서, 항체들은 액체 현탁액내 미소입자들로 구성된 고형상 서포트에 결합되며, 그리고 표면 형광계를 이용하여 형광 산물의 효소 생성을 정량화한다.
다른 구체예들에서, HSV-2에 특이적인 T 세포들을 탐지하기 위하여 표 1 및/또는 표 2에 있는 것과 같은 상기 설명된 폴리펩티드를 이용할 수 있다. 본 내용은 HSV-2 감염된 것으로 의심되는 환자들로부터 생물학적 시료의 표현형을 결정하는 방법을 제공하는데, (a) 필요하다면, T 세포들의 활성화 분석에 생물학적 시료를 제공하고; (b) APC가 폴리펩티드의 프로세스를 허용하는 조건하에 적합한 HSV-2 특이적 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 시료를 접촉시키고; 그리고 (c) HSV-2-특이적 폴리펩티드에 대한 반응으로 T 세포들의 활성화를 측정하고, 이때 감염안된 환자와 비교하여 T 세포 활성화가 상승된다면 HSV-2 감염을 나타내는 것을 포함한다. 이와 같은 진단 분석은 HSV-2에 노출되었지만, 항-HSV-2 항체들의 탐지가능한 수준을 만들기 위해 혈청전환되지 않은 환자들을 포함한, 임의의 환자에서 HSV-2-특이적 T 세포들의 존재를 탐지하기 위한 의도이다.
T 세포 활성화는 사이토킨-특이적 ELISA, 삼중화된 티미딘 결합 세포 증식 또는 막 삽입(intercolating) (PKH-67) 또는 세포질 (CFSE) 염료에 의해 측정된 세포 증식, ELISPOT, 유동세포계측, 및 비드 어레이를 포함하는 많은 증식 분석들을 이용하여 측정할 수 있다. 또한, 항원들에 대해 특이적인 마우스 또는 인간의 T 세포계 또는 T 세포 하이브리도마에서 T 세포 반응을 측정할 수 있다. 활성화된 T 세포들에 대한 해독은 증식, 사이토킨 생산을 포함하고, 또는 T 세포 또는 T 세포 하이브리도마가 항원에 대한 반응으로 활성화될 때 유도되는 하이브리도마에 의해 발현되는 대리(surrogate) 효소의 해독을 포함한다. 예를 들면, T 세포 반응의 활성화는 β-갈락토시다제를 생산하도록 조작된 T 세포 하이브리도마에 의해 탐지될 수 있다. β-갈락토시다제는 클로로페닐 레드 β-D 갈락토피라노시드 (CPRG)와 같은 발색성 β-갈락토시다제 기질의 이용을 통하여 탐지될 수 있다.
HSV-2에 의한 감염은 급성 또는 잠복성일 수 있다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료내에 HSV-2가 존재할 경우, 여기에서 설명된 조성물 및 치료의 치료 유효량을 환자에게 투여할 수 있다. 생물학적 시료는 예를 들면, 혈액, 정액, 소변, 질 유체, 점액, 타액, 대변, 소변, 뇌척수액, 또는 조직 시료를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 생물학적 시료는 이식용 장기다. 특정 구체예들에서, 탐지 단계 전, 생물학적 시료는 HSV-2의 성장을 촉진시키는 배양 조건을 겪게 된다.
여기에서 진단 테스트는 환자에서 취한 시료들과 다른 원천으로부터 얻은 시료들을 포함하는 다양한 시료들에서 HSV-2를 탐지하는데 이용할 수 있다. 예를 들면, 진단 테스트는 의료 기구와 같은 물건들에서 HSV-2를 탐지하는데 이용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 여기에서 테스트는 농업용 동물들 (소, 돼지, 닭, 염소, 말 그리고 유사한 것들), 반려 동물들 (개, 고양이, 새 및 유사한 것들), 또는 야생 동물들로부터 취한 시료에서 실행될 수 있다. 특정 구체예들에서, 여기에서 테스트는 치료용 단백질을 생산하는 인간 세포들의 배양물, 유용한 생물학적 분자를 생산하도록 의도된 세균의 배양물, 또는 연구 목적으로 성장시킨 세포들의 배양물과 같은 세포 배양물로부터 취한 시료에서 실행될 수 있다.
본 발명은 환자에서 HSV-2 감염 위치를 결정하는 방법 또한 포함하는데, 이 방법은 (a) 라벨된 HSV-2 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하고, (b) 라벨을 탐지하고, 그리고 (c) 대조군과 비교하여 환자가 HSV-2를 가지는 지를 결정하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 방법은 환자가 HSV-2 감염을 가지는 경우, 여기에서 설명된 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 더 포함한다. 이 방법은 환자에서 감염된 세포의 유형 및/또는 HSV-2 용적을 결정하는 것을 더 포함할 수 있다. 이 방법은 환자에서 HSV-2의 확산을 평가하고, 국소화된 치료가 적합한지를 결정하는데 이용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 폴리펩티드는 감염 과정을 예측하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 여기에서 설명된 폴리펩티드에 특이적인 T 세포 또는 항체 반응은 환자에서 취한 시료에서 탐지될 수 있다. 항체들 또는 T 세포들이 정상 수준으로 존재한다면, 환자는 병원균에 대항하여 유효량 면역 반응을 일으켰다는 것을 나타낼 것이다. 항체들 또는 T 세포들이 없다면 또는 감소된 수준으로 존재한다면, 환자는 이 병원균에 대항하여 충분한 반응을 일으키는 것이 실패하였음을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 감소된 수준으로 존재하는 항체 또는 T 세포들은 보호성 면역 반응을 가진 환자의 일반 수준보다 50% 미만, 20%미만, 10%미만, 5%미만, 2%미만, 또는 1%미만으로 존재하는 반응을 말한다. T 세포 반응은 T 세포 증식, ELISPOT 또는 ELISA와 같은 당업계에 공지되어 있는 방법들에 의해 탐지될 수 있고, 항체들은 ELISA와 같은 당업계에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 여기에서 설명된 임의의 항원들에 대한 친화력으로 탐지될 수 있다.
일부 구체예들에서, HSV-2 항원들에 특이적인 T 세포들의 탐지는 환자에서 HSV-2 감염의 진행 및 증상들을 예측하는데 이용될 수 있다. HSV-2으로 감염된 후, 일부 환자들은 무증후 상태를 유지하지만, 바이러스는 잠복을 확립할 수 있다. 다른 환자들은 HSV-2 감염 증상들을 나타내고, 재발을 경험할 수 있다. 무증후 환자들에서 발현되는 HSV-2 항원들은 증상들 및/또는 재발을 나타내는 환자들에서 발견되는 것과는 상이할 수 있다. 따라서, 본 발명의 탐지 방법들은 HSV-2에 감염된 환자들의 집단내 하위군들을 구별하는데 이용될 수 있다. 하위군들은 빈번한 발병을 경험하는 환자와 덜 빈번한 또는 발병을 경험하지 않은 환자들, 또는 높은 수준의 바이러스 방출을 경험하는 환자들 또는 낮은 수준의 방출 또는 무방출을 경험하는 환자들로 추가 구별될 수 있다. 다른 항원들에 대해서는 무반응이지만 특정 HSV-2 항원들에 대한 T 세포 반응의 존재 및 수준에 근거하여, 환자들의 구별은 건강 관리 개업의들이 적절한 치료 과정을 결정하는데 도움이 될 것이다. 유사하게, T 세포 반응의 크기에서 차이 및/또는 T 세포들에 의해 생산되는 사이토킨 조합 및 수준에서의 차이를 또한 이용하여 환자에서 HSV-2 감염의 진행 및 증상을 예측할 수 있다. 따라서, 감염된 환자에서 T 세포들이 반응하는 HSV-2 항원들의 보체는 심각한 증상들, 빈번한 발병, 및/또는 바이러스성 배출의 높은 수준을 예측하여, 더 강격한 항바이러스 요법을 요구하거나 및/또는 HSV-2 항원들의 보체가 무증후 감염을 예측하는 환자들보다 더 긴 치료 과정을 요구할 수 있다.
당업자들은 여기 방법들은 HSV-2의 탐지에 국한되지 않음을 인지할 것이다. 기타 구체예들은 표 1 및/또는 표 2의 단백질과 같은 상기에서 설명된 단백질에 동질성 단백질을 가진 바이러스를 포함하는 관련 바이러스의 탐지를 포함한다. 이러한 관련된 바이러스들은 예를 들면, 헤르페스비리데(Herpesviridae) 패밀리의 다른 구성요소들을 포함한다. 상동성에 따라, 이들 관련된 바이러스들은 헤르페스비리데(Herpesviridae) 패밀리가 아닌 바이러스들도 또한 포함할 수 있다.
3.
HSV
-2에 의한 감염 위험이
증가된
군에 이용
기본적으로 임의의 개체는 HSV-2에 의한 감염에 특정 위험을 가진다. 그러나, 특정 하위-집단은 증가된 감염 위험을 가진다. 일부 구체예들에서, HSV-2에 대한 조성물을 제공받은 환자들은 면역기능을 제대로 발휘하지 못한다(면역절충된다).
의학 치료로부터 발생된 면역기능을 제대로 발휘하지 못하는 상태는 해당 개체가 더 높은 감염 위험에 노출된 것일 것이다. 이러한 상태를 만드는 것으로 알려진 치료 전 또는 치료 과정 동안 면역절충된 상태를 가진 개체에 예방용으로 감염을 치료하는 것이 가능하다. 이러한 상태를 만드는 것으로 알려진 치료 전 또는 치료 과정 동안 이 항원으로 예방 치료에 의해, 후속 감염을 예방하거나 면역절충된 조건으로 인하여 감염에 접하게 되는 개체의 위험을 감소시키는 것이 가능하다. 면역절충 상태를 이끄는 치료후 개체에서 감염을 줄인다면, 개체에게 항원 조성물을 투여함으로써 감염을 치료하는 것도 가능하다.
특정 구체예들에서, 이 조성물은 어린이 또는 성인 환자에게 투여된다. 다른 구체예들에서, 조성물은 임신전 감염된 임산부, 또는 임신동안 감염된 임산부에서 태아 또는 아기의 감염을 방지하는데 적합하다. 이 조성물은 자궁내 또는 분만 동안 감염된 신생아 및 유아에게 투여할 수도 있다.
H. 투여
약량
및 경로
1. 투약량 및 시간
각 백신 투여량내 항원의 양은 단일 투여량 또는 다중 투여량에서 상기에서 설명된 것과 같이 예방 또는 치료 반응을 유도하는 유효량으로 선택된다. 바림직하게는, 투여량은 전형적인 백신에서 유의적인 부작용이 없다. 이러한 양은 이용되는 특이적 항원에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 투여량은 1-1000 ㎍의 단백질을 포함할 것이며, 일부 경우에 2-100 ㎍, 예를 들면 4-40 ㎍을 포함할 것으로 예상된다. 특정 백신에 대한 최적량은 항체 역가, T 세포 활성화 수준, 그리고 개체내 기타 반응의 관찰을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다. 일부 구체예들에서, 운반되는 항원의 적정량은 개체의 나이, 체중 및 건강(가령, 면역절충된 상태)에 따라 달라질 것이다. 어쥬번트가 존재한다면, 일반적으로 그 양은 투여량당 1 ㎍ 250 ㎍, 예를 들면 50-150 ㎍, 75-125 또는 100 ㎍의 양으로 존재할 것이다.
일부 구체예들에서, 상기에서 설명된 결과를 얻기 위하여 오직 한번의 투여량의 백신이 투여된다. 다른 구체예들에서, 초기 백신접종에 이어서, 개체는 하나 이상의 부스터 백신접종, 총 2회, 3회, 4회 또는 5회의 백신 접종을 받는다. 유익하게는 부스터 접종 횟수는 3회 또는 그 미만이다. 부스터 백신접종은 초기 백신접종후 예를 들면, 약 1 개월, 2 개월, 4 개월, 6 개월, 또는 12 개월에 투여하여, 백신접종 계획은 0, 0.5-2 및 4-8 개월에 투여하는 것을 포함한다. 동일한 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는 백신을 분할 투여량으로 투여하는 것이 유익할 수 있다.
여기에서 설명된 약제학적 조성물은 다양한 투약형을 취할 수 있다. 특정 구체예들에서, 조성물은 고형 또는 분말형(가령, 동결건조된) 형으로 제공된다; 용액형으로 제공될 수도 있다. 특정 구체예들에서, 투약형은 동결건조된 조성물의 투여량과 최소한 하나의 별도 멸균 희석 용기로 제공된다.
일부 구체예들에서, 항원은 투여량당 1의 양으로 환자에게 제공된다. 일부 구체예들에서, 항원은 투여량당 10 nmol 내지 100 nmol의 양으로 환자에게 제공된다. 운반되는 항원의 적절한 양은 당업계 숙련자가 결정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 운반되는 항원의 적절한 양은 개체의 나이, 체중, 건강(가령, 면역 절충된 상태)에 따라 달라질 것이다.
여기에서 공개된 약제학적 조성물(일부 구체예들에서)은 면역성 반응의 일부로써 항체들의 생산을 유도하는데 충분한 양으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 10 mcg/1mL 내지 200mcg/1 mL 범위의 양을 포함하도록 조제된다. 다른 구체예들에서, 이 조성물은 항원들의 조합을 포함할 수 있다. 다수의 항원들은 각각 동일한 농도로 또는 상이한 농도로 포함될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 투여량 단계적 상승 방식으로 투여될 것인데, 다음에 투여되는 조성물은 이미 투여된 것보다 더 높은 농도를 담고 있다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 조성물의 후속 투여는 앞선 투여보다 더 낮은 농도를 담고 있는 방식으로 투여될 수 있다.
치료용에서, 조성물은 질환 및 이의 여병을 치료 또는 최소한 부분적으로 억제하는데 충분한 양으로 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다.
여기에서 설명된 조성물의 치료용은 조성물로 치료를 받지 않는 개체에서 발생되는 수준의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%정도 수준으로 HSV-2에 감염된 환자에서 전염성을 감소시키고, 질환 진행을 지연시키고, 바이러스 배출을 감소시키거나 또는 재발 감염을 없애는 것을 포함한다. 이 조성물은 또한 조성물로 치료를 받지 않는 개체에서 발생되는 수준의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%정도 수준으로 감염된 개체에서 방출되는 HSV-2의 양을 감소시키고, 감염된 환자에서 잠복상태에서 HSV-2를 재활성화시키는데 필요한 단백질의 발현을 억제하고, 및/또는 감염된 환자의 뉴런에서 HSV-2 복제를 억제시키는 것을 포함한다.
예방용 구체예들에서, 조성물은 감염성 질환 또는 기타 상태의 확립을 억제할 수 있는 면역 반응을 유도하기 위하여 인간 또는 다른 포유동물에 투여된다. 일부 구체예들에서, 조성물은 바이러스가 잠복을 확립하는 것을 부분적으로 차단하거나 또는 확립된 잠복의 효과를 줄일 수 있다.
일부 구체예들에서, 조성물의 오직 한번의 투여량(투여)만 제공된다. 다른 구체예들에서, 조성물은 다중 투여량으로 투여된다. 다양한 구체예들에서, 조성물은 1번, 2번, 3번 또는 그 이상으로 투여된다. 개체에 투여되는 투여량의 수는 항원, 질환의 정도 또는 질환에 예상된 노출 및 조성물에 대한 개체의 반응에 따라 달라진다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 항균 분자와 복합하여 투여된다. 항균 분자들은 항바이러스 분자들을 포함할 수 있다. 많은 항바이러스 분자들은 당업계에 공지되어 있으며, 숙주 세포들에 바이러스 부착, 바이러스성 유전자들 및/또는 효소들을 숙주 세포로 방출, 숙주 세포 기전을 이용한 바이러스성 구성성분들의 복제, 바이러스성 구성성분들을 완벽한 바이러스성 입자들로 어셈블리, 그리고 바이러스성 입자들이 새로운 숙주를 감염시키기 위하여 바이러스성 입자들의 방출을 포함하는 바이러스 삶 주기의 하나 이상의 단계를 포함한다.
2. 투여 경로들
여기에서 백신 제형 및 약제학적 조성물은 일반적으로 전신 투여에 의해 개체로 투여되어 전달될 수 있다(가령, 정맥내, 복막내, 근육내, 피내, 피하내, 경피, 피하, 두개내, 비강, 점막, 항문, 질, 구강, 설하, 볼 경로 또는 흡입되는 것을 포함) 또는 국소 제공에 의해 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 조성물은 감염이 된 것으로 보이는 부위에 직접 투여할 수 있다. 여성 환자에서, 이 조성물은 당업계에 공지되어 있는 장치 및 방법들을 이용하여 점막에 국소적으로 제공되거나 질로 운반되거나 직장으로 제공될 수 있다. 운반을 위한 질 및 직장 경로들은 조성물 투여량의 연장된, 지속적인 또는 펄스 운반 및 투여를 허용하고, 그리고 예방 또는 치료용 조성물의 용도에 따라 HSV에 노출되기 전 또는 후에 투여될 수 있다. 남성 환자들에서, 이 조성물은 피부 또는 점막 막으로 국소적으로 제공되거나 또는 직장으로 운반될 수 있다. 이들 두 환자 군에서, 조성물은 감각 신경절을 표적으로 할 수도 있다.
HSV-2 백신 또는 약제학적 조성물은 근육내 경로를 통하여 종종 투여된다. 이 경로에서, 일반적으로, 백신은 근육 조직의 접근가능한 부위로 투여된다. 근육내 주사는 일부 구체예들에서, 삼각근(deltoid), 외측광근(vastus lateralis), 복둔근(ventrogluteal) 또는 배둔부위(dorsogluteal) 근육으로 제공된다. 백신이 근육을 침투하도록 주사는 일반적으로 피부 표면에 대해 대략 90°각으로 제공된다 .
HSV-2 백신은 피하로 투여될 수도 있다. 백신이 근육이 아닌 피하 조직에 주사되도록 주사는 일반적으로 피부 표면에 대해 대략 45°각으로 제공된다.
일부 구체예들에서, HSV-2 백신은 피내로 투여된다. 피내 주사는 피하 주사와 유사하지만, 주사는 깊지 않고 표적 피부 층은 진피다. 백신이 표피 바로 아래로 운반되도록 주사는 일반적으로 피부 표면에 대해 대략 10-15°각으로 제공된다.
3. 제형
백신 제형은 인간 환자에게 투여하기에 적합할 것이며, 그리고 백신 조제물은 USFDA 지침에 합치될 것이다. 일부 구체예들에서, 이 백신 제형은 인간이 아닌 동물에게 투여하기에 적합하다. 일부 구체예들에서, 이 백신은 실질적으로 내독소 또는 외독소가 없다. 내독소는 리포폴리사카라이드 (LPS) 분자들과 같은 발열원을 포함한다. 이 백신은 실질적으로 비활성 단백질단편들이 없을 것이다. 일부 구체예들에서, 이 백신은 산업용수, 수돗물 또는 증류수보다 더 낮은 수준의 발열원을 가진다. 다른 백신 구성성분들은 이온-교환 크로마토그래피, 한외여과 또는 증류와 같은 당업계에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 정제될 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 발열원은 환자에게 투여하기 전 비활성화되거나 파괴될 수 있다. 백신용 미가공 재료, 가령, 물, 완충액, 염 그리고 기타 화학물질은 스크리닝되거나, 발열물질이 제거될 수 있다. 이 백신내 모든 재료는 멸균되며, 그리고 이 백신 각각은 멸균에 대해 테스트될 것이다. 따라서, 특정 구체예들에서 백신내 내독소 수준은 USFDA에 의해 설정된 수준 이하가 되며, 예를 들면, 수막내 주사용 조성물의 경우 산물 kg당 0.2 내독소 (EU); 비-수막내 주사용 조성물의 경우, 산물 kg당 5 EU, 그리고 멸균 수는 0.25-0.5 EU/mL이다.
일부 구체예들에서, 폴리펩티드를 포함하는 이 백신은 원하는 폴리펩티드의 양에 비교하여 기타 바람직하지 못한 폴리펩티드는 5% 미만, 2%미만, 1%미만, 0.5%미만, 0.2%미만, 0.1%미만을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 백신은 5%미만, 2%미만, 1%미만, 0.5%미만, 0.2%미만, 또는 0.1%미만의 DNA 및/또는 RNA를 포함한다.
이 백신 합당한 위험-수익 비율내 낮은 독성을 가지거나 또는 독성이 없는 것이 바람직하다.
약제학적 조성물을 도입하는데 적합한 제형은 투여 경로에 따라 다양하다. 예를 들면, 관절내(관절안에), 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 비강내, 그리고 피하 경로와 같은 장관외 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성, 항산화제, 완충액, 정균제 그리고 수여자의 혈액에 제형 등장성을 제공하는 용질을 포함하는 등장성 멸균 주사 용액, 그리고 현탁제, 가용화제, 농후제, 안정화제, 그리고 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 이 제형은 단위-투여량 또는 다중-투여 밀봉 용기, 가령, 엠플 및 바이알과 같은 용기로 제공될 수 있다.
주사 용액 및 현탁액은 기존에 설명된 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 준비될 수 있다. 포장된 핵산에 의해 형질도입된 세포를 정맥 또는 장관외로 투여할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 제형은 (a) 물, 염 또는 PEG400과 같은 희석제에 현탁된 상기 폴리펩티드 또는 포장된 핵산의 유효량과 같은 액체 용액; (b) 캡슐, 사셋 또는 정제, 각각은 용액, 고체, 과립 또는 젤라틴과 같은 예정된 양을 함유하고; (c) 적합한 액체내 현탁액; 그리고 (d) 적합한 유상액으로 구성될 수 있다. 테블렛 형은 하나 이상의 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 인산칼슘염, 옥수수 전분, 감자 전분, 트라가탄, 미세결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화실리콜, 크로스카르멜로즈 나트륨, 활석, 스테아레이트 마그네슘, 스테아르산 및 기타 부형제, 발색제, 충진제, 결합제, 희석제, 완충제, 가습제, 보존제, 풍미제, 염료, 붕해제 그리고 약제학적으로 필적되는 운반체를 포함할 수 있다. 마름모꼴(Lozenge) 형은 풍미가 있는 통상 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가탄내 활성 성분을 포함할 수 있고, 뿐만 아니라 당업계에 공지되어 있는 운반체와 함께, 젤라틴과 글리신 또는 슈크로즈 및 아카시아 유상액, 겔 또는 유사한 것에 활성 성분을 포함하는 파스텔(pastilles)를 포함한다. 약제학적 조성물은 리포좀 또는 활성 성분들의 지연 방출을 제공하는 제형내 포집될 수 있다.
항원들 단독 또는 다른 적합한 구성성분들과 복합하여 흡입을 통하여 투여될 수 있는 에어로젤 제형으로 만들 수 있다(가령, 이들은 분무("nebulized")될 수 있다. 에어로졸 제형은 디클로로디플루오르메탄, 프로판, 질소 및 유사한 것과 같은 가압 용인되는 추진체에 배치될 수 있다.
질 또는 직장 투여용 적합한 제형은 좌약 베이스와 함께 상기 폴리펩티드 또는 포장된 핵산을 포함한다. 적합한 좌약 베이스를 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다. 또한, 예를 들면, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄솨수소를 포함하는 베이스와 폴리펩티드 또는 포장된 핵산의 조합으로 구성된 젤라틴 직장 켑슐을 이용하는 것도 가능하다. 이 제형은 인간 환자에 투여하기에 적합할 수도 있고, 그리고 제제는 US FDA 지침에 부합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 제형은 인간이 아닌 동물에게 투여하는데 적합하다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 실질적으로 내독소 또는 외독소가 없다. 내독소는 리포폴리사카라이드 (LPS) 분자들과 같은 발열원을 포함할 수 있다. 이 조성물은 열 또는 기타 부작용을 야기할 수 있는 비활성 단백질 단편들이 실질적으로 없을 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 1% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0001% 미만의 내독소, 외독소, 및/또는 비활성 단백질 단편들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 조성물은 산업용수, 수돗물 또는 증류수보다 더 낮은 수준의 발열원을 가진다. 기타 구성성분들은 이온-교환 크로마토그래피, 한외여과 또는 증류와 같은 당업계에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 정제될 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 발열원은 환자에게 투여되기 전에 비활성화되거나 파괴될 수 있다. 조성물을 위한 비가공 재료, 가령, 물, 완충액, 염 및 기타 화학물질들이 스크리닝되거나 그리고 발열원이 제거될 수 있다. 조성물내 모든 재료는 멸균될 수 있고, 조성물의 각 로트는 멸균에 대해 테스트될 수 있다. 따라서, 특정 구체예들에서 조성물내 내독소 수준은 USFDA에서 설정한 수준 아래로 떨어진다: 두개내 주사용 조성물의 경우 산물 kg당 0.2 내독소 (EU); 비-두개내 주사용 조성물의 경우 산물 kg당 5 EU, 그리고 멸균 수의 경우 0.25-0.5 EU/mL.
특정 구체예들에서, 조제물은 50% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만 (건중량) 오염 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 바람직한 분자는 기타 단백질(특히 정제된 조제물내 구성 성분 단백질의 특징 또는 재구성된 혼합물에서 이들의 기능을 차단, 감소, 혼란 또는 변경시킬 수 있는 기타 단백질)과 같은 기타 생물학적 거대 분자가 없이 제공된다. 특정 구체예들에서, 동일한 유형의 생물학적 거대 분자가 최소한 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 99.8% (건중량)이 존재한다(그러나, 물, 완충액 및 기타 소 분자들 특히 분자량이 5000 미만인 분자들이 존재할 수 있다).
합당한 위험-이익 비율로 조성물은 낮은 독성을 가지거나 또는 독성을 가지지 않는 것이 바람직하다. 특정 구체예들에서, 이 조성물은 조성물로 치료되는 동물에서 LD50 양보다 낮은 농도의 성분들을 포함한다. LD50 양은 마우스 또는 기타 실험 모델 시스템에서 얻고, 인간 및 기타 동물들로 추정할 수 있다. 인간 및 기타 동물들에서 화합물들의 LD50 을 측정하는 방법들은 당업계에 공지되어 있다. 조성물, 그리고 이 안에 포함된 임의의 성분들은 100 g/kg 이상, 50g/kg이상, 20 g/kg이상, 10 g/kg이상, 5 g/kg이상, 2 g/kg이상, 1 g/kg이상, 500 mg/kg이상, 200 mg/kg이상, 100 mg/kg이상, 50 mg/kg이상, 20 mg/kg이상, 10 mg/kg이상의 LD50 값을 가질 수 있다. 일부 구체예들에서, 조성물의 치료 지수(집단 50%에 대한 독성 투여량(TD50)을 집단 50%의 최저 유효 투여량으로 나누어 측정함(ED50)는 1이상, 10이상, 100이상이다.
I.
