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KR101478593B1 - 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체 - Google Patents

미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체 Download PDF

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KR101478593B1
KR101478593B1 KR1020097018920A KR20097018920A KR101478593B1 KR 101478593 B1 KR101478593 B1 KR 101478593B1 KR 1020097018920 A KR1020097018920 A KR 1020097018920A KR 20097018920 A KR20097018920 A KR 20097018920A KR 101478593 B1 KR101478593 B1 KR 101478593B1
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acetyl
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mutilin
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베르너 헤일메이어
루돌프 바데그루버
디르크 스트릭만
로저 노바크
마티아스 페렌치크
아츄타 라마 찬드라 무르티 불루수
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나브리바 테라퓨틱스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물.
[화학식 I]
Figure 112009055700178-pct00144
상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
m은 황 원자와 R3가 인접하여 위치한다는 조건 하에서 0 내지 1이며,(m이 0이면 R3는 2'에 위치하며, m이 1이면, R3는 1'에 위치한다);
R은 에틸기 또는 비닐기이며;
R1은 수소 또는 (C1 -6)알킬기이고,
R2는 수소, (C3-6)사이클로알킬기, 비치환된 (C1-6)알킬기, 또는 하나 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 내지 2개의 메톡시기, 할로겐 또는 (C3 -6)사이클로알킬기로 치환된(C1-6)알킬기이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1개 이상의 질소 원자 또는 1 개의 질소와 예를 들면, N 또는 O 중에서 선택된 1개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클로환을 형성하거나,
R1은 하이드록시 및 R2는 포밀기이며;
R3는 OH, OR4 또는 할로겐 원자이거나,
R3가 2'에 결합된 경우, R3는 -O-(CH2)p-O-를 나타내고, p는 2 또는 3이며;
R4는 비치환된 (C1 -6)알킬 또는 (C3 -6)사이클로알킬이다.
플루로뮤틸린, 항미생물제, 항혐기성제 등

Description

미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체{PLEUROMUTILIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY MICROBES}
본 발명은 유기 화합물인 플루로뮤틸린에 관한 것이다.
Figure 112009055700178-pct00001
상기 화학식 A의 플루로뮤틸린은 예를 들면, 바시도마이세데스(basidomycetes)인 플루로투스 뮤틸러스(Pleurotus mutilus) 및 P. 파세케리아너스(P. passeckerianus)에 의하여 천연적으로 생성되는 항생제이다[참조: The Merck Index, 13th edition, item 7617]. 플루로뮤틸린의 주요 고리 구조를 가지며 하이드록시 그룹에서 치환된 다수의 플루로뮤틸린(예: 항미생물제)이 추가로 개발되었다.
WO 02/04414 A1에서는 플루로뮤틸린 유도체 예를 들면, 14-O-[(아미노사이클로헥산-2-일(및-3-일)-설파닐)-아세틸]-뮤틸린; WO 07/014409 A1에서는 예를 들면, 14-O-[(모노- 또는 디알킬아미노)-사이클로알킬설파닐)-아세틸]뮤틸린 및 WO 07/000004 A1에서는 예를 들면, [((아실-하이드록시-아미노)-사이클로알킬설파닐)-아세틸]-뮤틸린이 공지되어 있다.
본 발명자들은 예상치 못한 기대 이상의 우수한 대사 안정성과 함께 흥미로운 활성을 가지는 플루로뮤틸린을 발견했다.
본 발명에 따른 플루로뮤틸린 유도체는 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112009055700178-pct00002
상기 식에서,
n은 0 내지 4이고;
m은 황 원자와 R3가 인접하여 위치한다는 조건 하에서 0 내지 1이며,(m이 0이면 R3는 2'에 위치하며, m이 1이면, R3는 1'에 위치한다);
R은 에틸기 또는 비닐기이며;
R1은 수소 또는 (C1 -6)알킬기이고,
R2는 수소, (C3 -6)사이클로알킬기, 비치환된 (C1 -6)알킬기, 또는 하나 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 내지 2개의 메톡시기, 할로겐 또는 (C3 -6)사이클로알킬기로 치환된(C1-6)알킬기이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1개 이상의 질소 원자 또는 1개의 질소와 예를 들면, N 또는 O 중에서 선택된 1개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클로환을 형성하거나,
R1은 하이드록시 및 R2는 포밀기이며;
R3는 OH, OR4 또는 할로겐 원자이거나,
R3가 2'에 결합된 경우, R3는 -O-(CH2)p-O-를 나타내고, p는 2 또는 3이며;
R4는 비치환된 (C1 -6)알킬 또는 (C3 -6)사이클로알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식(II)의 화합물이다.
Figure 112009055700178-pct00003
상기 식에서,
n, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식(III)의 화합물이다.
Figure 112009055700178-pct00004
상기 식에서,
n, R, R1 및 R2은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식(IV), (V), (VI)의 화합물이다.
Figure 112009055700178-pct00005
Figure 112009055700178-pct00006
Figure 112009055700178-pct00007
상기 식에서,
n, R1, 및 R2는 상기 정의와 동일하다.
특히, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파 닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]- 아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-알릴아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체,14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로헥실아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R*) 부분입체이성질체, 14-O- {[(1R, 2R, 5R*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-4-아미노메틸-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[5-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[4-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-[(4-아미노-1-하이드록시-사이클로헥실메틸설파닐)-아세틸]-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-5-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-4-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-아미노-프로필)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-아미노-프로필)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(6R, 8R)-8- 아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]dec-6-일설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (6S, 8S) 분입체이성질체, 14-O-{[4-아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 14-O-{[5-아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린.
본 발명에 의하여 제공되는 화합물은 본문에서 "본 발명(에 따른)의 화합물(들)"이라고 한다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태, 예를 들면, 유리 형태, 염의 형태, 용매화합물의 형태와 염 및 용매화합물의 형태와 같은 모든 형태의 화합물을 포함한다.
또 다른 면에 있어서, 본 발명은 염 및/또는 용매 화합물 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
염은 바람직하게는 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 예를 들면 제조/ 분리/ 정제 목적을 위해 약리학적으로 허용 불가능한 염도 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 염기 염 또는 산 부가염을 포함한다. 약리학적으로 허용가능한 염기 염은 트리메틸암모늄 염과 같은 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염 및 예를 들면, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에타놀아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 제1차, 제2차 및 제3차 아민염을 포함하는 유기염을 포함하며, 바람직하게는 나트륨염을 포함한다. 산 부가염은 예를 들면, 수소 푸마르산, 푸마르산, 타르타르산, 에탄-1,2-디설폰산, 말레산, 나프탈린-1,5-설폰산, 아세트산, 말레산, 숙신산, 살리실산, 아젤라인산, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세트산, 염산, 듀테로염소산을 갖는, 바람직하게는 염산에 의한 본 발명 의 화합물의 염을 포함한다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 대응하는 염의 형태의 화합물로 전환될 수 있으며, 그의 역도 가능하다. 유리 형태 또는 염의 형태 및/또는 용매 화합물 형태의 본 발명 화합물은 대응하는 유리 형태 또는 비-용매화합물 형태의 화합물로 전환될 수 있으며 그의 역도 가능하다.
본 발명의 화합물은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, cis/trans 형태이성질체와 같은 이성질체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들면, 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 광학이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-구조로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)- 구조로 존재할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에 있어서, (CH2)mS 그룹에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소원자, R3 그룹에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소원자, (CH2)nN(R1R2) 그룹에 결합된 사이클로알킬 고리의 탄소원자는 모두 비대칭 탄소원자이다. 따라서, 상기 비대칭 탄소 원자에 결합된 치환기는 (R) 및 (S) 구조 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에 있어서, R2가 치환된 알킬기이고, 이 치환기가 상기 알킬의 측쇄 탄소원자에 결합되면, 상기 치환기가 결합된 탄소원자는 비대칭 탄소 원자이므로 이 치환체는 (R)- 및 (S)-구조 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다.
