JP7551182B2

JP7551182B2 - 難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法

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Publication number: JP7551182B2
Application number: JP2023503122A
Authority: JP
Inventors: 鋒劉; 暁峰譚; 文偉梁; 偉杰周; 俊龍黄
Original assignee: 広州帝奇医薬技術有限公司
Priority date: 2020-07-17
Filing date: 2021-05-25
Publication date: 2024-09-17
Anticipated expiration: 2041-05-25
Also published as: EP4159203A4; CN111728949A; JP2023534298A; WO2022012172A1; CN111728949B; US20230181476A1; EP4159203A1; EP4159203B1

Description

本発明は、医薬分野に属し、具体的に、経口徐放性組成物、特に低用量難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法に関する。

製薬分野で、血中薬剤濃度の安定化、投薬回数の低減、患者の服薬コンプライアンスの向上、薬剤の安全性、有効性の向上、副作用の低減等を目的として、多くの薬剤が徐放性多段階制御型製剤として開発されている。高活性薬剤は、臨床の場では低用量で使用され、良好な治療効果を示したが、時には血中濃度の高低や変動による毒性副作用をもたらすこともある。そのため、低用量の高活性薬の大部分は、徐放性製剤や放出制御型製剤に開発する必要がある。現在、最も成熟した経口徐放化技術には、骨格徐放化、膜制御型徐放化、浸透圧ポンプ制御型徐放化などがある。これらの技術は、一部の難溶性薬剤の徐放性製剤の開発に対応することはまだ難しく、その主な問題はプロセスが複雑で、高コストであること、放出速度や放出度の制御が不十分であること、放出が不十分であること、などである。

非特許文献１には、食物は口から盲腸まで約３～７時間かかり、胃のｐＨ値は約１～５、十二指腸のｐＨ値は５～７、結腸段階では１０～２４時間の通過となり、結腸の平均ｐＨ値は約６．８であると記載されている。結腸ｐＨ値は比較的高く、滞留時間が長いため、薬剤吸収に重要な窓を提供する。

徐放と局所放出技術を組み合わせることで薬剤の継続的な放出を実現することができる。特許文献１では、マトリックス型徐放性錠剤Ｉと被覆局在徐放錠剤ＩＩを組み合せて形成された難溶性薬剤徐放性製剤が開示され、この組み合せでは２つの錠剤を別々に調製し、カップセルに充填して結合させる必要があり、製剤産業化に高い複雑性がある。特許文献２では、制御放出型胃内滞留システムが提供され、異なる組み合せにより胃内滞留度を高めて徐放性効果を実現し、難溶性薬剤の徐放性開発により多くのソリューションを提供する。

一般的な結腸局在技術には、腸溶性材料コーティング、腸溶性材料骨格が含まれ、溶媒蒸発法とホットメルト押圧を使用して腸溶性材料と薬剤をマイクロスフェアーまたは粒子を調製することは、通常の腸溶性材料骨格調製手法である。

ＦａｈｉｍａＭ．Ｈａｓｈｅｍらは、非特許文献２において、Ｅｕｄｒａｄｉｔ（Ｒ）Ｓ１００、エチルセルロースおよび薬剤をメタノール溶液に調製した後パラフィンに分散させ、乳化剤ｓｐａｎ（Ｒ）８０を使用して微細なマイクロスフェアーを形成し、溶出および乾燥させてプレドニゾロンマイクロスフェアー製剤を得、結腸投与用のプレドニゾロンを位置決めることができることが報告されている。

ＫｉｒａｎＰｒａｋａｓｈＳａｗａｎｔらは、非特許文献３において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ１００および一定量の離型変性剤Ｐｏｌｙｏｘ（商標）ＷＳＲ３０３とＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｌ１００－５５を組み合わせて、ホットメルト押圧（ＨＭＥ）技術によりコハク酸メトプロロールの徐放性剤形を製造することが開示されている。

腸溶性材料と原薬を使用したり、またはさらに他の放出調整用の材料を加えて徐放性または局在放出を調製することは良好な処方プロセスであるが、溶媒蒸発法で骨格マイクロスフェアーを調製するプロセスが煩雑で、調製条件が厳しく、品質の制御性も悪く、ホットメルト押圧による造粒法は、ホットメルト押圧の専用装置を必要とし、このプロセスの生産効率が低く、大規模の工業化に適しない。

特許文献３では、エトポシド含有の薬剤組成物が開示され、腸溶性材料を固体分散担体として使用し、有機溶媒を用いて主剤を担体に溶解および分散させて乾燥・粉砕し、この固体分散物と骨格型徐放（制御）材料を混合、造粒、打錠、腸溶コーティングして徐放性・放出制御製剤を得る。しかしながら、この特許に記載されている前記方法はエトポシドのような高溶解度の化合物に適し、難溶性薬剤の大部分が大量の有機溶媒で溶解する必要があり、その後の乾燥も調製時間が長すぎるという問題をもたらし、前記固体分散体の調製方法は工業化が困難であり、効率も悪い。

低用量免疫調節剤アプレミラスト、レナリドミド、トファシチニブ、抗凝固剤アピキサバンなどの慢性疾患や腫瘍の患者の中には、長期間服薬し、１日に複数回服用する場合があり、徐放製剤は血中薬剤濃度の制御、副作用の軽減、服用回数の減少に有益であり、したがって、低用量の難溶性薬剤に適する経口徐放性・放出制御組成物およびその調製方法の開発が臨床的に強く求められている。

本発明者らは、研究過程において、難溶性薬剤と徐放性物質とを物理的に混合したり、さらに造粒して再打錠すると、溶解が速すぎたり、最終溶解が不完全であるという問題が生じやすく、満足な徐放性製剤開発を得ることができないことを見いだし、本発明を完成するに至った。その後、本発明者らは、粒径の小さな難溶性化合物を用いた懸濁液に腸溶性材料を用いることで、原薬を効果的に分散させ、低ｐＨ溶液での溶解速度を制御するだけでなく、高ｐＨ溶液でも十分に溶解することができ、この特性は、難溶性薬剤の徐放性製剤や放出制御製剤の開発にうまく利用することができる。

