CN107320462B - 一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，包括速释相和缓释相，速释相和缓释相各自独立或者速释相包覆在缓释相外，速释相含有药物活性成分的一部分，缓释相含有药物活性成分的其余部分，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。本发明的缓释制剂可以不包括速释相。本发明还提供了相关制备方法。本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

Description

一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法

本申请是申请号为201610898040.1、申请日2016年10月14日、发明名称为“一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及药物缓释制剂技术领域，具体是指一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

随着人民生活水平的提高，心血管疾病已成为我国死亡原因第一位的疾病，是威胁人民健康和生命的“头号杀手”。我国18岁以上成人高血压患病率高达33.5％，总人数超过3.3亿，全球每年因高血压及其并发症导致的死亡人数高达940万，其中我国每年约有200万人死于高血压。随着我国老龄化程度的进一步加剧，高血压的发病率和死亡率仍有逐年升高的趋势。

尽管，近年来人们在高血压和冠心病的预防、检测和治疗方面取得了许多进展，但高血压依然是一个重要的公共卫生问题。对于许多患者，改善生活方式并不足以控制疾病进程，必须同时给予药物治疗。临床试验证实，降压达标可以减少心血管危险，且具有肾保护作用以及降低脑血管事件的危险，良好的药物治疗对于延长高血压患者生命以及生活质量有着积极的意义。

高血压既是慢性肾小球肾炎的常见并发症，又是引起肾小球毛细血管内高压力及高滤过而促进肾小球硬化，进一步损害肾脏的重要因素之一。因此，降低血压、延缓肾功能恶化、保护肾脏病人的肾功能是治疗慢性肾小球肾炎患者的重要环节，一项好的治疗高血压策略应该既能稳定降压又能同时为肾脏提供保护作用，预防因高血压而受损的肾功能进一步恶化。因此，寻找有效降压和改善肾功能的药物成为临床研究的热点。

目前为止，临床常用的抗高血压药物主要有6大类：钙离子拮抗剂(简称钙拮抗剂)、利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。在所有类别的抗高血压药物中，钙离子拮抗剂可以降低脑卒中危险率疗效显著，并且有抗冠心病心绞痛作用，它对血脂血糖代谢及水电解质无不良影响，患者服药顺应性高，长期使用仍然有效。正因为钙离子拮抗剂具有以上卓越的治疗特性，近年来各高血压治疗指南(如JNC-Ⅶ、《中国高血压防治指南》)中均把钙离子拮抗剂药物作为推荐给高血压患者使用的一线药物。

苯磺酸左旋氨氯地平是新一代具有血管选择性的二氢吡啶类钙离子拮抗药物，用于治疗各种高血压病人群，它能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子往细胞膜的钙离子通道进入细胞内。另外，这类药物还有突出的优点：降压过程不减少心、脑、肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢物无不良影响；对心肌收缩力和房室传导功能影响小；副作用少。另外，由于其对小动脉平滑肌的高度选择，对静脉平滑肌的肾上腺具有轻微的排钠利尿作用，使水钠在肾小管重吸收减少，不引起水钠潴留，对原发性和继发性高血压均有效。

苯磺酸左旋氨氯地平，化学名称：(S)-(-)3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是中国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物。可单独或与其他药物合并使用，具有抗高血压和治疗心绞痛作用，已在临床上有较好地应用。

苯磺酸左旋氨氯地平口服后吸收完全，6-12小时血药浓度达到高峰。绝对生物利用度约为64％-80％，表观分布容积约为21L/kg。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态。吸收后以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无活性的代谢物(90％)。终末消除半衰期健康者为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功能受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10％以原型、60％以代谢物的形式从尿中排出，20％-25％从胆汁或粪便排出。苯磺酸左旋氨氯地平不能被血液透析清除，肾功能不全者对苯磺酸左旋氨氯地平的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清除率降低，药时曲线下面积AUC约增加40％-60％。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

与其他降压药相比，苯磺酸左旋氨氯地平具有药效长，降压作用缓慢持久，不致造成低血压和停药后的血压反跳效应，组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全用于心力衰竭的病人，生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程，可以和其他药物联合使用且不受摄入食物的影响等优点。此外，苯磺酸左旋氨氯地平是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效，它对血管有较高的亲和力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作时间，减少心绞痛的发作次数和硝酸甘油的消耗量。

目前，临床常用的氨氯地平制剂为普通片剂，主要针对轻、中度高血压患者使用。据文献报道，为研究氨氯地平片对高血压的治疗效果及其安全性，选取了100例高血压患者纳入研究，随机分为对照组和治疗组，各50例。治疗组采用氨氯地平片治疗，对照组使用硝苯地平缓释片治疗。对两组患者服药情况、降压效果、不良反应等进行观察并对比分析。结果表明，治疗组用药后总有效率达92％，高于对照组的74％(P<0.05)。治疗结束后，治疗组不良反应率为8％，主要表现为头晕、乏力、头痛、面部潮红、下肢水肿、鼻塞、心悸等。低于对照组的16％，不良事件主要表现为头晕、乏力、头痛、面红、失眠、干咳、皮肤发红伴轻微皮疹、鼻塞、心悸等。总体而言，氨氯地平片的临床效果好，安全性高，能有效控制并降低血压，具有临床推广意义。

目前，常用的苯磺酸左旋氨氯地平制剂为普通片剂，已在临床上广泛使用，主要针对轻、中度高血压患者使用；临床运用过程中，苯磺酸左旋氨氯地平普通制剂尚存在以下不足之处：①本品一般起始剂量应从小剂量开始，逐渐调整剂量，繁琐的剂量调整过程给临床用药带来了一定的不便；②对中度和重度的高血压和心绞痛患者的疗效欠佳；③重度高血压患者临床上通常需要每日2次用药，易导致用药不良反应(包括体位性低血压、头痛、头面部发热、水肿等症状)。

