CN110063944B

CN110063944B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法

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Publication number: CN110063944B
Application number: CN201810071160.3A
Authority: CN
Inventors: 林德良
Original assignee: Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Beijing Red Sun Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-01-24
Filing date: 2018-01-24
Publication date: 2021-07-16
Anticipated expiration: 2038-01-24
Also published as: CN110063944A

Abstract

本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法，片芯包含以片芯总重量计1～4％的苯磺酸左旋氨氯地平和3～12％的阿托伐他汀钙作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述辅料中不包括粘合剂；其制备方法为，阿托伐他汀钙采用湿法制粒，制粒时不使用粘合剂，将阿托伐他汀钙颗粒与苯磺酸左旋氨氯地平混合后压片。本发明片剂未加粘合剂，不仅简化了生产工艺，节约了生产成本，而且所得颗粒可压性更好，压制成的片剂活性成分溶出性能更优。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种不含粘合剂的苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，据调查报告显示，我国每年死于心脑血管病的人有300多万，占我国每年总死亡人数的50％，且此病的发病还呈年龄下降趋势。高血压和高血脂，不仅是导致心脑血管疾病的危险因素，而且两者之间关系密切。许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，他们的高血脂症的发病率较正常血压者高3-4倍。另一方面，许多高血脂症患者也常合并有高血压。高血脂和高血压两者互成因果关系。

研究显示，血胆固醇水平和血压之间通过多种生物学机制存在正相关。高脂血症患者的中心静脉压和血管硬化程度高于血脂控制良好的人群，未经治疗的高脂血症患者的中心静脉压要显著高于经降脂治疗的患者。故降压治疗和降脂治疗为临床上常用的联合治疗。

氨氯地平是80年代中期问世的第二代1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，属于新型长效钙通道阻断剂，对血管选择性较强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。1987年，苯磺酸氨氯地平片在美国批准上市(商品名：络活喜)，该药起效舒缓，持续时间长，用于治疗高血压，也可用于稳定型心绞痛患者，是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。

阿托伐他汀是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。同时能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油的水平。辉瑞公司研发的阿托伐他汀钙片的商品名为立普妥。

2004年辉瑞制药有限公司研制开发的苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片

(商品名：

)在美国上市。

降低血压的同时有效降低胆固醇，是一种抗动脉粥样硬化的新型降压药，突破以往单纯降压治疗冠心病获益不足的瓶颈，进一步降低冠心病事件，且比两者的单方制剂用药更方便和经济。

美国辉瑞公司进一步的研究表明氨氯地平由等量的左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成，其中左旋氨氯地平是抗高血压和心绞痛的有效成分，其疗效是右旋氨氯地平的1000倍。美国Sepracor公司的研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。

若将苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀两者联合用药，可以同时治疗高血压和高血脂症，两者起到协同作用，与已上市制剂多达

相比，不仅可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用；而且服药剂量小，大大提高了患者的顺应性，使患者的治疗更安全，更方便，具有很高的社会意义和经济意义。

苯磺酸左旋氨氯地平原料药稳定性较差，遇湿易吸潮，制备制剂时需避光，且对温度也较敏感。已上市药物苯磺酸左旋氨氯地平片(施慧达)采用粉末直接压片的工艺进行生产，以避免在制粒和干燥过程中的湿热对主药苯磺酸左旋氨氯地平稳定性的影响。

阿托伐他汀钙按生物学分类系统分类，属于BSC II类药物，为水难溶性药物，因此一般阿托伐他汀钙制剂通常出现的质量问题就是因为水溶性不好导致的片剂溶出度偏低，并且随着放置时间的延长或稳定性试验条件的加剧，制剂溶出度会出现逐渐降低的情况。因此控制阿托伐他汀钙的溶出度是制剂生产工艺的关键。同时，阿托伐他汀钙在酸性条件下不稳定，易产生降解产物，制剂中需要加入碱性稳定剂，提高阿托伐他汀钙的稳定性。

