KR102715550B1 - 유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법은 a) 왁스, 유효성분 및 산호 입자 및 왁스를 용해하는 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계를 포함한다.

Description

유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법{Wax Particle Comprising Active Ingredient and the Fabrication Method Thereof}

본 발명은 유효성분을 함유하는 왁스 파티클 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게, 우수한 서방성을 갖는 왁스 파티클 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

최근에 왁스를 사용하여 서방성 정제를 제조하는 기술이 각광을 받고 있으며, 다양한 왁스 타입의 부형제가 개발됨에 따라 왁스를 사용하여 서방성 제제를 제조하는 기술도 다양해지고 있다(대한민국 공개특허 제2010-0129776호). 이러한 기술의 공통적인 특징은 왁스를 쉽게 용융시킬 수 있다는 점을 이용한 것으로서, 주로 용융압출법, 용융과립법, 또는 왁스를 용융시키거나 적당한 용매에 녹여 입자 표면에 코팅하는 방법, 용융시킨 왁스에 약물을 분산시켜 정제로 성형하는 방법 등 다양한 방법을 이용한다.

그러나, 왁스 타입의 서방성 정제의 경우, 다른 친수성 히드로겔 제제나 고분자 기반 매트릭스 정제보다 보다 장기간 유효성분을 방출할 수 있으며 위장운동의 영향을 적게 받는 점에서 유리하나, 생산시마다 용출률의 변화 폭이 큰 문제점이 있으며, 이와 함께 시간당 용출량이 너무 작아 유효농도의 유지에 어려움이 있다.

대한민국 공개특허 제2010-0129776호

본 발명의 목적은 향상된 유효성분 용출률을 갖는 왁스 파티클 및 이의 제조방법을 제공하는 것이며, 본 발명의 다른 목적은 용출률 변화 폭이 작은 왁스 파티클의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법은 a) 왁스, 유효성분, 산호 입자 및 왁스를 용해하는 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계;를 포함한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 왁스 입자의 제조방법에 있어, 상기 왁스는 고급 지방산, 고급 지방산 에스테르 유도체, 고급 알코올 및 고급 알코올 에스테르 유도체를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 왁스 입자의 제조방법에 있어, 상기 혼합물은 왁스 100 중량부 기준 10 내지 30중량부의 산호 입자를 함유할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 왁스 입자의 제조방법에 있어, 상기 산호 입자는 다공성을 갖는 1차 입자(primary particle)가 응집된 2차 입자(secondary particle)일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 왁스 입자의 제조방법에 있어, 상기 산호 입자는 친수성 붕해제와 복합화된 복합 입자일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 왁스 입자에 있어, 유효성분은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K1, 비타민 K2, 비타민 K1 및 비타민 K2의 프로비타민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명은 상술한 제조방법으로 제조된 왁스 입자를 포함한다.

본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법은, 극성 용매와의 접촉시 수소를 발생하는 산호 입자에 의해, 왁스 매트릭스가 다공화됨에 따라, 유효성분의 용출률을 향상시킬 수 있는 장점이 있으며, 나아가, 입자의 크기가 유효성분의 용출률에 미치는 영향을 완화시켜 제조 수율을 높일 수 있는 장점이 있다.

이하 본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법을 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법은 a) 왁스, 유효성분, 산호 입자 및 왁스를 용해하는 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계;를 포함한다.

본 발명에서 왁스 입자는 약제학 또는 화장료 분야에서 통상적으로 사용되는 고형 제제를 의미할 수 있다. 고형 제제는 일 예로, 정제, 과립제, 캡슐제등일 수 있다. 이에, 본 발명에서 왁스 입자는 약제학 또는 화장료 분야의 왁스 고형 제제를 의미할 수 있으며, 왁스 입자의 제조방법은 왁스 고형 제제의 제조방법에 상응할 수 있다.

본 발명에 따른 왁스 입자의 제조방법은, 물등의 극성 용매와 접촉시 수소 가스를 생성하는 산호 입자를 함유함에 따라, 산호 입자의 수소 발생 및 산호 입자의 탈리(이탈)에 의해 기공이 생성되어, 입자 내부의 유효성분을 분출할 수 있는 통로를 제공할 수 있다. 상세하게, 산호 입자는 다공성임에 따라 물등의 극성 용매와 접촉시 산호 입자의 내 외부 전체적으로 수소가 발생하여 산호 입자와 왁스 매트릭스간 강한 캐필러리 힘을 야기하는 미세 틈과 같은 기공이 형성될 수 있으며, 수소 발생이 지속됨에 따라 산호 입자 자체가 왁스 입자에서 탈리되며 기공을 형성할 수 있다.