经专利检索，与苯磺酸左旋氨氯地平有关的制剂专利申请公开说明书包括：苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片(CN1813726A)，苯磺酸左旋氨氯地平片(CN104257619A)，苯磺酸氨氯地平分散片(CN1686121A)，苯磺酸左旋氨氯地平滴丸(CN1899268A)，苯磺酸氨氯地平微球注射剂(CN101530396A)等，具体如下：

中国专利申请公开说明书CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。此发明的苯磺酸左旋氨氯地平片(以1000片计)，含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，特别优选为2.5g；乳糖50～100g，优选为67～87g，特别优选为80g；低取代羟丙基纤维素5～55g，优选为20～40g，特别优选为30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g，优选为5g；硬脂酸镁0.5～2.5g，优选为1.5g。

中国专利申请公开说明书CN101766582A提供一种苯磺酸左旋氨氯地平的片剂及其制备方法。该片剂是由以苯磺酸左旋氨氯地平为活性成分的片芯和包裹在外层薄膜衣组成，其中片芯中的稀释剂含有硅藻土和微分硅胶中的一种或两种，还含有药学上可接受的其他辅料，外层薄膜衣占片重的8％～12％，可以起到防潮、避光的作用，使药物稳定性得到很大提高。

中国专利申请公开说明书CN102846565A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，将苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、崩解剂粉碎过筛后进行混合，加入润滑剂制粒，压片。采用流化床一步制粒的方法制备苯磺酸左旋氨氯地平片，降低了苯磺酸左旋氨氯地平片的有关物质，提高了稳定性，同时简化了制备步骤，缩短了时间，优化了工艺参数，显著增加了产品的溶出度，提高产品质量。

中国专利申请公开说明书CN101947210A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂，以及其在制备治疗原发性高血压的药物中的应用。所述苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂包括下述重量比例的物质：苯磺酸左旋氨氯地平：蛋黄卵磷脂：胆固醇：泊洛沙姆188：其它可药用赋形剂＝1：4-10:0.5-5:1-3:35-50。此发明的脂质体片剂极大提高了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性和溶出度，副作用小，疗效更显著。

中国专利申请公开说明书CN1899268A提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及制备方法，其配方有苯磺酸左旋氨氯地平、滴丸基质、抗氧剂、表面活性剂、包衣材料等组成，其制备方法是首先将苯磺酸左旋氨氯地平制备成细度为150目以上的细粉。取配方量的基质加热熔融后，加苯磺酸左旋氨氯地平细粉及有关辅料，混匀成分散液，滴入冷凝液中，滴制成丸，制成包衣或不包衣滴丸。

中国专利申请公开说明书CN101530396A公开了一种氨氯地平片微球的制备方法，制备的该微球所包裹的药物为氨氯地平及其有机盐，该微球的载体材料为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)或聚乳酸-乙二醇嵌段共聚物(PLA-mPEG)等生物可降解材料，并以表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液作为分散介质，通过乳液溶剂蒸发法，在机械搅拌或高速剪切作用下制备成氨氯地平微球。该专利申请的载药微球可皮下注射使用，在体内随着高分子材料的降解而缓慢释放药物，释放速度为近似零级释放模式，药物经皮下组织吸收入血，可维持血药浓度长时间(2周-3月)的稳定水平，与普通的片剂相比，避免了频繁口服用药带来的血药浓度变化，减少了毒副作用的发生，提高患者的用药安全性。

上述专利检索中，未见关于苯磺酸左旋氨氯地平口服缓释制剂的相关报道。研究表明，左旋氨氯地平去除右旋成分，可一定程度上降低不良反应发生率。但由于肾性高血压，常需要大剂量治疗，患者易产生一些副作用，如面色潮红、头晕、头痛、下肢水肿等血管扩张反应等。且老年患者用药剂量开始治疗时应从小剂量开始逐渐调整剂量，待患者能够耐受时再逐渐增加至治疗量。

可见，苯磺酸左旋氨氯地平的普通制剂临床运用过程中尚存在以下不足之处：①起始剂量应从小剂量开始，逐渐调整剂量，繁琐的剂量调整过程给临床用药带来了一定的不便；②对中度和重度的高血压和心绞痛患者的疗效欠佳；③肾性高血压患者临床上通常需要大剂量治疗，易导致用药不良反应(包括体位性低血压、头痛、头面部发热、水肿等症状)，血药浓度的波动较大。

为进一步提高左旋氨氯地平的临床疗效，减少高血压患者(肾性高血压患者)用药后的不良反应，增加患者服药的顺应性，需要进行合理的剂型和处方设计，优化左旋氨氯地平的释放行为，使药物在减少不良反应的同时，发挥最大的疗效。

因此，需要提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度。

发明内容

为了克服上述现有技术中的缺点，本发明的一个目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法，其设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法，其设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，适于大规模推广应用。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法，其设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

为达到以上目的，在本发明的第一方面，提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特点是，包括缓释相，所述缓释相含有药物活性成分，所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至12小时的释放周期内释放。

所述缓释相可以具有任何合适的构成，较佳地，所述缓释相还含有缓释相载体，所述药物活性成分包含在所述缓释相载体中。

所述缓释相载体可以是任何合适的缓释相载体，更佳地，所述缓释相载体选自缓释片、缓释丸、片剂中的缓释基质、双层片中的缓释层、包衣片的缓释片芯和包衣丸的缓释丸芯中的至少一种。

