CN115745971B

CN115745971B - Parp7抑制剂及其应用

Info

Publication number: CN115745971B
Application number: CN202211395044.XA
Authority: CN
Inventors: 刘晓辉; 王玉珣; 段茂圣
Original assignee: Beijing Huasen Yingnuo Biotechnology Co ltd
Current assignee: Chongqing Huasen Yingnuo Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2021-12-20
Filing date: 2022-11-08
Publication date: 2024-07-30
Anticipated expiration: 2042-11-08
Also published as: CN115745971A

Abstract

本公开涉及一种如式(I)所示的具有PARP7抑制作用的化合物，其用途及制备方法。

Description

PARP7抑制剂及其应用

技术领域

本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有PARP7抑制作用的化合物，其用途及制备方法。

背景技术

Poly-ADP-ribose polymerases(PARPs)是一个蛋白质家族，在人体内由17个不同成员组成，分别在不同的生物过程中起重要作用，其中包括在炎症，病毒感染和肿瘤细胞应激中发挥重要作用。PARP家族按照催化活性可分为三类：多聚ADP-核糖化靶蛋白的polyPARPs(4个，包括PARP1，PARP2，PARP5a，PARP5b)，单ADP-核糖化靶蛋白的monoPARPs(12个，包括PARP3，PARP4，PARP6，PARP7，PARP8，PARP9，PARP10，PARP11，PARP12，PARP14，PARP15，PARP16)和无催化活性的PARP(1个，PARP13)。对PARP的研究大多集中在polyPARPs(PARP1，2，5a和5b)，特别是PARP1/2在DNA损伤修复中的作用研究最多。DNA损伤是指在DNA复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。假如DNA损伤或遗传信息的异常改变不能更正，就会影响细胞的功能或生存。DNA损伤的修复是程序化的，有序的、多阶段、多种因子参与的精准过程，而PARP是DNA修复过程中的重要蛋白，参与了包括DNA修复、基因组稳定性维持等在内的一系列重要细胞过程。PARP抑制剂已有4个成药：niraparib和talazoparib靶向PARP1和PARP2；olaparib和rucaparib靶向PARP1、PARP2和PARP3，而且以AstraZeneca研发的PARP1/2抑制剂为代表的olaparib(First-in-Class)已成为抗癌疗效显著的重磅药，而且适应症可以通过联合用药逐渐拓展。

对单ADP-核糖化靶蛋白的monoPARPs研究相对较少。如上所述，PARP家族中的大部分成员(12个)是monoPARPs，近年来对monoPARPs研究发现PARP7在免疫、癌症中有重要作用。其中，研究提示PARP7是AHR的靶基因之一，PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症等，并在癌症中发挥作用。可以被癌症相关应激诱导，如烟草中的有害化学物质等。通过对和吸烟存在强相关性的肺癌，食管癌和头颈癌的深入研究发现PARP7所处的基因位点有扩增和高表达。研究发现PARP7在肿瘤细胞中过度活跃，许多癌细胞都依赖PARP7实现细胞存活，且有研究表明PARP7可使癌细胞能够逃避免疫系统免疫攻击。而抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、恢复干扰素信号传导并逆转免疫抑制。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂都表现出持久的肿瘤生长抑制作用以及干扰素信号传导恢复的作用。综上所述，PARP7在癌症以及免疫应答中发挥重要作用，是潜在的理想癌症靶点。由于早前的研究缺乏PARP7选择性的化学探针，因此大多采用基因手段揭示PARP7的功能，所以不能区分酶学活性和整个蛋白及相互关系。另外，早前没有成熟的高通量在靶活性筛选测试手段也阻碍了相应的针对PARP7靶点的药物研发。鉴于近年来PARP7相关研究结果的陆续报道，PARP7成为了比较理想的抗癌靶点。因此，进一步地研究并开发新的安全有效的PARP7抑制剂具有重要意义。另外，如上所述，除了在肿瘤中发挥重要作用之外，PARP7还在炎症，病毒感染等疾病也起关键作用，所以，PARP7抑制剂除了有抗癌作用外，还预期在炎症、免疫、病毒感染等其他疾病具有潜在的应用价值。

发明内容

本公开的目的在于提供一种具有PARP7抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐。

本公开涉及式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

n₁选自0至3的整数；U₁、U₂、U₄各自独立地选自CH或N。

U₅、U₆、U₇、U₈各自独立地选自CH、CH₂、N或NH。

R₁选自氢、氘或C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选地被一个或多个卤素所取代。

优选地，R₁选自氢、氘或甲基，所述甲基任选地被一个或多个卤素所取代。

优选地，R₁选自氢、氘、甲基或三氟甲基。

U₃选自-NH-、-N(R₂)-、-CH₂-、-CH(R₂)-、O或S。

其中，R₂选自C_1-3烷基、C_3-6环烷基或C_3-6杂环烷基。

优选地，R₂选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基。

优选地，R₂选自甲基。

优选地，U₃选自-NH-、O、S、或-N(CH₃)-。

R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、C_1-3烷基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的C_3-6环烷基或包含至少一个选自N、O或S的杂原子的3-7元的杂环烷基，所述C_1-3烷基、C_3-6环烷基或3-7元的杂环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基所取代。

优选地，R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、C_1-3烷基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的C_5-6环烷基或包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-7元的杂环烷基，所述C_1-3烷基C_3-6环烷基任选地被一个至三个卤素所取代。

优选地，R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、甲基、三氟甲基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的环戊基、环己基或四氢呋喃基。

R₅选自氢、卤素或C_1-3烷基。

优选地，R₅选自氢或甲基。

优选地，R₅为氢。

R₆、R_6a各自独立地选自氢、卤素或C_1-3烷基，或者R₆和R_6a彼此连接以形成C_5-7环烷基、C_5-7芳基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-7元的杂环烷基或5-7元的杂芳基，所述C_5-8环烷基、C_5-7芳基、5-7元的杂环烷基或5-7元的杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、C_1-3烷基、C_2-6酯基、C_3-9环烷基、3-9元的杂环基、C_5-7芳基或5-7元的杂芳基。

优选地，R₆、R_6a各自独立地选自氢或氯或甲基，或者R₆和R_6a彼此连接以形成环戊基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶基，所述环戊基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、吡啶基任选地被一个或多个氟、氯、羟基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、八氢戊烯基、环丙基环戊烷基、环丙基环己烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、环丙基哌啶基、环丙基吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢吲唑基、氮杂螺己烷基、氧杂螺己烷基、氮杂螺庚烷基、氧杂螺庚烷基、氮杂螺辛烷基、氧杂螺辛烷基、苯基所取代。

优选地，选自

R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-9环烷基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的3-9元的杂环基或5-6元的杂芳基、C_5-7芳基，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-9环烷基、3-9元的杂环基、5-6元的杂芳基、C_5-7芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、磺酰胺基、C_1-3烷基、C_1-3酰胺基、C_2-6酯基、C_3-9环烷基、3-9元的杂环基、C_5-7芳基或5-7元的杂芳基所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3。

优选地，R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、八氢戊烯基、环丙基环戊烷基、环丙基环己烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、环丙基哌啶基、环丙基吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢吲唑基、氮杂螺己烷基、氧杂螺己烷基、氮杂螺庚烷基、氧杂螺庚烷基、氮杂螺辛烷基、氧杂螺辛烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、八氢戊烯基、环丙基环戊烷基、环丙基环己烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、环丙基哌啶基、环丙基吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢吲唑基、氮杂螺己烷基、氧杂螺己烷基、氮杂螺庚烷基、氧杂螺庚烷基、氮杂螺辛烷基、氧杂螺辛烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、任选地被一个、两个或三个卤素、羟基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(O)-O-CH₃-、-C(O)-O-CH₂CH₃-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺己烷基、螺庚烷基、螺辛烷基、八氢戊烯基、环丙基环戊烷基、环丙基环己烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、环丙基哌啶基、环丙基吡咯烷基、八氢吲哚基、八氢吲唑基、氮杂螺己烷基、氧杂螺己烷基、氮杂螺庚烷基、氧杂螺庚烷基、氮杂螺辛烷基、氧杂螺辛烷基、苯基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3。

优选地，R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基或乙基，所述甲基或乙基任选地被一个或两个氰基、甲酰胺基或-C(O)-O-CH₂CH₃-所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3。

优选地，选自

n₁个R₁₂彼此相同或不同，R₁₂选自氢、氘、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、C_2-6酯基、C_1-3酰胺基、磺酰胺基取代。

优选地，n₁个R₁₂彼此相同或不同，R₁₂选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基所述甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、2-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基任选地被一个、两个或三个氟、羟基、-C(O)-O-CH₃-、-C(O)-O-CH₂CH₃-、甲酰胺基、磺酰胺基取代。

优选地，n₁个R₁₂彼此相同或不同，R₁₂选自氢、氘、卤素、氰基、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选地被一个、两个或三个氟取代。

优选地，选自

本公开涉及具有下式(II)所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，n₁、U₁、U₂、U₃、U₄、U₅、U₆、U₇、U₈、R₃、R₄、R₆、R_6a、R₈、R_8a、R₉、R₁₀、R₁₂的定义如本申请所述。

本公开涉及具有下式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

n₃选自0、1或2；n₄选自0或1；

X₁、X₂、X₃、X₄各自独立地选自CH或N；

X₅选自CH₂或O；

R₁₃选自氢、卤素或甲基；

n₁、U₅、U₆、U₈、R₃、R₄、R₈、R_8a、R₉、R₁₀、R₁₂的定义如本申请所述。

本公开还涉及下列化合物或其药学上可接受的盐：

本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含前述任一种化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。

本公开还涉及前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述药物组合物在制备治疗患者的PARP7介导的病症的药物中的应用。

本公开还涉及前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。

本公开还涉及一种抑制有需要的患者中的PARP7的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。

本公开涉及一种抑制生物样品中的PARP7的方法，其包含使所述生物样品与前述任一种化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物接触。

本公开涉及一种用于治疗有需要的患者的由PARP7介导的病症的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。

优选地，所述PARP7介导的病症包括但不限于癌症，免疫性疾病，炎症和病毒感染。

具体实施方式

根据本公开的所述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开所述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

I.定义

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。

本公开化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C_1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C_3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。

术语“被取代的”或“经取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

本公开中，当任何变量(例如R_n)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、2，2-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本公开优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。

术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。

“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、酚基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“环烷基”指饱和的单环烷烃取代基，环烷基环包含至少3个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“杂环基”或“杂环烷基”指饱和的单环环状烃取代基，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。杂环基的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、环庚基、1，4-二氮杂环庚基和哌嗪基。

杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氰基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基，硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“杂芳基”指包含杂原子和碳原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡唑基、吡咯基和噁唑基。

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

“烷硫基-烷基”指烷硫基与烷基相连，其中烷基和烷硫基如上所定义；“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述；“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义；“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义；“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

在本公开中，“羟基”指-OH基团；“卤素”指氟、氯、溴或碘；“氨基”指-NH₂；“氰基”指-CN；“硝基”指-NO₂；“羰基”指-C(O)-；“羧基”指-C(O)OH；“THF”指四氢呋喃；“EtOAc”指乙酸乙酯；“MeOH”指甲醇；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DIPEA”指二异丙基乙胺；“TFA”指三氟乙酸；“MeCN”指乙晴；“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺；“DCE”指1，2二氯乙烷；“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺；“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺；“cbz-cr指氯甲酸苄酯；“Pd₂(dba)₃”指三(二亚苄基丙酮)二钯；“Dppf’指1，1’-双二苯基膦二茂铁；“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾；“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂；“MeLi”指甲基锂；“n-BμLi”指正丁基锂；“NaBH(OAc)₃”指三乙酰氧基硼氢化钠。

在本公开中，“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。

本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。

在本公开中，是指化学键连接处。

药物或药物组合物

术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。

本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。

对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。

包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。

本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。

本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。

术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。

术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。

术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。

术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。

用途和治疗方法

术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。

根据本公开的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与PARP相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。

本公开涉及一种抑制生物样品中的PARP的方法，其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。

本公开的抑制患者中的PARP的方法，其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

所提供的化合物为PARP抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与PARP活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗PARP介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

如本文所用，术语“PARP介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知PARP或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本公开的另一实施例涉及治疗已知PARP或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。

本公开提供了一种用于治疗一种或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。

在某些实施例中，本公开提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本公开的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本公开的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。

如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。

含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。

通过本公开的化合物或组合物治疗的癌症为黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。

本公开的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABCDLBCL、IL-1驱动的病症和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。

本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。

在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。

在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。

在另一具体实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或所述癌症中的一或多种的组合。

在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。

术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。

术语“炎性疾病”包括所述自身免疫、过敏性病症和炎性病症，例如选自关节炎，强直性脊柱炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，胃炎，胰腺炎，克罗恩氏病，乳糜泻，多发性硬化，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，风湿热，痛风，器官或移植排斥，急性或慢性移植物抗宿主病，慢性同种异体移植物排斥，贝切特氏病，葡萄膜炎，牛皮癣，皮炎，特异性皮炎，皮肌炎，重症肌无力，格雷夫氏病，桥本甲状腺炎，斯耶格伦综合征，和起泡病症(例如寻常天疱疮)，抗体介导的脉管炎综合征，包括ANCA-相关的血管炎，紫癜，和免疫复合血管炎(癌症或感染一期或二期)。所述过敏性病症可尤其选自接触性皮炎，乳糜泻，哮喘，对屋尘螨的超敏性，花粉和相关的过敏原，铍中毒。所述呼吸病症可尤其选自哮喘，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化，肺水肿，肺栓塞，肺炎，肺肉瘤病，硅肺病，肺纤维化，呼吸衰竭，急性呼吸窘迫综合征，原发性肺动脉高压和肺气肿等。

术语“病毒感染”包括但不限于逆转录病毒感染、肝炎病毒感染、COVID-19新冠病毒感染，寨卡病毒感染，登革病毒感染等。

联合治疗方法

本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。

II.实施例

下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本公开说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实验仪器与方法：

仪器和试剂：

NMR的测定使用Agilent 400MR DD2核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代甲醇(CD₃OD)和氘代氯仿(CDCl₃)，内标为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱LC-MS：Agilent 1260 Infinity II-InfinityLab LC/MSD质谱仪。HPLC：Agilent 1260 InfinityII高压液相色谱仪(Sunfire C18 5um 150x4.6mm色谱柱)。薄层层析硅胶板使用HSGF254硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司)，规格为0.9mm-1mm。TLC硅胶板使用GF254硅胶板(于成化工(上海)有限公司)，规格为0.2mm-0.25mm。柱层析：载体300-400目硅胶(青岛海浪硅胶干燥剂有限公司)，Flash柱(艾杰尔飞诺美Claricep Flash无定形硅胶纯化柱)。试剂使用1，1-环丙基二甲酸单甲酯，1，1-环丙烷二甲醇和Pd/C(上海上海皓鸿生物医药科技有限公司)，4N盐酸二氧六环溶液(上海凯曼化工科技有限公司)，其他试剂和起始原料均购自上海毕得试剂公司，或采用本领域已知的方法来合成。

在无特殊说明的情况下，本公开的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。

表1中间体列表

中间体的制备方法

(1)中间体I-1：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-1)

第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-1a)

将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1825mg，10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1862mg，10mmol)和碳酸钾(2764mg，20mmol)，80℃反应1小时。加入水(100ml)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a，2.9g，收率87％)。

第二步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-1)

将4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a，332mg，1mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(5ml)，室温反应2小时。过滤反应液，用石油醚洗涤固体得目标产物2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-1，289mg，收率94％)。ESI[M+H]⁺＝233.1.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(s，2H)，8.78(s，2H)，4.06(s，4H)，3.18(s，4H).

