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KR101609279B1 - 왁스를 포함하는 서방형 제형 - Google Patents

왁스를 포함하는 서방형 제형 Download PDF

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KR101609279B1
KR101609279B1 KR1020107023462A KR20107023462A KR101609279B1 KR 101609279 B1 KR101609279 B1 KR 101609279B1 KR 1020107023462 A KR1020107023462 A KR 1020107023462A KR 20107023462 A KR20107023462 A KR 20107023462A KR 101609279 B1 KR101609279 B1 KR 101609279B1
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acid
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api
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KR1020107023462A
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사랏 씨. 차타라야
파반 바트
글렌 에이. 레델만
데이비드 제이. 워고
윌리엄 애딕스
Original Assignee
밀란 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하며, 상기 서방성 구성이 약제학적 활성 성분과 왁스를 포함하는, 서방형 약학 제형을 제공한다. 이러한 서방형 약학 제형의 제조 방법도 제공한다.

Description

왁스를 포함하는 서방형 제형{EXTENDED RELEASE FORUMULATION CONTAINING A WAX}
본 출원은 2008년 3월 21일자 미국 가출원 번호 61/070,332의 우선권을 주장하며, 이 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
시프로플록삭신(ciprofloxacin)은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 모두에 대해 활성을 가진, 광범위하게 작용하는 항생제이다. 시프로플록삭신의 박테리아 사멸 작용은 박테리아 DNA 복제, 전사, 복구 및 재조합에 필요한 토포아이소머라제 II(DNA 자이라제) 및 토포아이소머라제 IV의 저해로 인한 것이다.
시프로플록삭신 정제는 Bayer Pharmaceuticals 사가 상품명 Cipro® 및 Ciproxin®으로 선보였다. 정맥내 제형인 Cipro®는 보다 늦은 1991년에 출시되었다. Cipro®는 100여개국 이상의 국가에서 출시되고 있으며, 14가지의 감염증, 특히 급성 단순성 방광염과 같은 요로 감염증, 신우신염 및 만성 세균성 전립선염의 치료제로서 승인받았다.
시프로플록삭신의 서방형 형태는 2002년 12월 13일에 FDA로부터 허가받아, Bayer Pharmaceuticals 사가 상품명 Cipro XR®로 시판하였다. Cipro XR® 정제는 즉시-방출층과 부식성-매트릭스 타입의 조절-방출층으로 이루어진 2상(bilayer) 코팅 정제이다. Cipro XR® 정제는 장기간 동안 약제학적 활성 성분을 적어도 어느 정도 방출하도록 제형화되어 있다. 용량의 약 35%는 즉시-방출되는 성분에 포함되어 있으며, 나머지 65%는 느리게 방출되는 매트릭스 내부에 포함되어 있다.
바이엘 사의 정제는 시프로플록삭신 하이드로클로라이드와 시프로플록삭신 베타인(base)이라는 2가지 타입의 시스플록삭신 약물 성분을 조합하여 포함한다. Cipro XR®은 정제의 용량에 따라 500 mg 또는 1000 mg(시프로플록삭신 당량)으로 구입할 수 있다. 비활성 성분은 크로스포비돈(crospovidone), 하이프로멜로스(hypromellose), 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 콜로이드 무수물, 숙신산 및 이산화 티타늄이다. Cipro XR® 정제는 장방형이며 거의 백색에서 약간 노란빛의 막으로 코팅된 정제이다.
Cipro XR®은 투약 후 약 1시간에서 약 4시간 사이에 혈장내 시프로플록삭신 최대 농도에 도달한다. 단순성 요로 감염의 치료제로 승인받은 250 mg의 시프로플록삭신 즉시-방출 치료제와 비교하면, Cipro XR® 500 mg의 1일 Cmax가 더 높지만, 24시간 동안의 곡선 하 면적은 동일하다. 또한, 약동학 연구 결과, Cipro XR®을 음식물과 함께 또는 음식물 없이(예, 고지방식 및 저지방식은 금식 조건임) 투여할 수 있는 것으로 확인되었다.
미국 특허 공개번호 2006/0275367에는 수용성이 낮은 약물의 서방형 제형이 기술되어 있다.
미국 특허 6,039,974에는 제1 층에 충혈 완화제, 카르나우바 왁스 및 항-점착제가 포함되고, 제2 층에 항히스타민이 포함된, 2상 정제 조성물이 기술되어 있다. 이 특허에서는 제1 층에 다량의 카르나우바(59% 내지 81%)가 함유되어 있어 상대적으로 API가 적다.
상업적으로 구입가능한 투약 형태나 CiproXR®와 같은 USP 투약 형태와 생물학적으로 등가인, 서방형 API 제형의 생산이 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하며, 상기 서방성 구성은 약제학적 활성 성분 및/또는 그것의 염, 용매화물 또는 수화물(이하 "API"라 함)과 한가지 이상의 왁스계 또는 왁스 물질(이하 "왁스"라 함)을 포함하는, 서방형 제형을 제공한다. 용어 "왁스"는 지방산, 지방산 에스테르 유도체, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르 유도체 및 본원에 기술된 그외 물질들을 지칭한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 왁스는 고급 지방산, 고급 지방산 에스테르 유도체, 고급 알코올, 및 고급 알코올 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 왁스는 카르나우바 왁스, 화이트 왁스, 밀랍, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 올레이트, 파라핀 및 경랍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 서방성 구성에서의 왁스의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 2% w/w 내지 약 40% w/w 범위이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성내 왁스의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 4% w/w 내지 약 30% w/w 범위이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성내 왁스의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 6% w/w 내지 약 23% w/w 범위이다.
본 발명의 다른 구현예에서, API는 수용성의 유리 염기 및/또는 염(불용성 유리 염기의 수용성 염 포함)이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성의 API는 프로프라놀롤, 메토프롤롤 트라트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 갈란타민, 부프로피온, 딜티아젬, 옥시부티닌, 하이드로클로로티아지드, 메트포르민, 오파민, 시프로플록삭신, 반코마이신, 노르반코마이신, 다우노루비신, 빈카 알칼로이드, 세트리진, 벤라팍신, 오피오이드 진통제, 테오필린, 베라파밀, 암로디핀, 아토목세틴, 조피클론, 트라마돌, 티몰롤, 트로스퓸, 프라미펙솔, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성에서의 API 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 5% w/w 내지 약 75% w/w 범위이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성에는 API의 유리 염기와 염의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성은 추가적인 매트릭스-형성 성분을 더 포함한다. 매트릭스-형성 성분은, 예컨대 카프릭산, 라우릭산, 미리스틱산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키돈산 및 베헨산으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 매트릭스-형성 성분은 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루콘산, 아세트산, 포름산, 염산, 황산, 인산, 친수성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, pH 의존적인 아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머, 및 포어(pore) 형성 물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성은 한가지 이상의 첨가제를 포함한다. 일 구현예에서, 2염기성(dibasic) 인산 칼슘(이는 예컨대 이수화물 또는 무수형 중에서 선택될 수 있음)은 제형에서 서방성 구성의 매트릭스에 불용성 충전재로서 사용된다. 2염기성 인산 칼슘의 함량은 통상적으로 서방성 구성의 약 3% w/w 내지 약 30% w/w 범위이다. 다른 구현예에서, 전분이나 미세결정 셀룰로스가 불용성 충전재로서 사용된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성은 API를 포함할 수 있으며, 이때 API는 서방성 구성의 API와 동일하거나 상이할 수 있다. API는 유리 염기, 염, 용매화물 또는 수화물이거나, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 다른 구현예에서, API는 유리 염기 및 염의 혼합물로서 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성에서 API의 함량은 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 5% w/w 내지 약 80% w/w 범위이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성과 즉시 방출 구성은, 정제, 2층 정제, 캡슐 또는 다른 적합한 투약 형태(이하 "투약 형태")로 조합된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 투약 형태에서 서방성 구성의 함량은 약 9:1 내지 약 1:9 범위이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 제형의 API는 약 1시간 후에 약 5% 내지 약 75%가 방출되고, 제형의 API는 약 6시간 후에 약 25% 내지 약 100%가 방출된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 금식 조건에서의 피크 농도 : 급식 조건에서의 피크 농도의 비는 약 0.8 내지 약 1.2 범위이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 금식 조건에서의 곡선 하 면적 : 급식 조건에서의 곡선 하 면적 비율은 약 0.8 내지 약 1.2 범위이다.
