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KR101529891B1 - 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의 피리디논 및 피리다지논 유도체 - Google Patents

폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ)의 억제제로서의 피리디논 및 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR101529891B1
KR101529891B1 KR1020087029132A KR20087029132A KR101529891B1 KR 101529891 B1 KR101529891 B1 KR 101529891B1 KR 1020087029132 A KR1020087029132 A KR 1020087029132A KR 20087029132 A KR20087029132 A KR 20087029132A KR 101529891 B1 KR101529891 B1 KR 101529891B1
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methyl
fluorobenzoyl
trifluoroacetate
carbonyl
piperazin
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필립 존스
올라프 킨첼
지오반나 페스카토레
부피 라우라 야우게르
카르슈텐 슐츠-파뎀레히트
페데리카 페리뇨
Original Assignee
엠에스디 이탈리아 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체에 관한 것이며, 이에 따라, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 신부전증, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화 및 UV-유도 피부 손상의 치료에 유용하고 암 치료를 위한 화학 감작제 또는 방사선 감작제로서 유용하다.
피리디논, 피리다지논, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제, 암, 염증성 질환

Description

폴리(ＡＤＰ-리보스)폴리머라제(ＰＡＲＰ)의 억제제로서의 피리디논 및 피리다지논 유도체{Pyridinone and pyridazinone derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)}
본 발명은 이전에 폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라제로 알려진 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제인 피리디논 및 피리다지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNA 복구 경로의 특이적 결손을 갖는 종양에서 단일 요법으로서, 및 항암제 및 방사선 요법과 같은 특정한 DNA 손상 제제의 증진제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 (뇌졸중 및 심근경색증에서의) 세포 괴사를 감소시키고, 염증과 조직 손상을 하향 조절하며, 레트로바이러스 감염을 치료하고, 화학 요법의 독성을 막는 데에 유용하다.
폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)는 PARP 촉매 도메인을 함유하는 18개의 단백질들의 상과를 구성한다(참조: Bioessays (2004) 26:1148). 이들 단백질로는 PARP-1, PARP-2, PARP-3, 탄키라제(tankyrase)-1, 탄키라제-2, vaultPARP 및 TiPARP가 포함된다. 기본 구성원인 PARP-1은 3개의 주요 도메인, 즉 2개의 징크 핑거(zinc finger)를 함유한 아미노(N)-말단 DNA-결합 도메인(DBD), 자가변형 도메인, 및 카복시(C)-말단 촉매 도메인으로 이루어진다.
PARP는 NAD+를 니코틴아미드와 ADP-리보스로 분리하여 토포아이소머라제, 히 스톤 및 PARP 자체를 포함하는 길고 분지된 ADP-리보스 중합체를 표적 단백질 위에 형성하는 핵 및 세포질 효소이다(참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10).
폴리(ADP-리보실)화는 DNA 복구, 유전자 전사, 세포 주기 진행, 세포사, 염색질 기능 및 게놈 안정성을 포함하는 다수의 생물학적 과정에 관련된다.
PARP-1 및 PARP-2의 촉매 활성은 DNA 가닥 파괴에 의해서 자극이 촉진되는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). PARP-1은 DNA 손상에 반응하여 단일 및 이중의 DNA 틈(nick)에 결합한다. 통상의 생리적 조건하에서는 최소의 PARP 활성이 존재하지만 DNA 손상시에는 PARP 활성이 500배까지 즉각적으로 활성화된다. PARP-1과 PARP-2는 둘 다 틈 감지자로서 작용하여 DNA 가닥 중절(strand interruption)을 탐지하고, 손상 부위에서 DNA 복구에 필요한 효소의 전사 및 동원을 중지시키기 위해 신속하게 신호를 제공한다. 암 치료를 위한 방사선 요법 및 다수의 화학 요법들은 DNA 손상을 일으켜서 작용하기 때문에 PARP 억제제는 암 치료를 위한 화학 감작제 및 방사선 감작제로서 유용하다. PARP 억제제는 저산소 종양 세포의 방사선 감작에 효과적이라고 보고되었다(US 제5,032,617호, US 제5,215,738호 및 US 제5,041,653호).
PARP의 생물학적 효과의 대부분은 표적 단백질의 특성과 기능에 영향을 미치는 상기 폴리(ADP-리보실)화 과정, 폴리(ADP-리보실)화된 단백질로부터 분리될 때 별개의 세포 효과를 부여하는 PAR 올리고머, 기능적 착물을 형성하기 위한 PARP와 핵단백질의 물리적 결합, 및 기질 NAD+의 세포 농도의 감소와 관련된다(참조: Nature Review (2005) 4:421-440).
DNA 복구와의 관련성 이외에도, PARP는 세포사의 매개자로서 작용할 수 있다. 허혈 및 재관류 손상과 같은 병리적 상태에서의 이의 과도한 활성화는 세포간 NAD+의 실질적인 결핍을 가져올 수 있고, 이는 수개의 NAD+ 의존성 대사 경로의 손상을 일으켜서 세포사를 초래할 수 있다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:44-59). PARP 활성화의 결과로 NAD+의 농도가 현저하게 감소한다. 과도한 PARP 활성화는 대량의 DNA 손상을 입은 세포에서 NAD+의 심각한 결핍을 초래한다. 폴리(ADP-리보스)의 짧은 반감기는 신속한 전환율을 가져오고, 폴리(ADP-리보스)가 일단 형성되면, 이는 항시 활성의 폴리(ADP-리보스)글리코하이드롤라제(PARG)에 의해 신속하게 분해된다. PARP와 PARG는 다량의 NAD+를 ADP-리보스로 전환시키는 주기를 형성하여 NAD+ 및 ATP를 정상적 농도의 20% 미만으로 떨어뜨린다. 이러한 거동은 허혈 동안 산소 결핍이 세포의 에너지 출력을 이미 현격하게 손상시켰을 때 특히 해롭다. 재관류 동안 후속적인 자유 라디칼 생성은 조직 손상의 주된 원인으로 생각된다. 허혈 및 재관류 동안 다수의 기관에서 전형적으로 나타나는 ATP 저하의 일부분은 폴리(ADP-리보스) 전환으로 인한 NAD+ 결핍에 관련될 수 있다. 따라서, PARP 억제는 세포의 에너지 수준을 보존함으로써 손상후 허혈성 조직의 생존을 증가시킬 것으로 예상된다. 따라서, PARP의 억제제인 화합물은 PARP 매개된 세포사에 의해 유발되는 뇌졸중, 외상 및 파킨슨병과 같은 신경학적 질환을 포함한 질환의 치료에 유용하다.
PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍 종양을 특이적으로 죽이는 데 유용한 것으로 입증되었다(참조: Nature (2005) 434:913-916 및 917-921; 및 Cancer Biology & Therapy (2005) 4:934-936).
PARP 억제제는 ATM, DNA_PK 또는 KU80 결핍 세포를 선택적으로 죽이는 것으로 입증되었다(참조: Nucleic Acid Research (2006) 34: 1685-1691).
PARP 억제제는 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 화합물(참조: Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 및 Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382)을 포함한 항암 약물의 효능을 향상시키는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). PARP 억제제는 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 토포아이소머라제 Ⅰ 억제제의 항종양 활성을 증가시키는 것으로 보이며(참조: Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382; 및 Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867), 이는 생체내 모델에서 입증되었다(참조: J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).
PARP 억제제는 테모졸로미드(TMZ)의 세포독성 감수성 및 항증식 효과를 회복시키는 것으로 나타났다(참조: Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 및 Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150). 이는 다수의 시험관내 모델(참조: Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; 및 Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867 및 (2004) 10:881-889) 및 생체내 모델(참조: Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 및 J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67)에서 입증되었다. 또한, PARP 억제제는 MeOSO2(CH2)-렉시트롭신(Me-Lex)과 같은 선택적 N3-아데닌 메틸화제에 의해 유발되는 괴사 출현을 예방하는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33).
PARP 억제제는 방사선 감작제로서 작용하는 것으로 나타났다. PARP 억제제는 (저산소) 종양 세포의 방사선 감작에 효과적이며, 아마도 DNA 가닥 파괴의 재결합을 막는 이들의 능력과 수개의 DNA 손상 신호전달 경로의 침범에 의해서 종양 세포가 방사선 요법 후의 잠재적 치사(참조: Br. J. Cancer (1984) 49(Suppl. VI):34-42; 및 Int. J. Radial Bioi. (1999) 75:91-100) 및 아치사(참조: Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) DNA 손상으로부터 회복되는 것을 막는 데 효과적인 것으로 보고되었다.
PARP 억제제는 급성 및 만성 심근 질환의 치료에도 유용한 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:34-43). 예를 들면, PARP 억제제의 단일 주입은 토끼의 심장 또는 골격근의 허혈 및 재관류에 의해 유발된 경색 크기를 감소시키는 것으로 입증되었다. 이 연구에서, 폐쇄 1분 전 또는 재관류 1분 전에 3-아미노-벤즈아미드(10㎎/㎏)를 단일 주입하면 심장내 경색 크기가 유사하게 감소하고(32 내지 42%), 다른 PARP 억제제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린(1㎎/㎏)은 유사한 정도(38 내지 48%)로 경색 크기가 감소한다. 이들 결과로부터 PARP 억제제는 허혈성 심장 또는 골격근 조직의 재관류 손상을 미리 예방할 수 있다고 추정하는 것이 합당하다(참조: PNAS (1997) 94:679-683). 이와 유사한 발견이 돼지 (참조: Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 및 Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) 및 개(참조: Shock. (2004) 21:426-32)에서도 보고되었다.
PARP 억제제는 특정한 혈관 질환, 패혈성 쇼크, 허혈 손상 및 신경독성의 치료에 유용한 것으로 입증되었다(참조: Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723-735). PARP 억제제 연구에서 밝혀진 바와 같이 이러한 질환의 주된 원인은 DNA 가닥 파괴를 일으키는 산소 라디칼 DNA 손상이며, 이는 이후에 PARP에 의해서 인식된다(참조: J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 및 PNAS (1996) 93:4688-4692). PARP는 출혈성 쇼크의 발병에도 관여하는 것으로 입증되었다(참조: PNAS (2000) 97: 10203-10208).
PARP 억제제는 염증 질환의 치료에 유용한 것으로 입증되었다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:72-82 및 83-92).
포유동물 세포의 유효한 레트로바이러스 감염도 PARP 활성의 억제에 의해서 차단될 수 있음이 입증되었다. 이러한 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 억제는 다수의 상이한 세포 타입에서 일어나는 것으로 나타났다(참조: J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000). 이와 같이 항바이러스 요법 및 암 치료에 사용하기 위하여 PARP 억제제를 개발하고 있다(참조: WO 제91/18591호).
시험관내 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 I형 당뇨병 및 당뇨 합병증과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 입증하였다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:60-71).
PARP 억제는 사람 섬유아세포의 노화 특성의 개시를 지연시키는 것으로 추측 된다(참조: Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 및 Pharmacological Research (2005) 52:93-99). 이는 PARP가 말단 소립의 기능을 억제하는 것과 관련될 수 있다(참조: Nature Gen., (1999) 23(1):76-80).
이제까지의 대다수 PARP 억제제들은 효소의 니코틴아미드 결합 도메인과 상호작용하고, NAD+에 관해 경쟁적 억제제들로서 거동한다(참조: Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). PARP 억제제로서 조사된 최초의 화합물은 벤즈아미드 및 이의 유도체와 같은 니코틴아미드의 구조적 동족체이다. 그러나, 이들 분자는 약한 억제 활성을 갖고, PARP 억제와 관련되지 않은 다른 효과들을 갖는다. 따라서, PARP 효소의 강력한 억제제를 제공할 필요가 있다.
US 제2005/0234236호는 피리다지논의 합성 방법을 개시하고, WO 제2004/085406호는 역전사 효소 억제제로서의 벤질-피리다지논을 개시하며, EP 제0810218호는 COX Ⅰ 및 COX II 억제제로서의 벤질-피리다지논을 개시한다.
본 발명의 피리디논 및 피리다지논 유도체는 PARP 활성의 높은 억제율을 나타낸다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 유용하다. 이들은 특히 PARP-1 및/또는 PARP-2의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체의 용도를 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00001
상기 화학식 I에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 0, 1, 2 또는 3이고,
c는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
d는 0 또는 1이고,
e는 0 또는 1이고,
f는 0 또는 1이고,
g는 0 또는 1이고,
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
i는 0 또는 1이고,
j는 0 또는 1이고,
X는 N 또는 CH이고,
Y는 C6-10아릴, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테 로원자(이중 1개 이하는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 불포화 헤테로사이클, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 6원의 불포화 헤테로사이클이고,
Z는 C 또는 SO이고,
각각의 R1은 독립적으로 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로겐 또는 시아노이고,
각각의 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 또는 NRaRb이고,
R3는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R5는 수소, 하이드록시, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복시, 니트로 또는 다음과 같은 환, 즉 C6-10아릴, C6-10아릴카보닐, C3-10사이클로알킬, 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향 족 환, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
각각의 A는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, (C=O)NR7, NR7(C=O), (C=O)O, O(C=O), (C=S)NR7, NR7 또는 S(O)r이고,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
r은 0, 1 또는 2이고,
각각의 R6는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, NRaRb 또는 다음과 같은 환, 즉 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴옥시, 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이 고, 당해 환들은 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R7은 수소 또는 R6이고,
각각의 R8은 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, -O(C=O)C1-6알킬, -(C=O)OC1-6알킬, NRaRb 또는 다음과 같은 환, 즉 C3-10사이클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C6-10아릴카보닐, C6-10아릴옥시카보닐, C6-10아릴C1-6알콕시카보닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 당해 환들은 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클 로알킬C1-6알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-6알킬이다.
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
하나의 양태에서, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태로는 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 만성 및 급성 신부전증, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 암, 특히 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암, 예를 들면, BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍성 종양, 신경퇴행성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화, UV-유도 피부 손상, 및 조기노화가 포함된다.
하나의 양태에서, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태는 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 만성 및 급성 신부전증, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 암, 특히 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암, 예를 들면, BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍성 종양, 신경퇴행성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화, UV-유도 피부 손상, 및 조기노화로부터 선택된다.
상기 각각의 양태에서,
각각의 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할 로C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로C1-6알콕시이고,
R5는 수소, 하이드록시, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복시, 니트로 또는 다음과 같은 환, 즉 C6-10아릴, C6-10아릴카보닐, C3-10사이클로알킬, 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CH2)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
각각의 R6는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬 또는 다음과 같은 환, 즉 C6-10아릴, 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤 테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
각각의 R8은 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, -O(C=O)C1-6알킬, -(C=O)OC1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C6-10아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
화학식 I
Figure 112008082048464-pct00002
상기 화학식 I에서,
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
단,
(a) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 O 링커(linker)를 나타내고, R2가 플루오로이며, X가 N이고, Y가 페닐인 경우, R5는 C6-10아릴, 5원의 헤테로방향족 환, 6원의 헤테로방향족 환 또는 7 내지 15원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이 아니고,
(b) X가 N이고, Y가 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 9 또는 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환인 경우, R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알 콕시, C1-6알킬카보닐 또는 임의로 치환된, C3-10사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피롤릴이 아니며,
(c) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 CO 링커를 나타내고, X가 N이며, Y가 페닐인 경우, R5는 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
하나의 양태에서,
(a) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 O 링커를 나타내고, R2가 플루오로이며, X가 N이고, Y가 페닐인 경우, R5는 C6-10아릴, 5원의 헤테로방향족 환, 6원의 헤테로방향족 환 또는 7 내지 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이 아니고,
(b) X가 N이고, Y가 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 9 또는 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환인 경우, R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬 또는 임의로 치환된 C3-10사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피롤릴이 아니며,
(c) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 CO 링커를 나타내고, X가 N이며, Y가 페닐인 경우, R5는 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
하나의 양태에서, a와 j의 합은 1 또는 2이다.
하나의 양태에서, b는 0 또는 1이다. 다른 양태에서, b는 1이다.
하나의 양태에서, c는 0이다.
하나의 양태에서, d는 1이다.
하나의 양태에서, e는 0이다.
하나의 양태에서, f는 0이다.
하나의 양태에서, g는 0이다.
하나의 양태에서, h는 0이다.
하나의 양태에서, i는 0이다.
하나의 양태에서, j는 0이다. 다른 양태에서, j는 1이다.
하나의 양태에서, X는 N이다. 다른 양태에서, X는 CH이다.