(2)中间体I-2：5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-2)

第一步：4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-2a)

将2-氯-5-甲基嘧啶(500mg，3.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10ml)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(727mg，3.9mmol)和碳酸钾(1.08g，7.8mmol)，80℃反应8小时。加入饱和食盐水(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2a，1.08g，收率100.0％)。ESI[M+H]⁺＝279.2，ESI[M-56+H]⁺＝233.1，ESI[M-100+H]⁺＝179.2

第二步：5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-2)

将4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-2a，1.08g，3.88mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(30ml)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(I-2，645mg，收率77.6％)。

(3)中间体I-3：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-3)

第一步：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备(I-3a)

将3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.942mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(172mg，0.942mmol)和碳酸钾(260mg，1.88mmol)，80℃反应5小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-3a，312mg，收率92.6％)。ESI[M-56+H]⁺＝303.1.

第二步：3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-3)

将3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-3a，312mg，0.871mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(10ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷盐酸盐(I-3，232mg，收率90.6％)。

(4)中间体I-4：5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-4)

第一步：4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-4a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5氟嘧啶(143mg，1.07mmol)和碳酸钾(296mg，2.15mmol)，100℃反应5小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-4a，211mg，收率69.6％)。ESI[M-56+H]⁺＝227.1，ESI[M-100+H]⁺＝183.2.

第二步：5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-4)

将4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-4a，211mg，0.748mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(8ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(I-4，184mg，收率112.9％)。

(5)中间体I-5：5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-5)

第一步：4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-5a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5m1)，加入2-氯-5甲氧基嘧啶(155mg，1.07mmol)和碳酸钾(296mg，2.15mmol)，100℃反应5小时。加入乙酸乙酯(20ml)稀释，饱和食盐水洗涤(20mlx4)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5a，265mg，收率83.9％)。ESI[M+H]⁺＝295.1，ESI[M-56+H]⁺＝239.0，ESI[M-100+H]⁺＝195.2

第二步：5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐的制备(I-5)

将4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-5a，265mg，0.9mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(I-5，205mg，收率99.0％)。

(6)中间体I-6：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-6)

第一步：(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-6a)

将(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5m1)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(183mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)，100℃反应2小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-6a，276mg，收率79.8％)。ESI[M-56+H]⁺＝291.0，ESI[M-100+H]⁺＝247.1

第二步：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-6)

将(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-6a，276mg，0.797mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-6，220mg，收率97.8％)。

(7)中间体I-7：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-7)

第一步：4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-7a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(195mg，1.07mmol)和碳酸钾(296mg，2.15mmol)，100℃反应3小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7a，155mg，收率43.7％)。

第二步：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-7)

将4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-7a，155mg，0.468mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(4ml)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(I-7，131mg，收率104％)。ESI[M+H]⁺＝232.1

(8)中间体I-8：2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷盐酸盐的制备(I-8)

第一步：5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备(I-8a)

将2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(125mg，0.63mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(115mg，0.63mmol)和碳酸钾(174mg，1.26mmol)，100℃反应3小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(I-8a，189mg，收率87.1％)。

第二步：2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷盐酸盐的制备(I-8)

将5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(I-8a，189mg，0.549mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷盐酸盐(I-8，158mg，收率102.6％)。

(9)中间体I-9：2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-9)

第一步：2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-9a)

将2，2-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.933mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(171mg，0.933mmol)和碳酸钾(258mg，1.87mmol)，100℃反应2小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-9a，261mg，收率77.7％)。

第二步：2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-9)

将2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-9a，261mg，0.725mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-9，225mg，收率104.7％)。

(10)中间体I-10：5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈盐酸盐的制备(I-10)

第一步：4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-10a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.719mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入5-氯吡嗪-2-碳腈(100mg，0.719mmol)和碳酸钾(198mg，1.44mmol)，100℃反应3小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-10a，177mg，收率85.5％)。ESI[M+H]⁺＝290.1，ESI[2M+H]⁺＝579.5，ESI[M-56+H]⁺＝234.1，ESI[M-100+H]⁺＝190.1

第二步：5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈盐酸盐的制备(I-10)

将4-(5-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-10a，177mg，0.612mmol)溶于乙酸乙酯(4ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(4ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈盐酸盐(I-10，122mg，收率88.4％)。

(11)中间体I-11：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈盐酸盐的制备(I-11)

第一步：4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-11a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯嘧啶-5-碳腈(150mg，1.07mmol)和碳酸钾(296mg，2.15mmol)，100℃反应3小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-11a，248mg，收率79.9％)。

第二步：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈盐酸盐的制备(I-11)

将4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-11a，248mg，0.858mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入4M盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温反应3小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈盐酸盐(I-11，230mg，收率119.2％)。

(12)中间体间I-12：(S)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-12)

第一步：(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-12a)

将(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(181mg，1mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)，120m反应过夜。加入水(5ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝5％～20％)纯化得目标产物(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-12a，57mg，收率16.5％)。ESI[M+H]⁺＝346.1

第二步：(S)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-12)

将(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-12a，72mg，0.208mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应1.5小时。减压浓缩后得目标产物(S)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(I-12，66mg，收率112.6％)。

(13)中间体I-13：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐的制备(I-13)

第一步：(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-13a)

将(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.55mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(100mg，0.55mmol)和碳酸钾(151mg，1.1mmol)，100℃反应3小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-13a，80mg，收率42.1％)。

第二步：(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐的制备(I-13)

将(S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-13a，80mg，0.231mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应1.5小时。减压浓缩后得目标产物(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐(I-13，63mg，收率96.9％)。

(14)中间体I-14：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-14)

第一步：4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-14a)

冰浴下，将4，5-二溴吡啶-3(2H)-酮(20g，78.78mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(200mL)中，缓慢加入60％氢化钠(4.0g，94.54mmol)，在室温下搅拌1小时后，于冰浴下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(14.4g，86.66mmol)，加料完毕后，反应液在室温搅拌2小时。在冰浴下，反应液用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)进行萃取，有机相用盐水(100mLx3)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-14a，18.6g，收率61.46％)。ESI[M+H]⁺＝355.1，ESI[M+3H]⁺＝357.1

第二步：4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-14b)

向化合物4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-14a，17.4g，45.30mmol)的N-甲基吡咯烷酮(100mL)溶液中加入氯化锂(1.93g，45.30mmol)，并将所得溶液在95℃搅拌4h。然后向反应中加入250mL水，并用3，并50mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层用3×250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。得到4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮粗品(I-14b，收率84.49％)直接用于下一步。ESI[M+H]⁺＝311.2，ESI[M+3H]⁺＝313.2

第三步：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-14)

室温下向化合物4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-14b，13g，38.27mmol)的N-甲基吡咯烷酮(80mL)溶液中加入碘化亚酮(1.47g，7.66mmpl)，然后逐滴加入化合物2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(22.17g，114.8mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。加入250mL水淬灭反应，并用3淬灭反应，并乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，得到化合物5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-14，9.4g，收率53.95％)。ESI[2M+23]⁺＝679.1

(15)中间体I-15：(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(I-15)

第一步：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯的制备(I-15a)

冰浴下，向叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(5.0g，28.53mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(7.94ml，57.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(6.98g，57.06mmol)和对甲苯磺酰氯(8.16g，42.80mmol)，将所得溶液在室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2/1)，得到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-4-甲苯磺酸酯的制备(I-15a，6.8g，收率72.34％)。

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(I-15b)

室温下，向1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.1g，17.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入碳酸铯(I-15a，16.81g，51.60mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基-4-甲苯磺酸酯(6.8g，20.64mmol)，将所得溶液在80℃搅拌过夜。冰浴下，反应液用水(100mL)淬灭，搅拌30分钟后过滤，滤饼80℃干燥4小时后得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(I-15b，2.71g，收率55.8％)。ESI[M+H]⁺＝283.3

第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(I-15c)

室温下，向(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(I-15b，2.35g，8.32mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(666mg，16.65mmol)和水(5mL)，该反应液在真空管中于80℃反应过夜。将反应液进行减压蒸馏去除溶剂后加入水(20mL)，用4M的盐酸溶液调节PH到2，过滤得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15c，2.2g，收率98.51％)。ESI[M+H]⁺＝269.2

第四步：(S)-1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(I-15d)

室温下，向(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15c，2.2g，8.2mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入4M的盐酸二氧六环溶液(15mL)，反应液在室温下反应3小时后，经过过滤得到(S)-1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15d，1.35g，收率98.7％)。ESI[M+H]⁺＝169.2

第五步：(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(I-15)

室温下，向(S)-1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15d，500mg，2.96mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入三乙胺(1.24mL，8.88mmol)，和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.07g，3.25mmol)，60℃搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15，920mg，收率56.0％)。ESI[M-100+H]+＝361.2

(16)中间体I-16：(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(I-16)

室温下，将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-15，510mg，1.107mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(20mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。减压蒸馏后粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(I-16，90.2mg，收率25.15％)。ESI[M+H]⁺＝331.6

(17)中间体I-17：(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-17)

第一步：(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-17a)

室温下，向(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.999mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(275mg，1.998mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(182mg，0.999mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-17a，286mg，收率82.7％)。ESI[M+H]⁺＝347.3

第二步：(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-17)

室温下，向(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-17a，286mg，0.826mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-17，120mg，收率59.02％)。ESI[M+H]⁺＝247.2

(18)中间体I-18：(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-18)

第一步：(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-18a)

室温下，向(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.499mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(138mg，0.999mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(91mg，0.499mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-18a，110mg，收率63.61％)。ESI[M+H]⁺＝347.3

第二步：(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-18)

室温下，向(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-18a，110mg，0.318mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-18，100mg，粗品)。ESI[M+H]⁺＝247.2

(19)中间体I-19：2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-19)

第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备(I-19a)

室温下，向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧苯甲醛-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.647mmol)的1，4-二氧六环溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(118mg，0.647mmol)，碳酸钾(268.2mg，2.022mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23.7mg，0.024mmol)和水(0.2ml)，反应液在氮气保护下于90摄氏度搅拌过夜。反应液过滤后用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液经过减压浓缩后得到4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I-19a，210mg，收率98.59％)。ESI[M-54+H]⁺＝274.0

第二步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备(I-19b)

室温下，向4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(I-19a，100mg，0.304mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入5％钯碳(20mg)，氢气氛围下于室温搅拌过夜。反应液过滤后用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩后，粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(I-19b，32mg，收率31.81％)。ESI[M+H]⁺＝332.2

第三步：2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-19)

室温下，向4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(I-19b，32mg，0.097mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(3mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-19，28mg，粗品)。ESI[M+H]⁺＝322.2

(20)中间体I-20：2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-20)

第一步：4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-20a)

室温下，向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.074mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(296.7mg，2.148mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(196mg，1.074mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。冰浴下，加入20mL水淬灭反应，过滤后用水洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥12小时后得到4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I酸20a，330mg，收率92.48％)。ESI[M+H]⁺＝333.2

第二步：2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-20)

室温下，向4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-20a，330mg，0.993mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶(I-20，180mg，收率78.06％)。ESI[M+H]⁺＝233.2

(21)中间体I-21：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈的制备(I-21)

第一步：4-(4-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-21a)

室温下，向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.074mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(296.7mg，2.148mmol)和2-氯嘧啶-4-碳腈(150mg，1.074mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。冰浴下，加入20mL水淬灭反应，过滤后用水洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥12小时后得到4-(4-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-21a，246mg，收率79.18％)。ESI[M+H]⁺＝290.3

第二步：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈的制备(I-21)

室温下，向4-(4-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-21a，246mg，0.85mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈(I-21，100mg，收率62.16％)。ESI[M+H]⁺＝190.2

(22)中间体I-22：(S)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-22)

第一步：(S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-22a)

室温下，向(S)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.348mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(60.4mg，0.876mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80mg，0.438mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-22a，132mg，收率80.5％)。ESI[M+H]⁺＝375.2

第二步：(S)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-22)

室温下，向(S)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-22a，132mg，0.353mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(S)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-22，100mg，粗品)。ESI[M+H]⁺＝274.2

(23)中间体I-23：(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的制备(I-23)

第一步：(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-23a)

室温下，向(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.999mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(276mg，1.998mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(180.9mg，0.999mmol)，反应液在80度下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-23a，210mg，收率60.89％)。ESI[M+H]⁺＝346.3

第二步：(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的制备(I-23)

室温下，向(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(I-23a，210mg，0.608mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(I-23，101mg，收率67.7％)。ESI[M+H]⁺＝246.3

(24)中间体1-24：(S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的制备(I-24)

第一步：(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-24a)

室温下，向(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.999mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(276mg，1.998mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(180.9mg，0.999mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-24a，210mg，收率60.89％)。ESI[M+H]⁺＝346.3

第二步：(S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪的制备(I-24)

室温下，向(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-24a，210mg，0.608mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(I-24，100mg，收率67.1％)。ESI[M+H]⁺＝246.3

(25)中间体I-25：(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-25)

第一步：(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-25a)

室温下，向(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.549mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(10ml)中加入碳酸钾(151mg，1.098mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(100mg，0.549mmol)，反应液在80℃下搅拌过夜。加入20mL水淬灭反应，并用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×10mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。得到(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-25a，120mg，收率63.08％)。ESI[M+H]⁺＝347.2

第二步：(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-25)

室温下，向(R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-25a，120mg，0.302mmol)的乙酸乙酯溶液(5mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(I-25，52mg，收率60.95％)。ESI[M+H]⁺＝247.2

(26)中间体I-26：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈的制备(I-26)

第一步：4-(5-氟基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-26a)

将6-氯嘧啶-5-腈(75mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(4ml)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)和碳酸钾(148mg，2eq.)，80℃反应1小时。加入水(100ml)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-26a，190mg，纯度80％，收率98.18％)。

第二步：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈的制备(I-26)

将4-(5-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-26a，190mg，纯度80％，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，冰浴下滴加三氟乙酸(2ml)，室温反应1小时。减压浓缩固体得目标产物2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈(I-26，120mg，纯度80％，收率96.75％)。

(27)中间体I-27：(R)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-27)

第一步：(R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-27a)

将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(110mg，1.2eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入叔丁基(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，1eq.)和碳酸钾(207mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入饱和食盐水(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物(R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-27a，139mg，收率80.38％)。ESI[M-56+H]⁺＝291.1，ESI[M-100+H]⁺＝247.0

第二步：(R)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-27)

将(R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-27a，139mg，1eq.)溶于加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应1小时。减压浓缩得目标产物(R)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-27，160mg，纯度50％，收率80.95％)。

(28)中间体I-28：2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-28)

第一步：(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-28a)

将(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(85mg，1eq.)和碳酸钾(193mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-28a，110mg，收率65.4％)。

第二步：2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-28)

将(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-28a，110mg，1eq.)溶于4M盐酸二乙酸乙酯(4ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-28，70mg，收率88.1％)。ESI[M+H]⁺261.1

(29)中间体I-29：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-29)

第一步：4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-29a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(98mg，1eq.)和碳酸钾(223mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(50ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-29a，140mg，收率78.46％)。ESI[M+H]⁺＝333.2

第二步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-29)

将4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-29a，140mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(I-29，72mg，收率73.60％)。ESI[M+H]⁺＝233.1

(30)中间体I-30：6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮的制备(I-30)

将6-氯嘧啶-4(3H)-酮(100mg，1eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，氮气保护，冰浴下加入60％钠氢(46mg，1.5eq.)，室温搅拌30分钟，在冰浴中再加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(192mg，1.5eq.)，室温搅拌5小时。加入水(60ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(I-30，70mg，收率35.04％)。

(31)中间体I-31：(R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-31)

第一步：(R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-31a)