所述药物活性成分可以是任何合适的左旋氨氯地平或其盐，较佳地，所述药物活性成分为左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平。

在本发明的第二方面，提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法，其特点是，所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂是上述的本发明的第一方面的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法包括步骤：将所述药物活性成分包含在所述缓释相中。

所述缓释相可以具有任何合适的构成，较佳地，所述缓释相还含有缓释相载体，在所述步骤中，将所述药物活性成分包含在所述缓释相载体中。

在本发明的第三方面，提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特点是，包括速释相和缓释相，所述速释相和所述缓释相各自独立或者所述速释相包覆在所述缓释相外，所述速释相含有药物活性成分的一部分，所述缓释相含有所述药物活性成分的其余部分，所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。

所述药物活性成分可以以任何合适的重量比例包含在所述速释相和所述缓释相中，较佳地，所述的药物活性成分的一部分≥所述药物活性成分的0％重量而≤所述药物活性成分的50％重量，所述的药物活性成分的其余部分≥50％重量的所述药物活性成分而≤所述药物活性成分的100％重量。

所述药物活性成分可以以任何合适的重量比例包含在所述速释相和所述缓释相中，更佳地，所述的药物活性成分的一部分≥所述药物活性成分的10％重量而≤所述药物活性成分的45％重量，所述的药物活性成分的其余部分≥55％重量的所述药物活性成分而≤所述药物活性成分的90％重量。

所述药物活性成分可以以任何合适的重量比例包含在所述速释相和所述缓释相中，更进一步地，所述的药物活性成分的一部分≥所述药物活性成分的15％重量而≤所述药物活性成分的40％重量，所述的药物活性成分的其余部分≥60％重量的所述药物活性成分而≤所述药物活性成分的85％重量。

在所述的药物活性成分的一部分≥所述药物活性成分的0％重量而≤所述药物活性成分的50％重量，所述的药物活性成分的其余部分≥50％重量的所述药物活性成分而≤所述药物活性成分的100％重量的情况下，在所述释放介质中，所述速释相和所述缓释相中的所述药物活性成分可以具有任何合适的释放行为，更佳地，在所述释放介质中，所述速释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在30分钟的释放周期内释放，所述缓释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。

在所述释放介质中，所述速释相和所述缓释相中的所述药物活性成分可以具有任何合适的释放行为，更进一步地，在所述释放介质中，所述速释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在15分钟的释放周期内释放，所述缓释相中的所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至12小时的释放周期内释放。

所述速释相和所述缓释相可以具有任何合适的构成，较佳地，所述速释相还含有速释相载体，所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相载体中，所述缓释相还含有缓释相载体，所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相载体中，所述速释相载体和所述缓释相载体各自独立或者所述速释相载体包覆在所述缓释相载体外。

所述速释相载体可以是任何合适的速释相载体，更佳地，所述速释相载体选自速释片、速释丸、片剂中的速释基质、双层片中的速释层、以及包衣片或包衣丸的速释包衣层中的至少一种。

所述缓释相载体可以是任何合适的缓释相载体，更佳地，所述缓释相载体选自缓释片、缓释丸、片剂中的缓释基质、双层片中的缓释层、包衣片的缓释片芯和包衣丸的缓释丸芯中的至少一种。

所述药物活性成分可以是任何合适的左旋氨氯地平或其盐，较佳地，所述药物活性成分为左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平。

在本发明的第四方面，提供一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂是上述的本发明的第三方面的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，所述的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)将所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相中，将所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相中；

(2)使所述速释相和所述缓释相各自独立，或者将所述速释相包覆在所述缓释相外。

所述速释相和所述缓释相可以具有任何合适的构成，较佳地，所述速释相还含有速释相载体，所述缓释相还含有缓释相载体，在所述步骤(1)中，将所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相载体中，将所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相载体中；在所述步骤(2)中，使所述速释相载体和所述缓释相载体各自独立，或者将所述速释相载体包覆在所述缓释相载体外。

本发明的有益效果主要在于：

1、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂包括缓释相，缓释相含有药物活性成分，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至12小时的释放周期内释放，因此，使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，适于大规模推广应用。

2、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂包括速释相和缓释相，速释相和缓释相各自独立或者速释相包覆在缓释相外，速释相含有药物活性成分的一部分，缓释相含有药物活性成分的其余部分，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放，因此，可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，适于大规模推广应用。

3、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂包括速释相和缓释相，速释相和缓释相各自独立或者速释相包覆在缓释相外，速释相含有药物活性成分的一部分，缓释相含有药物活性成分的其余部分，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放，因此，设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

4、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法包括步骤：将药物活性成分包含在缓释相中，药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，从而制得左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至12小时的释放周期内释放，因此，设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，适于大规模推广应用。

5、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法包括以下步骤：(1)将所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相中，将所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相中；(2)使所述速释相和所述缓释相各自独立，或者将所述速释相包覆在所述缓释相外，其中药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，从而制得左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放，因此，设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，适于大规模推广应用。

6、本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的制备方法包括以下步骤：(1)将所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相中，将所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相中；(2)使所述速释相和所述缓释相各自独立，或者将所述速释相包覆在所述缓释相外，其中药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，药物活性成分以左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg，从而制得左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放，因此，设计巧妙，制备简便，制得的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

本发明的这些和其它目的、特点和优势，通过下述的详细说明，附图和权利要求得以充分体现，并可通过所附权利要求中特地指出的手段、装置和它们的组合得以实现。

附图说明

图1是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第一具体实施例的主视透视示意图，为含有速释丸1和缓释丸2的胶囊。

图2是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第二具体实施例的主视透视示意图，为含有速释片3和缓释片4的胶囊。