즉, 물등의 극성 용매와의 접촉시 산호 입자에서 발생하는 수소 가스 및 산호 입자의 탈리에 의해 왁스 입자가 다공화됨으로써, 유효성분의 용출률을 향상시킬 수 있으며, 극성 용매와 접촉 시간이 길어지며 산호 입자가 이탈(탈착)이 심화되며 이러한 다공화가 증가될 수 있다.

왁스는 수불용성 매트릭스 기재임에 따라, 물등의 용출매질과 접촉하는 면적에 의해 용출률이 큰 영향을 받게 된다. 이에, 용융법이나 스프레이법을 통해 왁스 입자를 제조하는 경우, 수득되는 입자의 크기 분포가 커, 일반적으로 입자의 제조 후 체거름등을 통해 일정 크기의 왁스 입자만을 분리 선별하는 선별 공정이 수행되는 것이 통상적이다.

그러나, 상술한 바와 같이, 극성 용매와의 접촉시 산호 입자에 의해 다공화가 이루어짐에 따라, 다공성이 유효성분의 용출률에 미치는 영향 또한 커지게 된다. 이에, 입자 크기가 용출률에 미치는 영향을 보다 완화시킬 수 있으며, 용출률이 입자 크기에 따른 표면적 보다는, 왁스 매트릭스내의 기공(pore)이나 모세관으로 내부가 연결되어 있는 통로를 통해 주변의 용출매질이 들어오면서 유효성분이 침출(leaching out)되는 다공화에 의해 주로 제어될 수 있다.

이에, 분무 건조 후, 별도의 입자 크기 선별 단계가 수행되지 않을 수 있으며, 필요시 체등을 이용한 입자 크기 선별이 수행된다 하더라도, 사용 가능한(유효한) 입자 크기의 분포가 보다 넓어져, 생산 수율을 향상시킬 수 있다.

왁스는 동식물에서 취한 왁스, 합성 또는 반합성 왁스등일 수 있으며, 구체적으로, 고급 지방산, 고급 지방산 에스테르 유도체, 고급 알코올 및 고급 알코올 에스테르 유도체등에서 하나 이상 선택될 수 있다. 보다 구체적으로, 고급 지방산은 라우린산, 트리데카산, 미리스틴산, 펜타데칸산, 팔미틴산, 마가린산, 스테아린산, 노나데칸산, 아라킨산, 베헨산, 리그노세린산, 세로틴산, 몬탄산등을 들 수 있고, 고급 지방산 에스테르 유도체는 상술한 고급 지방산의 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜등의 에스테르, 동물, 식물에서 얻은 포화 지방산의 글리세라이드, 이의 혼합물, 및 이들 동식물에서 유래된 글리세라이드의 경화유지, 올레핀산, 리놀산, 리놀렌산, 리시놀산등의 불포화 지방산의 글리세라이드 및 이의 혼합물등을 들 수 있다. 고급 알콜은 펜타데칸올, 헥사데칸올, 헵타데칸올, 옥타데칸올, 노나데칸올, 에이코사놀등을 들 수 있으며, 고급 알콜 에스테르 유도체는 콜레스테릴 팔미테이트, 식물스테롤의 팔미테이트등을 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 왁스 입자의 용도에 따라, 왁스는 칸데릴라 왁스, 베닐 알콜, 바틸 알콜, 글리세릴 스테아레이트 SE, 세레신 왁스등일 수 있음은 물론이다.

유효성분은 왁스 성분이나 용매에 의해 분해되지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 일 예로, 유효성분은 해열물질, 진통물질, 소염물질, 혈관확장물질, 항생물질, 항균물질, 진경물질, 항히스타민 물질, 항부정맥물질, 경압물질, 이뇨물질, 철제, 비타민제, 당뇨치료물질등을 들 수 있다. 실질적인 일 예로, 유효성분은 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 엽산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K1, 비타민 K2, 비타민 K1, 비타민 K2의 프로비타민등의 비타민제, 인도메타신, 아스피린, 디클로페탁 나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 덱사메타존, 덱사메타존 황상나트륨, 하이드로코티존, 프레드니졸론, 아즐렌, 페나새틴, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 염산밴지다민, 페닐부타존, 플루페남산, 메페남산, 살리실산 나트륨, 살리실산 콜린, 사자피린, 클로페존, 에토도락등의 해열, 진통, 소염물질, 암피실린, 아목시실린, 세팔렉신, 에틸숙신산 에리스로마이신, 염산바캄피실린, 염산 미노사이클린, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리스로마이신 등의 항생물질, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리미딘 나트륨등의 당뇨치료물질등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 정제 형태로 사용되며 특정 질병의 증상을 치료, 예방 또는 완화하거나, 생리활성 작용을 돕는 물질이면 무방하다. 다만, 산호 입자에 의해 유발되는 기공에 의해 용출률이 안정적으로 제어되는 측면에서 유효성분은 지용성 성분인 것이 좋다.