본 발명의 다른 측면은, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하는 서방형 약학 제형에 관한 것으로, 상기 서방성 구성은 시프로플록삭신, 이의 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 혼합물(이하, "시프로플록삭신"이라 함)과 하나 이상의 왁스를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 왁스는 카르나우바 왁스이다. 서방성 구성은 추가적인 매트릭스-형성 성분을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성은 또한 시프로플록삭신, 이의 염, 용매화물이나 수화물 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성은 서방성 구성의 API와 다른 API 중에서 선택되며, 즉 API는 시프로플록삭신이 아니다. 본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 구성은 스테아르산을 더 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하며, 상기 서방성 구성은 API와 왁스를 포함하며, 왁스의 함량은 서방성 구성의 중량의 약 50 % 미만인, 약학 제형을 제공한다. 일 구현예에서, 서방성 구성의 API는 시프로플록삭신이다. 즉시 방출 구성의 API는 동일하거나 다를 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은, API와 왁스를 포함하는 서방성 구성과, 즉시 방출 구성을 만들고, 이 2가지 구성을 적합한 투약 형태로 조합하는 방법에 과한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, API와 하나 이상의 왁스를 포함하는 서방성 구성과, 즉시 방출 구성을 포함하는, 서방형 제형을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 구현예는, 시프로플록삭신과 왁스를 포함하는 서방성 구성 및 즉시 방출 구성을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하며, 왁스의 함량이 서방성 구성의 약 2 중량% 내지 약 40 중량% 범위인, 박테리아 감염증의 치료 방법을 제공한다. 예컨대, 박테리아 감염증은 호흡 감염증 또는 요로 감염증일 수 있다.
본 발명의 제형은 2상 정제으로부터 한가지 이상의 API의 느린 방출이 이루어지며, 수용성이 낮은 API, 예컨대 시프로플록삭신 유리 염기를 사용할 수 있는 것으로 확인되었다. 왁스를 서방성 구성에 대해 50 중량% 미만의 함량으로 사용하면, 충분한 양의 API를 일정 시간에 걸쳐 방출시키는 부식성 매트릭스가 제공되는 것으로 생각된다.
본 발명의 일 측면은, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하며, 상기 서방성 구성이 약제학적 활성 성분(API), 이의 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 혼합물과, 하나 이상의 왁스를 포함하는, 서방형 약학 조성물을 제공한다.
서방형 제형은 적합한 투약 형태로 제공된다. 당업자는 본 발명의 서방성 구성과 즉시 방출 구성 모두 포함하는 적합한 투여 형태를 고안할 수 있을 것이다. 투약 형태가 2상 정제인 경우, 2상 정제에서 하나의 상의 적어도 일부분은 서방성 구성을 포함하며, 2상 정제의 다른 상의 적어도 일부분은 즉시 방출 구성을 포함한다.
서방성 구성과 즉시 방출 구성의 각각과, 제형을 포함하는 최종 투약 형태에 대해서는, 하기에서 보다 상세하게 논의될 것이다.
서방성 구성
용어 "서방성"은 API의 치료학적으로 유익한 혈중 수준이 장기간 동안 유지되도록 API가 서방성 구성으로부터 방출되어, 즉 API가 투약 후 약 30분 내지 약 12시간 동안의 기간 동안, 바람직하기는 투약 후 약 30분 내지 약 8시간의 기간 동안 서방성 구성으로부터 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 제형의 서방성 구성은 API와 왁스를 포함한다. 왁스와, 후술되는 임의의 조합된 매트릭스-형성 성분이 API가 장기간 동안 방출되게 하는 매트릭스를 제공하는 것으로 생각된다.
API는 수용성 또는 불용성의 약제학적 활성 성분(API의 염, 용매화물 및 수화물 포함) 중에서 선택될 수 있다. 당업자는, 불용성 API가 염의 형태이면, 수용성일 수 있음을 알 것이다. 단순히, 예로서, 시프로플록삭신은 유리 염기 보다는 염일 때 수용성이 더 높다.
통상적으로, 활성 약제 성분은, 항-염증 물질, 관상 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초 혈관 확장제, 항-감염제, 향정신제, 항조증제, 자극제, 위장 진정제, 항-협심증 약물, 혈관 확장제, 항-부정맥제, 항-고혈압제, 혈관 수축제, 편두통 치료제, 항-응고제, 항-혈전제, 진통제, 해열제, 수면제, 진정제, 항구토제, 멀미약, 항-경련제, 신경근육제, 고혈당제, 저혈당제, 갑상선 조제물, 항-갑상선 조제물, 이뇨제, 진경제, 자궁 이완제, 항-비만제, 동화제, 조혈제, 헝-천식제, 기관확장제, 거담제, 진해제, 점액 용해제, 항-요산혈증제 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예들에서, 약제학적 활성 성분은, 수용성이며, 용해도는 용매 30부에 대한 용질 1부 이상이다. 수용성 API는 비-공유결합으로 부착된 양자로 인해 양으로 하전된 무기 및/또는 유기 산, 영구적으로 양으로 (또는 음으로) 하전된 분자, 및 약산과 강산의 염인 음으로 하전된 분자와 형성된, API의 염 및 용매화물을 포함한다. 다른 구현예에서, API(또는 이의 염, 용매화물, 수화물)는 자발적으로 용해되며, 용해도는 용매 10부에 대해 용질 약 1부이다. 또다른 구현예에서, API(또는 염, 용매화물 또는 수화물)는 용해성이며, 용해도는 용매 약 1부 이하에 대해 용질 약 1부이다.
구체적인 API는, 프로프라놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 갈란타민, 부프로피온, 딜티아젬, 옥시부티닌, 하이드로클로로티아자이드, 메트포르민, 시프로플록삭신, 반코마이신, 노르반코마이신, 다우노루비신, 빈카 알칼로이드(예, 비노렐빈), 벤라팍신, 오피오이드계 진통제(예, 모르핀), 테오필린, 베라파밀, 암로디핀, 트라마돌, 딜티아젬, 티몰롤, 트로스퓸, 프라미펙솔, 에날라프릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 API로는, 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 세팔락신(cefalaxin), 독시사이클린(doxycycline), 에테놀롤(atenolol), 디발프로엑스 소듐(divalproex sodium), 니아신(niacin), 다리페낙신(darifenacin), 텔리트로마이신(telithromycin), 미노사이클린 하이드로클로라이드(minocycline hydrochloride), 아목시실린(amoxicillin), 클라불라네이트 포타슘(clavulanate potassium), 덱스메틸페니데이트 하이드로클로라이드(dexmethylphenidate hydrochloride), 부프로피온 하이드로클로라이드(bupropion hydrochloride), 로시글리타좀(rosiglitazone), 글리메피라이드(glimepiride), 올메사르탄 메독시밀(olmesartan medoximil), 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide), 카르비도파(carbidopa), 레보도파(levodopa), 임트리시타빈(emtricitabine), 지도부딘(zidovudin), 아바카비르(abacavir), 라미부딘(lamivudine), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 로사르탄(losartan), 트라마돌(tramadol), 올란자핀(olanzapine), 옥시코돈(oxycodone), 트란도라프릴(trandolapril), 아토르바스타틴(atorvastatin), 니페디핀(nifedipine), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
서방성 구성에서 API는 유리 염기 또는 이의 염, 용매화물, 수화물로서 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, API는 염이다. 다른 구현예에서, API는 염산염, 황산염, 구연산염, 말산염, 스테아레이트염, 인산염, 숙신산염, 락트산염, 아스파르트산염, 글루탐산염, 글루콘산염, 아세테이트염, 베실레이트염 또는 포르메이트염이다. 또다른 구현예에서, API는 예컨대 유리 염기와 염과 같이 2가지 형태의 혼합물로 또는 2개의 상이한 염 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니며, 당해 기술 분야의 당업자라면 염과 유리 염기 형태가 각각 용해율이 다를 수 있기 때문에 염과 유리 염기를 조합하므로써 특정 API의 방출을 조절할 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 이러한 조합은 실제로 일정 시간 동안에 API의 서방성을 제공하는데 일조할 수 있을 것으로 생각된다.