中国特許第１０７４０５３１１号明細書中国特許第１０３４４２６９８号明細書中国特許第１２０４８９５号明細書

《ＯｒａｌＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ》、ＨｏｎｇＷｅｎ著《ＩｎＶｉｔｒｏａｎｄＩｎＶｉｖｏＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｍｂｉｎｅｄＴｉｍｅａｎｄｐＨ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＯｒａｌＣｏｌｏｎｉｃＴａｒｇｅｔｅｄＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅＭｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ》、ＦａｈｉｍａＭ．Ｈａｓｈｅｍら著《Ｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｏｆｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌｓｕｃｃｉｎａｔｅｕｓｉｎｇｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｉｆｉｅｒｏｎｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄｃｏｐｏｌｙｍｅｒ》、ＫｉｒａｎＰｒａｋａｓｈＳａｗａｎｔら著

本発明の目的として、本発明は、低用量難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法を提供することであり、薬剤懸濁液を液体強吸着担体に噴出して腸溶性材料含有の徐放性・放出制御粒子を迅速に調製し、薬剤含有量の均一性を高め、調製プロセスの溶媒使用量が少なく、生産効率が高く、親水ゲル骨格材料と組み合せて、マルチ徐放性・放出制御効果を生じ、持続的な徐放性の効果を実現する。

技術手段として、本発明が提供する経口徐放性組成物は、徐放性・放出制御粒子とゲル骨格部の２つの部分からなり、ゲル骨格部が徐放性・放出制御粒子を包んで二重徐放性・放出制御システムを形成し、徐放性・放出制御粒子は、難溶性薬剤、腸溶性材料、液体強吸着担体を含み、ゲル骨格部分は親水性ゲル骨格材料を含む。前記徐放性・放出制御粒子は、難溶性薬剤と腸溶性材料含有液体物質とを薬剤懸濁液に調製した後に液体強吸着担体に噴出することによって得られる。

本発明の前記経口徐放性組成物中の難溶性薬剤が徐放性・放出制御粒子重量の２％～１５％を占め、難溶性薬剤と腸溶性材料の重量割合が１：２～１：４であり、液体強吸着担体が徐放性・放出制御粒子重量の３５％～７５％を占め、徐放性・放出制御粒子が経口徐放性組成物重量の４０％～７０％を占め、親水性ゲル骨格材料の使用量が経口徐放性組成物重量の２０％～５０％を占める。

本発明の前記難溶性薬剤が経口徐放性組成物の重量の１０％未満を占める。

本発明の前記低用量難溶性薬剤は、アプレミラスト、レナリドミド、トファシチニブ、アピキサバンを含む。

前記難溶性薬剤粒子径ｄ９０が２０μｍ未満、好ましくはｄ９０が１０μｍ未満、最も好ましくはｄ９０が５μｍ未満になるように制御される。難溶性薬剤の粒子径が小さいほど、腸溶性材料によって包まれて徐放制御を形成しやすく、後の溶出も助長される。

本発明の前記腸溶性材料とは、ｐＨ値６～８範囲内で溶解可能な一連の高分子材料を指し、腸溶性材料によって包まれた薬剤が結腸部位で完全に放出されることを保証することができる。前記腸溶性材料は、メタクリル酸・メチルメタクリレート共重合体（メタクリル酸とメチルメタクリレートのモル比範囲が１：０．５～１：２）、メタクリル酸・メチルアクリレート・メチルメタクリレート（１：１：１）共重合体の中のいずれか１つであり、一般的にはメタクリル酸・メチルメタクリレート（１：２）共重合体、メタクリル酸・メチルメタクリレート（１：１）共重合体、メタクリル酸・メチルアクリレート・メチルメタクリレート（１：１：１）共重合体、好ましくはメタクリル酸・メチルメタクリレート（１：１）共重合体、メタクリル酸・メチルアクリレート・メチルメタクリレート（１：１：１）共重合体などである。市販されている腸溶性材料製品において、メタクリル酸・メチルメタクリレート（１：２）共重合体がアクリル酸樹脂２号、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００など、メタクリル酸・メチルメタクリレート（１：１）共重合体がアクリル酸樹脂３号、オイドラギットＳ１００など、メタクリル酸・メチルアクリレート・メチルメタクリレート（１：１：１）共重合体がオイドラギットＦＳ３０Ｄなどである。本発明の前記徐放性・放出制御粒子中の腸溶性材料が液体として添加される。腸溶性材料含有液体物質は水分散液形態または有機溶媒溶液形態である。腸溶性材料水分散液はそれ自体で調製することができ、市販品も存在し、ある実施例では、市販品として、オイドラギットＦＳ３０Ｄなどが挙げられる。前記腸溶性材料の有機溶媒溶液は有機溶媒で腸溶性材料を溶解することにより得られる。

腸溶性材料水分散液の調製過程中、腸溶性材料および水に加えて、アルカリ性物質を添加する必要がある。アルカリ性物質は、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。腸溶性材料有機溶媒溶液は、アセトン、エタノール、四塩化炭素、イソプロパノールで腸溶性材料を溶解することにより得られる。

前記腸溶性材料の液体物質は使用する前に、接着防止剤、可塑剤、界面活性剤などを添加することができる。接着防止剤としては、微粉末シリカゲル、タルク、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）などが挙げられ、可塑剤としては、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、界面活性剤としては、脂肪酸ソルビタン（ｓｐａｎ）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