뮤틸린-트리사이클러스의 비대칭 탄소 원자에 결합된 치환기의 구조는 바람직하게는 천연 플루로뮤틸린의 경우와 동일하다.
이성질체 혼합물을 예를 들면, 통상적인 방법과 유사한 방법에 의해 적절히 분리하여 순수한 이성질체를 얻을 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물로 포함한다. 또한, 토토머가 존재하는 경우, 본 발명은 본 발명 화합물의 토토머를 포함한다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 보이므로 의약으로서 유용하다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 마이코플라스마(mycoplasma), 클라미디아(Chlamydia) 및 편성혐기성균[예: 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.) 및 프로피오니박테리움(Propionibacterium)] 뿐 아니라, 예를 들면 코아귤라제 양성 포도구균(coagulase positive Staphylococci)(예: 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)), 코아귤라제 음성 포도구균(coagulase negative Staphylococci)(예:표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 하이몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus)) 및 연쇄상구균(Streptococci)(예: 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)), 장내구균(Enterococci)(예: 엔테로코커스 페슘(Enterococcus faecium)) 및 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes))]와 같은 그람 양성 세균 및 모락쉘라(Moraxella)(예: 카타르성 모 락쉘라(Moraxella catarrhalis)) 및 헤모필루스(Haemophilus)(예: 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)) 및 레지오넬라(Legionella)(예:Legionella pneumophila), 나이세리아과(Neisseriaceae)(예: 임균(Neisseria gonorrhoeae))와 같은 그람 음성 세균에 대한 항균성(예: 항진균성)을 보인다.
인 비트로(in vitro)에서의 호기성 세균에 대한 활성은 과거 NCCLS였던 미국의 임상 및 실험 표준 연구소 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)의 문헌[M7-A7 Vol.26, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard; Seventh Edition(2006)"]에 따라 한천 희석법(Agar Dilution Test) 및 미량 희석법(Microdilution Test)으로 측정하였고, 혐기성 세균에 대한 실험은 과거 NCCLS였던 미국의 임상 및 실험 표준 연구소 CLSI의 문헌[M11-A6, Vol. 24, No. 2: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Approved Standard; Sixth Edition(2004)"]에 따라 수행하고, 황색포도상구균에 대한 인 비보(in vivo)에서의 활성은 폐혈증 쥐 모델을 이용하여 실험하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 미생물, 예를 들면 세균에 의해 매개되는 질병의 예방 및 치료에 적합하다. 치료 질병으로는 헬리코박터균(예: Helicobacter pylori)에 의해 매개되는 질병 및 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 매개되는 질병이 포함된다. 또한, 치료 가능한 질병은 미생물에 의해 유발되는 여드름 등의 일반적 염증성 질병을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 의약으로서 사용되며, 바람직하게는 항생 제 및 항혐기성제와 같은 항미생물제로서 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 여드름 치료제로 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 세균과 같은 미생물에 의하여 매개되는 질병 및 여드름 치료를 위한 약제를 제조하는데 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
상기 질병은
-예를 들면, 포도상구균, 연쇄상구균, 장내구균으로부터 선택되는 세균에 의하여 매개되는 질병
-예를 들면, 모락쉘라, 헤모필루스, 레지오넬라, 나이세리아과로부터 선택되는 세균 의하여 매개되는 질병
-헬리코박터균에 의하여 매개되는 질병
-결핵균에 의하여 매개되는 질병
-마이코플라스마, 클라미디아 및 편성혐기성균에 의하여 매개되는 질병이다.
추가적 측면에 있어서, 본 발명은 미생물에 의해 매개되는 질병의 치료방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 치료가 필요한 대상에게 예를 들면, 약학 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 여드름의 치료방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 치료가 필요한 대상에게 예를 들면, 약학 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
용어 "치료"는 치료 및 예방을 포함한다.
항미생물 치료 및 여드름 치료를 위한, 적정 복용량은 예를 들면, 사용되는 본 발명의 화합물의 화학적 특성 및 약물동력학적 데이터, 개개의 숙주, 투여 방법 및 치료해야할 상태의 본질 및 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 큰 포유 동물, 예를 들면 인간에 대하여 만족스런 결과를 얻기 위간 본 발명의 화합물의 일일 복용량은 약 0.5mg 내지 3g의 범위이며, 편의상 분할하여 하루 4회 까지 투여된다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 비강, 구강 협측, 항문, 구강 투여를 포함하는 장내 투여; 예를 들면 정맥, 근육 내, 피하투여를 포함하는 비경구 투여; 또는 예를 들면 피내(epicutaneous), 비강내, 기관내 투여를 포함하는 국부 투여와 같은 임의의 종래 루트에 의하여 예를 들면, 코팅되거나 코팅되지 않는 정제, 캡슐, 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 예를 들면 앰풀, 바이알의 형태로, 예를 들면 크림, 젤, 페이스트(pastes), 분말 흡입기, 거품, 팅크(tinctures), 립스틱, 방울, 스프레이, 또는 좌약의 형태로, 예를 들면, 에리스로마이신(erythromycins)(예:클라리스마이신(clarithromycin) 또는 아지스로마이신(azithromycin))과 같은 마크로라이드(macrolides)와 유사한 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 산 부가염 또는 염기 부가염(예: 금속염)의 형태 또는 유리 형태, 임의적으로는 용매화합물의 형태로 투여될 수 있다. 염 형태의 본 발명 화합물은 유리 형태, 임의적으로는 용매 화합물의 형태의 화합물과 동일한 정도의 활성을 보인다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물은 단일 또는 복수의 기타 약학적 활성제와 복합되어 약제로 사용될 수 있다. 상기 기타 약학적 활성제는 예를 들어 기타 항생제 및 항염증제를 포함하고, 본 발명의 화합물이 여드름 치료제로 사용되는 경우에는, 상기 기타 약학적 활성제는 여드름에 대하여 활성을 나타내는 약제를 추가로 포함한다.
복합제는 동일한 제제에 존재하는 2 이상의 약학적 활성제를 포함하는 고정 복합제, 분리된 제제에 포함된 2 이상의 약학적 활성제가, 예를 들어 병용투여 설명서와 함께 동일한 패키지에 포장되어 판매되는 키트, 약학적 활성제가 분리 포장되어 있지만 동시 또는 연속적 투여 설명서가 제공된 유리 복합제(free combinations)를 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 예를 들면 충진제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 설탕 및 감미료, 착향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 용해화제, 삼투압 및/또는 완충제를 조절하는 염을 포함하는 담체 또는 희석제와 같은 약학 부형제를 1종 이상 가지며 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 형태 및/또는 용매화합물의 형태로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또 다른 약학적 활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 종래의 방법과 유사한 방법 예를 들면, 혼합, 조립, 코 팅, 용해 또는 냉동 건조 공정에 따라 제조될 수 있다. 단일 투약 제형은 약 0.5 mg 내지 약 2000mg, 예를 들면 10mg 내지 약 500mg를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 가금류, 돼지, 송아지와 같은 동물의 미생물성 질병(예: 세균성 질병)의 예방 및 치료에 있어서 수의학적 활성 화합물과 같은 수의학제로 적합하며 인공 수정 및 에그-디핑(egg-dipping) 기술을 위한 유체 희석용으로도 적합하다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 수의학제(veterinary agent)로 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가적인 측면에 있어서, 본 발명은 수의학제로 유용한 수의학적 조성물(veterinary composition)을 제조하기 위해 본원의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 미생물성 질병(예: 세균성 질병)의 예방 및 치료방법으로서, 상기 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물의 유효량을 예를 들면, 수의학적 조성물의 형태로 투여하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공한다.