일 구현예에서, 서방성 구성에는 API의 유리 염기와 동일 API의 염산염이 포함된다. 다른 구현예에서, API는 시프로플록삭신 및/또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이다. 일 구현예에서, API는 시프로플록삭신이다.
서방성 구성에서, API 함량 범위는 상기 서방성 구성의 중량에 대해 약 5% w/w 내지 약 75% w/w이며, 바람직하게는 상기 서방성 구성의 중량에 대해 약 30% w/w 내지 약 70% w/w, 보다 바람직하게는 상기 서방성 구성의 중량에 대해 약 55% w/w 내지 약 65% w/w이다.
서방성 구성에 API 유리 염기와 동일 API의 염이 포함되는 구현예에서, 유리 염기 : 염의 비율은 약 1:2 내지 약 2:1 범위이다.
왁스는 단독으로 또는 다른 매트릭스-형성 성분과 조합하여 API를 방출시키는 매트릭스를 형성함으로써 제형의 바람직한 서방성 프로파일을 제공한다. 임의의 왁스가 서방성 구성에 사용될 수 있지만, 단, 왁스는 경구용 약학 제형에 안전적이며 API의 작용을 방해하지 않는 것어야 한다. 적합한 왁스로는, 동물이나 식물 기원의 왁스, 합성 왁스 및 반합성 왁스가 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특히, 왁스는 고급 지방산, 고급 지방산 에스테르 유도체, 고급 알코올 및 고급 알코올 에스테르 유도체를 포함한다. 예컨대, 왁스는 고분자량의 일가 알코올(monohydric alcohol) 또는 고분자량의 지방산의 에스테르일 수 있다.
고급 지방산으로는, 라우르산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데칸산, 아라키돈산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 몬탄산 및 이들의 혼합물이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
고급 지방산 에스테르 유도체로는, 글리세릴, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 전술한 그외 고급 지방산의 에스테르; 동물 또는 식물로부터 유래된 포화 지방산 글리세라이드, 이의 혼합물, 및 동물 또는 식물 기원의 상기 글리세라이드로부터 입수가능한 수소화된 오일; 올레산, 리놀산, 리놀렌산 및 리시놀레산의 글리세라이드가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
고급 알코올로는, 펜타데카놀, 헥사데카놀, 헵타데카놀, 옥타데카놀, 노나데카놀, 에이코사놀, 울(wool) 알코올 및 콜레스테롤이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
고급 알코올 에스테르 유도체로는 콜레스테릴 팔미테이트와 피토스테롤 팔미테이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예들에서, 왁스는 융점이 높은(예, 융점이 35℃ 이상) 약학적으로 허용가능한 수-불용성 왁스, 예컨대 포화 지방이다. 고융점의 수-불용성 왁스로는, 카르나우바 왁스, 화이트 왁스, 밀랍, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 올레이트, 파라핀 또는 경랍이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 왁스는 카르나우바 왁스 또는 그것의 혼합물 또는 유도체이다.
일반적으로, 서방성 구성의 약 50% 미만은 왁스로 구성된다. 서방성 구성에서 왁스 함량은, 서방성 구성의 중량에 대해 약 2% w/w 내지 약 40% w/w, 바람직하게는 약 4% w/w 내지 약 30% w/w, 더 바람직하게는 약 6% w/w 내지 약 23% w/w, 보다 더 바람직하게는 약 7% w/w 내지 약 11% w/w이다.
당해 기술 분야의 당업자들은, 서방성 구성에서 왁스 함량이나 타입을 변경하거나, 2종 이상의 왁스를 다양한 함량으로 조합하거나, 또는 1종 이상의 왁스를 API 방출을 조절할 수 있는 다른 매트릭스-형성 성분, 예컨대 폴리머, 코폴리머, 채널링제, 탄수화물, 무기산 또는 유기산과 조합함으로써, 서방성 구성으로부터의 API 방출을 변화시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다.
왁스와 조합할 수 있는 적합한 가용성의 매트릭스-형성 성분으로는, 숙신산, 시트르산, 말산, 스테아르산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루콘산, 아세트산, 포름산, 염산, 황산 및 인산이 있다. 다른 적합한 매트릭스-형성 성분으로는, 친수성 폴리머, 예컨대 하이프로멜로스(hypromellose), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 친수성 셀룰로스, 폴리에틸렌 산화물 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 또다른 적합한 매트릭스-형성 성분으로는, Rohm & Haas 사의 pH 의존적인 아크릴레이트 폴리머 및 코폴리머(비제한적으로, Eudragit L100-55, Eudragit S100, Eudragit L100), 그리고 다른 전통적인 포어 형성 물질을 포함한다. 포어 형성 물질로는 락토스, 만니톨, 슈크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 자일리톨, 소르비톨 및 전해질(예, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 등)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예들에서, 왁스를 스테아르산과 조합하여 매트릭스를 형성한다.
왁스가 추가적인 매트릭스-형성 성분과 조합되는 경우, 추가적인 매트릭스-형성 성분의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 1% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 8%이다.
서방성 구성에는, 또한, 서방성 구성으로부터 API의 적절한 방출을 발생시키거나 또는 정제화 공정을 보조하기 위해, 다른 첨가제 및/또는 부형제(총괄하여 "첨가제)가 조합될 수 있다. 적합한 첨가제로는 산미제(acidifier), 결합제, 충전재, 삼투제, 희석제, 흠수제, 색제, 염료, 안료, 붕괴제, 분산제, 캡슐화제, 흐름 보조제, 경화제, 투과 강화제, 완화제, 안정화제, 정제화 보조제, 활택제(glidant), 윤활제, 가소제, 안정화제, 점착방지제 및 습윤제가 있다. 사용되는 임의의 첨가제는 약학적으로 허용가능한 것이어야 하며, API, 왁스 및 다른 매트릭스-형성 성분(들)과 함께 사용가능한 것이어야 한다. 또한, 이러한 파라미터 범위내에서, 첨가제의 임의 조합을 본 발명의 서방성 구성에 이용할 수 있다.
첨가제(들)는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 왁스-베이스의 서방성 물질과 활성 성분을 직접 혼합하거나, 또는 왁스-베이스의 서방성 물질과 활성 성분을 포함하는 과립을 혼합하면서 첨가제를 첨가함으로써, 첨가할 수 있다.
적합한 결합제로는, 폴리비닐-피롤리딘, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 슈가(예, 글루코스), 아카시아, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 사전 젤라틴화된 전분, 소듐 알기네이트, 제인, 폴리비닐피롤리돈, 카르보머, 아크릴산 폴리머, 폴리에틸렌 산화물 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 붕괴제로는 알긴산, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 치환도가 낮은 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴아크릴린 포타슘 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
적합한 윤활제로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 칼슘 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일 소듐 벤조에이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
적합한 충전재로는 카르복시메틸셀룰로스, 아스코르브산, 글루탐산, 인산, 소르브산, 타르타르산, 트리에틸-사이트레이트, 전해질, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 프럭토스, 자일리톨, 전분 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
적합한 산미제로는 유기 및 무기 산, 예컨대 타르타르산, 시트르산, 염산, 황산, 아스코르브산, 이소아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 및 글리신 하이드로클로라이드를 포함한다.
적합한 습윤제로는 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에스테르나 에테르, 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데실 설페이트, n-테트라데실설페이트, n-헥사데실 설페이트, n-테르타데실옥시에틸 설페이트, n-헥사데실옥시에틸 설페이트 또는 n-옥타데실옥시에틸 설페이트, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-도데칸설포네이트, 소듐, 포타슘 또는 마그네슘 n-테트라데칸설포네이트, n-헥사데칸설포네이트 또는 n-옥타데칸설포네이트 등을 포함한다.
일부 구현예들에서, 서방성 구성은 API, 왁스, 다른 매트릭스-형성 성분, 충전재, 붕괴제 및 산미제를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, API와 왁스는 스테아르산, 미세결정 셀룰소즈, 전분, 인산 칼슘 및 숙신산과 조합된다. 또다른 구현예에서, API와 왁스는 스테아르산, 미세결정 셀룰로스, 전분, 인산 칼슘, 숙신산 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 조합된다.