백신 제형 및 면역성 조성물의 제조 및 보관
여기에서 설명하는 HSV-2 백신은 다양한 기술을 이용하여 만들 수 있다. 예를 들면, 폴리펩티드는 적합한 숙주 세포에서 재조합 DNA 기술을 이용하여 만들 수 있다. 적합한 숙주 세포는 세균, 효모, 포유동물, 또는 기타 유형의 세포일 수 있다. 숙주 세포는 관련 폴리펩티드 유전자중 하나의 외생 복사체를 발현하도록 변형될 수 있다. 일반적으로, 이 유전자는 강력한 프로모터 및 폴리아데닐화 서열과 같은 적합한 조절 서열에 작용가능하도록 연계된다. 일부 구체예들에서, 이 프로모터는 유도성 또는 억제성이다. 기타 조절 서열들은 이 폴리펩티드를 어떻게 정제하기를 원하는 지에 따라, 세포질 또는 막 안에서 관심 폴리펩티드의 분비 또는 배출 또는 유지를 제공할 수 있다. 이 유전자는 염색체외 플라스미드상에 존재하거나, 또는 숙주 게놈에 통합될 수 있다. 당업자는 자연-발생 서열에 100% 동일한 핵산을 이용할 필요가 없다는 것을 인지할 것이다. 다만, 이들 서열에 대한 어느 정도의 변경은 용인되며, 바람직할 수도 있다. 예를 들면, 이 핵산은 인코드된 폴리펩티드가 동일하도록 유전자 코드의 축퇴를 취하도록 변형될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 유전자는 특정 숙주에서 발현을 개선시키기 위하여 코돈-최적화된다. 핵산은 예를 들면, PCR 또는 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다.
재조합 세포 계통이 생산되면, 이로부터 폴리펩티드를 분리시킬 수 있다. 분리는 친화력 정제 기술 또는 물리적 분리 기술(가령, 컬럼 크기)에 의해 이루어질 수 있다.
본 내용의 추가 측면에서, 하나 이상의 폴리펩티드 또는 이의 면역단편 또는 변이체와 운반체 및/또는 어쥬번트를 혼합하는 것을 포함하는 제조 방법이 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 어쥬번트는 TH1 세포 반응을 자극시키는 것이다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 조성물에 포함되는 항원들은 세포 배양물 안에 만들어질 수 있다. 한 가지 방법은 하나 이상의 포유동물 발현 벡터들을 제공하고, 서열 번호: 1-38중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩티드로부터 선택된 두 개 이상의 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드를 클로닝시키고, 그 다음 이 폴리펩티드를 발현시키고, 분리시키는 것을 포함한다.
여기에서 설명된 면역성 폴리펩티드, 그리고 상기 폴리펩티드를 발현시키는 핵산 조성물은 포유동물에 핵산 조성물을 투여하기 위한 팩, 분배 장치 및 키트내에 포장될 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 단위 투약형을 담고 있는 팩 또는 분배 장치가 제공된다. 일반적으로, 여기에서 공개된 것과 같이 명시된 상태 치료에 화합물이 적합하다는 라벨과 함께, 화합물들의 투여를 위한 지침이 포장에 제공될 수 있다.
V.
실시예들
실시예 1. HSV -2 항원들의 확인.
인간 기증자의 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC)로부터 HSV-2 항원들의 라이브러리 (HSV-2 계통 G, Lot # 7C0013, Advanced Biotechnologies Inc, Maryland)가 준비되었고, 스크리닝되었다. 간략하게 설명하자면, HSV 항원들의 라이브러리는 세균에 의해 발현되었고, 그리고 항원 제공 세포들 (APCs)과 혼합되었다. 다시, APCs는 인간 HSV-2에 감염된 환자들로부터 단리된 림프구에 HSV-유도된 펩티드를 제공하였다. 이 환자들은 아래 설명되는 것과 같이 몇 가지 집단에 속하였다. 각 집단의 림프구 반응은 각 발현된 단백질에 대한 반응성에 대해 비교되며, 그리고 스크린은 다른 것과 비교하여 한 환자 집단에서 더 큰 빈도의 반응 림프구를 유도하는 항원들을 탐지하였다. 감염되었지만 무증상의, 그리고 노출되었지만 혈청음성 환자들은 빈번한 발병을 경험한 환자들은 할 수 없는 보호성 면역 반응을 활성화시킬 수 있고;특히, 노출되었지만 혈청음성 환자들은 HSV-2 감염에 대한 멸균 면역을 갖춘 것으로 간주한다. 독특한 폴리펩티드 세트는 이들 환자군의 림프구를 활성화시킬 수 있는 것으로 본다.
각 집단의 CD4+ T 세포들과 CD8+ T 세포들로부터 IFN-γ의 방출은 후보 항원들에 노출된 후 ELISA 로 측정하였다. 년간 4회 이상의 발형을 경험하는 빈번한 재발자에 의해 방출되는 IFN-γ수준과 비교하여 방출된 IFN-γ 의 증가 배수에 근거하여 항원들을 선택하였다.
A.
UL10
,
UL19
,
UL40
,
US4
,
US6
,
RS1
(
RS1
.1,
RS1
.2,
RS1
.3),
UL
36 (
UL36
.3,
UL36
.4, UL36.5),
UL32
, 및
RL2
에 의해
인코드된
항원들의 확인
무증후(n=40), 노출된(n=40), 년간 4회 이상의 발병을 경험하는 빈번한 재발자(n=43), 년간 4회 미만의 발병을 경험하는 덜-빈번한 재발자(n=19), 순수 (n=10), 및 HSV-2-/HSV-1+ (n=10)의 몇 가지 집단에 속하는 환자들로부터 림프구를 분리하였다. 표 3은 년간 2회 이상 발병하는 재발자와 비교하였을 때, 노출된 환자군에서 UL10, UL19, UL40, US4, US6, RS1 (RS1.1, RS1.2, RS1.3), UL36 (UL36.3, UL 36.4, UL36.5), UL32, 및 RL2에 의해 인코드된 13개 HSV-2 항원들의 빈도 분석을 나타낸다.
B. UL1, UL49.5, 및 UL54에 의해 인코드되는 항원들의 확인
무증후(n=40), 노출된(n=40), 년간 4회 이상의 발병을 경험하는 빈번한 재발자(n=43), 년간 4회 미만의 발병을 경험하는 덜-빈번한 재발자(n=19), 순수 (n=10), 및 HSV-2-/HSV-1+ (n=10)의 몇 가지 집단에 속하는 환자들로부터 림프구를 분리하였다.
표 4는 년간 2회 이상 발병하는 재발자와 비교하였을 때, 노출된 환자군에서 UL1, UL49.5, 및 UL54에 의해에 의해 인코드된 3개 HSV-2 항원들의 빈도 분석을 나타낸다.
C. RL1, Ul1, 및 UL11에 의해 인코드된 항원들의 확인
무증후(n=40), 노출된(n=40), 년간 4회 이상의 발병을 경험하는 빈번한 재발자(n=43), 년간 4회 미만의 발병을 경험하는 덜-빈번한 재발자(n=19), 순수 (n=10), 및 HSV-2-/HSV-1+ (n=10)의 몇 가지 집단에 속하는 환자들로부터 림프구를 분리하였다.
표 5는 년간 2회 이상 발병하는 재발자와 비교하였을 때, 노출된 환자군에서 RL1, Ul1, 및 UL11에 의해 인코드된 3개 HSV-2 항원들의 빈도 분석을 나타낸다.
실시예 2. 생체 데이터
A. [프로토콜 A] 기니아 피그 치료용 백신접종 프로토콜
암컷 Hartley 기니아 피그는 생식기 감염을 확립하기 위하여 5x105 pfu에서 HSV-2 계통 MS을 이용하여 질 공격을 받았다. 감염후 1일째 질 스왑으로 감염에 대해 동물을 모니터하였고, 그리고 감염후 3일 및 14일 사이에 급성 질환에 대해 모니터하였다. 14일 째, 1차 (primary) 질환을 판단한 후, 동물들은 12개의 군으로 무작위로 나누고, 항원 (HSV-2 폴리펩티드, 15 ㎍ 투여량)+ 어쥬번트(50 ㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스와 91:9의 Quillaja 사포닌 분획물 A와 C의 혼합물)로 피하로 면역주사하였다. 각 군은 감염후 14일, 21일 그리고 34일에 총 3회 백신 접종을 받았다. 질 스왑을 백신 접종 기간동안 수거하여 바이러스성 배출을 모니터하였고, 그리고 매일 관찰을 기록하였다. 심각성에 근거하여 증상들은 0부터 4까지로 등급구별하였다: 0 = 증상들 없음; 1= 붉어짐 또는 부어오름; 2 = 소수의 작은 소포; 3 = 몇몇 큰 소포; 4 = 수척해짐과 함께 몇몇 큰 소포. 또한, 상기 등급 사이의 중간 중증도의 병소를 가진 동물들은 0.5, 1.5, 2.5, 또는 3.5를 부여한다.
ICP4.2, gD2△TMR, 및 gD2로 치료용 백신접종 연구 결과
연구 결과는 아래 표 6-10에 제공한다. 각군의 12마리 동물들중 4마리의 평균을 이용하여 감염후 41일과 세 번째 면역주사후 7일에 IgG 역가를 측정하였다. 감염후 15일내지 63일에 평균 재발병소 수치 및 평균 병소 일수를 측정하였다. 병소 수치는 15일 내지 60일간 각 군의 총 병소를 나타내고, 평균을 계산하였다. 평균 병소 일수는 면역주사를 맞은 또는 면역주사를 맞지 않은 동물들에서 존재하는 포진 병소들을 가지는 감염후 평균 일수를 나타낸다. 질-스왑 시료는 감염후 20-59일 사이에 12일간 모든 동물에서 수거하였고, 정량 실시간 PCR을 통하여 바이러스 배출 역가를 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다.
B. [프로토콜 B] 뮤린 예방용 백신접종 프로토콜
6주 내지 8주령의 암컬 C57BL/6 마우스에게 항원 (HSV-2 폴리펩티드) + 어쥬번트(12 ㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스와 82:18의 Quillaja 사포닌 분획물 A 및 C의 혼합물)를 0일과 9일 시점에 피하로 면역주사하였다. 11일 시점에서, 발정 주기는 피임용 주사(depo provera)로 동일하게 하였고, 그 다음 HSV-2 균주 333의 LD50의 10배를 질내 증착을 통하여 16일 시점에 마취하면서 마우스를 공격하였다. 모든 동물들의 발병률(임상 수치) 및 사명율에 대해 모니터하였고, 체중 및 질 스왑은 감염후 17 내지 28일 사이에 수거하였다. 임상 수치들은 다음의 등급을 이용하여 기록하였다: 0 = 증상들이 없음, 1 = 질 홍반, 2 = 질 홍반과 부종, 3 = 질 포진 병소들, 4 = 일편 마비 또는 심각한 질 궤양, 그리고 5 = 양측 마비 또는 사망.
1. ICP4.2, VP5, gD2△TMR 및 gD2△TMR 및 ICP4.2으로 뮤린 예방용 백신접종 연구 결과
실험 군에서, 마우스에게 5 ㎍ 또는 10 ㎍의 항원과 어쥬번트(12 ㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스+ 82:18 Quillaja 사포닌 분획물 A과 C의 혼합물)를 0일과 9일 시점에 피하로 면역주사하였다. 대조군 동물들은 인산염 완충된 완충액(PBS) 만 또는 어쥬번트만 제공받았다.
PBS 또는 어쥬번트만 제공받은 마우스들은 공격후 9일 시점에 모두 죽었다(생존 마우스 없음). 대조적으로, 항원들 제공받은 마우스들은 9일까지 대개 생존하였고, 20-75%는 공격후 12까지 생존하였다. 질환 증상(생식계 및 신경계 질환)들의 중증도는 공격후 9일 또는 10일에 또한 기록하였다. ICP4.2, VP5, gD2△TMR, 또는 gD2△TMR 그리고 ISCOM 어쥬번트와 ICP4.2로 면역주사를 맞은 마우스는 PBS 또는 어쥬번트만을 제공받은 군과 비교하였을 때 질환 증상들이 상당히 감소되었다.
C. [프로토콜 C] 기니아 피그 예방용 백신접종 프로토콜
250-350 체중의 암컷 Hartley 기니아 피그에게 15 ㎍의 항원 + 어쥬번트(50 ㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스와 91:9 Quillaja 사포닌 분획물 A와 C의 혼합물)를 0일과 14-21일에 피하로 면역주사하였다. 부스트 후 2-3주에 발톱 클립으로 혈청을 수거하고, 그 다음 5 x 105 PFU HSV-2 균주의 질내 증착을 통하여 기니아 피그를 공격하였다. 30일과 32일 시점에 모든 동물로부터 질-스왑 시료를 수거하였고, 정량적 실시간 PCR에 의해 바이러스 역가를 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다. 기니아 피그를 매일(1-14일) 평가하였고, 주요 생식기 피부 질환은 1-4의 병소 중증도 수치 등급을 이용하여 정량화하였다. 다음과 같이 특이적 질환 징후에 수치 등급을 할당하였다: 0, 질환 없음; 1, 붉어짐 또는 부어오름; 2, 소수의 작은 소포; 3, 몇몇 큰 소포; 4, 수척해짐과 함께 몇몇 큰 소포. 연구 종료시에 기니아 피그는 안락사시키고, 배근 신경절(DRG)를 수거하고, 정량적인 실시간 PCR 분석을 하기 전까지 -80℃에 보관하였다.
D. [프로토콜 D] 면역성 분석 I (표준)
염에 5 ㎍ 항원 + 어쥬번트(12 ㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스와 82:18 Quillaja 사포닌 분획물 A 및 C의 혼합물)의 100㎕ 주사를 목덜미의 피하로 면역주사하였다. 마우스는 한번 또는 7일 간격으로 두 번의 주사를 맞았다. 최종 주사후 7일 뒤 주사의 면역성 분석을 하였다.
면역성 분석은 생체외(ex vivo) IFN-γ ELISPOT이다. CD4+ 와 CD8+ T 세포들은 비장으로부터 농축시키고, 별도로 분석하였다. ELISPOT 분석을 위하여, 포집 항체를 밤새도록 피복시키고, 37℃에서 최소 2시간 동안 보충 배지로 피복시켜 막 플레이트를 준비하였다. 마우스를 안락사시키고 비장을 수거하였다. 그 다음 자석 비드를 이용하여 CD4+ 와 CD8+ T 세포들에 대해 비장세포를 구별하여 T 세포들을 준비하였다. 차단 용액을 ELISPOT 플레이트로부터 씻어내고, 차단된 플레이트에 T 세포들이 도달되었다. 플레이트를 배양기로 되돌려보내 T 세포들이 자리잡도록 하였다. 37℃에서 2시간 동안 T-고갈된 비장세포에 항원으로 펄스시켜 APCs를 준비하였다. CD4+ ELISPOTs를 위하여, 전체 단백질로 APCs를 펄스시켰다. CD8+ ELISPOTs를 위하여, 단백질 + cLLO를 발현시키는 대장균으로 APCs를 펄스시켰다. 배지 기준은 추가 항원 없이 2시간 동안 37℃에서 항온처리된 APCs이다. 펄스된 APCs를 조사하고(irradiated), 세척하고, 그리고 2 x 106 세포들/ml로 조정하였다. T 세포들을 함유하는 플레이트의 적정 웰에 APCs를 첨가하였다. 그 다음 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)와 이노마이신을 기준 웰에 첨가하여 양성 기준으로 삼았다. 플레이트를 5% CO2에서 37℃, 18시간 동안 항온처리하였다. 그 다음 플레이트는 2차 바이오티닐화된 항체, 양고추냉이 과산화효소(HRP) 및 3-아미노-9-에틸카르바졸(AEC) 기질을 이용하여 발달시켰다.
1.
ICP4
.2로 면역성 분석 I의 결과
면역성 분석 I은 ICP4.2로 한번의 그리고 두 번의 주사 일정에 대해 강력한 면역성 반응을 나타내었다. 1회 주사 일정의 경우, 200,000개 T 세포당 IFN-γ스팟 수는 CD4+ 와 CD8+ 세포들에 대해 각각 8과 101이었다. 2회 주사 일정의 경우, 가각 50과 70 스팟이었다. 대조적으로, CD4+ 또는 CD8+ 세포들에서 배지 또는 어쥬번트 만의 경우 15개 미만의 스팟이 관찰되었다.
2.
gD2
△
TMR
및
gD2
로 면역성 분석 I의 결과
도 1a 및 b에는 면역성 분석 I의 결과들을 나타낸다. 전장 gD2 및 gD2△TMR에 대해 강력한 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 얻었다. 대조적으로, 막통과 도메인의 바로 상류 절두된 gD2 항원(도 1에서 306t로 표시)는 유의적인 감소된 반응을 나타내었다.
E. [프로토콜 E] 면역성 분석 II (신속)
ICP4 단백질의 gL2 또는 단편들(ICP4.2, 그리고 RS1.1, RS1.3.1 및 RS 1.3.2에 의해 인코드된 폴리펩티드)을 발현시키도록 HSV-2 orfeome의 Genocea 소유 라이브러리로부터 재조합 대장균을 유도하였다. 이 단백질은 세균성 세포들내에 유지되었다. 그 다음 세균을 PFA로 고정시키고, PBS로 활발하게 세척하였고, 면역화에 이용하기 전까지 -80℃에 보관하였다.
군당 3마리 마우스에게 복막 주사를 통하여 마우스당 PBS내 1x108 세균으로 면역주사하였다. 마우스는 1주 간격으로 1-2회 추가 부스터를 맞았다. 최종 부스트를 맞고 7일 후 혈청을 수거하였고, HSV-2 중화분석에서 분석하였다. 96-웰 밑-둥근 플레이트에서 혈장 또는 혈청 시료용으로 5배 연속 희석물을 준비하였고, 각 웰에 50 PFUs HSV-2 (균주 333)를 추가하였다. 플레이트를 덮고, 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 200㎕ 의 바이러스-혈청 희석물을 48 웰 조직 배양 플레이트에서 성장한 Vero 세포에 중독으로 이동시키고, 37℃에서 1시간동안 항온처리하였다. 300㎕의 DMEM 함유하는 2% FBS를 각 웰에 첨가하였고, 이 플레이트는 37℃에서 48시간 동안 항온처리하였다. 바이러스 플락을 보기 위하여 플레이트는 크리스탈 바이올렛으로 착색하였다.
F. [프로토콜 F] 면역성 분석 III (중첩 펩티드 풀)
마우스에게 마우스당 gL2, ICP4, 그리고 RS1.3.1 및 RS1.3.2에 의해 인코드되는 전체 서열에 이르는 모아진(pooled) 중첩 펩티드(OLP) 2 ㎍으로 면역주사였다. OLPs는 마우스당 100 ㎕ 용적으로 TiterMax 어쥬번트(Alexis Biochemical)에서 조제되었는데, 이때 어쥬번트는 피하 투여량의 1/3을 나타낸다. 마우스는 0일 시점에 면역주사를 맞았고, 6일 시점에 부스트를 맞고, 11일 시점에 비장 및 혈액을 수거하였다. 비장으로부터 단일 세포 현탁액을 준비하였고, 적혈구세포를 용해하였다. 비장 현탁액을 반으로 나누었다. 처음 절반은 항원 제공 세포들, CD4+ 와 CD8+ T 세포들로 분리하였다; IFN-감마 ELISPOT 플레이트의 웰에 웰당 200,000개 T 세포들을 접종하였고, 면역화, 무관 펩티드, 양성 및 음성 기준에 대응하는 100,000 APCs 및 OLP로 자극받았다. 세포는 하룻밤동안 플레이트에 항온처리하고, 그 다음 플레이트를 발달시키고, 웰당 스팟 수를 헤아렸다. 각 비장세포 현탁액의 나머지 절반은 분리안된 비장세포(400,000/웰)로 시행하고, 펩티드로 펄스시키고, 상기에서 설명한 것과 같이 분석하였다.
면역화 군당 반응 크기로 결과를 도 2a 및 b에 나타낸다.
G.
[프로토콜 G] 최소한
2개 항원들로
백신 접종
실시예
1.
C57BL
/6 마우스에서
gD2
△
TMR
와
ICP4
또는
ICP4
.2의 면역성
정제된 단백질은 어쥬번트와 혼합하고, 단백질 항원들에 대한 CD4+ 와 CD8+ T 세포 반응을 만드는 능력을 평가하기 위하여 순수 마우스에게 면역주사하였다. 간략하게 설명하자면, 항원 단독(gD2△TMR (5㎍)) 또는 항원들 (gD2△TMR 및 ICP4.2 (10㎍))의 조합을 어쥬번트(12㎍ 투여량의 ISCOM 매트릭스와 82:18 Quillaja 사포닌 분획물 A와 C의 혼합물)와 혼합하고, 마우스에게 9일 간격으로 2차례 피하 투여하였다. 제 2 면역주사후 7일에, 마우스를 안락사시키고, 생체외 IFNγ ELISPOT 분석들을 위하여 비장을 수거하였다. 항체-피복된 자석 비드를 이용하여 비장 집단에서 CD4+ 및 CD8+ T 세포들을 분류하였고, 그 다음 특이적 또는 비-특이적 항원들 (설명한 것과 같이)로 펄스되고, x-선 조사기로 조사된 순수 비장세포와 함께 96-웰 플레이트에서 IFNγ-특이적 항체-피복된 막에서 공동-항온처리되었다. 항온처리후 18시간 후, 포획된 IFNγ는 바이오티닐화된 2차 IFNγ-특이적 항체로 탐지하였고, 양고추냉이 과산화효소 및 3-아미노-9-에틸카르바졸 기질로 가시화하였다. 데이터는 2x105 T 세포당 IFNγ 스팟 형성 단위의 수± 군당 3마리 마우스의 표준 편차로 나타낸다. 도 3은 2x105 CD4+ 및 CD8+ T 세포당 IFNγ 스팟 형성 단위의 수 ± 군당 3마리 마우스의 표준 편차로 나타낸다. 도 3a 및 b에서 볼 수 있는 것과 같이, CD4+ T 세포들 또는 CD8+ T 세포당 IFN-γ스팟 형성 단위의 수는 gD2△TMR 항원 단독과 비교하였을 때, ICP4.2와 복합된 gD2△TMR 항원으로 면역주사를 맞은 마우스에서 증가한다.
실시예
2.
어쥬번트와
gD2
와
ICP4
.2 복합 면역주사는 마우스에서 질환 증상들 및 사망률을 감소시켰다.
gD2와 ICP4.2 단백질의 복합 및 어쥬번트로 면역주사후 보호성 면역을 촉발시키는 능력을 치명적 HSV-2 공격 마우스 모델에서 평가하였다. 간략하게 설명하자면, 군당 8마리의 C57BL/6 마우스는 gD2 (2㎍) 또는 ICP4.2 (10㎍)와 어쥬번트로 또는 어쥬번트와 함께 이들 두 항원들의 혼합물로 면역주사를 맞았다. 목덜미에 제형을 피하루 두 차례 9일 간격으로 투여하였다. 바이러스 감염전 5일에 발정 주기는 피임용 주사(depo provera)로 동일하게 하였고, 그 다음 HSV-2 균주 333의 LD50의 20배를 질내 증착을 통하여 제2 면역주사후 7일 시점에 질내로 공격하였다. 감염후 질병 증상을 수치화하였고, 생존을 모니터하였다. 질병 중증도 수치들은 다음의 등급을 이용하여 기록하였다: 0 = 증상들이 없음, 1 = 붉어짐, 2 = 붉어짐과 부어오름, 3 = 포진 병소들, 4 = 일편 마비 또는 심각한 궤양, 그리고 5 = 양측 마비 또는 사망.
실시예
3.
어쥬번트와
gD2
△
TMR
and
ICP4
.2 복합 면역주사는 마우스에서 질환 증상들 및 사망률을 감소시켰다.
gD2△TMR 및 ICP4.2 항원들 조합으로 면역주사를 맞은 마우스는 개별 항원과 어쥬번트를 제공받은 동물들과 비교하였을 때, 바이러스 공격후 10일 시점에서 평균 질환 등급이 더 낮았다.
실시예
4.
어쥬번트와
gD2
와
ICP4
.2 복합 면역주사는
HSV
-2 감염된
기니아
피그에
치료용으로 투여되었을 때 재발 병소들의 중증도를 감소시킨다.
항원들과 어쥬번트로 치료용 면역주사를 맞은 감염된 기나아 피그에서 HSV-2 반응에 영향을 미치는 능력을 평가하였다. 간략하게 설명하자면, 기니아 피그에 5 x 105 pfu의 HSV-2 균주 MS를 질내로 감염시키고, 14일차 1차 질환에 대해 모니터하였고, 면역화 군(N=15)으로 무작위로 나누었다. 항원 (15㎍)+ 어쥬번트(50㎍) 또는 어쥬번트 단독 또는 비이클 기준으로 감염후 14일, 21일 그리고 35일에 3차례 피하로 동물들에게 면역주사하였고, 국소 질환 중증도에 대해 매일 기록하였다. 등급 시스템은 다음과 같았다: 0= 증상들 없음, 1= 붉어짐, 2= 단일 병소들, 3= 큰 또는 융합된 병소들, 4= 심각한 궤양 또는 일측 마비, 그리고 5= 양측 마비 또는 사망.
표 16은 이들의 급성 질환으로부터 회복된 기니아 피그에서 매주 평균 재발 병소 등급을 나타낸다. gD2 및ICP4.2 항원들으로 처리된 기니아 피그는 개별 항원과 어쥬번트를 제공받은 동물들과 비교하였을 때 이들의 최종 면역주사후 7일(42일) 및 14일(49일)에 평균 병소 등급이 감소되었다.