하나의 양태에서, Y는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐 또는 티에닐이다. 다른 양태에서, Y는 C6-10아릴이다.
특정한 Y 그룹은 페닐이다.
하나의 양태에서, R1은 플루오로C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-6알킬이다. 다른 양태에서, R1은 C1-6알킬이다.
특정한 R1 그룹은 에틸이다. 추가의 특정한 R1 그룹은 메틸 및 이소프로필이다.
하나의 양태에서, R2는 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디(C1-6알킬)아미노이다.
다른 양태에서, R2는 플루오로C1-3알킬 또는 할로겐이다.
다른 양태에서, R2는 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 염소이다.
특정한 R2 그룹은 플루오로이다. 추가의 특정한 R2 그룹은 디메틸아미노, 이소프로폭시 및 메톡시이다.
하나의 양태에서, R5는 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, C2-10알케닐, C1-6알킬카보닐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐, 카복시, 니트로 또는 다음과 같은 환, 즉 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CH2)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CH2)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R5는 디아제파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 스피로벤조푸란피페리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 디아자스피로데카닐, 테트라하이드로피라졸로피리디닐, 디아자스피로노나닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 또는 테트라하이드로트리아졸로피리디닐이고, 상기 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R5가 환인 경우, 이는 A-(CR9R10)qR6 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, R5가 환인 경우, 이는 치환되지 않거나 일치환된다.
하나의 양태에서, R6가 환인 경우, 이는 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, R6가 환인 경우, 이는 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된다.
하나의 양태에서, R8가 환인 경우, 이는 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 다른 양태에서, R8가 환인 경우, 이는 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된다.
하나의 양태에서, R7은 수소이다.
하나의 양태에서, A는 직접 결합, O, CO 또는 NH이다.
다른 양태에서, A는 직접 결합, CO 또는 NH이다. 다른 양태에서, A는 직접 결합 또는 카보닐이다. 특정한 A 그룹은 CO이다.
하나의 양태에서, q는 0, 1 또는 2이다. 다른 양태에서, q는 0이다.
하나의 양태에서, R6는 옥소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, (디C1-6알킬)아미노, 또는 피리미디닐, 피리디닐, 피라졸릴, 페닐, 피라지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 페녹시, 푸릴, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 사이클로프로필 또는 아제티디닐과 같은 환이고, 당해 환들은 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
다른 양태에서, R6는 C1-6알킬이다.
하나의 양태에서, R8는 시아노, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, (C3-10사이클로알킬C1-6알킬)아미노, C6-10아릴아미노, (C6-10아릴C1-6알킬)아미노, 또는 다음과 같은 환, 즉 C6-10아릴, C6-10아릴C1-6알킬, C6-10아릴카보닐, C6-10아릴옥시카보닐 또는 C6-10아릴C1-6알콕시카보닐이고, 상기 환들은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
특정한 R8로는 메톡시, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 시아노, 메틸아미노, 프로필, 디메틸아미노, 벤질, 벤족시카보닐, 페닐아미노, 아미노, 벤질아미노, (사이클로프로필메틸)아미노, 이소부틸아미노, 플루오로벤질, 메틸벤질, 나프틸메틸 및 에틸이 포함된다.
하나의 양태에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이다.
다른 양태에서, 각각의 R9 및 R10은 수소이다.
특정한 R6 그룹은 메틸이다. 추가의 특정한 R6 그룹으로는 피리미디닐, 피리디닐, 메톡시피리디닐, 디메틸아미노, 피라졸릴, 클로로피리디닐, 페닐, 디메틸피라지닐, 메톡시페닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 사이클로펜틸, 트리플루오로메틸, 메틸아미노, 디플루오로메틸, 이소프로필, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 퀴나졸리닐, 메틸페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 플루오로페녹시, 시아노피리디닐, 디플루오로페닐, 푸릴, 메틸피롤리디닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 사이클로프로필, 옥소, 디플루오로아제티디닐, (메틸아미노)사이클로펜틸, 프로필피롤리디닐, 메틸피페리디닐, (디메틸아미노)사이클로프로필, 벤질피롤리디닐, (메틸아미노)사이클로프로필, 메틸아제티디닐, (벤족시카보닐)메틸피페리디닐, (페닐아미노)사이클로펜틸, 아미노사이클로펜틸, (벤질아미노)사이클로펜틸, [(사이클로 프로필메틸)아미노]사이클로펜틸, (이소부틸아미노)사이클로펜틸, (플루오로벤질)피롤리디닐, (메틸벤질)피롤리디닐, (나프틸메틸)피롤리디닐 및 에틸피롤리디닐이 포함된다.
이와 같이, 특정한 R5 그룹은 디아제파닐 및 아세틸디아제파닐이다. 추가의 특정한 R5 그룹은 피리미디닐디아제파닐, 피리디닐피페리디닐, [(피리디닐메틸)옥시]피페리디닐, (메톡시피리디닐)피페라지닐, 피리디닐피롤리디닐, [(디메틸아미노)메틸]피페리디닐, 스피로벤조푸란피페리디닐, (피라졸릴에틸)피페리디닐, (클로로피리디닐)피페라지닐, 벤질테트라하이드로이미다조피라지닐, (디메틸피라지닐)피페라지닐, 페닐테트라하이드로이미다조피라지닐, (메톡시벤질)피페라지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐피페리디닐, 피페라지닐, 페닐피페라지닐, 벤질피페라지닐, (피리디닐메틸)피페라지닐, (사이클로펜틸카보닐)디아제파닐, (트리플루오로메틸)테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 프로피오닐피페라지닐, [(메틸)(메틸아미노)프로파노일]피페라지닐, (디플루오로아세틸)피페라지닐, (트리플루오로프로파노일)피페라지닐, 이소부티릴피페라지닐, (피리디닐카보닐)피페라지닐,(테트라하이드로푸라닐카보닐)피페라지닐, [(메틸)(디메틸아미노)프로파노일]피페라지닐, (펜타플루오로프로파노일)피페라지닐, (피롤리디닐카보닐)피페라지닐, (트리플루오로아세틸)피페라지닐, 피페리디닐피페리디닐, 피롤리디닐피페리디닐, 퀴나졸리닐피페라지닐, 피리미디닐피페라지닐, 디아자스피로데카닐, (메틸페닐)테트라하이드로트리아졸로피라지닐, [(트리플루오로메틸)페닐]테트라하이드로트리아졸로피라지닐, [(플루오 로페녹시)메틸]테트라하이드로트리아졸로피라지닐, (시아노피리디닐)피페라지닐, (메틸)디아자스피로데카닐, (디플루오로페닐)테트라하이드로트리아졸로피라지닐, [(디메틸아미노)메틸]테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 푸릴테트라하이드로트리아졸로피라지닐, (펜타플루오로에틸)테트라하이드로트리아졸로피라지닐, {[(트리플루오로메틸)페닐]아미노}테트라하이드로트리아졸로피라지닐, (메틸프롤릴)피페라지닐, 페닐테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 벤조디옥솔릴테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 티에닐테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 사이클로프로필테트라하이드로피라졸로피리디닐, (트리플루오로메틸)테트라하이드로피라졸로피리디닐, 피리디닐테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 디아자스피로노나닐, 메틸디옥스이미다졸리디닐, (피롤리디닐메틸)아제티디닐, (디플루오로아제티디닐)피페리디닐, (트리플루오로에틸)테트라하이드로트리아졸로피리디닐, {[(메틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라지닐, 메틸디아자스피로노나닐, [(프로필피롤리디닐)카보닐]피페라지닐, (피페리디닐카보닐)피페라지닐, [(메틸피페리디닐)카보닐]피페라지닐, {[(디메틸아미노)사이클로프로필]카보닐}피페리디닐, [(디메틸아미노)프로파노일]피페리디닐, [(벤질피롤리디닐)카보닐]피페라지닐, (피롤리디닐카보닐)피페라지닐, {[(메틸아미노)사이클로프로필]카보닐}피페라지닐, [(메틸아제티디닐)카보닐]피페라지닐, [(메틸피롤리디닐)카보닐]피페리디닐, [(디메틸아미노)트리플루오로프로파노닐]피페라지닐, [(메틸피페리디닐)카보닐]피페리디닐, {[(벤족시카보닐)메틸피페리디닐]카보닐}피페리디닐, [(디메틸아미노)메틸에틸]테트라하이드로트리아졸로피라지닐, (트리플루오로에틸)테트라하이드로트리아졸로피리디닐, [(피롤리디닐)아세틸]피페리디 닐, 에틸디아자스피로데카닐, (사이클로프로필메틸)디아자스피로데카닐, [(아닐리노사이클로펜틸)카보닐]피페라지닐, [(아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라지닐, {[(벤질아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라지닐, ({[(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로펜틸}카보닐)피페라지닐, {[(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라지닐, [(플루오로벤질)프롤릴]피페라지닐, [(메틸벤질)프롤릴]피페라지닐, [(나프틸메틸)프롤릴]피페라지닐 및 (에틸프롤릴)피페라지닐이다.
특정한 R5 그룹은 1,4-디아제판-1-일 및 4-아세틸-1,4-디아제판-1-일이다. 추가의 특정한 R5 그룹은 4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일, 4-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일, 4-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피페리딘-1-일, 3-[(피리딘-2-일메틸)옥시]피페리딘-1-일, 4-(5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(4-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일, 3-피리딘-4-일피롤리딘-1-일, 3-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일, 1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일, 4-(1H-피라졸-1-일에틸)피페리딘-1-일, 4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일, 3-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 4-(3,6-디메틸피라진-2-일)피페라진-1-일, 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일, 4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 2-페닐피페라진-1-일, 2-벤질피페라진-1-일, 3-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일, 4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 4-프로피오닐피페라진-1-일, 4-[2-메틸-2-(메틸아미노)프로파노일]피페라진-1-일, 4-(디플루오로아세틸)피페라진-1-일, 4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일, 4-이소부티릴피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진-1-일, 4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일, 4-[2-메틸-2-(디메틸아미노)프로파노일]피페라진-1-일, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일)피페라진-1-일, 4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일, 4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일, 8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 3-(3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-(3-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일, 1-메틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 3-(3,5-디플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-[(디메틸아미노)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-(2-푸릴)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-(펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 4-(2-메틸프롤릴)피페라진-1-일, 3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3,- a]피라진-7-일, 3-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 3-사이클로프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일, 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일, 3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 3-피리딘-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-일, 7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난-7-일, 4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일, 3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일, 4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-일, 4-{[1-(메틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일, 1-메틸-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난-7-일, 8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 4-[(2-프로필피롤리딘-2-일)카보닐]피페라진-1-일, 2-메틸-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 4-(피페리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일, 4-[(1-메틸피페리딘-3-일)카보닐]피페라진-1-일, 4-{[1-(디메틸아미노)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-1-일, 4-[3-(디메틸아미노)프로파노일]피페리딘-1-일, 4-[(2-벤질피롤리딘-2-일)카보닐]피페라진-1-일, 4-(피롤리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일, 4-{[1-(메틸아미노)사이클로프로필]카보닐}피페라진-1-일, 4-[(2-메틸아제티딘-2-일)카보닐]피페라진-1-일, 4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)카보닐]피페리딘-1-일, 4-[2-(디메틸아미노)-3,3,3-트리플루오로프로파노일]피페라진-1-일, 4-[(2-메틸피페리딘-2-일)카보닐]피페리딘-1-일, 4-{[1-(벤족시카보닐)-2-메틸피페리딘-2-일]카보닐}피페리딘-1-일, 3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피 라진-7(8H)-일, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-일, 4-[(2S)-피롤리딘-2-일아세틸]피페리딘-1-일, 1-에틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 1-(사이클로프로필메틸)-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸-8-일, 4-[(1-아닐리노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일, 4-[(1-아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일, 4-{[1-(벤질아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일, 4-({1-[(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로펜틸}카보닐)피페라진-1-일, 4-{[1-(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일, 4-[2-(4-플루오로벤질)프롤릴]피페라진-1-일, 4-[2-(4-메틸벤질)프롤릴]피페라진-1-일, 4-[2-(나프틸메틸)프롤릴]피페라진-1-일 및 4-(2-에틸프롤릴)피페라진-1-일이다.
하나의 양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 메틸, 페닐, 벤질 또는 사이클로프로필메틸이다.
다른 양태에서, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬, 예를 들면, 메틸이다.
본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00003
상기 화학식 II에서,
a, b, j, q, A, X, Y, R1, R2, R6, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
t가 0인 경우, B는 CH2이며,
t가 1, 2 또는 3인 경우, B는 CH2, NH 또는 O이고,
w는 0, 1, 2 또는 3이다.
확실하게 하기 위하여 A-(CR9R10)qR6는 임의의 치환 가능한 위치에서 B 함유 환에 결합될 수 있다.
화학식 II에 관한 바람직한 그룹들은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며 필요한 변경이 가해진다.
하나의 양태에서, 각각의 R9 및 R10은 수소이다.
하나의 양태에서, t는 3이다.
하나의 양태에서, B는 NH이다.
하나의 양태에서, w는 0이다.
본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00004
상기 화학식 III에서,
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
단,
(a) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 O 링커를 나타내고, R2가 플루오로이며, X가 N인 경우, R5는 C6-10아릴, 5원의 헤테로방향족 환, 6원의 헤테로방향족 환 또는 7 내지 15원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이 아니고,
(b) X가 N인 경우, R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐 또는 임의로 치환된, C3-10사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피롤릴이 아니며,
(c) (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)i가 CO 링커를 나타내고, X가 N인 경우, R5는 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00005
상기 화학식 IV에서,
a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00006
상기 화학식 V에서,
a, b, d, i, j, X, Y, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고,
단,
(a) X가 N인 경우, R5는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알콕 시, 할로C1-6알콕시, C1-6알킬카보닐 또는 임의로 치환된, C3-10사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리딘 N-옥사이드, 인돌, 인돌 N-옥사이드, 퀴놀린, 퀴놀린 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피롤릴이 아니고,
(b) d가 1이고, i가 0이며, X가 N인 경우, R5는 임의로 치환된, 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸릴이 아니다.
본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00007
상기 화학식 VI에서,
a, b, c, d, e, f, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00008
상기 화학식 VII에서,
a, b, j, i, X, R1, R2, 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이 고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00009
상기 화학식 VIII에서,
a, b, d, Y, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
C는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체도 제공한다.
Figure 112008082048464-pct00010
상기 화학식 IX에서,
a, b, d, q, j, A, R1, R2, R6, R9, R10은 상기 정의된 바와 같고,
C는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이다.
특정한 C 그룹은 디아제파닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 스피로벤조푸란피페리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 디아자스피로데카닐, 테트라하이드로피라졸로피리디닐, 디아자스피로노나닐, 이미다졸리디닐, 아제티디닐 또는 테트라하이드로트리아졸로피리디닐이다.
화학식 II 내지 XI의 화합물의 하나의 양태에서, X는 N이다.
화학식 II 내지 XI의 화합물의 하나의 양태에서, b는 0 또는 1이고, R2는 플루오로이다.
화학식 II, Ⅹ 및 XI의 화합물의 하나의 양태에서, w는 0 또는 1이다.
화학식 III, IV, V, VI, VII 및 VIII에 관한 바람직한 그룹들은 상기 화학식 I 및 II에서 정의된 바와 같으며 필요한 변경이 가해진다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드도 포함한다. 일반적으로, 이러한 N-옥사이드는 이용가능한 임의의 질소 원자 위에서 형성될 수 있다. N-옥사이드는 화학식 I의 화합물을 습윤된 알루미나의 존재하에 옥손과 반응시키는 것과 같은 통상의 수단에 의해 형성될 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화학식 I의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하기 위한 통상의 방법은 문헌에 기재되어 있다(참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
프로드럭은 활성 약물을 방출하기 위하여 체내에서 전환될 필요가 있는 생물학적 활성 물질("모약물" 또는 "모분자")의 약물학적으로 불활성인 유도체일 수 있으며, 이는 모약물 분자에 비해 개선된 전달 특성을 갖는다. 생체내 전환은 예를 들면, 카복실산, 인산 또는 설페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해 또는 민감한 관능기의 환원 또는 산화와 같은 몇몇 대사 과정의 결과로서 일어날 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 용매 화합물 및 이의 염, 예 를 들면, 수화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 평면을 가질 수 있고(참조: E.L. Eliel 및 S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적 디아스테레오머, 및 광학 이성체를 포함한 모든 가능한 이성체들 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체이성체들은 본 발명의 범위에 속한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 호변체로서 존재할 수 있고, 하나의 호변체 구조만이 묘사되어 있더라도 두 호변체 형태 모두가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 호변체화될 수 있다:
Figure 112008082048464-pct00011
화합물들은 상이한 이성체 형태로 존재할 수 있으며 이들 모두 본 발명에 포함된다.