本発明中の難溶性薬剤は、攪拌、高速せん断ホモジナイズ、高速ボルテックス、超音波分散などの種々の方法により腸溶性材料含有液体物質に分散して薬剤懸濁液を得ることができるし、難溶性薬剤を事前に溶媒に混合して分散した後腸溶性材料含有液体物質に加え、均一に混合して薬剤懸濁液を得ることもできる。

前記薬剤懸濁液中の固形分が１０～３５％であり、好ましくは１５～２５％である。

本発明中の前記液体強吸着担体は、水に不溶であるが液体吸着量が大きい物質であり、薬剤懸濁液の急速噴出過程における余剰溶媒の適時吸着という要求に応えることができ、過湿による粒子の過剰成長、不均一な造粒という現象を抑制することができ、腸溶性材料液体の徐放性・放出制御粒子への造粒過程を迅速かつ円滑に実現することができる。

前記液体強吸着担体としては、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、プレゼラチン化スターチ、好ましくは微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

本発明の前記徐放性・放出制御粒子中に徐放性・放出制御粒子重量０～５％の割合で接着剤を添加し、より造粒効果の高い徐放性・放出制御粒子を得ることができる。前記接着剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン、キサンタンガム、ヤロウガムの中のいずれか１つまたは複数が挙げられる。

前記腸溶性材料含有液体物質は使用する前に、徐放性・放出制御粒子の重量に対して０～８％の接着防止剤、０～８％の可塑剤、０～３％の界面活性剤の中のいずれか１つまたは複数の組み合せを選択可能に添加することが可能であり、前記接着防止剤は、微粉末シリカゲル、タルク、モノステアリン酸グリセロールから選択され、前記可塑剤は、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから選択され、前記界面活性剤は、脂肪酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される。

本発明の前記徐放性・放出制御粒子はゲル骨格部分の成分に添加されて造粒されてもよいし、ゲル骨格部分を単独で造粒した後調製した徐放性・放出制御粒子と混合してもよいし、または徐放性・放出制御粒子をゲル骨格部分の成分と直接混合してもよい。

本発明の前記経口徐放性組成物において、ゲル骨格部分は親水性ゲル骨格材料を含み、さらに充填剤、接着剤、滑沢剤、潤滑剤などの他の薬剤賦形剤を含んでもよい。

前記親水性ゲル骨格材料としては、アラビアゴム、ヤロウガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、アルギン酸塩、メチルセルロース（ＭＣ）、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウム塩、カルボマー、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）などが挙げられる。

本発明中の前記親水性ゲル材料は、迅速な水和を実現してゲル層を形成することができるため、早期に溶出速度を制御する目的を達成することができる。親水性ゲル骨格部分の種類や使用量を調整することにより、一定期間内に錠剤を侵食することができ、侵食の過程で徐放性・放出制御粒子部分が錠剤から離れ、独立した徐放性制御ユニットを形成することができる。

本発明中の親水性ゲル骨格材料の使用量が製剤重量の２０％～５０％を占め、好ましくは２０％～４０％を占める。親水性ゲル骨格材料の使用量が約５０％を超えると、その徐放性作用の変動幅が顕著に低下し、かえって材料コストが増大する。

前記ゲル骨格部分に、充填剤、接着剤、潤滑剤や滑沢剤が選択的に添加されてもよい。

本発明の前記ゲル骨格部分中の充填剤は、セルロース誘導体およびスターチ誘導体の中のいずれか１つまたは２つを含むが、これらに限定されなく、例えば乳糖、マンニトール、キシリトール、果糖、ショ糖、デキストリン、微結晶セルロース、プレゼラチン化スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられ、より好ましくは乳糖、マンニトール、デキストリン、微結晶セルロース、プレゼラチン化スターチ中の１つまたは複数である。本発明中の親水性ゲル骨格材料の使用量が製剤重量の０％～３５％を占める。

充填剤の主な機能は圧縮性、流動性、粒子成形性などの効果を向上させ、充填剤の使用量は目標製品の必要に応じて調整することにより一定の補助役割を果たす。

前記接着剤としては、ポリビニルピロリドン、スターチスラリー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、カラギーナン、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン、キサンタンガム、ヤロウガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。接着剤の主な作用は、急速造粒と圧縮性改善である。本発明中の接着剤の使用量が経口徐放性組成物総重量の０％～１０％を占める。

前記潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、べヘンサングリセリル、水素添加植物油およびステアリルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明中の潤滑剤の使用量が経口徐放性組成物総重量の０％～５％を占める。

前記滑沢剤としては、タルク、微粉末シリカゲル、シリカ、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸およびその金属塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明中の滑沢剤の使用量が経口徐放性組成物総重量の０％～５％を占める。

好ましい実施形態では、前記経口徐放性組成物は、徐放性・放出制御粒子とゲル骨格部の２つの部分からなり、徐放性・放出制御粒子部分は、アプレミラスト、腸溶性材料、液体強吸着担体を含み、ゲル骨格部分は親水性ゲル骨格材料を含み、前記腸溶性材料はオイドラギットＳ１００、オイドラギットＦＳ３０Ｄであり、前記液体強吸着担体は微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記親水性ゲル骨格材料はアラビアゴム、ヤロウガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸塩、メチルセルロース（ＭＣ）、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース及ナトリウム塩、カルボマー、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）を含み、アプレミラストと腸溶性材料重量比が１：２～１：４であり、前記徐放性・放出制御粒子は、難溶性薬剤と腸溶性材料を懸濁液に調製した後に液体強吸着担体に噴出することにより得られる。

本発明が提供する経口徐放性組成物は、難溶性薬剤を腸溶性材料含有液体物質に分散させることで得られた懸濁液を液体強吸着担体に噴出して徐放性・放出制御粒子部分を形成してから、ゲル骨格部分材料と組み合せて加工し、混合粒子を得、プレスして錠剤を得るものである。