서열
서열 번호: 1 = ICP4, 전장
서열 번호: 2 = ICP4 내부 단편
서열 번호: 3 = gL2 세포질
서열 번호: 4 = gD2 내부 결손
서열 번호: 5 = 예상된 gD2 서열
서열 번호: 6 = ICP34.5
서열 번호: 7 = ICP0
서열 번호: 8 = ICP4 내부 단편(RS1.1, #1-400)
서열 번호: 9 = ICP4 내부 단편(RS1.3.1, #750-1024)
서열 번호: 10 = ICP4 내부 단편(RS1.3.2. #1008-1319)
서열 번호: 11 = ICP4 내부 단편(RS1.3, #750-1319)
서열 번호: 12 = ICP4 내부 단편(RS1.4, #340-883)
서열 번호: 13 = ICP4 내부 단편(RS1.5, #775-1318)
서열 번호: 14 = ICP4 내부 단편(RS1.6, #209-1318)
서열 번호: 15 = ICP4 내부 단편(RS1.7, 391-544 결손)
서열 번호: 16 = ICP4 내부 단편(RS1.8, 786-864 결손)
서열 번호: 17 = 우라실 DNA 글리코실라제의 예상 서열(UL2에 의해 인코드됨)
서열 번호: 18 = UL11에 의해 인코드된 외피 단백질의 예상 서열
서열 번호: 19 = gL2 secreted
서열 번호: 20 = UL19에 의해 인코드된 VP5의 예상 서열
서열 번호: 21 = UL19△TEV에 의해 인코드된 VP5
서열 번호: 22 = UL36에 의해 인코드된 ICP1/2의 예상 서열
서열 번호: 23 = UL36.3.4.1에 의해 인코드된 ICP1/2 내부 단편
서열 번호: 24 = UL36.4.2.5에 의해 인코드된 ICP1/2 내부 단편
서열 번호: 25 = UL40에 의해 인코드된 환원효소의 예상 서열
서열 번호: 26 = UL12에 의해 인코드된 ICP47
서열 번호: 27 = UL10에 의해 인코드된 gM2
서열 번호: 28 = UL15에 의해 인코드된 절단/포장 단백질의 예상 서열
서열 번호: 29 = UL26.5에 의해 인코드된 ICP35의 예상 서열
서열 번호: 30 = UL30에 의해 인코드된 폴리메라제의 예상 서열
서열 번호: 31 = UL5에 의해 인코드된 헬리카제/프리메이즈 복합체의 예상 서열
서열 번호: 32 = UL8에 의해 인코드된 헬리카제/프리메이즈 복합체의 예상 서열
서열 번호: 33 = UL15.5에 의해 인코드된 미지 단백질의 예상 서열
서열 번호: 34 = UL32에 의해 인코드된 절단/포장 단백질의 예상 서열
서열 번호: 35 = UL36.4.2에 의해 인코드된 ICP1/2 단편의 예상 서열
서열 번호: 36 = UL54에 의해 인코드된 ICP27의 예상 서열
서열 번호: 37 = UL49.5에 의해 인코드된 비리온 단백질
서열 번호: 38 = UL4에 의해 인코드된 gG2
서열 번호: 39 = RS1(ICP4), 전장의 핵산 서열
서열 번호: 40 = UL6△TMR
서열 번호: 41 = RL1(ICP34.5)의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 42 = RL2(ICP0)의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 43 = UL36.3.4.1의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 44 = UL36.4.2.5의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 45 = US12(ICP47)의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 46 = US4의 뉴클레오티드 서열
서열 번호: 117 = RS1.2
서열 번호: 118 = UL1(세포질), gL 전장
서열 번호: 119 = UL1(분비된), gL 전장 (바람직한 Ag)
서열 번호: 120 = UL19△TEV VP5 전장
서열 번호: 121 = RS1.1
서열 번호: 122 = RS1.3.1
서열 번호: 123 = RS1.3.2
서열 번호: 124 = RS1.3
서열 번호: 125 = RS1.4
서열 번호: 126 = RS1.5
서열 번호: 127 = RS1.6
서열 번호: 128 = RS1.7
서열 번호: 129 = RS1.8
서열 번호: 130 = His tag
서열 번호: 131 = Tag
서열 번호: 132 = 분비 신호
서열 번호: 133 = UL49.5
서열 번호: 134 = UL10
SEQUENCE LISTING
<110> LONG, DEBORAH
FLECHTNER, JESSICA
SKOBERNE, MOJCA
<120> VACCINES AGAINST HERPES SIMPLEX VIRUS TYPE 2: COMPOSITIONS AND
METHODS FOR ELICITING AN IMMUNE RESPONSE
<130> 105592-0005-101
<140> 12/786,425
<141> 2010-05-24
<150> 61/305,918
<151> 2010-02-18
<150> 61/240,626
<151> 2009-09-08
<150> 61/240,587
<151> 2009-09-08
<150> 61/235,628
<151> 2009-08-20
<150> 61/180,784
<151> 2009-05-22
<160> 137
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1317
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 1
Ser Ala Glu Gln Arg Lys Lys Lys Lys Thr Thr Thr Thr Thr Gln Gly
1 5 10 15
Arg Gly Ala Glu Val Ala Met Ala Asp Glu Asp Gly Gly Arg Leu Arg
20 25 30
Ala Ala Ala Glu Thr Thr Gly Gly Pro Gly Ser Pro Asp Pro Ala Asp
35 40 45
Gly Pro Pro Pro Thr Pro Asn Pro Asp Arg Arg Pro Ala Ala Arg Pro
50 55 60
Gly Phe Gly Trp His Gly Gly Pro Glu Glu Asn Glu Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Asp Ala Ala Ala Asp Ala Asp Ala Asp Glu Ala Ala Pro Ala Ser Gly
85 90 95
Glu Ala Val Asp Glu Pro Ala Ala Asp Gly Val Val Ser Pro Arg Gln
100 105 110
Leu Ala Leu Leu Ala Ser Met Val Asp Glu Ala Val Arg Thr Ile Pro
115 120 125
Ser Pro Pro Pro Glu Arg Asp Gly Ala Gln Glu Glu Ala Ala Arg Ser
130 135 140
Pro Ser Pro Pro Arg Thr Pro Ser Met Arg Ala Asp Tyr Gly Glu Glu
145 150 155 160
Asn Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Arg Asp Ala Gly
165 170 175
Arg Trp Val Arg Gly Pro Glu Thr Thr Ser Ala Val Arg Gly Ala Tyr
180 185 190
Pro Asp Pro Met Ala Ser Leu Ser Pro Arg Pro Pro Ala Pro Arg Arg
195 200 205
His His His His His His His Arg Arg Arg Arg Ala Pro Arg Arg Arg
210 215 220
Ser Ala Ala Ser Asp Ser Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ala Ser
225 230 235 240
Ser Ala Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ala Ser Ser
245 250 255
Ser Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Ala Ala Arg Ala Pro Ala Ser Ala
260 265 270
Ala Asp His Ala Ala Gly Gly Thr Leu Gly Ala Asp Asp Glu Glu Ala
275 280 285
Gly Val Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala Ala Pro Arg Pro Ser Pro Pro
290 295 300
Arg Ala Glu Pro Ala Pro Ala Arg Thr Pro Ala Ala Thr Ala Gly Arg
305 310 315 320
Leu Glu Arg Arg Arg Ala Arg Ala Ala Val Ala Gly Arg Asp Ala Thr
325 330 335
Gly Arg Phe Thr Ala Gly Arg Pro Arg Arg Val Glu Leu Asp Ala Asp
340 345 350
Ala Ala Ser Gly Ala Phe Tyr Ala Arg Tyr Arg Asp Gly Tyr Val Ser
355 360 365
Gly Glu Pro Trp Pro Gly Ala Gly Pro Pro Pro Pro Gly Arg Val Leu
370 375 380
Tyr Gly Gly Leu Gly Asp Ser Arg Pro Gly Leu Trp Gly Ala Pro Glu
385 390 395 400
Ala Glu Glu Ala Arg Ala Arg Phe Glu Ala Ser Gly Ala Pro Ala Pro
405 410 415
Val Trp Ala Pro Glu Leu Gly Asp Ala Ala Gln Gln Tyr Ala Leu Ile
420 425 430
Thr Arg Leu Leu Tyr Thr Pro Asp Ala Glu Ala Met Gly Trp Leu Gln
435 440 445
Asn Pro Arg Val Ala Pro Gly Asp Val Ala Leu Asp Gln Ala Cys Phe
450 455 460
Arg Ile Ser Gly Ala Ala Arg Asn Ser Ser Ser Phe Ile Ser Gly Ser
465 470 475 480
Val Ala Arg Ala Val Pro His Leu Gly Tyr Ala Met Ala Ala Gly Arg
485 490 495
Phe Gly Trp Gly Leu Ala His Val Ala Ala Ala Val Ala Met Ser Arg
500 505 510
Arg Tyr Asp Arg Ala Gln Lys Gly Phe Leu Leu Thr Ser Leu Arg Arg
515 520 525
Ala Tyr Ala Pro Leu Leu Ala Arg Glu Asn Ala Ala Leu Thr Gly Ala
530 535 540
Arg Thr Pro Asp Asp Gly Gly Asp Ala Asn Arg His Asp Gly Asp Asp
545 550 555 560
Ala Arg Gly Lys Pro Ala Ala Ala Ala Ala Pro Leu Pro Ser Ala Ala
565 570 575
Ala Ser Pro Ala Asp Glu Arg Ala Val Pro Ala Gly Tyr Gly Ala Ala
580 585 590
Gly Val Leu Ala Ala Leu Gly Arg Leu Ser Ala Ala Pro Ala Ser Ala
595 600 605
Pro Ala Gly Ala Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Gly Ala Gly Gly Gly
610 615 620
Gly Gly Gly Arg Arg Ala Glu Ala Gly Arg Val Ala Val Glu Cys Leu
625 630 635 640
Ala Ala Cys Arg Gly Ile Leu Glu Ala Leu Ala Glu Gly Phe Asp Gly
645 650 655
Asp Leu Ala Ala Val Pro Gly Leu Ala Gly Ala Arg Pro Ala Ala Pro
660 665 670
Pro Arg Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ala Ala Pro Pro His Ala Asp Ala
675 680 685
Pro Arg Leu Arg Ala Trp Leu Arg Glu Leu Arg Phe Val Arg Asp Ala
690 695 700
Leu Val Leu Met Arg Leu Arg Gly Asp Leu Arg Val Ala Gly Gly Ser
705 710 715 720
Glu Ala Ala Val Ala Ala Val Arg Ala Val Ser Leu Val Ala Gly Ala
725 730 735
Leu Gly Pro Ala Leu Pro Arg Ser Pro Arg Leu Leu Ser Ser Ala Ala
740 745 750
Ala Ala Ala Ala Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser Leu Arg Pro Leu
755 760 765
Leu Ala Asp Thr Val Ala Ala Ala Asp Ser Leu Ala Ala Pro Ala Ser
770 775 780
Ala Pro Arg Glu Ala Arg Lys Arg Lys Ser Pro Ala Pro Ala Arg Ala
785 790 795 800
Pro Pro Gly Gly Ala Pro Arg Pro Pro Lys Lys Ser Arg Ala Asp Ala
805 810 815
Pro Arg Pro Ala Ala Ala Pro Pro Ala Gly Ala Ala Pro Pro Ala Pro
820 825 830
Pro Thr Pro Pro Pro Arg Pro Pro Arg Pro Ala Ala Leu Thr Arg Arg
835 840 845
Pro Ala Glu Gly Pro Asp Pro Gln Gly Gly Trp Arg Arg Gln Pro Pro
850 855 860
Gly Pro Ser His Thr Pro Ala Pro Ser Ala Ala Ala Leu Glu Ala Tyr
865 870 875 880
Cys Ala Pro Arg Ala Val Ala Glu Leu Thr Asp His Pro Leu Phe Pro
885 890 895
Ala Pro Trp Arg Pro Ala Leu Met Phe Asp Pro Arg Ala Leu Ala Ser
900 905 910
Leu Ala Ala Arg Cys Ala Ala Pro Pro Pro Gly Gly Ala Pro Ala Ala
915 920 925
Phe Gly Pro Leu Arg Ala Ser Gly Pro Leu Arg Arg Ala Ala Ala Trp
930 935 940
Met Arg Gln Val Pro Asp Pro Glu Asp Val Arg Val Val Ile Leu Tyr
945 950 955 960
Ser Pro Leu Pro Gly Glu Asp Leu Ala Ala Gly Arg Ala Gly Gly Gly
965 970 975
Pro Pro Pro Glu Trp Ser Ala Glu Arg Gly Gly Leu Ser Cys Leu Leu
980 985 990
Ala Ala Leu Gly Asn Arg Leu Cys Gly Pro Ala Thr Ala Ala Trp Ala
995 1000 1005
Gly Asn Trp Thr Gly Ala Pro Asp Val Ser Ala Leu Gly Ala Gln
1010 1015 1020
Gly Val Leu Leu Leu Ser Thr Arg Asp Leu Ala Phe Ala Gly Ala
1025 1030 1035
Val Glu Phe Leu Gly Leu Leu Ala Gly Ala Cys Asp Arg Arg Leu
1040 1045 1050
Ile Val Val Asn Ala Val Arg Ala Ala Asp Trp Pro Ala Asp Gly
1055 1060 1065
Pro Val Val Ser Arg Gln His Ala Tyr Leu Ala Cys Glu Val Leu
1070 1075 1080
Pro Ala Val Gln Cys Ala Val Arg Trp Pro Ala Ala Arg Asp Leu
1085 1090 1095
Arg Arg Thr Val Leu Ala Ser Gly Arg Val Phe Gly Pro Gly Val
1100 1105 1110
Phe Ala Arg Val Glu Ala Ala His Ala Arg Leu Tyr Pro Asp Ala
1115 1120 1125
Pro Pro Leu Arg Leu Cys Arg Gly Ala Asn Val Arg Tyr Arg Val
1130 1135 1140
Arg Thr Arg Phe Gly Pro Asp Thr Leu Val Pro Met Ser Pro Arg
1145 1150 1155
Glu Tyr Arg Arg Ala Val Leu Pro Ala Leu Asp Gly Arg Ala Ala
1160 1165 1170
Ala Ser Gly Ala Gly Asp Ala Met Ala Pro Gly Ala Pro Asp Phe
1175 1180 1185
Cys Glu Asp Glu Ala His Ser His Arg Ala Cys Ala Arg Trp Gly
1190 1195 1200
Leu Gly Ala Pro Leu Arg Pro Val Tyr Val Ala Leu Gly Arg Asp
1205 1210 1215
Ala Val Arg Gly Gly Pro Ala Glu Leu Arg Gly Pro Arg Arg Glu
1220 1225 1230
Phe Cys Ala Arg Ala Leu Leu Glu Pro Asp Gly Asp Ala Pro Pro
1235 1240 1245
Leu Val Leu Arg Asp Asp Ala Asp Ala Gly Pro Pro Pro Gln Ile
1250 1255 1260
Arg Trp Ala Ser Ala Ala Gly Arg Ala Gly Thr Val Leu Ala Ala
1265 1270 1275
Ala Gly Gly Gly Val Glu Val Val Gly Thr Ala Ala Gly Leu Ala
1280 1285 1290
Thr Pro Pro Arg Arg Glu Pro Val Asp Met Asp Ala Glu Leu Glu
1295 1300 1305
Asp Asp Asp Asp Gly Leu Phe Gly Glu
1310 1315
<210> 2
<211> 391
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Met Val Leu Tyr Gly Gly Leu Gly Asp Ser Arg Pro Gly Leu Trp Gly
1 5 10 15
Ala Pro Glu Ala Glu Glu Ala Arg Ala Arg Phe Glu Ala Ser Gly Ala
20 25 30
Pro Ala Pro Val Trp Ala Pro Glu Leu Gly Asp Ala Ala Gln Gln Tyr
35 40 45
Ala Leu Ile Thr Arg Leu Leu Tyr Thr Pro Asp Ala Glu Ala Met Gly
50 55 60
Trp Leu Gln Asn Pro Arg Val Ala Pro Gly Asp Val Ala Leu Asp Gln
65 70 75 80
Ala Cys Phe Arg Ile Ser Gly Ala Ala Arg Asn Ser Ser Ser Phe Ile
85 90 95
Ser Gly Ser Val Ala Arg Ala Val Pro His Leu Gly Tyr Ala Met Ala
100 105 110
Ala Gly Arg Phe Gly Trp Gly Leu Ala His Val Ala Ala Ala Val Ala
115 120 125
Met Ser Arg Arg Tyr Asp Arg Ala Gln Lys Gly Phe Leu Leu Thr Ser
130 135 140
Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Leu Ala Arg Glu Asn Ala Ala Leu
145 150 155 160
Thr Gly Ala Arg Thr Pro Asp Asp Gly Gly Asp Ala Asn Arg Arg Asp
165 170 175
Gly Asp Asp Ala Arg Gly Lys Pro Ala Ala Ala Ala Ala Pro Leu Pro
180 185 190
Ser Ala Ala Ala Ser Pro Ala Asp Glu Arg Ala Val Pro Ala Gly Tyr
195 200 205
Gly Ala Ala Gly Val Leu Ala Ala Leu Gly Arg Leu Ser Ala Ala Pro
210 215 220
Ala Ser Ala Pro Ala Gly Ala Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Gly
225 230 235 240
Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Arg Arg Ala
245 250 255
Glu Ala Gly Arg Val Ala Val Glu Cys Leu Ala Ala Cys Arg Gly Ile
260 265 270
Leu Glu Ala Leu Ala Glu Gly Phe Asp Gly Asp Leu Ala Ala Val Pro
275 280 285
Gly Leu Ala Gly Ala Arg Pro Ala Ala Pro Pro Arg Pro Gly Pro Ala
290 295 300
Gly Ala Ala Ala Pro Pro His Ala Asp Ala Pro Arg Leu Arg Ala Trp
305 310 315 320
Leu Arg Glu Leu Arg Phe Val Arg Asp Ala Leu Val Leu Met Arg Leu
325 330 335
Arg Gly Asp Leu Arg Val Ala Gly Gly Ser Glu Ala Ala Val Ala Ala
340 345 350
Val Arg Ala Val Ser Leu Val Ala Gly Ala Leu Gly Pro Ala Leu Pro
355 360 365
Arg Ser Pro Arg Leu Leu Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Asp Leu
370 375 380
Leu Phe Gln Asn Gln Ser Leu
385 390
<210> 3
<211> 224
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 3
Met Gly Phe Val Cys Leu Phe Gly Leu Val Val Met Gly Ala Trp Gly
1 5 10 15
Ala Trp Gly Gly Ser Gln Ala Thr Glu Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile
20 25 30
Ala Lys Glu Val Gly Asp Ile Leu Arg Val Pro Cys Met Arg Thr Pro
35 40 45
Ala Asp Asp Val Ser Trp Arg Tyr Glu Ala Pro Ser Val Ile Asp Tyr
50 55 60
Ala Arg Ile Asp Gly Ile Phe Leu Arg Tyr His Cys Pro Gly Leu Asp
65 70 75 80
Thr Phe Leu Trp Asp Arg His Ala Gln Arg Ala Tyr Leu Val Asn Pro
85 90 95
Phe Leu Phe Ala Ala Gly Phe Leu Glu Asp Leu Ser His Ser Val Phe
100 105 110
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115 120 125
Ile Arg Asp Ala Leu Gly Ser Arg Lys Gln Ala Val Ser His Ala Pro
130 135 140
Val Arg Ala Gly Cys Val Asn Phe Asp Tyr Ser Arg Thr Arg Arg Cys
145 150 155 160
Val Gly Arg Arg Asp Leu Arg Pro Ala Asn Thr Thr Ser Thr Trp Glu
165 170 175
Pro Pro Val Ser Ser Asp Asp Glu Ala Ser Ser Gln Ser Lys Pro Leu
180 185 190
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195 200 205
Val Ser Pro Thr Arg Gly Arg Arg Arg His Thr Arg Leu Arg Arg Asn
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<210> 4
<211> 347
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Asn Arg Trp Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Pro Ser Leu Lys Met Ala Asp
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Pro Gln Ile Val Arg Gly Ala Ser Asp Glu Ala Arg Lys His Thr Tyr
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Ala Val Ser Glu Asp Asn Leu Gly Phe Leu Met His Ala Pro Ala
145 150 155 160
Phe Glu Thr Ala Gly Thr Tyr Leu Arg Leu Val Lys Ile Asn Asp Trp
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Arg Phe Ile Pro Glu Asn Gln Arg Thr Val Ala Leu Tyr Ser Leu Lys
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Ile Ala Gly Trp His Gly Pro Lys Pro Pro Tyr Thr Ser Thr Leu Leu
245 250 255
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260 265 270
Pro Glu Asp Pro Glu Asp Ser Ala Leu Leu Glu Asp Pro Ala Gly Thr
275 280 285
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Val Ala Pro His His Ala Pro Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Arg Arg
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325 330 335
Asp Ala Pro Pro Ser His Gln Pro Leu Phe Tyr
340 345
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Met Gly Arg Leu Thr Ser Gly Val Gly Thr Ala Ala Leu Leu Val Val
1 5 10 15
Ala Val Gly Leu Arg Val Val Cys Ala Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Pro
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65 70 75 80
Thr Val Tyr Tyr Ala Val Leu Glu Arg Ala Cys Arg Ser Val Leu Leu
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Ser Tyr Tyr Asp Ser Phe Ser Ala Val Ser Glu Asp Asn Leu Gly Phe
165 170 175
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180 185 190
Val Lys Ile Asn Asp Trp Thr Glu Ile Thr Gln Phe Ile Leu Glu His
195 200 205
Arg Ala Arg Ala Ser Cys Lys Tyr Ala Leu Pro Leu Arg Ile Pro Pro
210 215 220
Ala Ala Cys Leu Thr Ser Lys Ala Tyr Gln Gln Gly Val Thr Val Asp
225 230 235 240
Ser Ile Gly Met Leu Pro Arg Phe Ile Pro Glu Asn Gln Arg Thr Val
245 250 255
Ala Leu Tyr Ser Leu Lys Ile Ala Gly Trp His Gly Pro Lys Pro Pro
260 265 270
Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro Pro Glu Leu Ser Asp Thr Thr Asn Ala
275 280 285
Thr Gln Pro Glu Leu Val Pro Glu Asp Pro Glu Asp Ser Ala Leu Leu
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305 310 315 320
Ile Pro Ser Ile Gln Asp Val Ala Pro His His Ala Pro Ala Ala Pro
325 330 335
Ser Asn Pro Gly Leu Ile Ile Gly Ala Leu Ala Gly Ser Thr Leu Ala
340 345 350
Val Leu Val Ile Gly Gly Ile Ala Phe Trp Val Arg Arg Arg Ala Gln
355 360 365
Met Ala Pro Lys Arg Leu Arg Leu Pro His Ile Arg Asp Asp Asp Ala
370 375 380
Pro Pro Ser His Gln Pro Leu Phe Tyr
385 390
<210> 6
<211> 261
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 6
Met Ser Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg Arg Gly Pro Arg Arg Arg Pro
1 5 10 15
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Arg Pro Gly Ala Leu Pro Thr Ala Asp Ser Gln Met Val Pro Ala Tyr
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Arg Arg Trp Leu Leu Val Pro Gln Ala Asp Asp Ser Asp Asp Ala Asp
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Tyr Ala Gly Asn Asp Asp Ala Glu Trp Ala Asn Ser Pro Pro Ser Glu
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Gly Gly Gly Lys Ala Pro Glu Ala Pro His Ala Ala Pro Ala Ala Ala
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Ala Pro Arg Gly Lys Val Cys Phe Ser Pro Arg Val Gln Val Arg His
165 170 175
Leu Val Ala Trp Glu Thr Ala Ala Arg Leu Ala Arg Arg Gly Ser Trp
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Ala Arg Glu Arg Ala Asp Arg Asp Arg Phe Arg Arg Arg Val Ala Ala
195 200 205
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210 215 220
Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala His Glu Asp Gly Gly Pro Ala Glu Glu
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Glu Glu Ala Ala Ala Ala Ala Arg Gly Ser Ser Ala Ala Ala Gly Pro
245 250 255
Gly Arg Arg Ala Val
260
<210> 7
<211> 825
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 7
Met Glu Pro Arg Pro Gly Thr Ser Ser Arg Ala Asp Pro Gly Pro Glu
1 5 10 15
Arg Pro Pro Arg Gln Thr Pro Gly Thr Gln Pro Ala Ala Pro His Ala
20 25 30
Trp Gly Met Leu Asn Asp Met Gln Trp Leu Ala Ser Ser Asp Ser Glu
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Asp Ala Ala Thr Pro Pro Ala Arg Pro Pro Ala Glu Arg Gln Gly
85 90 95
Ser Pro Thr Pro Ala Asp Ala Gln Gly Ser Cys Gly Gly Gly Pro Val
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu His Pro Phe Cys Ile Pro Cys Met Lys Thr Trp Ile Pro Leu Arg
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165 170 175
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Arg Thr Arg Val Glu Ala Glu Ala Ala Val Arg Ala Gly Thr Ala Val
195 200 205
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225 230 235 240
Gly Thr Asp Asp Glu Asp Asp Asp Leu Ala Asp Val Asp Tyr Val Pro
245 250 255
Pro Ala Pro Arg Arg Ala Pro Arg Arg Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala
260 265 270
Thr Arg Gly Thr Ser Gln Pro Ala Ala Thr Arg Pro Ala Pro Pro Gly
275 280 285
Ala Pro Arg Ser Ser Ser Ser Gly Gly Ala Pro Leu Arg Ala Gly Val
290 295 300
Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Pro Ala Val Ala Ala Val Val Pro Arg
305 310 315 320
Val Ala Ser Leu Pro Pro Ala Ala Gly Gly Gly Arg Ala Gln Ala Arg
325 330 335
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340 345 350
Arg Gln Pro Arg Ala Ala Gln Glu Pro Pro Ile Val Ile Ser Asp Ser
355 360 365
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370 375 380
Val Ser Ser Ser Ser Ala Gln Val Ser Ser Gly Pro Gly Gly Gly Gly
385 390 395 400
Leu Pro Gln Ser Ser Gly Arg Ala Ala Arg Pro Arg Ala Ala Val Ala
405 410 415
Pro Arg Val Arg Ser Pro Pro Arg Ala Ala Ala Ala Pro Val Val Ser
420 425 430
Ala Ser Ala Asp Ala Ala Gly Pro Ala Pro Pro Ala Val Pro Val Asp
435 440 445
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450 455 460
Gln Ala Gln Ser Leu Gly Arg Ala Gly Ala Thr Asp Ala Arg Gly Ser
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Gly Gly Pro Gly Ala Glu Gly Gly Pro Gly Val Pro Arg Gly Thr Asn
485 490 495
Thr Pro Gly Ala Ala Pro His Ala Ala Glu Gly Ala Ala Ala Arg Pro
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515 520 525
Ser Ser Ser Ala Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Gln Gly Val Gly
530 535 540
Ala Lys Arg Ala Ala Pro Arg Arg Ala Pro Asp Ser Asp Ser Gly Asp
545 550 555 560
Arg Gly His Gly Pro Leu Ala Pro Ala Ser Ala Gly Ala Ala Pro Pro
565 570 575
Ser Ala Ser Pro Ser Ser Gln Ala Ala Val Ala Ala Ala Ser Ser Ser
580 585 590
Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser
595 600 605
Ala Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ala
610 615 620
Ser Ser Ser Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ser Val Ala Ser Ala Ser Gly
625 630 635 640
Ala Gly Glu Arg Arg Glu Thr Ser Leu Gly Pro Arg Ala Ala Ala Pro
645 650 655
Arg Gly Pro Arg Lys Cys Ala Arg Lys Thr Arg His Ala Glu Gly Gly
660 665 670
Pro Glu Pro Gly Ala Arg Asp Pro Ala Pro Gly Leu Thr Arg Tyr Leu
675 680 685
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690 695 700
Lys Thr Val Thr Gly Asp Cys Leu Pro Val Leu Asp Met Glu Thr Gly
705 710 715 720
His Ile Gly Ala Tyr Val Val Leu Val Asp Gln Thr Gly Asn Val Ala
725 730 735
Asp Leu Leu Arg Ala Ala Ala Pro Ala Trp Ser Arg Arg Thr Leu Leu
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805 810 815
Gly Asp Ala Pro Ala Gly His Gly Glu
820 825
<210> 8
<211> 400
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Met Ser Ala Glu Gln Arg Lys Lys Lys Lys Thr Thr Thr Thr Thr Gln
1 5 10 15
Gly Arg Gly Ala Glu Val Ala Met Ala Asp Glu Asp Gly Gly Arg Leu
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Ala Asp Ala Asp Ala Asp Glu Ala Ala Pro Ala Ser
85 90 95
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100 105 110
Gln Leu Ala Leu Leu Ala Ser Met Val Asp Glu Ala Val Arg Thr Ile