화합물들은 다수의 상이한 다형태로 존재할 수 있다.
임의의 구성 요소에서 임의의 변수(예: R1 및 R2 등)가 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 변수에 대한 정의는 다른 모든 변수에 대해 독립적으로 작용한다. 또한, 치환체 및 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. 치환체로부터 환계 내로 그려진 선은 표시된 결합이 치환 가능한 환 원자 중 어느 것에도 결합될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 형태는 구입이 용이한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술 및 후술되는 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있음을 이해해야 한다. 치환체 자체가 두 개 이상의 그룹으로 치환된 경우, 이들 복수의 그룹들은 안정한 구조가 생성되기만 한다면 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 위에 존재할 수 있음을 이해해야 한다. "임의로 치환된다"는 것은 "치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다"는 것과 같은 의미이며, 이 경우, 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 가질 것이다. 더욱 상세하게는, 0 내지 2개의 치환체가 존재한다. 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 위의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"는 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지형, 직쇄형 및 환형 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 의미이다. 예를 들면, "C1-6알킬"은 선형, 분지형 또는 환형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함한다. "C1-6알킬"의 특정한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 포함된다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다. "사이클로알킬"이란 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, "사이클로알킬"은 상술된 그룹들을 포함하고, 모노사이클릭 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 추가로 포함한다. 예를 들면, 이 양태에서, 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐 그룹으로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 2-메틸부테닐이 포함된다. 바람직한 알케닐 그룹으로는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "C2-6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미한 다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 알키닐 그룹으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등이 포함된다. 바람직한 알키닐 그룹으로는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다.
용어 "알콕시"는 표시된 수의 탄소 원자가 산소 브릿지를 통해 결합된 알킬 그룹을 의미한다. 따라서 "알콕시"는 상기 알킬의 정의를 포함한다. 적합한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시 및 사이클로펜틸옥시가 포함된다. 바람직한 알콕시 그룹은 메톡시 및 에톡시이다. 용어 'C6-10아릴옥시'는 유사한 방식으로 해석될 수 있다. 이의 바람직한 그룹은 페녹시이다.
용어 "할로C1-6알킬" 및 "할로C1-6알콕시"는 1개 이상(특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 염소 원자로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 그룹을 의미한다. 플루오로C1-6알킬 및 플루오로C1-6알콕시 그룹이 바람직하고, 플루오로C1-3알킬 및 플루오로C1-3알콕시 그룹, 예를 들면, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 또는 OCH2CF3이 특히 바람직하며, CF3, OCF3 및 OCHF2가 가장 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시C1-6알킬"은 1개 이상(특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 치환된 C1-6알킬 그룹을 의미한다. CH2OH, CH2CHOH 및 CHOHCH3가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬카보닐" 또는 "C1-6알콕시카보닐"은 각각 카보닐(C=O) 라디칼을 통해 결합된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시 라디칼을 의미한다. C1-6알킬카보닐 그룹의 적합한 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐 및 3급-부틸카보닐이 포함된다. C1-6알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 3급-부톡시카보닐이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "C6-10아릴카보닐"은 유사한 방식으로 해석될 수 있다.
본 발명의 화합물에 존재하는 환은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭, 특히 바이사이클릭일 수 있다. 멀티사이클릭 환은 융합, 브릿지 결합 또는 스피로 결합될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C6-10아릴"은 6 내지 10개의 원자를 갖는 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환(여기서, 1개 이상의 환은 방향족이다)를 의미한다. 이러한 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 테트라하이드로벤조[7]아눌렌이 포함된다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
7 내지 15원의 헤테로사이클로는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15원의 헤테로사이클이 포함된다.
본 발명의 특정한 헤테로사이클의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란디오닐, 벤 조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 에폭시딜, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥세타닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디하이드로이소 크로메닐, 디하이드로크로메닐, 디하이드로이미다졸로닐, 디하이드로트리아졸로닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 디하이드로이미다조피라지닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸리디노닐, 이미다졸로닐, 이소인돌리노닐, 옥타하이드로퀴놀리지닐, 옥타하이드로이소인돌릴, 이미다조피리디닐, 아자바이사이클로헵타닐, 크로메노닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로벤족사지닐, 티아졸로트리아졸릴, 아조니아바이사이클로헵타닐, 아조니아바이사이클로옥타닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 디하이드로프탈라지닐, 벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로나프티리디닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 디하이드로벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 헥사하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로이미다조피리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 피롤로피리디닐, 디아제파닐 및 이들의 N-옥사이드이다. 추가의 예로는 스피로벤조푸란피페리디닐, 테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 디아자스피로데카닐, 테트라하이드로피라졸로피리디닐, 디아자스피로노나닐, 및 테트라하이드로트리아졸로피리디닐이 포함된다.
바람직한 4원의 포화 헤테로사이클은 아제티디닐이다. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해서 일어날 수 있다.
바람직한 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸란, 티오모르폴리닐 및 디아제파닐이다. 추가의 바람직한 환은 이미다졸리디닐이다.
바람직한 5원의 헤테로방향족 환은 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 피롤릴이다.
바람직한 6원의 헤테로방향족 환은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이다.
바람직한 7 내지 10원의 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환은 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이소티아졸릴, 디하이드로이미다조피라지닐, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 티아졸로트리아졸릴, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 디하이드로벤족사지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로퀴나졸리닐, 디하이드로프탈라지닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로나프티리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 나프티리디닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소크로메닐, 디하이드로크로메닐, 디하이드로벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 헥사하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로이미다조피리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 피롤로피리디닐, 퀴나졸리닐 및 인돌리지닐이다. 추가의 7 내지 15원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환으로는 스피로벤조푸란피페리디닐, 테트라하이드로트리아졸로피라지닐, 디아자스피로데카닐, 테트라 하이드로피라졸로피리디닐, 디아자스피로노나닐, 및 테트라하이드로트리아졸로피리디닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 이들 중 플루오로 및 염소가 바람직하다.
본 발명의 범위에 속하는 특정한 화합물들은,
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(4-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-{3-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸피리다진-3(2H)-온;
1-아세틸-4-{5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판; 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유리 염기 및 호변체이다.
본 발명의 범위에 속하는 추가의 특정한 화합물들은,
4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;
4-{5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,2-디메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트;
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-2-윰-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 비스(트리플루오로아세테이트);
4-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-N,N-디메틸-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤젠아미늄 트리플루오로아세테이트;
6-(4-이소프로폭시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[4-플루오로-3-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-(3-{[3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
(2R)-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸아제티디늄 트리플루오로아세테이트;
6-{4-플루오로-3-[(4-{[1-(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤 조일}피페라진-1-일)-5-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-4-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피롤리딘-3-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
4-에틸-6-[4-플루오로-3-(1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
1-[2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트;
5-클로로-2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-6-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
3-벤질-7-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-3,6-디메틸피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(3-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(3-메톡시벤질)피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
3-벤질-4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-(피리디늄-3-일메틸)피페라진-1-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-에틸피리다진-3(2H)-온;
4-{5-[(4,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-{4-플루오로-3-[(4-프로피오닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-(3-{[4-(디플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-(4-플루오로-3-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-{4-플루오로-3-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피리디늄 트리플루오로아세테이트;
6-(4-플루오로-3-{[4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N,2-트리메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세 테이트;
6-(4-플루오로-3-{[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-(4-플루오로-3-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
6-(4-플루오로-3-{[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
4-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)퀴나졸린-1-윰 트리플루오로아세테이트;
2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1,4-디윰 비스(트리플루오로아세테이트);
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤 조일}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 트리플루오로아세테이트;
3-시아노-2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
3-(3,5-디플루오로페닐)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
3-[(디메틸암모니오)메틸]-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
(7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-푸릴)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤 조일}-3-(펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
2-[(4-{2-플루오로-5-[(6-하이드록시-4,5-디메틸피리다진-3-일)메틸]벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피롤리디늄 클로라이드;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
3-사이클로프로필-6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤 조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-피리디늄-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트;
1-[(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}아제티딘-3-일)메틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
1-(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-3,3-디플루오로아제티디늄 트리플루오로아세테이트;
5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-3-윰 트리플루오로아세테이트;
1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-n-메틸사이클로펜탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트;
6-(4-메톡시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-프로필피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N,N-디메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트;
3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N-디메틸-3-옥소프로판-1-아미늄 트리플루오로아세테이 트;
2-벤질-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
4,5-디메틸-6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
6-[3-(1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일카보닐)-4-플루오로벤질]-4-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트;
3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1,1,1-트리플루오로-N,N-디메틸-3-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트;
2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
벤질 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2- 플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트;
4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;
4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
(2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-에틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
1-(사이클로프로필메틸)-8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
6-[3-({4-[(1-아닐리노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-[3-({4-[(1-아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
6-{3-[(4-{[1-(벤질아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
6-(3-{[4-({1-[(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로펜틸}카보닐)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이 트;
6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-플루오로벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-메틸벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
6-[4-플루오로-3-({4-[2-(1-나프틸메틸)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
6-(3-{[4-(2-에틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트; 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유리 염기 및 호변체이다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체는 물론 이들의 유리 염기도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 아민 및/또는 N 함유 헤테로사이클 잔기의 N 원자(들)에서 양성자화되어 염을 형성할 수 있다. 용어 "유리 염기"는 비-염 형태의 아민 화합물을 의미한다. 본 발명에 속하는 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 설명된 특정한 화합물에 대하여 예시된 염 뿐 아니라 유리 형태의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 전형적인 염들을 포함한다. 설명된 유리 형태의 특정한 염 화합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들면, 유리 형태는 염을 묽은 수성의 NaOH, 칼륨 카보네이트, 암모니아 및 나트륨 비카보네이트와 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 형태는 극성 용매 중의 용해성과 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 이들의 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있으나, 다른 점에서 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 이들의 각각의 유리 형태에 대해 약제학적으로 동등하다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해서 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피로 제조하거나, 유리 염기를 적합한 용매 또는 각종 용매 배합물 내에서 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 제조한다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성한다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 염기성 화합물을 무기, 유기 산 또는 중합체성 산과 반응시켜서 형성한 본 발명의 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 예컨대, 통상의 비독성 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 설팜산, 인산, 아인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염들과, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 팔미트산, 글루콘산, 아스코르브산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 신남산, 피루브산, 에탄설폰산, 에탄산, 디설폰산, 발레르산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염들이 포함된다. 적합한 중합체성 염의 예로는 타닌산, 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 중합체성 산으로부터 유래된 염들이 포함된다. 바람직하게, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 1당량과, 무기 또는 유기 산 1, 2 또는 3당량을 함유한다. 더욱 바람직하게, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트염 또는 클로라이드염, 특히 트리플루오로아세테이트염이다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 리신, 베타인 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 부틸아민, 벤질아민, 페닐벤질아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
상기 설명된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 다른 전형적인 염의 제조 방법은 문헌에 더욱 상세히 설명되어 있다(참조: Berg et al.(1977) J. Pharm. Sci., 'Pharmaceutical Salts', 66:1-19).
본 발명의 화합물은 생리적 조건하에서 화합물 내의 카복실 그룹과 같은 탈양성자화된 산성 잔기가 음이온성일 수 있기 때문에 잠재적으로 내부염 또는 양쪽성 이온이며, 이러한 전기 전하는 4급 질소 원자와 같은 양성자화 또는 알킬화된 염기성 잔기의 양이온 전하에 대항하여 내부적으로 균형을 맞출 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 또는 동물을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물을 제공한다(참조: Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).
따라서, 본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 완화될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 PARP 억제제는 WO 제2005/082368호에 명기된 질환을 치료하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골재흡 수와 관련된 골질환을 포함한 만성 염증성 관절 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군, 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐쇄성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염과 같은 염증성 안 질환; 치육염 및 치주염을 포함한 만성 염증성 잇몸 질환; 결핵; 나병; 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함한 염증성 신장 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련성 신경퇴행증 및 알츠하이머병, 감염성 뇌막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증 및 바이러스성 및 자가면역성 뇌염을 포함한 염증성 중추신경계 질환; 면역 복합체 혈관염 및 전신성 홍반성 낭창(SLE)을 제한 없이 포함한 당뇨 합병증; 심근증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 죽상 동맥경화증과 같은 염증성 심장 질환; 및 자간전증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상 및 다발성 장기 부전 증후군(MODS)(다발성 장기 부전(MOF))을 포함하는 중대한 염증성 요인을 가질 수 있는 다른 각종 질환과 같은, 장기 이식 거부로 인한 상태를 포함한 염증성 질환의 치료에 유용하다. 염증성 질환은 신체의 전신성 염증, 예를 들면, 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 전-염증성 사이토킨에 반응하여 항암 화학 요법제에 의해서 일어나는 쇼크, 예컨대 전-염증성 사이토킨 관련 쇼크일 수도 있다. 이러한 쇼크는 예를 들면, 암 치료를 위해 투여되는 화학 요법제에 의해서 유발될 수 있다.
따라서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사 용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 장 재관류 손상; 심근 재관류 손상; 심폐 바이패스 수술, 대동맥류 복구 수술, 경동맥 내막절제술, 또는 출혈성 쇼크로 인한 재관류 손상; 및 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장, 및 각막과 같은 장기의 이식으로 인한 산소 재공급 손상과 같은 자연 발생적 에피소드 및 수술 과정 중의 재관류 손상을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 재관류 손상의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 안전성 협심증, 불안정성 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 창자간막 동맥 허혈, 장 허혈, 위험 하지 허혈, 만성 위험 하지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈, 허혈성 신장 질환, 허혈성 간 질환, 허혈성 망막 질환, 패혈성 쇼크, 및 뇌졸중 또는 뇌 허혈과 같은 허혈성 중추신경계 질환과 같은, 장기 이식으로 인한 상태를 포함한 허혈성 상태를 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 허혈성 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사 용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 허혈성 상태의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 뇌졸중의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 만성 또는 급성 신부전증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 신부전증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 신부전증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 신부전증의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 말초동맥 색전증, 폐쇄성 혈전혈관염, 레이노(Reynaud)병 및 증상, 말초청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종과 같은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 만성 심부전증, 죽상 동맥경화증, 울혈성 심부전증, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색증, 및 심방세동, 심실상성 빈맥, 심방조동 및 심방성 발작성 빈맥과 같은 심장성 부정맥 등의 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 자가면역성 당뇨병, 인슐린증, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 다른 내분비 질환과 관련한 당뇨병(쿠싱(Cushing) 증후군, 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타틴종), A형 인슐린 저항성 증후군, B형 인슐린 저항성 증후군, 지방 분해성 당뇨병, 및 3-세포 독소에 의해 유발되는 당뇨병을 포함하는 당뇨병을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당뇨 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신증(예: 단백뇨증 및 진행성 당뇨병성 신증), 다발 신경병증, 족부 괴저, 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케토성 고혈당성 과삼투압성 혼수, 단발 신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 질환, 및 피부 또는 점막 합병증(예: 감염, 정강 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 생괴사증), 고지혈증, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 관상 동맥 질환, 망막증, 당뇨병성 신경병증, 다발신경병증, 단발 신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 질환, 진균성 감염, 세균성 감염 및 심근병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 혈관내피육종, 림프관육종, 혈관내 림프육종, 활막종, 중피종, 유잉(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비암, 인후암, 편평상피세포암, 기저세포암, 선암, 한선암종, 피지선암, 유두암종, 유두상 선암종, 낭종암, 수질성 암종, 기관지암종, 신장 세포암, 간암, 간외 담도암, 융모막 암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스(Wilms) 종양, 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐육종, 방광암, 폐암, 상피암종, 피부암, 흑색종, 신경아세포종 및 망막아종과 같은 고형 종양; 급성 림프아구성 백혈병("ALL"), 급성 림프아구성 B-세포 백혈병, 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아세포 백혈병("AML"), 급성 전골수구성 백혈병("APL"), 급성 단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병("CML"), 만성 림프구성 백혈병("CLL"), 모발성 세포 백혈병 및 다발 골수종과 같은 혈액계 암; 림프아구성, 골수원성, 림프구성, 골수구성 백혈병과 같은 급성 및 만성 백혈병; 호지킨(Hodgkin)병, 비호지킨 림프종, 다발 골수종, 월덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 중쇄병 및 진성 다혈구증과 같은 림프종; 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포증, 수아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기 아교세포종, 수막종, 전정신경초종, 선종, 전이성 뇌종양, 수막종, 척수 종양 및 수모세포종과 같은 CNS 및 뇌암을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료에도 사용될 수 있다(참조: WO 제2006/021801호).
HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동의 기전을 통해서 DNA 내의 이중 가닥 파괴(DSB)를 복구시켜서 연속적 DNA 나선을 재형성한다(참조: Nat. Genet. (2001) 27(3): 247-254). HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 성분으로는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2(PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCCl, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9이 제한없이 포함된다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 포함되는 다른 단백질로는 EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다(참조: Cell (2003) 115:523-535).
HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은 정상 세포에 비해서 그 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 소멸된 하나 이상의 암세포를 포함하거나 그러한 암세포로 이루어질 수 있으며, 즉 하나 이상의 암세포에서 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 감소되거나 소멸될 수 있다.
HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 갖는 환자의 하나 이상의 암세포에서 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 성분의 활성이 소멸될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 성분들은 당업계에 잘 특성화되어 있고(참조: Science (2001) 291:1284-1289) 상기 열거된 성분들을 포함한다.
본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
하나의 양태에서, 암세포는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2(PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCCl, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9로부터 선택되는 하나 이상의 표현형의 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된다.
다른 양태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍성 표현형을 갖는다. 이 표현형을 갖는 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍될 수 있으며, 다시 말하면 예컨대 암호화 핵산에서의 변이 또는 다형성에 의해서 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자, 예를 들면, BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자에서의 증폭, 변이 또는 다형성에 의해서 암세포 내에서 BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이 감소 또는 소멸될 수 있다(참조: Cell (2003) 115:523-535).
BRCA-1 및 BRCA-2는 이의 야생형 대립유전자가 이질적 보인자의 종양에서 종종 소실되는 공지된 종양 억제자이다(참조: Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). BRCA-1 및/또는 BRCA-2 변이와 유방암의 관련성이 잘 특성화되어 있다(참조: Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Suppl):9-12). BRCA-2 결합 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭도 유방암과 난소암에 관련되는 것으로 알려져 있다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2 변이의 보인자도 난소암, 전립선암 및 췌장암의 위험을 상승시킨다. BRCA-1 및 BRCA-2 변이의 검측은 당업계에 잘 알려져 있다(참조: EP 제699 754호, EP 제705 903호, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1):11-16). BRCA-2 결합 인자 EMSY의 증폭의 측정은 문헌(참조: Cell 115:523-535)에 설명되어 있다. PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍성 종양을 특이적으로 죽이는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(참조: Nature (2005) 434:913-916 및 917-920).
따라서, 본 발명은 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, BRCA-1 또는 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 PARP 억제제는 BRCA-2 결핍 세포의 소멸을 위한 예방 요법에 사용될 수 있다(참조: Cancer Res. (2005) 65: 10145).
본 발명의 화합물은 폴리글루타민 확대 관련성 신경퇴행, 헌팅톤병, 케네디(Kennedy)병, 척수소뇌성 실조증, 치상적핵 담창구시상하핵 위축증(DRPLA), 단백질 응집 관련성 신경퇴행, 마카도-조셉(Machado-Joseph)병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 해면상 뇌증, 프리온 관련성 질환 및 다발성 경화증(MS)을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 레트로바이러스 감염(US 제5652260호), 망막 손상(참조: Curr. Eye Res. (2004), 29:403), 피부 노화 및 UV-유도 피부 손상(US 제5589483호 및 Biochem. Pharmacol (2002) 63:921)의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 조기노화의 치료 또는 예방 및 노년성 세포 기능부전 발병의 지연에 유용하다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:93-99).
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희 석제, 보조제, 충전제, 완충제, 안정화제, 방부제, 윤활제와 함께 약제학적 조성물에서 표준 제약 기술에 따라 포유동물, 바람직하게는 사람에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구(예: 섭취), 국소(예: 경피, 비강내, 안내, 구강 및 설하), 폐(예: 에어로졸을 사용한 입 또는 코를 통한 흡입 요법), 직장, 질, 비경구(예: 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내 주입), 및 데포 이식(예: 피하 또는 근육내)을 제한 없이 포함하는 임의의 편리한 투여 경로에 의해서 전신/말초정맥 투여되거나 원하는 작용 부위에 투여될 수 있다.
투여 대상은 진핵생물, 동물, 척추동물, 포유동물, 설치류(예: 기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과동물(예: 마우스), 개과동물(예: 개), 고양이과동물(예: 고양이), 말과동물(예: 말), 영장류, 원숭이과동물(예: 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예: 명주원숭이, 개코원숭이), 유인원(예: 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이), 또는 사람일 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다. 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 맛좋고 부드러운 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분들을 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 함께 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로오스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 약물의 불쾌한 맛을 차단하거나 위장관내에서의 붕해와 흡수를 지연시켜 장기간의 지연된 효과를 제공하기 위해서 공지 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차단 재료, 또는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 같은 서방출성 재료를 사용할 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분을 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 함께 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체 또는 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다.
수현탁액은 활성 재료를 수현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검과 같은 현탁제; 천연 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드 와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 분산 또는 습윤제이다. 수현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 하나 이상의 감미제도 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유에 현탁시켜서 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 상술된 것과 같은 감미제 및 풍미제를 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 함유한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 앞서 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 유화액의 형태를 가질 수도 있다. 유성상은 올리브유 또는 낙화생유와 같은 식물성유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 대두 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 풍미제, 방부제 및 산화방지제도 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제형화된다. 이러한 제제는 완화제, 방부제, 풍미제, 착색제 및 산화방지제도 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태를 가질 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다.
멸균 주사 제제는 활성 성분이 유성상에 용해되어 있는 멸균 주사용 수중유 미세유화액일 수도 있다. 예를 들면, 활성 성분을 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 이어서 유성 용액을 물과 글리세롤 혼합물에 첨가하고, 가공하여 미세유화액을 형성한다.
주사용 용액 또는 미세유화액은 국소적 일시 주입에 의해 환자의 혈류에 투입될 수 있다. 달리, 일정한 순환 농도의 본 발명의 화합물을 유지하도록 용액 또는 미세현탁액을 투여하는 것도 유리할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지하기 위 하여 연속적 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍(Deltec) CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로는 멸균 고정유를 통상적으로 사용한다. 이 목적을 위해서 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 자극이 없는 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 제제에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 정상 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 안에서 용해되어 약물을 방출하게 될 적합한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.
국소용으로는 화학식 I의 화합물을 함유한 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 국소 용도로는 구강 세척제 및 가글이 포함된다.)
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형제와 전달 장치를 국소 사용하여 비강내로 투여되거나, 당업자들에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로 로 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여시 약물 투여는 전체의 투약 처방에 걸쳐서 간헐적으로보다는 연속적으로 이루어질 것이다. 본 발명의 화합물은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기재를 사용한 좌약으로서 전달될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여시 선택되는 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 환자 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 배합에 사용되는 재료, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강, 및 의학적 이력을 제한 없이 포함하는 각종 인자들에 따라서 달라질 것이다. 화합물의 양과 투여 경로는 궁극적으로 주치의의 재량에 달려있으나, 일반적으로는 실질적인 유해한 부작용 없이 작용 부위에서 목적하는 효과를 달성하는 국소 농도를 제공하는 용량으로 투여될 것이다.
생체내 투여는 치료 과정 전체에 걸쳐서 단일 투여, 연속적 또는 간헐적 투여(예컨대 적절한 간격으로 여러 회의 용량으로 투여)로 수행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단과 용량의 결정 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며 치료에 사용되는 조성물, 치료 목적, 치료하고자 하는 표적 세포, 및 치료 환자에 따라서 달라질 것이다. 치료 주치의는 투여 용량과 패턴을 선택하여 일회 또는 다회 투여를 수행할 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 환자의 체중 1㎏당 1일 약 100㎍ 내지 약 250㎎ 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드럭 등인 경우, 투여 량은 모화합물을 기준으로 산출되며, 사용되는 실제 중량은 그에 비례해서 증가된다.
본 발명의 화합물은 항암제 또는 화학 요법제와 함께 병용하여 사용하기에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 화학 감작제 및 방사선 감작제로서 유용할 수 있다. 이들은 이전에 암 치료를 받았거나 현재 암 치료 중인 포유동물을 치료하는 데 유용하다. 이러한 이전의 치료로는 화학 요법, 방사선 요법, 수술 또는 암 백신과 같은 면역요법이 포함된다.
따라서, 본 발명은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 화학식 I의 화합물과 항암제의 병용을 제공한다.
본 발명은 암 치료에서 보조제로 사용되거나 이온 방사선 또는 화학 요법제를 증강시켜서 종양 세포를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물도 제공한다.
본 발명은 화학 요법 또는 방사선 요법을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 이온 방사선 또는 화학 요법제와 병용하여 투여함을 포함하는, 화학 요법 또는 방사선 요법도 제공한다.
병용 요법에서, 본 발명의 화합물은 다른 항암제를 환자에 투여하기 전(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전)에 투여하 거나 동시에 투여하거나 다른 항암제를 환자에 투여한 후(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후)에 투여할 수 있다. 여러 양태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 1분, 10분, 30분, 1시간 미만, 1시간 내지 2시간, 2시간 내지 3시간, 3시간 내지 4시간, 4시간 내지 5시간, 5시간 내지 6시간, 6시간 내지 7시간, 7시간 내지 8시간, 8시간 내지 9시간, 9시간 내지 10시간, 10시간 내지 11시간, 11시간 내지 12시간, 24시간 이하, 또는 48시간 이하의 간격으로 투여된다.
본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항암제의 상승적 병용에 의해서 이들 약물 중 어느 하나 또는 둘 모두를 보다 적은 양으로 사용할 수 있고/있거나 본 발명의 화합물 및 다른 항암제 중 어느 하나 또는 둘 모두를 보다 적은 횟수로 사용할 수 있고/있거나, 약물을 보다 적은 횟수로 투여하면 암 치료에서 약물의 효능을 감소시키지 않으면서 약물 투여와 관련한 독성을 줄일 수 있게 된다. 또한, 상승적 효과로 인해서 암 치료제의 효능이 개선되고/거나 약물의 단독 사용과 관련한 원치 않는 부작용을 줄일 수 있게 된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 항암제 또는 화학요법제의 예는 문헌에서 찾을 수 있다(참조: Cancer Principles and Practice of Oncology, V.T. Devita 및 S. Hellman (editors), 제6판(2001년 2월 15일), Lippincott Williams & Wilkins Publishers). 당업자는 약물의 특정한 성질 및 관련된 암을 토대로 어떠한 약물 병용이 유용할 것인지를 분별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제로는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 아폽토시스(apoptosis) 유발제 및 세포주기 점검점 방해제가 제한 없이 포함된다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 공동 투여될 때 특히 유용하다.
"HDAC 억제제"의 예로는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), LAQ824, LBH589, PXD1O1, MS275, FK228, 발프로산, 부티르산 및 CI-994가 포함된다.
"에스트로겐 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절자의 예로는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존, 및 SH646이 제한 없이 포함된다.
"안드로겐 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절자의 예로는 피나스테라이드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸, 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 레티노이드 의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 레티노이드 수용체 조절자의 예로는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레틴아미드, 및 N-4-카복시페닐 레틴아미드가 포함된다.
"세포독성 약제/세포증식 억제제"는 주로 세포 기능을 직접 방해함으로써 세포사를 일으키거나 세포 증식을 억제하거나 세포 유사분열을 방해하는 화합물을 의미하며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터(intercalators), 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정화제, 유사분열 키네신 억제제, 유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응 개질제, 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 단클론 항체 표적 치료제, 토포아이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제가 포함된다.
세포독성 약제의 예로는 사이클로포스파미드, 클로람부실 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 트레오설판, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 아로플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 메틸 메탄설포네이트, 프로카바진, 다카바진, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(II)]비스[디아민(클로로)백금(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세닉 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신이 제한 없이 포함된다(참조: WO 제00/50032호).
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제와 병용하여 사용될 수 있다.
알킬화제의 예로는 질소 머스타드: 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 및 클로람부실; 니트로소우레아: 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU); 알킬설포네이트: 부설판 및 트레오설판; 트리아젠: 다카바진, 프로카바진 및 테모졸로미드; 백금 함유 착물: 시스플라틴, 카보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴이 제한 없이 포함된다.
하나의 양태에서, 알킬화제는 다카바진이다. 다카바진은 약 150㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 250㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 다카바진은 약 150㎎/㎡ 내지 약 250㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
하나의 양태에서, 알킬화제는 프로카바진이다. 프로카바진은 약 50㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 100㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 프로카바진은 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
하나의 양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다. 테모졸로미드는 약 150㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 200㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 테모졸로미드는 약 150㎎/㎡ 내지 약 200㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 동물에 경구 투여된다.
유사분열 억제제의 예로는 알로콜키신, 할리콘드린 B, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 티오콜키신 및 트리틸 시스테인이 포함된다.
저산소증 활성화 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테아좀 억제제의 예로는 락타시스틴, 보르테조밉, 에폭소미신 및 MG 132, MG 115 및 PSI와 같은 펩타이드 알데하이드가 제한 없이 포함된다.
미세소관 억제제/미세소관 안정화제의 예로는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴(norvincaleukoblastine), 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 오리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토파이신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-3급-부틸아미드, TDX258, 에포틸론(참조: US 제6,284,781호 및 제6,288,237호 참조) 및 BMS188797이 포함된다.
토포아이소머라제 억제제의 일부의 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 기메테칸, 디플로모테칸, 실릴-캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신, 크리스나톨, 미토마이신 C, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신(chartreusin), 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루토테칸(lurtotecan), 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산(sobuzoxane), 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복사미드, 아설라크린(asulacrine), (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 및 디메스나(dimesna); 인돌로카바졸과 같은 비-캄프토테신 토포아이소머라제-Ⅰ 억제제; 및 벤조페나진, XR 20 115761MLN 576 및 벤조피리도인돌과 같은 이중 토포아이소머라제-Ⅰ 및 II이다.
하나의 양태에서, 토포아이소머라제 억제제는 이리노테칸이다. 이리노테칸 은 약 50㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 이리노테칸은 1-5일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되고, 이어서 다시 28-32일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되고, 다시 55-59일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.
유사분열 키네신 억제제의 예와 특히 사람 유사분열 키네신 KSP는 PCT 공보 WO 제01/30768호, WO 제01/98278호, WO 제02/056880호, WO 제03/050,064호, WO 제03/050,122호, WO 제03/049,527호, WO 제03/049,679호, WO 제03/049,678호, WO 제03/039460호, WO 제03/079973호, WO 제03/099211호, WO 제2004/039774호, WO 제03/105855호, WO 제03/106417호, WO 제2004/087050호, WO 제2004/058700호, WO 제2004/058148호 및 WO 제2004/037171호, 및 US 특허 출원 제2004/132830호 및 US 제2004/132719호에 설명되어 있다. 하나의 양태에서, 유사분열 키네신 억제제에는 KSP 억제제, MKLP1 억제제, CENP-E 억제제, MCAK 억제제, Kifl4 억제제, Mphosph1 억제제 및 Rab6-KIFL 억제제가 포함된다.
"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"로는 오로라 키나제 억제제, 폴로형 키나제(PLK) 억제제(특히 PLK-1 억제제), bub-1 억제제, 및 bub-R1 억제제가 제한 없이 포함된다.
"항증식제"로는 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, 및 INX3001과 같은 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오타이드, 및 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴사이티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시사이티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑티나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 사이토신 및 3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카바존이 포함된다.
단클론 항체 표적 치료제의 예로는 암세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 단클론 항체에 결합된 세포독성 약제 또는 방사선 동위 원소를 갖는 치료제들이 포함된다. 한 예는 벡사(Bexxar)이다.