本発明が提供する経口徐放性組成物中の徐放性・放出制御粒子は、高せん断造粒、流動床造粒、サイドスプレー造粒などの湿式造粒プロセスにより得ることができ、ゲル骨格部分は、粉末直接混合、湿式造粒プロセス、乾式造粒プロセスにより得ることができる。

本発明が提供する経口徐放性組成物の調製過程では、調製した徐放性・放出制御粒子をゲル骨格部分の成分に添加して造粒してもよいし、ゲル骨格部分を単独で造粒した後調製した徐放性・放出制御粒子と混合してからその後の打錠プロセスを行う。

本発明が提供する経口徐放性組成物中の徐放性粒子部分はゲル骨格部によって包まれてマルチ徐放性・放出制御システムを形成する。本発明中の徐放性・放出制御粒子は、即時放出、持続放出、局在制御放出の３種類の溶出放出効果を形成でき、原薬の腸溶性材料で包まれない部分が即時放出効果を示し、急速造粒乾燥過程で一部の孔を形成し、酸性媒体中で腸溶被覆物質骨格が持続放出効果を示し、完全包まれた原薬の一部が腸溶被覆局所放出効果を示し、徐放性・放出制御粒子中の即時放出部分は外層がゲル骨格部で包まれた後徐放性を効果的に形成でき、ゲル徐放性層は十二指腸、空腸、回腸などの高ｐＨ環境を効果的に抵抗し、腸溶性材料で完全に包まれた有効成分の一部が盲腸、結腸に到達し、放出が完全で、安定かつ有効な局在放出効果を達成することができる。

本発明の前記徐放性・放出制御粒子の酸性媒体中での溶出速度は、腸溶性材料による原薬の包まれる度合いおよび薬剤放出の制御度合いによって評価・検出することができる。中国薬局方２０１５年版四大原則＜０９３１＞の第二法を参照すると、回転数７５ｒｐｍ、放出媒体として体積９００ｍｌの塩化ナトリウムの塩酸溶液（ｐＨ１．２）、温度３７℃±０．５℃で徐放性・放出制御粒子の溶出速度を検出する。１２０分の溶出速度を酸溶出速度とする。

本発明中の前記徐放性・放出制御粒子の酸溶解度の目標制御範囲が３３％～８０％であり、好ましくは、制御範囲が５０％～８０％である。

本発明の経口徐放性組成物について、中国薬局方２０２０年版の四大原則＜０９４１＞の含量均一性検査法を参照にする。徐放性錠剤１０錠を取り、表示量を１００として各単回投与量の相対含有量ｘ_ｉを測定し、その平均値と標準偏差Ｓ、表示量と平均値の差の絶対値Ａを求め、Ａ＋２．２Ｓを計算し、Ａ＋２．２Ｓが１５未満のとき、含有量均一性が適格であるとみなすことができる。

本発明の経口徐放性組成物は、２時間で３０％以下、１２時間で５０～８０％、２０時間で８０％以上の溶解度を有し、２４時間連続的に放出することが可能である。

本発明の経口徐放性組成物については、中国薬局方２０２０年版の四大原則＜０９３１＞の第二法を参照すると、回転数７５ｒｐｍ、温度３７℃±０．５℃で溶出速度を検出する。並行試験用サンプルを６単位量採取し、放出媒体として体積７５０ｍｌの塩化ナトリウムの塩酸溶液（ｐＨ１．２）を使用し、１２０分後サンプリングして溶出速度を検出し、上記酸液に温度３７℃±０．５℃の０．３ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム溶液１５０ｍＬを加え、１０時間運転し続けた後、上記酸液中に温度３７℃±０．５℃の０．５ｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加え（必要に応じて２ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液または２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値を７．８に調整する）、または品種ごとに定められた時間に従い、所定のサンプリングポイントに溶出液を適量吸収し、濾過し、サンプリングから濾過まで３０秒以内に完了させる。品種で規定された方法に従って測定し、各錠剤（粒）の緩和液への溶出量を算出する。

本発明は以下の有益な効果を有する。従来技術と比較すると、本発明は、徐放性粒子がゲル骨格部で部分的に包まれて二重徐放性・放出制御システムを形成する技術を開示し、調製された低用量難溶性薬剤の経口徐放性組成物は以下の利点を有する。
（１）調製プロセスが簡単で、溶媒使用量が少なく、効率が高く、原薬と腸溶性材料が分散して懸濁液体物質を形成し、薬剤負荷量を増加させ、溶媒使用量を減らし、液体吸着量の大きい材料を担体として、急速噴出による造粒・乾燥を経って、徐放性・放出制御粒子を得る。
（２）原薬は懸濁液として噴霧形態で他の材料に加え、分散が均一で、混合均一性のリスクを低減し、薬剤の含有量の均一性を確保する。
（３）マルチ徐放性・放出制御システムにより、放出時間を延ばし、完全に溶出することができ、本発明中の徐放性・放出制御粒子は即時放出、持続放出、局在制御放出の３つの溶出放出効果を形成することができ、徐放性・放出制御粒子の段階的な放出とゲル骨格部の徐放性作用を合わせて放出時間を効果的に延長でき、腸道で完全に溶出する。