中国申请专利200710007667.4公开了一种复方阿托伐他汀钙苯磺酸左旋氨氯地平片制备方法，其中采用湿法制粒工艺完成片剂制备，工艺过程中使用乙醇溶液配制粘合剂，增加了工艺成本，且具有一定的安全隐患。经过试验研究表明使用该湿法制粒的工艺制备的复方制剂，片中左旋氨氯地平有关物质含量较高，阿托伐他汀钙容易出现溶出度降低的问题，制剂质量不能得到有效的保证。

中国申请专利200710102706.9公开了一种复方阿托伐他汀钙苯磺酸左旋氨氯地平片制备方法，采用粉末直接压片工艺制备样品，提高了两主药的稳定性，但经过试验研究表明，该复方制剂中阿托伐他汀钙溶出度降低，在工业化生产不容易进行控制。

中国专利申请02815040.6中公开了氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，其包括使用粘合剂将阿托伐他汀湿法制粒，再加入氨氯地平后压片的步骤，但是获得的药片的质量也不够理想。

因此，针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明对苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片的处方和制备方法进行了进一步研究，旨在提供整体性能更为优异的苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片。

发明内容

本发明的发明人在研究中出乎意料地发现在现有技术的基础上减去粘合剂后，获得的药片的可压性和溶出性质更优，本发明发明人对苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片的辅料种类、用量和制备方法也进行了进一步研究，提供了整体性能更为优异的苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片。

具体而言，本发明提供一种片剂，片芯包含以片芯总重量计1～4％的苯磺酸左旋氨氯地平和3～12％的阿托伐他汀钙作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，所述辅料中不包括粘合剂。所述粘合剂包括纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素等)、聚维酮、明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、蔗糖等中的一种或几种的组合。

苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙可以按治疗需要，以医药学上合适的比例存在于片剂中。优选地，以左旋氨氯地平/阿托伐他汀计，二者的重量比例为1∶4。

现有技术中氨氯地平与阿托伐他汀钙组合制成的片剂均含有粘合剂，尤其是羟丙基纤维素，但是本发明片剂中不含粘合剂。

本发明片剂中的药学上可接受的辅料为，以占片芯总重量计，13％～35％的碱性稳定剂，40％～80％的填充剂，适量润湿剂，3％～10％的崩解剂，0.4％～2％的助溶剂，0.2％～1.2％的助流剂和0.2％～1.2％的润滑剂。

所述碱性稳定剂选自碳酸钙和/或氧化镁；所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和乳糖中的一种或几种；所述润湿剂为水；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80；所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁。

优选的，所述碱性稳定剂为碳酸钙，所述填充剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物，所述润湿剂为水，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述助溶剂为聚山梨酯80，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。

优选的，在本发明片剂中，所述药学上可接受的辅料为，以占片芯重量百分比计，含有15～30％的碳酸钙、50～65％的微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物、适量水、6～8％的交联羧甲基纤维素钠、0.6～1.5％的聚山梨酯80、0.8～1.0％的二氧化硅，以及0.6～0.8％的硬脂酸镁。

在所述片剂中微晶纤维素可使用pH101和pH302两种。pH101粒径小、流动性一般，更适用于湿法制粒；pH302粒径大、流动性好，更适用于粉末直压。

进一步优选的，在本发明片剂中，以占片芯总重量计，含有10.87％的阿托伐他汀钙、3.69％的苯磺酸左旋氨氯地平、20％的碳酸钙、35％的微晶纤维素pH101、16％的微晶纤维素pH302，6％的预胶化淀粉、适量水、6％的交联羧甲基纤维素钠、0.84％的聚山梨酯80、0.9％的二氧化硅，以及0.7％的硬脂酸镁。