이하의 실시예 1 내지 37은 황색포도상구균 ATCC49951 및 폐렴구균 ATCC49619에 대하여 MIC≤2를 보였다.
본 발명의 화합물의 대사 안정성은 냉동 보존된 1차 인간 간세포를 이용하여 측정하였다. 1 x 106 cells/mL을 37℃ 및 5% CO2의 조건 하에서 4시간 동안 실험 화합물이 5㎛ /mL 및 25㎛ /mL가 존재하는 경우와 부재하는 경우에 대하여 배양하 였다. 분석 조건 하에서 인 비트로 상의 분해 정도를 측정하기 위하여 각 실험 화합물의 샘플을 간세포주가 부재하는 경우에 대해서도 배양하였다. 반응 혼합물을 냉동시켜 배양을 중지하였다. 한외여과(Ultrafiltration)하고 아세토니트릴로 필터를 세척한 후, LC/MS(이온 트랩)을 이용하여 모 화합물의 소실 또는 대사물 출현 여부를 확인하기 위해 샘플 용액을 분석하였다. 대사 안정성 값은 배양 후의 검출된 모 화합물 % 값이다.
본 발명의 화합물에 있어서, R3 그룹, 바람직하게는 하이드록시 그룹을 사이클로헥실 고리에 결합된 황 치환기의 인접 위치에 도입한 결과, 미생물학적 활성 성분의 대사 활성이 예상치 못한 기대 이상으로 향상되었다. 1차 인간 간세포와 함께 배양한 경우, 모화합물 또는 활성 대사물은, 플루로뮤틸린 측쇄의 사이클로헥실 기에 R3 그룹, 바람직하게는 하이드록시 그룹이 결합되지 않은 유도체와 비교하여 더욱 안정하였다.
예를 들면, 화합물 5㎍/mL 농도로 인간 간세포와 함께 4시간 배양 후, 14-O-{[(1R, 3R)-3-아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 및 그의 (1S, 3S) 부분입체이성질체 염산염의 혼합물 -하이드록시 그룹을 가지지 않은 유사체-에 있어서는 모화합물의 24%만이 검출된 반면, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염의 혼합물-본 발명의 실시예 2-에 있어서는 모 화합물의 66%가 발견되었다.
뮤틸린의 일반명(trivial name)은 IUPAC 체계명 (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-디하이드록시-2,4,7,14-테트라메틸-4-비닐-트리사이클로[5.4.3.01,8]테트라데칸-9-온이다. 실시예에 있어서 플루로뮤틸린 유도체는 H. 버너(Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.)에 기술된 뮤틸린 넘버링 시스템에 따라서 넘버링되었다.
Figure 112009055700178-pct00008
플루로뮤틸린 티올 및 플루로뮤틸린 토실레이트는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112009055700178-pct00009
실시예 1 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 염산염
단계 A1. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4- tert -부톡시카르보닐아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체
테트라하이드로퓨란 200 ml 중의 3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Gomez-Sanchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219.)(4.27g, 20mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(Nagarajan, R. Eli Lilly and Company 1978, US4,130,709)(7.10 g, 18 mmol)의 용액에 산화 알루미늄(40 g, 브로크만 활성(Brockmann activity) I, 중성)을 첨가하고, 생성 혼합물을 상온에서 40시간 교반하였다. 현탁액을 여과한 뒤, 감압 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래 피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(a)(Rf = 0.38, 1.34g, 12%) 뿐 아니라 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체와 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체의 혼합물(b)(Rf = 0.26, 2.81 g, 25%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00010
또는 단계 A2. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드 록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4- tert -부 톡시카르보닐아 미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체
200 ml 메탄올 및 20 ml 디옥산 중의 3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르(10 g, 47 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(16.6 g, 42 mmol)의 용액에 2N NaOH(21 ml, 42 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완료 후, HCl로 희석하여 pH를 7로 조정하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 후, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(Rf = 0.40, 3.1g, 12% 수득률) 뿐 아니라, 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체와 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 6.35 g, 25%)의 혼합물을 얻었다.
또는 단계 A3. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드 록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
100 ml 아세토니트릴 중의 플루로뮤틸린 티올(9.25 g, 23.5 mmol) 용액(4 Å분자체로 건조시킴)에 1,5-디아조바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN, 2.9 ㎕, 23.5 mmol)을 첨가하고 1시간 후, 아르곤 분위기 하의 실온에서 교반한 뒤, 혼합물에 syn-3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르(4.17 g, 19.5 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물에 물 및 염수를 첨가하고 3회 추출하였다. 디클로로메탄. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고, 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(Rf = 0.38, 5.07g, 43%) 뿐 아니라, 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 2.95 g, 16.5%)를 수득하였다.
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체
4℃에서 75 ml 디클로로메탄 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(1.34 g, 2.20 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4 ml)을 첨가하 고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄로 희석하고, NaHCO3 포화 용액에 조심히 부었다. 상을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 두번 세척하였다. 결합 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 50/50/1) 후, 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(745 mg, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00011
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 염산염
20 ml 디옥산 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(325 mg, 0.64 mmol)의 용액을 1N HCl(0.64ml, 0.64 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반한 뒤, 용액을 냉동 건조하여 무색 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 염산염(정량적 수득)을 얻었다.
Figure 112009055700178-pct00012
실시예 1A - 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린
실시예 1 단계 B의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(12 g, 23.6 mmol) 혼합물을 키랄 컬럼(250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H, n-헵탄/에탄올/디에틸아민 = 80/20/0.1)상에서 분리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1S*, 2S*, 4S*)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(a)(초기 용출 화합물, 4.76 g, 37% 수율, 비보정) 및 14-O-{[(1R*, 2R*, 4R*)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(b)(후기 용출 화합물, 3.63 g, 30% 수율, 비보정)을 얻었다.