图3是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第三具体实施例的主视透视示意图，为含有外部具有速释包衣层5、内部具有缓释丸芯6的包衣丸的胶囊。

图4是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第四具体实施例的主视透视示意图，为速释基质7中包裹有缓释丸2的片剂。

图5是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第五具体实施例的主视透视示意图，为上层含有速释基质8、下层含有缓释基质9的双层片剂。

图6是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第六具体实施例的主视透视示意图，为外部具有缓释包衣层10、内部下层为助推层11、内部上层为含药颗粒12的包衣片。

图7是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的第七具体实施例的主视透视示意图，为外部具有速释包衣层13、内部为缓释片4的包衣片。

图8是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂具有单相释药行为的体外释药曲线。

图9是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释胶囊具有双相释药行为的体外释药曲线。

图10是本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释片剂具有双相释药行为的体外释药曲线。

图11是比格犬口服本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释片剂与参比制剂后血药浓度-时间曲线；

具体实施方式

本发明提供了一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，含有缓释相或含有速释相和缓释相，在符合漏槽条件的释放介质中，在6小时至14小时的释放周期内，有90％重量以上的药物活性成分释放，这里的药物活性成分是左旋氨氯地平或其盐。

为达到迅速起效的释放目的，优选速释相和缓释相相结合，其释放行为按照两相释放分布，第一相为速释相，第二相为缓释相。

“药物活性成分总量”是指本发明的完整剂型(缓释相、或速释相(如有)和缓释相)中所包含的药物活性成分的总量。

本发明提供的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂含有2.5mg～20mg(以左旋氨氯地平计)的药物活性成分左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐，优选为苯磺酸左旋氨氯地平。

基于本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的药物活性成分总量，根据药物的规格和治疗的需求，本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，速释相中药物活性成分占药物活性成分总量的0wt％～50wt％，优选为10wt％～45wt％，更优选为15wt％～40wt％；缓释相中药物活性成分占药物活性成分总量的50wt％～100wt％，优选为55wt％～90wt％，更优选为60wt％～85wt％。

本发明的具有双相释药行为的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，速释相的设计可以很好地保证药物的迅速释放，满足药物迅速起效的需求，快速达到治疗浓度；缓释相的设计可保证活性成分的平稳释放，确保在血压水平较高的白天，活性成分持续释放，使高血压患者的血压保持平稳，而在血压水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，当所述速释相中药物活性成分为0wt％，缓释相中药物活性成分为100wt％时，也就是仅含有缓释相时，按照中国药典2015版释放度测定的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，药物活性成分释放90wt％以上的时间优选为6小时到12小时。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，当所述速释相中药物活性成分为0wt％～50wt％，缓释相中药物活性成分为50wt％～100wt％时，按照中国药典2015版释放度测定的要求，在符合漏槽条件的释放介质中，所述速释相中药物活性成分优选30分钟内有90wt％以上释放，更优选15分钟内有90wt％以上释放；所述缓释相中药物活性成分释放90wt％以上的时间优选为6小时到14小时，更优选为6小时到12小时。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂包含速释相载体和缓释相载体；速释相中要释放的药物活性成分包含在速释相载体中，而在缓释相中要释放的药物活性成分包含在缓释相载体内。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂中，所述速释相载体和所述缓释相载体，优选胶囊剂、片剂、双层片、包衣片及其任意形式的组合。

具体而言，本发明中的速释相载体优选但不限于速释片或速释丸，片剂中的速释基质，双层片中的速释层，包衣片或包衣丸的速释包衣层；本发明中的缓释相载体优选但不限于缓释片或缓释丸，片剂中的缓释基质，双层片中的缓释层，包衣片或包衣丸中的缓释片芯或缓释丸芯。

本发明的速释相是一种含有单位速释剂量药物活性成分的速释载体，所述速释载体优选但不限于速释片、速释丸、配制为数个单位的速释片或速释丸、片剂中的速释基质、包裹于片剂或丸芯外的速释包衣层、结合到双层片中的速释层基质及其任意形式的组合。

相应地，所述缓释相是一种含有单位缓释剂量药物活性成分的缓释载体，所述缓释载体优选但不限于缓释片、缓释丸、配制为数个单位的缓释片或缓释丸、片剂中的缓释基质、片剂或丸芯中的缓释载体、结合到双层片中的缓释层基质及其任意形式的组合。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂可以采用胶囊、片剂、双层片、包衣片、包衣丸的形式，实现本发明所述的释药行为。

1、胶囊

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的剂型之一的胶囊可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

(1)含有速释丸1和缓释丸2的胶囊，见图1所示

速释丸1可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料等通过湿法制粒、挤出滚圆等本领域技术人员所熟知的常规方法制备；也可以通过流化床包衣载药的方式，将药物活性成分、粘合剂、稀释剂分散或溶解在包衣溶剂中，包载于空白丸芯上形成。

缓释丸2可以通过将药物活性成分、缓释骨架基质、亲水型聚合物、稀释剂以及其他辅料等通过湿法制粒、挤出滚圆等本领域技术人员所熟知的常规方法制备骨架型缓释丸；也可以通过流化床包衣载药的方式将药物活性成分分散或包载于空白丸芯上形成载药丸芯，然后在载药丸芯外包一层缓释衣膜材料形成。

按照比例称取上述速释丸和缓释丸，混合均匀，然后进行胶囊灌装。

(2)含有外部具有速释包衣层5、内部具有缓释丸芯6的包衣丸(简称含有速释包衣层5的包衣丸)的胶囊，见图3所示

本发明所述的外部具有速释包衣层5、内部具有缓释丸芯6的包衣丸，可通过将上述(1)中的缓释丸2作为缓释丸芯6进行后续包速释包衣层5操作制备。具体而言，可以将所述的缓释丸2，通过流化床包衣载药的方式，将药物活性成分和适量粘合剂分散或溶解在包衣溶剂中，包载于缓释丸2上，形成所述的外部具有速释包衣层5、内部具有缓释丸芯6的包衣丸；最后将所述的外部具有速释包衣层5、内部具有缓释丸芯6的包衣丸进行胶囊灌装。