在进一步的实施方案中，本发明片剂的片芯外还包有包衣，优选为胃溶型薄膜包衣，优选欧巴代II。

本发明片剂的制备方法如下，阿托伐他汀钙采用湿法制粒，制粒时不使用粘合剂，将阿托伐他汀钙颗粒与苯磺酸左旋氨氯地平混合后压片。

在湿法制粒前，优选先将阿托伐他汀钙粉碎至D90在3～30微米的范围，该粒径范围的选择有效地提高了阿托伐他汀钙的溶出度。粉碎时可采用本领域已知的粉碎设备，例如冲击式粉碎机、气流粉碎机、球磨机等。

优选的，在湿法制粒前，在阿托伐他汀钙粉碎后，将粉碎后的阿托伐他汀钙和碳酸钙一起过筛。先将粉碎后的阿托伐他汀与碱性稳定剂过筛混合均匀，再与其它辅料混合，预期可使阿托伐他汀处于碱性环境中，有效保证样品的稳定性，结果也已经试验证实。

更具体而言，本发明的制备方法如下：

(1)制备阿托伐他汀钙颗粒

A.将占片芯总重量10.87％的阿托伐他汀钙粉碎至D90为3～30微米；

B.将粉碎后的阿托伐他汀钙与占片芯总重量10％的碳酸钙一起过60-100目筛，优选过60目筛，混匀；

C.将占片芯总重量35％的微晶纤维素pH101、占片芯总重量6％的预胶化淀粉和占片芯总重量3％的交联羧甲基纤维素钠过40-60目筛；

D.将占片芯总重量0.84％的聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌溶解；

E.将B步骤获得的阿托伐他汀钙与碳酸钙的混合物与C步骤获得的微晶纤维素pH101、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入D步骤获得的含聚山梨酯80的水溶液，制粒；

F.将制得的湿颗粒干燥，干燥结束后整粒，获得阿托伐他汀钙干颗粒；

(2)制备苯磺酸左旋氨氯地平预混物

G将占片芯总重量3.69％的苯磺酸左旋氨氯地平过60-100目筛，优选过60目筛，将占片芯总重量16％的微晶纤维素pH302、占片芯总重量3％的交联羧甲基纤维素钠过40-60目筛，优选过60目筛，将它们混合均匀，获得苯磺酸左旋氨氯地平预混物；

(3)总混

H.向步骤G获得的苯磺酸左旋氨氯地平预混物中加入步骤F获得的阿托伐他汀钙干颗粒，混合均匀，然后加入占片芯总重量0.9％的二氧化硅和占片芯总重量0.7％的硬脂酸镁，再混合均匀，获得总混物；

(4)压片

I.将总混物压片。

优选的，在步骤F中干燥温度为40-50℃，进一步优选50℃，干燥至颗粒水分为1.0～2.0％，过30-40目筛整粒，优选过40目筛。

优选的，步骤I中采用Φ7.0mm圆形浅弧冲压片。

优选的，将步骤I获得的片包衣，进一步优选采用胃溶型薄膜包衣预混剂与纯化水组成的包衣液进行包衣，包衣增重2～3％。

获得的片剂以本领域中合适的方式进行包装，例如双铝包装。

本发明片剂未加粘合剂，不仅简化了生产工艺，节约了生产成本，而且所得颗粒可压性更好，最终压制成的片剂活性成分溶出性能更优。

本发明片剂具有稳定性好、崩解迅速、药物溶出快的优点，患者服用方便、疗效好；而且本发明片剂采用的阿托伐他汀钙湿法制粒后外加苯磺酸左旋氨氯地平的方法，解决了苯磺酸左旋氨氯地平的稳定性问题，又改善了阿托伐他汀的溶解度，工艺操作简单，非常适合工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为处方1～6及立普妥在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的阿托伐他汀溶出曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

下文实施例中所采用的溶出度测定方法如下：

按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH值至6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取苯磺酸左旋氨氯地平对照品和阿托伐他汀钙对照品各适量，加乙腈-水(1∶1)溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液，作为对照品溶液。