"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 의미한다. 사용가능한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예로는 로바스타틴(MEVACORR; 참조: US 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타 틴(ZOCORR; 참조: US 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(PRAVACHOLR; 참조: US 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(LESCOLR; 참조: US 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호) 및 아토르바스타틴(LIPITORR; 참조: US 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호)이 제한 없이 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌(참조: M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pages 85-89(1996년 2월 5일), page 87) 및 US 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 설명되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 염 및 에스테르 형태는 물론 락톤 및 개방산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리산을 형성한다)를 포함하고, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방산 및 락톤 형태의 사용도 본 발명의 범위에 포함된다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제(FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 I형(GGPTase-Ⅰ), 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 II형(GGPTase-II, Rab GGPTase로도 불리운다)을 포함하는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 병용물을 억제하는 화합물을 의미한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 WO 제96/30343호, WO 제97/18813호, WO 제97/21701호, WO 제97/23478호, WO 제97/38665호, WO 제98/28980호, WO 제98/29119호, WO 제95/32987호, US 제5,420,245호, US 제5,523,430호, US 제5,532,359호, US 제5,510,510호, US 제5,589,485호, US 제5,602,098호, EP 공보 제0 618 221호, EP 공보 제0 675 112호, EP 공보 제0 604 181호, EP 공보 제0 696 593호, WO 제94/19357호, WO 제95/08542호, WO 제95/11917호, WO 제95/12612호, WO 제95/12572호, WO 제95/10514호, US 제5,661,152호, WO 제95/10515호, WO 제95/10516호, WO 제95/24612호, WO 제95/34535호, WO 제95/25086호, WO 제96/05529호, WO 제96/06138호, WO 제96/06193호, WO 제96/16443호, WO 제96/21701호, WO 제96/21456호, WO 제96/22278호, WO 제96/24611호, WO 제96/24612호, WO 제96/05168호, WO 제96/05169호, WO 제96/00736호, US 제5,571,792호, WO 제96/17861호, WO 제96/33159호, WO 제96/34850호, WO 제96/34851호, WO 제96/30017호, WO 제96/30018호, WO 제96/30362호, WO 제96/30363호, WO 제96/31111호, WO 제96/31477호, WO 제96/31478호, WO 제96/31501호, WO 제97/00252호, WO 제97/03047호, WO 제97/03050호, WO 제97/04785호, WO 제97/02920호, WO 제97/17070호, WO 제97/23478호, WO 제97/26246호, WO 제97/30053호, WO 제97/44350호, WO 제98/02436호, 및 US 제5,532,359호에서 찾을 수 있다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 혈관신생에서의 역할의 예에 대해서는 문헌(참조: European J. of Cancer (1999), 35(9): 1394-1401)을 참조한다.
"혈관신생 억제제"는 기전에 무관하게, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 의미한다. 혈관신생 억제제의 예로는 티로신 키나제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제와 같은 티로신 키나제 억제제, 표피 유래, 섬유아세포 유래 또는 혈소판 유래된 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 사이클로옥시게나제 억제제(참조: PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin, Orthop.(1995) 313:76; J. Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res. (1997) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), 스테로이드성 소염제(예: 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 II 길항제(참조: J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145), 및 항VEGF 항체(참조: Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al. (1993) Nature 362:841-844; WO 제00/44777호; 및 WO 제00/61186호)가 제한 없이 포함된다.
혈관신생을 조절 또는 억제하고 본 발명의 화합물과 함께 병용될 수 있는 다른 치료제로는 응집 및 섬유소 용해 체계를 조절하거나 억제할 수 있는 약제가 포함된다(참조: Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). 응집 및 섬유소 용해 경로를 조절하거나 억제할 수 있는 이러한 약제의 예로는 헤파린(참조: Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화 섬유소 용해 억제제[TAFIa]로도 알려져 있다)(참조: Thrombosis Res. (2001) 101:329-354)가 제한 없이 포함된다. TAFIa 억제제는 PCT 공보 WO 제03/013,526호 및 US 제60/349,925호(2002년 1월 18일 출원)에 설명되어 있다.
"세포주기 점검점 방해제"는 세포주기 점검점 신호를 변환하여 암세포를 DNA 손상 인자에 감작시키는 단백질 키나제를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물로는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제와 cdk 및 cdc 키나제 억제제가 포함되며 특정 예로는 7-하이드록시스타우로스포린, 스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(사이클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032가 포함된다.
"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체와 이러한 표면 수용체의 신호 변환 하향 연쇄반응을 억제하는 약제를 의미한다. 이러한 약제로는 EGFR 억제제(예: 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2 억제제(예: 트라스투주맙), IGFR 억제제(예: WO 제03/059951호에 개시된 억제제), 사이토킨 수용체 억제제, MET 억제제, PI3K 억제제(예: LY294002), 세린/트레오닌 키나제 억제제(WO 제03/086404호, WO 제03/086403호, WO 제03/086394호, WO 제03/086279호, WO 제02/083675호, WO 제02/083139호, WO 제02/083140호 및 WO 제02/083138호에 설명된 것과 같은 Akt 억제제를 비제한적으로 포함), Raf 키나제 억제제(예: BAY-43-9006), MEK 억제제(예: CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR 억제제(예: 와이어쓰(Wyeth) CCI-779 및 아리아드(Ariad) AP23573)가 포함된다. 이러한 약제에는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제가 포함된다.
"아폽토시스 유발제"로는 TNF 수용체군의 구성원(TRAIL 수용체 포함)의 활성체가 포함된다.
본 발명은 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 병용물도 포함한다. 이 목적을 위하여 COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 분석에 의해 평가된 COX-1의 IC50에 대한 COX-2의 IC50의 비율로 측정되는 COX-2 억제의 특이성이 COX-1에 비해서 100배 이상인 약제로서 정의된다. 이러한 화합물로는 US 제5,474,995호, US 제5,861,419호, US 제6,001,843호, US 제6,020,343호, US 제5,409,944호, US 제5,436,265호, US 제5,536,752호, US 제5,550,142호, US 제5,604,260호, US 제5,698,584호, US 제5,710,140호, WO 제94/15932호, US 제5,344,991호, US 제5,134,142호, US 제5,380,738호, US 제5,393,790호, US 제5,466,823호, US 제5,633,272호, 및 US 제5,932,598호에 개시된 것들이 제한 없이 포함되며, 이들을 모두 본 명세서에 참조로 인용한다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2 억제제는 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명에 유용한 COX-2 특이적 억제제인 화합물로는 파레콕시브, CELEBREXR 및 BEXTRAR 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 제한 없이 포함된다.
혈관신생 억제제의 다른 예로는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸딘아날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 설페이트화 만노펜타오즈 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416)이 제한 없이 포함된다.
"인테그린 차단제"는 αvβ3 인테그린에 대한 생리학적 리간드의 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 αvβ5 인테그린에 대한 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 αvβ3 인테그린과 αvβ5 인테그린 둘 모두에 대한 결합을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 및 모세혈관 내피 세포에서 발현되는 특정한 인테그린(들)의 활성을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물을 의미한다. 인테그린 차단제는 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제도 포함한다. 또한 인테그린 차단제는 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 임의의 병용물의 길항제도 포함한다.
티로신 키나제 억제제의 일부의 특정 예로는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복사미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17- (알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD 121974가 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 MeOSO2(CH2)-렉시트롭신(Me-Lex)과 같은 선택적 N3-아데닌 메틸화제에 의해 유발된 괴사 출현을 치료 또는 예방하는 데에 유용하다.
항암제 이외의 화합물과의 병용물도 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들면, 청구된 본 발명의 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 작용제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 작용제의 병용물은 특정한 악성 종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포에서의 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생과 이의 연관성은 문헌에 보고되어 있다(참조: J Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). 더욱 최근에, PPAR-γ 작용제는 시험관내 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하고, 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트는 둘 다 마우스의 망막 신혈관신생의 진행을 억제하는 것으로 드러났다(참조: Arch. Ophthamol. (2001) 119:709-717). PPAR-γ 작용제 및 PPAR-γ/α 작용제의 예로는 티아졸리딘디온(예: DRF2725, CS-O11, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NPO110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 제09/782,856호에 개시), 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산(USSN 제60/235,708호 및 제60/244,697호에 개시)이 제한 없이 포함된다.
본 발명의 다른 양태에서는 본 명세서에 개시된 화합물을 항바이러스제(예: 암치료를 위한 간시클로버를 포함한 뉴클레오사이드 동족체, 참조: WO 제98/04290호)와 병용하여 사용한다.
본 발명의 다른 양태에서는 본 명세서에 개시된 화합물을 암치료를 위한 유전자 요법제와 병용하여 사용한다. 암치료를 위한 유전자 전략에 대해서는 문헌을 참조한다(참조: Hall et al., Am J Hum Genet (1997) 61:785-789, 및 Kufe et al., Cancer Medicine, 제5판, pages 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). 유전자 요법제는 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예로는 재조합 바이러스 매개성 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53(참조: US 제6,069,134호), uPA/uPAR 길항제(참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8): 1105-13), 및 인터페론 감마(참조: J Immunol (2000) 164:217-222)가 제한 없이 포함된다.
본 발명의 화합물은 고유의 다약제 내성(MDR), 특히 전달체 단백질의 고수준 발현과 관련한 MDR의 억제제와 병용하여 투여될 수도 있다. 이러한 MDR의 억제제로는 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, 베라파밀 및 PSC833(valspodar)과 같은 p-글리코프로테인(P-gp)의 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 사용한 결과로 일어날 수 있는 급성, 지연성, 후기 및 예상성 구토를 포함한 메스꺼움 또는 구토를 치료하기 위해서 항구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토를 예방 또는 치료하기 위하여 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 및 자티세트론과 같은 5HT3 수용체 길항제, 바클로펜과 같은 GABAB 수용체 작용제, 데카드론(Decadron)(덱사메타손), 케날로그(Kenalog), 아리스토코트(Aristocort), 나살리드(Nasalide), 프레페리드(Preferid), 베네코텐(Benecorten) 또는 US 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기재된 것들과 같은 코르티코스테로이드, 페노티아진(예: 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 같은 항도파민제와 함께 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제를 본 발명의 투여시 일어날 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위한 보조제로서 투여한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들면, US 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; EP 공보 제0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제 특허 공보 WO 제90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제 93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호 및 제97/21702호; 및 영국 특허 공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호, 및 제2 302 689호에 잘 설명되어 있다. 이러한 화합물의 제조 방법은 본 명세서에 참조로 인용하는 상술된 특허 및 공보에 잘 설명되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 US 제5,719,147호에 설명되어 있는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 빈혈증의 치료에 유용한 약제와 병용하여 투여될 수도 있다. 이러한 빈혈증 치료제는 예를 들면, 연속적 적혈구 생성 수용체 활성체(예: 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 호중구 감소증의 치료에 유용한 약제와 병용하여 투여될 수도 있다. 이러한 호중구 감소증 치료제는 예를 들면, 사람 과립구 집락 형성 인자(G-CSF)와 같은 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자이다. G-CSF의 예로는 필그라스팀이 포함된다.
본 발명의 화합물은 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신(Zadaxin)과 같은 면역 증강 약물과 함께 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 골암을 포함한 암을 치료 또는 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해한다)와 함께 사용될 수도 있다. 비스포스포네이트의 예로는 에티드로네이트(디드로넬(Didronel)), 파미드로네이트(아레디아(Aredia)), 알렌드로네이트(포사맥스(Fosamax)), 리세드로네이트(악토넬(Actonel)), 졸레드로네이트(조메타(Zometa)), 이반드로네이트(보니바(Boniva)), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네 이트 및 틸루드로네이트 및 약제학적으로 허용되는 이들의 모든 염, 유도체, 수화물 및 혼합물이 제한 없이 포함된다.
따라서, 본 발명의 범위는 이온 방사선 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성 약제/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 항바이러스제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈증 치료제, 호중구 감소증 치료제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 부차적 화합물과 병용하여 사용되는 청구된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 관하여 "투여"는 치료를 필요로 하는 동물의 계내에 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 투입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭을 하나 이상의 다른 활성제(예: 세포독성 약제 등)와 함께 제공하는 경우, "투여"는 화합물 또는 이의 프로드럭과 다른 활성제를 동시 및 순차 투여함을 포함하는 것으로 이해한다.
"조성물"은 특정 성분들을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분들을 특정량으로 병용하여 직접 또는 간접적으로 수득한 임의의 생성물을 포괄하는 의미이다.
"치료학적 유효량"은 조직, 계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해서 결정된다.
"치료"는 병리학적 상태를 겪고 있는 포유동물을 처치하고, 암세포를 죽여서 병리학적 상태를 경감시키는 효과뿐 아니라 이의 진행을 억제하고 진행 속도를 감소 또는 정지시키고, 병리학적 상태를 완화시키고, 치유하는 효과를 모두 포괄하는 의미이다. 예방적 조치로서의 치료(즉, 예방)도 포함된다.
"약제학적으로 허용된다" 함은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 유익/유해 비율로 치료 대상(예: 사람)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 각각의 담체, 부형제 등은 조성물의 다른 성분들과의 혼화성에 있어서도 "허용"될 수 있어야 한다.
"보조제"는 화합물과 함께 사용되는 공지의 치료 수단을 의미한다. 이러한 수단으로는 여러 종류의 암 치료에 사용되는 것과 같은 세포독성 억제 약물 및/또는 이온 방사선이 포함된다. 특히, 활성 화합물은 토포아이소머라제 부류의 독소를 포함하는 다수의 항암 화학 요법제(예: 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸), 다수의 공지된 알킬화제(예: DTIC, 테모졸로미드) 및 암치료에 사용되는 백금 기재 약물(예: 카보플라틴, 시스플라틴)의 작용을 증강시키는 것으로 알려져 있다.
하나의 양태에서, 부차적 화합물로서 사용되는 혈관신생 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피 유래된 성장 인자의 억제제, 섬유아세포 유래된 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래된 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게 나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 또는 VEGF 항체로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.
화학식 I의 화합물 치료적 유효량을 방사선 요법 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성 약제/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 항바이러스제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈증 치료제, 호중구 감소증 치료제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 화합물과 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법도 청구의 범위에 포함된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물 치료적 유효량을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 함께 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 치료적 유효량을 COX-2 억제제와 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법도 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 치료적 유효량과, HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성 약제/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작용제, PPAR-δ 작용제, 항바이러스제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물도 포함한다.
본 발명의 상술된 측면 및 다른 측면들은 본 명세서에 포함된 교시로부터 명백해질 것이다.
하기 화학 설명 및 실시예에 사용된 약어
AcOH (아세트산); DCM (디클로로메탄); DIPEA (N,N'-디이소프로필에틸아민); DMA (N,N-디메틸아세트아미드); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸 설폭사이드); eq. (당량); EtOAc (에틸 아세테이트); HBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트); NaH (나트륨 하이드라이드); NMR (핵 자기 공명); PyBOP (1H-벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); RT (실온); sat. aq. (포화 수성); TBTU (O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); 및 THF (테트라하이드로푸란).
c가 0이고 d가 1인 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 함께 축합시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112008082048464-pct00012
Figure 112008082048464-pct00013
상기 화학식 IA 및 IB에서,
a, b, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 DMA와 같은 용매 중에서 HBTU 및 DIPEA와 같은 커플링제(coupling agent)의 존재하에 실온에서 수행될 수 있다. TBTU와 같은 커플링제 및 DMF와 같은 용매도 사용가능하다. 적합한 출발 물질들의 배합을 사용하여 화학식 I의 화합물들을 합성하는 데에 임의의 단계에서 유사한 결합 조건들을 사용할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 화학식 IC의 화합물의 동시적 가수분해 및 탈카복실화에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008082048464-pct00014
상기 화학식 IC에서,
a, b, j, R1, R2, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, E는 시아노와 같은 전자 구인 그룹이며, L2는 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 염소와 같은 이탈 그룹이다. 반응은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에 수행된다. 예를 들면, NaOH와 같은 염기를 약 90℃의 온도에서 사용할 수 있다. 반응은 AcOH 및 HCl과 같은 용매 내에서 환류하에 수행할 수 있다.
화학식 IC의 화합물은 화학식 ID의 화합물을 화학식 IE의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112008082048464-pct00015
Figure 112008082048464-pct00016
상기 화학식 ID 및 IE에서,
a, b, j, R1, R2, X, Y, E 및 각각의 L2는 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 DMF와 같은 용매 중에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 실온에서 수행한다.
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 동시적 가수분해 및 탈카복실화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008082048464-pct00017
상기 화학식 IF에서,
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, L2 및 E는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에서 수행된다.
화학식 IF의 화합물은 화학식 ID의 화합물을 화학식 IG의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112008082048464-pct00018
상기 화학식 IG에서,
b, c, d, e, f, g, h, i, Y, Z, R2, R3, R4, R5 및 E는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 DMF와 같은 용매 중에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 실온에서 수행된다.