(3)含有速释片3和缓释片4的胶囊，见图2所示

本发明的速释片3可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的混合物直接压片制备。本领域中的任何技术人员均熟知对这些功能性赋形剂及稀释剂的选择。或者，速释片3可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的混合物，采用湿法制粒的方式制粒，整粒并干燥，加入润滑剂，再进行压片制备。

本发明的缓释片4可通过将药物活性成分、缓释骨架基质、亲水型聚合物、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒等本领域技术人员所熟知的常规方法制粒后压片或混合均匀后采用直接压片制备骨架型缓释片；也可以通过流化床、高效包衣锅等本领域工作人员熟知的包衣方式，对含有药物活性成分的速释片进行包衣，在片芯外包被缓释衣膜材料形成。

最后，将所述速释片3和缓释片4，按照所需的活性成分剂量规格，进行胶囊灌装。

2.片剂

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂剂型之一的片剂，见图4所示，可以通过由速释基质7和缓释丸2组成的片剂，实现本发明所述的释药行为。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂中，在本实施方式中所述速释相为速释基质，所述缓释相为缓释丸；基于药物活性成分的总重为100％重量计，所述速释相含有0wt％～50wt％的药物活性成分，所述缓释相含有50wt％～100wt％的药物活性成分，所述的药物活性成分以左旋氨氯地平计总重为2.5mg～20mg。

所述的速释基质7和缓释丸2组成的片剂，在结构组成上包括速释基质7和缓释丸2；所述速释基质7可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料的充分混合或经过湿法制粒制备而成。其中，基于速释基质的总重为100％重量计，所述速释基质包含0wt％～5wt％的药物活性成分，50wt％～95wt％的稀释剂，以及1wt％～45wt％的其他辅料。

所述缓释丸2可以通过将药物活性成分、缓释骨架基质、亲水型聚合物、稀释剂以及其他辅料等通过湿法制粒、挤出滚圆等本领域技术人员所熟知的常规方法制备骨架型缓释丸；也可以通过流化床包衣载药的方式将药物活性成分分散或包载于空白丸芯上形成载药丸芯，然后在载药丸芯外包一层缓释衣膜材料形成。基于缓释包衣层的总重为100％重量计，所述缓释包衣层包含1wt％～25wt％的药物活性成分，10wt％～70wt％缓释衣膜材料，1wt％～3wt％的抗粘剂，0wt％～70wt％的稀释剂，以及0wt％～10wt％的其他辅料。

最后，将速释基质7和缓释丸2，按照活性成分的规格比例混合均匀，再通过带有特殊搅拌功能的压片机，压制成片剂。

3.双层片

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的剂型之一的双层片可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂中，在本实施方式中所述速释相为速释层，所述缓释相为缓释层；基于药物活性成分的总重为100％重量计，所述速释相含有0wt％～50wt％的药物活性成分，所述缓释相含有50wt％～100wt％的药物活性成分，所述药物活性成分以左旋氨氯地平计总重为2.5mg～20mg。

所述的具有双相释药行为的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的双层片，见图5所示，包含速释基质8和缓释基质9，分别作为双层片中的速释层和缓释层；其中速释基质8可通过将药物活性成分、稀释剂以及其他辅料充分混合或经过湿法制粒制备而成；其中，基于速释层的总重为100％重量计，所述速释层包含0wt％～10wt％的药物活性成分，50wt％～95wt％的稀释剂，以及1wt％～45wt％的其他辅料。

缓释基质9可通过将药物活性成分、缓释骨架基质、稀释剂以及其他辅料等，通过湿法制粒等本领域技术人员所熟知的常规方法制备而成；基于缓释层的总重为100％重量计，所述缓释层包含5wt％～10wt％的药物活性成分、10wt％～75wt％的缓释骨架基质、20wt％～60wt％的稀释剂、0.1wt％～20wt％的其他辅料。

最后，将速释基质8和缓释基质9，分别加入压片机的料斗中，压制成双层片。

4.包衣片

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的剂型之一的包衣片可以通过以下方式，实现本发明所述的释药行为。

当所述速释相中药物活性成分为0wt％，缓释相中药物活性成分为100wt％时，即所述速释相不存在时，见图6所示，可通过将药物活性成分、亲水型聚合物、渗透压促进剂以及其他辅料等，通过本领域技术人员所熟知的常规方法混合均匀后制粒，得到含药颗粒；将促渗透聚合物、渗透压促进剂和其他辅料等，通过本领域技术人员所熟知的常规方法混合均匀后制粒，得到助推层颗粒；将含药颗粒和助推层颗粒分别加入双层压片机，压制双层片芯；采用本领域技术人员所熟知的包衣法，在双层片芯外包被缓释衣膜材料；采用激光打孔机进行打孔，形成左旋氨氯地平或其盐的缓释包衣片。

当所述速释相中药物活性成分为0wt％～50wt％，缓释相中药物活性成分为50wt％～100％时，可通过将药物活性成分、缓释骨架基质、亲水型聚合物、稀释剂以及其他辅料等，通过本领域技术人员所熟知的常规方法制粒后压片或混合均匀后采用直接压片制备缓释片(缓释相)；然后通过对采用上述缓释片(缓释相)外包被速释衣层(速释相)的方法制备具有双相释药行为的左旋氨氯地平或其盐的缓释包衣片。