将(R)-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(102mg，1.2eq.)和碳酸钾(193mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(30ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-31a，170mg，纯度80％，收率79.8％)。

第二步：(R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-31)

将(R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-31a，170mg，纯度80％，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物(R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-31，80mg，收率81.45％)。ESI[M+H]⁺＝261.1

(32)中间体I-32：(R)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-32)

第一步：(R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-32a)

将叔丁基(R)-2-异丙基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(4ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(96mg，1.2eq.)和碳酸钾(182mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-32a，150mg，收率91.48％)。

第二步：(R)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-32)

将(R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-32a，150mg，1eq.)溶于4M盐酸二氧乙酸乙酯(4ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物(R)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-32，76mg，收率69.16％)。ESI[M+H]⁺＝275.2

(33)中间体I-33：(S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-33)

第一步：(S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-33a)

将(S)-2-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(4ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(102mg，1.2eq.)和碳酸钾(193mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(20ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-33a，180mg，纯度80％，收率96.34％)。

第二步：(S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶的制备(I-33)

将(S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-33a，180mg，纯度80％，1eq.)溶于4M盐酸二氧乙酸乙酯(3ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物(S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-33，60mg，收率51.28％)。ESI[M+H]⁺＝261.1

(34)中间体I-34：(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-34)

第一步：(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-34a)

将(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(4ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(109mg，1.2eq.)和碳酸钾(207mg，3eq.)，80℃反应4小时。加入水(10ml)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，70℃干燥后得目标产物(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-34a，190mg，纯度80％，收率87.9％)。

第二步：(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪的制备(I-34)

将(S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-34a，190mg，纯度80％，1eq.)溶于4M盐酸二氧乙酸乙酯(3ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物(S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(I-34，115mg，收率85.14％)。ESI[M+H]⁺＝247.0

(35)中间体I-35：1-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪的制备(I-35)

第一步：4-(4-(三氟甲基)环已基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-35a)

将4-(三氟甲基)环己烷-1-酮(100mg，1eq.)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.8eq.)溶于二氯甲烷(3ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(99mg，leq.)和醋酸(18mg，0.5eq.)，室温反应过夜。加入1N氢氧化钠溶液(1ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝5％～20％)纯化得目标产物4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-35a，47mg，收率23.21％)。

第二步：1-(4-(三氟甲基)环已基)哌嗪的制备(I-35)

将4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-35a，47mg，1eq.)溶于4M盐酸二氧乙酸乙酯(2ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物1-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪(I-35，20mg，收率60.58％)。ESI[M+H]⁺＝237.0

(36)中间体I-36：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备(I-36)

第一步：4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-36a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，1eq.)溶于1.4-二氧六环(6ml)，加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(121mg，1eq.)，碳酸铯(350mg，2eq.)，氮气保护下再加入2，2′-双(二苯基膦酰基)-1，1′-联萘(20mg.0.06eq.)和二乙酰氧基钯(5mg，0.04eq.)，85℃反应过夜。加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝5％～20％)纯化得得目标产物4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-36a，72mg，收率40.59％)。ESI[M+H]⁺＝331.2

第二步：1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的制备(I-36)

将4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-36a，72mg，leq.)溶于4M盐酸二氧乙酸乙酯(2ml)，室温反应1小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(I-36，80mg，纯度50％，收率79.71％)。ESI[M+H]⁺＝231.0

(37)中间体1-37：2-(哌嗪-1-基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-37)

第一步：叔丁基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸-2，2，3，3，5，5，6，6-d8的制备(I-37a)

将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(56mg，0.308mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)，加入叔丁基哌嗪-1-羧酸-2，2，3，3，5，5，6，6-d8(50mg，0.257mmol)和碳酸钾(107mg，0.771mmol)，80℃反应2小时。加入水(10mL)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物叔丁基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸-2，2，3，3，5，5，6，6-d8(I-37a)(87mg，收率99.33％)。ESI[M+H-56]⁺＝285.0，ESI[M+H-100]⁺：241.1

第二步：2-(哌嗪-1-基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-37)

将叔丁基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸-2，2，3，3，5，5，6，6-d8(I-37a)(87mg，0.255mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，室温反应1小时。过滤反应液，用石油醚洗涤固体得目标产物2-(哌嗪-1-基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-37)(63mg，收率89.08％)。ESI[M+H]⁺＝241.0

(38)中间体I-38：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-38)

第一步：4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-38a)

将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.74mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(510mg，2.74mmol)和碳酸钾(1.13g，8.22mmol)，80℃反应2小时。加入饱和食盐水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-38a，0.37g，收率40.54％)。ESI[M+H]⁺＝332.2

第二步：1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-38)

将4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-38a，0.37g，1.12mmol)加入4M盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(I-38，320mg，纯度80％，收率85.64％)。ESI[M+H]⁺＝232.0

(39)中间体I-39：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-39)

第一步：4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-39a)

将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(114mg，0.612mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，加入2-溴-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(150mg，0.612mmol)和碳酸钾(253mg，1.836mmol)，90℃反应3小时。加入水(20mL)，0℃搅拌30分钟，过滤收集析出固体，水洗，烘干后得目标产物4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-39a，200mg，收率93.54％)。ESI[M-56+H]⁺＝294.1，ESI[M-100+H]⁺＝249.9

第二步：1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐的制备(I-39)

将4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-39a，200mg，0.573mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温反应2小时。过滤收集析出固体，乙酸乙酯洗涤后得目标产物1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(I-39，100mg，收率61.14％)。ESI[M+H]⁺＝250.0

(40)中间体I-40：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-40)

第一步：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备(I-40a)

将2-氯-5-三氟甲基吡啶(257mg，1.42mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加入8-Boc-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(300mg，1.42mmol)和碳酸钾(391mg，2.84mmol)，100℃反应3小时。加入水(50mL)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-40a，300mg，收率59.4％)。

第二步：3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-40)

将3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-40a，300mg，0.84mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(10mL)，室温反应2小时。过滤收集固体，用石油醚洗涤固体得目标产物3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(I-40，224mg，收率91.1％)。

(41)中间体I-41：3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-41)

第一步：3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备(I-41a)

将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(200mg，1.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加入8-Boc-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(233mg，1.1mmol)和碳酸钾(303mg，2.2mmol)，100℃反应3小时。加入水(50mL)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(I-41a，354mg，收率90.3％)。ESI[M+H]⁺＝359.2，ESI[M-56+H]⁺＝303.1

第二步：3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备(I-41)

将3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(354mg，0.99mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(10mL)，室温反应3小时。过滤收集固体，用石油醚洗涤固体得目标产物3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(I-41，290mg，收率99.6％)。

(42)中间体I-42：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(I-42)

第一步：4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-42a)

在0℃，氮气保护条件下，向搅拌的4，5-二溴吡啶-3(2H)-酮(40g，157.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中分批加入氢化钠(9.45g，236mol，纯度60％)。将得到的溶液在室温下继续搅拌0.5h后，再将反应液冷却至0℃，逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(28.89g，173.31mmol)。反应混合物升至室温并继续搅拌2h后，加入250mL水淬灭。所得反应混合溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次250mL，并合并的有机相萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到化合物4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-42a)(63.38g)。ESI[M+Na]⁺＝407.0，ESI[2M+Na]⁺＝791.0

第二步：4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-42b)

在搅拌下，向4，5-二溴-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-42a)(63.38g，164.99mmol)的N-甲基吡咯烷酮(250mL)溶液中加入氯化锂(6.99g，164.99mol)。所得溶液加热至95℃，并搅拌4h后，将反应液冷却至室温，并中加入250mL水淬灭。所得反应混合溶液用3×250mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层用3×250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。粗品通过Flash色谱柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1∶50)，得到化合物4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-42b)(38.96g，收率69.51％)。ESI[2M+Na]⁺＝701.1

第三步：5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(I-42)

室温下，向4-溴-5-氯-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-42b)(38.96g，114.69mmol)的N-甲基吡咯烷酮(250mL)溶液中加入碘化亚酮(4.37g，22.90mmol)，然后逐滴加入化合物2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯66.10g，344.07mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。加入250mL水淬灭反应，并用3×250mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用3×250mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。粗品通过flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100)，得到化合物5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(I-42)(24.01g，收率63.67％)。ESI[M+Na]⁺＝351.1，ESI[2M+Na]⁺＝679.0

(43)中间体I-43：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-43)

第一步：4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备(I-43a)

将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(1825mg，10mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1862mg，10mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30ml)，加入碳酸钾(2764mg，20mmol)，80℃反应1小时。加入水(100ml)，过滤收集固体，真空干燥得目标产物4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-43a)(2.9g，收率87％)。

第二步：2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐的制备(I-43)

将4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-43a)(332mg，1mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(5ml)中，室温反应2小时。过滤反应液，用石油醚洗涤固体得目标产物2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(I-43)(289mg，收率94％)。ESI[M+H]⁺＝233.1，¹HNMR(400MHz，dmso)δ9.48(s，2H)，8.78(s，2H)，4.06(s，4H)，3.18(s，4H).

(44)中间体I-44：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-44)

将(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1751mg，10mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入4-二甲氨基吡啶(1833mg，15mmol)，冷却至0℃，将对甲苯磺酰氯(2097mg，11mmol)溶于二氯甲烷(10m)后滴加入烧瓶，室温反应2小时。用纯水洗涤有机相2次，食盐水洗涤1次，使用无水硫酸镁干燥有机相，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚)得目标产物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(I-44)(2.1g，收率65％)。ESI[M+H-56]＝274.1，ESI[M+H-100]⁺＝230.1，ESI[2M+H]⁺＝659.4

(45)中间体I-45：(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-45)

取咪唑(1184mg，17.4mmol)和三苯基磷(4561mg，17.4mmol)在氮气保护下溶于四氢呋喃(25ml)中，控制温度于0℃，在该温度下分批次加入碘(4.8g，18.9mmol)，加入完毕后于0℃搅拌30分钟，将(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2537mg，14.5mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，于0℃下缓慢加入上述混合液中，完毕后于0℃反应4h，之后转至室温反应6h。反应完成后加入60ml乙酸乙酯于混合液中，过滤，用饱和的硫代硫酸钠(30ml*3)洗涤滤液，然后再使用饱和氯化钠溶液(30ml*3)洗涤有机相，最后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩之后Flash柱得目标产物(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-45)(2090mg，收率50.6％)。ESI[M+H-56]⁺＝230.0，ESI[2M+H]⁺＝571.3

实施例1：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备(1)

第一步：叔丁基(S)-3-(氰甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸盐的制备(1-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(25mg，0.076mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg，0.114mmol)，N，N-二异丙基乙胺(20μL，0.114mmol)和(S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.076mmol)，80℃反应过夜。加入水(5ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物叔丁基(S)-3-(氰甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸盐(1-a)(12mg，收率29.5％)。ESI[M+H]⁺＝538.4，ESI[2M+H]⁺＝1075.5，ESI[M-56+H]⁺＝482.3.

第二步：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙腈的制备(1-b)

将叔丁基(S)-3-(氰甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸盐(1-a)(12mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三氟乙酸(0.3ml)，室温反应2小时。减压浓缩后得目标产物2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙腈(1-b)(9mg，收率91.8％)。ESI[M+H]⁺＝438.3，ESI[M+Na]⁺＝460.2.

第三步：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备(1)

将2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙腈(1-b)(9mg，0.021mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2m1)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(4mg，0.021mmol)和碳酸钾(6mg，0.041mmol)，100℃反应2小时。加入水(5ml)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙腈(1)(2.12mg，收率17.7％)。ESI[M+H]⁺＝584.4，ESI[2M+H]⁺＝1167.5.

实施例2：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2)

第一步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯的制备(2-a)

将6-氮杂吲哚-3-甲酸甲酯(200mg，1.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入碳酸铯(1.11g，3.41mmol)，室温反应30分钟，加入叔丁基-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸酯(421mg，1.48mmol)，80℃反应过夜。加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(二氯甲烷∶甲醇＝0～10％)纯化得目标产物(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(2-a)(270mg，收率71.4％)。ESI[M+H]⁺＝334.2，ESI[2M+H]⁺＝667.5.

第二步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸的制备(2-b)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(2-a)(100mg，0.3mmol)溶于甲醇(6ml)，加入水(2ml)和氢氧化钠(24mg，0.6mmol)，于封管中80℃反应过夜。用1当量的氢氧化钠溶液调节PH呈中性，减压浓缩后用乙醇溶解剩余物，滤除不溶物，滤液减压浓缩得目标产物(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸(2-b)(96mg，收率100.0％)。

第三步：叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(2-c)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H吡咯[2，3-c]吡啶-3-羧酸(2-b)(96mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(172mg，0.453mmol)，N，N-二异丙基乙胺(131μL，0.75mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(81mg，0.3mmol)，室温反应3小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2-c)(40mg，收率25.0％)。ESI[M+H]⁺＝534.5

第四步：(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(2-d)

将叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(2-c)(39mg，0.073mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(0.4ml)，室温反应2小时。减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(2-d)(56mg，收率140.0％)。ESI[M+H]⁺＝434.3，ESI[2M+H]⁺＝867.5.

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2-e)

将(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(2-d)(56mg，0.102mmol)溶于乙醇(5ml)，加入三乙胺(36μL，0.255mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(33mg，0.102mmol)，60℃反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2-e)(15mg，收率20.3％)。ESI[M+H]⁺＝726.5.

第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(2)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2-e)(15mg，0.021mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[2，3-c]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(2)(5mg，收率40.6％)。ESI[M+H]⁺＝596.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.11(s，1H)，8.64(s，2H)，8.29(d，J＝5.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.86(d，J＝5.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.04(t，J＝5.0Hz，4H)，3.82(d，J＝5.1Hz，4H)，3.66(d，J＝2.7Hz，2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.31(s，3H).

实施例3：(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3)

第一步：(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(3-a)

将5-氟吲哚-3-甲酸(100mg，0.559mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(318mg，0.838mmol)，N，N-二异丙基乙胺(243μL，1.398mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(150mg，0.559mmol)，室温反应3小时。过滤收集固体得目标产物(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(3-a)(178mg，收率81.3％)。ESI[M+H]⁺＝394.2，ESI[2M+H]⁺＝787.4.

第二步：叔丁基-(1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(3-b)

将(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(3-a)(178mg，0.453mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入碳酸铯(113mg，1.358mmol)，室温反应30分钟，加入叔丁基-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸酯(168mg，0.589mmol)，80℃反应过夜。加入水(10ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物叔丁基-(1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3-b)(80mg，收率32.1％)。ESI[M+H]⁺＝551.4，ESI[2M+H]⁺＝1101.6，ESI[M-56+H]⁺＝495.3.

第三步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(3-c)

将叔丁基-(1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(3-b)(80mg，0.145mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(3-c)(100mg，收率121.9％)。

第四步：(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3-d)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(3-c)(100mg，0.177mmol)溶于乙醇(5ml)，加入三乙胺(62μL，0.443mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58mg，0.177mmol)，60℃反应8小时。减压浓缩后用二氯甲烷溶解剩余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3-d)(80mg，收率60.8％)。ESI[M+H]⁺＝743.4.

第五步：(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(3)

将(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3-d)(80mg，0.108mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(5-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3)(45mg，收率68.2％)。ESI[M+H]⁺＝613.4.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(s，2H)，7.47(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，6.98(td，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.30(dd，J＝13.8，2.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝14.7，9.3Hz，1H)，4.13(dd，J＝13.8，8.8Hz，1H)，3.87(d，J＝3.7Hz，4H)，3.66(s，4H)，1.37(d，J＝6.1Hz，3H).