Figure 112009055700178-pct00013
Figure 112009055700178-pct00014
실시예 2 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성 질체
실시예 1 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(1.12 g, 1.84 mmol)의 혼합물을 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응 시키고, 반응 혼합물의 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 50/50/1) 처리한 뒤, 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(a)(Rf = 0.33, 524 mg, 56% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(b)(Rf = 0.22, 160 mg, 17%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00015
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(516 mg, 1.02 mmol)를 실시예 1 단계 C에 따라 처리하여 무색 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(533 mg, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00016
실시예 2A -14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
실시예 2 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(4.91 g, 9.67 mmol)의 혼합물을 키랄 컬럼(250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H, n-헵탄/이소프로판올/디에틸아민 = 80/20/0.1) 상에서 분리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R*, 2R*, 5S*)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(a)(초기 용출 화합물, 2.07 g, 42% 수율, 비보정) 및 14-O-{[(1S*, 2S*, 5R*)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(b)(후기 용출 화합물, 2.36 g, 48% 수율, 비보정)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00017
Figure 112009055700178-pct00018
실시예 3 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체 염산염
실시예 2 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(152 mg, 0.30 mmol)를 실시예 1 단계 C에 따라 처리하여 무색 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체 염산염(148 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00019
실시예 4 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
단계 A. tert - 부틸-디메틸-( cis -3,4- 에폭시사이클로헥실옥시 )- 실레인
200 ml 디클로로메탄 중의 3-사이클로헥센-1-ol(Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197.)(10 g, 102 mmol)의 용액에 바나딜 아세틸아세토네이트(0.5 g, cat.) 및 tert -부틸 하이드로퍼옥사이드(20.4 ml 5.5M in decane, 112 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 4℃에서 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드(16.9 g, 112 mmol), 이미다졸(9.02 g, 132 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.49 g, 20 mmol)으로 처리하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으 로 희석시키고 연속하여 10% NaHSO3 용액, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고, 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 15/1) 처리하여 무색 오일의 tert-부틸-디메틸-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실옥시)-실레인(Rf = 0.35, 18.3 g, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00020
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부틸-디메틸- 실릴옥시 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
tert -부틸-디메틸-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실옥시)-실레인(6.41g,28 mmol)을 실시예 1 단계 A2의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올로 처리하였다. 무색 비결정성 거품으로서 조질의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert -부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질를 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009055700178-pct00021
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5- 디하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세 틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
25 ml 테트라하이드로퓨란 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert -부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(9.46g, 15.1 mmol)의 용액에 아세트산과 물(3:1, 100ml)의 혼합물을 첨가하고 40℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켜 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/3) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.27, 7.07 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00022
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐옥시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
36 ml 피리딘 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(6.07 g, 11.9 mmol) 용액에 염화 메탄술포닐(1.1 ml, 14.3 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔여물을 1N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고 황산 나 트륨으로 건조시킨 뒤 여과하였다. 여과물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1)로 정제하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.15, 2.55 g, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00023
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5- 아지도 -2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐옥시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
30 ml 디메틸포름아미드 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(2.55 g, 4.35 mmol)의 용액 및 아지드화나트륨(0.85 g, 13 mmol)을 80℃에서 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 비결정성 거품으로서 조질의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(정량적 수득, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1, Rf = 0.35)를 얻어 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009055700178-pct00024
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
트리페닐포스핀(1.18 g, 4.50 mmol)을 30 ml 테트라하이드로퓨란 중의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(2.4 g, 4.50 mmol) 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 물(약 3 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 환류시키면서 가열하였다. 용매 증발 후, 잔여물을 물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 뒤, 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 100/100/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(Rf = 0.3, 1.74 g, 79% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00025
실시예 4A - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
실시예 4 단계 F의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(4 g, 7.87 mmol)의 혼합물을 키랄 컬럼(250 x 20 mm CHIRALPAK IC, n-헵탄/테트라하이드로퓨란/ 디에틸아민 = 70/30/0.1)에서 분리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1S*, 2S*, 5S*)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(후기 용출 화합물, 1.1 g, 28% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00026
실시예 5 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
(cis)-2,3-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert -부틸 에스테르(O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 - 4957.)(1 g, 4.69 mmol)를 실시예 1 단계 A1의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 1.32 g, 46%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00027
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(400 mg, 0.658 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/5) 처리하여 무색 비결정성 거품의14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.1, 249 mg, 75%)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 508(MH + ), 530(MNa + ), 1015(2MH + ), 1037(2MNa + ).
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(249 mg, 0.49 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체 염산염(247 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00028
실시예 6 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-디에틸아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-에 틸아미 노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체
10 ml 디클로로메탄 중의 실시예 1 단계 B의 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(900 mg, 1.77 mmol)의 용액에 아세트알데히드(2.77 ml, 디클로로메탄 중 1M) 및 아세트산(77 ㎕, 1.77 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 트리아세톡시수소화붕소나트륨(750 mg, 3.54 mmol)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 뒤, 디클로로메탄으로 희석하여, 후속적으로 NaHCO3 용액 및 염수 로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 50/50/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(a)(92 mg, 9% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(b)(163 mg, 17% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00029
실시예 7 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. N-에틸-N-( 사이클로헥 -3- 세닐 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
20 ml DMSO 중의 사이클로헥-3-세닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789)의 용액(4.34 g, 22 mmol)에 수소화 나트륨(880 mg, 60% 분산, 22 mmol)을 첨가하고 1시간 교반 후 요오드화 에틸(1.78 ml, 22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 추가로 교반하고, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 12/1)하여 무색의 고체로서 표제 화합물(Rf = 0.30, 2.88g, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00030
단계 B. N-에틸-N-( cis -3,4-에폭시사이클로헥실)- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
N-에틸-N-(사이클로헥-3-세닐)-카르밤산 tert -부틸 에스테르(2.87 g, 12.7 mmol)을 75 ml 디클로로메탄 중에 용해시키고 3-클로로퍼벤조산(4.50 g, 70%, 19 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 20시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 후속적으로 10% NaHSO3 용액, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축한 뒤, 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/디옥산 = 5/1) 처리하여 표제 화합물(Rf = 0.2, 1.50 g, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00031
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 -에틸-아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
N-에틸-N-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실)-카르밤산 tert -부틸 에스테르(1.5 g, 6.2 mmol)를 실시예 1 단계 A1의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/디옥산 = 3/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 2.57 g, 65% 수율)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 536(MH + ), 558(MNa + ), 534(M-H)-.
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(2.57 g, 4.04 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 100/100/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록 시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.3, 1.08 g, 50%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00032
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(86 mg, 0.16 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(83 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00033
실시예 8 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설 파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
실시예 7 단계 D의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(250 mg, 0.47 mmol)를 실시예 6의 방법에 따라 아세트알데히드(53 ㎕, 0.93 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 230 mg, 87%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00034
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(230 mg, 0.41 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색 비결정성 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(223 mg, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00035
실시예 9 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체
실시예 2 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(680 mg, 1.34 mmol)를 실시예 6의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 129 mg, 17%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00036
실시예 10 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
실시예 4 단계 F의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(420 mg, 0.827 mmol) 를 실시예 6의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 50/50/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 95 mg, 20%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00037
실시예 11 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
단계 A. [(1R, 2R, 3R)-2- 하이드록시 -3-(2,4,6- 트리메틸 - 벤질설파닐 )-사이클로헥실]- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
50 ml 메탄올 중의 (cis)-2,3-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert -부틸 ether(O'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 - 4957.)(14.9 g, 68.9 mmol) 및 2,4,6-트리메틸벤질 머캅탄(11.5 g, 68.9 mmol)의 용액에 10N NaOH(5 ml, 50 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 5/1) 처리하여 무색 비결정성 거품 의[(1R, 2R, 3R)-2-하이드록시-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 5.92g, 23% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00038
단계 B. [(1R, 2R, 3R)-2-( tert - 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(2,4,6- 트리메틸 - 벤질설파닐 )- 사이클로헥실 ]- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
50 ml 디메틸포름아미드 중의 [(1R, 2R, 3R)-2-하이드록시-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(2.46 g, 6.49 mmol)의 용액을 tert -부틸디메틸실릴 클로라이드(978 mg, 6.49 mmol) 및 이미다졸(552 mg, 8.11 mmol)로 처리하고 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 0.1 N HCl로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 뒤 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 10/1) 후, [(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로-헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 3.0 g, 94% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00039
단계 C. [(1R, 2R, 3R)-2-( tert - 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(2,4,6- 트리메틸 -벤 질설파닐 )- 사이클로헥실 ]-에틸- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
[(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(3.0 g, 6.08 mmol)의 용액을 실시예 7 단계 A의 방법에 따라 요오드화 에틸로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3/1) 처리하여 [(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로헥실]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(1.20 g, 38%)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 544(MNa + ), 1065(2MNa + ).
단계 D. [(1R, 2R, 3R)-2-( tert - 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-머캅토-사이클로헥실]-에틸- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
10 ml 테트라하이드로퓨란 중의 [(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질설파닐)-사이클로헥실]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(1.20 g, 2.30 mmol) 및 20 ml 액체 암모니아 용액을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 나트륨(106 mg, 4.60 mmol)으로 처리하 고 -78℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 고체 염화암모늄을 첨가하고 질소로 반응 혼합물을 실온으로 가열한 뒤, 테트라하이드로퓨란으로 희석하고, 질소를 주입하였다. 잔여 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 조질의 [(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-머캅토-사이클로헥실]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(정량적 수득)를 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS-ESI(m/z): 412(MNa + ), 801(2MNa + ).