本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂中，所述药物活性成分为左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐，优选为苯磺酸左旋氨氯地平。

本发明所述的稀释剂选自下列本领域技术人员所熟知的材料，微晶纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

本发明所述的缓释骨架基质包括下列本领域技术人员所熟知的材料，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、共聚维酮，丙烯酸树脂中的一种或多种，以及它们的混合物；优选为羟丙基纤维素。

本发明所述的缓释衣膜材料包括下列本领域技术人员所熟知的材料，醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或多种。

本发明所述的渗透压促进剂包括下列本领域技术人员所熟知的材料，氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖中的一种或多种。

本发明所述的亲水性聚合物包括下列本领域技术人员所熟知的材料，聚维酮、共聚维酮、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲壳素中的一种或多种。

本发明所述的促渗透聚合物包括下列本领域技术人员所熟知的材料，聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮中的一种或多种。

本发明所述的空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯、二氧化硅丸芯、羟丙基纤维素丸芯中的一种。

本发明所述的其他辅料，包括润滑剂、着色剂、粘合剂中的一种或者多种；

本发明所述的润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；

本发明所述的着色剂为选自氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫、氧化铁黑、二氧化钛中的一种或多种。

本发明所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种，以及它们的混合物。

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。所有的百分比均为重量百分比，除非另有指明。

实施例1：含有缓释丸的胶囊

I)载药丸芯

II)包隔离衣

III)包缓释衣

1.1载药包衣液的配制

称取粘合剂(羟丙基纤维素、共聚维酮或聚维酮)适量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量为10％的包衣液，充分混合均匀；再称取处方量的左旋氨氯地平，均匀地分散在上述包衣液中，作为缓释相的载药包衣液，备用。

1.2载药

将空白丸芯(微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，调节进风量、进风温度、雾化压力等操作参数，喷入配制好的缓释相载药包衣液，进行载药，作为载药丸芯；将缓释包衣液水分散体(苏丽丝或尤特奇)加入适量的水溶液稀释成固含量为15％的缓释衣膜包衣液，采用流化床底喷包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

胶囊灌装：将上述制备完成的缓释丸，进行胶囊灌装。

释放度测定(转篮法)

取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部0931第一法)，以盐酸溶液(0.9→1000)500mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h时，取溶液5ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液；另取左旋氨氯地平对照品适量，精密称定，加溶剂溶解后用溶出介质稀释成每1mL中约含左旋氨氯地平20μg，作为对照品溶液。取上述两种溶液，按紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在237nm的波长处测定吸光度，计算出每粒的溶出量。

其中，处方2释放结果见图8，药物释放6小时，释药量达到90％。

实施例2：含有缓释片的胶囊

制备方法如下：

将苯磺酸左旋氨氯地平与稀释剂(甘露醇)、缓释骨架基质(羟丙基纤维素、聚维酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；以80％乙醇溶液作为粘合剂制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为苯磺酸左旋氨氯地平缓释颗粒；按照处方量，压制成硬度适宜的缓释片。

胶囊灌装：将上述制备完成的缓释片，进行胶囊灌装。

释放度测定方法同实施例1；

其中，处方4释放结果见图8，药物释放10小时，释药量达到90％。

实施例3：含助推层的缓释包衣片

①含药层

②助推层

③半透衣膜

④防潮衣膜

制备方法如下：

含药层的制备：将马来酸左旋氨氯地平与亲水性聚合物(聚维酮、共聚维酮)、氧化铁黄，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入95％的乙醇－水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，得到含药颗粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，备用；

助推层的制备：将羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素K15M、氯化钠、共聚维酮S630和氧化铁红，混合均匀后，加入流化床，喷入95％的乙醇-水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，得到助推层颗粒，随后，加入硬脂酸镁，混匀，备用；

双层片芯的压制：将上述制备完成的含药层、助推层按照处方量，采用双层压片机压制成硬度适宜的双层片芯；

包缓释衣：将醋酸纤维素溶于丙酮溶液中，将聚乙二醇4000溶于水溶液中，两种溶液混合配制成半透膜包衣液；将上述检验合格的双层片芯，置高效包衣锅中，采用半透膜包衣液进行包衣；包衣后的产品在45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

包衣片的打孔：采用激光打孔的方式，在片剂的含药层表面打成一个直径为0.9mm的释药孔；

包防潮衣：将欧巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成防潮衣包衣溶液；然后将打孔后的控释片采用防潮衣包衣溶液进行包衣；45℃条件下，干燥12小时，即得。

释放度测定(桨法)

取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部0931第二法)，以盐酸溶液(0.9→1000)500mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h时，取溶液5ml，离心(8000rpm，15min)，同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取上清液作为供试品溶液；另取马来酸左旋氨氯地平对照品适量，精密称定，加溶剂溶解后用溶出介质稀释成每1mL中约含马来酸左旋氨氯地平20μg，作为对照品溶液。取上述两种溶液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在237nm的波长处测定吸光度，计算出每粒的溶出量。

其中，处方9释放结果见图8，药物释放12小时，释药量达到90％。

实施例4：含有速释丸和缓释丸的胶囊

①速释丸

②缓释丸

I)载药丸芯

II)包隔离衣

III)包缓释衣

制备方法如下：

速释丸：将左旋氨氯地平与粘合剂(共聚维酮)，溶解或分散于95％的乙醇溶液中，作成速释相的载药包衣液；将空白丸芯(微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，调节进风量、进风温度、床温、流速、雾化压力等操作参数，喷入配制好的速释相载药包衣液，作为速释丸。