按照高效液相法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L醋酸铵溶液(取醋酸铵3.85g，加水稀释至1000ml，用冰醋酸调节溶液pH值至5.2±0.05)-甲醇(37∶63)为流动相；检测波长为240nm，取供试品溶液和对照溶液进样测定，按外标法以峰面积计算，计算各点每片中左旋氨氯地平和阿托伐他汀的溶出度。

实施例1碱性稳定剂用量对片剂溶出度及稳定性的影响研究

按照处方1～6，制备苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片，规格2.5mg∶10mg(以左旋氨氯地平/阿托伐他汀计)，考察碱性稳定剂用量占片芯10％-40％重量范围内时对片剂溶出度及稳定性的影响。

表1处方1～6组成

片剂制备方法：

(1)制备阿托伐他汀钙颗粒

A.将处方量的阿托伐他汀钙粉碎至D90为3～30微米；

B.将粉碎后的阿托伐他汀钙与处方量的碳酸钙一起过60目筛三次，混匀；

C.将处方量的微晶纤维素pH101、处方量的预胶化淀粉和占处方量一半的交联羧甲基纤维素钠过60目筛；

D.将处方量的聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌溶解；

F.将制得的湿颗粒在电热恒温鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，干燥颗粒水分控制在1.0～2.0％，干燥结束后过40目筛整粒，获得阿托伐他汀钙干颗粒；

(2)制备苯磺酸左旋氨氯地平预混物

G将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平过60目筛，将处方量的微晶纤维素pH302、处方量一半的交联羧甲基纤维素钠过60目筛，将它们混合均匀，获得苯磺酸左旋氨氯地平预混物；

(3)总混

H.向步骤G获得的苯磺酸左旋氨氯地平预混物中加入步骤F获得的阿托伐他汀钙干颗粒，混合均匀，然后加入处方量的二氧化硅和处方量的硬脂酸镁，再混合均匀，获得总混物；

(4)压片

I.将总混物用Φ7.0mm圆形浅弧冲压片；

(5)包衣

J.用胃溶型薄膜包衣预混剂与纯化水配制包衣液，包衣，包衣增重控制在2.0～3.0％。

(6)包装

K.包衣片采用双铝包装。

1.1溶出度研究

按照上述溶出度测定方法，分别测定并计算处方1～6样品中阿托伐他汀在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度并绘制累积溶出曲线，并与已上市制剂立普妥进行比较。具体结果见表2及图1。

表2处方1～6及立普妥在pH6.8磷酸盐缓冲液中的阿托伐他汀溶出结果

1.2加速试验稳定性研究

将处方1～6样品至稳定性试验箱(40℃/75％)放置1个月后，检测样品加速1月后有关物质情况，具体结果见表3。

表3处方1～6加速试验1月稳定性考察结果

由上述溶出及稳定性结果可知，处方4中碳酸钙用量为40％时，样品中阿托伐他汀溶出缓慢，处方1中碳酸钙用量为10％时，阿托伐他汀内酯含量最高，样品稳定性差，综合上述结果，碳酸钙用量优选13％～35％，更优选15～30％。

实施例2助溶剂用量、崩解剂用量以及崩解剂的加入方式对片剂溶出度的影响研究

在处方2的基础上，调整助溶剂的用量，崩解剂的用量和崩解剂的加入方式，研究这些改变对片剂溶出度的影响，处方7～11的具体组成见表4。

表4处方7～11组成

具体制备方法同处方1～6。

测定处方7～11中阿托伐他汀在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出，具体结果见表5。

表5处方7～11在pH6.8磷酸盐缓冲液中的阿托伐他汀溶出结果

由处方2、7、8的比较可知，助溶剂聚山梨酯80用量由0.84％提高到1.5％、2.0％，阿托伐他汀的溶出情况相似，提高不明显；由处方2、9、10比较可知，崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量为6％和8％时溶出度相似，增加至10％，阿托伐他汀溶出开始略有降低；由处方2和11的比较可知，崩解剂内外各加一半时，崩解效果优于全部外加。