実施例１０～１３の溶出曲線を示す。実施例１４～１７の溶出曲線を示す。実施例１８～２０の溶出曲線を示す。

以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。

（実施例１～４）
実施例１～４で用いた組成と用量比が以下の表１に示され、各バッチの材料合計量が５００ｇ（溶媒重量を除く）である。

実施例１～４の調製プロセスステップ：
１）オイドラギットＳ１００を適量エタノール（９５％）に溶解し、アプレミラスト、タルクとクエン酸トリエチルを適量のエタノール（９５％）に加え、ホモジナイザーで約１０分間均質化した後、オイドラギットＳ１００溶液に注ぎ、造粒過程中攪拌器で懸濁液を連続的に攪拌する。
２）ステップ１）の懸濁液をＷＢＦ－２Ｇ流動床上噴霧造粒法により微結晶セルロースに噴霧し、過程中噴霧圧力を０．５～２．０ｂａｒ（１０分ごとに０．５ｂａｒ、最大値まで増加する）、噴霧速度を５～１５ｇ／分（分ごとに５ｇ／分、最大値まで増加する）、風量を９０ｍ^３／時間、空気温度を４５℃とし、噴霧した後、５０～６０℃で２０分乾燥して、残留溶媒を除去し、乾燥粒子を得ることができる。
３）ステップ２）で得られた乾燥粒子を４０メッシュの篩で乾式造粒し、徐放性・放出制御粒子を得る。
徐放性・放出制御粒子の酸溶出速度をサンプリング・検出し、各サンプルは約６０ｍｇのアプレミラストを含有する。

（実施例５～８）
実施例５～８で用いた組成と使用量は以下の表２で示され、アプレミラストに用いた原薬粒子径分布ｄ９０が７．４μｍであり、各バッチの材料合計量が５００ｇ（溶媒重量を除く）である。

実施例５～８調製プロセスステップ：
１）接着防止剤、可塑剤、界面活性剤、主剤を一定量の溶媒熱水（７０℃～８０℃）に加え、高せん断ホモジナイザーで１０分間均質化して、懸濁液を得、持続的に攪拌して用意する。
２）ステップ１）の懸濁液をＷＢＦ－２Ｇ流動床上噴霧造粒法により微結晶セルロースに噴出し、過程中噴霧圧力を０．５～２．０ｂａｒ（１０分ごとに０．５ｂａｒ、最大値まで増加する）、噴霧速度を５～１５ｇ／分（１０分ごとに５ｇ／分、最大値まで増加する）、風量９０ｍ^３／時間、空気温度４５℃に制御し、液体噴出した後、５０～６０℃で２０分乾燥し、残留溶媒を除去して乾燥粒子を得る。
３）ステップ２）で得られた乾燥粒子を３０メッシュの篩で乾式造粒して、徐放性・放出制御粒子を得る。
徐放性・放出制御粒子の酸溶出速度をサンプリング・検出し、各サンプルは約６０ｍｇのアプレミラストを含む。

（実施例９）
実施例９で用いた組成と使用量は以下の表３に示され、アプレミラストで用いた原薬粒子径分布ｄ９０が１５μｍであり、各バッチの材料合計量が５００ｇ（溶媒重量を除く）である。

実施例９の調製プロセスステップ：
１）腸溶性材料オイドラギットＬ１００をゆっくりと水に注ぎ、５～１０分間攪拌する。腸溶性材料が完全に濡れた後、水酸化ナトリウム粉末または溶液をゆっくりと加えて攪拌し続け、最後に３０分間攪拌し続ける。次に原薬、可塑剤と接着防止剤を加え、均一に攪拌し続けた後４０メッシュの篩で濾過し、懸濁液を得、攪拌し続けて用意する。
２）ステップ１）の懸濁液をＷＢＦ－２Ｇ流動床上噴霧造粒法により微結晶セルロースに噴出し、過程中噴霧圧力を０．５～２．０ｂａｒ（１０分ごとに０．５ｂａｒ、最大値まで増加する）、噴霧速度を５～１５ｇ／分（１０分ごとに５ｇ／分、最大値まで増加する）、風量９０ｍ^３／時間、空気温度４５℃に制御し、液体噴出した後、５０～６０℃で２０分乾燥し、残留溶媒を除去して乾燥粒子を得る。
３）ステップ２）で得られた乾燥粒子を２０メッシュの篩で乾式造粒して、徐放性・放出制御粒子を得る。
徐放性・放出制御粒子の酸溶出速度をサンプリング・検出し、各サンプルは約６０ｍｇのアプレミラストを含む。

（実施例１０～１３）
実施例１０～１３で用いた組成と使用量は以下の表４に示され、各バッチの混合粒子の合計重量が４００ｇである。

実施例１０～１３の調製プロセスステップ：
１）徐放性・放出制御粒子と親水性ゲル材料、潤滑剤を１０分間混合して、混合粒子を得る。
２）混合粒子を打錠機に投入し、Φ１１ｍｍの円形金型を選択し、目標錠剤重量に合わせて打錠し、徐放性・放出制御錠剤を得る。

実施例１０～１３の調製で得られた錠剤溶出状況が以下の表５に示され、溶出曲線が図１に示される。

（実施例１４～１７）
実施例１４～１７で用いた組成と使用量は以下の表６に示され、各バッチの混合粒子の合計重量は４００ｇである。

実施例１４～１７の調製プロセスステップ：
１）徐放性・放出制御粒子と親水性ゲル材料、潤滑剤を１０分間混合して、混合粒子を得る。
２）混合粒子を打錠機に投入し、カップセル型金型を選択し、目標錠剤重量に合わせて打錠し、徐放性・放出制御錠剤を得る。

