CN110464710A - 一种盐酸地尔硫*片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸地尔硫片，所述盐酸地尔硫片以盐酸地尔硫、填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素等为原料，经熔融，制粒，然后压片而成。本发明的有益效果：本发明的盐酸地尔硫片为熔融制粒，不需要加入水或有机溶剂作为粘合剂，不会有有机溶剂的残留，制备的颗粒也不需要干燥步骤；原料中的微晶纤维素配合氢化蓖麻油，发挥协同作用，通过熔融制粒，形成骨架，促进氢化蓖麻油更好的发挥骨架缓释效果，达到盐酸地尔硫

Description

一种盐酸地尔硫*片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸地尔硫片及其制备方法。

背景技术

盐酸地尔硫片的化学名称为：顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯丙硫氮杂-4(5H)-酮盐酸盐。适应症为心绞痛；轻、中度高血压。是钙离子通道阻滞剂，通过作用于心肌、冠脉血管、末梢血管的平滑肌以及房室结等部位的钙离子通道，抑制钙离子由细胞外向细胞内的跨膜内流，减少细胞内钙离子的浓度，但不改变血清钙浓度。缓解和预防心肌，血管平滑肌细胞的收缩，具有扩张冠脉和末梢血管，改善心肌肥大及延长房塞结传导时间等作用，可以有效治疗高血压、心绞痛、心律失常。

现有的盐酸地尔硫片采用有机溶剂作为粘合剂，成品中易残留有机溶剂，溶出率低；或者需要包衣，生产效率低。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种盐酸地尔硫片及其制备方法，其制得的成品具有制备工艺简单，稳定性好等特点。

本发明的目的是提供一种盐酸地尔硫片。

本发明的再一目的是提供上述盐酸地尔硫片的制备方法。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫10％-20％；填充剂50％-70％；聚乙二醇5％-15％；氢化蓖麻油10％-30％；微晶纤维素5％-20％。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫15％；填充剂50％-70％；聚乙二醇5％-15％；氢化蓖麻油10％-30％；微晶纤维素5％-20％。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述原料还包括润滑剂。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或/和硬脂酸。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸，所述滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸的重量比4:2:3。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述填充剂为磷酸氢钙、乳糖和/或碳酸钙。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片，其中，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将盐酸地尔硫、填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合后熔融，制粒，过筛，形成颗粒状半成品，降温备用；

(2)将步骤(1)得到的所述半成品进行压片，或者将所述半成品与润滑剂混合后压片，即得所述盐酸地尔硫片。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片的制备方法，其中，步骤(1)中，采用混合制粒机进行熔融、制粒，过18目筛。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片的制备方法，其中，步骤(1)中，所述降温采用自然冷却的方法进行降温。

优选的，所述降温采用热风循环烘箱中通入自然风或冷风的方式进行降温。使用热风循环烘箱降温，不加热，用自然风或冷风循环降温，同室温冷却降温比较，具有快速降温的优点，能够显著缩短降温时间；同沸腾干燥器降温比较，避免了颗粒沸腾降温过程中相互碰撞产生细粉的问题，能够保证颗粒完整性，确保产品质量。

根据本发明的具体实施方式的盐酸地尔硫片的制备方法，其中，步骤(2)中，所述混合为采用高速搅拌机进行混合，混合速度为300-500转/分钟，混合时间为1-3小时。也可以采用三维运动混合机，转速为8-12转/分钟，混合时间为5-10分钟。

本发明的盐酸地尔硫片为骨架型缓释片，辅料中的氢化蓖麻油、微晶纤维素和聚乙二醇能够作为缓释片的骨架材料和致孔剂来控制主药的释放。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明的盐酸地尔硫片为熔融制粒，不需要加入水或有机溶剂作为粘合剂，不会有有机溶剂的残留，制备的颗粒也不需要干燥步骤；本发明的盐酸地尔硫片API(盐酸地尔硫原料)易水解，熔融制粒工艺避免了API直接与水接触。

(2)制备过程中减少了干燥操作，简化了生产工序，节约能源，也不需要进行包衣，不需要设备的添置、生产车间的改造等，大大降低了电力消耗，人力消耗等生产过程的直接成本，提高了工人单位时间的产出率，生产周期短，大大提高了生产效率；