산호 입자는 석회화 산호 입자일 수 있으며, 다공성 입자일 수 있다. 구체적으로, 산호 입자는 풍화 산호를 500 내지 800℃로 열처리하여 산호에 잔류하는 유기물등을 제거하여 다공화한 후, 평균 10 내지 500μm의 크기로 분쇄하여 제조된 다공성 산호 입자일 수 있다.

유리하게, 산호 입자는 다공성 1차 입자(primary particle)가 응집된 2차 입자(secondary particle)일 수 있다. 상세하게, 2차 입자 형태의 산호 입자는 평균 10 내지 100μm의 크기의 다공성 산호 미립자를 1차 입자로, 이러한 1차 입자들이 응집된 50 내지 500μm의 크기를 갖는 2차 입자일 수 있다. 이때, 다공성 산호 미립자(1차 입자)는 상술한 열처리 및 분쇄에 의해 제조될 수 있다.

다공성 1차 입자가 응집된 2차 입자 형태의 산호 입자는 물등의 극성 용매와의 접촉시 왁스 매트릭스에 보다 빠르고 용이하게 기공을 형성할 수 있어 유리하며, 산호 입자가 보다 용이하게 탈리될 수 있어 유리하다. 또한, 2차 입자 형태의 산호 입자를 사용하는 경우, 물등의 극성 용매와의 접촉시 다양한 기공 구조가 서로 연통되며 안정적이고 굴곡성(tortuosity)이 적은 통로를 형성할 수 있어, 유효 성분의 용출률을 보다 더 향상시킬 수 있다.

산호 입자가 2차 입자인 경우, 산호 입자는 친수성 붕해제와 복합화된 복합 입자일 수 있다. 즉, 산호 입자는 다공성 1차 입자가 친수성 붕해제에 의해 응집된 복합 입자일 수 있다.

친수성 붕해제는 약제학 분야에서 물등의 극성 용매와의 접촉시 위킹, 팽윤 및/또는 변형에 의해 붕해되는 물질이면 무방하며, 구체적인 일 예로, 산형 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필스타치, 스타치등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

산호 입자가 복합 입자인 경우, 복합 입자는 평균 10 내지 100μm의 크기의 다공성 산호 입자(1차 입자)들이 친수성 붕해제에 의해 서로 결착되어 뭉쳐진 50 내지 500μm의 크기의 복합 입자(복합 2차 입자)일 수 있다.

산호 입자가 복합 입자인 경우, 복합 입자는 산호 입자 100 중량부를 기준으로 5 내지 30중량부의 친수성 붕해제를 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

산호 입자가 복합 입자인 경우 산호의 다공 구조가 왁스로 메워지는 것이 방지됨과 동시에, 왁스 입자가 물등의 극성 용매와 접할 때 산호 입자(1차 입자)들을 결착시키던 붕해제가 붕해되며 신속하게 산호 입자(1차 입자)의 기공 내지 산호 입자(1차 입자)간의 공간을 통해 물등의 극성 용매가 침입할 수 있어 유리하며, 보다 빠른 산호 입자의 이탈이 이루어질 수 있어 유리하다.

용매는 적어도 왁스를 용해할 수 있는 유기 용매면 사용 가능하다. 일 예로, 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 벤젠, n-헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름등의 탄화수소계 용매일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

혼합물은 매트릭스재인 왁스 100 중량부 기준 10 내지 30중량부의 산호 입자, 구체적으로, 15 내지 30중량부의 산호 입자를 함유할 수 있다. 이러한 산호 입자의 함량은 왁스 입자에 다공성을 부여(생성)하여 왁스 입자의 크기에 민감하지 않게 일정하게 향상된 용출률을 확보하기에 유리한 함량이다.