중간체 및 출발 물질들의 합성이 설명되지 않은 경우, 이들 화합물은 상업적으로 구입하거나, 상업적으로 구입가능한 화합물들로부터 표준 방법 또는 본 명세서의 실시예의 확장에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법 또는 실시예에 설명된 방법에 의해서 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
본 명세서에 설명된 임의의 합성 단계 중에 임의의 관심 분자 위의 민감성 또는 반응성 그룹들은 보호될 필요가 있고/있거나 보호됨이 바람직할 수 있다. 이는 하기 참조 문헌에 설명된 것들과 같은 통상의 보호 그룹에 의해서 달성될 수 있다(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 및 Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994). 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들면, Boc 보호 그룹이 존재하는 경우, 이는 대략 실온에서 DCM 및/또는 MeCN과 같은 용매 중에 TFA를 첨가함으로써 제거할 수 있다. 달리, 대략 실온에서 HCl 및 1,4-디옥산의 존재하에 EtOAc를 사용할 수도 있다. 벤질카보닐 보호 그룹은 수소 분위기하에 메탄올과 같은 용매 중에서 Pd/C와 같은 촉매로 처리하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 수소화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라서 제조된다. 화학식 내의 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
본 발명에 설명된 화합물들은 아래에 설명된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 디클로로피리다진에 라디칼을 첨가함으로써 3,6-디클로로-4-알킬피리다진 및 3,6-디클로로-4,5-디알킬피리다진을 얻을 수 있다. 적합한 라디칼은 Ag(Ⅰ)의 존재하에 적합한 알칸산을 암모늄 퍼옥소디설페이트로 탈카복실화함으로써 생성한다(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117). 치환된 3,6-디클로로피리다진 유도체들을 염기의 존재하에 에스테르 또는 니트릴과 같은 전자 구인 그룹에 의해 활성화된 활성화 메틸렌 그룹을 함유한 (헤테로)방향족 그룹과 반응시켜서 염소 그룹을 치환시킴으로써 3-((헤테로)아릴메틸)피리다진의 2종의 구조이성체의 혼합물을 수득하였다. 이 이성체 혼합물을 이미노 클로라이드 그룹의 동시적 탈카복실화 및 가수분해에 의해 가수분해함으로써 목적하는 골격을 형성한다. 이 단계에서 이성체들의 혼합물을 분리할 수 있다(반응식 1).
Figure 112008082048464-pct00019
상기 반응식 1에서, E는 전자 구인 그룹, 예를 들면, -CO2알킬, -CN이고, R*는 (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5이며, R1은 C1-6알킬이고, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2
특정한 환경하에서 (헤테로)방향족 그룹은 다른 유도체들을 얻기 위해 추가로 처리될 수 있는 관능성 잔기를 가질 수 있다. 예를 들면, (헤테로)방향족 니트릴을 합성 단계를 통해 도입한다. 이 관능성 그룹은 탈카복실화 반응 중에 가수분해되어 상응하는 카복실산을 제공할 수 있다. 다시, 이를 각종 아민과 결합시켜서 목적하는 PARP 억제제를 수득하였다(반응식 2).
Figure 112008082048464-pct00020
상기 반응식 2에서, E는 전자 구인 그룹, 예를 들면, -CO2알킬, -CN이고, R**는 (NR3)c(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5이며, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 억제제는 당업자들에게 알려진 표준 전환에 의해서 다른 관련된 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아미노 그룹을 HBTU, HATU, TBTU 및 PyBoP와 같은 커플링제를 사용하여 카복실산 또는 활성화 아실 그룹과 커플링 반응시키거나, 설포닐 클로라이드를 사용하여 설포닐화 반응시키거나, 카보닐 유도체 및 아미노 그룹을 사용하여 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원적 아민화 반응시킨다.
반응식 3
앞서 설명한 바와 같이 디클로로피리다진에 알킬 라디칼을 첨가하여 3,6-디클로로-4-알킬피리다진을 제조할 수 있다. 이어서, 적합한 알칸산을 Ag(Ⅰ)의 존재하에 암모늄 퍼옥소디설페이트로 탈카복실화함으로써 제2의 알킬 라디칼과의 반응에 의해 비대칭 3,6-디클로로-4-알킬-5-알킬*-피리다진을 형성할 수 있다(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117). 상술된 바와 같은 반응 단계에 의해서 목적하는 PARP 억제제를 수득하였다(반응식 3).
Figure 112008082048464-pct00021
상기 반응식 3에서, E는 전자 구인 그룹, 예를 들면, -CO2알킬, -CN이고, R*는 (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5이며, R1 및 R1'는 C1-6알킬이고, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 4
이들 PARP 억제제를 관련된 화합물들로 전환시키기 위한 다른 방법은 커티우스(Curtius) 반응을 사용한다. 카복실산을 함유하는 화합물을 환류하에 알코올성 용매 중에서 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 커티우스 전위 반응을 통해 상응하는 카바메이트를 제공한다. 이어서 이 카바메이트를 산성 조건하에 가수분해하여 상응하는 (헤테로)아닐린 유도체를 제공한 후 이를 표준 조건하에서 커플링 반응시켜서 목적하는 PARP 억제제를 수득하였다(반응식 8). 관련된 방식으로, (헤테로)아닐린 유도체를 아실 무수물과 커플링시킨 후 TBTU와 같은 커플링제의 첨가에 의해 추가로 폐환시켜 상응하는 이미드를 수득할 수 있다. 달리, (헤테로)아닐리드를 카바메이트 잔기를 함유하는 카복실산과 커플링시킨 후 DMAP의 존재하에 마이크로웨이브 방사에 의해 폐환시켜 상응하는 사이클릭 우레아를 수득할 수 있다.
Figure 112012041568955-pct00037
상기 반응식 4에서, R 및 R1은 저급 알킬이고, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 5
한 형태의 억제제를 다른 형태로 전환시키는 추가의 방법은 Y 환에서의 친핵성 방향족 치환 반응을 수행하는 것이다. 예를 들면, (헤테로)방향족 환 위의 할로겐 그룹, 예컨대 플루오라이드를 알콕시드 이온 또는 아미노 그룹으로 치환시킬 수 있다. 환류되는 알코올 용매 중에서 나트륨 알콕시드로 처리하여 Y 환 위에 알콕시 그룹을 도입한다. 달리, 밀봉된 반응 용기 내에서 DMF와 같은 극성 용매 중의 아민 용액 중에 기질을 격렬하게 가열하여 Y 환 위에 알킬아미노 및 디알킬아미노 그룹을 형성한다. 이어서 니트릴 그룹을 강염기 매질 중에서 환류하에 가수분해하고 커플링시키는 것과 같이 관능성 그룹을 처리하여 목적하는 PARP 억제제를 수득하였다(반응식 5).
Figure 112008082048464-pct00023
상기 반응식 5에서, X는 할로겐, 예를 들면, 플루오로이고, R*는 (CH2)c(CO)d(NR3)e(Z=O)f(O)g(CH2)h(NR4)iR5이며, R, R', R1 및 R1'는 C1-6알킬이고, 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 설명된 대표적 화합물들은 아래에 설명된 분석에 의해 시험한 결과 5μM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
PARP-1 SPA 분석
작업 시약
분석 완충액: 100mM 트리스(Tris) pH 8, 4mM MgCl2, 4mM 스페르민(Spermine), 200mM KCl, 0.04% 노니데트(Nonidet) P-40.
효소 혼합물: 분석 완충액(12.5㎕), 100mM DTT(0.5㎕), PARP-1(5nM, 트레비겐(Trevigen) 4668-500-01), H2O(35㎕까지).
니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오타이드(NAD)/DNA 혼합물: [3H-NAD](250μCi/㎖, 0.4㎕, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) NET-443H), NAD(1.5mM, 0.05㎕, SIGMA N-1511), 비오티닐화-NAD(250uM, 0.03㎕, 트레비겐 4670-500-01), 활성화된 송아지 흉선(1㎎/㎖, 0.05㎕, Amersham Biosciences 27-4575), H2O(10㎕까지).
전개 혼합물: 500mM EDTA에 용해된 스트렙타비딘(Streptavidin) SPA 비즈(5㎎/㎖, Amersham Biosciences RPNQ 0007).
실험 설계
반응은 96웰 마이크로플레이트에서 50㎕/웰의 최종 부피로 수행한다. 5% DMSO/화합물 용액 5㎕를 첨가하고, 효소 혼합물(35㎕)을 첨가하고, NAD/DNA 혼합물(10㎕)를 첨가하여 반응을 시작하고 실온에서 2시간 동안 배양한다. 전개 혼합물(25㎕)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 실온에서 15분간 배양한다. 패커드(Packard) TOP COUNT 장치를 사용하여 측정한다.
실시예 1
4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(A4)
단계 1: 5-[(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A1) 및 5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A2)
5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1당량) 및 3,6-디클로로-4-에틸피리다진(1.9당량)(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 및 US 제4 628 088호, 1986)의 DMF 빙냉 용액에 NaH(2.1당량)를 일정 비율 방식(portionwise)으로 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반한 후 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭(quenching)하고, EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 4- 및 5-에틸피리다진의 이성체 혼합물을 헥산:EtOAc(9:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 먼저 5-치환된 이성체(A1)를 수득하고, 이어서 4-치환된 이성체(A2)를 수득하였다.
5-[(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A1): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.78 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.31-7.29 (1H, m), 5.63 (1H, s), 2.81 (2H, qd, J=7.6 및 3.1 Hz), 1.31 (3H, t, J=7.6 Hz). MS (ES) C15H10ClFN4 요구치: 300/302, 측정치: 301/303 (M+H)+.
5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.75-7.67 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8.6 Hz), 5.74 (1H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz). MS (ES) C15H10ClFN4 요구치: 300/302, 측정치: 301/303 (M+H)+.
단계 2: 5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(A3)
AcOH 중의 A1(1당량), 진한 HCl 및 H2O의 혼합물(1:2:1, 0.065M)을 밤새 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각시키고, H2O 및 EtOAc로 희석하고, 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 합해진 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 AcOH에 용해시키고, NaOAc(2당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O에 흡수시키고, 생성된 현탁액에 23M NaOH 수용액(8당량)을 첨가하고, 30분간 90℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 여과하였다. 생성된 고체를 H2O, 헥산, Et2O, EtOAc로 순차적으로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 엷은 오렌지색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 13.30 (0.5H, br. s), 12.74 (1H, s), 7.78-7.75 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 7.72 (1H, s), 3.94 (2H, s), 2.45 (2H, J=7.5 Hz), 1.11 (3H, t, J=7.5 Hz). MS (ES) C14H13FN2O3 요구치: 276, 측정치: 277 (M+H)+.
단계 3: 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(A4)
A3(1당량)의 DMA 용액에 HBTU(2당량), 3급-부틸 1-호모-피페라진카복실레이트(1.9당량), 및 DIPEA(3.4당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고, 조 물질을 DCM에 용해시킨 후 H2O로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 생성된 오렌지색 오일을 6M HCl/EtOH(2:1)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 진한 NH3 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화한 후 이 유기물을 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하고, 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 무색의 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.76 (1H, s), 8.79 (2H, br. s), 7.45-7.27 (3H, m), 7.19 (1H, s), 3.93 (2H, s), 3.85-3.74 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.39-3.20 (5H, m), 2.45 (2H, J=7.5 Hz), 2.08-1.91 (2H, m), 1.11 (3H, t, J=7.5 Hz). MS (ES) C19H23FN4O2 요구치: 358, 측정치: 359 (M+H)+.
실시예 2
4-{5-[(4-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(B3)
단계 1: 5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(B1)
실시예 1, A2(1당량)의 AcOH:진한 HCl:H2O(1:10:1, 0.065M) 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물/EtOAc로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. MS (ES) C14H12ClFN2O2 요구치: 294/296, 측정치: 295/297 (M+H)+.
단계 2: 4-{5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(B2)
B1(1당량)의 DMA 용액에 HBTU(2당량), 3급-부틸 1-호모피페라진카복실레이트(2당량) 및 DIPEA(3.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 조 물질을 DCM에 용해시킨 후 H2O로 세척하고(2회) 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 용매를 제거하였다. 생성된 조 물질을 6M HCl:EtOH(3:1) 용액에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 6으로 염기성화하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES) C19H22ClFN4O 요구치: 376/378, 측정치: 377/379 (M+H)+.
단계 3: 4-{5-[(4-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(B3)
B2, NaOAc(2당량) 및 AcOH(0.16M)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (1H, m), 8.84 (2H, s), 7.38-7.28 (3H, m), 6.66 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.85-3.7 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.36-3.32 (2H, m), 3.27 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.45-2.42 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.11-1.07 (3H, m). MS (ES) C19H23FN4O2 요구치: 358, 측정치: 359 (M+H)+.
실시예 3
6-{3-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸피리다진-3(2H)-온(C1)
실시예 1, A4(1당량)의 DCM:DMF(2:1, 0.5M) 용액에 DIPEA(3당량), 이어서 AcCl(1.2당량)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc에 재용해시킨 후 1M HCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 생성된 조 물질을 THF:H2O(1:1)에 용해시키고, LiOH(2당량)를 첨가하고, 실온에서 40분간 교반한 후 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.6 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.28-7.17 (3H, m), 3.92 (2H, m), 3.82-3.66 (3H, m), 3.60-3.48 (3H, m), 3.43-3.30 (2H, m), 2.46 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.05 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 1.88-1.49 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=7.3 Hz). MS (ES) C21H25FN4O3 요구치: 400, 측정치: 401 (M+H)+.
실시예 4
1-아세틸-4-{5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판(D1)
실시예 2, B3로부터 실시예 3에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.백색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (1H, s), 7.32-7.14 (3H, m), 6.65 (1H, s), 4.01-3.99 (2H, m), 3.79-3.63 (3H, m), 3.53-3.48 (3H, m), 3.40-3.27 (2H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 2.04-2.02 (3H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.55-1.46 (1H, m), 1.11-1.06 (3H, m). MS (ES) C21H25FN4O3 요구치: 400, 측정치: 401 (M+H)+.
실시예 5
4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온(E1)
실시예 1, A3(1당량)의 DMF 용액(0.2㎖, 0.28M)에 HBTU(1.2당량) 및 DIPEA(1당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 여기에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-윰 클로라이드(PCT 국제 출원 WO 제2005020929호)(1.1당량) 및 DIPEA(1.2당량)의 DMF 용액(0.2㎖, 0.28M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 7.47-7.31 (3H, m), 7.20 (1H, s), 5.11-5.09 (1.4H, m), 4.77-4.75 (0.7H, m), 4.27-4.18 (2.6H, m), 3.94 (2H, s), 3.80-3.78 (1.3H, m), 2.44 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3 Hz). MS (ES) C20H18F4N6O2 요구치: 450, 측정치: 451 (M+H)+.
실시예 6
4-{5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(F8) 및 4-{5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(F9)
단계 1: 3,6-디클로로-4-에틸-5-메틸피리다진(F1)
3,6-디클로로-4-에틸피리다진(1당량), AgNO3(0.7당량) 및 AcOH(2.8당량)의 H2O 현탁액(9.4㎖, 0.6M)에 진한 황산(6.6당량)의 H2O 용액(9.4㎖, 0.6M)을 50℃에서 첨가한 후 암모늄 퍼옥소디설페이트(5.4당량)의 H2O 용액(9.4㎖, 0.6M)을 60℃에서 20분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 70 내지 75℃로 가열하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 25% 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 7로 조절하고, Et2O로 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 높은 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르:EtOAc(9:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색의 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.85 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz).
단계 2: 5-[(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F2) 및 5-[(6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F3)
실시예 1, A1 및 A2에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이성체 혼합물(비율 1:1)이 얻어지며, 이들의 이성체는 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 석유 에테르:EtOAc, 7:3)에 의해 분리될 수 없다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.67 (4H, m), 7.32-7.27 (2H, s), 5.76-5.72 (2H, m), 2.84 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.71-2.69 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz). MS (ES) C16H12ClFN4 요구치: 314/316, 측정치: 315/317 (M+H)+.
단계 3: 5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F4) 및 5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F5)
F2 및 F3의 혼합물로부터 실시예 1, A3에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 목적 생성물인 이성체 F4 및 F5의 혼합물을 수득하였다. MS (ES) C15H15FN2O3 요구치: 290, 측정치: 291 (M+H)+.