实施例4：4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(4)

第一步：(1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐的制备(4-a)

将(1R，2R)-2-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.63mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入4-二甲氨基吡啶(397mg，3.25mmol)，三乙胺(452μL，3.25mmol)和对甲苯磺酰氯(465mg，2.45mmol)，室温反应4小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后得目标产物(1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐(4-a)(610mg，收率101.6％)。ESI[M-56+H]⁺＝314.2，ESI[M-100+H]⁺＝270.2，ESI[2M+H]⁺＝739.5.

第二步：1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环已基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(4-b)

将3-吡咯甲酸甲酯(121mg，0.967mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入碳酸铯(4-a)(945mg，2.9mmol)，室温反应30分钟，加入(1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐(610mg，1.652mmol)，80℃反应过夜。滤除不溶物，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝10％～30％)纯化得目标产物1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4-b)(210mg，收率67.5％)。ESI[2M+H]⁺＝645.5，ESI[M-56+H]⁺＝267.2.

第三步：1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环已基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(4-c)

将1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4-b)(110mg，0.341mmol)溶于甲醇(6ml)，加入水(2ml)和氢氧化钠(28mg，0.682mmol)，于封管中80℃反应过夜。用1当量的氢氧化钠溶液调节PH呈中性，减压浓缩后用乙酸乙酯溶解剩余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸(4-c)(100mg，收率95.2％)。ESI[2M+H]⁺＝617.6，ESI[M-56+H]⁺＝253.1.

第四步：叔丁基((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基甲酸酯的制备(4-d)

将1-((1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸(4-c)(100mg，0.276mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(157mg，0.414mmol)，N，N-二异丙基乙胺(120μL，0.69mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(74mg，0.276mmol)，室温反应5小时。加入饱和氯化铵溶液(8ml)淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝20％～50％)纯化得目标产物叔丁基((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基甲酸酯(4-d)(150mg，收率88.8％)。ESI[M+H]⁺＝523.4，ESI[2M+H]⁺＝1045.7，ESI[M-56+H]⁺＝467.3.

第五步：(1-((1S，2R)-2-氨基环己基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(4-e)

将叔丁基((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基甲酸酯(4-d)(150mg，0.287mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应2小时。减压浓缩后得目标产物(1-((1S，2R)-2-氨基环己基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(4-e)(160mg，收率103.9％)。

第六步：4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(4-f)

将(1-((1S，2R)-2-氨基环己基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(4-e)(160mg，0.298mmol)溶于乙醇(10ml)，加入三乙胺(104μL，0.746mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(98mg，0.298mmol)，60℃反应6小时。减压浓缩后用二氯甲烷溶解剩余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4-f)(125mg，收率58.7％)。ESI[M+H]⁺＝715.5.

第七步：4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环已基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(4)

将4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4-f)(125mg，0.175mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(8ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((1R，2S)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(4)(71mg，收率69.6％)。ESI[M+H]⁺＝585.3，ESI[2M+H]⁺＝1169.5.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60(s，2H)，7.57(s，1H)，7.22(s，1H)，6.83(t，J＝2.5Hz，1H)，6.28-6.21(m，1H)，4.06(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)，3.99(d，J＝3.9Hz，1H)，3.96-3.88(m，4H)，3.78-3.66(m，4H)，2.07(m，3H)，1.91(m，2H)，1.58(m，3H).

实施例5：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(5)

第一步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(5-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg，0.043mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg，0.065mmol)，N，N-二异丙基乙胺(19μL，0.109mmol)和5-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(10mg，0.043mmol)，室温反应2小时。过滤不溶物，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝17∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5-a)(15mg，收率55.6％)。ESI[M+H]⁺＝621.4.

第二步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(5)

将(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5-a)(15mg，0.024mmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(2ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5)(3mg，收率25.4％)。ESI[M+H]⁺＝491.3，ESI[2M+H]⁺＝981.6.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.23(s，2H)，7.38(s，1H)，7.14(s，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.31-6.25(m，1H)，4.42-4.31(m，1H)，4.20(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，3.96(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.8，1.9Hz，8H)，2.15(s，3H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例6：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6)

第一步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.109mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(62mg，0.163mmol)，N，N-二异丙基乙胺(48μL，0.272mmol)和3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷盐酸盐(32mg，0.109mmol)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(6-a)(59mg，收率77.6％)。ESI[M+H]⁺＝701.4.

第二步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(6)

将4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(6-a)(59mg，0.084mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(6)(16.4mg，收率34.2％)。ESI[M+H]⁺＝571.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60(s，2H)，7.36(s，1H)，7.21(t，J＝1.7Hz，1H)，6.82-6.75(m，1H)，6.38(s，1H)，4.72-4.58(m，4H)，4.37(dd，J＝9.7，4.5Hz，1H)，4.22(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，3.97(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，3.23(d，J＝13.3Hz，2H)，1.95-1.86(m，2H)，1.71(q，J＝5.8Hz，2H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例7：(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2U)-酮的制备(7)

第一步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(7-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.109mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(62mg，0.163mmol)，N，N-二异丙基乙胺(48μL，0.272mmol)和5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(24mg，0.109mmol)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7-a)(40mg，收率59.0％)。ESI[M+H]⁺＝625.4.

第二步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(7)

将(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7-a)(40mg，0.064mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7)(17mg，收率53.6％)。ESI[M+H]⁺＝495.3，ESI[2M+H]⁺＝989.5.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.31(s，2H)，7.39(s，1H)，7.14(s，1H)，6.76(s，1H)，6.29(s，1H)，4.37(s，1H)，4.20(d，J＝11.2Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.77(d，J＝34.3Hz，8H)，1.33(d，J＝34.0Hz，3H).

实施例8：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(38μL，0.217mmol)和(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(25mg，0.087mmol)，室温反应2.5小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8-a)(42mg，收率70.2％)。ESI[M+H]⁺＝689.4.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(8)

将5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8-a)(42mg，0.061mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8)(23mg，收率67.6％)。ESI[M+H]⁺＝559.4，ESI[2M+H]⁺＝1117.5.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60(s，2H)，7.44(s，1H)，7.16(s，1H)，6.78(t，J＝2.4Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.47-4.24(m，3H)，4.21(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H)，3.49-3.32(m，2H)，3.23(d，J＝8.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H)，1.19(d，J＝6.1Hz，3H).

实施例9：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9)

第一步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(38μL，0.217mmol)和5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(20mg，0.087mmol)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9-a)(10mg，收率18.2％)。ESI[M+H]⁺＝637.4.

第二步：(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(9)

将(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9-a)(10mg，0.016mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(4-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9)(3.2mg，收率40.0％)。ESI[M+H]⁺＝507.3.

实施例10：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(38μL，0.217mmol)和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(63mg，0.236mmol)，室温反应3小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10-a)(65mg，收率40.9％)。ESI[M+H]⁺＝674.4.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(10)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10-a)(65mg，0.0965mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(10)(10.6mg，收率20.2％)。ESI[M+H]⁺＝544.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.37(s，1H)，7.76(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.13(s，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.30(s，1H)，4.43-4.32(m，1H)，4.21(dd，J＝14.1，3.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝13.9，10.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝23.7，4.2Hz，8H)，1.36(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例11：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11)

第一步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.226mmol)和2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂环[2.2.1]庚烷盐酸盐(27mg，0.096mmol)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11-a)(46mg，收率76.7％)。ESI[M+H]⁺＝687.4.

第二步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(11)

将4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11-a)(46mg，0.067mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(11)(24.8mg，收率66.5％)。ESI[M+H]⁺＝557.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.58(s，2H)，7.38(d，J＝37.8Hz，1H)，7.22(d，J＝21.6Hz，1H)，6.76(d，J＝38.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.46-4.09(m，3H)，4.04-3.82(m，2H)，3.67(dd，J＝21.6，12.5Hz，3H)，3.45(dd，J＝17.6，7.0Hz，1H)，2.13-1.97(m，2H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H).

实施例12：(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(12)

第一步：(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(12-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(41μL，0.235mmol)和2-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(31mg，0.104mmol)，80℃反应过夜。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12-a)(31mg，收率50.8％)。ESI[M+H]⁺＝703.5.

第二步：(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(12)

将(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三氟甲基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12-a)(31mg，0.044mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(3-(2，2-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12)(13.6mg，收率54.0％)。ESI[M+H]⁺＝573.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.61(s，2H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.73(s，1H)，6.24(s，1H)，4.35(d，J＝4.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.0，3.2Hz，1H)，3.99(tt，J＝14.0，12.2Hz，5H)，3.75(d，J＝5.3Hz，2H)，1.54(s，6H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例13：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(13)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(13-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(40μL，0.226mmol)和(S)-2-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(27mg，0.096mmol)，室温反应过夜。加入水(5ml)，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(13-a)(66mg，收率110.0％)。ESI[M+H]⁺＝688.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(13)

将5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(13-a)(66mg，0.096mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(13)(14mg，收率26.2％)。ESI[M+H]⁺＝558.2.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.37(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.15(s，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.32(s，1H)，4.66(s，2H)，4.46-3.86(m，7H)，3.29-3.20(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(d，J＝5.7Hz，3H).

实施例14：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(31mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，0.1mmol)，N，N-二异丙基乙胺(31μL，0.174mmol)和(S)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐(21mg，0.074mmol)，室温反应3小时。加入水(5ml)，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(14-a)(32mg，收率69.6％)。ESI[M+H]⁺＝689.1.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(14)

将5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(14-a)(32mg，0.046mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(14)(16mg，收率61.5％)。ESI[M+H]⁺＝559.2.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.42(s，1H)，8.27(s，1H)，7.43(s，1H)，7.16(s，1H)，6.79(s，1H)，6.32(s，1H)，4.69(d，J＝44.8Hz，2H)，4.48-4.11(m，5H)，3.97(dd，J＝13.7，10.2Hz，1H)，3.38(d，J＝11.8Hz，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.20(d，J＝5.4Hz，3H).

实施例15：(S)-5-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈的制备(15)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(35mg，0.091mmol)，N，N-二异丙基乙胺(27μL，0.153mmol)和5-(哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈盐酸盐(14mg，0.061mmol)，室温反应3小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-碳腈(15)(3.9mg，收率12.8％)。ESI[M+H]⁺＝502.3，ESI[2M+H]⁺＝1003.5.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(s，1H)，7.14(s，1H)，6.78(s，1H)，6.30(s，1H)，4.38(s，1H)，4.22(d，J＝13.7Hz，1H)，4.02-3.67(m，8H)，3.23(d，J＝7.0Hz，1H)，1.29(s，3H).

实施例16：(S)-2-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈的制备(16)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(35mg，0.091mmol)，N，N-二异丙基乙胺(27μL，0.153mmol)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈盐酸盐(14mg，0.061mmol)，室温反应3小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-2-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-碳腈(16)(12mg，收率39.5％)。ESI[M+H]⁺＝502.3，ESI[2M+H]⁺＝1003.5.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.64(s，2H)，7.39(s，1H)，7.15(s，1H)，6.77(s，1H)，6.30(s，1H)，4.37(s，1H)，4.21(d，J＝13.9Hz，1H)，3.97(s，4H)，3.76(s，4H)，3.26-3.17(m，1H)，1.30(s，3H).

实施例17：4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17)

第一步：1-(2-羟基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(17-a)

将3-吡咯甲酸甲酯(1g，8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入1，2-环氧环戊烷(4.2ml，48mmol)和碳酸钾(2.21g，16mmol)，于封管中加热140℃反应48小时。加入水(50ml)，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝10％～30％)纯化得目标产物1-(2-羟基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-a)(1.48g，收率88.6％)。ESI[M+H]⁺＝210.1，ESI[2M+H]⁺＝419.3，ESI[2M+Na]⁺＝441.3.

第二步：1-(2-(1，3-二氧异喹啉-2-基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(17-b)

将1-(2-羟基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-a)(200mg，0.956mmol)溶于超干四氢呋喃(10ml)，加入邻苯二甲酰亚胺(169mg，1.15mmol)，三苯基膦(376mg，1.43mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(285μL，1.43mmol)，于封管中加热70℃反应过夜。减压浓缩后制备板(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)纯化得目标产物1-(2-(1，3-二氧异喹啉-2-基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-b)(515mg)。ESI[M+H]⁺＝339.2，ESI[2M+H]⁺＝677.4.

第三步：1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(17-c)

将1-(2-(1，3-二氧异喹啉-2-基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-b)(465mg，1.38mmol)溶于甲醇(15ml)，加入水合肼(1ml，13.75mmol)，于封管中加热80℃反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-c)(94mg，收率53.1％)。ESI[M+H]⁺＝209.1.

第四步：1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(17-d)

将1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17-c)(94mg，0.452mmol)溶于甲醇(5m1)，加入水(1ml)和氢氧化钠(36mg，0.903mmol)，于封管中80℃反应过夜。用1当量的氢氧化钠溶液调节PH呈中性，减压浓缩得目标产物1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸(17-d)(87mg，收率100.0％)。ESI[M+H]⁺＝195.2，ESI[2M+H]⁺＝389.3.

第五步：1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(17-e)

将1-(2-氨基环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸(17-d)(87mg，0.448mmol)溶于乙醇(6ml)，加入三乙胺(94μL，0.672mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(120mg，0.448mmol)，60℃反应6小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸(17-e)(96mg，收率44.0％)。ESI[M+H]⁺＝487.3，ESI[2M+H]⁺＝973.5.

第六步：4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17-f)

将1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)环戊基)-1H-吡咯-3-羧酸(17-e)(47mg，0.097mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，0.145mmol)，N，N-二异丙基乙胺(44μL，0.252mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(26mg，0.097mmol)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(17-f)(69mg，收率101.5％)。ESI[M+H]⁺＝701.5.

第七步：4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(17)

将4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(17-f)(69mg，0.099mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环戊基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(17)(41.7mg，收率74.2％)。ESI[M+H]⁺＝571.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60(s，2H)，7.81(s，1H)，7.17(t，J＝1.7Hz，1H)，6.81(t，J＝2.5Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.6，1.8Hz，1H)，5.65(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝15.4，7.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.9，6.6Hz，1H)，4.00-3.90(m，4H)，3.79-3.71(m，4H)，2.42-2.30(m，2H)，2.27-1.97(m，3H)，1.94-1.65(m，3H).

实施例18：4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18)

第一步：1-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(18-a)

将3-吡咯甲酸甲酯(600mg，4.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入3，4-环氧四氢呋喃(2ml，28.8mmol)和碳酸钾(1.32g，9.6mmol)，于封管中加热110℃反应24小时。加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚-10％～30％)纯化得目标产物1-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-a)(715mg，收率65.2％)。ESI[M+H]⁺＝211.9，ESI[2M+H]⁺＝423.2.

第二步：1-(4-(1，3-二氧异喹啉-2-基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(18-b)

将1-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-a)(300mg，1.42mmol)溶于超干四氢呋喃(15ml)，加入邻苯二甲酰亚胺(251mg，1.71mmol)，三苯基膦(559mg，2.13mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(422μL，2.13mmol)，于封管中加热70℃反应6小时。减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)纯化得目标产物1-(4-(1，3-二氧异喹啉-2-基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-b)(420mg，收率65.2％)。ESI[M+H]⁺＝341.1，ESI[2M+H]⁺＝681.2.

第三步：1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-IH-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(18-c)

将1-(4-(1，3-二氧异喹啉-2-基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-b)(420mg，1.24mmol)溶于甲醇(20ml)，加入水合肼(770μL，12.35mmol)，于封管中加热80℃反应2小时。减压浓缩后剩余物用二氯甲烷溶解，滤除不溶固体，滤液减压浓缩后Flash柱(甲醇∶二氯甲烷＝0％～10％)纯化得目标产物1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-c)(240mg，收率92.7％)。ESI[M+H]⁺＝211.0，ESI[2M+H]⁺＝421.3.