일 구현예에서, 2염기성 인산 칼슘(이는 예컨대 2수화물 또는 무수화물 형태로부터 선택될 수 있음)는 제형의 서방성 구성의 매트릭스에 불용성 충전재로서 사용된다. 2염기성 인산 칼슘의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 3% w/w 내지 약 30% w/w 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 전분 또는 미세결정 셀룰로스가 불용성 충전재로서 사용될 수 있다.
통상적으로, 서방성 구성에서 첨가제의 함량은 서방성 구성의 중량에 대해 약 8% w/w 내지 약 80%　w/w, 바람직하게는 약 9% w/w 내지 약 60% w/w, 가장 바람직하게는 약 12% w/w 내지 약 40% w/w의 범위이다.
즉시 방출 구성
경구 투여하였을 때 또는 그 즉시 치료학적으로 이로운 혈중 API 수준에 도달할 수 있도록, 서방성 구성은 즉시 방출 구성과 조합된다. 용어 "즉시 방출"은 제형에서의 API의 방출이 예컨대 보호 코팅이나 매트릭스내 API 함침에 의해 현저하게 지연되지 않는 것을 의미한다. 즉시 방출 구성은 제형을 투여한지 약 3분 내지 약 60분 이내에 적어도 부분적으로 API가 방출되는 것이며, 바람직하게는 즉시 방출 구성은 제형의 투여 후 약 5분 내지 약 35분 이내에 API가 적어도 부분적으로 방출되는 것이다.
서방형 제형의 즉시 방출 구성은 API와 선택적으로 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 임의의 API를 사용할 수 있는데, 그 예로는 전술한 것들이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
서방성 구성에서와 같이, 즉시 방출 구성의 API는 유리 염기로, 또는 그것의 염, 용매화물이나 수화물, 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, API는 염이다. 다른 구현예에서, API는 염산염, 황산염, 구연산염, 말산염, 스테아레이트염, 인산염, 숙시네이트염, 락트산염, 아스파르트산염, 글루탐산염, 글루콘산염, 아세테이트염 또는 포르메이트염이다.
서방성 구성과 즉시 방출 구성에는 동일한 API 또는 상이한 API가 사용될 수 있다. 예컨대, 2상 정제에서, 즉시 방출 구성에는 암로디핀을 사용하고, 서방성 구성에는 베나제프릴을 사용할 수 있다. 서방성 구성과 즉시 방출 구성에 상이한 API(임의 배열)가 사용되는 그외 비제한적인 예는, 암로디핀/아토르바스타틴, 피오글리타존/메트포르민, 글리부리드/메트포르민, 올메사르탄 메독소밀/하이드로클로로티아지드, 암로디핀/발사르탄, 미소프로스톨/디클로페낙 소듐, 미소프로스톨/피록시캄, 트란돌라프릴/베라파밀 하이드로클로라이드, 리시노프릴/하이드로클로로티아지드, 및 글리부리드/메트포르민과 같은 조합을 포함한다. 서방성 구성과 즉시 방출 구성에 상이한 API(임의 배열)가 사용되는 또다른 비제한적인 예로는, 아목시실린/클라부라네이트 포타슘, 덱스메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 부프로피온 하이드로클로라이드, 로시글리타좀/글리메피리드, 올메사르탄 메독시밀/하이드로클로로티아지드, 칸데사르탄 실렉세틸/하이드로클로로티아지드, 카르비도파/레보도파, 임트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트/이파비렌즈, 라미부딘/지도부딘, 아바카비르/라미부딘, 로피나비르/리토나비르, 로사르탄/하이드로클로로티아지드, 트라마돌/아세타메노펜, 올라자핀/플루옥세틴 하이드로클로라이드, 옥시코돈/아세타메노펜, 트란돌라프릴/베라파밀, 아토르바스타틴/니페디핀, 아토르바스타틴/니아신, 로수바스타틴/니아신, 심바스타틴/이제티입 및 로바스타틴/니아신과 같은 조합이 있다. 각 구성에 사용되는 상이한 API는, 독립적으로, 유리 염기, 염, 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있다. 물론, API가 어느 정도로 포함될 수 있는지에 대해서는 제한이 없다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 동일한 API가 서방성 구성과 즉시 방출 구성에 사용되는 경우, API의 여러가지 염, 용매화물 또는 수화물이 각각의 구성에 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예컨대, API의 염산염을 한 구성에 사용하고, 동일 API의 시트레이트염을 다른 구성에 사용할 수 있다. 마찬가지로, API의 유리 염기를 한 구성에 사용하고, 동일 API의 염, 용매화물 또는 수화물을 다른 구성에 사용할 수 있다.
즉시 방출 구성의 API가 서방성 구성의 API와 동일한지와는 상관없이, 즉시 방출 구성의 API는 예컨대 유리 염기 및 염과 같이 2가지 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 즉시 방출 구성은 API의 유리 염기와 API의 염을 포함한다. 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성은 API의 유리 염기와 API의 염산염을 포함한다. 또다른 구현예에서, API는 시프로플록삭신이다. 또다른 구현예에서, 시프로플록삭신은 서방성 구성과 즉시 방출 구성 둘다에 존재한다.
즉시 방출 구성에서 API의 함량은 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 5% w/w 내지 약 80% w/w이고, 바람직하게는 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 55% w/w 내지 약 75% w/w이고, 더 바람직하게는 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 45% w/w 내지 약 70% w/w의 범위이다.
즉시 방출 구성에 API의 유리 염기와 동일 API의 염이 포함되는 경우, 유리 염기 : 염의 함량 비는 약 0.1:1 내지 약 1:0.1, 바람직하게는 약 0.4:1 내지 약 1:0.4이다.
또한, 즉시 방출 구성에 전술한 바와 같은 첨가제가 조합되어, 즉시 방출 구성으로부터의 API의 적절한 방출을 도모하거나 정제화 공정을 보조할 수 있다.
일부 구현예들에서, 즉시 방출 구성의 API는 결합제, 흐름 보조제, 붕괴제 및 활택제와 조합된다. 다른 구현예들에서, 즉시 방출 구성의 API는 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 및 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 예컨대 Cabot Corporation 사의 Cab-O-Sil®와 조합된다.
일반적으로, 즉시 방출 구성의 첨가제의 함량은 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 10% 내지 약 90%, 바람직하게는 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 15% 내지 약 70%, 더 바람직하게는 즉시 방출 구성의 중량에 대해 약 15% 내지 약 40% 범위이다.
최종 제형
서방성 구성과 즉시 방출 구성은 정제, 2상 정제 또는 캡슐로 조합된다. 2상 정제의 구현예에서, 서방성 구성이 정제의 한면의 적어도 일부를 차지하며, 즉시 방출 구성이 정제의 반대쪽 면의 적어도 일부를 차지한다. 실제, 임의의 한 구성이 2상 정제의 전체 면을 차지해서는 안된다. 당해 기술 분야의 당업자라면 API 방출을 최적화하기 위해 적절하게 형태를 갖춘 2상 정제(예, 둥근형 또는 난형)를 고안할 수 있을 것이다.
또한, 투약 형태에는, 약물 방출을 더욱 강화하거나, 정제화 공정을 보조하거나 또는 정제의 벌크(bulk)를 증가시키기 위해, 다른 첨가제(예, 전술한 것들)가 포함될 수 있다. 포함되는 첨가제의 양과 첨가제의 첨가에 의해 달성되길 희망하는 목적에 대한 결정은 당해 기술 분야의 당업자의 권한에 속한다. 첨가될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 성분으로는 착색제, 보존제, 인공 감미제, 방향제, 항산화제 등이 있다. 예컨대, 투약 형태는 정제의 끈적끈적함을 예방하거나, 정제 상에 인쇄할 수 있게 하기 위해, 전통적인 코팅제로 코팅할 수 있다. 또한, 투약 형태는 맛 은폐제 또는 목 넘김을 쉽게 해주기 위한 그외 생분해성 폴리머로 코팅될 수 있다.