115 120 125
Pro Ser Pro Pro Pro Glu Arg Asp Gly Ala Gln Glu Glu Ala Ala Arg
130 135 140
Ser Pro Ser Pro Pro Arg Thr Pro Ser Met Arg Ala Asp Tyr Gly Glu
145 150 155 160
Glu Asn Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Arg Asp Ala
165 170 175
Gly Arg Trp Val Arg Gly Pro Glu Thr Thr Ser Ala Val Arg Gly Ala
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195 200 205
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210 215 220
Arg Ser Ala Ala Ser Asp Ser Ser Lys Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ala
225 230 235 240
Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ala Ser
245 250 255
Ser Ser Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Ala Ala Arg Ala Pro Ala Ser
260 265 270
Ala Ala Asp His Ala Ala Gly Gly Thr Leu Gly Ala Asp Asp Glu Glu
275 280 285
Ala Gly Val Pro Ala Arg Ala Pro Gly Ala Ala Pro Arg Pro Ser Pro
290 295 300
Pro Arg Ala Glu Pro Ala Pro Ala Arg Thr Pro Ala Ala Thr Ala Gly
305 310 315 320
Arg Leu Glu Arg Arg Arg Ala Arg Ala Ala Val Ala Gly Arg Asp Ala
325 330 335
Thr Gly Arg Phe Thr Ala Gly Arg Pro Arg Arg Val Glu Leu Asp Ala
340 345 350
Asp Ala Ala Ser Gly Ala Phe Tyr Ala Arg Tyr Arg Asp Gly Tyr Val
355 360 365
Ser Gly Glu Pro Trp Pro Gly Ala Gly Pro Pro Pro Pro Gly Arg Val
370 375 380
Leu Tyr Gly Gly Leu Gly Asp Ser Arg Pro Gly Leu Trp Gly Ala Pro
385 390 395 400
<210> 9
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Leu Ala Asp Thr Val Ala Ala Ala Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Ala Pro Ala Ser Ala Pro Arg Glu Ala Arg Lys Arg Lys Ser Pro Ala
35 40 45
Pro Ala Arg Ala Pro Pro Gly Gly Ala Pro Arg Pro Pro Lys Lys Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Pro Ala Pro Pro Thr Pro Pro Pro Arg Pro Pro Arg Pro Ala Ala
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Leu Thr Arg Arg Pro Ala Glu Gly Pro Asp Pro Gln Gly Gly Trp Arg
100 105 110
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115 120 125
Leu Glu Ala Tyr Cys Ala Pro Arg Ala Val Ala Glu Leu Thr Asp His
130 135 140
Pro Leu Phe Pro Ala Pro Trp Arg Pro Ala Leu Met Phe Asp Pro Arg
145 150 155 160
Ala Leu Ala Ser Leu Ala Ala Arg Cys Ala Ala Pro Pro Pro Gly Gly
165 170 175
Ala Pro Ala Ala Phe Gly Pro Leu Arg Ala Ser Gly Pro Leu Arg Arg
180 185 190
Ala Ala Ala Trp Met Arg Gln Val Pro Asp Pro Glu Asp Val Arg Val
195 200 205
Val Ile Leu Tyr Ser Pro Leu Pro Gly Glu Asp Leu Ala Ala Gly Arg
210 215 220
Ala Gly Gly Gly Pro Pro Pro Glu Trp Ser Ala Glu Arg Gly Gly Leu
225 230 235 240
Ser Cys Leu Leu Ala Ala Leu Gly Asn Arg Leu Cys Gly Pro Ala Thr
245 250 255
Ala Ala Trp Ala Gly Asn Trp Thr Gly Ala Pro Asp Val Ser Ala Leu
260 265 270
Gly Ala Gln
275
<210> 10
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Trp Ala Gly Asn Trp Thr Gly Ala Pro Asp Val Ser Ala Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gln Gly Val Leu Leu Leu Ser Thr Arg Asp Leu Ala Phe Ala Gly Ala
20 25 30
Val Glu Phe Leu Gly Leu Leu Ala Gly Ala Cys Asp Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Val Val Asn Ala Val Arg Ala Ala Asp Trp Pro Ala Asp Gly Pro Val
50 55 60
Val Ser Arg Gln His Ala Tyr Leu Ala Cys Glu Val Leu Pro Ala Val
65 70 75 80
Gln Cys Ala Val Arg Trp Pro Ala Ala Arg Asp Leu Arg Arg Thr Val
85 90 95
Leu Ala Ser Gly Arg Val Phe Gly Pro Gly Val Phe Ala Arg Val Glu
100 105 110
Ala Ala His Ala Arg Leu Tyr Pro Asp Ala Pro Pro Leu Arg Leu Cys
115 120 125
Arg Gly Ala Asn Val Arg Tyr Arg Val Arg Thr Arg Phe Gly Pro Asp
130 135 140
Thr Leu Val Pro Met Ser Pro Arg Glu Tyr Arg Arg Ala Val Leu Pro
145 150 155 160
Ala Leu Asp Gly Arg Ala Ala Ala Ser Gly Ala Gly Asp Ala Met Ala
165 170 175
Pro Gly Ala Pro Asp Phe Cys Glu Asp Glu Ala His Ser His Arg Ala
180 185 190
Cys Ala Arg Trp Gly Leu Gly Ala Pro Leu Arg Pro Val Tyr Val Ala
195 200 205
Leu Gly Arg Asp Ala Val Arg Gly Gly Pro Ala Glu Leu Arg Gly Pro
210 215 220
Arg Arg Glu Phe Cys Ala Arg Ala Leu Leu Glu Pro Asp Gly Asp Ala
225 230 235 240
Pro Pro Leu Val Leu Arg Asp Asp Ala Asp Ala Gly Pro Pro Pro Gln
245 250 255
Ile Arg Trp Ala Ser Ala Ala Gly Arg Ala Gly Thr Val Leu Ala Ala
260 265 270
Ala Gly Gly Gly Val Glu Val Val Gly Thr Ala Ala Gly Leu Ala Thr
275 280 285
Pro Pro Arg Arg Glu Pro Val Asp Met Asp Ala Glu Leu Glu Asp Asp
290 295 300
Asp Asp Gly Leu Phe Gly Glu
305 310
<210> 11
<211> 569
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Ser Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Leu Ala Asp Thr Val Ala Ala Ala Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Ala Pro Ala Ser Ala Pro Arg Glu Ala Arg Lys Arg Lys Ser Pro Ala
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Pro Ala Arg Ala Pro Pro Gly Gly Ala Pro Arg Pro Pro Lys Lys Ser
50 55 60
Arg Ala Asp Ala Pro Arg Pro Ala Ala Ala Pro Pro Ala Gly Ala Ala
65 70 75 80
Pro Pro Ala Pro Pro Thr Pro Pro Pro Arg Pro Pro Arg Pro Ala Ala
85 90 95
Leu Thr Arg Arg Pro Ala Glu Gly Pro Asp Pro Gln Gly Gly Trp Arg
100 105 110
Arg Gln Pro Pro Gly Pro Ser His Thr Pro Ala Pro Ser Ala Ala Ala
115 120 125
Leu Glu Ala Tyr Cys Ala Pro Arg Ala Val Ala Glu Leu Thr Asp His
130 135 140
Pro Leu Phe Pro Ala Pro Trp Arg Pro Ala Leu Met Phe Asp Pro Arg
145 150 155 160
Ala Leu Ala Ser Leu Ala Ala Arg Cys Ala Ala Pro Pro Pro Gly Gly
165 170 175
Ala Pro Ala Ala Phe Gly Pro Leu Arg Ala Ser Gly Pro Leu Arg Arg
180 185 190
Ala Ala Ala Trp Met Arg Gln Val Pro Asp Pro Glu Asp Val Arg Val
195 200 205
Val Ile Leu Tyr Ser Pro Leu Pro Gly Glu Asp Leu Ala Ala Gly Arg
210 215 220
Ala Gly Gly Gly Pro Pro Pro Glu Trp Ser Ala Glu Arg Gly Gly Leu
225 230 235 240
Ser Cys Leu Leu Ala Ala Leu Gly Asn Arg Leu Cys Gly Pro Ala Thr
245 250 255
Ala Ala Trp Ala Gly Asn Trp Thr Gly Ala Pro Asp Val Ser Ala Leu
260 265 270
Gly Ala Gln Gly Val Leu Leu Leu Ser Thr Arg Asp Leu Ala Phe Ala
275 280 285
Gly Ala Val Glu Phe Leu Gly Leu Leu Ala Gly Ala Cys Asp Arg Arg
290 295 300
Leu Ile Val Val Asn Ala Val Arg Ala Ala Asp Trp Pro Ala Asp Gly
305 310 315 320
Pro Val Val Ser Arg Gln His Ala Tyr Leu Ala Cys Glu Val Leu Pro
325 330 335
Ala Val Gln Cys Ala Val Arg Trp Pro Ala Ala Arg Asp Leu Arg Arg
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Leu Cys Arg Gly Ala Asn Val Arg Tyr Arg Val Arg Thr Arg Phe Gly
385 390 395 400
Pro Asp Thr Leu Val Pro Met Ser Pro Arg Glu Tyr Arg Arg Ala Val
405 410 415
Leu Pro Ala Leu Asp Gly Arg Ala Ala Ala Ser Gly Ala Gly Asp Ala
420 425 430
Met Ala Pro Gly Ala Pro Asp Phe Cys Glu Asp Glu Ala His Ser His
435 440 445
Arg Ala Cys Ala Arg Trp Gly Leu Gly Ala Pro Leu Arg Pro Val Tyr
450 455 460
Val Ala Leu Gly Arg Asp Ala Val Arg Gly Gly Pro Ala Glu Leu Arg
465 470 475 480
Gly Pro Arg Arg Glu Phe Cys Ala Arg Ala Leu Leu Glu Pro Asp Gly
485 490 495
Asp Ala Pro Pro Leu Val Leu Arg Asp Asp Ala Asp Ala Gly Pro Pro
500 505 510
Pro Gln Ile Arg Trp Ala Ser Ala Ala Gly Arg Ala Gly Thr Val Leu
515 520 525
Ala Ala Ala Gly Gly Gly Val Glu Val Val Gly Thr Ala Ala Gly Leu
530 535 540
Ala Thr Pro Pro Arg Arg Glu Pro Val Asp Met Asp Ala Glu Leu Glu
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565
<210> 12
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Thr Ala Gly Arg Pro Arg Arg Val Glu Leu Asp Ala Asp Ala Ala Ser
1 5 10 15
Gly Ala Phe Tyr Ala Arg Tyr Arg Asp Gly Tyr Val Ser Gly Glu Pro
20 25 30
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Gly Ala Ala Arg Asn Ser Ser Ser Phe Ile Ser Gly Ser Val Ala Arg
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Ala Val Pro His Leu Gly Tyr Ala Met Ala Ala Gly Arg Phe Gly Trp
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Gly Leu Ala His Val Ala Ala Ala Val Ala Met Ser Arg Arg Tyr Asp
165 170 175
Arg Ala Gln Lys Gly Phe Leu Leu Thr Ser Leu Arg Arg Ala Tyr Ala
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Ala Asp Glu Arg Ala Val Pro Ala Gly Tyr Gly Ala Ala Gly Val Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 15
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Pro Ala Gly Tyr Gly Ala Ala Gly Val Leu Ala Ala Leu Gly Arg Leu
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Ser Ala Ala Pro Ala Ser Ala Pro Ala Gly Ala Asp Asp Asp Asp Asp
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Ala Ser Pro Ala Asp Glu Arg Ala Val Pro Ala Gly Tyr Gly Ala
580 585 590
Ala Gly Val Leu Ala Ala Leu Gly Arg Leu Ser Ala Ala Pro Ala Ser
595 600 605
Ala Pro Ala Gly Ala Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Gly Ala Gly Gly
610 615 620
Gly Gly Gly Gly Arg Arg Ala Glu Ala Gly Arg Val Ala Val Glu Cys
625 630 635 640
Leu Ala Ala Cys Arg Gly Ile Leu Glu Ala Leu Ala Glu Gly Phe Asp
645 650 655
Gly Asp Leu Ala Ala Val Pro Gly Leu Ala Gly Ala Arg Pro Ala Ala
660 665 670
Pro Pro Arg Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ala Ala Pro Pro His Ala Asp
675 680 685
Ala Pro Arg Leu Arg Ala Trp Leu Arg Glu Leu Arg Phe Val Arg Asp
690 695 700
Ala Leu Val Leu Met Arg Leu Arg Gly Asp Leu Arg Val Ala Gly Gly
705 710 715 720
Ser Glu Ala Ala Val Ala Ala Val Arg Ala Val Ser Leu Val Ala Gly
725 730 735
Ala Leu Gly Pro Ala Leu Pro Arg Ser Pro Arg Leu Leu Ser Ser Ala
740 745 750
Ala Ala Ala Ala Ala Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser Leu Arg Pro
755 760 765
Leu Leu Ala Asp Thr Val Ala Ala Ala Asp Ser Leu Ala Ala Pro Ala
770 775 780
Ser Thr Pro Ala Pro Ser Ala Ala Ala Leu Glu Ala Tyr Cys Ala Pro
785 790 795 800
Arg Ala Val Ala Glu Leu Thr Asp His Pro Leu Phe Pro Ala Pro Trp
805 810 815
Arg Pro Ala Leu Met Phe Asp Pro Arg Ala Leu Ala Ser Leu Ala Ala
820 825 830
Arg Cys Ala Ala Pro Pro Pro Gly Gly Ala Pro Ala Ala Phe Gly Pro
835 840 845
Leu Arg Ala Ser Gly Pro Leu Arg Arg Ala Ala Ala Trp Met Arg Gln
850 855 860
Val Pro Asp Pro Glu Asp Val Arg Val Val Ile Leu Tyr Ser Pro Leu
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Pro Gly Glu Asp Leu Ala Ala Gly Arg Ala Gly Gly Gly Pro Pro Pro
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Gly Asn Arg Leu Cys Gly Pro Ala Thr Ala Ala Trp Ala Gly Asn Trp
915 920 925
Thr Gly Ala Pro Asp Val Ser Ala Leu Gly Ala Gln Gly Val Leu Leu
930 935 940
Leu Ser Thr Arg Asp Leu Ala Phe Ala Gly Ala Val Glu Phe Leu Gly
945 950 955 960
Leu Leu Ala Gly Ala Cys Asp Arg Arg Leu Ile Val Val Asn Ala Val
965 970 975
Arg Ala Ala Asp Trp Pro Ala Asp Gly Pro Val Val Ser Arg Gln His
980 985 990
Ala Tyr Leu Ala Cys Glu Val Leu Pro Ala Val Gln Cys Ala Val Arg
995 1000 1005
Trp Pro Ala Ala Arg Asp Leu Arg Arg Thr Val Leu Ala Ser Gly
1010 1015 1020
Arg Val Phe Gly Pro Gly Val Phe Ala Arg Val Glu Ala Ala His
1025 1030 1035
Ala Arg Leu Tyr Pro Asp Ala Pro Pro Leu Arg Leu Cys Arg Gly
1040 1045 1050
Ala Asn Val Arg Tyr Arg Val Arg Thr Arg Phe Gly Pro Asp Thr
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1070 1075 1080
Ala Leu Asp Gly Arg Ala Ala Ala Ser Gly Ala Gly Asp Ala Met
1085 1090 1095
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Arg Ala Cys Ala Arg Trp Gly Leu Gly Ala Pro Leu Arg Pro Val
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Leu Arg Gly Pro Arg Arg Glu Phe Cys Ala Arg Ala Leu Leu Glu
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Gly Thr Ala Ala Gly Leu Ala Thr Pro Pro Arg Arg Glu Pro Val
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Asp Met Asp Ala Glu Leu Glu Asp Asp Asp Asp Gly Leu Phe Gly
1220 1225 1230
Glu
<210> 17
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
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Arg Ala Ser Asp Pro Pro Ser Arg His Thr Arg Arg Arg Asp Pro Asp
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<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 19
Asn Arg Trp Gly Phe Val Cys Leu Phe Gly Leu Val Val Met Gly Ala
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20 25 30
Val Ile Ala Lys Glu Val Gly Asp Ile Leu Arg Val Pro Cys Met Arg
35 40 45
Thr Pro Ala Asp Asp Val Ser Trp Arg Tyr Glu Ala Pro Ser Val Ile
50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Asn
225
<210> 20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
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Phe Cys Asp Thr Ser Phe Phe Leu Gly Lys Ala Gly His Arg Arg Glu
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485 490 495
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500 505 510
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580 585 590
Asn Gly Asn Leu Pro Leu Ala Leu Cys Pro Val Ala Phe Arg Asp Ala
595 600 605
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625 630 635 640
Phe Tyr Leu Leu Gln Ala Ala Ile His Gly Ser Glu His Val Phe Cys
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Ala Leu Ala Arg Leu Val Thr Gln Cys Ile Thr Ser Tyr Trp Asn Asn
660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
Phe Thr Leu Pro Gly Pro Glu Leu Gly Gly Gln Ala Gln Ala Glu Leu
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820 825 830
Ala Phe Ser Arg Gly Arg Cys Cys Thr Ala Gly Val Arg Phe Asp Arg
835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
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Met Ala Gly Tyr Phe Lys Met Ser Pro Val Ala Leu Tyr His Gln
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Val Arg Asn Pro Val Thr Asp Met Gly Asn Leu Pro Gln Asn Phe
1130 1135 1140
Tyr Leu Gly Arg Gly Ala Pro Pro Leu Leu Asp Asn Ala Ala Ala
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Val Tyr Leu Arg Asn Ala Val Val Ala Gly Asn Arg Leu Gly Pro
1160 1165 1170
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Pro Ala Leu Leu Arg Ser Ala Arg Asp Gly Glu Ala His Ala Arg
1355 1360 1365
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1370 1375 1380
Lys Gly Leu Ser Leu
1385
<210> 21
<211> 1374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
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1 5 10 15
Met Val Pro Thr Gly Ser Ile Leu Ser Thr Ile Glu Val Ala Ser His
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50 55 60
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115 120 125
Leu Asn Ala Ala Phe Ser Leu Ala Thr Glu Ala Ile Ala Leu Leu Thr
130 135 140
Gly Glu Ala Leu Asp Gly Thr Gly Ile Ser Leu His Arg Gln Leu Arg
145 150 155 160
Ala Ile Gln Gln Leu Ala Arg Asn Val Gln Ala Val Leu Gly Ala Phe
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Pro Pro Leu Ala Leu Leu Leu Pro Met Gln Arg Tyr Leu Asp Asn Gly
195 200 205
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210 215 220
Arg Ser Phe Cys Asp Thr Ser Phe Phe Leu Gly Lys Ala Gly His Arg
225 230 235 240
Arg Glu Ala Ile Glu Ala Trp Leu Val Asp Leu Thr Thr Ala Thr Gln
245 250 255
Pro Ser Val Ala Val Pro Arg Leu Thr His Ala Asp Thr Arg Gly Arg
260 265 270
Pro Val Asp Gly Val Leu Val Thr Thr Ala Ala Ile Lys Gln Arg Leu
275 280 285
Leu Gln Ser Phe Leu Lys Val Glu Asp Thr Glu Ala Asp Val Pro Val
290 295 300
Thr Tyr Gly Glu Met Val Leu Asn Gly Ala Asn Leu Val Thr Ala Leu
305 310 315 320
Val Met Gly Lys Ala Val Arg Ser Leu Asp Asp Val Gly Arg His Leu
325 330 335
Leu Glu Met Gln Glu Glu Gln Leu Glu Ala Asn Arg Glu Thr Leu Asp
340 345 350
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355 360 365
Ala Ile Gly Asp Arg Leu Val Phe Leu Glu Ala Leu Glu Lys Arg Ile
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Tyr Ala Ala Thr Asn Val Pro Tyr Pro Leu Val Gly Ala Met Asp Leu
385 390 395 400
Thr Phe Val Leu Pro Leu Gly Leu Phe Asn Pro Ala Met Glu Arg Phe
405 410 415
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420 425 430
Arg Ala Phe Pro Pro Arg Gln Leu Phe Phe Trp Gly Lys Asp His Gln
435 440 445
Val Leu Arg Leu Ser Met Glu Asn Ala Val Gly Thr Val Cys His Pro
450 455 460
Ser Leu Met Asn Ile Asp Ala Ala Val Gly Gly Val Asn His Asp Pro
465 470 475 480
Val Glu Ala Ala Asn Pro Tyr Gly Ala Tyr Val Ala Ala Pro Ala Gly
485 490 495
Pro Gly Ala Asp Met Gln Gln Arg Phe Leu Asn Ala Trp Arg Gln Arg
500 505 510
Leu Ala His Gly Arg Val Arg Trp Val Ala Glu Cys Gln Met Thr Ala
515 520 525
Glu Gln Phe Met Gln Pro Asp Asn Ala Asn Leu Ala Leu Glu Leu His
530 535 540
Pro Ala Phe Asp Phe Phe Ala Gly Val Ala Asp Val Glu Leu Pro Gly
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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660 665 670
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675 680 685
Val Tyr Arg Asp Leu Val Ala His Val Glu Ala Leu Ala Gln Leu Val
690 695 700
Asp Asp Phe Thr Leu Pro Gly Pro Glu Leu Gly Gly Gln Ala Gln Ala
705 710 715 720
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725 730 735
Trp Asp Cys Asp Gly Leu Met Arg His Ala Ala Leu Asp Arg His Arg
740 745 750
Asp Cys Arg Ile Asp Ala Gly Glu His Glu Pro Val Tyr Ala Ala Ala
755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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850 855 860
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900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
Leu Asp His Thr Ile Gln Asn Gly Glu Tyr Phe Tyr Val Leu Pro Val
945 950 955 960
His Ala Leu Phe Ala Gly Ala Asp His Val Ala Asn Ala Pro Asn Phe
965 970 975
Pro Pro Ala Leu Arg Asp Leu Ala Arg His Val Pro Leu Val Pro Pro
980 985 990
Ala Leu Gly Ala Asn Tyr Phe Ser Ser Ile Arg Gln Pro Val Val Gln
995 1000 1005
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1010 1015 1020
Leu Met Ala Gly Tyr Phe Lys Met Ser Pro Val Ala Leu Tyr His
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Gln Leu Lys Thr Gly Leu His Pro Gly Phe Gly Phe Thr Val Val
1040 1045 1050
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1115 1120 1125
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325 330 335
Val Ala Glu Ile Ala Asp Gln Val Glu Val Leu Leu Asp Gln Thr Glu
340 345 350
Lys Thr Arg Glu Leu Asp Val Pro Ala Val Ile Trp Leu Glu His Ala
355 360 365
Gln Arg Thr Phe Glu Thr His Pro Leu Ser Ala Ala Arg Gly Asp Gly
370 375 380
Pro Gly Pro Leu Ala Arg His Ala Gly Arg Leu Gly Ala Leu Phe Asp
385 390 395 400
Thr Arg Arg Arg Val Asp Ala Leu Arg Arg Ser Leu Glu Glu Ala Glu
405 410 415
Ala Glu Trp Asp Glu Val Trp Gly Arg Phe Gly Arg Val Arg Gly Gly
420 425 430
Ala Trp Lys Ser Pro Glu Gly Phe Arg Ala Met His Glu Gln Leu Arg
435 440 445
Ala Leu Gln Asp Thr Thr Asn Thr Val Ser Gly Leu Arg Ala Gln Pro
450 455 460
Ala Tyr Glu Arg Leu Ser Ala Arg Tyr Gln Gly Val Leu Gly Ala Lys
465 470 475 480
Gly Ala Glu Arg Ala Glu Ala Val Glu Glu Leu Gly Ala Arg Val Thr
485 490 495
Lys His Thr Ala Leu Cys Ala Arg Leu Arg Asp Glu Val Val Arg Arg
500 505 510
Val Pro Trp Glu Met Asn Phe Asp Ala Leu Gly Gly Leu Leu Ala Glu
515 520 525
Phe Asp Ala Ala Ala Ala Asp Leu Ala Pro Trp Ala Val Glu Glu Phe
530 535 540
Arg Gly Ala Arg Glu Leu Ile Gln Tyr Arg Met Gly Leu Tyr Ser Ala
545 550 555 560
Tyr Ala Arg Ala Gly Gly Gln Thr Gly Ala Gly Ala Glu Ser Ala Pro
565 570 575
Ala Pro Leu Leu Val Asp Leu Arg Ala Leu Asp Ala Arg Ala Arg Ala
580 585 590
Ser Ser Ser Pro Glu Gly His Glu Val Asp Pro Gln Leu Leu Arg Arg
595 600 605
Arg Gly Glu Ala Tyr Leu Arg Ala Gly Gly Asp Pro Gly Pro Leu Val
610 615 620
Leu Arg Glu Ala Val Ser Ala Leu Asp Leu Pro Phe Ala Thr Ser Phe
625 630 635 640
Leu Ala Pro Asp Gly Thr Pro Leu Gln Tyr Ala Leu Cys Phe Pro Ala
645 650 655
Val Thr Asp Lys Leu Gly Ala Leu Leu Met Arg Pro Glu Ala Ala Cys
660 665 670
Val Arg Pro Pro Leu Pro Thr Asp Val Leu Glu Ser Ala Pro Thr Val
675 680 685
Thr Ala Met Tyr Val Leu Thr Val Val Asn Arg Leu Gln Leu Ala Leu
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Ser Asp Ala Gln Ala Ala Asn Phe Gln Leu Phe Gly Arg Phe Val Arg
705 710 715 720
His Arg Gln Ala Thr Trp Gly Ala Ser Met Asp Ala Ala Ala Glu Leu
725 730 735
Tyr Val Ala Leu Val Ala Thr Thr Leu Thr Arg Glu Phe Gly Cys Arg
740 745 750
Trp Ala Gln Leu Gly Trp Ala Ser Gly Ala Ala Ala Pro Arg Pro Pro
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770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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Gly Arg Met Cys Leu Pro Ser Ala Ala Leu Ala Ala Leu Trp Thr Cys
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930 935 940
Ala Ala Arg Leu Glu Ser Gly Gln Thr Leu Gly Pro Ala Gly Gly Arg
945 950 955 960
Glu Ala Ser Leu
<210> 24
<211> 870
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Glu Tyr Asp Ser Phe Asp Ala Leu Leu Ala Ala Arg Leu Glu Ser Gly
1 5 10 15
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Val Leu Val Asp Ile Ser Met Thr Pro Val Ala Val Leu Trp Glu Ala
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Ser Ala Ala Asp Ala Asp Pro Phe Phe Ala Arg Ala Ile Leu Gly Arg
210 215 220
Pro Phe Asp Ala Ser Leu Leu Thr Gly Glu Leu Phe Pro Gly His Pro
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Val Tyr Gln Arg Pro Leu Ala Asp Glu Ala Gly Pro Ser Ala Pro Thr