第四步：1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(18-d)

将1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(18-c)(240mg，1.14mmol)溶于甲醇(15ml)，加入水(3ml)和氢氧化钠(92mg，2.28mmol)，于封管中80℃反应过夜。用1当量的氢氧化钠溶液调节PH呈中性，减压浓缩得目标产物1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(18-d)(344mg，收率153.6％)。ESI[M+H]⁺＝197.1.

第五步：1-(4-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(18-e)

将1-(4-氨基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(18-d)(172mg，0.57mmol，65％)溶于乙醇(5ml)，加入三乙胺(119μL，0.86mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(187mg，0.57mmol)，60℃反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物1-(4-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(18-e)(40mg，收率14.4％)。ESI[M+H]⁺＝489.3，ESI[2M+H]⁺＝977.3.

第六步：4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18-f)

将1-(4-((6-氧基-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸(18-e)(40mg，0.082mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.123mmol)，N，N-二异丙基乙胺(37μL，0.213mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(22mg，0.082mmol)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(18-f)(50mg，收率87.0％)。ESI[M+H]⁺＝703.3.

第七步：4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(18)

将4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(18-f)(50mg，0.071mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(4ml)，室温反应4小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((4-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)四氢呋喃-3-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(18)(27mg，收率66.3％)。ESI[M+H]⁺＝573.2，ESI[2M+H]⁺＝1145.3.¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ12.55(s，1H)，8.74(s，2H)，7.91(s，1H)，7.18(s，1H)，6.81(s，1H)，6.21(s，1H)，5.86(s，1H)，5.09(s，1H)，4.82(s，1H)，4.20-4.00(m，4H)，3.84(s，4H)，3.61(s，4H).

实施例19：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪(20mg，1.2eq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(19-a)(55mg，收率94.11％)。ESI[M+H]⁺＝673.3.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(19)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(19-a)(55mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(19)(15.3mg，收率34.50％)。ESI[M+H]⁺＝543.3.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.78(s，1H)，6.29(s，1H)，4.37(s，1H)，4.21(d，J＝14.1Hz，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.78(dd，J＝15.3，9.8Hz，5H)，3.31(s，2H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H).

实施例20：4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环已基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20)

第一步：叔丁基((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸酯的制备(20-a)

冰浴下，向(1S，2R)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(540mg，3.56mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入三乙胺(1.04mL，8.90mmol)，再滴加二碳酸二叔丁酯(1.3ml，4.27mmol)，在冰浴下搅拌1小时后，升至室温继续搅拌3小时。反应液用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(20mLx3)进行萃取，有机相用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤并浓缩。得到叔丁基((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸酯粗品(20-a)(1.45g)。

第二步：(1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐的制备(20-b)

冰浴下，向叔丁基((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸酯(20-a)(1.45g粗品，5.39mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三乙胺(1.5mL，10.78mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.32g，10.78mmol)，在冰浴下搅拌10分钟后，加入对甲苯磺酰氯(1.54g，8.09mmol)，反应液在室温下搅拌4小时。反应液用水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(20mLx3)进行萃取，有机相用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤并浓缩。得到(1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐粗品(1.63g)(20-b)。

第三步：1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(20-c)

室温下，向1H-吡咯-3-羧酸甲酯(20-b)(322mg，2.57mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(25ml)中加入碳酸铯(2.52g，7.71mmol)，室温搅拌30分钟后，加入(1S，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基4-甲苯磺酸盐(1.63g粗品，3.09mmol)，反应液在80度下搅拌过夜。反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mLx3)进行萃取，有机相用盐水(30mLx3)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤并浓缩。粗品经硅胶色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(20-c)(90mg，收率：10.86％)。ESI[M+H]⁺＝323.2.

第四步：1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环已基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(20-d)

室温下，向1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(20-c)(90mg，0.2.79mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钠(22.4mg，0.558mmol)和水(3mL)，该反应液在真空管中于80度反应过夜。将反应液进行减压蒸馏去除溶剂后加入水(20mL)，用4M的盐酸溶液调节PH到2，过滤得到1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧酸(20-d)(65mg，收率：75.51％)。ESI[M+H]⁺＝309.2.

第五步：叔丁基((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基甲酸酯的制备(20-e)

室温下，向1-((1R，2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)-1H-吡咯-3-羧(20-d)(65mg，0.211mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(120mg，0.317mmol)，N，N-二异丙基乙胺(110μL，0.633mmol)，和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(49mg，0.211mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到叔丁基((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基甲酸酯(20-e)(32mg，收率：29.05％)。ESI[M+H]⁺＝523.2.

第六步：(1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(20-f)

室温下，向叔丁基((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基(20-e)(34mg，0.065mmol)的乙酸乙酯溶液(2mL)中加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时后减压浓缩，得到(1-((1R，2R)-2-氨基环己基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(20-f)(32mg，粗品)。ESI[M+H]⁺＝423.2.

第七步：4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环已基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20-g)

室温下，向4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20-f)(32mg，粗品，0.076mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入三乙胺(34μL，0.265mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22.9mg，0.076mmol)，反应液在60度下搅拌4小时后减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备版纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20-g)(7mg，收率12.93％)。ESI[M+H]⁺＝715.2.

第八步：4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(20)

室温下，将4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20-g)(7mg，0.0098mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经制备高效液相纯化得到(4-(三氟甲基)-5-((1R，2R)-2-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)环己基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20)(3.2mg，收率：55.9％)，ESI[M+H⁺]＝585.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，2H)，7.56(s，1H)，7.20(s，1H)，6.82(s，1H)，6.24(s，1H)，4.05(s，1H)，3.93(d，J＝5.3Hz，4H)，3.80-3.63(m，4H)，2.23-1.96(m，4H)，1.70-1.44(m，4H)，1.28(s，1H).

实施例21：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(21)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(21-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.087mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(49.5mg，0.130mmol)，N，N-二异丙基乙胺(45μL，0.261mmol)，和(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(21.4mg，0.087mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(21-a)(38mg，收率63.54％)。ESI[M+H]⁺＝689.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(21)

室温下，将5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(21-a)(38mg，0.055mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(4mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(0.5mL)打浆得到5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(21)(19mg，收率61.6％)。ESI[M+H⁺]＝559.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，2H)，7.43(s，1H)，7.15(s，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.30(s，1H)，5.48(s，1H)，5.19(s，1H)，4.37(s，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.19(dd，J＝14.1，3.7Hz，2H)，3.97(dd，J＝14.1，9.8Hz，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.17(d，J＝5.7Hz，3H).

实施例22：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(22)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(22-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(31mg，0.067mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(38.2mg，0.101mmol)，N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.201mmol)，和(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(16.5mg，0.067mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22-a)(20mg，收率43.33％)。ESI[M+H]⁺＝689.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(22)

室温下，将5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22-a)(20mg，0.029mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(4mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(22)(3mg，收率18.5％)。ESI[M+H⁺]＝559.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.57(s，2H)，7.37(d，J＝6.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.76(t，J＝2.4Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.76(d，J＝13.4Hz，1H)，4.68(d，J＝13.3Hz，2H)，4.36(s，2H)，4.25(d，J＝11.2Hz，1H)，4.19(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，3.10(d，J＝10.0Hz，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，1H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.21(t，J＝6.1Hz，3H).

实施例23：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(41.8mg，0.091mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg，0.136mmol)，N，N-二异丙基乙胺(47.4μL，0.272mmol)，和2-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(21mg，0.091mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(乙酸乙酯)得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(23-a)(5mg，收率8.17％)。ESI[M+H]⁺＝674.2.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(23)

室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(23-a)(5mg，0.074mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(23)(1.8mg，收率44.63％)。ESI[M+H]⁺＝544.3.

实施例24：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(24)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(24-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和1-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪(20mg，leq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24-a)(20mg，收率33.92％)。ESI[M+H]⁺＝579.3.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(24)

将5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(24-a)(20mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(6.3mg，收率38.98％)和(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)环己基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(24)(3.6mg，收率22.27％)。ESI[M+H]⁺＝549.3.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ7.40(s，1H)，7.14(s，1H)，6.79(s，1H)，6.28(s，1H)，4.44(d，J＝71.5Hz，4H)，4.22(d，J＝14.1Hz，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.09(d，J＝17.9Hz，2H)，2.48(s，1H)，2.26(d，J＝11.1Hz，1H)，2.19-1.98(m，5H)，1.93-1.73(m，4H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H).¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ7.40(s，1H)，7.13(s，1H)，6.80(s，1H)，6.28(s，1H)，4.57-4.33(m，4H)，4.22(d，J＝14.1Hz，2H)，3.99-3.87(m，2H)，2.26(d，J＝11.8Hz，4H)，2.15(d，J＝13.0Hz，3H)，2.03(d，J＝12.4Hz，1H)，1.89-1.75(m，2H)，1.61(d，J＝10.5Hz，3H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例25：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(25)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(25-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(30mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg，0.098mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34μL，0.195mmol)，和2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶(15.1mg，0.065mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(乙酸乙酯)得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25-a)(27mg，收率61.54％)。ESI[M+H]⁺＝675.2.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(25)

室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(25-a)(27mg，0.04mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(25)(6.2mg，收率28.46％)。ESI[M+H⁺]＝545.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.15(s，1H)，6.92(d，J＝4.8Hz，1H)，6.77-6.73(m，1H)，6.30(d，J＝9.6Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.19(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，3.95(dd，J＝14.9，10.6Hz，2H)，3.92-3.84(m，4H)，3.81-3.73(m，4H)，1.33(t，J＝6.0Hz，3H).

实施例26：(S)-2-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈的制备(26)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg，0.061mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(34.5mg，0.091mmol)，N，N-二异丙基乙胺(31.6μL，0.182mmol)，和2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈(11.5mg，0.061mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到(S)-2-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-碳腈(26)(20mg，收率62.64％)。ESI[M+H⁺]＝502.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.56(d，J＝4.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.14(s，1H)，6.96(d，J＝4.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.69-4.57(m，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.89(s，2H)，3.87(s，4H)，3.73(dd，J＝19.9，6.0Hz，4H)，1.31(d，J＝23.0Hz，3H).

实施例27：5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(27)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(27-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg，0.044mmol)的N，N二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(25mg，0.066mmol)，N，N-二异丙基乙胺(23μL，0.350mmol)，和(S)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(12mg，0.044mmol)，在80摄氏度下搅拌过夜，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27-a)(12mg，收率38.27％)。ESI[M+H]⁺＝717.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(27)

室温下，将5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27-a)(12mg，0.017mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-((S)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27)(5mg，收率50.9％)。ESI[M+H]⁺＝587.1¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.57(s，2H)，7.39-7.29(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，6.30-6.24(m，1H)，4.44-4.33(m，2H)，4.25-4.20(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，4.00-3.89(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，1.28(s，6H)，1.16-1.02(m，3H).

实施例28：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(28)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(28-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(30mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg，0.098mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34μL，0.195mmol)，和(R)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(16mg，0.065mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(乙酸乙酯)得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28-a)(12mg，收率26.74％)。ESI[M+H]⁺＝688.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(28)

室温下，将5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28-a)(12mg，0.017mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28)(2.8mg，收率28.8％)。ESI[M+H]⁺＝558.3.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.34(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.09(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.28(s，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.26-4.18(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.47-3.38(m，2H)，3.22-3.13(m，1H)，3.09-3.02(m，1H)，1.36(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).

实施例29：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(29)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(29-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(30mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg，0.098mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34μL，0.195mmol)，和(S)-3-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(16mg，0.065mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(乙酸乙酯)得到5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(29-a)(21mg，收率26.74％)。ESI[M+H]⁺＝688.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(29)

室温下，将5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(29-a)(21mg，0.031mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(29)(3.4mg，收率19.97％)。ESI[M+H⁺]＝558.3.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.34(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.09(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.71-4.58(m，2H)，4.37(s，2H)，4.34-4.27(m，1H)，4.25-4.17(m，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.42(s，2H)，3.05(s，1H)，2.85-2.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).

实施例30：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(30)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(30-a)

室温下，向(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(30mg，0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg，0.098mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34μL，0.195mmol)，和(R)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(16.1mg，0.065mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过薄层色谱制备板纯化(乙酸乙酯)得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30-a)(20mg，收率44.41％)。ESI[M+H]⁺＝689.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(30)

室温下，将5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30-a)(20mg，0.030mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(2mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-((R)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30)(5.1mg，收率31.34％)。ESI[M+H]⁺＝559.2.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.39(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.11(s，1H)，6.77(s，1H)，6.28(s，1H)，4.65(s，2H)，4.37(s，1H)，4.33(d，J＝13.8Hz，2H)，4.25(s，1H)，4.21(d，J＝14.2Hz，2H)，3.94(dd，J＝13.9，10.3Hz，1H)，3.14(t，J＝10.8Hz，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H).

实施例31：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(31)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(31-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，leq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，leq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(26mg，1.2eq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(31-a)(30mg，收率50.15％)。ESI[M+H]⁺＝689.2.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(31)

将5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(31-a)(30mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-2-甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(31)(8.5mg，收率34.94％)。ESI[M+H]⁺＝559.2.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.39(s，1H)，8.30(s，1H)，7.39(s，1H)，7.10(s，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.44-4.29(m，4H)，4.21(d，J＝14.1Hz，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.42(s，2H)，3.14(t，J＝11.5Hz，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).

实施例32：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(32)

第一步：(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(32-a)

将1H-吲哚-3-羧酸(100mg，leq.)溶于二氯甲烷(8ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(236mg，leq.)，N，N-二异丙基乙胺(241mg，3eq.)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(150mg，1.2eq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得目标产物(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(32-a)(150mg，收率64.40％)。ESI[M+H]⁺＝376.2.

第二步：叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(32-b)

将(1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(32-a)(150mg，1eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)，加入碳酸铯(390mg，3eq.)，叔丁基-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸酯(170mg，1.5eq.)，80℃反应过夜。加入水(80ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得目标产物叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(32-b)(90mg，收率42.29％)。ESI[M+H]⁺＝533.4.

第三步：(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(32-c)

将叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(32-b)(90mg，1eq.)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应1小时。减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(32-c)(120mg，纯度50％，收率82.10％)。ESI[M+H]⁺＝433.3.

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(32-d)

将(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(32-c)(120mg，纯度50％，1eq.)溶于乙醇(2ml)，加入三乙胺(42mg，3eq.)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55mg，1.2eq.)，60℃反应16小时。减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32-d)(41mg，收率40.77％)。ESI[M+H]⁺＝725.5

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(32)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32-d)(41mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)，室温反应6小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(32)(14.9mg，收率44.30％)。ESI[M+H]⁺＝595.4.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.61(s，2H)，7.66(s，1H)，7.62(dt，J＝15.7，7.7Hz，2H)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.31(dd，J＝14.5，10.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.5，6.2Hz，4H)，3.95(dd，J＝8.2，6.3Hz，1H)，3.81-3.74(m，4H)，2.04(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，1.46(t，J＝6.2Hz，3H).

实施例33：(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33)

第一步：(6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(33-a)

将6-氟-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，1eq.)溶于二氯甲烷(8ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(2216mg，3eq.)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(156mg，1.2eq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得目标产物(6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(33-a)(77mg，收率35.07％)。ESI[M+H]⁺＝394.20.

第二步：叔丁基-(1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(33-b)

将(6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(33-a)(77mg，1eq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入碳酸铯(191mg，3eq.)，叔丁基-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸酯(73mg，1.3eq.)，80℃反应过夜。加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得目标产物叔丁基-(1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-b)(100mg，收率92.79％)。ESI[M+H]⁺＝551.4.