缓释丸：

1.1载药包衣液的配制

称取粘合剂(共聚维酮或聚维酮)适量，分散于95％的乙醇溶液中，配制成固含量为10％聚维酮的包衣液，充分混合均匀；再称取处方量的左旋氨氯地平，均匀地分散在上述包衣液中，作为缓释相的载药包衣液，备用。

1.2载药

将空白丸芯(微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯)加入流化床，调节进风量、进风温度、雾化压力等操作参数，喷入配制好的缓释相载药包衣液，进行载药，作为载药丸芯；将缓释包衣液水分散体(苏丽丝、尤特奇)加入适量的水溶液稀释成固含量为15％的缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

胶囊灌装：将上述制备完成的速释丸和缓释丸，按照处方比例充分混匀后，进行胶囊灌装。

释放度测定方法同实施例1；

其中，处方10释放结果见图9，药物释放，15分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，6小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，6小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例5：含有速释片和缓释片组成的胶囊

①速释片

②缓释片

制备方法如下：

速释片：将苯磺酸左旋氨氯地平与稀释剂(微晶纤维素、预胶化淀粉或甘露醇)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；以水溶液作为粘合剂制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为苯磺酸左旋氨氯地平速释颗粒；按照处方量，压制成硬度适宜的速释片。

缓释片：将苯磺酸左旋氨氯地平与稀释剂(甘露醇)、缓释骨架基质(羟丙基纤维素、聚维酮、卡波姆或聚氧乙烯)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；以80％乙醇溶液作为粘合剂制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为苯磺酸左旋氨氯地平缓释颗粒；按照处方量，压制成硬度适宜的缓释片。

胶囊灌装：将上述制备完成的速释片和缓释片，按照处方比例组合混匀，进行胶囊灌装。

释放度测定方法同实施例1；

其中，处方13释放结果见图9，15分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，8小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，药物释放8小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例6：含速释包衣层的包衣丸制备的胶囊

I)载药丸芯

II)包隔离衣

III)包缓释衣

IV)包速释衣

制备方法如下：

载药：首先，将马来酸左旋氨氯地平与粘合剂(羟丙基纤维素、共聚维酮或聚维酮)，溶解或分散于95％乙醇溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的空白丸芯(微晶纤维素或蔗糖丸芯)上，作为载药丸芯；

包缓释衣：将缓释包衣液水分散体加入适量的水溶液稀释，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

包速释衣：将马来酸左旋氨氯地平和粘合剂，分散于95％的乙醇溶液中，混匀，作为速释衣包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到缓释丸上，制成含有速释包衣层的包衣丸。

胶囊灌装：将上述制备完成的含有速释包衣层的包衣丸，按照处方量进行胶囊灌装。

释放度测定方法同实施例1；

其中，处方18释放结果见图9，药物释放，30分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，12小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，12小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例7：由速释基质和缓释丸组成的片剂

①速释基质(1000片)

②缓释丸

I)载药丸芯

II)包缓释衣

制备方法如下：

速释基质：将左旋氨氯地平与稀释剂(预胶化淀粉、甘露醇或微晶纤维素)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入10％聚维酮水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为左旋氨氯地平速释基质。

缓释丸：首先，将左旋氨氯地平与粘合剂(羟丙基纤维素、聚维酮)，溶解或分散于水溶液中，配制成载药溶液，采用流化床包衣的方式，喷入处方量的空白丸芯(微晶纤维素或蔗糖丸芯)上，作为载药丸芯；将缓释衣膜材料(乙基纤维素或丙烯酸树脂)、滑石粉分别分散于适量的乙醇溶液中，混匀，作为缓释衣膜包衣液，采用流化床包衣的方式，喷入到载药丸芯上，制成缓释丸。

压片：将上述制备完成的速释基质、缓释丸按照处方量混合均匀，压制成硬度适宜的片剂。

释放度测定方法同实施例3；

其中，处方20释放结果见图10，药物释放，15分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，10小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，10小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例8：速释基质和缓释基质组成的双层片

①速释基质(1000片)

②缓释基质

制备方法如下：

速释基质：将苯磺酸左旋氨氯地平与稀释剂(微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、聚维酮)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；以水溶液作为粘合剂制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为苯磺酸左旋氨氯地平速释基质。

缓释基质：将苯磺酸左旋氨氯地平与稀释剂(甘露醇、共聚维酮)、缓释骨架基质(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；以95％乙醇溶液作为粘合剂制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，作为苯磺酸左旋氨氯地平缓释基质。

压片：将上述制备完成的速释基质、缓释基质按照处方量，采用双层压片机压制成硬度适宜的双层片。

释放度测定方法同实施例3；

其中，处方22释放结果见图10，药物释放，15分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，8小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，8小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例9：含有速释包衣层的缓释包衣片

①缓释片的制备(1000片)

②包速释衣

制备方法如下：

马来酸左旋氨氯地平缓释片的制备：将马来酸左旋氨氯地平与缓释骨架基质(羟丙基纤维素)、粘合剂(共聚维酮)，采用等量递加法混合均匀后，加入流化床；喷入85％乙醇水溶液制粒；干燥至水分含量小于5％，过20目筛，整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀，然后压制成硬度适宜的缓释片片芯；

包速释衣：按照速释衣处方配制速释衣包衣液，将上述缓释片置高效包衣锅中进行速释衣包衣；45℃条件下，干燥12小时，除去多余的有机溶剂和水分；

释放度测定方法同实施例3；

其中，处方25释放结果见图10，药物释放，30分钟速释相释药量达到速释剂量的90％，14小时缓释相释药量达到缓释剂量的90％，14小时释药量达到药物活性成分总量的90％。