일부 구현예들에서, 투약 형태에서 서방성 구성 : 즉시 방출 구성의 함량은 약 9:1 내지 약 1:9이다. 다른 구현예에서, 투약 형태에서 서방성 구성 : 즉시 방출 구성의 함량은 약 7:1 내지 약 1:7이다. 또다른 구현예에서, 투약 형태에서 서방성 구성 : 즉시 방출 구성의 함량은 약 5:1 내지 약 1:5이다.
최종 제형에서, API(들)의 총 양 또는 임의 한 구성의 양은 바람직한 용량에 따라 바뀔 수 있다. 사용되는 API(들)의 총 양은 환자의 연령, 체중, 성, 의학적 상태, 질병 또는 그외 다른 의학적 기준에 따라 좌우된다. 본 발명의 서방형 제형은, 환자의 의학 관리 제공자에 의해 결정되는 바와 같이, 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 투약 형태는 1일에 2회 투여에 적합하다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 서방형 제형은, 약 1시간 후에 API의 약 5% 내지 약 75%가 방출되도록, 약 6시간 후에 API의 약 25% 내지 약 100%가 방출되는, 수계 매질에서의 용해 프로파일을 제공한다. 용해 매질과 장치는 다음과 같다: 900mL, 0.1 N HC1 @ 37℃ +/- 0.5℃, 2 paddle @50 rpm.
다른 구현예에서, 서방형 제형은, API의 약 0% 내지 약 20%가 약 0.25 시간 후에 서방형 제형으로부터 방출되는; API의 약 15% 내지 약 35%가 약 0.5시간 후에 방출되는; API의 약 35% 내지 약 50%가 1시간 후에 방출되는; API의 약 50% 내지 약 75%가 약 2시간 후에 방출되는; API의 약 60% 내지 약 85%가 약 6시간 후에 방출되는, API의 80% 이상이 약 8시간 후에 방출되는, 수계 매질 용해 프로파일을 제공한다.
또다른 구현예에서, 서방형 제형은, API의 약 0.25% 내지 약 30%가 약 0.25 시간 후에 서방형 제형으로부터 방출되는; API의 약 20% 내지 약 60%가 약 0.5시간 후에 방출되는; API의 약 35% 내지 약 70%가 0.75시간 후에 방출되는; API의 약 50% 내지 약 85%가 약 1시간 후에 방출되는; API의 약 65% 내지 약 100%가 약 6시간 후에 방출되는, 수계 매질 용해 프로파일을 제공한다.
연구를 수행하여, 본 발명의 약학 제형의 투약에 있어서의 음식물의 영향을 살펴보았다. 곡선 하 면적("AUCL")은 급식 및 금식 조건 모두에서 측정하였다. AUCL은 시간 0에서부터 정량가능한 최종 농도까지의 총 API 혈장 농도-시간 곡선 하 면적이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 서방형 제형의 경우, 급식 조건의 곡선 하 면적에 대한 금식 조건의 곡선 하 면적 비율은 약 0.8 내지 약 1.2의 범위이다. 다른 구현예에서, 이 비율은 약 0.9 내지 약 1.1 비율이다.
또한, 피크 농도("CPEAK")를 급식 및 금식 조건에서 측정하였다. CPEAK는 외삽(interpolation)없이 데이타로부터 직접 수득되는 최대 약물 농도이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 서방형 약물 제형에서, 급식 조건의 피크 농도에 대한 금식 조건의 피크 농도의 비율은 약 0.8 내지 약 1.2 범위이다. 다른 구현예에서, 상기 비율은 약 0.9 내지 1.1이다.
서방형 제형의 제조 방법
또한, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 제조하는 방법과 투약 형태를 기술한다. 서방성 구성과 즉시 방출 구성은 동일하거나 상이한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법들은 당해 기술 분야의 당업자들에게 통상적으로 공지되어 있다.
통상적으로, 서방성 구성은, 과립화, 바람직하게는 핫 멜트 과립화에 의해 제조된다. 과립화 공정 중에 임의의 순서로 성분들을 첨가할 수 있다. 과립화는 블랜드(blend)를 제조하기 위해 임의의 통례적인 방식으로 이루어질 수 있다. 예컨대, 플레네터리 믹서(planetary mixer)가 장착된 자켓형 용기를 이용하거나, 또는 핫 멜트 압출기(hot melt extruder)나 유동층 과립기(fluid bed granulator)를 이용하여 제조하고, 코팅하고, 트윈 셀 블랜더(twin shell blender), V형 블랜더, 이중 콘 블랜더, 리본 믹서 등에서 혼합할 수 있다.
일 구현예에서, 왁스(및 임의의 선택적인 매트릭스-형성 성분들)를 수직 클램프 탑지 믹서(vertical clamp mount mixer)가 장착된 자켓형 믹싱 탱크에 투입한다. 재료는 왁스 타입 및 그외 성분에 따라 온도로 가열한다. 일부 구현예에서, 성분(들)은 80℃ 내지 165℃로 가열한다. 재료(들)를 혼합하여 용해된 용액을 만든다.
용해된 용액에, API를 투입하여, 혼합하고, 과립화한다. 그런 후, 서방성 구성 과립을 냉각시키거나, 냉각되게 하여, 냉각된 서방성 재료를 준비한다.
냉각된 서방성 재료를 분쇄하여, 분쇄된 서방성 구성 재료를 만든다. 이때, 첨가제를 분쇄한 재료와 혼합하고, 방출한 다음 체질하여, 서방형 제형 블랜드를 제조한다. 이는, 추가로 가공하여 입자, 비드, 미세결정, 펠렛 등으로 만들 수 있다.
통상적으로, 즉시 방출 구성은 과립화, 바람직하게는 습식 과립화에 의해 제조된다. 우선, 과립성 현탁물(granulating suspension)을 제조한다. 폴리비닐피롤리돈과 같은 첨가제를 상기 과립성 현탁물에 첨가할 수 있다. API 및 임의의 첨가제를 용기에 첨가하고, 과립성 현탁물과 혼합하고 과립화한다. 그런 후, 유동층 건조기를 이용하여 즉시 방출 과립을 건조하고, 분쇄하고, 임의의 첨가제들과 조합/블랜드하고, 방출한 다음 체질한다. 이는 추가로 가공하여 입자, 비드, 미세결정, 펠렛 등으로 제조할 수 있다.
각각의 과립화 공정에 의해 제조된 서방성 구성과 즉시 방출 구성은 하기의 입자 분포를 보인다.
서방성 구성 즉시 방출 구성
체 크기(메쉬) 체류율% 체류율%
#20 1 1
#40 32 25
#60 19 17
#80 11 9
#100 5 4
#140 9 10
Pan 23 34
일부 구현예에서, 서방성 구성의 입자 대부분은 크기가 적어도 약 40 메쉬 이상이다. 다른 구현예에서, 즉시 방출 구성의 입자 대부분은 크기가 약 40 메쉬 이상이다. 또다른 구현예에서, 서방성 구성 및 즉시 방출 구성의 입자 대부분은 크기가 약 40 메쉬 내지 약 140 메쉬의 범위이다.
2상 정제를 제조하기 위해, 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 예컨대 회전식 2상 정제 프레스 상에서 압착한다. 이때 임의의 추가적인 첨가제 또는 윤활제를 첨가할 수 있다. 압착된 정제는 한가지 이상의 코팅 용액으로 코팅할 수 있다. 예컨대, 코팅 용액은 Colorcon®사의 Clear Opadry®일 수 있으며, 2상 정제에 적용할 수 있다.
다른 구현예로, 서방성 구성 및 즉시 방출 구성(과립, 입자, 비드, 펠렛, 미세캡슐 등)의 적량을 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이 캡슐로 조합할 수 있다.