第三步：(S)-(1-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(33-c)

将叔丁基-(1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(33-b)(100mg，1eq.)溶于二氯甲烷(1ml)，加入三氟乙酸(1ml)，室温反应1小时。减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(33-c)(120mg，纯度60％，收率88.00％)。ESI[M+H]⁺＝451.3.

第四步：(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33-d)

将(S)-(1-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲哚-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(33-c)(120mg，纯度60％，1eq.)溶于乙醇(3ml)，加入三乙胺(49mg，3eq.)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(63mg，1.2eq.)，60℃反应16小时。减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(33-d)(30mg，收率25.27％)。ESI[M+H]⁺＝743.3.

第五步：(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(33)

将(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(33-d)(30mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应5小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(S)-5-((1-(6-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(33)(3.12mg，收率12.61％)。ESI[M+H]⁺＝613.40.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，2H)，7.63(s，1H)，7.60(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.02-6.87(m，2H)，4.52(d，J＝12.0Hz，2H)，4.43(dd，J＝14.6，3.4Hz，1H)，4.28-4.20(m，1H)，3.98(t，J＝5.0Hz，3H)，3.75(dd，J＝11.0，5.2Hz，3H)，2.07-1.98(m，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例34：(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34)

第一步：5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(34-a)

将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(100mg，1eq.)溶于四氢呋喃(2.5ml)中，在-70℃下加入吡啶(6mg，0.1eq.)和1-氯吡咯烷-2，5-二酮(107mg，1eq.)后反应2小时，再升温至30℃搅拌过夜。加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(34-a)(120mg，收率94.10％)。ESI[M+H]⁺＝160.1.

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(34-b)

将5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(34-a)(120mg，leq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(11ml)中，加入碳酸铯(735mg，3eq.)，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(322mg，1.5eq.)，80℃搅拌过夜。加入水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(34-b)(163mg，收率68.42％)。ESI[2M+H]⁺＝633.40.

第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸的制备(34-c)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(34-b)(163mg，1eq.)溶于甲醇(2ml)中，加入水(2ml)和氢氧化钠(31mg，1.5eq.)，于封管中80℃搅拌过夜。反应液减压浓缩后得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸(34-c)(190mg，纯度70％，收率85.38％)。ESI[2M+H]⁺＝605.40.

第四步：叔丁基-(1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(34-d)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-羧酸(34-c)(190mg，纯度70％，1eq.)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(167mg，1eq.)，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(122mg，1.2eq.)和N，N-二异丙基乙胺(170mg，3eq.)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物叔丁基-(1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(34-d)(150mg，收率66.05％)。ESI[M+H]⁺＝517.30.

第五步：(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(34-e)

将叔丁基-(1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(34-d)(150mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1.99g，60eq.)，室温搅拌1.小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(34-e)(170mg，纯度70％，收率98.39％)。ESI[M+H]⁺＝417.30.

第六步：(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34-f)

将(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氯-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(34-e)(170mg，纯度70％，1eq.)溶于乙醇(4ml)中，加入三乙胺(87mg，3eq.)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(113mg，1.2eq.)，60℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得目标产物(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(34-f)(90mg，收率44.45％)。ESI[M+H]⁺＝709.40.

第七步：(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(34)

将(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(34-f)(90mg，1eq.)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml，4mol/L)中，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得目标产物(S)-5-((1-(2-氯-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(34)(15.8mg，收率21.51％)。ESI[M+H]⁺＝579.50.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，2H)，7.41(s，1H)，7.16(s，1H)，6.28(s，1H)，4.40(s，1H)，4.23(dd，J＝14.5，3.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝14.5，9.9Hz，1H)，3.99-3.86(m，4H)，3.76-3.69(m，3H)，1.55(d，J＝6.9Hz，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例35：(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备(35)

第一步：叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(35-a)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(120mg，1eq.)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(170mg，1eq.)，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(125mg，1.2eq.)和N，N-二异丙基乙胺(173mg，3eq.)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(35-a)(187mg，收率86.66％)。ESI[M+H]⁺＝483.3.

第二步：(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(35-b)

将叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(35-a)(187mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(2.65g，60eq.)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-b)(280mg，纯度50％，收率94.47％)。ESI[M+H]⁺＝383.3.

第三步：(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮的制备(35-c)

将(S)-(1-(2-氨丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(35-b)(140mg，1eq.)溶于乙醇(3ml)中，加入三乙胺(111mg，3eq.)和6-氯-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(113mg，1.2eq.)，80℃搅拌24小时。将反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得目标产物(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(35-c)(17mg，收率15.31％)。ESI[M+H]⁺＝607.5.

第四步：(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备(35)

将(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮(35-c)(17mg，leq.)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(2ml，4mol/L)中，室温搅拌5小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得目标产物(S)-6-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4(3H)-酮(35)(1.2mg，收率8.99％)。ESI[M+H]⁺＝477.20.

实施例36：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36)

第一步：(1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(36-a)

将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-羧酸(100mg，1eq.)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(234mg，1eq.)，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(172mg，1eq.)和N，N-二异丙基乙胺(239mg，3eq.)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得目标产物(1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-a)(77mg，收率33.18％)。

第二步：叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(36-b)

将(1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-a)(77mg，leq.)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碳酸铯(200mg，3eq.)，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，1.3eq.)，80℃搅拌过夜。加入水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得目标产物叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(36-b)(92mg，收率84.28％)。ESI[M+H]⁺＝534.4.

第三步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(36-c)

将叔丁基-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(36-b)(92mg，1eq.)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-c)(100mg，纯度60％，收率80.28％)。ESI[M+H]⁺＝434.3.

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36-d)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(36-c)(100mg，纯度60％，1eq.)溶于乙醇(2ml)中，加入三乙胺(42mg，3eq.)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(69mg，1.5eq.)，60℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(36-d)(80mg，收率79.63％)。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(36)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(36-d)(80mg，1eq.)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml，4mol/L)中，室温搅拌16小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(36)(6mg，收率9.14％)。ESI[M+H]⁺＝596.30.¹H NMR (400MHz，CD₃OD)δ8.56(d，J＝13.6Hz，2H)，8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.34(dd，J＝15.1，10.8Hz，1H)，3.64(d，J＝10.7Hz，4H)，3.57-3.44(m，1H)，3.30(dt，J＝3.2，1.6Hz，4H)，1.27(s，3H).

实施例37：(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(37)

第一步：(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(37-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(41mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(42mg，3eq.)和6-(哌嗪-1-基)烟腈(20mg，leq.)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(37-a)(17mg，收率24.82％)。ESI[M+H]⁺＝631.4.

第二步：(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈的制备(37)

将(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(37-a)(17mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得目标产物(S)-6-(4-(1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基)烟腈(37)(3mg，收率22.24％)。ESI[M+H]⁺＝501.30.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.42(s，1H)，7.76(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.12(s，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H)，6.77(t，J＝2.5Hz，1H)，6.30-6.28(m，1H)，4.43-4.30(m，2H)，4.20(dd，J＝14.2，3.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.2，10.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝14.5，7.5Hz，7H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例38：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38)

第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(38-a)

将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(245mg，1.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(1.92g，5.89mmol)，室温搅拌30分钟，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.95mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(10m1)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(38-a)(415mg，收率75.0％)。ESI[M-56+H]⁺＝227.1，ESI[2M+H]⁺＝565.6，ESI[2M+Na]⁺＝587.4

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(38-b)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(38-a)(200mg，0.709mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入水(3ml)和氢氧化钠(57mg，1.43mmol)，于封管中80℃搅拌过夜。用1N盐酸调节反应液PH＝7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(38-b)(180mg，收率94.7％)。ESI[M-56+H]⁺＝213.0，ESI[2M+H]⁺＝537.4，ESI[2M+Na]⁺＝559.4

第三步：叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(38-c)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(38-b)(18mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(38mg，0.10mmol)，室温搅拌15分钟，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(18mg，0.067mmol)和N，N-二异丙基乙胺(29ul，0.168mmol)，室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液(3ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(38-c)(30mg，收率93.8％)。ESI[M+H]⁺＝483.3，ESI[2M+H]+＝965.6，ESI[M-56+H]⁺＝427.3.

第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(38-d)

将叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(38-c)(30mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(38-d)(35mg，收率113.3％)。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38-e)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(38-d)(30mg，0.060mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入三乙胺(2lul，0.15mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20mg，0.060mmol)，60℃搅拌4.5小时。将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(38-e)(28mg，收率68.6％)。ESI[M+H]⁺＝675.4，ESI[M-28]⁺＝647.3.

第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(38)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(38-e)(28mg，0.042mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml，4mol/L)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(38)(13mg，收率57.5％)。ESI[M+H]⁺＝545.40，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.51(s，1H)，8.51(s，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，2H)，6.57(t，J＝2.3Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.33-5.24(m，1H)，4.11(dd，J＝19.9，6.3Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.78(d，J＝5.2Hz，4H)，3.64(s，1H)，1.42-1.37(m，3H).

实施例39：5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(32mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和(R)-2-(2-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(26mg，1.2eq.)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(39-a)(40mg，收率66％)。ESI[M+H]⁺＝689.4.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(39)

将5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(39-a)(40mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3m1)，室温反应1小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-3-甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(39)(23.7mg，收率73.07％)。ESI[M+H]⁺＝559.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.58(s，2H)，7.40(s，1H)，7.14(s，1H)，6.79-6.75(m，1H)，6.31-6.28(m，1H)，4.57(dd，J＝10.4，3.1Hz，2H)，4.41-4.25(m，4H)，4.20(dd，J＝14.1，3.7Hz，2H)，3.96(dd，J＝14.1，9.9Hz，2H)，3.20(s，1H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H).

实施例40：乙酸乙酯2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)的制备(40)

第一步：叔丁基(S)-3-(氰基甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸酯的制备(40-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(25mg，1eq.)溶于N、N-二甲基甲酰胺(1.5ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(20mg，3eq.)和(S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11mg，1.2eq.)，100℃反应过夜。加入水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得目标产物叔丁基(S)-3-(氰基甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸酯(40-a)(21mg，收率75.31％)。ESI[M+H]⁺＝668.4.

第二步：甲基2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)醋酸盐的制备(40-b)

将叔丁基(S)-3-(氰基甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸酯(40-a)(21mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应1小时。减压浓缩后得目标产物甲基2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)醋酸盐(40-b)(12mg，收率81.11％)。ESI[M+H]⁺＝471.3.

第三步：乙酸乙酯2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)的制备(40)

将甲基2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)醋酸盐(40-b)(12mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(6mg，1.2eq.)和碳酸钾(11mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(5ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物乙酸乙酯2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)(40)(1mg，收率6.22％)。ESI[M+H]⁺＝631.4.

实施例41：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酰胺的制备(41)

第一步：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙酰胺的制备(41-a)

将叔丁基(S)-3-(氰基甲基)-4-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-羧酸酯(21mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应1小时。减压浓缩后得目标产物2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙酰胺(41-a)(12mg，收率81.11％)。

第二步：2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酰胺的制备(41)

将2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-2-基)乙酰胺(41-a)(12mg，1eq.)溶于N-甲基吡咯烷酮(1.5ml)，加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(6mg，1.2eq.)和碳酸钾(11mg，3eq.)，80℃反应1小时。加入水(5ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物2-((S)-1-(1-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羰基)-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酰胺(41)(0.93mg，收率6.06％)。ESI[M+H]+＝602.4.

实施例42：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(42)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(42-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡嗪(24mg，1.eq.)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42-a)(54mg，收率92.92％)。ESI[M+H]⁺＝675.4.

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(42)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(42-a)(54mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)，室温反应16小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(42)(22.5mg，收率51.64％)。ESI[M+H]⁺＝545.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.37(s，1H)，7.13(t，J＝1.6Hz，1H)，6.77(t，J＝2.4Hz，1H)，6.31-6.27(m，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.20(dd，J＝14.1，3.7Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.1，10.0Hz，1H)，3.79(s，8H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例43：5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43)

第一步：5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N--二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(23mg，1.eq.)，80℃反应16小时。反应液加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(43-a)(21mg，收率33.81％)。ESI[M+H]+＝703.5.

第二步：5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(43)

将(5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(43-a)(21mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(43)(1.5mg，收率51.64％)。ESI[M+H]+＝573.4.1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.58(s，2H)，7.38(s，1H)，7.10(s，1H)，6.77(t，J＝2.4Hz，1H)，6.32-6.29(m，1H)，4.72(d，J＝13.4Hz，3H)，4.41-4.29(m，2H)，4.20(dd，J＝14.2，3.7Hz，1H)，3.96(dd，J＝14.2，9.9Hz，1H)，3.23(d，J＝12.5Hz，2H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(t，J＝6.8Hz，6H).

实施例44：5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和(R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(27mg，1.2eq.)，室温反应16小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-a)(52mg，收率85.59％)。ESI[M+H]+＝703.4.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(44)

将5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-a)(52mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3m1)，室温反应2小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44)(20.9mg，收率49.34％)。ESI[M+H]⁺＝573.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.57(s，2H)，7.39(s，1H)，7.12(s，1H)，6.76(t，J＝2.4Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.36(s，2H)，4.19(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，3.30(d，J＝1.5Hz，3H)，3.19(dd，J＝13.6，3.3Hz，1H)，3.02(td，J＝12.7，3.3Hz，1H)，1.70-1.48(m，3H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(s，3H).

实施例45：5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45)

第一步：5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，1eq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和(R)-2-(3-异丙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(24mg，1eq.)，80℃反应16小时。反应液加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-a)(42mg，收率66.97％)。ESI[M+H]+＝717.4.

第二步：5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(45)

将5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45-a)(42mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(3ml)，室温反应2小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((R)-2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(45)(13.9mg，收率40.45％)。ESI[M+H]⁺＝587.4.¹H NMR (400MHz，CD₃OD)δ8.56(s，2H)，7.40(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(s，1H)，6.31-6.24(m，1H)，4.38(s，2H)，4.23-4.08(m，2H)，4.09-3.85(m，2H)，3.22-3.02(m，2H)，2.96(d，J＝11.9Hz，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝5.6Hz，3H)，0.84(d，J＝5.8Hz，3H).

实施例46：5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46)

第一步：5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，leq.)溶于二氯甲烷(2ml)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，3eq.)和(S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(23mg，1eq.)，室温反应16小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46-a)(26mg，收率42.59％)。ESI[M+H]⁺＝703.5.

第二步：5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(46)

将5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46-a)(26mg，1eq.)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，室温反应3小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物5-((S)-1-(3-((S)-2-乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(46)(9.3mg，收率43.91％)。ESI[M+H]⁺＝573.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.57(s，2H)，7.38(s，1H)，7.10(s，1H)，6.77(s，1H)，6.27-6.23(m，1H)，4.36(s，2H)，4.20(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.0，10.1Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.18(d，J＝13.4Hz，2H)，3.03(t，J＝12.7Hz，2H)，1.60(ddd，J＝20.9，13.8，6.7Hz，3H)，1.34(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86(s，3H).