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Pro Ala Ser Ala Arg Gly Ala Phe Pro Ala Pro Thr Leu Ala Pro Ile
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Ser Ser Asp Asp Glu His Ser Asp Ala Asp Ser Leu Arg Phe Ser Asp
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Arg Ala Leu Phe Gln Arg Ser Asn Ala Val Leu Thr Ser Leu His His
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Val Arg Met Leu Leu Gly
865 870
<210> 25
<211> 337
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Met Asp Pro Ala Val Ser Pro Ala Ser Thr Asp Pro Leu Asp Thr His
1 5 10 15
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Ser Cys Tyr Ile Tyr Asn Asn Tyr Leu Gly Gly His Ala Lys Pro Glu
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Ala Ala Arg Val Tyr Arg Leu Phe Arg Glu Ala Val Asp Ile Glu Ile
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Gly Phe Ile Arg Ser Gln Ala Pro Thr Asp Ser Ser Ile Leu Ser Pro
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Gly Ala Leu Ala Ala Ile Glu Asn Tyr Val Arg Phe Ser Ala Asp Arg
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325 330 335
Leu
<210> 26
<211> 86
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 26
Met Ser Trp Ala Leu Lys Thr Thr Asp Met Phe Leu Asp Ser Ser Arg
1 5 10 15
Cys Thr His Arg Thr Tyr Gly Asp Val Cys Ala Glu Ile His Lys Arg
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<210> 27
<211> 467
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 27
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1 5 10 15
Asp Val Ala Pro Gly Ala Arg Ala Ala Trp Trp Val Trp Cys Val Gln
20 25 30
Val Ala Thr Phe Ile Val Ser Ala Ile Cys Val Val Gly Leu Leu Val
35 40 45
Leu Ala Ser Val Phe Arg Asp Arg Phe Pro Cys Leu Tyr Ala Pro Ala
50 55 60
Thr Ser Tyr Ala Lys Ala Asn Ala Thr Val Glu Val Arg Gly Gly Val
65 70 75 80
Ala Val Pro Leu Arg Leu Asp Thr Gln Ser Leu Leu Ala Thr Tyr Ala
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Ile Thr Ser Thr Leu Leu Leu Ala Ala Ala Val Tyr Ala Ala Val Gly
100 105 110
Ala Val Thr Ser Arg Tyr Glu Arg Ala Leu Asp Ala Ala Arg Arg Leu
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Ala Ala Ala Arg Met Ala Met Pro His Ala Thr Leu Ile Ala Gly Asn
130 135 140
Val Cys Ala Trp Leu Leu Gln Ile Thr Val Leu Leu Leu Ala His Arg
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Ile Ser Gln Leu Ala His Leu Ile Tyr Val Leu His Phe Ala Cys Leu
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Val Tyr Leu Ala Ala His Phe Cys Thr Arg Gly Val Leu Ser Gly Thr
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Tyr Leu Arg Gln Val His Gly Leu Ile Asp Pro Ala Pro Thr His His
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Gly Thr Leu Leu Cys Thr Ala Ala Ala Ala Val Ser Leu Asn Thr Ile
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Ala Ala Leu Asn Phe Asn Phe Ser Ala Pro Ser Met Leu Ile Cys Leu
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Gly Val Leu Cys His Tyr Val Arg Val Leu Val Gly Pro His Leu Gly
275 280 285
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Gly Val Arg Val Ala Leu Ala Leu Val Ala Ala Phe Ala Leu Ala Met
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435 440 445
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450 455 460
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465
<210> 28
<211> 734
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
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1 5 10 15
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Gly Leu Thr Leu Gly Gly Asp Ala Leu Arg Val Pro Phe Leu Asp Phe
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Leu Val Arg Ala Val Ala Arg Leu Arg Phe Arg Glu Cys Ala Pro Glu
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Gln Ala Leu His Arg Ser Glu Ala Phe Arg Gln Leu Val His Phe Val
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Arg Asp Phe Ala Gln Leu Leu Lys Thr Ser Phe Arg Ala Ser Ser Leu
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Ala Glu Thr Thr Gly Pro Pro Lys Lys Arg Ala Lys Val Asp Val Ala
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Thr His Gly Gln Thr Tyr Gly Thr Leu Glu Leu Phe Gln Lys Met Ile
195 200 205
Leu Met His Ala Thr Tyr Phe Leu Ala Ala Val Leu Leu Gly Asp His
210 215 220
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225 230 235 240
Phe Ser Asp Thr Ala Val Arg His Phe Arg Gln Arg Ala Thr Val Phe
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Leu Val Pro Arg Arg His Gly Lys Thr Trp Phe Leu Val Pro Leu Ile
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Leu Arg Gly Trp Phe Gly Ser Ser Arg Val Asp His Val Lys Gly Glu
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355 360 365
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Gly Ala Ala Asp Glu Leu Leu Asn Val Val Thr Tyr Ile Cys Asp Asp
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450 455 460
Gly Gly Gln Ala Arg Glu Thr Gly Asp Asp Arg Pro Val Leu Thr Lys
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Ser Ala Gly Glu Arg Phe Leu Leu Tyr Arg Pro Ser Thr Thr Thr Asn
485 490 495
Ser Gly Leu Met Ala Pro Glu Leu Tyr Val Tyr Val Asp Pro Ala Phe
500 505 510
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515 520 525
Tyr Arg Asp Asp Phe Ile Ile Phe Ala Leu Glu His Phe Phe Leu Arg
530 535 540
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545 550 555 560
Ser Leu Ala Gln Val Leu Ala Leu His Pro Gly Ala Phe Arg Ser Val
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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675 680 685
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725 730
<210> 29
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
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325
<210> 30
<211> 1240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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305 310 315 320
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340 345 350
Val Glu Gly Ala Met Cys Asp Leu Pro Ala Tyr Lys Leu Met Cys Phe
355 360 365
Asp Ile Glu Cys Lys Ala Gly Gly Glu Asp Glu Leu Ala Phe Pro Val
370 375 380
Ala Glu Arg Pro Glu Asp Leu Val Ile Gln Ile Ser Cys Leu Leu Tyr
385 390 395 400
Asp Leu Ser Thr Thr Ala Leu Glu His Ile Leu Leu Phe Ser Leu Gly
405 410 415
Ser Cys Asp Leu Pro Glu Ser His Leu Ser Asp Leu Ala Ser Arg Gly
420 425 430
Leu Pro Ala Pro Val Val Leu Glu Phe Asp Ser Glu Phe Glu Met Leu
435 440 445
Leu Ala Phe Met Thr Phe Val Lys Gln Tyr Gly Pro Glu Phe Val Thr
450 455 460
Gly Tyr Asn Ile Ile Asn Phe Asp Trp Pro Phe Val Leu Thr Lys Leu
465 470 475 480
Thr Glu Ile Tyr Lys Val Pro Leu Asp Gly Tyr Gly Arg Met Asn Gly
485 490 495
Arg Gly Val Phe Arg Val Trp Asp Ile Gly Gln Ser His Phe Gln Lys
500 505 510
Arg Ser Lys Ile Lys Val Asn Gly Met Val Asn Ile Asp Met Tyr Gly
515 520 525
Ile Ile Thr Asp Lys Val Lys Leu Ser Ser Tyr Lys Leu Asn Ala Val
530 535 540
Ala Glu Ala Val Leu Lys Asp Lys Lys Lys Asp Leu Ser Tyr Arg Asp
545 550 555 560
Ile Pro Ala Tyr Tyr Ala Ser Gly Pro Ala Gln Arg Gly Val Ile Gly
565 570 575
Glu Tyr Cys Val Gln Asp Ser Leu Leu Val Gly Gln Leu Phe Phe Lys
580 585 590
Phe Leu Pro His Leu Glu Leu Ser Ala Val Ala Arg Leu Ala Gly Ile
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Asn Ile Thr Arg Thr Ile Tyr Asp Gly Gln Gln Ile Arg Val Phe Thr
610 615 620
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625 630 635 640
Gln Gly Arg Phe Arg Gly Leu Asp Lys Glu Ala Pro Lys Arg Pro Ala
645 650 655
Val Pro Arg Gly Glu Gly Glu Arg Pro Gly Asp Gly Asn Gly Asp Glu
660 665 670
Asp Lys Asp Asp Asp Glu Asp Gly Asp Glu Asp Gly Asp Glu Arg Glu
675 680 685
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Arg Val Leu Asp Pro Thr Ser Gly Phe His Val Asp Pro Val Val Val
705 710 715 720
Phe Asp Phe Ala Ser Leu Tyr Pro Ser Ile Ile Gln Ala His Asn Leu
725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
Phe Val Lys Ala His Val Arg Glu Ser Leu Leu Ser Ile Leu Leu Arg
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820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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885 890 895
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930 935 940
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965 970 975
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980 985 990
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1010 1015 1020
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1235 1240
<210> 31
<211> 881
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
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1 5 10 15
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115 120 125
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595 600 605
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850 855 860
Ser Glu His Ile Leu Ser Ala Leu Arg Asp Pro Asn Val Val Ile Val
865 870 875 880
Tyr
<210> 32
<211> 752
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
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1 5 10 15
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Asp Pro Leu Ala Leu Ser Ala Arg Val Ala Glu His Pro Gly Ala Arg
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Leu Ala Trp Ala Arg Leu Ala Ala Ile Arg Asp Ser Pro Gln Cys Ala
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Ser Ser Ala Ser Leu Ala Val Thr Ile Thr Thr Arg Thr Ala Arg Phe
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly His Pro Gln Arg Val Thr Ala Arg Val Leu Leu Pro Arg Gly Tyr
245 250 255
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260 265 270
Ala Leu Phe Arg Gln Trp His Thr Thr Val His Ala Ala Pro Gly Ala
275 280 285
Leu Ala Pro Val Phe Ala Phe Leu Gly Pro Gly Phe Glu Val Arg Gly
290 295 300
Gly Pro Val Gln Tyr Phe Ala Val Leu Gly Phe Pro Gly Trp Pro Thr
305 310 315 320
Phe Thr Val Pro Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ser Ala Arg Asp Leu Val
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
Ala Gln Leu Leu Ala Ala Leu Ala Gly Leu Gly Glu Ala Gly Leu Pro
420 425 430
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435 440 445
Ala Ala Pro Ser Glu Pro Trp Ala Arg Ala Val Leu Glu Arg Leu Val
450 455 460
Pro Asp Ala Cys Asp Ala Cys Pro Ala Leu Arg Gln Leu Leu Gly Gly
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515 520 525
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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675 680 685
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Leu Pro Pro Val Asp Cys Ala His His Leu Arg Glu Ile Leu Arg Glu
705 710 715 720
Ile Gln Leu Val Phe Thr Gly Val Leu Glu Gly Val Trp Gly Glu Gly
725 730 735
Gly Ser Phe Val Tyr Pro Phe Asp Glu Lys Ile Arg Phe Leu Phe Pro
740 745 750
<210> 33
<211> 292
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
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275 280 285
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290
<210> 34
<211> 598
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
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Gly Arg Gly Arg Thr Gly Gly Glu Cys Leu Leu Cys Asn Leu Leu Leu
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450 455 460
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465 470 475 480
Arg Phe Val Ser Leu Leu Arg Ala Ala Gly Pro Glu Ala Ile Phe Lys
485 490 495
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500 505 510
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565 570 575
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580 585 590
Thr Leu Cys Thr Tyr Val
595
<210> 35
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Met Glu Tyr Asp Ser Phe Asp Ala Leu Leu Ala Ala Arg Leu Glu Ser
1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Asp Leu Asn Pro Ile Glu Asn Ala Cys Leu Ala Ala Gln Leu Pro Arg
130 135 140
Leu Ser Ala Leu Ile Ala Glu Arg Pro Leu Ala Asp Gly Pro Pro Cys
145 150 155 160
Leu Val Leu Val Asp Ile Ser Met Thr Pro Val Ala Val Leu Trp Glu
165 170 175
Ala Pro Glu Pro Pro Gly Pro Pro Asp Val Arg Phe Val Gly Ser Glu
180 185 190
Ala Thr Glu Glu Leu Pro Phe Val Ala Thr Ala Gly Asp Val Leu Ala
195 200 205
Ala Ser Ala Ala Asp Ala Asp Pro Phe Phe Ala Arg Ala Ile Leu Gly
210 215 220
Arg Pro Phe Asp Ala Ser Leu Leu Thr Gly Glu Leu Phe Pro Gly His
225 230 235 240
Pro Val Tyr Gln Arg Pro Leu Ala Asp Glu Ala Gly Pro Ser Ala Pro
245 250 255
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260 265 270
Gly Pro Glu Asp Pro Ala Ala Pro Pro Ala Arg Gln Ala Asp Pro Gly
275 280 285
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325
<210> 36
<211> 512
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Met Ala Thr Asp Ile Asp Met Leu Ile Asp Leu Gly Leu Asp Leu Ser
1 5 10 15
Asp Ser Glu Leu Glu Glu Asp Ala Leu Glu Arg Asp Glu Glu Gly Arg
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Arg Asp Asp Pro Glu Ser Asp Ser Ser Gly Glu Cys Ser Ser Ser Asp
35 40 45
Glu Asp Met Glu Asp Pro Cys Gly Asp Gly Gly Ala Glu Ala Ile Asp
50 55 60
Ala Ala Ile Pro Lys Gly Pro Pro Ala Arg Pro Glu Asp Ala Gly Thr
65 70 75 80
Pro Glu Ala Ser Thr Pro Arg Pro Ala Ala Arg Arg Gly Ala Asp Asp
85 90 95
Pro Pro Pro Ala Thr Thr Gly Val Trp Ser Arg Leu Gly Thr Arg Arg
100 105 110
Ser Ala Ser Pro Arg Glu Pro His Gly Gly Lys Val Ala Arg Ile Gln
115 120 125
Pro Pro Ser Thr Lys Ala Pro His Pro Arg Gly Gly Arg Arg Gly Arg
130 135 140
Arg Arg Gly Arg Gly Arg Tyr Gly Pro Gly Gly Ala Asp Ser Thr Pro
145 150 155 160
Lys Pro Arg Arg Arg Val Ser Arg Asn Ala His Asn Gln Gly Gly Arg
165 170 175
His Pro Ala Ser Ala Arg Thr Asp Gly Pro Gly Ala Thr His Gly Glu
180 185 190
Ala Arg Arg Gly Gly Glu Gln Leu Asp Val Ser Gly Gly Pro Arg Pro
195 200 205
Arg Gly Thr Arg Gln Ala Pro Pro Pro Leu Met Ala Leu Ser Leu Thr
210 215 220
Pro Pro His Ala Asp Gly Arg Ala Pro Val Pro Glu Arg Lys Ala Pro
225 230 235 240
Ser Ala Asp Thr Ile Asp Pro Ala Val Arg Ala Val Leu Arg Ser Ile
245 250 255
Ser Glu Arg Ala Ala Val Glu Arg Ile Ser Glu Ser Phe Gly Arg Ser
260 265 270
Ala Leu Val Met Gln Asp Pro Phe Gly Gly Met Pro Phe Pro Ala Ala
275 280 285
Asn Ser Pro Trp Ala Pro Val Leu Ala Thr Gln Ala Gly Gly Phe Asp
290 295 300
Ala Glu Thr Arg Arg Val Ser Trp Glu Thr Leu Val Ala His Gly Pro
305 310 315 320
Ser Leu Tyr Arg Thr Phe Ala Ala Asn Pro Arg Ala Ala Ser Thr Ala
325 330 335
Lys Ala Met Arg Asp Cys Val Leu Arg Gln Glu Asn Leu Ile Glu Ala
340 345 350
Leu Ala Ser Ala Asp Glu Thr Leu Ala Trp Cys Lys Met Cys Ile His
355 360 365
His Asn Leu Pro Leu Arg Pro Gln Asp Pro Ile Ile Gly Thr Ala Ala
370 375 380
Ala Val Leu Glu Asn Leu Ala Thr Arg Leu Arg Pro Phe Leu Gln Cys
385 390 395 400
Tyr Leu Lys Ala Arg Gly Leu Cys Gly Leu Asp Asp Leu Cys Ser Arg
405 410 415
Arg Arg Leu Ser Asp Ile Lys Asp Ile Ala Ser Phe Val Leu Val Ile
420 425 430
Leu Ala Arg Leu Ala Asn Arg Val Glu Arg Gly Val Ser Glu Ile Asp
435 440 445
Tyr Thr Thr Val Gly Val Gly Ala Gly Glu Thr Met His Phe Tyr Ile
450 455 460
Pro Gly Ala Cys Met Ala Gly Leu Ile Glu Ile Leu Asp Thr His Arg
465 470 475 480
Gln Glu Cys Ser Ser Arg Val Cys Glu Leu Thr Ala Ser His Thr Ile
485 490 495
Ala Pro Leu Tyr Val His Gly Lys Tyr Phe Tyr Cys Asn Ser Leu Phe
500 505 510
<210> 37
<211> 87
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 37
Met Thr Gly Lys Pro Ala Arg Leu Gly Arg Trp Val Val Leu Leu Phe
1 5 10 15
Val Ala Leu Val Ala Gly Val Pro Gly Glu Pro Pro Asn Ala Ala Gly
20 25 30
Ala Arg Gly Val Ile Gly Asp Ala Gln Cys Arg Gly Asp Ser Ala Gly
35 40 45
Val Val Ser Val Pro Gly Val Leu Val Pro Phe Tyr Leu Gly Met Thr
50 55 60
Ser Met Gly Val Cys Met Ile Ala His Val Tyr Gln Ile Cys Gln Arg
65 70 75 80
Ala Leu Ala Ala Gly Ser Ala
85
<210> 38
<211> 302
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 2
<400> 38
Asn Arg Trp Gly Ser Gly Val Pro Gly Pro Ile Asn Pro Pro Asn Ser
1 5 10 15
Asp Val Val Phe Pro Gly Gly Ser Pro Val Ala Gln Tyr Cys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Pro Arg Leu Asp Asp Pro Gly Pro Leu Gly Ser Ala Asp Ala Gly
35 40 45
Arg Gln Asp Leu Pro Arg Arg Val Val Arg His Glu Pro Leu Gly Arg
50 55 60
Ser Phe Leu Thr Gly Gly Leu Val Leu Leu Ala Pro Pro Val Arg Gly
65 70 75 80
Phe Gly Ala Pro Asn Ala Thr Tyr Ala Ala Arg Val Thr Tyr Tyr Arg
85 90 95
Leu Thr Arg Ala Cys Arg Gln Pro Ile Leu Leu Arg Gln Tyr Gly Gly
100 105 110
Cys Arg Gly Gly Glu Pro Pro Ser Pro Lys Thr Cys Gly Ser Tyr Thr
115 120 125
Tyr Thr Tyr Gln Gly Gly Gly Pro Pro Thr Arg Tyr Ala Leu Val Asn
130 135 140
Ala Ser Leu Leu Val Pro Ile Trp Asp Arg Ala Ala Glu Thr Phe Glu
145 150 155 160
Tyr Gln Ile Glu Leu Gly Gly Glu Leu His Val Gly Leu Leu Trp Val
165 170 175
Glu Val Gly Gly Glu Gly Pro Gly Pro Thr Ala Pro Pro Gln Ala Ala
180 185 190
Arg Ala Glu Gly Gly Pro Cys Val Pro Pro Val Pro Ala Gly Arg Pro
195 200 205
Trp Arg Ser Val Pro Pro Val Trp Tyr Ser Ala Pro Asn Pro Gly Phe
210 215 220
Arg Gly Leu Arg Phe Arg Glu Arg Cys Leu Pro Pro Gln Thr Pro Ala
225 230 235 240
Ala Pro Ser Asp Leu Pro Arg Val Ala Phe Ala Pro Gln Ser Leu Leu
245 250 255
Val Gly Ile Thr Gly Arg Thr Phe Ile Arg Met Ala Arg Pro Thr Glu
260 265 270
Asp Val Gly Val Leu Pro Pro His Trp Ala Pro Gly Ala Leu Asp Asp
275 280 285
Gly Pro Tyr Ala Pro Phe Pro Pro Arg Pro Arg Phe Arg Arg
290 295 300
<210> 39
<211> 3987
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 39
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac agtgccgaac agcgtaaaaa gaaaaaaacc 60
accaccacga cccaaggacg tggagctgaa gttgctatgg cggatgagga tggaggccgc 120
ttgagagctg ctgctgagac tactggagga cctggatcac cggaccctgc cgatggaccc 180
ccccctacac caaaccccga tcgtagaccg gctgctagac ctggattcgg atggcatgga 240
ggacccgagg aaaacgagga cgaggcggac gacgccgctg ccgacgccga cgccgatgag 300
gctgcccctg cttctggaga ggcggtagac gaacctgctg ccgatggagt tgttagccct 360
aggcaattgg ctttgttggc gagcatggta gacgaggctg tgagaacaat cccttcccct 420
ccccctgaac gtgatggagc acaagaggag gcggctagga gtccctcacc accccgtaca 480
ccttctatga gagcggatta cggcgaggaa aacgacgacg acgacgatga tgatgacgac 540
gatgatcgtg atgccggacg ctgggttagg ggacctgaaa ccacttctgc tgtccgtgga 600
gcataccccg atcctatggc gagtttgagc cctagaccac ctgccccgag gagacaccac 660
caccaccacc atcataggcg tagacgtgct cctagacgtc gttctgccgc tagtgactct 720
tccaaatctg gctcttcttc atctgcctct tccgcttcat cttcggcctc atcgtcctct 780
tcggcatccg cttcgagtag tgatgatgat gatgacgacg acgctgctag agcccccgct 840
tctgctgccg accacgctgc tggcggaact ttgggagccg acgacgagga ggcgggagtt 900
cctgctcgtg ccccgggagc tgctccgagg ccttctccac cccgtgctga acctgctccg 960
gctagaacac cggccgctac tgctggtaga ctggagcgta gacgtgcccg tgctgctgtg 1020
gctggtagag atgctactgg ccgcttcact gctggccgtc ctagacgtgt tgaactggac 1080
gccgatgctg cttctggtgc tttctacgcc cgttaccgtg atggttacgt gtctggtgaa 1140
ccttggcctg gcgctggtcc acctccgccc ggacgtgtac tctacggtgg attgggcgat 1200
tctcgccctg gtctgtgggg cgctccggag gctgaggagg ctagagcccg tttcgaggct 1260
tctggtgccc ctgctcctgt ttgggctcct gaattgggcg acgctgctca acaatacgcc 1320
ctcatcacac gcttgctgta cactcccgac gccgaggcta tgggatggct ccaaaaccct 1380
agagttgccc ctggtgatgt tgctctggat caggcttgtt tccgtatctc cggcgctgct 1440
cgtaactctt cttcgttcat ctccggttct gtggctagag ctgtgcctca cttgggatac 1500
gccatggccg ctggacgttt cggctgggga ctggctcatg ttgctgccgc tgtagcaatg 1560
tctagacgct acgaccgtgc tcaaaaagga ttcttgctca cgtcactgag gcgtgcttac 1620
gcccctttgt tggcccgtga aaacgctgcc ctcactggcg cccgtacccc cgatgacggt 1680
ggcgacgcca accgccacga tggtgatgat gctagaggca aacccgctgc cgctgctgct 1740
cctttgccct ctgccgccgc ttcccctgcc gatgaacgtg ctgttcctgc cggttacggt 1800
gccgctggtg tgttggctgc tttgggacgc ttgagtgctg ccccggctag tgcccccgct 1860
ggtgccgatg acgatgacga tgacgatggt gctggcggag gcggtggcgg tagacgtgct 1920
gaggctggac gtgttgctgt tgaatgcctg gctgcctgta gaggaatctt ggaggctctg 1980
gccgagggat tcgacggaga cttggcggct gtaccgggac tggcgggagc gaggcctgcc 2040
gctccacctc gccccggtcc tgctggtgct gccgctcctc ctcatgccga cgctcctaga 2100
ctccgtgctt ggctccgtga actccgtttc gttcgtgacg ctttggttct gatgagactg 2160
agaggcgact tgagagtggc tggaggatcc gaggctgctg ttgctgctgt ccgtgctgtt 2220
tctttggttg ctggtgcttt gggccctgct ttgccgagat ctccccgttt gttgtcgagt 2280
gccgccgctg ctgccgccga tttgttgttc caaaaccaat ccctccgccc tctgctcgcc 2340
gacactgttg ccgctgccga ttctctggct gctccggctt ctgccccacg tgaagctcgt 2400
aaacgtaaat cacccgctcc ggctcgtgct ccccctggtg gcgcccctag accccctaaa 2460
aaatcccgtg ccgatgcccc tagacctgct gctgctcccc ccgctggtgc tgctcccccc 2520
gctcccccta ctcccccccc acgcccacct cgtcccgctg ccctcacacg ccgtcctgct 2580
gagggacccg atccacaagg cggctggcgt agacaacctc ctggcccatc ccatacaccg 2640
gcaccatctg ccgctgcttt ggaggcttac tgtgctcctc gtgctgtggc tgaactcacc 2700