实施例3粘合剂对物料性质及片剂溶出度的影响研究

处方12制备：在处方2基础上，使用2％的羟丙纤维素水溶液作为粘合剂制粒，其余组分不变，对两处方制备的阿托伐他汀颗粒及最终产品中阿托伐他汀的溶出进行对比研究，结果见表6，表7。

表6处方2与处方12颗粒考察结果

表7处方2与处方12在pH6.8磷酸盐缓冲液中的阿托伐他汀溶出结果

与处方2相比可知，处方12在加入粘合剂制粒后，所得颗粒较大，与左旋氨氯地平粉末部分密度差异大，容易导致物料分层，增大了两部分混合不均的风险。

且由溶出度实验可知，处方12制得的样品中阿托伐他汀的溶出明显低于处方2，可能因加入粘合剂，制的颗粒硬度大，导致崩解迟缓所致。

综合上述可知，处方2中未加粘合剂，不仅简化了生产工艺，更节约了生产成本，而且所得颗粒较小，颗粒流动性、可压性良好，满足压片要求，且与左旋氨氯地平粉末部分密度差异小，容易混合均匀，不会出现分层现象，获得了优异的技术效果。

实施例4工艺步骤的变化对片剂溶出度的影响研究

实施例4.1粉碎

处方13制备：按照处方2组成，阿托伐他汀钙原料不粉碎，直接与碳酸钙过60目筛混合，其余制备过程不变，测定制备样品中阿托伐他汀在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出，并与处方2比较，结果见表8。

表8处方13与处方2在pH6.8磷酸盐缓冲液中的阿托伐他汀溶出结果

由结果可知，处方13中阿托伐他汀溶出速率明显小于处方2，说明原料粒度对其溶出影响很大，为了提高阿托伐他汀的溶出速度，需要对原料进行粉碎，以减小其粒度，增加比表面积，提高其溶出度。

实施例4.2碳酸钙是否与阿托伐他汀一起过筛以及阿托伐他汀干燥温度对片剂稳定性的影响研究

处方14制备：按照处方2组成，阿托伐他汀颗粒制备部分，将粉碎后的阿托伐他汀钙原料过60目筛后，与过筛后的碳酸钙，微晶纤维素pH101，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠混合，制粒，其余制备过程同处方2。

处方15制备：按照处方2组成，阿托伐他汀颗粒干燥采用40℃，其余制备过程同处方2。

处方16制备：按照处方2组成，阿托伐他汀颗粒干燥采用60℃，其余制备过程同处方2。

将处方14-16样品至稳定性试验箱(40℃/75％)放置1个月后，检测样品加速1月后有关物质情况，具体结果见表9

表9处方14～16加速试验1月稳定性考察结果

由上述稳定性结果可知，处方14样品中的有关物质明显高于处方2，说明阿托伐他汀与碳酸钙先混合均匀后，再与其余辅料混合，可有效保证阿托伐他汀处在稳定的碱性环境中，提高其稳定性。

处方15样品与处方2样品有关物质相差不大，处方16样品有关物质明显高于处方2，说明干燥温度升高，样品稳定性降低，考虑到40℃干燥，所用时间太长，造成能源与时间的浪费，干燥温度优选50℃。

实施例5本发明与现有专利技术的对比研究

制备专利CN101224205(对比例1)和CN101288670(对比例2)样品，处方组成见表10：

表10对比例1-2处方组成

对比例1制备方法：

将原辅料分别粉碎，过100目筛备用；称取处方量的阿托伐他汀钙、苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸钙、β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乳糖混合均匀后，加入已配制好的粘合剂聚维酮乙醇溶液适量制软材，制粒，干燥，干颗粒整粒，加入硬脂酸镁与干颗粒充分混合均匀后压片，采用常规的包衣方法进行包衣，得包衣片。