实施例47：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47)

第一步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47-a)

将(S)-1-(2-(6-氧-5-(三氟甲基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(40mg，0.086mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，0.086mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.258mmol)和2-(哌嗪-1-基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(24mg，0.104mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩后Flash柱(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(47-a)(40mg，收率67.45％)。ESI[M+H]⁺＝683.5

第二步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(47)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(47-a)(40mg，0.058mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(1mL)，室温反应4小时。减压浓缩后制备HPLC纯化冻干得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(47)(10.1mg，收率31.20％)。ESI[M+H]⁺＝553.3.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，2H)，7.38(s，1H)，7.15(s，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.30-6.27(m，1H)，4.76(s，3H)，4.37(s，3H)，4.21(dd，J＝14.1，3.6Hz，2H)，3.95(dd，J＝14.1，10.0Hz，3H)，1.35(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例48：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48)

第一步：叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(48-a)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(70mg，0.248mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(94mg，0.248mmol)，N，N-二异丙基乙胺(96mg，0.744mmol)和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(66mg，0.248mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～70％)纯化得目标产物叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-a)(86mg，收率70％)。ESI[M+H]⁺＝496.4

第二步：(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(48-b)

将叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(48-a)(86mg，0.174mmol)溶于4M盐酸-二氧六环(2mL)，室温反应1小时。减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(48-b)(60mg，收率86.43％)。ESI[M+H]⁺＝396.3

第三步：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48-c)

将(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(48-b)(60mg，0.152mmol)溶于乙醇(2mL)，加入三乙胺(46mg，0.456mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(60mg，0.182mmol)，60℃反应4小时。减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～70％)纯化得目标产物(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48-c)(51mg，收率48.87％)。ESI[M+H]⁺＝688.3

第四步：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(48)

将(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48-c)(51mg，0.074mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2.5mL)，室温反应16小时。减压浓缩后制备级HPLC纯化冻干得目标产物(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48)(27mg，收率65.31％)。ESI[M+H]⁺＝558.2.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.36(s，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.14(s，1H)，6.95(d，J＝9.1Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.26(s，1H)，4.30(s，1H)，4.23-4.16(m，1H)，4.04(d，J＝14.4Hz，1H)，3.83(dd，J＝69.0，24.2Hz，8H)，3.12-2.99(m，3H)，1.37(dd，J＝34.7，6.7Hz，3H).

实施例49：(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49)

第一步：(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49-a)

将(S)-1-(2-(6-氧-5-(三氟甲基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(40mg，0.087mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，0.087mmol)，N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.261mmol)和1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(30mg，0.104mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0％～70％)纯化得目标产物(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(49-a)(20mg，收率33.29％)。ESI[M+H]⁺＝692.3

第二步：(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(49)

将(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(49-a)(20mg，0.029mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(2mL)，室温反应4小时。减压浓缩后制备级HPLC纯化冻干得目标产物(S)-5-(1-(3-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(49)(6mg，收率36.96％)。ESI[M+H]⁺＝562.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)，7.67(dd，J＝13.3，1.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.13(s，1H)，6.79-6.73(m，1H)，6.29(s，1H)，4.36(s，1H)，4.20(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，3.78(dd，J＝11.5，8.6Hz，4H)，3.74-3.60(m，4H)，1.33(t，J＝12.0Hz，3H).

实施例50：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50)

第一步：(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(50-a)

室温下，向2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(523mg，0.023mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入1H-吡咯-3-羧酸(250mg，0.023mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.3g，0.034mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，0.068mmol)，在室温下搅拌4小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品经过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100/1)得到(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50-a)(559mg，收率76.37％)。ESI[M+H]⁺＝326.2.

第二步：(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(50-b)

室温下，向(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50-a)(559mg，0.017mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入(R)-2-甲基环氧乙烷(299mg，0.052mmol)，碳酸钾(474.3mg，0.034mmol)，在100摄氏度下搅拌过夜，将反应液进行减压浓缩，粗品经过硅胶色谱法纯化(溶剂∶乙酸乙酯)得到(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50-b)(180mg，收率27.3％)。ESI[M+H]⁺＝384.3.

第三步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50-c)

室温下，向(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(50-b)(180mg，0.470mmol)的乙腈溶液(10mL)中加入5-氯-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(154.4mg，0.470mmol)，碳酸铯(306mg，0.939mmol)，在室温下搅拌过夜，将反应液进行减压浓缩，粗品经过硅胶色谱法纯化(溶剂∶乙酸乙酯)得到(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50-c)(60mg，收率34％)。ESI[M+H]⁺＝676.3.

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(50)

室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50-c)(60mg，0.088mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(4mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(50)(5.1mg，收率12.1％)。ESI[M+H]⁺＝546.2.

实施例51：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(51)

第一步：(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(51-a)

室温下，向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(70mg，0.303mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入1H-吡咯-3-羧酸(33.6mg，0.303mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(172.6mg，0.481mmol)，N，N-二异丙基乙胺(158uL，0.962mmol)，在室温下搅拌4小时后，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用盐水洗涤后过滤，滤液减压浓缩后粗品经过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100/1)得到(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(51-a)(69mg，收率70.2％)。ESI[M+H]⁺＝325.2.

第二步：(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(51-b)

室温下，向(1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(51-a)(69mg，0.213mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中加入(R)-2-甲基环氧乙烷(31.7mg，0.638mmol)，碳酸钾(58.72mg，0.426mmol)，在100摄氏度下搅拌过夜，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用盐水洗涤后过滤，滤液减压浓缩后粗品经过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)得到(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(51-b)(50mg，收率61.46％)。ESI[M+H]⁺＝383.3.

第三步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(51-c)

室温下，向(S)-(1-(2-羟丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(51-b)(50mg，0.1.1mmol)的乙腈溶液(2mL)中加入5-氯-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(43mg，0.131mmol)，碳酸铯(85.2mg，0.262mmol)，在室温下搅拌过夜，将反应液进行减压浓缩，粗品经过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)得到(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51-c)(30mg，收率34％)。ESI[M+H]⁺＝675.3.

第四步：(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(51)

室温下，将(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(51-c)(30mg，0.045mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(4mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到(S)-4-(三氟甲基)-5-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(51)(4.8mg，收率19.8％)。ESI[M+H]+＝545.2.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.37(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82-6.77(m，1H)，6.33(d，J＝1.8Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.8，2.6Hz，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.81(s，4H)，3.73(d，J＝4.2Hz，4H)，1.43(d，J＝6.2Hz，3H).

实施例52：5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(52)

第一步：叔丁基((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(52-a)

室温下，向((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(1H-吡咯-3-基)甲酮(175mg，0.495mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入碳酸铯(434.5mg，1.276mmol)，室温下搅拌30分钟后，加入叔丁基(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸酯(253.4mg，0.991mmol)，100摄氏度反应过夜后，加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用盐水洗涤后过滤，滤液减压浓缩后粗品经过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)得到叔丁基((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(52-a)(68mg，收率30％)。ESI[M+H]⁺＝511.3.

第二步：(1-((S)-2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(52-b)

室温下，向叔丁基((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(52-a)(68mg，0.133mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(5mL)，在室温下搅拌2小时后，过滤得到(1-((S)-2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(52-b)(50mg，收率91.4％)。ESI[M+H]⁺＝411.2.

第三步：5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(52-c)

室温下，向(1-((S)-2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(52-b)(50mg，0.122mmol)的乙醇溶液(5mL)中加入5-氯-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(52-b)(40mg，0.122mmol)，三乙胺(17uL，0.365mmol)，在60摄氏度下搅拌4小时，将反应液进行减压浓缩，粗品经过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100/1)得到5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮(52-c)(19mg，收率22％)。ESI[M+H]⁺＝703.3.

第四步：5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(52)

室温下，将5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮(52-c)(19mg，0.027mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯(3mL)，在室温下搅拌2小时后，将反应液进行减压浓缩，粗品用制备高效液相纯化得到5-((S)-1-(3-(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(52)(8.1mg，收率52.3％)。ESI[M+H]⁺＝573.4.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.37(d，J＝18.6Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.09(s，1H)，6.78(s，1H)，6.31(d，J＝12.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.37(d，J＝7.8Hz，2H)，4.35(s，1H)，4.21(dd，J＝14.1，3.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝14.0，10.1Hz，1H)，2.02(d，J＝9.2Hz，1H)，1.33(dt，J＝20.6，10.2Hz，9H).

实施例53：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(53)

第一步：4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(53-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(130mg，0.283mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(161mg，0.424mmol)，N，N-二异丙基乙胺(128ul，0.736mmol)和3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(83mg，0.283mmol)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53-a)(74mg，收率37.4％)。ESI[M+H]⁺＝700.5

第二步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(53)

将4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(53-a)(74mg，0.106mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(53)(34mg，收率56.7％)。ESI[M+H]⁺＝570.4.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.36(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.37(s，1H)，4.38(s，1H)，4.28-4.08(m，3H)，4.01-3.91(m，1H)，3.31(s，2H)，3.14(dd，J＝19.4，12.7Hz，2H)，1.93(s，2H)，1.79(d，J＝7.5Hz，2H)，1.37(d，J＝5.3Hz，3H).

实施例54：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(54)

第一步：4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(54-a)

将(S)-1-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(200mg，0.435mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(248mg，0.653mmol)，N，N-二异丙基乙胺(197ul，1.13mmol)和3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(128mg，0.435mmol)，室温反应过夜。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮(54-a)(75mg，收率24.7％)。ESI[M+H]⁺＝689.4

第二步：4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)吡嗪-3(2H)-酮的制备(54)

将4-(三氟甲基)-5-(2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡嗪-3(2H)-酮(54-a)(75mg，0.107mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(6mL)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物4-(三氟甲基)-5-((2S)-1-(3-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)吡嗪-3(2H)-酮(54)(40.2mg，收率65.8％)。ESI[M+H]⁺＝571.4，ESI[2M+H]⁺＝1141.5.¹H NMR(600MHz，CD₃OD)δ8.42(s，1H)，8.25(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，6.80(s，1H)，6.38(s，1H)，4.38(s，1H)，4.31-4.17(m，3H)，3.96(dd，J＝13.4，10.5Hz，1H)，3.25(t，J＝13.6Hz，3H)，2.05-1.87(m，3H)，1.79(d，J＝7.9Hz，2H)，1.37(d，J＝6.1Hz，3H).

实施例55：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(55)

第一步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(55-a)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(50mg，0.177mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，在0℃加入氢化钠(10mg，0.23mmol)和碘甲烷(17ul，0.265mmol)，然后70℃反应过夜。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后得目标产物(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(55-a)(50mg，收率96.2％)。ESI[M-100+H]1＝197.2，ESI[M-56+H]⁺＝241.0，ESI[2M+H]⁺＝593.4

第二步：(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(55-b)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(55-a)(50mg，0.169mmol)溶于甲醇(3.5mL)，加入水(0.5mL)和氢氧化钠(14mg，0.339mmol)，于封管中加热80℃反应过夜。用1N盐酸调PH＝7，反应液直接减压浓缩后得目标产物(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(55-b)(60mg，收率126.0％)。

第三步：叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(55-c)

将(S)-1-(2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(55-b)(47mg，0.167mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg，0.25mmol)，N，N-二异丙基乙胺(75ul，0.434mmol)和2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐(44mg，0.167mmol)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷：甲醇＝15∶1)纯化得目标产物叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(65mg，收率78.8％)。ESI[M+H]⁺＝497.3，ESI[M-56+H]⁺＝441.2，ESI[2M+H]+＝993.5，ESI[2M+Na]⁺＝1015.5

第四步：(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(55-d)

将叔丁基(S)-甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(65mg，0.131mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.7mL)，室温反应2小时。减压蒸干反应液后得目标产物(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(55-d)(94mg，收率140.3％)。

第五步：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(55-e)

将(S)-(1-(2-(甲胺基)丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(55-d)(94mg，0.184mmol)溶于乙醇(5mL)，加入三乙胺(103ul，0.737mmol、)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61mg，0.184mmol)，60℃反应8小时。减压浓缩后用二氯甲烷溶解剩余物，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55-e)(65mg，收率51.3％)。ESI[M+H]⁺＝689.3

第六步：(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(55)

将(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55-e)(65mg，0.094mmol)溶于4M盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，室温反应2小时。减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得目标产物(S)-5-(甲基(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(55)(15.6mg，收率29.6％)。ESI[M+H]+＝559.4，ESI[2M+H]+＝1117.7.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(s，2H)，7.36(s，1H)，7.16(s，1H)，6.77-6.71(m，1H)，6.30-6.24(m，1H)，4.31(ddd，J＝12.1，8.3，4.7Hz，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.05(dd，J＝14.3，3.6Hz，1H)，4.01-3.90(m，4H)，3.84-3.72(m，4H)，3.06(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例56：(s)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(56)

第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(56-a)

将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(245mg，1.96mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(1.92g，5.89mmol)，室温搅拌30分钟，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.95mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(56-a)(415mg，收率75.0％)。ESI[M-56+H]+＝227.1，ESI[2M+H]+＝565.6，ESI[2M+Na]+＝587.4

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备(56-b)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(56-a)(200mg，0.709mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入水(3ml)和氢氧化钠(57mg，1.43mmol)，于封管中80℃搅拌过夜。用1N盐酸调节反应液PH＝7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(56-b)(180mg，收率94.7％)。ESI[M-56+H]+＝213.0，ESI[2M+H]+＝537.4，ESI[2M+Na]+＝559.4

第三步：叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(56-c)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-3-羧酸(56-b)(18mg，0.067mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(38mg，0.10mmol)，室温搅拌15分钟，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(18mg，0.067mmol)和N，N-二异丙基乙胺(29ul，0.168mmol)，室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液(3ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(56-c)(30mg，收率93.8％)。ESI[M+H]+＝483.3，ESI[2M+H]+＝965.6，ESI[M-56+H]+＝427.3

第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(56-d)

将叔丁基(S)-(1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(56-c)(30mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(56-d)(35mg，收率113.3％)。

第五步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(56-e)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(56-d)(30mg，0.060mmol)溶于乙醇(3ml)中，加入三乙胺(21ul，0.15mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(20mg，0.060mmol)，60℃搅拌4.5小时。将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56-e)(28mg，收率68.6％)。ESI[M]＝675.4，ESI[M-28]⁺＝647.3

第六步：(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(56)

将(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(56-e)(28mg，0.042mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml，4mol/L)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-(3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(56)(13mg，收率57.5％)。ESI[M+H]⁺＝545.40，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.51(s，1H)，8.51(s，2H)，7.11(d，J＝5.2Hz，2H)，6.57(t，J＝2.3Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.33-5.24(m，1H)，4.11(dd，J＝19.9，6.3Hz，2H)，3.93(s，4H)，3.78(d，J＝5.2Hz，4H)，3.64(s，1H)，1.42-1.37(m，3H).

实施例57：(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57)

第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(57-a)

将4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(166mg，1.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(1.06g，3.24mmol)，室温搅拌30分钟，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(463mg，1.62mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(57-a)(280mg，收率83.3％)。ESI[M-56+H]+＝255.1，ESI[M+H]+＝311.2，ESI[2M+Na]+＝643.5

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸的制备(57-b)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(57-a)(140mg，0.451mmol)溶于乙醇(7ml)中，加入水(2ml)和氢氧化钠(36mg，0.902mmol)，于封管中80℃搅拌过夜。用1N盐酸调节反应液PH＝7，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(57-b)(60mg，收率47.2％)。ESI[M-56+H]⁺＝227.1，ESI[2M+H]⁺＝565.4

第三步：叔丁基(S)-(1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(57-c)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(57-b)(60mg，0.213mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(121mg，0.32mmol)，室温搅拌30分钟，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(74mg，0.213mmol)和N，N-二异丙基乙胺(93ul，0.532mmol)，室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得目标产物叔丁基(S)-(1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(57-c)(70mg，收率66.4％)。ESI[M+H]+＝497.3，ESI[2M+H]+＝993.6，ESI[M-56+H]+＝441.3

第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(57-d)

将叔丁基(S)-(1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(57-c)(70mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(57-d)(75mg，收率104.2％)。

第五步：(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57-e)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(57-d)(75mg，0.15mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入三乙胺(51ul，0.38mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(48mg，0.15mmol)，60℃搅拌8小时。将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得目标产物(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57-e)(55mg，收率54.3％)。ESI[M+H]+＝689.4

第六步：(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(57)

将(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57-e)(55mg，0.080mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(5ml，4mol/L)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)得目标产物(S)-5-((1-(3-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(57)(20mg，收率44.8％)。ESI[M+H]+＝559.40，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，8.50(s，2H)，7.19(s，1H)，6.77(s，1H)，6.38(s，1H)，5.36-5.24(m，1H)，4.03(d，J＝11.6Hz，2H)，3.91(s，4H)，3.80(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，3.67(s，4H)，2.06(s，3H)，1.37(d，J＝6.1Hz，3H).