실시예
실시예 1-4:
표 2는 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하는 실시예 1-4 각각의 시프로플록삭신 2상 정제를 나타낸다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
서방성("ER") 구성
mg % mg % mg % mg %
카르나우바 왁스 52.9 9.5 53.8 9.2 53.8 9.2 52.9 9.0
스테아르산 17.6 3.2 18.0 3.1 18.0 3.1 17.6 3.0
시프로플록삭신 HCl 218.6 39.4 340.9 58.3 147.4 25.2 218.6 37.4
시프로플록삭신 염기 138.8 25.0 23.0 3.9 216.5 37.0 138.8 23.7
숙신산 - - 20 3.4 20 3.4 30 5.1
미세결정 셀룰로스 31.6 5.7 32.2 5.5 32.2 5.5 31.6 5.4
2염기성 인산 칼슘 31.6 5.7 32.2 5.5 32.2 5.5 31.6 5.4
사전 젤라틴화된 전분 55.5 10.0 56.5 9.6 56.5 9.6 55.5 9.4
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 2.8 0.5 2.9 0.5 2.9 0.5 2.8 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트(94/6) 5.55 1.0 5.7 1.0 5.7 1.0 5.55 1.0
ER 층 중량 555 585 585 585
즉시 방출("IR") 구성
폴리비닐피롤리돈 2.9 2.0 5.7 1.9 5.7 1.9 5.9 2.0
시프로플록삭신 HCl, USP 116.2 45.2 - - 183.4 62.2 116.2 45.2
시프로플록삭신 염기 73.8 28.7 183.4 62.2 - - 73.8 28.7
미세결정 셀룰로스 82.9 28.1 90.1 30.5 90.1 30.5 82.9 28.1
크로스카르멜로스 소듐 11.8 4.0 11.4 3.9 11.4 3.9 11.8 4.0
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 1.47 0.5 1.42 0.5 1.42 0.5 1.48 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트(94/6) 2.95 1.0 2.85 1.0 2.85 1.0 2.95 1.0
IR 층 중량 295 295 295 295
정제 총 중량, mg 850 880 880 880
실시예 1 내지 4는 각각 2상 정제의 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함한다. 이들 실시예들 각각에서, 서방성 구성은 시프로플록삭신의 유리 염기와 염산염의 혼합물을 포함한다. API는 카르나우바 왁스 및 스테아르산의 매트릭스로부터 방출된다. 방출과 정제화/제조 공정을 보조하기 위해 그외 첨가제가 포함된다.
이들 실시예들 각각에서, 즉시 방출 구성은 시프로플록삭신의 유리 염기와 염산염의 혼합물을 포함하거나, 또는 시프로플록삭신의 염산염만 포함한다. API는 방출 및 정제화/제조 공정을 보조하기 위한 첨가제와 혼합된다.
이들 2상 정제에서의 서방성 구성의 함량은 정제 중량에 약 65% 내지 약 67%이다.
실시예 1로 매질 용해 실험을 수행하였으며, 2상 정제의 용해는 pH 의존적이라는 것이 확인되었다.
실시예 1 및 4의 제형을 대상으로 다른 용해 연구를 수행하였다. 표 3은 코팅(실시예 1 및 4) 2상 정제와 비코팅(실시예 1) 2상 정제의 용해 결과를 나타낸다. 이들 정제들은 Orange Opadry II™ (85F13899) 및/또는 Clear Opadry™ (YS-1-7006)(둘다 ColorCon 사로부터 구입)으로 코팅하였다. 용해 실험은 900mL, 0.1N HCl @ 37℃ +/1 0.5℃, USP Apparatus 2 (paddle) @ 50 rpm로 수행하였다.
실시예 1 실시예 4
시간(hour) 비코팅 정제 코팅 정제 코팅 정제
0.25 41% 41% 42%
0.5 48% 47% 56%
0.75 54% 52% 69%
1.0 60% 57% 86%
1.5 74% 68% 99%
2.0 87% 84% 100%
4.0 100% 102% 100%
6.0 100% 102% 100%
실시예 5-8:
표 4는 실시예 1-4와 유사한 서방성 구성을 나타낸다. 이들 서방성 구성은 예컨대 실시예 1-4와 같이, 즉시 방출 구성과 조합될 수 있다. 물론, 임의의 즉시 방출 구성은, 상이한 API를 포함하더라도, 실시예 5-8의 서방성 구성과 조합될 수 있다.
성분 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
mg % mg % mg % mg %
파트 I
카르나우바 왁스 72.9 8.6 72.9 8.6 72.9 8.6 72.9 8.6
스테아르산 24.3 2.9 24.3 2.9 24.3 2.9 24.3 2.9
시프로플록삭신 HCl 301.32 35.4 301.32 35.4 301.32 35.4 301.32 35.4
시프로플록삭신 염기 191.34 22.5 212.6 25.0 212.6 25.0 212.6 25.0
파트 II
시프로플록삭신 HCl 33.48 3.9 33.48 3.9 33.48 3.9 33.48 3.9
시프로플록삭신 Base 21.26 2.5 - - - - - -
미세결정 셀룰로스 117.25 13.8 116.15 13.7 150.15 17.7 75.15 8.8
락토스, 무수 - - - - - - 75.0 8.8
사전 젤라틴화된 전분 76.5 9.0 76.5 9.0 42.5 5.0 42.5 5.0
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 3.825 0.5 4.25 0.5 4.25 0.5 4.25 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 7.65 0.9 8.5 1.0 8.5 1.0 8.5 1.0
정제 중량 (mg) 850mg 850mg 850mg 850mg
실시예 5-8의 서방성 구성은 각각 시프로플록삭신 유리 염기와 시프로플록삭신 염산염의 혼합물을 포함한다. API는 카르나우바 왁스 및 스테아르산의 매트릭스로부터 방출된다. 이들 서방성 구성은 즉시 방출 층과 조합될 수 있다.
표 5는 실시예 5-8의 서방성 구성 또는 정제로부터의 API의 용해 실험 결과를 나타낸다(즉시 방출 구성은 이러한 용해 실험에서 조합되지 않음).
실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
0.25 시간 25% 23% 23% 30
0.5 시간 41% 41% 42% 54
0.75 시간 56% 52% 58% 71
1.0 시간 70% 64% 70% 84
1.5 시간 90% 84% 92% 98
2.0 시간 99% 96% 97% 100
4.0 시간 102% - - 101
6.0 시간 103% - - 103
실시예 5-8의 용해 조건은 다음과 같다: 900mL, 0.1 N HC1 @ 37℃ +/- 0.5℃, USP Apparatus 2 (paddle) @50 rpm.
실시예 9-11:
실시예 9-11은 시프로플록삭신 유리 염기와 시프로플록삭신 염산으로 구성된 모놀리식 서방성 매트릭스를 나타낸다. API는, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 스테아르산, 카르누바 왁스 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 매트릭스로부터 방출된다.
성분 실시예 9 실시예 10 실시예 11
mg % mg % mg %
카르나우바 왁스 40 4.9 40 4.9 40 4.7
스테아르산 40 4.9 40 4.9 40 4.7
폴리에틸렌 글리콜 8000 16 2.0 16 2.0 16 1.9
시프로플록삭신 염산 334.8 41.3 334.8 41.3 334.8 39.2
시프로플록삭신 염기 212.6 26.2 212.6 26.2 212.6 24.9
미세결정 셀룰로스 73.3 9.0 77.3 9.5 77.3 9.0
Ethocel FP 10cps 73.3 9.0 77.3 9.5 77.3 9.0
사전 젤라틴화된 전분 - - - - 45 5.3
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 4.0 0.5 4.0 0.5 4.0 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 8.0 1.0 8.0 1.0 8.0 .94
크로스카르멜로스 소듐 8.0 1.0
정제의 중량 (mg) 810mg 810mg 855mg
실시예 9 - 11은 본 발명에 따라 즉시 방출 구성과 함께 정제 또는 캡슐로 조합할 수 있다.
실시예 12 및 13(표 7)은 카르나우바 왁스의 2가지 수준(10% 대 5%)의 효과를 보여준다. 또한, 실시예 12 및 13은 핫 멜트 과립화에 의해 제조하였다. 폴리에틸렌 글리콜 8000을 카르나우바 왁스 및 스테아르산에 혼입하여, 매트릭스를 제조하였다. 냉각된 과립 건조물을 #18 메쉬 체로 체질한 다음, 과립이 아닌(extragranular) 첨가제와 혼합하고, 카버 프레스를 이용하여 정제로 압착하였다.