実施例１４～１７の調製で得られた錠剤溶出状況が以下の表７に示され、溶出曲線が図２に示される。

（実施例１８）
実施例１８で用いた組成と使用量は以下の表８に示され、アピキサバンの粒子径分布ｄ９０が４．３μｍであり、混合粒子の合計重量が５００ｇである。

実施例１８の調製プロセスステップ：
１）接着防止剤、可塑剤、界面活性剤、主剤を一定量の溶媒熱水（７０℃～８０℃）に加え、高せん断ホモジナイザーで１０分間均質化し、得られた懸濁液の固形分が約３０％であり、持続的に攪拌して用意する。
２）ステップ１）の懸濁液をゆっくりと腸溶性材料オイドラギットＦＳ３０Ｄに加える同時に、通常の攪拌機で中速で攪拌してから、懸濁液を４０メッシュの篩で濾過して用意する。
３）接着剤、液体強吸着担体をＥＭＧ２－６高せん断造粒機に加え予備混合し、５分間均一に混合した後、ステップ２）で得られた懸濁液を１～３分内で造粒機中の材料に噴出し、２分間攪拌し続けて適切な濡れ性を持つ軟質材料を得る。
４）ステップ３）の軟質材料を旋回式造粒機により４０メッシュで湿式造粒する。
５）ステップ４）で得られた材料を乾燥し、得られた乾燥粒子を１５メッシュの篩で乾式造粒して、徐放性・放出制御粒子を得る。
６）高せん断造粒プロセスによりゲル骨格部分を作製する。親水性ゲル材料、充填剤を高せん断造粒機に加えて均一に混合した後、溶媒である純水を造粒機中の材料に噴出し、攪拌し続けて適切な濡れ性を持つ軟質材料を得る。
７）ステップ２）の軟質材料を回転式Ｃｏｍｉｌ粉砕機により８＊８ｍｍ正方形の篩で湿式造粒する。
８）ステップ３）で得られた材料を乾燥し、得られた乾燥粒子を２０メッシュの篩で乾式造粒して、ゲル骨格部粒子を得る。
９）徐放性・放出制御粒子、ゲル骨格部粒子、潤滑剤を混合筒に２０分間混合して、混合粒子を得る。
１０）混合粒子を高速回転式打錠機で打錠し、Φ１０ｍｍの円形金型を選択し、１錠に１０ｍｇのアピキサバンを含有するアピキサバン徐放性錠剤を得る。

実施例１８において、一定量の徐放性・放出制御粒子（約１０ｍｇのアピキサバン含有）の酸溶出速度は６０％であり、調製した錠剤の溶出状況が以下の表１１に示され、溶出曲線が図３に示される。

（実施例１９）
実施例１９で用いた組成と使用量は以下の表９に示され、レナリドミドの粒子径分布ｄ９０は７．５μｍであり、混合粒子の合計重量は５００ｇである。

実施例１９の調製プロセスステップ：
１）徐放性・放出制御粒子部分の調製プロセスについては実施例１を参照する。
２）流動床造粒プロセスによりゲル骨格部分を作製する。親水性ゲル材料、充填剤を造粒流動床に加えて１０分間混合した後、溶媒である純水を造粒機中の材料に噴出し、材料温度を約４０℃、風量を１１０^３ｍ／時間に制御して造粒し、液体噴出した後３０分間乾燥して乾燥粒子を得る。
３）ステップ２）で得られた乾燥粒子を２０メッシュの篩で乾式造粒し、ゲル骨格部粒子を得る。
４）徐放性・放出制御粒子、ゲル骨格部粒子、潤滑剤を混合筒に２０分間混合して、混合粒子を得る。
５）混合粒子を高速回転式打錠機で打錠し、Φ１２ｍｍの円形金型を選択し、目標錠剤重量に合わせて打錠して、レナリドミド徐放性素錠を得る。
６）胃溶性コーティング層材料を純水に分散させて１０％固形分の懸濁液を得、素錠を高効率多孔質コーティング機に投入し懸濁液を噴霧してコーティングし、錠芯重量の３％増量でコーティングを行って、レナリドミド徐放性錠剤を得る。

実施例１９中の徐放性・放出制御粒子の酸溶出速度が６８％であり、調製した錠剤の溶出状況が以下の表１１に示され、溶出曲線が図３に示される。

（実施例２０）
実施例２０で用いた組成と使用量は以下の表１０に示され、トファシチニブの粒子径分布ｄ９０は１０μｍであり、混合粒子の合計重量は５００ｇである。

実施例２０の調製プロセスステップ：
１）徐放性・放出制御粒子部分の調製プロセスについては実施例１を参照する。
２）高せん断造粒プロセスによりゲル骨格部分を作製する。徐放性・放出制御粒子、親水性ゲル材料、充填剤を高せん断造粒機に加えて均一に混合した後、溶媒である純水を造粒機中の材料に噴出し、造粒し、溶媒である純水を造粒機中の材料に噴出し、攪拌し続け、適切な濡れ性を持つ軟質材料を得る。
３）ステップ２）の軟質材料を回転式Ｃｏｍｉｌ粉砕機により８＊８ｍｍの正方形の篩で湿式造粒する。
４）ステップ３）で得られた材料を乾燥し、得られた乾燥粒子を２０メッシュの篩で乾式造粒して造粒粒子を得る。
５）ステップ４）で得られた造粒粒子、潤滑剤を混合筒に２０分間混合して、混合粒子を得る。
６）混合粒子を高速回転式打錠機で打錠し、Φ１１ｍｍの円形金型を選択し、目標錠剤重量に合わせてプレスしてトファシチニブ徐放性錠剤を得る。

実施例２０において、一定量の徐放性・放出制御粒子（約２２ｍｇのトファシチニブ含有）の酸溶出速度が６６％であり、調製した錠剤の溶出状況が以下の表１１に示され、溶出曲線が図３に示される。

（比較例１）
本発明と従来技術の相違点を区別するために、本発明者らは中国特許第１２０４８９５号明細書で開示した固体分散体の調製プロセスを参照して、本発明の実施例１中の徐放性・放出制御粒子と類似の処方を用いて比較用サンプルを調製する。
（１）中国特許第１２０４８９５号明細書の方法を参照してアプレミラスト固体分散体を調製し、まずアプレミラスト１０ｇとオイドラギットＳ１００粉末２０ｇを１５Ｌ以上のエタノールに溶解する必要があり、本発明の実施例１の処方に従って計算し、１０ｇアプレミラストサンプルの場合エタノールの使用量が１Ｌ未満であり、有機溶媒の使用量を大幅に削減することができる。
（２）中国特許第１２０４８９５号明細書の骨格型錠剤の固体分散体の調製方法が十分に開示されていないので、通常の乾燥方法により上記溶液Ａ２００ｍＬを入れたビーカーを６０℃のオーブンで溶媒を４８時間蒸発させた結果固形分が完全に乾燥されていなく、継続的に乾燥すると多くの時間がかかるが、本発明の実施例１では通常の流動床造粒機を用いて噴霧法で懸濁液を液体強吸着担体に急速に噴出して造粒操作を完了し、時間を６０分以内に制御でき、乾燥効果が良好である。