实施例58：(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58)

第一步：5-甲基-iH-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(58-a)

将5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(100mg，1M)溶于乙醇(5mL)中，再加入浓硫酸(1.5mL)。在70℃下反应5小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示原料反应完全且新点生成。冰浴下调节PH至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(58-a)(60mg，收率49.01％)。ESI[M+H]⁺＝154.10

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(58-b)

将5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(58-a)(60mg，1eq)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，再加碳酸铯(383mg，3eq)和(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，1.5eq)，在80℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(40mL)加到反应混合物中。混合溶液用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，再用盐水(20mlx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。有机层在减压下浓缩以提供粗产品。通过制备板(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗品，得到产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(58-b)(33mg，27.14％收率)，ESI[M+H]⁺＝311.20。

第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸的制备(58-c)

在25℃下将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(58-b)(33mg，1M)、氢氧化钠(8mg，2M)加入到甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液搅拌16小时。LC-MS监测反应完全。所得混合物在真空下浓缩，得到目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(58-c)(35mg，80％纯度，93.28％收率)。ESI[2M+H]+＝565.50

第四步：叔丁基(S)-(1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(58-d)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(58-c)(35mg，1eq)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，再添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(47mg，1eq)、2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(35mg，1.2eq)及N，N-二异丙基乙胺(48mg，3eq)于溶液中，在25℃搅拌2小时。通过LC-MS检测反应完成。将水溶液(50mL)添加到反应混合物中，混合溶液用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，再用盐水(10mlx2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下浓缩有机层，得到固体叔丁基(S)-(1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(58-d)(21mg，34.12％收率)。ESI[M+H]+＝497.40

第五步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(58-e)

将叔丁基(S)-(1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(58-d)(21mg，1M)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下，随后逐滴添加三氟乙酸(289mg，60M)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩，得到固体(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(58-e)(30mg，50％纯度，89.47％收率)。ESI[M+H]⁺＝397.30

第六步：(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58-f)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(58-e)(30mg，50％纯度，1.00M)加入到乙醇(1mL)中，然后滴加三乙胺(11mg，3.00M)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15mg，1.2M)。反应混合物在60℃搅拌1小时。LC-MS分析表明，原料完全消耗。过滤固体并在减压下浓缩所得混合物。通过Flash硅胶柱层析(10g)和用极性乙酸乙酯/石油醚(1∶10)纯化残余物，得到产物(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58-f)(25mg，95.93％收率)。ESI[M+H]+＝689.40

第七步：(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(58)

将(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58-f)(25mg，1M)加入到4N盐酸乙酸乙酯(3mL)中。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过LC-MS检测反应完成。所得混合物在真空下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到产物(S)-5-((1-(2-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(58)(6.6mg，32.56％收率)。ESI[M+H]+＝559.30

实施例59：(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3(2H)-酮的制备(59)

第一步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的制备(59-a)

将2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(200mg，1.31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(1.28g，3.93mmol)，室温搅拌30分钟，再加入(S)-(1-碘丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(485mg，1.70mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后Flash柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(59-a)(250mg，收率61.7％)。ESI[M-56+H]⁺＝255.1，ESI[M+H]⁺＝311.3

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸的制备(59-b)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(59-a)(250mg，0.806mmol)溶于乙醇(10ml)中，加入水(2ml)和氢氧化钠(65mg，1.63mmol)，于封管中80℃搅拌过夜。用1N盐酸调节反应液PH＝7，用二氯甲烷洗除剩余原料，水相直接减压浓缩得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸粗品(150mg)，二氯甲烷层减压浓缩后制备板(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(59-b)(26mg，总收率77.5％)。ESI[M-100+H]+＝183.2，ESI[M-56+H]+＝227.1，ESI[2M+H]+＝565.4

第三步：叔丁基(S)-(1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备(59-c)

将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(59-b)(26mg，0.092mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟脲(53mg，0.14mmol)，室温搅拌30分钟，再加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(25mg，0.092mmol)和N，N-二异丙基乙胺(40ul，0.23mmol)，室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得目标产物叔丁基(S)-(1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(59-c)(21mg，收率46.0％)。ESI[M+H]⁺＝497.4，ESI[2M+H]⁺＝993.7，ESI[M-56+H]⁺＝441.3

第四步：(S)-(1-(2-氨基丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备(59-d)

将叔丁基(S)-(1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(59-c)(37mg，0.075mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(0.5ml)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩得目标产物(S)-(1-(2-氨基丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(59-d)(50mg，收率131.6％)。

第五步：(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(59-e)

将(S)-(1-(2-氨基丙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(59-d)(50mg，0.098mmol)溶于乙醇(5ml)中，加入三乙胺(34ul，0.25mmol)和5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32mg，0.098mmol)，60℃搅拌8小时。将反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得目标产物(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59-e)(27mg，收率40.0％)。

第六步：(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(59)

将(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59-e)(27mg，0.039mmol)溶于氯化氢乙酸乙酯溶液(3ml，4mol/L)中，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后制备板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得目标产物(S)-5-((1-(2-甲基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(59)(11mg，收率50.2％)。ESI[M+H]+＝559.20

实施例60：(S)-5-((1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(60)

第一步：2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(60-a)

室温下，将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.5g，27.97mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(11.88g，33,56mmol)和磷酸钾(8.9g，41.95mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。加料完毕后，反应液50℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(60-a，638mg，收率15.9％)。ESI[M+H]⁺＝311.1

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(60-b)

室温下，将2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(60-a，500mg，3.49mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碳酸铯(3.41g，10.47mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(3.41g，10.47mmol)。加料完毕后，反应液70℃搅拌16小时。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。有机相合并减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)得到((S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(60-b，630mg，收率：60.1％)。ESI[M+H]⁺＝311.0

第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸的制备(60-c)

室温下，将((S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(60-b，653mg，2.28mmol)溶于甲醇(10mL)和水(3mL)中，搅拌条件下加入氢氧化钾(383mg，6.84mmol)。加料完毕后，反应液加热60℃搅拌12小时。反应液用盐酸调至pH＝6～7，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸(60-c，603mg)。ESI[M+H]+＝297.1

第四步：叔丁基-(1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(60-d)

室温下，将(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-氟-1H-吡咯-3-羧酸(60-c，603mg，2.11mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(489.5mg，2.11mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(801mg，2.11mmol)和二异丙基乙胺(823mg，6.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经过柱机(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得叔丁基-(1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(60-d，503mg，收率：47.7％)。ESI[M+H]+＝510.1

第五步：(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(60-e)

室温下，将叔丁基-(1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(60-d，203mg，0.406mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(60-e，180mg，粗品)。ESI[M+H]+＝410.2

第六步：(S)-5-((1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(60-f)

室温下，(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(60-e，180mg，0.45mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(444.2mg，1.35mmol)和三乙胺(136.6mg，1.35mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得((S)-5-((1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(60-f，82mg，收率：26.3％)。ESI[M+H]+＝702.3

第七步：(S)-5-((1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(60)

室温下，将((S)-5-((1-(2-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(60-f，82mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(2mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(60)(3.13mg，收率4.69％)。ESI[M+H]+＝563.3，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(s，1H)，8.53(s，2H)，7.28(s，1H)，6.72(s，1H)，5.70(s，1H)，5.35(s，1H)，3.87(d，J＝75.6Hz，11H)，1.36(d，J＝41.2Hz，3H).

实施例61：(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61)

第一步：5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(61-a)

室温下，将1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.5g，27.97mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(11.88g，33,56mmol)和磷酸钾(8.9g，41.95mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中。加料完毕后，反应液50℃搅拌过夜。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61-a，638mg，收率15.9％)。ESI[M+H]+＝311.1

第二步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备(61-b)

室温下，将5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61-a，500mg，3.49mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。氩气置换搅拌条件下加入碳酸铯(3.41g，10.47mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基4-甲苯磺酸酯(3.41g，10.47mmol)。加料完毕后，反应液70℃搅拌16小时。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3*10mL)。有机相合并减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)得到((S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61-b)(630mg，收率60.1％)。ESI[M+H]+＝311.0

第三步：(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸的制备(61-c)

室温下，将((S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(61-b，653mg，2.28mmol)溶于甲醇(10mL)和水(3mL)中，搅拌条件下加入氢氧化钾(383mg，6.84mmol)。加料完毕后，反应液加热60℃搅拌12小时。反应液用盐酸调至pH＝6～7，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到(S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸(61-c，603mg)。ESI[M+H]⁺＝297.1

第四步：叔丁基-(1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备(61-d)

室温下，将((S)-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-羧酸(61-c，603mg，2.11mmol)，2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(489.5mg，2.11mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(801mg，2.11mmol)和二异丙基乙胺(823mg，6.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。粗品经过柱机(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得叔丁基-(1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(61-d，503mg，收率：47.7％)。ESI[M+H]⁺＝510.1

第五步：(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(61-e)

室温下，将叔丁基-(1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(61-d，203mg，0.406mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，搅拌条件下加入4M盐酸二氧六环(10mL)。加料完毕后，反应液室温搅拌1小时，反应液减压浓缩得到(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(61-e，180mg，粗品)。ESI[M+H]⁺＝410.2

第七步：(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61-f)

室温下，(S)-(1-(2-氨丙基)-5-氟-1H-吡咯-3-基)(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(61-e，180mg，0.45mmol)，5-氯-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(444.2mg，1.35mmol)和三乙胺(136.6mg，1.35mmol)溶于乙醇(10mL)中。加料完毕后，反应液60℃搅拌1小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经过柱机纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)纯化得(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61-f，82mg，收率26.3％)。ESI[M+H]+＝702.3

第八步：(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的制备(61)

室温下，将((S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61-f，82mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。搅拌条件下加入三氟乙酸(2mL)，加料完毕后，反应液室温搅拌16小时，液相质谱显示反应完毕。反应液减压浓缩，粗品经反相制备得到(S)-5-((1-(2-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-1-基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(61)(10.87mg，收率16.3％)。ESI[M+H]+＝563.1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，8.59(s，2H)，6.70(s，1H)，5.68(s，1H)，5.33(s，1H)，4.20-3.66(m，11H)，1.42(s，3H).

效果例1：PARP7抑制活性测定

以上化合物的体外活性在以下测试中证明PARP7能够催化NAD依赖性ADP核糖化。本公开中使用的PARP7酶活性测试方法采用美国BPS Bioscience公司的PARP7化学发光活性测定试剂盒试剂。测试在384孔板进行，测试分为三步，简要描述如下。

第一步：

1)用PBS将5x组蛋白混合物1：5稀释，每孔加20μl，4℃过夜；

2)每孔用100μl PBST(1x PBS，0.05％Tween-20)洗3次，在纸上拍干；

3)每孔加80μl封闭缓冲液3，室温孵育90分钟；

4)每孔用100μl PBST洗3次，在纸上拍干。

第二步：

1)用水将10x PARP测试缓冲液10倍稀释；

2)冰上解冻PARP7酶，阳性对照组和受试化合物组每孔加8μl PARP7酶，空白对照组每孔加1x PARP7缓冲液8μl；

3)每孔加底物10μl；

4)加2μl受试化合物或阳性对照；

5)空白加8μl 1X PARP7缓冲液；

6)阳性对照和试验孔加8μl稀释后的PARP7，室温孵育1小时；

7)1小时后弃去反应混合物，用100μl PBST缓冲液洗涤3次，拍干。

第三步：

1)用封闭缓冲液3按1∶50稀释辣根过氧化物酶标记链霉亲和素(Streptavidin-HRP)，每孔加入20μl，室温孵育30分钟；

2)用100μl PBST缓冲液洗涤3次，拍干；

3)在冰上混合ELISA ECL底物A+ELISA ECL底物B，每孔40μl；

4)在多功能酶标仪Spark 10M(Tecan公司)上读板测试酶活性，计算IC₅₀值，测试结果如表2所示。

生物活性

对于IC₅₀值，其中“++++”表示IC₅₀＜50nM；“+++”表示IC₅₀介于50nM与200nM之间；“++”表示IC₅₀介于200与1000nM之间；“+”表示IC₅₀＞1000nM。

表2各实施例化合物的体外生物活性IC50值(nM)

Claims

1.式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

U₁为N；

U₂为CH；

U₄为N；

选自、、、、、、、、、、、、、或；

R₁选自氢、氘或C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选地被一个或多个卤素所取代；

U₃选自-NH-、-N(R₂)-、O或S；

其中，R₂选自C_1-3烷基、C_3-6环烷基或C_3-6杂环烷基；

R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、C_1-3烷基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的C_3-6环烷基或包含至少一个选自N、O或S的杂原子的3-7元的杂环烷基，所述C_1-3烷基、C_3-6环烷基或3-7元的杂环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基所取代；

R₅选自氢、卤素或C_1-3烷基；

R₆、R_6a各自独立地选自氢或氯或甲基，或者R₆和R_6a彼此连接以形成苯基、吡啶基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个氟、氯所取代；

R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氰基、羧基、磺酰胺基、C_1-3烷基、C_1-3酰胺基、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3；

其中，所述式(I)化合物不为。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自氢、氘或甲基，所述甲基任选地被一个或多个卤素所取代。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自氢、氘、甲基或三氟甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₂选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₂选自甲基。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，U₃选自-NH-、O、S、或-N(CH₃)-。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、C_1-3烷基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的C_5-6环烷基或包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5-7元的杂环烷基，所述C_1-3烷基C_3-6环烷基任选地被一个至三个卤素所取代。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₃、R₄各自独立地选自氢、氘、甲基、三氟甲基，或者R₃与R₄彼此连接以形成二价的环戊基、环己基或四氢呋喃基。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₅选自氢或甲基。

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₅为氢。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，选自、、、、、或。

12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基任选地被一个、两个或三个卤素、羟基、氰基、羧基、甲酰胺基、磺酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C(O)-O-CH₃或-C(O)-O-CH₂CH₃所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₈、R_8a、R₉、R_9a、R₁₀、R_10a、R₁₁、R_11a各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基或乙基，所述甲基或乙基任选地被一个或两个氰基、甲酰胺基或-C(O)-O-CH₂CH₃所取代，或者R₈、R₉、R₁₀、R₁₁中的任选的两者彼此连接以形成-(CH₂)_n2-，其中，n₂为1、2或3。

14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，选自、、、、、、、、、、、、、。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(II)所代表的化合物：

其中，n₁、U₁、U₂、U₃、U₄、U₅、U₆、U₇、U₈、R₃、R₄、R₆、R_6a、R₈、R_8a、R₉、R₁₀、R₁₂的定义如权利要求1所述。

16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IIIa)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)所代表的化合物：

其中，

n₄选自0或1；

X₅选自CH₂或O；

n₁、U₅、U₆、U₈、R₃、R₄、R₈、R_8a、R₉、R₁₀、R₁₂的定义如权利要求15所述。

17.下列化合物或其药学上可接受的盐，

。

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。

19.权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求18的药物组合物在制备治疗患者的PARP7介导的病症的药物中的应用。

20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述PARP7介导的病症包括癌症、免疫性疾病、炎症和病毒感染。

21.权利要求1-17任一项的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求18所述的药物组合物在制备PARP7抑制剂中的应用。

22.一种抑制生物样品中的PARP7非疾病诊断或治疗目的的方法，其包含使所述生物样品与权利要求1-17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物接触。