실험 실시예 12 실시예 13
mg % mg %
카르나우바 왁스 80.0 10.0 40.0 5.0
스테아르산 40.0 5.0 40.0 5.0
폴리에틸렌 글리콜 8000 16.0 2.0 16.0 2.0
폴리비닐피롤리돈 14.8 1.9 14.8 1.9
시프로플록삭신 HCl 334.8 41.8 334.8 41.8
시프로플록삭신 염기 212.6 26.6 212.6 26.6
제2인산칼슘 (A-Tab) 73.8 9.2 113.8 14.2
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 4.0 0.5 4.0 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 8.0 1.0 8.0 1.0
크로스카르멜로스 소듐 16.0 2.0 16.0 2.0
정제의 중량 (mg) 800mg 800mg
실시예 12 및 13에 대한 용해 연구(표 8 참조)는, 상기 실시예와 유사한 용해 조건에서 수행하였다.
실시예 12 실시예 13
0.25 시간 20% 36%
0.5 시간 33% 57%
0.75 시간 43% 75%
1 시간 54% 84%
1.5 시간 70% 89%
2 시간 84% 91%
4 시간 93% 91%
6 시간 94% 91%
실시예 14(표 9)는 과립화에 의해 제조한 모놀리식 시스템을 나타낸다. 이 실시예에서, 시프로플록삭신 HCl과 시프로플록삭신 염기를 혼합하고, 자켓형 용기에서 Eudragit NE 30D® (Rohm & Haas) 현탁물과 과립화하였다. 냉각시킨 과립 건조물을 fitz-밀링으로 분쇄하고, 미세결정 셀룰로스(FMC Bio Polymer), 2염기성 인산 칼슘 무수물(Emcompress), 콜로이드 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 등의 과립이 아닌 첨가제와 블랜딩한 다음, 정제로 압착하였다.
실시예 14
mg %
Eudragit NE 40D 160 10.8
시프로플록삭신 HCl 669.6 45.2
시프로플록삭신 염기 425.2 28.7
미세결정 셀룰로스 101.5 6.9
2염기성 인산 칼슘 무수물(Emcompress) 101.5 6.9
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 7.4 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 14.8 1.0
정제의 중량 ( mg ) 1480mg
실시예 15 및 16(표 10)에서는 서방성 구성에 API 방출 매트릭스로서 카르나우바 왁스와 스테아르산을 이용한다. 숙신산을 과립화하는 중에 매트릭스에 혼입하였다.
실시예 15 실시예 16
서방성 구성 mg %% mg %
카르나우바 왁스 81.0 9.1 81.0 9.2
스테아르산 27.0 3.03 27.0 3.1
시프로플록삭신 HCl 334.8 37.6 334.8 38.0
시프로플록삭신 염기 212.6 23.9 212.6 24.1
숙신산 45.0 5.05 30.0 3.40
미세결정 셀룰로스 48.4 5.43 48.4 5.5
2염기성 인산 칼슘 48.4 5.43 48.4 5.5
사전 젤라틴화된 전분 85.0 9.54 85.0 9.7
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 NA NA 4.3 0.5
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트(94/6) 8.5 0.95 8.5 0.97
즉시 방출(IR) 구성 890.7 mg 880.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K29/32 17.0 1.9 17.0 1.9
정제수 (78.0) (78.0)
시프로플록삭신 HCl, USP 334.8 37.4 334.8 38.0
시프로플록삭신 염기 212.6 23.8 212.6 24.2
미세결정 셀룰로스 283.85 31.7 268.85 32.5
크로스카르멜로스 소듐 34.0 3.8 17.0 1.9
콜로이드 실리콘 다이옥사이드 4.25 0.47 4.25 0.48
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트(94/3) 8.50 0.95 8.50 0.96
IR 층 중량 895.0mg 880 mg
정제의 총 중량 1785.7 mg 1760 mg
실시예 17(표 11)에서는 서방성 구성에 API 방출 매트릭스로서 카르나우바 왁스와 스테아르산을 이용한다. 보다 많은 양의 숙신산을 과립화하는 중에 매트릭스에 혼입하였다. 하기 실시예에서 서방성 구성내 API의 함량은 실시예 15 및 16에 비해 증가시켰다.
실시예 17
　 서방성 층 mg %
카르나우바 왁스 105.78 9.0
스테아르산 35.26 3.0
시프로플록삭신 HCl 437.2 37.4
시프로플록삭신 염기 277.64 23.7
숙신산 60.0 5.13
Avicel PH-200 63.2 5.40
2염기성 인산 칼슘 63.2 5.40
전분 1500 (사전 젤라틴화된 전분) 111.0 9.49
콜로이드 실리콘 다이옥사이드(Cab-O-Sil, M5) 5.62 0.48
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트 (94/6) 11.1 0.95
서방성 층(ER)의 중량 1170.0 mg
즉시 방출 층(IR)
포비돈 K29/32 11.8 2.0
정제수* (54.14)
시프로플록삭신 HCl, USP 232.4 39.4
시프로플록삭신 염기 147.56 25.0
미세결정 셀룰로스 (Avicel PH-102) 165.78 28.1
Ac-Di-Sol (크로스카르멜로스 소듐) 23.6 4.0
콜로이드 실리콘 다이옥사이드(Cab-O-Sil, M5) 2.96 0.50
마그네슘 스테아레이트/소듐 라우릴 설페이트(94/6) 5.9 1.0
IR 층 중량 590.0 mg
정제의 총 중량 1760 mg
실시예 15, 16 및 17의 용해 실험(표 11 참조)은 상기 실시예들과 유사한 용해 조건을 이용하여 수행하였다.
시간 실시예 15 실시예 16 실시예 17
0.25 시간 50% 47% 39%
0.5 시간 64% 62% 50%
0.75 시간 79% 78% 60%
1 시간 92% 89% 72%
1.5 시간 98% 97% 93%
2 시간 98% 98% 98%
4 시간 100% 99% 99%
6 시간 101% 101% 100%
시프로플록삭신 2상 서방형 정제에 대한 생물학적 등가성 연구
건강한 지원자를 대상으로 한 생체내 생물학적 등가성 연구를, 단일-투약 금식 조건으로, 바이엘 사의 CiproXR® 정제와 본 발명에 따른 시프로플록삭신 서방형 제형과 비교하여 수행하였다.
금식 조건의 생물학적 등가 연구는 사람을 대상으로 수행하였다. 본 연구의 목적은, 금식 조건에서 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg)을 투약한 후, 바이엘사의 Cipro® XR 1000 mg 정제에 대한, 본 발명의 시프로플록삭신 서방형 1000 mg 정제의 생물학적 등가를 조사하고자 하는 것이었다. 18 내지 50세의 35명의 건강한 비흡연 개체를 대상으로 개방형, 1회 투약, 무작위, 2가지 기간, 2-처리 교차 생물학적 등가 실험을 완료하였다. 투약 전(투약 전 30분 이내), 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48 시간에, 일련의 혈액 샘플(1 x 10 mL)을 취하여 헤파린 처리된 튜브에 모았다. 데이타의 통계 분석에서, 90% 신뢰 구간은 자연 로그 변환된 파라미터 LNAUCL, LNAUCI 및 LNCPEAK에서 80% 및 125%의 허용가능한 생물학적 등가 범위내인 것으로 확인되었다. 본 연구를 통해, 본 발명에 따른 시프로플록삭신 서방형 1000 mg 제형이, 금식 조건에서 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg) 투약시, 바이엘사의 Cipro® XR 1000 mg 정제와 생물학적 등가인 것으로 확인되었다.
금식 조건에서 (본 발명에 따른) 시프로플록삭신 서방형 정제를 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg) 투약시, 35명의 건강한 개체에서의 평균적인 시프로플록삭신 약동학 파라미터를 표 13에 나타낸다.