对比例2制备方法：

将苯磺酸左旋氨氯地平粉碎，过100目筛备用；称取处方量原辅料，按等量递加法混合均匀，压片，包衣，得包衣片。

加速试验稳定性研究结果

将本发明处方2、对比例1及对比例2样品至稳定性试验箱(40℃/75％)放置3个月后，检测样品加速3月后有关物质及溶出度，并与0月检测结果进行比较，具体结果见表11。

表11处方2、对比例1及对比例2加速试验稳定性考察结果

由上述试验结果可知，①有关物质：对比例1样品在加速3月后有关物质含量较高，本发明样品有关物质含量低，且加速3月后增加不明显。②溶出度：对比例1、2加速3月后样品溶出度下降比较明显，本发明样品0月溶出度较高，且加速3月后溶出度未明显降低。

实施例6苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙联合用药对高血压的治疗作用

下面将通过动物药效学实验说明苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙联合用药(下文中简称左旋氨氯地平和阿托伐他汀)对高血压的治疗作用。

实验动物：SHR大鼠

实验分组：SHR大鼠检疫适应期结束后，用无创血压测定仪对SHR大鼠进行适应性血压测量(收缩压、舒张压、平均压)，使动物能够适应血压测量操作，并获得血压稳定后的尾动脉血压值。根据大鼠测得的血压值及体重将SHR大鼠随机分成4组，分别为空白对照组，供试品组，阿托伐他汀组和左旋氨氯地平组。具体分组如下表：

表12

实验方法：按上述剂量每日灌胃1次，连续服14天，用无创血压仪测定各组动物给药前、给药后1h、2h、4h、6h及24h的收缩压、舒张压、平均压。实验结果请见表13。

表13时效关系试验-血压(mmHg)

结果显示见(表1)，供试品组(左旋氨氯地平1.0mg/kg+阿托伐他汀4.0mg/kg)、阳性对照左旋氨氯地平组(左旋氨氯地平1.0mg/kg)对高血压大鼠的降血压作用基本一致。阿托伐他汀组未见降血压作用。

实施例7苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙联合用药对高血脂的治疗作用

下面将通过动物药效学实验说明苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙联合用药(下文中简称左旋氨氯地平和阿托伐他汀)对高血脂的治疗作用。

实验动物：豚鼠

实验分组：豚鼠检疫适应期结束后，通过眼眶静脉丛取血，测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)生化指标。以测得的各项生化指标为主，将动物均衡分成5组，分别为正常对照组，模型对照组，供试品组、阿托伐他汀阳性对照组和左旋氨氯地平组。具体分组如下表：

表14

注：给药首日定义为D1，以后依次类推。

实验方法：除正常对照组外，其余各组均以高脂饲料饲喂28天造模。高脂饲料饲喂造模第15天时，按上述剂量每日口服灌胃供试品或对照品一次，正常对照组和模型对照组给予同等容积的溶媒，连续给予14d。

血液生化指标：于造模前，给药前，D7通过眼眶静脉丛采血，D14麻醉下通过腹主动脉采血，检测血清LDL-C，HDL-C，TC，TG含量。实验结果请见如下表15-17。

表16血清LDL-C/HDL-C

组别	n	给药前	D7	D14
					正常对照组	12	3.73±0.76<sup>b</sup>	5.36±0.72<sup>a</sup>	5.79±0.63<sup>a</sup>
模型对照组	12	5.42±0.49	6.05±0.70	6.57±0.70
					供试品组	18	5.35±0.56	5.60±0.77	5.54±0.96<sup>b</sup>
阿托伐他汀组	18	5.32±0.53	5.68±0.60	5.58±0.86<sup>b</sup>
					左旋氨氯地平组	18	5.14±0.49	6.09±0.90	6.16±0.83