したがって、中国特許第１２０４８９５号明細書の開示方法と比較すると、本発明は有機溶媒の使用量を顕著に削減でき、乾燥時間を短縮でき、省エネで環境に優しく、効率が高い。

（比較例２）
比較例２は、本発明の実施例５中の徐放性・放出制御粒子と類似の処方を参照してサンプルを調製し、その相違点は液体強吸着担体である微結晶セルロースを液体吸着性の悪い乳糖に変更し、得られた徐放性・放出制御粒子を実施例１４の処方プロセスに従って錠剤を得る。

試験過程中、徐放性・放出制御粒子の造粒過程の粒子径が異なり、層状化現象が起こりやすいことが判明した。サンプルを検出したところ、比較例２の徐放性・放出制御粒子の酸溶出速度は９１％であり、制御目標の上限の８０％を超え、錠剤の含有量均一性Ａ＋２．２Ｓが１６．２であり、合格限界１５を超え、錠剤溶出も明らかに速すぎ、具体的な状況は以下の表１２に示される。

（比較例３～４）
比較例３および比較例４は、本発明の実施例６中の徐放性・放出制御粒子処方と実施例１５の処方を参照して錠剤を調製し、比較例３の徐放性・放出制御粒子処方は単独で造粒することではなく粉末混合により混合した後ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫ１５ＭＰＨＤＣ、乳糖、ステアリン酸マグネシウムと混合した後打錠して比較例３の錠剤を得、比較例４の徐放性・放出制御粒子処方では、造粒するとき、原薬をまずポビドンＫ３０、カルボキシメチルスターチナトリウムと混合し、腸溶性材料、接着防止剤、可塑剤、界面活性剤を単独で懸濁液に調製し、その後の噴霧・造粒、打錠プロセスは実施例１５を参照して比較例４の錠剤を得る。

サンプルを検出したところ、比較例３および比較例４の錠剤の含有量均一性Ａ＋２．２Ｓがそれぞれ１７．２、１８．３であり、合格限界１５を超え、比較例３の錠剤の溶出も明らかに速すぎ、比較例４の溶出が完全ではなく、溶出速度の具体的な状況は以下の表１３に示される。

比較例３および比較例４と比較すると、本発明の実施例１５を採用すると錠剤の含有量均一性が合格範囲内にあり、錠剤がゆっくりと溶出し、最終的に完全に溶出する（２０時間で８０％以上溶出）。

以上、本発明で開示した低用量難溶性薬剤徐放性経口組成物は、高ｐＨ感受性腸溶性材料を用いて原薬を懸濁液に調製し、噴出法により即時放出、持続放出、制御放出型の総合的な徐放性・放出制御粒子を調製してから、親水性ゲル材料を介してさらなる徐放性を形成し、薬剤のマルチ徐放性・放出制御を達成する同時に、腸溶性材料の分散と制御放出型作用を利用して、難溶性薬剤の完全な溶出を確保し、難溶性薬剤の不完全な溶出現象を回避することができる。本発明で調製したサンプルの含有量均一性が良好であり、溶出および放出時間が長く、プロセスが簡単で実用が高い。

［付記］
［付記１］
難溶性薬剤の経口徐放性組成物であって、前記経口徐放性組成物は、徐放性・放出制御粒子とゲル骨格部の２つの部分からなり、徐放性・放出制御粒子部分は、難溶性薬剤、腸溶性材料および液体強吸着担体を含み、前記ゲル骨格部分は親水性ゲル骨格材料を含み、前記徐放性・放出制御粒子は、難溶性薬剤と腸溶性材料含有液体物質とを薬剤懸濁液に調製した後に液体強吸着担体に噴出することによって得られ、徐放性・放出制御粒子中の難溶性薬剤が徐放性・放出制御粒子重量の２％～１５％を占め、難溶性薬剤と腸溶性材料の重量割合が１：２～１：４であり、液体強吸着担体が徐放性・放出制御粒子重量の３５％～７５％を占め、徐放性・放出制御粒子が経口徐放性組成物重量の４０％～７０％を占め、親水性ゲル骨格材料の使用量が経口徐放性組成物重量の２０％～５０％を占める、ことを特徴とする難溶性薬剤の経口徐放性組成物。

［付記２］
前記難溶性薬剤が経口徐放性組成物の重量の１０％未満を占める、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記３］
前記難溶性薬剤の粒子径ｄ９０が２０μｍ未満に制御される、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記４］
前記腸溶性材料がｐＨ値６～８の範囲で溶解可能な高分子材料であり、腸溶性材料で包まれた薬剤が結腸部位で完全に放出される、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記５］
前記腸溶性材料含有液体物質が腸溶性材料の水分散液形態または有機溶媒溶液形態であり、前記腸溶性材料の水分散液形態が腸溶性材料に水および／またはアルカリ性物質含有の水を加えて得られ、前記腸溶性材料の有機溶媒溶液が腸溶性材料を有機溶媒で溶解することによって得られる、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記６］
前記腸溶性材料が、メタクリル酸とメチルメタクリレート共重合体の混合物、メタクリル酸とメチルアクリレートとメチルメタクリレート共重合体の中のいずれか１つである、ことを特徴とする付記４または５に記載の経口徐放性組成物。