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-( tert - 부톡시카르보닐 -에틸-아미노)-2-( tert- 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
조질의 [(1R, 2R, 3R)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-머캅토-사이클로헥실]-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(895 mg, 2.30mmol)를 30 ml 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 후속적으로 플루로뮤틸린 토실레이트(979 mg, 1.84 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(206 mg, 1.84 mmol)로 처리한 뒤, 생성 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 1N HCl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 10/1) 후, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로 헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 468 mg, 27% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00040
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 에틸아미노 -2-( tert - 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(468 mg, 0.624 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 트리플루오로아세트산으로 밤새 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/2) 처리하여 무색 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-에틸아미노-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(a)(Rf = 0.6, 144 mg, 36% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(b)(Rf = 0.25, 177 mg, 53% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00041
실시예 12 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥 실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 디에틸아미노 )-2-( tert - 부틸-디메틸- 실라닐옥시 )- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
실시예 11 단계 F의 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-에틸아미노-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(144 mg, 0.222 mmol)를 실시예 6의 방법에 따라 아세트알데히드(25 ㎕, 0.444 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 2/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-디에틸아미노)-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 110 mg, 73%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00042
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3- 디에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체
5 ml 테트라하이드로퓨란 중의 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-디에틸아미노-2-(tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(101 mg, 0.149 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.44 ml, 1M in tetrahydrofuran, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, NaHCO3 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 1/2) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 8 mg, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00043
실시예 13 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체
단계 A1. 14-O-{[(7R, 8R)-7- 하이드록시 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -8- 실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
7,8-에폭시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758.)(6.25 g, 40 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(8 g, 20 mmol)을 실시예 1 단계 A2의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(7R, 8R)-7-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.3, 8.40 g, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00044
또는 단계 A2. 14-O-{[(7R, 8R)-7- 하이드록시 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -8- 실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(7R, 8R)-8-하 이드록시 -1,4- 디옥사 -스피로[ 4.5]데 -7- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
7,8-에폭시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(6.24 g, 39.95 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(16.4 g, 41.7 mmol)을 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 톨루엔 = 1/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(7R, 8R)-7-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체의 혼합물뿐 아니라 14-O-{[(7R, 8R)-8-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5] 데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.24, 4.40 g, 20% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00045
단계 B. 14-O-{[(7R, 8R)-7-( tert - 부틸-디페닐- 실라닐옥시 )-1,4- 디옥사 - 스피 로[ 4.5]데 -8- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
50 ml 디메틸포름아미드 중의 단계 A1의 14-O-{[(7R, 8R)-7-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(8.4 g, 15.3 mmol)를 tert -부틸디페닐실릴 클로라이드(5.16 ml, 19.8 mmol) 및 이미다졸(1.66 g, 24.4 mmol)로 처리하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 여과하였다. 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 후, 14-O-{[(7R, 8R)-7-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.7, 8.03 g, 67% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00046
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4-옥소- 사이클로 헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(7R, 8R)-7-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(8.03 g, 10.2 mmol)를 100 ml 디클로로메탄에 용해시키고 몬트모릴로나이트(montmorillonite) K10(10 g)으로 실온에서 3일간 처리하였다. 셀라이트로 여과 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아 세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(Rf = 0.38, 5.24 g, 69% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00047
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4- 하이드록시이 미노- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
10 ml 디메틸포름아미드 중의 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(2.50 g, 3.36 mmol)의 용액에 하이드록실아민 염산염(233 mg, 3.36 mmol) 및 트리에틸아민(0.47 ml, 3.36 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 물 및 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 물로 2회 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조질의 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(정량적 수득, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1, Rf = 0.25, 0.35)를 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-( tert - 부틸-디페닐- 실라닐옥시 )-4- 하이드록시아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체 및
14-O-{[(1R, 2R, 4R)- 2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4- 하이드록시아미노 -사 이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(2.55 g, 3.36 mmol)를 10 ml 아세트산에 용해시키고 실온에서 90분 동안 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 NaHCO3 용액으로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/3) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(a)(Rf = 0.5, 590 mg, 23% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(b)(Rf = 0.3, 670 mg, 26% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00048
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-( tert - 부틸-디페닐 - 실라닐옥시 )-4-( 포르밀 -하이드록시-아미노- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이 성질체
15 ml tert -부틸 메틸 에스테르 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(474 mg, 0.622 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 포르메이트(594 ㎕, 6.22 mmol)를 첨가하고 5시간 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 150 ml 헵탄을 적가하였다. 생성 침전물을 여과로 분리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-(포르밀-하이드록시-아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(307 mg, 62% 수율, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/3, Rf = 0.5)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00049
단계 G. 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체
10 ml 테트라하이드로퓨란 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-(포르밀-하이드록시-아미노-사이클로헥실-설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(215 mg, 0.272 mmol)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.36 ml, 1M in THF, 1.36 mmol)로 처리하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응을 물, NaHCO3 용액 및 염수(1:1:1)의 혼합물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔여물을 250 ml 헵탄에 적가하였다. 생성 침전물을 여과로 분리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체(97 mg, 65% 수율, 디클로로메탄/메탄올 = 9/1, Rf = 0.4)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00050
실시예 14 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이 클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
단계 A.(7R, 8R)-8-(2,4,6-트리메틸벤질설파닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-올 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
7,8-에폭시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758.)(22 g, 120 mmol)을 실시예 1 단계 A2의 방법에 따라 2,4,6-트리메틸벤질 머캅탄(20 g, 120 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 처리하여 오일의 (7R, 8R)-8-(2,4,6-트리메틸벤질설파닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-올 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 33 g, 85% 수율)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 345(MNa + ), 667(2MNa + ).
단계 B. 아세트산 (7R, 8R)-7-(2,4,6- 트리메틸벤질설파닐 )-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -8-실 에스테르 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
아르곤 분위기 하에서 500 ml 테트라하이드로퓨란 중의 트리페닐포스핀(26.5 g, 101 mmol)의 용액에 이소프로필 아조디카르복실레이트(19.6 ml, 101 mmol)를 첨가하고 30분간 교반하였다. 그 후, 150 ml 테트라하이드로퓨란 중의(7R, 8R)-8-(2,4,6-트리메틸벤질설파닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-올 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(27.7 g, 86 mmol) 및 아세트산(7.7 ml, 135 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 24시간 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 감압 농축하고 크로마토그 래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 3/1) 처리하여 아세트산(7R, 8R)-7-(2,4,6-트리메틸벤질설파닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실 에스테르 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 7.0 g, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00051
단계 C.(7R, 8R)-7- 머캅토 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]대칸 -8-올 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
아세트산(7R, 8R)-7-(2,4,6-트리메틸벤질설파닐)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실 에스테르 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(6.33 g, 17.4 mmol)를 실시예 11 단계 D의 방법에 따라 나트륨(1.6 g, 69.5 mmol)으로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 (7R, 8R)-7-머캅토-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 1.36 g, 38%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00052
단계 D. 14-O-{[(7R, 8R)-8- 하이드록시 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -7- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
(7R, 8R)-7-머캅토-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 + (7S, 8S) 부분입체이 성질체(1.36 g, 7.15 mmol)를 실시예 11 단계 E의 방법에 따라 플루로뮤틸린 토실레이트(3.8 g, 7.15 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(7R, 8R)-8-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.25, 1.90 g, 48%)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 573(MNa + ), 1123(2MNa + ), 549(M-H)-, 585(MCl-).