注：^aP＜0.05，^bP＜0.01，与模型组比较。n为动物数。

结果显示(见表15、16、17)供试品组和阳性对照阿托伐他汀组均具有降低高脂血症豚鼠血脂的作用，主要表现为LDL-C、HDL-C、LDL/HDL和TC指标降低。

实施例8苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀联合用药治疗的安全性

下面将通过Beagle犬长毒试验说明苯磺酸左旋氨氯地平与阿托伐他汀钙联合用药(下文中简称左旋氨氯地平和阿托伐他汀)的安全性。

实验动物：Beagle犬

实验分组：雌、雄动物分别按体重进行分层随机分组，共分为4组，每组10只，雌雄各半，于D-7进行分组，分别为阴性对照组、供试品左旋氨氯地平阿托伐他汀组(2mg/8mg/kg)和2个阳性对照品左旋氨氯地平组(2mg/kg)和阿托伐他汀组(8mg/kg)，分组后雄性Beagle犬体重不超过平均体重的20％，雌性有1只Beagle犬体重低于平均体重22％。具体分组及剂量信息如下：

注：本试验中首次给药日为试验第1天(D1)，首次给药前1天为(D-1)，恢复期第1天为(rD1)，首次给药前1周为(W-1)给药第1周为(W1)，依次类推；剂量均以左旋氨氯地平和阿托伐他汀计，“2/8”表示左旋氨氯地平2mg/kg，阿托伐他汀8mg/kg。剂量栏中，括号内的剂量为D1-D5给药剂量，经过2天停药后，在D8开始调整为括号外的剂量

实验方法：动物口服胶囊给药，每天一次，连续给药13周，给药期结束每组解剖3雄3雌，各留2雄2雌进行恢复期观察，恢复期为4周。

检测指标：临床观察、体重、摄食量、体温、眼科检查、血压、血液学、血凝、血液生化学、尿液检测、毒代动力学、组织病理学检查和骨髓细胞分类计数。

实验结果：

临床观察：供试品组主要可见剂量相关性的活动减少、震颤和呕吐物，有1只动物还可见巩膜变红，乳房肿大；阳性对照品(左旋氨氯地平0.9mg/kg)动物表现出的活动减少、震颤、呕吐物和巩膜变红症状与供试品组基本一致。

眼科检查：供试品组给药期结束D89有2只动物眼科检查双眼可见结膜潮红、充血，巩膜充血，其余未见明显异常。

血压：与阴性对照组相比，给药后每周血压检测显示，供试品组血压降低与阳性对照品左旋氨氯地平组基本一致。

血液生化学：与阴性对照组比较，供试品组动物的体重、摄食量，体温、血液学、血凝、尿液和骨髓细胞检查均未见明显异常改变。

毒代动力学：供试品组的左旋氨氯地平及阿托伐他汀的AUC_(0-t)和C_max基本随剂量的增加而增加；连续给药后左旋氨氯地平及阿托伐他汀均未出现明显蓄积现象；雌雄动物未见明显的差异；同等剂量下供试品和阳性对照品的左旋氨氯地平的主要毒代动力学参数未出现明显的显著性差异，多次给药后阳性对照组阿托伐他汀暴露量低于供试品组。

组织病理学检查：给药期和恢复期结束相关脏器/组织绝对重量和相对重量均未见异常，组织病理学检查未见与供试品相关的病理改变。

由上述结果可知，Beagle犬连续13周口服给予左旋氨氯地平阿托伐他汀药物组合物，主要改变表现为扩大的药效学作用或其继发效应，血压降低，活动减少，心率加快和QT间期缩短，停药后恢复。同等剂量下供试品和阳性对照品比较表现基本相似，药物组方后没有新毒性出现。

Claims

1.一种片剂，片芯包含以片芯总重量计1~4%的苯磺酸左旋氨氯地平和3~12%的阿托伐他汀钙作为活性成分，以及药学上可接受的辅料；

所述药学上可接受的辅料为，以占片芯总重量计，13%~35%的碱性稳定剂，40%~80%的填充剂，适量润湿剂，3%~10%的崩解剂，0.4%~2%的助溶剂，0.2%~1.2%的助流剂和0.2%~1.2%的润滑剂；