파라미터 산술 평균
A = 본 발명		 산술 평균
B = Cipro® XR
AUCL (㎍ x hr/mL) 22.75 24.73
AUCI (㎍ x hr/mL) 23.35 25.41
CPEAK (㎍/mL) 3.902 4.227
TPEAK (hr) 2.600 2.386
또한, 생물학적 등가 연구를 건강한 인간 개체를 대상으로 급식 조건으로도 수행하였다. 본 연구의 목적은, 급식 조건에서 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg)을 투약한 후, 바이엘사의 Cipro® XR 1000 mg 정제에 대한, 본 발명의 시프로플록삭신 서방형 1000 mg 정제의 생물학적 등가를 조사하고자 하는 것이었다. 18 내지 56세의 34명의 건강한 비흡연 개체를 이용하여 개방형, 1회 투약, 무작위, 2가지 기간, 2-처리 교차 생물학적 등가 실험을 완료하였다. 투약 전(투약 전 45분 이내), 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48 시간에, 일련의 혈액 샘플(1 x 10 mL)을 취하여 헤파린 처리된 튜브에 모았다. 혈장 샘플은 분석을 위해 운송하기 전까지 -70℃ ±15℃에 보관하였다. 데이타의 통계 분석에서, 90% 신뢰 구간은 자연 로그 변환된 파라미터 LNAUCL, LNAUCI 및 LNCPEAK에서 80% 및 125%의 허용가능한 생물학적 등가 범위내인 것으로 확인되었다. 본 연구를 통해, 본 발명에 따른 시프로플록삭신 서방형 1000 mg 제형이, 급식 조건하에서 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg) 투약시, 바이엘사의 Cipro® XR 1000 mg 정제와 생물학적 등가인 것으로 확인되었다.
급식 조건에서 본 발명에 따른 시프로플록삭신 서방형 정제를 1회 경구로 1000 mg(1 x 1000 mg) 투약한 후, 34명의 건강한 개체의 평균적인 시프로플록삭신 약동학 파라미터를 표 14에 나타낸다.
파라미터 산술 평균
A = 본 발명		 산술 평균
B = Cipro® XR
AUCL (㎍ x hr/mL) 21.26 21.25
AUCI (㎍ x hr/mL) 22.04 22.12
CPEAK (㎍/mL) 3.439 3.352
TPEAK (hr) 3.706 2.926
전술한 1000 mg과 비례하는 조성으로 500 mg 제형을 제조하여 투약하였다. 생물학적 등가 실험은 33명의 건강한 개체를 대상으로 금식 조건에서 500 mg으로 수행하였다. 이 실험을 통해, 본 발명의 시프로플록삭신 서방형 500 mg 정제가 금식 조건 하에 1회 경구로 500 mg (1 x 500 mg) 용량으로 투여하였을 때, 바이엘의 Cipro® XR 500 mg 정제와 생물학적으로 등가인 것으로 확인되었다. 본 발명의 시프로플록삭신 서방형 500 mg 정제를 금식 조건에서 1회 경구로 500 mg (1 x 500 mg) 용량으로 투여한 후의 34명의 건강한 개체에서 확인된 평균 시프로플록삭신 약동학 파라미터는 표 15에 나타낸다.
파라미터 산술 평균
A=본 발명		 산술 평균
B = Cipro® XR
AUCL(㎍ x hr/mL) 10.95 11.53
AUCI(㎍ x hr/mL) 11.43 12.06
CPEAK (㎍/mL) 2.252 2.211
TPEAK (hr) 1.864 1.720
API가 시프로플록삭신인 경우, 본 발명에 따른 제형은 바이엘사의 CiproXR® 제품으로 달성되는 용해 프로파일과 유사한 용해 프로파일을 제공하는 것으로 보여진다. 이와 같이, 본 발명에 따른 제형들 중 일부는, API가 시프로플록삭신인 경우, CiproXR®와 "생물학적 등가"로 간주될 수 있다. 그러나, 이러한 적용은 시프로플록삭신을 포함하는 제형으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 이들 구현예들은 주로 본 발명의 원리와 이용을 예시하는 것으로 이해된다. 따라서, 예시적인 구현예에 다양한 수정을 가할 수 있으며, 첨부된 청구항에 의해 정해지는 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈되지 않으면서 다른 배합을 고안할 수 있을 것으로 생각된다.

Claims (29)

  1. 서방성 구성과 즉시 방출 구성을 포함하는 서방형 약학 제형으로서,
    상기 서방성 구성은
    (a) 시프로플록삭신(ciprofloxacin)의 유리 염기 및 염의 혼합물;
    (b) 상기 서방성 구성의 중량에 대해 2중량% 내지 40중량%의 왁스;
    (c) 숙신산, 시트르산, 말산, 스테아르산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루콘산, 아세트산, 포름산, 염산, 황산, 인산, 친수성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, pH 의존성 아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머, 및 포어(pore) 형성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 매트릭스-형성 성분; 및
    (d) 상기 서방성 구성의 중량에 대해 3중량% 내지 30중량%의 2염기성(dibasic) 인산 칼슘을 포함하고,
    상기 친수성 폴리머는 하이프로멜로스(hypromellose), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 친수성 셀룰로스 및 폴리에틸렌 산화물로부터 선택되고,
    상기 pH 의존성 아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머는 유드라짓(Eudragit) L100-55, 유드라짓 S100 및 유드라짓 L100로부터 선택되고,
    상기 포어 형성제는 락토스, 만니톨, 슈크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 자일리톨, 소르비톨 및 소듐 클로라이드 또는 포타슘 클로라이드를 포함하는 전해질로부터 선택되고,
    상기 즉시 방출 구성은 시프로플록삭신을 포함하지만, 왁스는 포함하지 않고,
    상기 시프로플록삭신은 투여 후 30분 내지 12시간의 시간 동안 상기 서방성 구성으로부터 방출되며, 상기 시프로플록삭신은 투여 후 3분 내지 60분의 시간 동안 상기 즉시 방출 구성으로부터 방출되는, 서방형 약학 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 왁스의 함량은 상기 서방성 구성의 중량에 대해 4% 내지 30%인, 서방형 약학 제형.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 구성에서의 상기 시프로플록삭신의 함량은 상기 서방성 구성의 중량에 대해 5% 내지 75%인, 서방형 약학 제형.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 유리 염기 : 염의 비율은 1:2 내지 2:1인, 서방형 약학 제형.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    상기 제형에서 상기 서방성 구성 : 즉시 방출 구성의 비율은 9:1 내지 1:9인, 서방형 약학 제형.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 서방형 약학 제형으로서,
    a. 서방성 구성의 중량에 대해, 30중량% 내지 70중량%의 시프로플록삭신의 유리 염기 및 염의 혼합물; 서방성 구성의 중량에 대해 6중량% 내지 23중량%의 왁스; 및 서방성 구성의 중량에 대해 1중량% 내지 15중량%의 매트릭스-형성 성분을 포함하는 서방성 구성, 및
    b. 즉시 방출 구성의 중량에 대해 5중량% 내지 80중량%의 시프로플록삭신을 포함하되, 왁스는 포함하지 않는 즉시 방출 구성
    을 포함하고,
    상기 매트릭스-형성 성분은 숙신산, 시트르산, 말산, 스테아르산, 락트산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루콘산, 아세트산, 포름산, 염산, 황산, 인산, 친수성 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 및 pH 의존성 아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 친수성 폴리머는 하이프로멜로스(hypromellose), 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 친수성 셀룰로스 및 폴리에틸렌 산화물로부터 선택되고,
    상기 pH 의존성 아크릴레이트 폴리머 또는 코폴리머는 유드라짓(Eudragit) L100-55, 유드라짓 S100 및 유드라짓 L100로부터 선택되고,
    상기 시프로플록삭신은 투여 후 30분 내지 12시간의 시간 동안 상기 서방성 구성으로부터 방출되며, 상기 시프로플록삭신은 투여 후 3분 내지 60분의 시간 동안 상기 즉시 방출 구성으로부터 방출되는, 서방형 약학 제형.
  26. 삭제
  27. 제25항에 있어서,
    상기 서방성 구성과 즉시 방출 구성은 입자로 구성되며, 상기 입자의 대부분은 40 메쉬 이상의 크기를 가지는, 서방형 약학 제형.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 시프로플록삭신은 0% 내지 20%가 상기 제형에서 0.25 시간 후 방출되고, 상기 시프로플록삭신은 15% 내지 35%가 상기 제형에서 0.5 시간 후 방출되고, 상기 시프로플록삭신은 35% 내지 50%가 상기 제형에서 1 시간 후 방출되고, 상기 시프로플록삭신은 50% 내지 75%가 상기 제형에서 2 시간 후 방출되고, 상기 시프로플록삭신은 60% 내지 85%가 상기 제형에서 6 시간 후 방출되고, 상기 시프로플록삭신은 80% 이상이 상기 제형에서 8 시간 후 방출되는 것인, 서방형 약학 제형.
  29. 삭제
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