단계 E. 14-O-{[(7R, 8R)-8-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -7- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체
14-O-{[(7R, 8R)-8-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(1.90 g, 3.45 mmol)를 실시예 13 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3/2) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(7R, 8R)-8-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(Rf = 0.6, 1.65 g, 61%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00053
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-5-옥소- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(7R, 8R)-8-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(1.65 g, 2.09 mmol)를 실시예 13 단계 C의 방법에 따라 처리하였다. 무색 비결정성 거품으로서 조질 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.34 g, 86% 수율, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1, Rf = 0.3)를 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure 112009055700178-pct00054
단계 G. 14-O-{[(1R, 2R)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-5- 하이드록시이미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.34 g, 1.80 mmol)를 실시예 13 단계 D의 방법에 따라 처리하였다. 무색의 비결정성 거품으로서 조질 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(정량적 수득, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1, Rf = 0.6)를 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 H. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-5- 하이드록 시아미노- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 5R)- 2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-5- 하이드록시아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(2.55 g, 3.36 mmol)를 실시예 13 단계 E의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/3) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(a)(Rf = 0.4, 220 mg, 16% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 5R)- 2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(b)(Rf = 0.25, 560 mg, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00055
단계 I. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-5-( 포르밀 -하이드록시-아미노- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(215 mg, 0.282 mmol)를 실시예 13 단계 F의 방법에 따라 처리하였다. 침전물을 여과로 분리하여 무색의 고체로서 4-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-(포르밀-하이드록시-아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(135 mg, 61% 수율, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/3, Rf = 0.65)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00056
단계 J. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-(포르밀-하이드록시-아미노-사이클로헥실-설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(130 mg, 0.164 mmol)를 실시예 13 단계 G의 방법에 따라 처리하였다. 침전물을 여과로 분리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(77 mg, 85% 수율, 디클로로메탄/메탄올 = 9/1, Rf = 0.4)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00057
실시예 15 - 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드 록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체
단계 A. 14-O-{[(6R, 7R)-6- 하이드록시 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -7- 실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (6S, 7S) 부분입체이성질체
6,7-에폭시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(Vankar, Y.D.; Reddy M. V.; Chaudhuri, N. C. Tetrahedron 1994, 50(37), 11057-11078.)(16.24 g, 104 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(20.5 g, 52 mmol)을 실시예 1 단계 A1의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/디옥산 = 2/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(6R, 7R)-6-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (6S, 7S) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 15.6 g, 55% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00058
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -3-옥소- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(6R, 7R)-6-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (6S, 7S) 부분입체이성질체(15.6 g, 28.4 mmol)를 실시예 13 단계 C의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-3-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 3.14 g, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00059
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -3- 하이드록시이미노 - 사이클로헥실설 파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-3-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(3.14 g, 6.19 mmol)를 실시예 13 단계 D의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-3-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 1.75 g, 54% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00060
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2- 하이드록시 -3- 하이드록시아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-3-하이드록시이미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.75 g, 3.35 mmol)를 실시예 13 단계 E의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올 = 10/1) 처리하여 무색 비결정성 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-하이드록시-3-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체(Rf = 0.2, 1.34 g, 65% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00061
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-( 포르밀 - 하이드록시 -아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-하이드록시-3-하이드록시아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체(899 mg, 1.72 mmol)를 실시예 13 단계 F의 방법에 따라 처리하였다. 침전물을 여과하여 분리한 뒤, 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체(724 mg, 76% 수율, 디클로로메탄/메탄올 = 9/1, Rf = 0.5)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00062
실시예 16 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)- 2- 하이드록시 -5- 메틸아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. N- 메틸 -N-( 사이클로헥 -3- 세닐 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
사이클로헥-3-세닐-카르밤산 tert -부틸 에스테르(Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789)(3 g, 15.2 mmol) 및 요오드화 메틸(0.95 ml, 15.2 mmol)을 실시예 7 단계 A의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 10/1) 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(Rf = 0.22, 2.04g, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00063
단계 B. N- 메틸 -N-( cis -3,4- 에폭시사이클로헥실 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
N-메틸-N-(사이클로헥-3-세닐)-카르밤산 tert -부틸 에스테르(2 g, 9.5 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(2.2 g, 70%, 8.9 mmol)을 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 조질의 표제 화합물(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이 트= 3/1, Rf = 0.25, 1.70 g, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00064
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert -부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
N-메틸-N-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.7 g, 7.5 mmol)를 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올(2.95 g, 7.5 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.23, 1.3 g, 28% 수율)를 수득하였다
Figure 112009055700178-pct00065
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)- 2- 하이드록시 -5-메틸 아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1.3 g, 2.1 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 클로로메탄/메탄올/i-프로판올/물/아세트산= 80/20/6/3/2)하고 후속적으로 염기성 추출하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.4, 690 mg, 63%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00066
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)- 2- 하이드록시 -5- 메틸아미노 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(690 mg, 1.32 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(731 mg, 정량적 수득)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00067
실시예 17 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 알릴아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. N-알릴-N-( 사이클로헥 -3- 세닐 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
사이클로헥-3-세닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789)(3 g, 15.2 mmol) 및 알릴 요오드(1.4 ml, 15.2 mmol)를 실시예 7 단계 A의 방법에 따라 밤새 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 10/1) 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(Rf = 0.55, 2.0g, 55% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00068
단계 B. N-알릴-N-( cis -3,4- 에폭시사이클로헥실 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
N-알릴-N-(사이클로헥-3-세닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2 g, 8.4 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(2.2 g, 70%, 8.9 mmol)을 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 밤새 처리하였다. 반응시킨 후, 조질의 표제 화합물(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.31, 1.90 g, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00069
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 -알릴-아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
N-아릴-N-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.9 g, 7.5 mmol)를 실시예 1 단계 A2의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올(2.95 g, 7.5 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3/1 -> 1/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-알릴-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 플루로뮤틸린 다이설파이드(사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1, Rf = 0.21, 2.49 g)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00070
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 알릴아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-알릴-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 및 플루로뮤틸린 다이설파이드(2.4 g)의 혼합물을 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/i-프로 판올/물/아세트산= 80/20/6/3/2) 처리하여 후속적으로 염기성 추출하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-알릴아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 250 mg)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00071
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 알릴아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-알릴아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(250 mg, 0.46 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-에틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(273 mg, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00072
실시예 18 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- 하이드록시 -5-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. N-(2- 메톡시 -에틸)-N-( 사이클로헥 -3- 세닐 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
사이클로헥-3-세닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789)(3 g, 15.2 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.43 ml, 15.2 mmol)를 실시예 7 단계 A의 방법에 따라 밤새 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 7/1) 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(Rf = 0.33, 1.2 g, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00073
단계 B. N-(2- 메톡시 -에틸)-N-( cis -3,4- 에톡시사이클로헥실 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
N-(2-메톡시-에틸)-N-(사이클로헥-3-세닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.2 g, 4.7 mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(1.2 g, 70%, 4.87 mmol)를 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 주말동안 처리하였다. 반응시킨 후, 조질의 표제 화합물(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.33, 1.08 g, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00074
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 -(2- 메톡시 -에틸)-아미노)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
N-(2-메톡시-에틸)-N-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.08 g, 4.0 mmol)를 실시예 1 단계 A2의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올(1.57 g, 4.0 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/2) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-(2-메톡시-에틸)-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.5, 500 mg, 19% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00075
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)- 2- 하이드록시 -5-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-(2-메톡시에틸)-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(500 mg, 0.75 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/i-프로판올/물/아 세트산= 80/20/6/3/2)하고 후속적으로 염기성 추출하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.6, 330 mg, 78%)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00076
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- 하이드록시 -5-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(330 mg, 0.58 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(355 mg, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00077
실시예 19 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 - 에틸아미 노)- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)- 2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R/S) 부분입체이성질체
20 ml 디클로로메탄 중의 실시예 13 단계 C의 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.50 g, 2.01 mmol)의 용액에 에탄올아민(0.12 ml, 2.01 mmol) 티타늄(IV)이소프로폭사이드(0.7 ml, 2.52 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(126 mg, 2 mmol)로 밤새 처리하고, 디클로로메탄으로 추가 희석하고 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R/S) 부분입체이성질체(Rf = 0.3, 230 mg, 14% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00078
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )- 2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
15 ml 아세토니트릴 중의 14-O-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R/S) 부분입체이성질체(230 mg, 0.29 mmol)의 용액을 HF(40% 수성, 2 방울) 처리하여 밤새 실온에서 교반하였다. 반응에 NaHCO3 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 6/1) 후, 표제 화합물(Rf = 0.4, 50 mg, 31% 수율)을 수득하였다. .