(3)生产过程易控制，适合规模化生产，产品质量稳定始终如一；制备工艺简单，适用于工业化生产；

(4)微晶纤维素配合氢化蓖麻油，发挥协同作用，通过熔融制粒，形成骨架，促进氢化蓖麻油更好的发挥骨架缓释效果，达到盐酸地尔硫缓释的目的，药品作用时间更长；本发明的盐酸地尔硫片，能有效控制药物释放，减少服药频次，降低副作用，提高疗效。

(5)本发明的盐酸地尔硫片，在四种不同的溶出介质中，进行溶出度试验，证明本发明的成品有效成分溶出度高，易吸收，产品质量稳定。

(6)本发明的盐酸地尔硫片不限于合剂、丸剂、颗粒、糖浆剂、膏剂、胶囊和片剂中的一种，优选为片剂。上述制剂中还包含药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料包括但不限于：药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。所述载体包括但不限于淀粉或其衍生物、乳糖、聚乙二醇；所述稀释剂包括但不限于淀粉或其衍生物、乳糖、蔗糖、植物油、蜡、脂肪酸；所述辅料还可以包括如防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂、保湿剂、抗氧化剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、pH值调节剂。上述物质根据需要帮助配方的稳定性或有助于提高活性或生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。

(7)本发明的发明人通过长期的探索和尝试，以及多次的实验和努力，不断的改革创新，特选定盐酸地尔硫、聚乙二醇、氢化蓖麻油、微晶纤维素作为重要原料，设计出了本发明的盐酸地尔硫片，充分利用了聚乙二醇、氢化蓖麻油、微晶纤维素组合，发挥骨架缓释作用，使盐酸地尔硫缓释，作用时间更长，药效更持久，疗效更好。

(8)本发明中，各原料组分及其配比极为关键，盐酸地尔硫10％-20％；聚乙二醇5％-15％；氢化蓖麻油10％-30％；微晶纤维素5％-20％，是经过发明人大量的创造性劳动中发现的，本发明的重要原料只有按照上述百分比进行制备才能具有较好的缓释效果，制片能效更高，药效更持久，疗效更好。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

实施例1

本实施例提供了一种盐酸地尔硫片，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫15％；填充剂50％；聚乙二醇6000 10％；氢化蓖麻油10％；微晶纤维素10％，所述填充剂为磷酸氢钙。

盐酸地尔硫片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸地尔硫、填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合后熔融，制粒，过筛，形成颗粒状半成品，降温备用；

(2)将步骤(1)得到的所述半成品进行压片，或者将所述半成品与润滑剂混合后压片，即得所述盐酸地尔硫片。

实施例2

本实施例提供了一种盐酸地尔硫片，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫15％；填充剂44.6％；聚乙二醇4000 5％；氢化蓖麻油30％；微晶纤维素5％，所述填充剂为乳糖，润滑剂0.4％，所述润滑剂为滑石粉。

盐酸地尔硫片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸地尔硫、填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合后放入混合制粒机中熔融、制粒，过18目筛，形成颗粒状半成品，采用自然冷却的方法降温备用；

(2)将步骤(1)得到的所述半成品进行压片，或者将所述半成品与润滑剂采用高速搅拌机进行混合后压片，即得所述盐酸地尔硫片。

实施例3

本实施例提供了一种盐酸地尔硫片，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫15％；填充剂59％；聚乙二醇6000为10％；氢化蓖麻油10％；微晶纤维素5％，所述填充剂为碳酸钙，润滑剂1％，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸，所述滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸的重量比4:2:3。

盐酸地尔硫片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸地尔硫、填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合后放入混合制粒机中熔融、制粒，过18目筛，形成颗粒状半成品，采用热风循环烘箱中通入自然风或冷风的方式降温，备用；

(2)将步骤(1)得到的所述半成品进行压片，或者将所述半成品与润滑剂采用高速搅拌机进行混合后压片，混合速度为400转/分钟，混合时间为2小时，即得所述盐酸地尔硫片。