혼합물에서 유효성분의 함량은 유효성분의 구체 물질과 용도를 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 일 예로, 혼합물은 매트릭스재인 왁스 100 중량부 기준 0.1 내지 50중량부, 구체적으로 1 내지 20 중량부의 유효성분을 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 혼합물은 매트릭스재인 왁스 100중량부 기준 50 내지 500중량부의 용매를 함유할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

분무 건조는 용매가 휘발 제거되는 온도에서 노즐을 통해 혼합물을 분무함으로써 수행되면 무방하다. 구체적인 일 예로, 분무 건조는 용매의 끓는점(Tb, ℃) 기준 1.1Tb 내지 1.5Tb에서 수행될 수 있으며, 노즐의 직경은 1mm 내지 5mm 수준일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

스테아린산 100 중량부 기준, 비타민 A 10중량부, 산호 분말(730℃ 1시간 열처리, 평균 150μm 크기) 20 중량부 및 디클로로메탄 200중량부가 되도록 혼합하여 혼합물을 제조하고 50℃의 온도에서 분무 건조(직경 3mm)를 수행하여 왁스 입자를 제조하였다.

(실시예 2)

산호 분말 : 산형 카르복시메틸셀룰로오스의 중량비가 100 : 15가 되도록, 산형 카르복시메틸셀룰로오스 용액에 산호 분말(730℃ 1시간 열처리, 평균 150μm 크기)를 혼합한 후 건조 및 분쇄하여 복합 입자(평균 480μm 크기)를 제조하였다.

이후, 산호 분말로 제조된 복합 입자를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 왁스 입자를 제조하였다.

(비교예)

실시예 1에서 산호 분말을 투입하지 않은 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 왁스 입자를 제조하였다.

실시예 1, 실시예 2 및 비교예에서 제조된 왁스 입자의 용출 시험 결과를 표 1에 도시하였다. 용출 시험은 패들법(USP 용출시험법 제2법)을 이용하였으며, pH6.5인 인산완충용액 900ml를 사용하였고, 패들의 회전속도는 100rpm이었다.

(표 1) 시간에 따른 용출률(%)

표 1에서 알 수 있듯이, 비교예에서 제조된 왁스 입자의 경우 히구치 식에 따른 용출 속도를 가짐을 알 수 있으며, 실시예 1의 경우 산호 입자에 의해 유발되는 기공에 의해 용출 속도가 현저하게 빨라짐을 확인할 수 있으며, 실시예 2의 경우 시간이 흐름에 따라, 붕해제의 붕해에 의해 기공 형성과 산호 입자의 이탈이 촉진되며 용출속도가 크게 향상됨을 확인할 수 있다.

이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.

따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (7)

1. a) 왁스, 유효성분, 산호 입자 및 왁스를 용해하는 용매를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
   b) 상기 혼합물을 분무 건조하는 단계;를 포함하고,
   상기 왁스는 라우린산, 트리데카산, 미리스틴산, 펜타데칸산, 팔미틴산, 마가린산, 스테아린산, 노나데칸산, 아라킨산, 베헨산, 리그노세린산, 세로틴산, 또는 몬탄산의 고급 지방산을 포함하며,
   상기 혼합물은 왁스 100 중량부 기준 0.1 내지 50 중량부의 유효성분을 함유하고,
   상기 유효성분은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K1, 및 비타민 K2로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며,
   상기 혼합물은 왁스 100 중량부 기준 10 내지 30중량부의 산호 입자를 함유하고, 상기 산호 입자는 50 내지 500 ㎛의 평균 크기를 갖는 다공성 입자이며,
   상기 왁스를 용해하는 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 벤젠, n-헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 탄화수소계인, 왁스 입자의 제조방법.
   
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서,
   상기 혼합물은 왁스 100 중량부 기준 50 내지 500중량부의 상기 왁스를 용해하는 용매를 함유하는 왁스 입자의 제조방법
4. 제 1항에 있어서,
   상기 산호 입자는 다공성을 갖는 1차 입자(primary particle)가 응집된 2차 입자(secondary particle)인 왁스 입자의 제조방법.
5. 제 4항에 있어서,
   상기 산호 입자는 친수성 붕해제와 복합화된 복합 입자이고,
   상기 친수성 붕해제는 산형 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 히드록시프로필스타치, 또는 스타치인 왁스 입자의 제조방법.
   
6. 삭제
7. 제 1항 및 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조된 왁스 입자.