gatcatccgc tgttccctgc tccctggcgt cccgccctca tgttcgatcc tagagctttg 2760
gcttccttgg ccgctcgttg tgctgcccct ccccctggcg gtgctccggc tgctttcggt 2820
cctctccgtg cctctggtcc actccgccgt gccgctgcct ggatgagaca agttcccgac 2880
cctgaggatg ttagagttgt gatcttgtac tcgcccttgc ctggcgagga tttggccgct 2940
ggtagagctg gcggtggccc ccctcctgaa tggtctgctg aacgtggtgg tttgtcttgc 3000
ttgttggccg ccctgggaaa ccgtctgtgt ggtcctgcta ctgctgcttg ggctggaaac 3060
tggactggcg ctcccgatgt ttctgctctc ggtgctcaag gagttttgct gctctctact 3120
cgtgacttgg cattcgctgg agctgttgaa ttcctgggac tcttggctgg cgcttgtgat 3180
aggagactca tcgtcgtaaa cgctgtgaga gctgccgatt ggcctgccga tggtcctgtt 3240
gtgtctcgtc aacacgctta cttggcttgt gaagtgttgc ccgctgtcca atgtgctgtt 3300
cgctggcctg ctgctcgtga tctgaggcgt actgttctgg ctagtggtcg tgttttcgga 3360
cctggtgttt tcgctcgtgt cgaagctgct cacgctagac tgtaccccga tgccccaccc 3420
ctccgtttgt gtcgtggagc aaacgttcgc taccgtgtcc gtactcgttt cggacccgat 3480
actctggttc caatgtcccc tcgtgaatac cgtcgtgctg ttctgcctgc cctcgatgga 3540
cgtgctgccg cttctggcgc tggtgacgct atggctcctg gcgctccgga cttctgtgag 3600
gatgaggctc actcacatcg tgcctgtgcc cgctggggac tgggcgctcc attgaggcct 3660
gtatacgtgg cactgggccg tgatgctgtt agaggcggac ccgctgaatt gagaggccct 3720
cgtcgtgaat tctgtgctag ggctctgctc gaacccgatg gagatgctcc tcctttggta 3780
ctccgtgacg acgccgatgc tggtcctccc ccacaaattc gctgggctag tgctgctgga 3840
cgtgctggta ctgtattggc tgctgctggc ggtggcgttg aagttgttgg tactgccgct 3900
ggactcgcta cacctccccg ccgtgaacct gtagacatgg atgctgaact cgaggatgat 3960
gacgacggat tgttcggaga gtaatag 3987
<210> 40
<211> 1128
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 40
atgaagttcc tcgtgaacgt ggccctggtg ttcatggtgg tgtacatcag ctacatctac 60
gccaaccgtt ggaagtacgc tctggctgac ccatccctga agatggctga ccccaaccgt 120
ttccgtggca agaacctgcc cgtgctggac cagctgaccg acccccctgg cgtgaagcgt 180
gtgtaccaca tccagccatc cctcgaagac cccttccagc ccccctccat ccccatcacc 240
gtgtactacg ctgtgctgga acgcgcttgc cgttccgtgc tgctgcacgc tccttccgag 300
gctccccaga tcgtgcgtgg tgcttccgac gaggctcgca agcacaccta caacctgact 360
atcgcttggt acaggatggg tgacaactgc gctatcccta tcaccgtcat ggaatacacc 420
gagtgcccct acaacaagtc cctgggcgtg tgccctatcc gtacccagcc ccgttggtcc 480
tactacgact ccttcagcgc tgtgtccgag gacaacctgg gtttcctgat gcacgctccc 540
gctttcgaga ctgctggcac ctacctgcgt ctggtcaaga tcaacgactg gaccgagatc 600
acccagttca tcctggaaca ccgtgctcgt gcttcgtgca agtacgccct gcccctgcgt 660
atccctcctg ctgcttgcct gacctccaag gcttaccagc agggcgtgac cgtggactcc 720
atcggcatgc tgccccgttt catccccgag aaccagcgta ccgtggctct gtactctctg 780
aagatcgctg gctggcacgg tcctaagccc ccctacacct ccactctgct gccccctgag 840
ctgtccgaca ccaccaacgc tactcagccc gagttggtgc ctgaggaccc cgaggactcc 900
gctctgttgg aggaccccgc tggaaccgtg tcctcccaga tcccccccaa ctggcacatc 960
ccttccatcc aggacgtggc ccctcaccac gctccagctg ctccctccaa cccccgtcgt 1020
cgtgctcaga tggctcccaa gcgtctgcgt ctgccccaca tccgtgacga cgacgctcct 1080
ccatcccacc agcccctgtt ctaccaccac caccatcacc actaataa 1128
<210> 41
<211> 783
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 41
atgtctcgtc gtcgtggtcc tcgtcgtcgt ggtcctcgtc gtcgtccgcg tccgggtgcg 60
ccggcggtac cacgcccggg tgcgccggca gtgccgcgtc caggcgcact gcctaccgcg 120
gactctcaaa tggtgccggc gtatgattct ggtactgccg tcgaatctgc tccggcagcg 180
agctccctgc tgcgtcgttg gctgctggtc cctcaggcgg acgattccga tgacgcagac 240
tacgcgggca acgacgacgc ggagtgggct aacagcccgc caagcgaggg tggtggcaaa 300
gcgccggagg ctccgcacgc agcgcctgcc gcagcgtgcc cgcctccgcc tcctcgtaaa 360
gaacgtggcc ctcaacgtcc tctgccgccg cacctggctc tgcgtctgcg tactaccact 420
gagtacctgg cgcgtctgtc tctgcgtcgt cgccgtccgc cggctagccc gccggccgat 480
gcaccgcgtg gcaaagtgtg cttctctcca cgtgttcaag ttcgtcacct ggtggcttgg 540
gaaacggctg cccgtctggc tcgccgtggc agctgggcac gtgagcgcgc agaccgtgac 600
cgcttccgtc gccgtgtggc ggctgctgaa gccgttatcg gcccgtgcct ggaacctgag 660
gctcgcgctc gcgcgcgtgc gcgcgctcgt gcccacgaag atggcggtcc agcagaggaa 720
gaagaggcag ctgcagcagc gcgcggtagc tccgcggctg cgggtccagg tcgtcgtgcc 780
gta 783
<210> 42
<211> 2523
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 42
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac atggagccac gtcctggtac ttcttctcgc 60
gctgatcctg gtcctgaacg tccgccacgc cagactccgg gcacccagcc ggccgcccct 120
cacgcttggg gcatgctgaa cgatatgcag tggctggcgt cctctgattc cgaagaggag 180
actgaggttg gtatcagcga tgatgatctg caccgcgact ctaccagcga agcaggttcc 240
actgacaccg aaatgtttga agcgggcctg atggatgccg cgaccccgcc ggctcgtccg 300
ccggctgaac gtcagggtag ccctacgcct gcggatgcgc aaggctcttg tggtggtggt 360
ccagtaggcg aagaggaggc tgaggccggt ggcggcggtg atgtgtgtgc ggtttgtacc 420
gatgaaatcg caccgccgct gcgttgtcag tctttcccgt gcctgcaccc gttttgcatt 480
ccgtgcatga aaacctggat cccgctgcgc aacacttgcc cgctgtgcaa cactccggtt 540
gcttatctga tcgttggtgt aaccgcatct ggttcctttt ctaccatccc gattgtcaac 600
gacccacgta cgcgtgttga ggcggaggcg gctgtacgtg cgggcaccgc ggtggacttt 660
atctggaccg gtaacccgcg caccgcgcca cgctccctgt ctctgggtgg ccataccgtt 720
cgtgctctga gcccgacccc accttggcca ggcaccgatg acgaagacga cgatctggct 780
gacgttgact atgttccgcc ggcaccgcgt cgcgcaccac gccgtggtgg cggtggcgcc 840
ggtgcgacgc gcggtacctc ccagccggca gcaactcgcc cagcaccgcc gggtgccccg 900
cgttctagca gctccggtgg cgcaccgctg cgtgctggcg tgggttctgg ttccggtggt 960
ggtccggccg tggcggctgt cgtcccgcgt gtggcttctc tgccaccggc agctggtggc 1020
ggtcgtgctc aagctcgtcg tgtcggcgag gacgcagcgg ctgctgaggg ccgtactcca 1080
ccggcccgtc aaccgcgcgc agcacaggaa ccgccgatcg tgatctccga ttccccgcca 1140
ccgagcccgc gtcgcccggc gggtccgggt ccgctgtctt ttgtatcctc cagctctgct 1200
caggtaagca gcggtcctgg cggtggcggc ctgccacagt cctctggtcg tgctgctcgt 1260
cctcgtgcgg cggttgctcc tcgtgtacgt tctccgccac gcgctgctgc cgcgccggtc 1320
gtttctgcct ctgctgacgc ggcaggtccg gctccgcctg cagttccggt tgatgcacac 1380
cgtgcaccgc gctctcgtat gacccaggcg cagactgata cccaggcaca atccctgggt 1440
cgcgcgggtg cgactgacgc tcgtggtagc ggtggtccgg gcgctgaagg tggcccgggt 1500
gttccacgcg gtactaacac tccgggcgct gcgccacacg cggctgaagg tgcggctgca 1560
cgtccgcgta aacgtcgtgg ttccgacagc ggtccggctg caagcagcag cgcgagctct 1620
tccgctgcgc ctcgcagccc gctggcgccg cagggtgttg gcgccaagcg tgctgctccg 1680
cgtcgtgcac cggactccga ttctggcgac cgcggtcacg gcccgctggc ccctgctagc 1740
gcaggcgctg cgccgccatc cgccagcccg tcttctcagg cagctgtggc tgcggcgtcc 1800
tcttcttccg ctagcagctc ttccgcctct tctagcagcg cgtcctctag cagcgcatct 1860
tcctcttctg cttcttcttc tagcgcttct agctcttccg cgtcctcttc cgctggcggt 1920
gcaggcggct ctgttgcttc cgccagcggc gcaggtgagc gtcgtgaaac gagcctgggc 1980
ccacgtgctg ctgcaccgcg tggcccgcgt aagtgtgcgc gcaagacccg ccacgctgaa 2040
ggcggtccgg agccgggtgc gcgtgatccg gctccgggtc tgacccgtta cctgccgatt 2100
gcgggtgtgt cctccgttgt ggcactggcg ccgtatgtga acaaaactgt cacgggcgat 2160
tgcctgcctg ttctggacat ggaaaccggt catatcggcg cttacgtcgt tctggttgac 2220
caaaccggca acgtggcgga tctgctgcgt gcggccgctc cggcttggtc ccgtcgtacc 2280
ctgctgccgg aacatgctcg caactgtgta cgcccaccgg attacccaac cccgccggcc 2340
tccgagtgga actccctgtg gatgaccccg gttggtaaca tgctgttcga ccagggcacg 2400
ctggttggtg ctctggactt tcacggcctg cgctcccgtc acccgtggtc ccgtgagcaa 2460
ggcgctccgg cccctgcggg cgatgccccg gctggccacg gcgagagtac tagaggatca 2520
taa 2523
<210> 43
<211> 2928
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 43
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gccgctcaac gtgctagggg atcctctgaa 60
cgctgggctg ctggtgtcga ggctgctttg gatagagtgg agaaccgtgc cgaattcgat 120
gttgtcgagc tgaggagact ccaagctttg gctggtactc acggctacaa ccctcgtgat 180
ttccgtaaac gtgccgaaca ggctttggcg gcaaacgctg aggccgtaac attggctctg 240
gacactgcct tcgctttcaa cccatacacg cccgaaaacc aacgtcatcc tatgctccca 300
cctctcgctg ctattcaccg cctgggatgg agcgctgctt tccatgctgc tgctgaaact 360
tacgccgaca tgttccgtgt cgatgccgaa ccactggcta gactgctccg tatcgctgag 420
ggactgctgg agatggctca agctggcgac ggattcatcg attaccatga ggctgtcggt 480
agactggccg atgatatgac ttctgtgccc ggattgaggc gctacgttcc tttcttccaa 540
catggctacg ccgattacgt ggaactgaga gatcgcctgg atgctattag ggccgacgtc 600
catagagcac tcggtggtgt tccgctggat ttggcggctg ctgccgaaca aatttccgct 660
gctcgtaacg atcctgaggc tactgctgaa ttggtccgta ctggtgtaac attgccttgc 720
cctagtgagg acgctctcgt ggcttgtgct gctgccctgg agagagtcga tcaatctccc 780
gtgaaaaaca cggcttacgc cgaatacgtt gccttcgtga cccgtcaaga cactgctgag 840
actaaagacg ctgtggtccg tgctaaacaa caacgtgctg aggccactga acgtgttatg 900
gctggcctga gagaggctct ggctgctaga gaacgtcgtg ctcaaattga ggctgaggga 960
ttggcaaacc tgaaaaccat gctcaaagtc gtggctgtac ccgctactgt tgctaaaact 1020
ctcgaccagg ctcgtagtgt tgccgaaatt gccgatcaag tcgaagtgtt gctggatcaa 1080
accgaaaaaa ctcgtgaact ggatgtgcct gctgtgatct ggctcgaaca cgcccaaaga 1140
acattcgaga cacacccttt gtctgccgct cgtggtgatg gtcctggacc cttggctcgt 1200
catgctggcc gcctcggtgc cctcttcgat actcgtcgta gagtagacgc cttgaggaga 1260
tccctggagg aggctgaggc tgaatgggac gaagtttggg gacgcttcgg tagagtgagg 1320
ggcggagcgt ggaaatctcc ggagggattc cgtgcaatgc atgagcaact gagggccctc 1380
caagacacaa caaacaccgt gtctggcctg agggctcaac ctgcttacga acgcttgtct 1440
gctcgctacc aaggagtact cggagcgaaa ggcgctgaga gagctgaggc tgttgaggaa 1500
ctcggtgctc gtgtcactaa acacaccgct ctgtgtgcta ggctgagaga tgaggtcgtc 1560
cgtagagtgc cttgggaaat gaacttcgat gctctgggag gattgttggc tgagttcgat 1620
gccgctgctg ccgatttggc accttgggct gtagaggaat tccgtggtgc tagagaactc 1680
attcaatacc gtatgggcct gtactctgcc tacgctagag ctggaggaca aactggtgct 1740
ggagctgaat ctgctcctgc tcctttgctc gtggatctga gggctttgga tgctcgtgct 1800
cgtgcttctt cttcccctga gggacatgaa gtggacccac aactgctgag gaggcgtgga 1860
gaggcttact tgagagctgg cggcgaccct ggacctctcg tgctccgtga agctgtttct 1920
gctttggacc tgccattcgc cacatctttc ttggcccccg atggaactcc cctccaatac 1980
gctttgtgct tccctgccgt aacggacaaa ctcggagctt tgctcatgag gcccgaggcc 2040
gcttgtgtta gacctccttt gcctaccgat gtgctggaat ctgccccaac tgtgactgcc 2100
atgtacgtac tcactgtggt caaccgcctc caactggcat tgagtgatgc tcaagcggca 2160
aacttccaac tgttcggtcg tttcgttcgt cataggcagg caacctgggg agcgtcaatg 2220
gatgccgccg ctgaattgta cgttgccctg gtggctacaa ctctcacacg tgaattcggt 2280
tgtcgctggg cacaattggg atgggctagt ggagctgctg ctcctagacc cccacctgga 2340
ccccgtggct cacaacgtca ctgtgtggca ttcaacgaga acgatgtcct cgtcgctttg 2400
gttgccggtg ttcccgaaca catctacaac ttctggcgcc tggacttggt ccgtcaacac 2460
gagtacatgc acctcacact ggagcgtgcc ttcgaggatg ctgccgagtc tatgctcttc 2520
gttcaacgcc tcactccaca tcccgacgct cgtattagag ttctgccgac cttcttggat 2580
ggtggtcctc ctacacgtgg tctgttgttc ggaacccgct tggcggactg gcgtcgtggt 2640
aaactgtctg aaaccgaccc attggcccca tggagatctg ctttggaact cggaacccaa 2700
cgtcgtgacg tgcctgcttt gggaaaactg tcccctgctc aagctttggc cgctgtgtcg 2760
gtactgggcc gtatgtgctt gccctcggct gccttggctg ctttgtggac ctgtatgttc 2820
cccgacgact acactgaata cgactcattc gacgccctct tggcggctcg cctggaatcg 2880
ggacaaacat tgggacctgc tggcggtaga gaggcttcat tgtaatag 2928
<210> 44
<211> 2646
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 44
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac gaatacgact ccttcgacgc tttgttggct 60
gctagactgg aatctggtca aaccttggga cccgctggcg gtagagaggc ttctttgccc 120
gaggctcctc atgctttgta ccgtccaacc ggacaacatg ttgctgtgtt ggcggctgct 180
actcatagaa cccctgctgc tcgtgttact gctatggacc tggtcttggc ggccgttttg 240
ctgggcgctc ctgtggtggt cgctctgaga aacactactg ccttctcccg tgaatccgaa 300
ttggaactgt gcctcaccct gttcgattct cgtcccggcg gaccggatgc tgccctgaga 360
gatgtggtat cctccgacat tgaaacctgg gctgtgggct tgctccacac cgatttgaac 420
cctattgaga acgcttgctt ggcggctcaa ctgccacgct tgtctgccct cattgctgaa 480
cgtcctttgg ccgatggacc cccttgtttg gtgttggtgg acatttcgat gacacctgtc 540
gctgttttgt gggaggcccc tgaaccacct ggccctcccg atgttcgttt cgtcggtagc 600
gaggccactg aggaattgcc tttcgtggct actgctggtg atgttttggc ggcgagtgct 660
gccgatgccg atcctttctt cgctcgtgct atcctgggcc gtcctttcga tgcttctctg 720
ctcactggtg aactgttccc tggtcacccc gtttaccaac gtcccctggc ggatgaggct 780
ggtccttctg ctcctactgc cgctcgtgat cctagagatc tggctggagg cgacggtgga 840
tccggacctg aggatcccgc tgctccacct gctagacagg ccgatcctgg tgttttggct 900
cctactctgc tcaccgatgc tactactggc gaacctgtgc caccccgtat gtgggcttgg 960
attcatggac tggaggaact ggcttccgat gatgccggcg gtcctacccc aaaccctgcc 1020
ccggctttgc tgccccctcc tgctacggat caatctgtcc ccacttccca atacgcccct 1080
agaccaattg gcccggctgc cactgctaga gaaactcgtc cttccgttcc ccctcaacaa 1140
aacactggtc gtgtccctgt ggctccacgt gatgacccta gaccttcccc ccctactcct 1200
tccccccctg ccgatgctgc tttgccacct cctgccttct ctggttctgc tgctgctttc 1260
tccgctgctg ttccacgtgt tcgtcgttct aggcgtactc gtgccaaatc ccgtgcccct 1320
cgtgcttctg ccccacccga gggatggcgt ccccccgctt tgcctgcccc tgttgctcct 1380
gtggcggctt ctgctcgtcc ccccgatcaa cctcctactc ccgaatctgc tcccccggct 1440
tgggtttccg ctctgccatt gccacccgga cctgctagtg ctcgtggtgc tttccctgct 1500
ccaaccttgg cccctattcc cccacccccc gctgagggag ctgttgttcc cggtggtgat 1560
cgtagacgtg gtcgccgtca aacaactgct ggaccatccc ctacaccgcc acgtggcccg 1620
gctgctggtc ctcctcgtcg cctcactagg cctgctgttg ctagtctgtc cgcttctttg 1680
aactctctgc cttccccccg tgatcctgcc gatcatgctg ctgccgtttc tgctgccgcc 1740
gctgccgtac caccttcacc tggactggct cccccaactt ctgctgtcca aacctctcct 1800
cctcccttgg cgcctggtcc tgttgcccca tctgaacctt tgtgtggctg ggttgtgcct 1860
ggaggccctg ttgctagacg tcccccaccc caatctccgg ctactaaacc ggctgctcgt 1920
acccgtatta gggctcgttc tgtgccccaa ccacccttgc cccaacctcc actgcctcaa 1980
ccccccttgc ctcaaccccc tctcccccaa ccacctctgc ctcaacctcc gctgccccaa 2040
cctcctttgc cccaacctcc tttgccccaa cctcctttgc cccaacctcc gctgccccaa 2100
cctccgctgc cacctgttac tcgtacactc actccccaat ctcgtgactc tgtgcctaca 2160
cctgagtctc caactcacac aaacacccac ttgcccgtta gtgctgtgac ttcttgggct 2220
tcgtccctgg ctctccatgt ggattctgcc cctccccctg cttcattgct ccaaactctc 2280
cacatttcct ccgatgatga acactccgac gccgactcac tccgcttctc cgattccgat 2340
gacactgagg ctctcgatcc tttgcctcct gaacctcact tgccacctgc cgatgaaccc 2400
cccggacctc tggctgccga ccatctccaa tcacctcact cacaattcgg tcctttgccc 2460
gttcaagcga acgctgttct gtctcgtcgt tacgtgagat caactggccg ttctgccttg 2520
gctgtgctca ttagagcttg tcgccgtatc caacaacaac tccagcgtac taggagagca 2580
ctcttccaac gctcaaacgc cgtgctcaca tcactccacc atgtccgtat gctcttggga 2640
taatag 2646
<210> 45
<211> 261
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 45
atgtcttggg ctctgaaaac caccgacatg ttcctggact cttctcgttg cacccaccgt 60
acctacggtg acgtttgcgc tgaaatccac aaacgtgaac gtgaagaccg tgaagctgct 120
cgtaccgctg ttaccgaccc ggaactgccg ctgctgtgcc cgccggacgt tcgttctgac 180
ccggcttctc gtaacccgac ccagcagacc cgtggttgcg ctcgttctaa cgaacgtcag 240
gaccgtgttc tggctccgtg a 261
<210> 46
<211> 993
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 46
atgaagttcc tcgtgaacgt ggccctggtg ttcatggtgg tgtacatcag ctacatctac 60
gctaaccgtt ggggttccgg cgtgcccggt cccatcaacc cccccaactc cgacgtggtg 120
ttccccggtg gttcccccgt ggctcagtac tgctacgctt acccccgtct ggacgaccct 180
ggtcccctgg gttctgctga cgctggtcgt caggacctgc cccgtcgtgt cgtgcgtcac 240
gagcccctgg gtcgtagctt cctgaccggt ggcctggtgc tgttggctcc ccctgtgcgc 300
ggtttcggtg ctcccaacgc tacctacgct gctcgtgtga cctactaccg tctgacccgt 360
gcttgccgtc agcccatcct gctgcgtcag tacggtggtt gccgtggtgg agagccccca 420
tcccccaaga cctgcggttc ttacacctac acctaccagg gtggtggtcc ccctacccgt 480
tacgctctgg tcaacgcttc cctgctggtg cccatctggg accgtgctgc tgagactttc 540
gagtaccaga tcgagctggg tggcgagctg cacgtgggtc tgctgtgggt ggaagtgggt 600
ggagagggtc ccggtcctac cgctcctcct caggctgctc gtgctgaggg tggtccttgc 660
gtgccacccg tgcctgctgg tcgtccttgg cgttccgtgc cccccgtgtg gtactccgct 720
cccaaccccg gtttccgcgg tctgcgtttc cgtgagcgtt gcctgcctcc ccagacccct 780
gctgctcctt ccgacctgcc tcgtgtggct ttcgctcccc agtccctgct cgtgggtatc 840
accggtcgta ccttcatccg tatggctcgt cccaccgagg acgtgggtgt cctgcctcct 900
cactgggctc caggtgctct ggacgacggt ccctacgctc ccttcccccc tcgtccccgt 960
ttccgtcgtc accaccacca tcaccactaa taa 993
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Gly Leu Ala His Val Ala Ala Ala Val
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Phe Ile Ser Gly Ser Val Ala Arg Ala
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Gln Tyr Ala Leu Ile Thr Arg Leu Leu
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Arg Tyr Asp Arg Ala Gln Lys Gly Phe
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Gly Tyr Ala Met Ala Ala Gly Arg Phe
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Pro Pro His Ala Asp Ala Pro Arg Leu
1 5
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Lys Pro Ala Ala Ala Ala Ala Pro Leu
1 5
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ser Glu Ala Ala Val Ala Ala Val
1 5
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Phe Gly Trp Gly Leu Ala His Val
1 5
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Tyr Ala Leu Ile Thr Arg Leu Leu Tyr
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Ala Leu Pro Arg Ser Pro Arg Leu Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Ala Asp Leu Leu Phe Gln Asn Gln Ser
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Ala Arg Asn Ser Ser Ser Phe Ile Ser
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Gln Ala Cys Phe Arg Ile Ser Gly Ala
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Phe Val Arg Asp Ala Leu Val Leu Met
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Phe Asp Gly Asp Leu Ala Ala Val Pro
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Gly Leu Gly Asp Ser Arg Pro Gly Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Trp Ala Pro Glu Leu Gly Asp Ala Ala
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Glu Cys Leu Ala Ala Cys Arg Gly Ile
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Arg Ala Trp Leu Arg Glu Leu Arg Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Ala Leu Ala Gly Ser Thr Leu Ala Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Leu Leu Glu Asp Pro Ala Gly Thr Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Val Ile Gly Gly Ile Ala Phe Trp Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Thr Val Tyr Tyr Ala Val Leu Glu Arg
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Pro Ser Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Ala Phe Glu Thr Ala Gly Thr Tyr Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Ala Pro Ser Asn Pro Gly Leu Ile Ile
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Ile Pro Ile Thr Val Tyr Tyr Ala Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Ala Pro Pro Ser His Gln Pro Leu Phe
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Phe Leu Met His Ala Pro Ala Phe Glu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Phe Ser Ala Val Ser Glu Asp Asn Leu
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Val Tyr Tyr Ala Val Leu Glu Arg
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Ile Gly Met Leu Pro Arg Phe Ile
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Tyr Thr Glu Cys Pro Tyr Asn Lys Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Phe Leu Met His Ala Pro Ala Phe Glu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Asn Leu Gly Phe Leu Met His Ala Pro
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Val Ile Gly Gly Ile Ala Phe Trp Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Gly Ile Ala Phe Trp Val Arg Arg Arg
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Ser Glu Asp Asn Leu Gly Phe Leu Met
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Arg Thr Gln Pro Arg Trp Ser Tyr Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Ile Ala Phe Trp Val Arg Arg Arg Ala
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Leu Val Ile Gly Gly Ile Ala Phe Trp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Phe Trp Val Arg Arg Arg Ala Gln Met
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Pro Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro Pro
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Val Gly Thr Ala Ala Leu Leu Val Val
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Thr Ala Ala Leu Leu Val Val Ala Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Thr Ser Thr Leu Leu Pro Pro Glu Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Gly Thr Val Ser Ser Gln Ile Pro Pro
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Thr Ala Gly Thr Tyr Leu Arg Leu Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Gly Val Thr Val Asp Ser Ile Gly Met
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Ala Phe Trp Val Arg Arg Arg Ala Gln
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Arg Val Tyr His Ile Gln Pro Ser Leu
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Ala Tyr Leu Val Asn Pro Phe Leu Phe
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Pro Phe Leu Phe Ala Ala Gly Phe Leu
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Thr Glu Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Gly Ser Gln Ala Thr Glu Tyr Val Leu