对比例1

本对比与实施例3的唯一区别为所述润滑剂仅为滑石粉，所述滑石粉含量为1％。对比例1相对于实施例3的压片时间更长，片剂硬度低。

对比例2

本对比与实施例3的唯一区别为原料中不包括氢化蓖麻油，制备方法中也不添加氢化蓖麻油。

对比例3

本对比与实施例3的唯一区别为原料中不包括微晶纤维素，制备方法中也不添加微晶纤维素。

对比例4

本对比与实施例3的唯一区别为原料中不包括聚乙二醇6000，制备方法中也不添加聚乙二醇6000。

本发明的盐酸地尔硫片为骨架型缓释片，辅料中的氢化蓖麻油、微晶纤维素和聚乙二醇能够作为缓释片的骨架材料和致孔剂来控制主药的释放。

溶出度及稳定性试验

试验方法：参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，在四种不同的溶出介质中(水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.0的磷酸氢二钠-枸橼酸溶液溶液、pH1.2盐酸-氯化钠溶液，依据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》进行制备)，进行溶出度测定。

试验结果：实施例1-3得到的所述盐酸地尔硫片在四种不同的溶出介质中的溶出度测定结果如下表1-4：

表1 在水中的溶出度和均一性考察结果

表2 在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度和均一性考察结果

表3 在pH4.0溶液中的溶出度和均一性考察结果

表4 在pH1.2溶液中的溶出度和均一性考察结果

上表1-4表明，本发明的盐酸地尔硫片的溶出度数据均符合中国药典现行版标准(30分钟≤60％，180分钟≥80％)及USP41标准(30分钟≤60％，180分钟≥80％)、日本橙皮书标准(15分钟：10％～40％，45分钟：30％～60％，180分钟≥75％)，符合多国质量标准。且溶出度较高，利用率高，适于批量生产。

对实施例1-3得到的所述盐酸地尔硫片持续稳定性考察，用水溶出，测定结果如下表5-7：

表5 实施例1的盐酸地尔硫片稳定性考察结果

表6 实施例2的盐酸地尔硫片稳定性考察结果

表7 实施例3的盐酸地尔硫片稳定性考察结果

表5-7表明本发明的实施例1-3的盐酸地尔硫片的批内及批间差异较小，产品稳定、均一。

对本发明的实施例1-3得到的盐酸地尔硫片与对比例1-4得到的盐酸地尔硫片进行比较，结果如表8：

表8 实施例1-3与对比例1-4的比较

表8中可以看出，对比例1的盐酸地尔硫片溶出度较低，利用率低，对比例2-4的盐酸地尔硫片在前15分钟或45分钟溶出度较高，缓释效果不好；本发明的实施例1-3的盐酸地尔硫片溶出度较高，缓释效果较好。上述比较说明，本发明的盐酸地尔硫片的原料组分中的氢化蓖麻油、微晶纤维素、聚乙二醇6000三种辅料在盐酸地尔硫片缓释过程中起到重要作用。氢化蓖麻油、微晶纤维素、聚乙二醇6000用量及用法对盐酸地尔硫片的释放起到决定性作用，本发明的原料组成及配比最为优越。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种盐酸地尔硫片，其特征在于，所述盐酸地尔硫片由以下原料制备，所述原料按重量比包括：

盐酸地尔硫10％-20％；填充剂50％-70％；聚乙二醇5％-15％；氢化蓖麻油10％-30％；微晶纤维素5％-20％。

2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫片，其特征在于，所述原料还包括润滑剂。

3.根据权利要求2所述的盐酸地尔硫片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或/和硬脂酸。

4.根据权利要求3所述的盐酸地尔硫片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸，所述滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸的重量比4:2:3。

5.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫片，其特征在于，所述填充剂为磷酸氢钙、乳糖和/或碳酸钙。

6.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫片，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。

7.制备权利要求1-6任一所述的盐酸地尔硫片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将盐酸地尔硫填充剂、聚乙二醇、氢化蓖麻油和微晶纤维素混合后熔融，制粒，过筛，形成颗粒状半成品，降温备用；

(2)将步骤(1)得到的所述半成品进行压片，或者将所述半成品与润滑剂混合后压片，即得所述盐酸地尔硫片。

8.根据权利要求7所述的盐酸地尔硫片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用混合制粒机进行熔融、制粒，过18目筛。

9.根据权利要求7所述的盐酸地尔硫片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述降温采用热风循环烘箱中通入自然风或冷风的方式进行降温。

10.根据权利要求7所述的盐酸地尔硫片的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合为采用高速搅拌机进行混合，混合速度为300-500转/分钟，混合时间为1-3小时。