［付記７］
前記薬剤懸濁液の固形分が１０～３５％である、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記８］
前記液体強吸着担体が、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、プレゼラチン化スターチの中のいずれか１つである、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記９］
前記徐放性・放出制御粒子に接着剤を添加することが可能であり、前記接着剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン、キサンタンガム、ヤロウガムの中のいずれか１つまたは複数であり、前記接着剤の使用量は徐放性・放出制御粒子の重量の０～５％である、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記１０］
前記腸溶性材料含有液体物質には、使用前に、徐放性・放出制御粒子の重量の０～８％の接着防止剤、０～８％の可塑剤、０～３％の界面活性剤の中のいずれか１つまたは複数の組み合せを任意に添加し、前記接着防止剤が、微粉末シリカゲル、タルク、モノステアリン酸グリセロールから選択され、前記可塑剤が、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから選択され、前記界面活性剤が、脂肪酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記１１］
前記親水性ゲル骨格材料が、アラビアゴム、ヤロウガム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸塩、メチルセルロース、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニールアルコールの中のいずれか１つである、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記１２］
前記ゲル骨格部分に、充填剤、接着剤、潤滑剤および滑沢剤を任意に添加することができる、ことを特徴とする付記１に記載の経口徐放性組成物。

［付記１３］
付記１に記載の経口徐放性組成物の調製方法であって、
（１）難溶性薬剤を腸溶性材料含有液体溶液に分散させて懸濁液を得た後、得られた懸濁液を液体強吸着担体に噴出して造粒し、徐放性・放出制御粒子を形成するステップと、
（２）ステップ（１）で得られた徐放性・放出制御粒子と親水ゲル骨格材料含有材料を混合し、プレスして錠剤を得、徐放性・放出制御粒子をゲル骨格部分の成分に加えて造粒し、またはゲル骨格部分を単独で造粒した後に調製された徐放性・放出制御粒子と混合し、プレスして錠剤を得るステップと、を含む、ことを特徴とする調製方法。

Claims

難溶性薬剤の経口徐放性組成物であって、前記経口徐放性組成物は、徐放性・放出制御粒子とゲル骨格部分の２つの部分からなり、
徐放性・放出制御粒子部分は、難溶性薬剤、腸溶性材料および液体強吸着担体を含み、
前記ゲル骨格部分は親水性ゲル骨格材料を含み、
前記徐放性・放出制御粒子は、難溶性薬剤と腸溶性材料含有液体物質とを薬剤懸濁液に調製した後に液体強吸着担体に噴出することによって得られ、
徐放性・放出制御粒子中の難溶性薬剤が徐放性・放出制御粒子重量の２％～１５％を占め、
難溶性薬剤と腸溶性材料の重量割合が１：２～１：４であり、
液体強吸着担体が徐放性・放出制御粒子重量の３５％～７５％を占め、
徐放性・放出制御粒子が経口徐放性組成物重量の４０％～７０％を占め、
親水性ゲル骨格材料の使用量が経口徐放性組成物重量の２０％～５０％を占め、
前記液体強吸着担体が、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、プレゼラチン化スターチの中のいずれか１つである、
ことを特徴とする難溶性薬剤の経口徐放性組成物。
前記難溶性薬剤が経口徐放性組成物の重量の１０％未満を占める、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記難溶性薬剤の粒子径ｄ９０が２０μｍ未満に制御される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記腸溶性材料がｐＨ値６～８の範囲で溶解可能な高分子材料であり、腸溶性材料で包まれた薬剤が結腸部位で完全に放出される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記腸溶性材料含有液体物質が腸溶性材料の水分散液形態または有機溶媒溶液形態であり、前記腸溶性材料の水分散液形態が腸溶性材料に水および／またはアルカリ性物質含有の水を加えて得られ、前記腸溶性材料の有機溶媒溶液が腸溶性材料を有機溶媒で溶解することによって得られる、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記腸溶性材料が、メタクリル酸・メチルメタクリレート共重合体、メタクリル酸・メチルアクリレート・メチルメタクリレート共重合体の中のいずれか１つである、ことを特徴とする請求項４または５に記載の経口徐放性組成物。
前記薬剤懸濁液の固形分が１０～３５％である、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記徐放性・放出制御粒子に接着剤を添加することが可能であり、前記接着剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸、アラビアゴム、ペクチン、キサンタンガム、ヤロウガムの中のいずれか１つまたは複数であり、前記接着剤の使用量は徐放性・放出制御粒子の重量の０～５％である、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記腸溶性材料含有液体物質には、使用前に、徐放性・放出制御粒子の重量の０～８％の接着防止剤、０～８％の可塑剤、０～３％の界面活性剤の中のいずれか１つまたは複数の組み合せを任意に添加し、前記接着防止剤が、微粉末シリカゲル、タルク、モノステアリン酸グリセロールから選択され、前記可塑剤が、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールから選択され、前記界面活性剤が、脂肪酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウムから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記親水性ゲル骨格材料が、アラビアゴム、ヤロウガム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸塩、メチルセルロース、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリビニールアルコールの中のいずれか１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
前記ゲル骨格部分に、充填剤、接着剤、潤滑剤および滑沢剤を任意に添加することができる、ことを特徴とする請求項１に記載の経口徐放性組成物。
請求項１に記載の経口徐放性組成物の調製方法であって、
（１）難溶性薬剤を腸溶性材料含有液体溶液に分散させて懸濁液を得た後、得られた懸濁液を液体強吸着担体に噴出して造粒し、徐放性・放出制御粒子を形成するステップと、
（２）（ａ）ステップ（１）で得られた徐放性・放出制御粒子を親水ゲル骨格材料含有材料の成分に添加して造粒するステップ、又は、（ｂ）ゲル骨格部分を単独で造粒した後に調製された徐放性・放出制御粒子と混合し、プレスして錠剤を得るステップと、を含む、ことを特徴とする調製方法。