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Arg Ile Asp Gly Ile Phe Leu Arg Tyr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Phe Leu Glu Asp Leu Ser His Ser Val
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile Ala Lys
1 5
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile Ala Lys
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Ala Tyr Leu Val Asn Pro Phe Leu Phe
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Glu Thr Thr Thr Arg Arg Ala Leu Tyr
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 110
Arg Ile Asp Gly Ile Phe Leu Arg Tyr
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Tyr Leu Val Asn Pro Phe Leu Phe Ala
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Phe Val Cys Leu Phe Gly Leu Val Val
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Leu Tyr Lys Glu Ile Arg Asp Ala Leu
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Gly Leu Asp Thr Phe Leu Trp Asp Arg
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Arg Val Ser Pro Thr Arg Gly Arg Arg
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Gly Leu Asp Thr Phe Leu Trp Asp Arg
1 5
<210> 117
<211> 1221
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 117
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac atggtgctgt acggcgggct gggcgacagc 60
cgccccggcc tctggggggc gcccgaggcg gaggaggcgc gggcccggtt cgaggcctcg 120
ggcgccccgg cgcccgtgtg ggcgcccgag ctgggcgacg cggcgcagca gtacgccctg 180
atcacgcggc tgctgtacac gccggacgcg gaggcgatgg ggtggctcca gaacccgcgc 240
gtggcgcccg gggacgtggc gctggaccag gcctgcttcc ggatctcggg cgcggcgcgc 300
aacagcagct ccttcatctc cggcagcgtg gcgcgggccg tgccccacct ggggtacgcc 360
atggcggcgg gccgcttcgg ctggggcctg gcgcacgtgg cggccgccgt ggccatgagc 420
cgccgctacg accgcgcgca gaagggcttc ctgctgacca gcctgcgccg cgcctacgcg 480
cccctgctgg cgcgcgagaa cgcggcgctg accggggcgc ggacccccga cgacggcggc 540
gacgccaacc gccgcgacgg cgacgacgcc cgcgggaagc ccgccgccgc cgccgccccg 600
ttgccgtcgg cggcggcgtc gccggccgac gagcgcgcgg tgcccgccgg ctacggcgcc 660
gcgggggtgc tcgccgccct ggggcgcctg agcgccgcgc ccgcctccgc gccggccggg 720
gccgacgacg acgacgacga cgacgacggc gccggcggtg gtggcggtgg tggcggtggt 780
ggcggcggcc ggcgcgcgga ggcgggccgc gtggccgtgg agtgcctggc cgcctgccgc 840
gggatcctgg aggcgctggc ggagggcttc gacggcgacc tggcggccgt gccggggctg 900
gccggagccc ggcccgccgc gcccccgcgc ccggggcccg cgggcgcggc cgccccgccg 960
cacgccgacg cgccccgcct gcgcgcctgg ctgcgcgagc tgcggttcgt gcgcgacgcg 1020
ctggtgctga tgcgcctgcg cggggacctg cgcgtggccg gcggcagcga ggccgccgtg 1080
gccgccgtgc gcgccgtgag cctggtcgcc ggggccctgg gcccggcgct gccgcggagc 1140
ccgcgcctgc tgagctccgc cgccgccgcc gccgcggacc tgctcttcca gaaccagagc 1200
ctgagtacta gaggatcata a 1221
<210> 118
<211> 705
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 118
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac atggggttcg tctgtctgtt tgggcttgtc 60
gttatgggag cctggggggc gtggggtggg tcacaggcaa ccgaatatgt tcttcgtagt 120
gttattgcca aagaggtggg ggacatacta agagtgcctt gcatgcggac ccccgcggac 180
gatgtttctt ggcgctacga ggccccgtcc gttattgact atgcccgcat agacggaata 240
tttcttcgct atcactgccc ggggttggac acgtttttgt gggataggca cgcccagagg 300
gcgtatcttg ttaacccctt tctctttgcg gcgggatttt tggaggactt gagtcactct 360
gtgtttccgg ccgacaccca ggaaacaacg acgcgccggg ccctttataa agagatacgc 420
gatgcgttgg gcagtcgaaa acaggccgtc agccacgcac ccgtcagggc cgggtgtgta 480
aactttgact actcacgcac tcgccgctgc gtcgggcgac gcgatttacg gcctgccaac 540
accacgtcaa cgtgggaacc gcctgtgtcg tcggacgatg aagcgagctc gcagtcgaag 600
cccctcgcca cccagccgcc cgtcctcgcc ctttcgaacg cccccccacg gcgggtctcc 660
ccgacgcgag gtcggcgccg gcatactcgc ctccgacgca actga 705
<210> 119
<211> 762
<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 119
atgaagttcc tcgtgaacgt ggccctggtg ttcatggtgg tgtacatcag ctacatctac 60
gccaaccgtt gggggttcgt ctgtctgttt gggcttgtcg ttatgggagc ctggggggcg 120
tggggtgggt cacaggcaac cgaatatgtt cttcgtagtg ttattgccaa agaggtgggg 180
gacatactaa gagtgccttg catgcggacc cccgcggacg atgtttcttg gcgctacgag 240
gccccgtccg ttattgacta tgcccgcata gacggaatat ttcttcgcta tcactgcccg 300
gggttggaca cgtttttgtg ggataggcac gcccagaggg cgtatcttgt taaccccttt 360
ctctttgcgg cgggattttt ggaggacttg agtcactctg tgtttccggc cgacacccag 420
gaaacaacga cgcgccgggc cctttataaa gagatacgcg atgcgttggg cagtcgaaaa 480
caggccgtca gccacgcacc cgtcagggcc gggtgtgtaa actttgacta ctcacgcact 540
cgccgctgcg tcgggcgacg cgatttacgg cctgccaaca ccacgtcaac gtgggaaccg 600
cctgtgtcgt cggacgatga agcgagctcg cagtcgaagc ccctcgccac ccagccgccc 660
gtcctcgccc tttcgaacgc ccccccacgg cgggtctccc cgacgcgagg tcggcgccgg 720
catactcgcc tccgacgcaa ccatcaccat caccatcact ga 762
<210> 120
<211> 4155
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 120
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac atggccgctc ctgcccgcga ccccccgggt 60
taccggtacg ccgcggccat ggtgcccacc ggctccatcc tgagtacgat cgaggtggcg 120
tcccaccgca gactctttga ttttttcgcc cgcgtgcgct ccgacgaaaa cagcctgtat 180
gacgtagagt ttgacgccct gctggggtcc tactgcaaca ccctgtcgct cgtgcgcttt 240
ctggagctcg gcctgtccgt ggcgtgcgtg tgcaccaagt tcccggagct ggcttacatg 300
aacgaagggc gtgtgcagtt cgaggtccac cagcccctca tcgcccgcga cggcccgcac 360
cccgtcgagc agcccgtgca taattacatg acgaaggtca tcgaccgccg ggccctgaac 420
gccgccttca gcctggccac cgaggccatt gccctgctca cgggggaggc cctggacggg 480
acgggcatta gcctgcatcg ccagctgcgc gccatccagc agctcgcgcg caacgtccag 540
gccgtcctgg gggcgtttga gcgcggcacg gccgaccaga tgctgcacgt gctgttggag 600
aaggcgcctc ccctggccct gctgttgccc atgcaacgat atctcgacaa cgggcgcctg 660
gcgaccaggg ttgcccgggc gaccctggtc gccgagctga agcggagctt ttgcgacacg 720
agcttcttcc tgggcaaggc gggccatcgc cgcgaggcca tcgaggcctg gctcgtggac 780
ctgaccacgg cgacgcagcc gtccgtggcc gtgccccgcc tgacgcacgc cgacacgcgc 840
gggcggccgg tcgacggggt gctggtcacc accgccgcca tcaaacagcg cctcctgcag 900
tccttcctga aggtggagga caccgaggcc gacgtgccgg tgacctacgg cgagatggtc 960
ttgaacgggg ccaacctcgt cacggcgctg gtgatgggca aggccgtgcg gagcctggac 1020
gacgtgggcc gccacctgct ggagatgcag gaggagcaac tcgaggcgaa ccgggagacg 1080
ctggatgaac tcgaaagcgc cccccagaca acgcgcgtgc gcgcggatct ggtggccata 1140
ggcgacaggc tggtcttcct ggaggccctg gagaagcgca tctacgccgc caccaacgtg 1200
ccctaccccc tggtgggcgc catggacctg acgttcgtcc tgcccctggg gctgttcaac 1260
ccggccatgg agcgcttcgc cgcgcacgcc ggggacctgg tgcccgcccc cggccacccg 1320
gagccccgcg cgttccctcc ccggcagctg tttttttggg gaaaggacca ccaggttctg 1380
cggctgtcca tggagaacgc ggtcgggacc gtgtgtcatc cttcgctcat gaacatcgac 1440
gcggccgtcg ggggcgtgaa ccacgacccc gtcgaggccg cgaatccgta cggggcgtac 1500
gtcgcggccc cggccggccc cggcgcggac atgcagcagc gttttctgaa cgcctggcgg 1560
cagcgcctcg cccacggccg ggtccggtgg gtcgccgagt gccagatgac cgcggagcag 1620
ttcatgcagc ccgacaacgc caacctggct ctggagctgc accccgcgtt cgacttcttc 1680
gcgggcgtgg ccgacgtcga gcttcccggc ggcgaagtcc ccccggccgg tccgggggcg 1740
atccaggcca cctggcgcgt ggtcaacggc aacctgcccc tggcgctgtg tccggtggcg 1800
tttcgtgacg cccggggcct ggagctcggc gttggccgcc acgccatggc gccggctacc 1860
atagccgccg tccgcggggc gttcgaggac cgcagctacc cggcggtgtt ctacctgctg 1920
caagccgcga ttcacggcag cgagcacgtg ttctgcgccc tggcgcggct cgtgactcag 1980
tgcatcacca gctactggaa caacacgcga tgcgcggcgt tcgtgaacga ctactcgctg 2040
gtctcgtaca tcgtgaccta cctcgggggc gacctccccg aggagtgcat ggccgtgtat 2100
cgggacctgg tggcccacgt cgaggccctg gcccagctgg tggacgactt taccctgccg 2160
ggcccggagc tgggcgggca ggctcaggcc gagctgaatc acctgatgcg cgacccggcg 2220
ctgctgccgc ccctcgtgtg ggactgcgac ggccttatgc gacacgcggc cctggaccgc 2280
caccgagact gccggattga cgcgggggag cacgagcccg tctacgcggc ggcgtgcaac 2340
gtggcgacgg ccgactttaa ccgcaacgac ggccggctgc tgcacaacac ccaggcccgc 2400
gcggccgacg ccgccgacga ccggccgcac cggccggccg actggaccgt ccaccacaaa 2460
atctactatt acgtgctggt gccggccttc tcgcgggggc gctgctgcac cgcgggggtc 2520
cgcttcgacc gcgtgtacgc cacgctgcag aacatggtgg tcccggagat cgcccccggc 2580
gaggagtgcc cgagcgatcc cgtgaccgac cccgcccacc cgctgcatcc cgccaatctg 2640
gtggccaaca cggtcaacgc catgttccac aacgggcgcg tcgtcgtcga cgggcccgcc 2700
atgctcacgc tgcaggtgct ggcgcacaac atggccgagc gcacgacggc gctgctgtgc 2760
tccgcggcgc ccgacgcggg cgccaacacc gcgtcgacgg ccaacatgcg catcttcgac 2820
ggggcgctgc acgccggcgt gctgctcatg gccccccagc acctggacca caccatccaa 2880
aatggcgaat acttctacgt cctgcccgtc cacgcgctgt ttgcgggcgc cgaccacgtg 2940
gccaacgcgc ccaacttccc cccggccctg cgcgacctgg cgcgccacgt ccccctggtc 3000
cccccggccc tgggggccaa ctacttctcc tccatccgcc agcccgtggt gcagcacgcc 3060
cgcgagagcg cggcggggga gaacgcgctg acctacgcgc tcatggcggg gtacttcaag 3120
atgagccccg tggccctgta tcaccagctc aagacgggcc tccaccccgg gttcgggttc 3180
accgtcgtgc ggcaggaccg cttcgtgacc gagaacgtgc tgttttccga gcgcgcgtcg 3240
gaggcgtact ttctgggcca gctccaggtg gcccgccacg aaacgggcgg gggggtcagc 3300
ttcacgctca cccagccgcg cggaaacgtg gacctgggtg tgggctacac cgccgtcgcg 3360
gccacggcca ccgtccgcaa ccccgttacg gacatgggca acctccccca aaacttttac 3420
ctcggccgcg gggccccccc gctgctagac aacgcggccg ccgtgtacct gcgcaacgcg 3480
gtcgtggcgg gaaaccggct ggggccggcc cagcccctcc cggtctttgg ctgcgcccag 3540
gtgccgcggc gcgccggcat ggaccacggg caggatgccg tgtgtgagtt catcgccacc 3600
cccgtggcca cggacatcaa ctactttcgc cggccctgca acccgcgggg acgcgcggcc 3660
ggcggcgtgt acgcggggga caaggagggg gacgtcatag ccctcatgta cgaccacggc 3720
cagagcgacc cggcgcggcc cttcgcggcc acggccaacc cgtgggcgtc gcagcggttc 3780
tcgtacgggg acctgctgta caacggggcc tatcacctca acggggcctc gcccgtcctc 3840
agcccctgct tcaagttctt caccgcggcc gacatcacgg ccaaacatcg ctgcctggag 3900
cgtcttatcg tggaaacggg atcggcggta tccacggcca ccgctgccag cgacgtgcag 3960
tttaagcgcc cgccggggtg ccgcgagctc gtggaagacc cgtgcggcct gtttcaggaa 4020
gcctacccga tcacctgcgc cagcgacccc gccctgctac gcagcgcccg cgatggggag 4080
gcccacgcgc gagagaccca ctttacgcag tatctcatct acgacgcctc cccgctaaag 4140
ggcctgtctc tgtaa 4155
<210> 121
<211> 1200
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 121
atgagtgccg aacagcgtaa aaagaaaaaa accaccacca cgacccaagg acgtggagct 60
gaagttgcta tggcggatga ggatggaggc cgcttgagag ctgctgctga gactactgga 120
ggacctggat caccggaccc tgccgatgga ccccccccta caccaaaccc cgatcgtaga 180
ccggctgcta gacctggatt cggatggcat ggaggacccg aggaaaacga ggacgaggcg 240
gacgacgccg ctgccgacgc cgacgccgat gaggctgccc ctgcttctgg agaggcggta 300
gacgaacctg ctgccgatgg agttgttagc cctaggcaat tggctttgtt ggcgagcatg 360
gtagacgagg ctgtgagaac aatcccttcc cctccccctg aacgtgatgg agcacaagag 420
gaggcggcta ggagtccctc accaccccgt acaccttcta tgagagcgga ttacggcgag 480
gaaaacgacg acgacgacga tgatgatgac gacgatgatc gtgatgccgg acgctgggtt 540
aggggacctg aaaccacttc tgctgtccgt ggagcatacc ccgatcctat ggcgagtttg 600
agccctagac cacctgcccc gaggagacac caccaccacc accatcatag gcgtagacgt 660
gctcctagac gtcgttctgc cgctagtgac tcttccaaat ctggctcttc ttcatctgcc 720
tcttccgctt catcttcggc ctcatcgtcc tcttcggcat ccgcttcgag tagtgatgat 780
gatgatgacg acgacgctgc tagagccccc gcttctgctg ccgaccacgc tgctggcgga 840
actttgggag ccgacgacga ggaggcggga gttcctgctc gtgccccggg agctgctccg 900
aggccttctc caccccgtgc tgaacctgct ccggctagaa caccggccgc tactgctggt 960
agactggagc gtagacgtgc ccgtgctgct gtggctggta gagatgctac tggccgcttc 1020
actgctggcc gtcctagacg tgttgaactg gacgccgatg ctgcttctgg tgctttctac 1080
gcccgttacc gtgatggtta cgtgtctggt gaaccttggc ctggcgctgg tccacctccg 1140
cccggacgtg tactctacgg tggattgggc gattctcgcc ctggtctgtg gggcgctccg 1200
<210> 122
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 122
tcgagtgccg ccgctgctgc cgccgatttg ttgttccaaa accaatccct ccgccctctg 60
ctcgccgaca ctgttgccgc tgccgattct ctggctgctc cggcttctgc cccacgtgaa 120
gctcgtaaac gtaaatcacc cgctccggct cgtgctcccc ctggtggcgc ccctagaccc 180
cctaaaaaat cccgtgccga tgcccctaga cctgctgctg ctccccccgc tggtgctgct 240
ccccccgctc cccctactcc ccccccacgc ccacctcgtc ccgctgccct cacacgccgt 300
cctgctgagg gacccgatcc acaaggcggc tggcgtagac aacctcctgg cccatcccat 360
acaccggcac catctgccgc tgctttggag gcttactgtg ctcctcgtgc tgtggctgaa 420
ctcaccgatc atccgctgtt ccctgctccc tggcgtcccg ccctcatgtt cgatcctaga 480
gctttggctt ccttggccgc tcgttgtgct gcccctcccc ctggcggtgc tccggctgct 540
ttcggtcctc tccgtgcctc tggtccactc cgccgtgccg ctgcctggat gagacaagtt 600
cccgaccctg aggatgttag agttgtgatc ttgtactcgc ccttgcctgg cgaggatttg 660
gccgctggta gagctggcgg tggcccccct cctgaatggt ctgctgaacg tggtggtttg 720
tcttgcttgt tggccgccct gggaaaccgt ctgtgtggtc ctgctactgc tgcttgggct 780
ggaaactgga ctggcgctcc cgatgtttct gctctcggtg ctcaa 825
<210> 123
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 123
tgggctggaa actggactgg cgctcccgat gtttctgctc tcggtgctca aggagttttg 60
ctgctctcta ctcgtgactt ggcattcgct ggagctgttg aattcctggg actcttggct 120
ggcgcttgtg ataggagact catcgtcgta aacgctgtga gagctgccga ttggcctgcc 180
gatggtcctg ttgtgtctcg tcaacacgct tacttggctt gtgaagtgtt gcccgctgtc 240
caatgtgctg ttcgctggcc tgctgctcgt gatctgaggc gtactgttct ggctagtggt 300
cgtgttttcg gacctggtgt tttcgctcgt gtcgaagctg ctcacgctag actgtacccc 360
gatgccccac ccctccgttt gtgtcgtgga gcaaacgttc gctaccgtgt ccgtactcgt 420
ttcggacccg atactctggt tccaatgtcc cctcgtgaat accgtcgtgc tgttctgcct 480
gccctcgatg gacgtgctgc cgcttctggc gctggtgacg ctatggctcc tggcgctccg 540
gacttctgtg aggatgaggc tcactcacat cgtgcctgtg cccgctgggg actgggcgct 600
ccattgaggc ctgtatacgt ggcactgggc cgtgatgctg ttagaggcgg acccgctgaa 660
ttgagaggcc ctcgtcgtga attctgtgct agggctctgc tcgaacccga tggagatgct 720
cctcctttgg tactccgtga cgacgccgat gctggtcctc ccccacaaat tcgctgggct 780
agtgctgctg gacgtgctgg tactgtattg gctgctgctg gcggtggcgt tgaagttgtt 840
ggtactgccg ctggactcgc tacacctccc cgccgtgaac ctgtagacat ggatgctgaa 900
ctcgaggatg atgacgacgg attgttcgga gag 933
<210> 124
<211> 1707
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 124
tcgagtgccg ccgctgctgc cgccgatttg ttgttccaaa accaatccct ccgccctctg 60
ctcgccgaca ctgttgccgc tgccgattct ctggctgctc cggcttctgc cccacgtgaa 120
gctcgtaaac gtaaatcacc cgctccggct cgtgctcccc ctggtggcgc ccctagaccc 180
cctaaaaaat cccgtgccga tgcccctaga cctgctgctg ctccccccgc tggtgctgct 240
ccccccgctc cccctactcc ccccccacgc ccacctcgtc ccgctgccct cacacgccgt 300
cctgctgagg gacccgatcc acaaggcggc tggcgtagac aacctcctgg cccatcccat 360
acaccggcac catctgccgc tgctttggag gcttactgtg ctcctcgtgc tgtggctgaa 420
ctcaccgatc atccgctgtt ccctgctccc tggcgtcccg ccctcatgtt cgatcctaga 480
gctttggctt ccttggccgc tcgttgtgct gcccctcccc ctggcggtgc tccggctgct 540
ttcggtcctc tccgtgcctc tggtccactc cgccgtgccg ctgcctggat gagacaagtt 600
cccgaccctg aggatgttag agttgtgatc ttgtactcgc ccttgcctgg cgaggatttg 660
gccgctggta gagctggcgg tggcccccct cctgaatggt ctgctgaacg tggtggtttg 720
tcttgcttgt tggccgccct gggaaaccgt ctgtgtggtc ctgctactgc tgcttgggct 780
ggaaactgga ctggcgctcc cgatgtttct gctctcggtg ctcaaggagt tttgctgctc 840
tctactcgtg acttggcatt cgctggagct gttgaattcc tgggactctt ggctggcgct 900
tgtgatagga gactcatcgt cgtaaacgct gtgagagctg ccgattggcc tgccgatggt 960
cctgttgtgt ctcgtcaaca cgcttacttg gcttgtgaag tgttgcccgc tgtccaatgt 1020
gctgttcgct ggcctgctgc tcgtgatctg aggcgtactg ttctggctag tggtcgtgtt 1080
ttcggacctg gtgttttcgc tcgtgtcgaa gctgctcacg ctagactgta ccccgatgcc 1140
ccacccctcc gtttgtgtcg tggagcaaac gttcgctacc gtgtccgtac tcgtttcgga 1200
cccgatactc tggttccaat gtcccctcgt gaataccgtc gtgctgttct gcctgccctc 1260
gatggacgtg ctgccgcttc tggcgctggt gacgctatgg ctcctggcgc tccggacttc 1320
tgtgaggatg aggctcactc acatcgtgcc tgtgcccgct ggggactggg cgctccattg 1380
aggcctgtat acgtggcact gggccgtgat gctgttagag gcggacccgc tgaattgaga 1440
ggccctcgtc gtgaattctg tgctagggct ctgctcgaac ccgatggaga tgctcctcct 1500
ttggtactcc gtgacgacgc cgatgctggt cctcccccac aaattcgctg ggctagtgct 1560
gctggacgtg ctggtactgt attggctgct gctggcggtg gcgttgaagt tgttggtact 1620
gccgctggac tcgctacacc tccccgccgt gaacctgtag acatggatgc tgaactcgag 1680
gatgatgacg acggattgtt cggagag 1707
<210> 125
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 125
actgctggcc gtcctagacg tgttgaactg gacgccgatg ctgcttctgg tgctttctac 60
gcccgttacc gtgatggtta cgtgtctggt gaaccttggc ctggcgctgg tccacctccg 120
cccggacgtg tactctacgg tggattgggc gattctcgcc ctggtctgtg gggcgctccg 180
gaggctgagg aggctagagc ccgtttcgag gcttctggtg cccctgctcc tgtttgggct 240
cctgaattgg gcgacgctgc tcaacaatac gccctcatca cacgcttgct gtacactccc 300
gacgccgagg ctatgggatg gctccaaaac cctagagttg cccctggtga tgttgctctg 360
gatcaggctt gtttccgtat ctccggcgct gctcgtaact cttcttcgtt catctccggt 420
tctgtggcta gagctgtgcc tcacttggga tacgccatgg ccgctggacg tttcggctgg 480
ggactggctc atgttgctgc cgctgtagca atgtctagac gctacgaccg tgctcaaaaa 540
ggattcttgc tcacgtcact gaggcgtgct tacgcccctt tgttggcccg tgaaaacgct 600
gccctcactg gcgcccgtac ccccgatgac ggtggcgacg ccaaccgcca cgatggtgat 660
gatgctagag gcaaacccgc tgccgctgct gctcctttgc cctctgccgc cgcttcccct 720
gccgatgaac gtgctgttcc tgccggttac ggtgccgctg gtgtgttggc tgctttggga 780
cgcttgagtg ctgccccggc tagtgccccc gctggtgccg atgacgatga cgatgacgat 840
ggtgctggcg gaggcggtgg cggtagacgt gctgaggctg gacgtgttgc tgttgaatgc 900
ctggctgcct gtagaggaat cttggaggct ctggccgagg gattcgacgg agacttggcg 960
gctgtaccgg gactggcggg agcgaggcct gccgctccac ctcgccccgg tcctgctggt 1020
gctgccgctc ctcctcatgc cgacgctcct agactccgtg cttggctccg tgaactccgt 1080
ttcgttcgtg acgctttggt tctgatgaga ctgagaggcg acttgagagt ggctggagga 1140
tccgaggctg ctgttgctgc tgtccgtgct gtttctttgg ttgctggtgc tttgggccct 1200
gctttgccga gatctccccg tttgttgtcg agtgccgccg ctgctgccgc cgatttgttg 1260
ttccaaaacc aatccctccg ccctctgctc gccgacactg ttgccgctgc cgattctctg 1320
gctgctccgg cttctgcccc acgtgaagct cgtaaacgta aatcacccgc tccggctcgt 1380
gctccccctg gtggcgcccc tagaccccct aaaaaatccc gtgccgatgc ccctagacct 1440
gctgctgctc cccccgctgg tgctgctccc cccgctcccc ctactccccc cccacgccca 1500
cctcgtcccg ctgccctcac acgccgtcct gctgagggac ccgatccaca aggcggctgg 1560
cgtagacaac ctcctggccc atcccataca ccggcaccat ctgccgctgc tttggaggct 1620
tactgtgct 1629
<210> 126
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 126
gccgctgccg attctctggc tgctccggct tctgccccac gtgaagctcg taaacgtaaa 60
tcacccgctc cggctcgtgc tccccctggt ggcgccccta gaccccctaa aaaatcccgt 120
gccgatgccc ctagacctgc tgctgctccc cccgctggtg ctgctccccc cgctccccct 180
actccccccc cacgcccacc tcgtcccgct gccctcacac gccgtcctgc tgagggaccc 240
gatccacaag gcggctggcg tagacaacct cctggcccat cccatacacc ggcaccatct 300
gccgctgctt tggaggctta ctgtgctcct cgtgctgtgg ctgaactcac cgatcatccg 360
ctgttccctg ctccctggcg tcccgccctc atgttcgatc ctagagcttt ggcttccttg 420
gccgctcgtt gtgctgcccc tccccctggc ggtgctccgg ctgctttcgg tcctctccgt 480
gcctctggtc cactccgccg tgccgctgcc tggatgagac aagttcccga ccctgaggat 540
gttagagttg tgatcttgta ctcgcccttg cctggcgagg atttggccgc tggtagagct 600
ggcggtggcc cccctcctga atggtctgct gaacgtggtg gtttgtcttg cttgttggcc 660
gccctgggaa accgtctgtg tggtcctgct actgctgctt gggctggaaa ctggactggc 720
gctcccgatg tttctgctct cggtgctcaa ggagttttgc tgctctctac tcgtgacttg 780
gcattcgctg gagctgttga attcctggga ctcttggctg gcgcttgtga taggagactc 840
atcgtcgtaa acgctgtgag agctgccgat tggcctgccg atggtcctgt tgtgtctcgt 900
caacacgctt acttggcttg tgaagtgttg cccgctgtcc aatgtgctgt tcgctggcct 960
gctgctcgtg atctgaggcg tactgttctg gctagtggtc gtgttttcgg acctggtgtt 1020
ttcgctcgtg tcgaagctgc tcacgctaga ctgtaccccg atgccccacc cctccgtttg 1080
tgtcgtggag caaacgttcg ctaccgtgtc cgtactcgtt tcggacccga tactctggtt 1140
ccaatgtccc ctcgtgaata ccgtcgtgct gttctgcctg ccctcgatgg acgtgctgcc 1200
gcttctggcg ctggtgacgc tatggctcct ggcgctccgg acttctgtga ggatgaggct 1260
cactcacatc gtgcctgtgc ccgctgggga ctgggcgctc cattgaggcc tgtatacgtg 1320
gcactgggcc gtgatgctgt tagaggcgga cccgctgaat tgagaggccc tcgtcgtgaa 1380
ttctgtgcta gggctctgct cgaacccgat ggagatgctc ctcctttggt actccgtgac 1440
gacgccgatg ctggtcctcc cccacaaatt cgctgggcta gtgctgctgg acgtgctggt 1500
actgtattgg ctgctgctgg cggtggcgtt gaagttgttg gtactgccgc tggactcgct 1560
acacctcccc gccgtgaacc tgtagacatg gatgctgaac tcgaggatga tgacgacgga 1620
ttgttcggag ag 1632
<210> 127
<211> 3330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 127
caccaccacc accaccatca taggcgtaga cgtgctccta gacgtcgttc tgccgctagt 60
gactcttcca aatctggctc ttcttcatct gcctcttccg cttcatcttc ggcctcatcg 120
tcctcttcgg catccgcttc gagtagtgat gatgatgatg acgacgacgc tgctagagcc 180
cccgcttctg ctgccgacca cgctgctggc ggaactttgg gagccgacga cgaggaggcg 240
ggagttcctg ctcgtgcccc gggagctgct ccgaggcctt ctccaccccg tgctgaacct 300
gctccggcta gaacaccggc cgctactgct ggtagactgg agcgtagacg tgcccgtgct 360
gctgtggctg gtagagatgc tactggccgc ttcactgctg gccgtcctag acgtgttgaa 420
ctggacgccg atgctgcttc tggtgctttc tacgcccgtt accgtgatgg ttacgtgtct 480
ggtgaacctt ggcctggcgc tggtccacct ccgcccggac gtgtactcta cggtggattg 540
ggcgattctc gccctggtct gtggggcgct ccggaggctg aggaggctag agcccgtttc 600
gaggcttctg gtgcccctgc tcctgtttgg gctcctgaat tgggcgacgc tgctcaacaa 660
tacgccctca tcacacgctt gctgtacact cccgacgccg aggctatggg atggctccaa 720