단계 4: 3급-부틸 4-{5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-카복실레이트(F6) 및 3급-부틸 4-{5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일]-1,4-디아제판-1-카복실레이트(F7)
F4 및 F5(1당량)의 DMA 용액에 HBTU(1.2당량), 3급-부틸 1-호모-피페라진카복실레이트(1.4당량), 및 DIPEA(3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 이성체 혼합물(1.6:1)로서 수득하였다. MS (ES) C25H33FN4O4 요구치: 472, 측정치: 473 (M+H)+.
단계 4: 4-{5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(F8) 및 4-{5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(F9)
F6 및 F7의 혼합물을 TFA:CH2Cl2 용액(1:2, 2.1㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 MeCN:H2O에 용해시키고, 결빙시킨 후 동결건조시켰다. 표제 화합물을 (F8:F9 비율: 0.42/0.58)의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70-12.67 (1H, m), 8.86 (2H, s), 7.36-7.21 (3H, m), 3.95 (2H, s), 3.90-3.55 (2H, m), 3.54-3.04 (6H, m), 2.45-2.40 (2H, m), 2.02 (3H, s), 1.99 (2H, s), 1.02-0.92 (1.7H, m, 주요 생성물), 0.91-081 (1.3H, m, 부산물), MS (ES) C20H26FN4O2 요구치: 372, 측정치: 373 (M+H)+.
실시예 7
4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(G3)
단계 1: 5-[(6-클로로-5-이소프로필피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(G1)
5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1당량) 및 3,6-디클로로-4-이소프로필피리다진(1.3당량)(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 및 US 제4 628 088호, 1986)의 THF 빙냉 용액(38㎖, 0.1M)에 NaH(1당량)를 일정 비율 방식으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반한 후 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 석유 에테르:EtOAc(8:2)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.79 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.31-7.29 (1H, m), 5.63 (1H, s), 3.34-3.28 (1H, m), 1.36-1.29 (6H, m). MS (ES) C16H12ClFN4 요구치: 314/316, 측정치: 315/317 (M+H)+.
단계 2: 2-플루오로-5-[(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조산(G2)
실시예 1, A3에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES) C15H15FN2O3 요구치: 290, 측정치: 291 (M+H)+
단계 3: 4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(G3)
실시예 6의 단계 4 및 5에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.76 (1H, s), 8.74 (2H, br. s), 7.45-7.28 (3H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.86-3.73 (2H, m), 3.55-3.18 (6H, m), 3.02-3.00 (1H, m), 2.07-1.90 (2H, m), 1.15-1.12 (6H, m). MS (ES) C20H25FN4O2 요구치: 372, 측정치: 373 (M+H)+.
실시예 8
4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(H2)
단계 1: 3급-부틸4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-카복실레이트(H1)
실시예 14, N4(1당량)의 DMA 용액(3.7㎖, 0.4M)에 HBTU(1.2당량), 3급-부틸1-호모-피페라진카복실레이트(1.4당량), 및 DIPEA(3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합해진 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하고, 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 7.31-7.07 (3H, m), 4.00-3.98 (2H, m), 3.72-3.54 (3H, m), 3.39-3.35 (4H, m), 3.29-3.27 (1H, m), 2.03 (6H, br. s), 1.79-1.77 (1H, m), 1.50-1.48 (1H, m), 1.42 (7.7H, s), 1.31 (2.3H, s). MS (ES) C24H31FN4O4 요구치: 458, 측정치: 459 (M+H)+.
단계 2: 4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플 루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트(H2)
실시예 6의 단계 5에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 황색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.73 (1H, s), 8.11 (2H, br. s), 7.36-7.26 (3H, m), 4.00 (2H, s), 3.85-3.54 (2H, m), 3.37-3.20 (6H, m), 2.05-2.03 (7H, m), 1.90-1.88 (1H, m). MS (ES) C19H23FN4O2 요구치: 358, 측정치: 359 (M+H)+.
실시예 9
1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,2-디메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트(I2)
단계 1:4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트(I1)
중간체 실시예 14, N4(1당량)의 DMF 용액(0.97㎖, 0.4M)에 HBTU(1.2당량) 및 DIPEA(5당량)를 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 여기에 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(1.2당량)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 1N HCl 및 염수로 1회 세척하였다. 합해진 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 TFA:CH2Cl2 용액(1:2, 3.4㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 건조 제거하고, 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1H, s), 8.92 (2H, br. s), 7.32-7.30 (3H, m), 4.00 (2H, s), 3.86-3.84 (2H, m), 3.46-3.44 (2H, m), 3.25-3.23 (2H, m), 3.11-3.09 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.04 (3H, s). MS (ES) C18H21FN4O2 요구치: 344, 측정치: 345 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-(5-[(4.5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,2-디메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트(I2)
N-BOC-N,2-디메틸알라닌(3당량), HATU(3당량) 및 DIPEA(3당량)를 DMF(40㎕, 0.1M)에 용해시켰다. 실온에서 10분 후, 여기에 I1 및 DIPEA(1.2당량)의 DMF 용액(0.1㎖, 0.3M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, s), 8.84-8.82 (2H, m), 7.38-7.25 (3H, m), 4.00 (2H, s), 3.71 (4H, s), 3.59 (2H, br. s), 3.31 (2H, br. s), 2.06 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.58 (6H, s). MS (ES) C23H30FN5O4 요구치: 443, 측정치: 444 (M+H)+.
실시예 10
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트(J1)
실시예 9에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 14, N4를 3급-부틸 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-카복실레이트 옥살레이트 염과 커플링시켰다. 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.71 (1H, s), 8.73 (2H, br. s), 7.36-7.22 (3H, m), 4.15-4.11 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.38-3.25 (5H, m), 2.05-1.76 (14H, m). MS (ES) C22H27FN4O2 요구치: 398, 측정치: 399 (M+H)+.
실시예 11
8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-2-윰-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 비스(트리플루오로아세테이트) (K1)
실시예 11, J1(1당량)의 MeOH 용액(0.5㎖, 0.1M)에 TEA(2.2당량)를 pH 6 내지 7까지 첨가하였다. 이어서 여기에 포름알데하이드(10당량, 37% H2O), NaBH3(CN)(8당량) 및 NaOAc(2.8당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. 주요 로타머는 다음과 같은 결과를 나타낸다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.72 (1H, br. s), 9.63 (1H, br. s), 7.36-7.24 (3H, m), 4.63-4.60 (1H, m), 4.00 (2H, s), 3.61 (1H, br. s), 3.49-3.42 (1H, m), 3.23-3.17 (2H, m), 2.98-2.84 (1H, m), 2.75-2.73 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.40-2.31 (1H, m), 2.04 (6H, s), 1.97-1.79 (4H, m), 1.63-1.60 (1H, m). MS (ES) C23H29FN4O2 요구치: 412, 측정치: 413 (M+H)+.
실시예 12
4-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-N,N-디메틸-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤젠아미늄 트리플루오로아세테이트(L3)
단계 1: 2-(디메틸아미노)-5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조니트릴(L1)
실시예 14, N3(1당량) 및 디메틸아민(4당량, MeOH 중 2M)의 무수 DMF 용액(2.7㎖, 0.1M)을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하였다. 반응 용액을 180℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 높은 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 SCX 카트리지에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 2M NH3 메탄올 용액으로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, br. s), 7.45 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.90 (2H, s), 2.97 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.03 (3H, s). MS (ES) C16H18N4O 요구치: 282, 측정치: 283 (M+H)+.
단계 2: 2-(디메틸아미노)-5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조산(L2)
L1(1당량)을 H2O(0.4㎖, 0.7M)에 흡수시키고, 생성된 현탁액에 15M NaOH 수용액(8당량)을 첨가하고, 72시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 조 물질을 SCX 카트리지에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 2M 암모니아 메탄올 용액으로 세척하고, 감압하에 농축하였다. MS (ES) C16H19N3O3 요구치: 301, 측정치: 302 (M+H)+.
단계 3: 4-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-N,N-디메틸-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진- 7(8H)-일]카보닐}벤젠아미늄 트리플루오로아세테이트(L3)
L2(1당량), TBTU(1.1당량) 및 DIPEA(1당량)를 DMF(0.6㎖, 0.2M)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 여기에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-윰 클로라이드(PCT 국제 출원 WO 제2005020929호)(1.1당량) 및 DIPEA(1.2당량)의 DMF 용액(0.3㎖, 0.2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물 분획들을 동결건조하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, br. s), 7.24-7.07 (3H, m), 5.07-5.05 (1H, m), 4.58 (1H, br. s), 4.26-4.13 (3H, m), 3.92 (2H, s), 2.75 (3H, s), 2.5 (3H, 용매 피이크), 2.03 (6H, s). MS (ES) C22H24F3N7O5 요구치: 475, 측정치: 476 (M+H)+.
실시예 13
6-(4-이소프로폭시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트(M3)
단계 1: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-이소 프로폭시벤조니트릴(M1)
나트륨(2.5당량)을 무수 2-프로판올(3㎖, 0.03M)과 반응시켜서 제조한 나트륨 이소프록시드의 용액에 실시예 14, N3(1당량)의 무수 2-프로판올 용액(2.4㎖, 0.02M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 온도로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 높은 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발 건조시켰다. MS (ES) C17H19N3O2 요구치: 297, 측정치: 298 (M+H)+.
단계 2: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-이소프로폭시벤조산(M2)
M1(1당량)을 H2O(0.3㎖, 0.7M)에 흡수시키고, 생성된 현탁액에 15M NaOH 수용액(8당량)을 첨가하고, 48시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 조 물질을 SAX 카트리지에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 2M HCl 메탄올 용액으로 세척하고, 용매를 감압하에 농축하였다. MS (ES) C17H20N2O4 요구치: 316, 측정치: 317 (M+H)+.
단계 3: 6-(4-이소프로폭시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트(M3)
실시예 12의 단계 3에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 7.26-7.24 (1H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 5.23-5.19 (0.4H, m), 4.93-4.88 (0.4H, m), 4.65-4.63 (1.6H, m), 4.54-4.25 (1.6H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 3.93-3.87 (3H, m), 2.05-2.03 (6H, m), 1.26-1.21 (3H, m), 1.00-0.92 (3H, m). MS (ES) C23H25F3N6O3 요구치: 490, 측정치: 491 (M+H)+.
실시예 14
6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온
단계 1: 5-[(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(N1)
3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다지논(참조: J. Org. Chem. 1955, 20, 707-13에 따라 제조)으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1에 설명된 방법을 수행하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.05-7.96 (1H, m), 7.95-7.82 (1H, m), 7.70-7.61 (1H, m), 6.48 (1H, s), 2.41 (3H, s), 2.29 (3H, s). MS (ES) C15H10ClFN4 요구치: 300, 측정치: 301 (M+H)+.
단계 2: 5-[(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조니트 릴(N2)
중간체 N1을 아세트산, 진한 HCl 수용액 및 물의 혼합물(1:1:2, 0.07M)에 현탁시켰다. 현탁액을 교반하고, 75분 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 PE-EtOAc(10-80% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) C14H11ClFN3 요구치: 275, 측정치: 276 (M+H)+.
단계 3: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(N3)
중간체 N2의 아세트산 용액(0.16M)에 NaOAc(2당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 및 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 미세한 현탁액이 얻어질 때까지 연화시켰다. 고체 재료를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 스트림으로 건조시킨 후 높은 진공하에 건조시켰다. MS (ES) C14H12FN3O 요구치: 257, 측정치: 258 (M+H)+.
단계 4: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(N4)
중간체 N3의 수현탁액(0.35M)에 NaOH(8당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60분간 100℃에서 교반 및 가열하였다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 6N HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 서서히 산성화하였다. 형성된 밝은 황색의 침전물을 여과하고, 공기 스트림으로 건조시킨 후 높은 진공하에 건조시켰다. MS (ES) C14H13FN2O3 요구치: 276, 측정치: 277 (M+H)+.
단계 5: 6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(N5)
중간체 N4(1당량), TBTU(2당량) 및 DIPEA(1.1당량)를 DMF(1.1㎖, 0.2M)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7-윰 클로라이드(PCT 국제 출원 WO 제2005020929호)(2.2당량) 및 DIPEA(1.2당량)의 DMF 용액(1.4㎖, 0.2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 물질을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 동결건조하고, 생성된 트리플루오로아세트산염을 EtOAc와 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.70 (1H, s), 7.42-7.31 (3H, m), 5.09 (1H, br. s), 4.75 (1H, br. s), 4.28 (1H, br. s), 4.16 (2H, br. s), 4.01 (2H, s), 3.78-3.76 (1H, m), 2.05-2.03 (6H, m). MS (ES) C20H18F4N6O2 요구치: 450, 측정치: 451 (M+H)+.
실시예 15
6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온
1-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸프롤린(1당량), TEA(2당량), PyBOP(1당량) 및 6-[4-플루오로-3-(피페라진-1-일카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(I1)의 무수 DMF(0.1M) 중의 혼합물을 마이크로웨이브 방사에 의해 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성물을 분석용 HPLC에 의해 분리하였다. 얻어진 생성물 분획을 동결건조시킨 후 잔류물을 10% TFA/DCM에 용해시키고, 이 용액을 1시간 동안 45℃로 승온시켰다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 잔류물을 SCX 카트리지에 의해 더 정제하였다. 물/MeCN로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 7.38-7.13 (3H, m), 3.96 (2H, s), 3.8-3.5 (5H, m), 3.3 (1H 수하 신호), 3.26-3.13 (2H, m), 2.92-2.78 (1H, m), 2.76-2.58 (1H, m), 2.34-2.15 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.75-1.46 (3H, m), 1.26 (3H, s). MS (ES) C24H30FN5O3 요구치: 455, 측정치: 456 (M+H)+.
실시예 16
6-[4-플루오로-3-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트
단계 1: 3급-부틸 {5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로페닐}카바메이트(O1)
실시예 14, N4의 3급-BuOH:톨루엔(1:1, 0.171M) 중의 혼합물에 디페닐 포스포릴 아지드(2.2당량) 및 Et3N(2.2당량)을 첨가하였다. 출발 물질이 없어질 때까지 반응물을 환류하에 가열한 후 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM과 NaHCO3 포화 수용액 사이에 분배시킨 후 유기상을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시켜서 황색 오일(O1)을 수득하고, 이를 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C18H22FN3O3 요구치: 347, 측정치: 348 (M+H)+.
단계 2: 6-(3-{[N-(에톡시카보닐)알라닐]아미노}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트(O2)
O1을 DCM:TFA(1:1, 0.17M)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 휘발 물질을 높은 진공하에 제거하였다. 생성된 오일과 DIPEA(2.35당량)를 N-(에톡시카보닐)알라닌(1.35당량), TBTU(1.35당량) 및 DIPEA(1.35당량)의 무수 DMF 교반 용액(0.3M)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 생성물을 용리액으로서 MeCN/물(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 HPLC로 정제하였다. 얻어진 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(O2)을 부드러운 백색 가루로서 수득하였다. MS (ES) C19H23FN4O4 요구치: 390, 측정치: 391 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.65 (1H, s), 9.61 (1H, s), 7.76-7.65 (1H, m), 7.45- 7.30 (2H, m), 7.23-7.10 (1H, m), 7.01-6.90 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.98 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.90 (2H, s), 2.03-1.96 (6H, m), 1.30-1.23 (3H, m), 1.16 (3H, t, J=6.6 Hz).
단계 3: 6-[4-플루오로-3-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트(O3)
O2의 DMF 용액(0.1M)에 DMAP(3당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 2시간 동안 180℃로 가열하였다. 생성물을 용리액으로서 H2O(+0.1% TFA) 및 MeCN(+0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC 정제에 의해 분리하였다. 목적 분획들을 동결건조하여 목적 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.35-7.28 (2H, m), 7.25-7.18 (1H, m), 4.36-4.26 (1H, m), 3.97 (2H, s), 2.06-1.97 (6H, m), 1.38-1.31 (3H, m). MS (ES) C17H18FN4O3 요구치: 344, 측정치: 345 (M+H)+.
실시예 17
6-(3-{[3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트
단계 1: 메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸알라니네이트(P1)
Boc-α-메틸알라닌의 DMF 용액(0.4M)에 K2CO3(1당량) 및 MeI(1.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고, 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, br. s), 3.58 (3H, s), 1.40-1.27 (15H, m). MS (ES) C10H19NO4 요구치: 217, 측정치: 240 (M+Na)+.