Figure 112009055700178-pct00079
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-2- 하이드록시 -4-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )- 사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(50 mg, 0.091 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체 염산염(43 mg, 80% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00080
실시예 20 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-4- 사이클로헥실아미노 -2- 하이드록시 - 사이 클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )- 2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
실시예 13 단계 C의 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.50 g, 2.01 mmol)을 실시예 19 단계 A의 방법에 따라 사이클로헥실아민(0.23 ml, 1.01 mmol)과 반응시켰다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(Rf = 0.13, 150 mg, 9% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00081
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-4- 사이클로헥실 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설 파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-사이클로헥실아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(100 mg, 0.121 mmol)를 실시예 19 단계 B의 방법에 따라 HF(40% 수성, 30 방울)로 5시간 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메 탄올 = 10/1) 처리하여 표제 화합물(Rf = 0.13, 23 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00082
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-4- 사이클로헥실 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로헥실-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(23 mg, 0.039 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로헥실-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체 염산염(26 mg, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00083
실시예 21 - 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-4- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-2-( tert - 부틸- 디페닐 - 실라닐옥시 )-4- 사이클로 프로필아미노- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
실시예 13 단계 C의 14-O-{[(1R, 2R)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(750 mg, 1.01 mmol)를 실시예 19 단계 A의 방법에 따라 40 ml 디클로로메탄 중의 사이클로프로필아민(0.07 ml, 1.01 mmol)과 반응시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 처리 후, 에탄올(0.7 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 30/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-사이클로프로필아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(Rf = 0.35, 283 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00084
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 4R * )-4- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사이 클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4S * ) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(tert -부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-사이클로프로필-아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체(223 mg, 0.284 mmol)를 실시예 13 단계 G의 방법에 따라 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 밤새 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 처리하여 표제 화합물(Rf = 0.2, 10 mg, 6% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00085
실시예 22 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S * )-4- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R * ) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -4-옥소- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -5-옥소-사 이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
14-O-{[(7R, 8R)-7-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체 뿐 아니라 14-O-{[(7R, 8R)-8-하이드록시-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-7-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (7S, 8S) 부분입체이성질체(3.96 g, 7.19 mmol)를 50 ml 디옥산 중에 용해시키고 실온에서 6시간 4N HCl(5 ml, 20 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하고 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/디옥산 = 2/1) 처리하여 표제 화합물의 혼합물(Rf = 0.30, 860 mg, 24% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00086
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S * )-5- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 4R * ) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S * )-4- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸 린 + (1S, 2S, 4R * ) 부분입체이성질체
15 ml 디클로로메탄 중의 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-4-옥소-사이클로헥 실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-5-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(250 mg, 0.493 mmol)를 실시예 19 단계 A의 방법에 따라 사이클로프로필아민(0.03 ml, 0.493 mmol)과 반응시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 처리 후, 에탄올(0.7 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체(a)(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.22, 34 mg, 13% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R*) 부분입체이성질체(b)(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.13, 26 mg, 4% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00087
Figure 112009055700178-pct00088
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S * )-5- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R * ) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체(34 mg, 0.062 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체 염산염(24 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00089
실시예 23 - 14-O-{[(1R, 2R, 4S * )-4- 사이클로프로필아미노 -2- 하이드록시 - 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 4R * ) 부분입체이성질체 염산 염
실시예 21 단계 B의 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 4R*) 부분입체이성질체(10 mg, 0.018 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법으 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(20 mg, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00090
실시예 24 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R * )-2- 하이드록시 -5-몰폴린-4-일- 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5S * ) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 5R * )-2- 하이드록시 -5- 몰핀 -4-일- 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S * ) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R, 5S * )-2-하이드록시-5- 몰핀 -4-일- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R * ) 부분입체이성질체
실시예 22 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록 시-5-옥소-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(270 mg, 0.533 mmol)를 실시예 19 단계 A의 방법에 따라 10 ml 디클로로메탄 중의 몰핀(0.05 ml, 0.533 mmol)과 반응시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 첨가 후, 에탄올(0.6 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체(a)(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.32, 23 mg, 7% 수율) 및 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체(b)(디클로로메탄/메탄올 = 10/1, Rf = 0.27, 40 mg, 13% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00091
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5R * )-2- 하이드록시 -5- 몰폴린 -4-일- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5S * ) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체(10 mg, 0.017 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4--사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체 염산염(20 mg, 정량적 수득량, 비보정)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00092
실시예 25 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S * )-2- 하이드록시 -5- 몰폴린 -4-일- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R * ) 부분입체이성질체 염산염
실시예 24 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체(26 mg, 0.045 mmol)을 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(15 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00093
실시예 26 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사 이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
20 ml 에탄올 중 실시예 1 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1 g, 1.65 mmol) 용액에 차콜 상의 팔라듐(10%, 515 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 처리하고 여과하여 여과물을 감압 하에서 농축 건조시켜 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1 g, 정량적 수득량)를 수득하였다.
MS-ESI(m/z): 632(MNa + ).
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1 g, 1.64 mmol)을 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 33/66/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.35, 590 mg, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00094
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(590 mg, 1.16 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법으 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염(566 mg, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00095
실시예 27 - 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
단계 A. 19,20- 디하이드로 - 플루로뮤틸린 티올
50 ml 아세톤 중의 19,20-디하이드로-플루로뮤틸린 토실레이트(Egger, H.; Reinshagen, H. Journal of Antibiotics 1976, 29, 915-927.)(11.5 g, 22.2 mmol)를 1.5시간 환류시키면서 티오요소(1.69 g, 22.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고 에탄올에 용해시켰다. 용액에 메타이아황산 나트륨(4.57 g, 24.0 mmol)을 첨가하고 20 ml 물 및 100 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이상성(biphasic) 혼합물을 격렬히 교반하면서 1.5시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1) 후, 19,20-디하이드로-플루로뮤틸린 티올(사이클로헥산/에틸 아세테이트= 4/3, Rf = 0.24, 3 g, 34% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00096
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부톡시카르보닐 -에틸-아미노)-2- 하이 드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
실시예 7 단계 B의 N-에틸-N-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.8 g, 11.6 mmol)를 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 실온에서 19,20-디하이드로-플루로뮤틸린 티올(4.60 g, 11.6 mmol)로 주말 내 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(Rf = 0.35, 1.98 g, 27% 수율)를 수득하였다.