实施例10：Beagle犬体内药动学研究

健康Beagle犬6只，雄性3只、雌性3只，体重范围8～10kg，随机分成两组，每组3只，进行单剂量给药试验，给药剂量为10mg/只。两组Beagle犬分别给予市售品(参比制剂(厂家：施慧达药业集团(吉林)有限公司，品名：施慧达，规格：5mg/片，共2片)以及苯磺酸左旋氨氯地平缓释片(实施例7、8、9中自制片处方20、22、25，规格：10mg/片，共1片)，每只Beagle犬在服药前(0h)、服药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24和50小时在犬一侧前肢静脉取血2mL，置肝素化试管中，离心(5000rpm，10min)，分离出血浆，于-80℃冻存，待用；

采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中苯磺酸左旋氨氯地平的浓度，体内血药浓度-时间曲线结果见图11。结果表明，速释相中的左旋氨氯地平可以很好地保证初期药物迅速释放，满足药物迅速起效的需求；缓释相释放时间维持约6小时至14小时，维持较平稳的血药浓度，避免了血压浓度波动，更为安全有效；本品能够在提高左旋氨氯地平的单次给药剂量，增强治疗效果的基础上，提供一种顺应性好、不良反应少，可快速起效，长时间维持有效血药浓度的新型缓释制剂。

本发明人通过对左旋氨氯地平的理化性质、稳定性和生物学性质的研究，根据临床的治疗需要和患者用药的顺应性的需求，设计了一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，具有如下优点：

与普通速释制剂相比

①可实现药物的长效释放，药效持久，血药浓度的波动小，减少了患者用药的不良反应；

②可提高单次给药剂量，减少了普通制剂用药过程中，剂量调整的繁琐过程，更加方便临床用药；

③其中，缓释丸片还具有可剂量分割的优点，分割后仍能保持原来的缓释性质，为临床提供了更加灵活的剂量方案。

与普通缓释制剂相比

①具有缓慢释药行为，更好地符合时辰药理学的原理，可在需要的生理周期内(白天)持续释放，降低血压，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整，减少耐药性的发生；

②具有双相释药行为的速释相设计保证药物服用后可以迅速起效，达到治疗浓度，缓释相的设计又可保证后期活性成分的平稳释放，保持相对恒定的血药浓度，减少由于血药浓度过高导致的不良反应；

③每天只需服用一次，更适合中度和重度的高血压及心绞痛患者长期用药；

因此，本制剂的有益效果是基于本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂的释药行为优点体现的，具体表现为：

(1)具有双相释药行为的缓释制剂，速释相的设计，可以保证药物服用后迅速起效；缓释相的设计，则可使药物在需要的生理周期内(白天)持续释放，降低血压，而在活动水平较低的夜间，血浆药物浓度可以进行相应的调整；

(2)可提高给药剂量，免去了剂量调整的繁琐过程，每天只需服用一次，胃肠刺激性小，患者顺应性好；

(3)血药浓度更加平稳，不良反应少，用药更加安全，更适合中度和重度的高血压及心绞痛患者长期用药。

综上，本发明的左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂使用方便，药物疗效高，服用顺应性好，不良反应少，可快速起效，且长时间维持平稳有效血药浓度，设计巧妙，结构简洁，具有良好稳定性，适于大规模推广应用。

由此可见，本发明的目的已经完整并有效的予以实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中予以展示和说明，在不背离所述原理下，实施方式可作任意修改。所以，本发明包括了基于权利要求精神及权利要求范围的所有变形实施方式。

Claims (3)

1.一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于是由速释相和缓释相组成的片剂，所述速释相包覆在所述缓释相外，其中：

所述速释相含有药物活性成分的一部分，所述缓释相含有所述药物活性成分的其余部分，所述的药物活性成分的一部分大于所述药物活性成分的0％重量而小于所述药物活性成分的50％重量，所述的药物活性成分的其余部分大于50％重量的所述药物活性成分而小于所述药物活性成分的100％重量；

所述速释相为速释基质，所述速释基质中含有所述药物活性成分的一部分、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮以及硬脂酸镁；

所述缓释相为缓释丸，所述缓释丸的载药丸芯中含有所述药物活性成分的其余部分、微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、羟丙基纤维素以及聚维酮，所述缓释丸的缓释衣含有乙基纤维素、丙烯酸树脂以及滑石粉；

所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。

2.一种左旋氨氯地平或其盐的缓释制剂，其特征在于是含有速释相和缓释相的胶囊，所述速释相和所述缓释相各自独立，其中：

所述速释相含有药物活性成分的一部分，所述缓释相含有所述药物活性成分的其余部分，所述的药物活性成分的一部分大于所述药物活性成分的0％重量而小于所述药物活性成分的50％重量，所述的药物活性成分的其余部分大于50％重量的所述药物活性成分而小于所述药物活性成分的100％重量；

所述速释相为速释丸，所述速释丸中含有所述药物活性成分的一部分、微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯以及共聚维酮；

所述缓释相为缓释丸，所述缓释丸的载药丸芯含有所述药物活性成分的其余部分、微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、羟丙基纤维素、共聚维酮以及聚维酮，所述缓释丸的缓释衣含有苏丽丝以及尤特奇；

所述药物活性成分为左旋氨氯地平或其盐，所述药物活性成分以所述左旋氨氯地平计为2.5mg～20mg在符合漏槽条件的释放介质中，所述药物活性成分的90％重量以上在6小时至14小时的释放周期内释放。

3.制备如以上权利要求之一所述缓释制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将所述的药物活性成分的一部分包含在所述速释相中，将所述的药物活性成分的其余部分包含在所述缓释相中；

(2)使所述速释相和所述缓释相各自独立，或者将所述速释相包覆在所述缓释相外。