단계 2: 3급-부틸 (2-하이드라지노-1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트(P2)
P1의 2-프로판올 용액(0.56M)에 하이드라진 일수화물(10당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 휘발 물질을 높은 진공하에 제거하고, 얻어진 조 물질을 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C9H19N3O3 요구치: 217, 측정치: 240 (M+Na)+.
단계 3: 벤질 5-(2-{2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-2-메틸프로파노일}하이드 라지노)-3,6-디하이드로피라진-1(2H)-카복실레이트(P3)
우선, Me3O+BF4 -(1당량)를 벤질 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(1당량)의 DCM 용액(0.85M)에 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 이어서 DCM에 현탁된 P2를 첨가하고, 추가로 3일간 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N NaOH 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C21H31N5O5 요구치: 433, 측정치: 434 (M+H)+.
단계 4: 7-[(벤질옥시)카보닐]-3-{1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-1-메틸에틸}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트(P4)
P3의 n-BuOH 용액을 15분간 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 조 물질을 바이오타지(Biotage) 장치를 사용하여 0-15% MeOH/DCM의 구배로 용리하면서 정제한 후 다시 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC로 정제하였다. 얻어진 생성물 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.55 (1H, br. s), 7.44-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, br. s), 4.81 (2H, br. s), 4.08-3.97 (2H, m), 3.90-3.77 (2H, m), 1.55 (6H, br. s), 1.30 (9H, m). MS (ES) C21H29N5O4 요구치: 415, 측정치: 416 (M+H)+.
단계 5: 벤질 3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-카복실레이트(P5)
P4를 DCM:TFA(1:1, 0.105M)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 높은 진공하에 제거하고, 생성물을 MeOH(0.1M)에 용해시킨 후 TEA(3당량)를 pH=7까지 첨가하였다. 포름알데하이드(37% 수용액, 10당량), NaBH3(CN)(3당량) 및 AcOH(4당량)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 생성된 조 물질을 SCX 카트리지에 의해 정제하고, 목적 생성물을 NH3/MeOH 용액으로 용리하였다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 투명한 오일을 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C18H25N5O2 요구치: 343, 측정치: 344 (M+H)+.
단계 6: N,N-디메틸-2-(5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-3-일)프로판-2-아민(P6)
P5(0.12 mmol) 및 Pd/C(10%, 22㎎)의 MeOH(0.2M) 중의 혼합물을 H2 분위기하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 오일을 수득하고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C10H19N5 요구치: 209, 측정치: 210 (M+H)+.
단계 7: 6-(3-{[3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트(P7)
실시예 14, N4 및 DIPEA(1.3당량)의 DMF 용액(0.3M)에 TBTU(1.3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 후 P6(1당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하고, 생성물을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)를 사용하여 분석용 RP-HPLC 정제에 의해 분리하였다. 얻어진 생성물 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (1H, s), 10.12 (1H, br. s), 7.43-7.36 (1H, m), 7.35-7.23 (2H, m), 4.99 (1H, br. s), 4.66 (1H, br. s), 4.29 (1H, br. s), 3.98 (2H, s), 4.20-3.63 (3H, 부분적 수하 신호), 2.80-2.69 (6H, m), 2.04-1.97 (6H, m), 1.78-1.66 (6H, m). MS (ES) C24H31FN7O2 요구치: 467, 측정치: 468 (M+H)+.
실시예 18
(2R)-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸아제티디늄 트리플루오로아세테이트(Q2)
단계 1: 3급-부틸 (2R)-2-[(4-(5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다 진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸아제티딘-1-카복실레이트(Q1)
(2R)-1-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸아제티딘-2-카복실산(1.5당량) 및 HATU(1.5당량)의 무수 DMF 용액(0.1M)을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 실시예 14, N4(1.0당량) 및 DIPEA(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 1N HCl 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 생성된 용액을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) C28H36FN5O5 요구치: 541, 측정치: 542 (M+H)+.
단계 2: (2R)-2-[(4-(5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸아제티디늄 트리플루오로아세테이트(Q2)
Q1을 DCM/TFA 용액(9/1, 0.06M)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)를 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물(Q2)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ: 12.67 (1H, s), 9.16 (1H, br. s), 8.91 (1H, br. s), 7.35-7.17 (3H, m), 4.07-3.91 (3H, m), 3.8-3.15 (9H, m), 2.92-2.73 (1H, m), 2.60-2.25 (1H, m DMSO 신호에 중첩), 2.00 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.77 (1.5H, s), 1.72 (1.5H, s). MS (ES) C25H29F3N5O5 요구치: 441, 측정치: 442 (M+H)+.
실시예 19
6-{4-플루오로-3-[(4-{[1-(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트(R2)
단계 1: 6-[3-({4-[(1-아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(R1)
출발 물질로서 1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]사이클로펜탄카복실산 및 실시예 14, N4를 사용하여 실시예 18의 단계 1 및 2에 설명된 일반적 방법에 따라 목적 화합물을 제조하였다. 추가로, HOBT(1.3당량)를 단계 1에 첨가하였다. SCX 카트리지로 정제한 후 생성물이 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) C24H30FN5O3 요구치: 455, 측정치: 456 (M+H)+.
단계 2: 6-{4-플루오로-3-[(4-{[1-(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트(R2)
R1(1.0당량) 및 2-메틸프로파날(1.0당량)의 무수 메탄올 용액(0.04M)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH3(CN)(1.0당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동 안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 H2O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)를 사용하여 분석용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물(CSF2)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ: 12.66 (1H, s), 8.40 (2H, bs), 7.35-7.16 (3H, m), 3.95 (2H, s), 3.72-3.40 (6H, m), 3.28 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.52 (1H, m), 2.13 (4H, m), 2.08 (3H, s), 1.98 (3 H, s), 1.88 (4H, m), 0.96 (6H, d, J=6.4 Hz). MS (ES) C28H38FN5O3 요구치: 511, 측정치: 512 (M+H)+.
하기 실시예들은 상기 실시예에 설명된 방법에 따라서 제조된다.
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
20 2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 436 437 5
21 4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트 420 421 5
22 2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트 450 451 5
23 2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트 450 451 5
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
24 2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-5-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트 451 452 5
25 2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-4-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트 451 452 5
26 4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피롤리딘-3-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트 406 407 5
27 1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트 400 401 5
28 4-에틸-6-[4-플루오로-3-(1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온 447 448 5
29 1-[2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트 437 438 5
30 5-클로로-2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트 455/
457		 456/
458 		5
31 2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-6-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트 451 452 5
32 3-벤질-7-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 471 472 5
33 2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-3,6-디메틸피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트
 450 451 5
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
34 4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(3-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 457 458 5
35 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(3-메톡시벤질)피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 464 465 5
36 2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트 474 475 5
37 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 344 345 6
38 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 420 421 6
39 3-벤질-4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 434 435 6
40 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-(피리디늄-3-일메틸)피페라진-1-윰 비스(트리플루오로아세테이트) 435 436 6
41 6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 454 455 5
42 6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-에틸피리다진-3(2H)-온 454 455 5
43 4-{5-[(4,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트 386 387 8
44 4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트 386 387 6
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
45 4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 344 345 9
46 6-{4-플루오로-3-[(4-프로피오닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 400 401 9
47 6-(3-{[4-(디플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 422 423 9
48 6-(4-플루오로-3-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 454 455 9
49 6-{4-플루오로-3-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 414 415 9
50 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피리디늄 트리플루오로아세테이트 449 450 9
51 6-(4-플루오로-3-{[4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 442 443 9
52 1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N,2-트리메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 457 458 9
53 6-(4-플루오로-3-{[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 490 491 3
54 6-(4-플루오로-3-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 441 442 3
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
55 6-(4-플루오로-3-{[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 440 441 3
56 1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피페리디늄 트리플루오로아세테이트 426 427 5
57 1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 412 413 5
58 4-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)퀴나졸린-1-윰 트리플루오로아세테이트 472 473 5
59 2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트 422 423 5
60 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1,4-디윰 비스(트리플루오로아세테이트) 472 473 5
61 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 526 527 5
62 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 트리플루오로아세테이트 506 507 5
63 3-시아노-2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트 446 447 5
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
64 3-(3,5-디플루오로페닐)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 494 495 5
65 3-[(디메틸암모니오)메틸]-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트) 439 440 5
66 (7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트 439 440 14
67 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-푸릴)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 448 449 14
68 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 500 501 14
69 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 541 542 14
70 2-[(4-{2-플루오로-5-[(6-하이드록시-4,5-디메틸피리다진-3-일)메틸]벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피롤리디늄 클로라이드 456 457 15
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
71 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 458 459 14
72 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 502 503 14
73 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트 464 465 14
74 3-사이클로프로필-6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트 421 422 14
75 6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트 449 450 14
76 5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트 449 450 14
77 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-피리디늄-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트) 459 460 14
78 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트 384 385 10
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
79 1-[(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}아제티딘-3-일)메틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 398 399 14
80 1-(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-3,3-디플루오로아제티디늄 트리플루오로아세테이트 434 435 14
81 5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-3-윰 트리플루오로아세테이트 464 465 14
82 1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-n-메틸사이클로펜탄아미늄 트리플루오로아세테이트 469 470 18
83 7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트 398 399 11
84 6-(4-메톡시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 462 463 13
85 8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트 398 399 10
86 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-프로필피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 483 484 18
87 8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트 412 413 11
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
88 3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피페리디늄 트리플루오로아세테이트 455 456 18
89 3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트 469 470 18
90 1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N,N-디메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트 455 456 18
91 3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N-디메틸-3-옥소프로판-1-아미늄 트리플루오로아세테이트 443 444 18
92 2-벤질-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 531 532 18
93 4,5-디메틸-6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 432 433 14
94 6-[3-(1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일카보닐)-4-플루오로벤질]-4-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 398 399 10
95 3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 441 442 18
96 1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트 441 442 18
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
97 3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 455 456 18
98 3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1,1,1-트리플루오로-N,N-디메틸-3-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 497 498 18
99 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트 469 470 18
100 벤질 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트 603 604 18
101 4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온 464 465 14
102 4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트 412 413 11
103 (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트 455 456 18
104 8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-에틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트 426 427 11
105 1-(사이클로프로필메틸)-8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트 452 453 11
실시예 명칭 MWt [M+H]+ 하기 실시예 방법
106 6-[3-({4-[(1-아닐리노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 531 532 5
107 6-[3-({4-[(1-아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 455 456 19
108 6-{3-[(4-{[1-(벤질아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 545 456 19
109 6-(3-{[4-({1-[(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로펜틸}카보닐)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 509 510 19
110 6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-플루오로벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 549 550 18
111 6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-메틸벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 545 546 18
112 6-[4-플루오로-3-({4-[2-(1-나프틸메틸)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 581 582 18
113 6-(3-{[4-(2-에틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트 469 470 18

Claims (17)

  1. 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체.
    화학식 V
    Figure 112014030297943-pct00038
    상기 화학식 V에서,
    a 및 j의 합은 1 또는 2이고,
    b는 0, 1, 2 또는 3이고,
    d는 0 또는 1이고,
    i는 0 또는 1이고,
    X는 N 또는 CH이고,
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 할로겐 또는 시아노이고,
    각각의 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시 또는 NRaRb이고,
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R5는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 A-(CR9R10)qR6로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    각각의 A는 독립적으로 직접 결합, O, C=O, (C=O)NR7, NR7(C=O), (C=O)O, O(C=O), (C=S)NR7, NR7 또는 S(O)r이고,
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    r은 0, 1 또는 2이고,
    각각의 R6는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, NRaRb 또는 다음의 환: C3-10사이클로알킬; C6-10아릴; C6-10아릴옥시; 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환; N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환; 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환; 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 당해 환들은 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    R7은 수소 또는 R6이고,
    각각의 R8은 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-10알케닐, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, -O(C=O)C1-6알킬, -(C=O)OC1-6알킬, NRaRb 또는 다음의 환: C3-10사이클로알킬, C6-10아릴C1-6알킬, C6-10아릴C1-6알콕시카보닐, C6-10아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(이중 1개 이하의 헤테로원자는 O 또는 S이다)를 함유하는 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 당해 환들은 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬C1-6알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아릴C1-6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체.
    화학식 VII
    Figure 112014030297943-pct00039
    상기 화학식 VII에서,
    a, b, i, j, X, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, i가 0인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 호변체.
    화학식 IX
    Figure 112014030297943-pct00040
    상기 화학식 IX에서,
    a, b, d, j, q, X, R1, R2, R6, R9 및 R10는 제1항에 정의된 바와 같고,
    C는 1개의 N 원자를 함유하는 4원의 포화 헤테로사이클릭 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자와 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 15원의 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고,
    w는 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  6. 제1항, 제2항 및 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물.
  7. 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(4-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸피리다진-3(2H)-온;
    1-아세틸-4-{5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판;
    4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;
    4-{5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,2-디메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트;
    8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
    8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-2-윰-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 비스(트리플루오로아세테이트);
    4-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-N,N-디메틸-2-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤젠아미늄 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-이소프로폭시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-(4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[3-[1-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    (2R)-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸아제티디늄 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(4-{[1-(이소부틸아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-{[(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)옥시]메틸}피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-5-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-4-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    4-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피롤리딘-3-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
    4-에틸-6-[4-플루오로-3-(1'H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
    1-[2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)에틸]-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로아세테이트;
    5-클로로-2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-6-메톡시피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    3-벤질-7-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-3,6-디메틸피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(3-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(3-메톡시벤질)피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    2-(1-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-벤질-4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-(피리디늄-3-일메틸)피페라진-1-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
    6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(사이클로펜틸카보닐)-1,4-디아제판-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-에틸피리다진-3(2H)-온;
    4-{5-[(4,5-디에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{2-플루오로-5-[(5-이소프로필-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]벤조일}-1,4-디아제판-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(4-프로피오닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(디플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{4-플루오로-3-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(테트라하이드로푸란-2-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    1-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N,2-트리메틸-1-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(피롤리딘-1-일카보닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    1-(1-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    4-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)퀴나졸린-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리미딘-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(3-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1,4-디윰 비스(트리플루오로아세테이트);
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-[(4-플루오로페녹시)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-시아노-2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)피리디늄 트리플루오로아세테이트;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-[(디메틸암모니오)메틸]-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
    (7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)-N,N-디메틸메탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-푸릴)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(펜타플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    2-[(4-{2-플루오로-5-[(6-하이드록시-4,5-디메틸피리다진-3-일)메틸]벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피롤리디늄 클로라이드;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-사이클로프로필-6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
    6-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
    5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-윰 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-3-피리디늄-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-2-윰 비스(트리플루오로아세테이트);
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트;
    1-[(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}아제티딘-3-일)메틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    1-(1-{3-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페리딘-4-일)-3,3-디플루오로아제티디늄 트리플루오로아세테이트;
    5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-3-윰 트리플루오로아세테이트;
    1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-n-메틸사이클로펜탄아미늄 트리플루오로아세테이트;
    7-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-메틸-7-아자-1-아조니아스피로[3.5]노난 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-메톡시-3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
    2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-프로필피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-8-아자-2-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
    3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N,N-디메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-N,N-디메틸-3-옥소프로판-1-아미늄 트리플루오로아세테이트;
    2-벤질-2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    4,5-디메틸-6-(3-{[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-[3-(1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일카보닐)-4-플루오로벤질]-4-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    1-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸사이클로프로판아미늄 트리플루오로아세테이트;
    3-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-1-메틸피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-1,1,1-트리플루오로-N,N-디메틸-3-옥소프로판-2-아미늄 트리플루오로아세테이트;
    2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    벤질 2-[(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)카보닐]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트;
    4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-5-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;
    4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)카보닐]벤질}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-윰 트리플루오로아세테이트;
    (2S)-2-[2-(4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피롤리디늄 트리플루오로아세테이트;
    8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1-에틸-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
    1-(사이클로프로필메틸)-8-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-8-아자-1-아조니아스피로[4.5]데칸 트리플루오로아세테이트;
    6-[3-({4-[(1-아닐리노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[3-({4-[(1-아미노사이클로펜틸)카보닐]피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-{[1-(벤질아미노)사이클로펜틸]카보닐}피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-({1-[(사이클로프로필메틸)아미노]사이클로펜틸}카보닐)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-플루오로벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[2-(4-메틸벤질)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[2-(1-나프틸메틸)프롤릴]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2-에틸프롤릴)피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 유리 염기 및 호변체로부터 선택되는 화합물.
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