aaccctagag ttgcccctgg tgatgttgct ctggatcagg cttgtttccg tatctccggc 780
gctgctcgta actcttcttc gttcatctcc ggttctgtgg ctagagctgt gcctcacttg 840
ggatacgcca tggccgctgg acgtttcggc tggggactgg ctcatgttgc tgccgctgta 900
gcaatgtcta gacgctacga ccgtgctcaa aaaggattct tgctcacgtc actgaggcgt 960
gcttacgccc ctttgttggc ccgtgaaaac gctgccctca ctggcgcccg tacccccgat 1020
gacggtggcg acgccaaccg ccacgatggt gatgatgcta gaggcaaacc cgctgccgct 1080
gctgctcctt tgccctctgc cgccgcttcc cctgccgatg aacgtgctgt tcctgccggt 1140
tacggtgccg ctggtgtgtt ggctgctttg ggacgcttga gtgctgcccc ggctagtgcc 1200
cccgctggtg ccgatgacga tgacgatgac gatggtgctg gcggaggcgg tggcggtaga 1260
cgtgctgagg ctggacgtgt tgctgttgaa tgcctggctg cctgtagagg aatcttggag 1320
gctctggccg agggattcga cggagacttg gcggctgtac cgggactggc gggagcgagg 1380
cctgccgctc cacctcgccc cggtcctgct ggtgctgccg ctcctcctca tgccgacgct 1440
cctagactcc gtgcttggct ccgtgaactc cgtttcgttc gtgacgcttt ggttctgatg 1500
agactgagag gcgacttgag agtggctgga ggatccgagg ctgctgttgc tgctgtccgt 1560
gctgtttctt tggttgctgg tgctttgggc cctgctttgc cgagatctcc ccgtttgttg 1620
tcgagtgccg ccgctgctgc cgccgatttg ttgttccaaa accaatccct ccgccctctg 1680
ctcgccgaca ctgttgccgc tgccgattct ctggctgctc cggcttctgc cccacgtgaa 1740
gctcgtaaac gtaaatcacc cgctccggct cgtgctcccc ctggtggcgc ccctagaccc 1800
cctaaaaaat cccgtgccga tgcccctaga cctgctgctg ctccccccgc tggtgctgct 1860
ccccccgctc cccctactcc ccccccacgc ccacctcgtc ccgctgccct cacacgccgt 1920
cctgctgagg gacccgatcc acaaggcggc tggcgtagac aacctcctgg cccatcccat 1980
acaccggcac catctgccgc tgctttggag gcttactgtg ctcctcgtgc tgtggctgaa 2040
ctcaccgatc atccgctgtt ccctgctccc tggcgtcccg ccctcatgtt cgatcctaga 2100
gctttggctt ccttggccgc tcgttgtgct gcccctcccc ctggcggtgc tccggctgct 2160
ttcggtcctc tccgtgcctc tggtccactc cgccgtgccg ctgcctggat gagacaagtt 2220
cccgaccctg aggatgttag agttgtgatc ttgtactcgc ccttgcctgg cgaggatttg 2280
gccgctggta gagctggcgg tggcccccct cctgaatggt ctgctgaacg tggtggtttg 2340
tcttgcttgt tggccgccct gggaaaccgt ctgtgtggtc ctgctactgc tgcttgggct 2400
ggaaactgga ctggcgctcc cgatgtttct gctctcggtg ctcaaggagt tttgctgctc 2460
tctactcgtg acttggcatt cgctggagct gttgaattcc tgggactctt ggctggcgct 2520
tgtgatagga gactcatcgt cgtaaacgct gtgagagctg ccgattggcc tgccgatggt 2580
cctgttgtgt ctcgtcaaca cgcttacttg gcttgtgaag tgttgcccgc tgtccaatgt 2640
gctgttcgct ggcctgctgc tcgtgatctg aggcgtactg ttctggctag tggtcgtgtt 2700
ttcggacctg gtgttttcgc tcgtgtcgaa gctgctcacg ctagactgta ccccgatgcc 2760
ccacccctcc gtttgtgtcg tggagcaaac gttcgctacc gtgtccgtac tcgtttcgga 2820
cccgatactc tggttccaat gtcccctcgt gaataccgtc gtgctgttct gcctgccctc 2880
gatggacgtg ctgccgcttc tggcgctggt gacgctatgg ctcctggcgc tccggacttc 2940
tgtgaggatg aggctcactc acatcgtgcc tgtgcccgct ggggactggg cgctccattg 3000
aggcctgtat acgtggcact gggccgtgat gctgttagag gcggacccgc tgaattgaga 3060
ggccctcgtc gtgaattctg tgctagggct ctgctcgaac ccgatggaga tgctcctcct 3120
ttggtactcc gtgacgacgc cgatgctggt cctcccccac aaattcgctg ggctagtgct 3180
gctggacgtg ctggtactgt attggctgct gctggcggtg gcgttgaagt tgttggtact 3240
gccgctggac tcgctacacc tccccgccgt gaacctgtag acatggatgc tgaactcgag 3300
gatgatgacg acggattgtt cggagagtaa 3330
<210> 128
<211> 3492
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 128
atgagtgccg aacagcgtaa aaagaaaaaa accaccacca cgacccaagg acgtggagct 60
gaagttgcta tggcggatga ggatggaggc cgcttgagag ctgctgctga gactactgga 120
ggacctggat caccggaccc tgccgatgga ccccccccta caccaaaccc cgatcgtaga 180
ccggctgcta gacctggatt cggatggcat ggaggacccg aggaaaacga ggacgaggcg 240
gacgacgccg ctgccgacgc cgacgccgat gaggctgccc ctgcttctgg agaggcggta 300
gacgaacctg ctgccgatgg agttgttagc cctaggcaat tggctttgtt ggcgagcatg 360
gtagacgagg ctgtgagaac aatcccttcc cctccccctg aacgtgatgg agcacaagag 420
gaggcggcta ggagtccctc accaccccgt acaccttcta tgagagcgga ttacggcgag 480
gaaaacgacg acgacgacga tgatgatgac gacgatgatc gtgatgccgg acgctgggtt 540
aggggacctg aaaccacttc tgctgtccgt ggagcatacc ccgatcctat ggcgagtttg 600
agccctagac cacctgcccc gaggagacac caccaccacc accatcatag gcgtagacgt 660
gctcctagac gtcgttctgc cgctagtgac tcttccaaat ctggctcttc ttcatctgcc 720
tcttccgctt catcttcggc ctcatcgtcc tcttcggcat ccgcttcgag tagtgatgat 780
gatgatgacg acgacgctgc tagagccccc gcttctgctg ccgaccacgc tgctggcgga 840
actttgggag ccgacgacga ggaggcggga gttcctgctc gtgccccggg agctgctccg 900
aggccttctc caccccgtgc tgaacctgct ccggctagaa caccggccgc tactgctggt 960
agactggagc gtagacgtgc ccgtgctgct gtggctggta gagatgctac tggccgcttc 1020
actgctggcc gtcctagacg tgttgaactg gacgccgatg ctgcttctgg tgctttctac 1080
gcccgttacc gtgatggtta cgtgtctggt gaaccttggc ctggcgctgg tccacctccg 1140
cccggacgtg tactctacgg tggattgggc gcccgtaccc ccgatgacgg tggcgacgcc 1200
aaccgccacg atggtgatga tgctagaggc aaacccgctg ccgctgctgc tcctttgccc 1260
tctgccgccg cttcccctgc cgatgaacgt gctgttcctg ccggttacgg tgccgctggt 1320
gtgttggctg ctttgggacg cttgagtgct gccccggcta gtgcccccgc tggtgccgat 1380
gacgatgacg atgacgatgg tgctggcgga ggcggtggcg gtagacgtgc tgaggctgga 1440
cgtgttgctg ttgaatgcct ggctgcctgt agaggaatct tggaggctct ggccgaggga 1500
ttcgacggag acttggcggc tgtaccggga ctggcgggag cgaggcctgc cgctccacct 1560
cgccccggtc ctgctggtgc tgccgctcct cctcatgccg acgctcctag actccgtgct 1620
tggctccgtg aactccgttt cgttcgtgac gctttggttc tgatgagact gagaggcgac 1680
ttgagagtgg ctggaggatc cgaggctgct gttgctgctg tccgtgctgt ttctttggtt 1740
gctggtgctt tgggccctgc tttgccgaga tctccccgtt tgttgtcgag tgccgccgct 1800
gctgccgccg atttgttgtt ccaaaaccaa tccctccgcc ctctgctcgc cgacactgtt 1860
gccgctgccg attctctggc tgctccggct tctgccccac gtgaagctcg taaacgtaaa 1920
tcacccgctc cggctcgtgc tccccctggt ggcgccccta gaccccctaa aaaatcccgt 1980
gccgatgccc ctagacctgc tgctgctccc cccgctggtg ctgctccccc cgctccccct 2040
actccccccc cacgcccacc tcgtcccgct gccctcacac gccgtcctgc tgagggaccc 2100
gatccacaag gcggctggcg tagacaacct cctggcccat cccatacacc ggcaccatct 2160
gccgctgctt tggaggctta ctgtgctcct cgtgctgtgg ctgaactcac cgatcatccg 2220
ctgttccctg ctccctggcg tcccgccctc atgttcgatc ctagagcttt ggcttccttg 2280
gccgctcgtt gtgctgcccc tccccctggc ggtgctccgg ctgctttcgg tcctctccgt 2340
gcctctggtc cactccgccg tgccgctgcc tggatgagac aagttcccga ccctgaggat 2400
gttagagttg tgatcttgta ctcgcccttg cctggcgagg atttggccgc tggtagagct 2460
ggcggtggcc cccctcctga atggtctgct gaacgtggtg gtttgtcttg cttgttggcc 2520
gccctgggaa accgtctgtg tggtcctgct actgctgctt gggctggaaa ctggactggc 2580
gctcccgatg tttctgctct cggtgctcaa ggagttttgc tgctctctac tcgtgacttg 2640
gcattcgctg gagctgttga attcctggga ctcttggctg gcgcttgtga taggagactc 2700
atcgtcgtaa acgctgtgag agctgccgat tggcctgccg atggtcctgt tgtgtctcgt 2760
caacacgctt acttggcttg tgaagtgttg cccgctgtcc aatgtgctgt tcgctggcct 2820
gctgctcgtg atctgaggcg tactgttctg gctagtggtc gtgttttcgg acctggtgtt 2880
ttcgctcgtg tcgaagctgc tcacgctaga ctgtaccccg atgccccacc cctccgtttg 2940
tgtcgtggag caaacgttcg ctaccgtgtc cgtactcgtt tcggacccga tactctggtt 3000
ccaatgtccc ctcgtgaata ccgtcgtgct gttctgcctg ccctcgatgg acgtgctgcc 3060
gcttctggcg ctggtgacgc tatggctcct ggcgctccgg acttctgtga ggatgaggct 3120
cactcacatc gtgcctgtgc ccgctgggga ctgggcgctc cattgaggcc tgtatacgtg 3180
gcactgggcc gtgatgctgt tagaggcgga cccgctgaat tgagaggccc tcgtcgtgaa 3240
ttctgtgcta gggctctgct cgaacccgat ggagatgctc ctcctttggt actccgtgac 3300
gacgccgatg ctggtcctcc cccacaaatt cgctgggcta gtgctgctgg acgtgctggt 3360
actgtattgg ctgctgctgg cggtggcgtt gaagttgttg gtactgccgc tggactcgct 3420
acacctcccc gccgtgaacc tgtagacatg gatgctgaac tcgaggatga tgacgacgga 3480
ttgttcggag ag 3492
<210> 129
<211> 3702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 129
atgagtgccg aacagcgtaa aaagaaaaaa accaccacca cgacccaagg acgtggagct 60
gaagttgcta tggcggatga ggatggaggc cgcttgagag ctgctgctga gactactgga 120
ggacctggat caccggaccc tgccgatgga ccccccccta caccaaaccc cgatcgtaga 180
ccggctgcta gacctggatt cggatggcat ggaggacccg aggaaaacga ggacgaggcg 240
gacgacgccg ctgccgacgc cgacgccgat gaggctgccc ctgcttctgg agaggcggta 300
gacgaacctg ctgccgatgg agttgttagc cctaggcaat tggctttgtt ggcgagcatg 360
gtagacgagg ctgtgagaac aatcccttcc cctccccctg aacgtgatgg agcacaagag 420
gaggcggcta ggagtccctc accaccccgt acaccttcta tgagagcgga ttacggcgag 480
gaaaacgacg acgacgacga tgatgatgac gacgatgatc gtgatgccgg acgctgggtt 540
aggggacctg aaaccacttc tgctgtccgt ggagcatacc ccgatcctat ggcgagtttg 600
agccctagac cacctgcccc gaggagacac caccaccacc accatcatag gcgtagacgt 660
gctcctagac gtcgttctgc cgctagtgac tcttccaaat ctggctcttc ttcatctgcc 720
tcttccgctt catcttcggc ctcatcgtcc tcttcggcat ccgcttcgag tagtgatgat 780
gatgatgacg acgacgctgc tagagccccc gcttctgctg ccgaccacgc tgctggcgga 840
actttgggag ccgacgacga ggaggcggga gttcctgctc gtgccccggg agctgctccg 900
aggccttctc caccccgtgc tgaacctgct ccggctagaa caccggccgc tactgctggt 960
agactggagc gtagacgtgc ccgtgctgct gtggctggta gagatgctac tggccgcttc 1020
actgctggcc gtcctagacg tgttgaactg gacgccgatg ctgcttctgg tgctttctac 1080
gcccgttacc gtgatggtta cgtgtctggt gaaccttggc ctggcgctgg tccacctccg 1140
cccggacgtg tactctacgg tggattgggc gattctcgcc ctggtctgtg gggcgctccg 1200
gaggctgagg aggctagagc ccgtttcgag gcttctggtg cccctgctcc tgtttgggct 1260
cctgaattgg gcgacgctgc tcaacaatac gccctcatca cacgcttgct gtacactccc 1320
gacgccgagg ctatgggatg gctccaaaac cctagagttg cccctggtga tgttgctctg 1380
gatcaggctt gtttccgtat ctccggcgct gctcgtaact cttcttcgtt catctccggt 1440
tctgtggcta gagctgtgcc tcacttggga tacgccatgg ccgctggacg tttcggctgg 1500
ggactggctc atgttgctgc cgctgtagca atgtctagac gctacgaccg tgctcaaaaa 1560
ggattcttgc tcacgtcact gaggcgtgct tacgcccctt tgttggcccg tgaaaacgct 1620
gccctcactg gcgcccgtac ccccgatgac ggtggcgacg ccaaccgcca cgatggtgat 1680
gatgctagag gcaaacccgc tgccgctgct gctcctttgc cctctgccgc cgcttcccct 1740
gccgatgaac gtgctgttcc tgccggttac ggtgccgctg gtgtgttggc tgctttggga 1800
cgcttgagtg ctgccccggc tagtgccccc gctggtgccg atgacgatga cgatgacgat 1860
ggtgctggcg gaggcggtgg cggtagacgt gctgaggctg gacgtgttgc tgttgaatgc 1920
ctggctgcct gtagaggaat cttggaggct ctggccgagg gattcgacgg agacttggcg 1980
gctgtaccgg gactggcggg agcgaggcct gccgctccac ctcgccccgg tcctgctggt 2040
gctgccgctc ctcctcatgc cgacgctcct agactccgtg cttggctccg tgaactccgt 2100
ttcgttcgtg acgctttggt tctgatgaga ctgagaggcg acttgagagt ggctggagga 2160
tccgaggctg ctgttgctgc tgtccgtgct gtttctttgg ttgctggtgc tttgggccct 2220
gctttgccga gatctccccg tttgttgtcg agtgccgccg ctgctgccgc cgatttgttg 2280
ttccaaaacc aatccctccg ccctctgctc gccgacactg ttgccgctgc cgattctctg 2340
gctgctccgg cttctacacc ggcaccatct gccgctgctt tggaggctta ctgtgctcct 2400
cgtgctgtgg ctgaactcac cgatcatccg ctgttccctg ctccctggcg tcccgccctc 2460
atgttcgatc ctagagcttt ggcttccttg gccgctcgtt gtgctgcccc tccccctggc 2520
ggtgctccgg ctgctttcgg tcctctccgt gcctctggtc cactccgccg tgccgctgcc 2580
tggatgagac aagttcccga ccctgaggat gttagagttg tgatcttgta ctcgcccttg 2640
cctggcgagg atttggccgc tggtagagct ggcggtggcc cccctcctga atggtctgct 2700
gaacgtggtg gtttgtcttg cttgttggcc gccctgggaa accgtctgtg tggtcctgct 2760
actgctgctt gggctggaaa ctggactggc gctcccgatg tttctgctct cggtgctcaa 2820
ggagttttgc tgctctctac tcgtgacttg gcattcgctg gagctgttga attcctggga 2880
ctcttggctg gcgcttgtga taggagactc atcgtcgtaa acgctgtgag agctgccgat 2940
tggcctgccg atggtcctgt tgtgtctcgt caacacgctt acttggcttg tgaagtgttg 3000
cccgctgtcc aatgtgctgt tcgctggcct gctgctcgtg atctgaggcg tactgttctg 3060
gctagtggtc gtgttttcgg acctggtgtt ttcgctcgtg tcgaagctgc tcacgctaga 3120
ctgtaccccg atgccccacc cctccgtttg tgtcgtggag caaacgttcg ctaccgtgtc 3180
cgtactcgtt tcggacccga tactctggtt ccaatgtccc ctcgtgaata ccgtcgtgct 3240
gttctgcctg ccctcgatgg acgtgctgcc gcttctggcg ctggtgacgc tatggctcct 3300
ggcgctccgg acttctgtga ggatgaggct cactcacatc gtgcctgtgc ccgctgggga 3360
ctgggcgctc cattgaggcc tgtatacgtg gcactgggcc gtgatgctgt tagaggcgga 3420
cccgctgaat tgagaggccc tcgtcgtgaa ttctgtgcta gggctctgct cgaacccgat 3480
ggagatgctc ctcctttggt actccgtgac gacgccgatg ctggtcctcc cccacaaatt 3540
cgctgggcta gtgctgctgg acgtgctggt actgtattgg ctgctgctgg cggtggcgtt 3600
gaagttgttg gtactgccgc tggactcgct acacctcccc gccgtgaacc tgtagacatg 3660
gatgctgaac tcgaggatga tgacgacgga ttgttcggag ag 3702
<210> 130
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 130
His His His His His His
1 5
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Met Ser Tyr Tyr His His His His His His
1 5 10
<210> 132
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile
1 5 10 15
Ser Tyr Ile Tyr Ala
20
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<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 133
atgtcgtact accatcacca tcaccatcac atgacgggga aacccgcaag actgggccgc 60
tgggtggtgc tgttgttcgt cgcgctcgtc gcgggcgtgc ccggggagcc gccgaacgcg 120
gcaggcgcac gcggcgttat cggggacgcg caatgccggg gcgacagcgc cggtgtggtg 180
tccgtcccgg gggtcctggt gcccttttat ctaggcatga cctcgatggg cgtatgtatg 240
atcgcgcacg tgtatcagat atgccagcgg gcactggccg ccgggtcagc ctga 294
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<212> DNA
<213> Human herpesvirus 2
<400> 134
atgggacgcc gggcccccag gggatccccc gaggccgcgc cgggcgccga cgtcgcgccc 60
ggggcgcggg cggcgtggtg ggtctggtgt gtgcaggtgg cgacgttcat cgtctcggcc 120
atctgcgtcg tggggctcct ggtgctggcc tctgtgttcc gggacaggtt tccctgcctt 180
tacgcccccg cgacctctta tgcgaaggcg aacgccacgg tcgaggtgcg cgggggtgta 240
gccgtccccc tccggttgga cacgcagagc ctgctggcca cgtacgcaat tacgtctacg 300
ctgttgctgg cggcggccgt gtacgccgcg gtgggcgcgg tgacctcgcg ctacgagcgc 360
gcgctggatg cggcccgtcg cctggcggcg gcccgtatgg cgatgccaca cgccacgcta 420
atcgccggaa acgtctgcgc gtggctgttg cagatcacag tcctgctgct ggcccaccgc 480
atcagccagc tggcccacct tatctacgtc ctgcactttg cgtgcctcgt gtatctcgcg 540
gcccattttt gcaccagggg ggtcctgagc gggacgtacc tgcgtcaggt tcacggcctg 600
attgacccgg cgccgacgca ccatcgtatc gtcggtccgg tgcgggcagt aatgacaaac 660
gccttattac tgggcaccct cctgtgcacg gccgccgccg cggtctcgtt gaacacgatc 720
gccgccctga acttcaactt ttccgccccg agcatgctca tctgcctgac gacgctgttc 780
gccctgcttg tcgtgtcgct gttgttggtg gtcgaggggg tgctgtgtca ctacgtgcgc 840
gtgttggtgg gcccccacct cggggccatc gccgccaccg gcatcgtcgg cctggcctgc 900
gagcactacc acaccggtgg ttactacgtg gtggagcagc agtggccggg ggcccagacg 960
ggagtccgcg tcgccctggc gctcgtcgcc gcctttgccc tcgccatggc cgtgcttcgg 1020
tgcacgcgcg cctacctgta tcaccggcga caccacacta aatttttcgt gcgcatgcgc 1080
gacacccggc accgcgccca ttcggcgctt cgacgcgtac gcagctccat gcgcggttct 1140
aggcgtggcg ggccgcccgg agacccgggc tacgcggaaa ccccctacgc gagcgtgtcc 1200
caccacgccg agatcgaccg gtatggggat tccgacgggg acccgatcta cgacgaagtg 1260
gcccccgacc acgaggccga gctctacgcc cgagtgcaac gccccgggcc tgtgcccgac 1320
gccgagccca tttacgacac cgtggagggg tatgcgccaa ggtccgcggg ggagccggtg 1380
tacagcaccg ttcggcgatg gtag 1404
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Tyr Val Leu Arg Ser Val Ile Ala Lys
1 5
<210> 136
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Asp Ile Leu Arg Val Pro Cys Met Arg
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Asp Arg His Ala Gln Arg Ala Tyr Leu
1 5
Claims (57)
- 약제학적으로 용인되는 운반체, 그리고 서열 번호:2에 최소한 98% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 20개 아미노산을 결여하는 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는, HSV에 대항하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, gD2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 막통과 도메인을 결여하는 gD2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 막통과 도메인을 결여하고 세포질 도메인을 결여하는 gD2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:3 또는 서열 번호:4 또는 서열 번호:5의 아미노산 서열로 구성되는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:4 또는 서열 번호:5의 아미노산 서열로 구성되는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호: 4의 아미노산 서열로 구성되는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:3의 아미노산 서열로 구성되는 제 2 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:4의 아미노산 서열로 구성되는 제 3 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:3의 아미노산 서열로 구성되는 제 2 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:5의 아미노산 서열로 구성되는 제 3 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 약제학적으로 용인되는 운반체, 그리고 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 20개 아미노산을 결여하는 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는, HSV에 대항하는 백신 조성물.
- 약제학적으로 허용되는 운반체 및 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는, HSV에 대항하는 백신 조성물, 여기서 상기 폴리펩티드는 면역생성 운반체, 신호 서열, 또는 상기 폴리펩티드의 N 말단 또는 C 말단에서 1 내지 20개 아미노산의 펩티드에 콘쥬게이트됨.
- 청구항 1에 있어서, 폴리펩티드는 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 10개 아미노산 잔기를 결여하는 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:5의 잔기 340-363의 전부 또는 최소한 8개 연속 아미노산 잔기를 결여하는 서열 번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:4의 아미노산 서열 또는 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 20개 아미노산을 결여하는 서열 번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:4에 최소한 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:5의 아미노산 서열 또는 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 20개 아미노산을 결여하는 서열 번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:5에 최소한 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 서열 번호:3에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 N 말단, C 말단, 또는 둘 모두로부터 1 내지 20개 아미노산 잔기를 결여하는 서열 번호:3의 아미노산 서열을 포함하는 제 2 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 1 내지 18 중에서 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 폴리펩티드는 당화되지 않은 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 19에 있어서, 최소한 하나의 폴리펩티드는 면역생성 운반체에 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 20에 있어서, 어쥬번트를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 21에 있어서, 어쥬번트는 키라야 사포닌의 하나 이상의 정제된 분획물인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 어쥬번트는 사포닌 분획물 A 및 사포닌 분획물 C를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 23에 있어서, 어쥬번트는 콜레스테롤, 포스파티딜 콜린, 사포닌 분획물 A 및 사포닌 분획물 C를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 어쥬번트는 입자의 형태인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 25에 있어서, 사포닌 분획물 A를 포함하는 입자는 사포닌 분획물 C가 없고, 그리고 사포닌 분획물 C를 포함하는 입자는 사포닌 분획물 A가 없는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 26에 있어서, 백신 조성물은 5-200 μg의 각 폴리펩티드 및 5-200 μg의 어쥬번트를 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 27에 있어서, 최소한 하나의 폴리펩티드는 태그에 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 28에 따른 백신 조성물의 효과량을 포함하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 1의 백신 조성물, 그리고 서열 번호: 4 또는 5의 아미노산 서열과 최소한 97% 동일한 또는 서열 번호: 1, 3, 그리고 6-38 중에서 한 가지의 아미노산 서열과 최소한 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에서 선택되는 하나 이상의 추가 폴리펩티드를 포함하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30에 있어서, 추가 폴리펩티드는 서열 번호: 27, 28, 20, 25, 29, 30, 38, 4, 5, 그리고 7 중에서 한 가지에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 면역 증강 조성물은 면역학적 반응을 산출하지 못하는 폴리펩티드에 응하여 방출된 IFN-γ의 수준에 비하여 최소한 1.5배 큰 IFN-γ 분비를 유도하는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 어쥬번트를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 면역 증강 조성물은 면역 반응을 유도하는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 조성물은 Th1 세포 반응을 유도하는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 조성물은 개체에서 HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2 감염의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 36에 있어서, HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2 감염의 증상은 병소 형성, 통증, 자극, 가려움, 열, 불안, 두통, 바이러스 방출, 그리고 전구증 중에서 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 30 또는 31에 있어서, 조성물은 HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2 감염의 개시를 억제하고, 개체에서 잠복성 HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2 감염의 발달을 억제하고, HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2로 감염된 개체에서 바이러스 방출을 감소시키고, 또는 HSV-1, HSV-2 또는 HSV-1과 HSV-2로 감염된 개체에서 발생의 재발을 감소시키는 것을 특징으로 하는 면역 증강 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 백신 조성물은 포진 감염으로 고통받거나 또는 포진 감염에 감수성인 개체를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 개체에서 HSV-1, HSV-2, 또는 HSV-1과 HSV-2에 의한 감염을 억제하거나 또는 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 개체에서 포진을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 포진은 생식기 포진인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 포진 증상, 포진 증상의 개시, 또는 감염되지 않은 개체에서 HSV-2에 의한 감염 중에서 하나 이상을 억제하기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 포진 증상의 심각도, 포진 증상의 재발, 포진성 병소의 숫자, 개체가 포진성 병소를 경험하는 일자의 숫자, 포진 증상의 빈도, 바이러스 방출, 바이러스 전파, 또는 HIV 전파의 위험 중에서 하나 이상을 감소시키기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 하나 이상의 HSV-2 항원에 대한 IgG 역가 또는 하나 이상의 HSV-2 항원에 대한 T 세포 반응을 증가시키기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 하나 이상의 HSV-2 항원에 대한 T 세포 반응을 활성화시키기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 3회 분량 섭생 이내에 개체를 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 백신 조성물은 항바이러스 분자로 치료에 앞서, 치료와 동시에, 또는 치료 다음에 투여되는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
- 청구항 39에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
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