所述碱性稳定剂选自碳酸钙和/或氧化镁；所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉和乳糖中的一种或几种；所述润湿剂为水；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠和/或聚山梨酯80；所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁；

所述片剂通过如下方法制备：

阿托伐他汀钙采用湿法制粒，将阿托伐他汀钙颗粒与苯磺酸左旋氨氯地平混合后压片。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述碱性稳定剂为碳酸钙，所述填充剂为微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物，所述润湿剂为水，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述助溶剂为聚山梨酯80，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为，以占片芯重量百分比计，含有15~30%的碳酸钙、50~65%的微晶纤维素与预胶化淀粉的混合物、适量水、6~8%的交联羧甲基纤维素钠、0.6~1.5%的聚山梨酯80、0.8~1.0%的二氧化硅，以及0.6~0.8%的硬脂酸镁。

4.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，所述微晶纤维素为pH101和pH302两种。

5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于，以占片芯总重量计，含有10.87%的阿托伐他汀钙、3.69%的苯磺酸左旋氨氯地平、20%的碳酸钙、35%的微晶纤维素pH101、16%的微晶纤维素pH302，6%的预胶化淀粉、6%的交联羧甲基纤维素钠、0.84%的聚山梨酯80、0.9%的二氧化硅，以及0.7%的硬脂酸镁。

6.根据权利要求1-5任一项所述的片剂，其特征在于，所述片芯外还包有包衣。

7.根据权利要求6所述的片剂，其特征在于，所述包衣为胃溶型薄膜包衣。

8.权利要求1-7任一项所述的片剂的制备方法，其特征在于，阿托伐他汀钙采用湿法制粒，将阿托伐他汀钙颗粒与苯磺酸左旋氨氯地平混合后压片。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在湿法制粒前，先将阿托伐他汀钙粉碎至D90在3~30微米的范围。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，在湿法制粒前，在阿托伐他汀钙粉碎后，将粉碎后的阿托伐他汀钙和碳酸钙一起过筛。

11.一种片剂的制备方法，其特征在于，

（1）制备阿托伐他汀钙颗粒

A.将占片芯总重量10.87%的阿托伐他汀钙粉碎至D90为3~30微米；

B.将粉碎后的阿托伐他汀钙与占片芯总重量20%的碳酸钙一起过60-100目筛，混匀；

C.将占片芯总重量35%的微晶纤维素pH101、占片芯总重量6%的预胶化淀粉和占片芯总重量3%的交联羧甲基纤维素钠过40-60目筛；

D.将占片芯总重量0.84%的聚山梨酯80加入适量纯化水中，搅拌溶解；

（2）制备苯磺酸左旋氨氯地平预混物

G.将占片芯总重量3.69%的苯磺酸左旋氨氯地平过60-100目筛，将占片芯总重量16%的微晶纤维素pH302、占片芯总重量3%的交联羧甲基纤维素钠过40-60目筛，将它们混合均匀，获得苯磺酸左旋氨氯地平预混物；

（3）总混

H.向步骤G获得的苯磺酸左旋氨氯地平预混物中加入步骤F获得的阿托伐他汀钙干颗粒，混合均匀，然后加入占片芯总重量0.9%的二氧化硅和占片芯总重量0.7%的硬脂酸镁，再混合均匀，获得总混物；

（4）压片

I.将总混物压片。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤F中干燥温度为40-50℃，干燥至颗粒水分为1.0~2.0%，过30-40目筛整粒。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤F中干燥温度为50℃。

14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤I中采用Φ7.0mm圆形浅弧冲压片。

15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，将步骤I获得的片包衣。

16.根据权利要求15的制备方法，其特征在于，采用胃溶型薄膜包衣预混剂与纯化水组成的包衣液进行包衣，包衣增重2~3%。