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert-부톡시카르보닐-에틸-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1.98 g, 3.10 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 100/10/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2- 하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(에틸 아세테이트/메탄올/35% 암모니아 용액= 100/100/1, Rf = 0.7, 150 mg, 9% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00097
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5- 에틸아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 염산염 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체 염산염
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(38 mg, 0.071 mmol)를 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 처리하여 무색의 고체로서 표제 화합물(40 mg, 정량적 수득)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00098
실시예 28 - 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파 닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
단계 A. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-( tert - 부틸-디메틸- 실릴옥시 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
실시예 27 단계 A의 tert -부틸-디메틸-(cis-3,4-에폭시사이클로헥실옥시)-실레인(864 mg, 3.78 mmol)을 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 19,20-디하이드로-플루로뮤틸린 티올(1.5 g, 3.78 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 3:1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert -부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1, Rf = 0.45, 1.2 g, 51% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00099
단계 B. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5- 디하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(tert -부틸-디메틸-실릴옥시)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(1.2 g, 1.92 mmol)를 실시예 4 단계 C의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/4) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1:1, Rf = 0.2, 720 mg, 73% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00100
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2- 하이드록시 -5- 메탄설포닐옥시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-디하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(720 mg, 1.41 mmol)를 실시예 4 단계 D의 방법에 따라 처리하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/2, Rf = 0.4, 640 g, 77% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00101
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5- 아지도 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]- 아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(640 mg, 1.09 mmol)를 실시예 4 단계 E의 방법에 따라 나트륨아지드로 처리하였다. 반응시킨 후, 조질의 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(정량적 수득, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1/2, Rf = 0.7)을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 E. 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}-19,20- 디하이드로 - 뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체
14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아지도-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(584 mg, 1.09 mmol)를 실시예 4 단계 F의 방법에 따라 트리페닐포스핀(342 mg, 1.30 mmol)으로 처리하였다. 반응시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/i-프로판올/물/아세트산= 80/20/6/3/2) 처리한 뒤, 후속적으로 염기성 추출하여 무색 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 + (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체(실리카, 디클로로메탄/메탄올/35% 암모니아 용액= 100/10/1, Rf = 0.3, 50.5 mg, 9% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00102
실시예 29 - 14-O-{[(1R, 2R)-4- 아미노메틸 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
단계 A. 사이클로헥 -3- 세닐메틸 - 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
70 ml 무수 디클로로메탄 중의 C-사이클로헥-3-세닐-메틸아민(3.28 g, 29.5 mmol) 및 N-메틸-몰폴린(2.98 g, 29.5mmol)의 용액에 디-tert -부틸디카르보네이트(6.44 g, 29.5 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N HCl로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 결합 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 생성 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 용매를 제거하여 6.57 g의 브라운 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 12/1 내지 8/1) 처리하여 무색의 고체로서 사이클로헥-3-세닐메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(석유 에테르/에틸 아세테이트= 10/1, Rf = 0.62, 3.06 g, 49% 수율)을 얻었다.
Figure 112009055700178-pct00103
단계 B.(7-옥사- 바이사이클로[4.1.0]헵 -3- 틸메틸 )- 카르밤산 tert - 부틸 에스 테르
20 ml 무수 디클로로메탄 중의 사이클로헥-3-세닐메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.5 g, 7.10 mmol) 용액에 3-클로로과산화벤조산(2.45 g, 14.2 mmol)을 첨가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 19시간 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 0.5M 티오황산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 결합 유기상을 염수로 세척하였다. 생성 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 조질의 생성물 1.48g을 수득하였다. 조질의 생성물 3.17 g을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 3/1)하여 무색의 고체로서 (7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(Rf = 0.19, 2.68 g, 81% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00104
단계 C. 14-O-{[(1R,2R)-4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-2- 하이드록시 -사이클로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
25 ml 메탄올 중의(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.34 g, 5.90 mmol) 및 플루로뮤틸린 티올(2.32 g, 5.90 mmol)의 용액에 2M NaOH(2.95 ml, 5.90 mmol)를 적가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온 에서 밤새 교반하고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 결합 유기상을 염수로 세척하였다. 생성 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 용매를 제거하여 조질의 생성물 3.86 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/1) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[(1R,2R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(Rf = 0.24, 2.11 g, 58% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00105
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R)-4- 아미노메틸 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
20 ml 무수 디클로로메탄 중의 14-O-{[(1R, 2R)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(1.14 g, 1.83 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중의 20 ml 1M HCl을 적가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 생 성 유기상을 결합시켜 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 5/1 내지 1/1) 하여 무색의 고체로서 4-O-{[(1R, 2R)-4-아미노메틸-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 부분입체이성질체 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(39 mg, 8% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00106
실시예 30 - 14-O-{[5-아미노-2- 클로로 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 아세테이트 및 14-O-{[4-아미노-2- 클로로 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 아세테이트
단계 A.(1R, 3S, 6S)-(7- 티아 - 바이사이클로[4.1.0]헵 -3-틸)- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (1S, 3R, 6R) 부분입체이성질체
50 ml tert -부틸 메틸 에테르 중의 syn-3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.55 g, 16.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(500 mg, 1.80 mmol)의 용액에 50 ml 물 중의 티오시안산칼륨(8.07 g, 83.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 7일간 교반하고 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 결합 유기상을 염수로 세척하였다. 생성 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 용매를 제거하여 무색의 고체로서 조질의 생성물 4.33 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 7/1 내지 3/1) 처리하여 무색 결정의(1R, 3S, 6S)-(7-티아-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 3R, 6R) 부분입체이성질체(석유 에테르/에틸 아세테이트= 5/1, Rf = 0.54, 1.88 g, 출발 물질에 회수된 량에 기초한 49% 수율). Fp = 105-108℃.
Figure 112009055700178-pct00107
단계 B. 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-옥소-2-옥사-4- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -8-일 설파 닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 5S, 8S) 부분입체이성질체
160 ml 디클로로메탄 중의(1R, 3S, 6S)-(7-티아-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (1S, 3R, 6R) 부분입체이성질체(2.95 g, 12.9 mmol)의 용액에 p-톨루엔 설폰산(1.21 g, 6.50 mmol)을 첨가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 무색 고체 3.26 g을 얻었다. 후속적으로 조질 생성물을 150 ml 무수 테트라하이드로퓨란 및 플루로뮤틸린 토실레이트(13.1 g, 24.6 mmol)에 용해시킨 뒤, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센(DBU, 4.2 ml, 28.2 mmol)을 첨가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고 결합 유기상을 물 및 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 무색 고체 9.32 g을 얻었다. 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 19/1) 처리하여 무색의 고체로서14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-옥소-2-옥사-4-아자-바이사이클로[3.3.1]논-8-일설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 5S, 8S) 부분입체이성질체(디클로로메탄/메탄올 = 20/1, Rf = 0.45, 4.36 g, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00108
단계 C. 14-O-{[5-아미노-2- 클로로 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 아세테이트 및 14-O-{[4-아미노-2- 클로로 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 아세테이트
2.5 ml 디옥산 중의 14-O-{[(1R, 5R, 8R)-3-옥소-2-옥사-4-아자-바이사이클로[3.3.1]논-8-일설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 5S, 8S) 부분입체이성질체(500 mg, 0.94 mmol) 용액에 6M HCl(7ml)을 첨가하면서 냉각시켰다. 생성 혼합물을 23시간 교반하고 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 결합 유기상을 염수로 세척하였다. 생성 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 뒤, 감압 하에서 용매를 제거하여 조질 생성물 473mg를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 1% 아세트산을 함유하는, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1 및 디클로로메탄/메탄올/디이소프로필에테르/물/아세트산= 80/20/6/3/2) 처리하여 무색의 고체로서 14-O-{[5-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]아세틸}-뮤틸린 아세테이트(a)(디클로로메탄/메탄올/디이소프로필에테르/물/ 아세트산= 80/20/6/3/2, Rf = 0.5, 178 mg, 36% 수율) 및 14-O-{[4-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]아세틸}-뮤틸린 아세테이트(b)(디클로로메탄/메탄올/디이소프로필에테르/물/아세트산= 80/20/6/3/2, Rf = 0.43, 91 mg, 18% 수율)를 수득하였다
Figure 112009055700178-pct00109
실시예 31 - 14-O-[(4-아미노-1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 염산염
단계 A.(1-옥사- 스피로[2.5]옥 -6-틸)- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
(4-메틸렌-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르[Raju, B. et al, Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(12), 3103-3107](2.3 g, 10.9 mmol)을 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 3-클로로퍼벤조산(70% 순도, 3.76 g, 21.8 mmol, 비보정)을 처리하였다. 반응시킨 후, 황색의 고체로서 표제 화합물(2.3 g, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00110
단계 B. 14-O-[(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
플루로뮤틸린 티올(2.6 g, 6.59 mmol)을 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 (1-옥사-스피로[2.5]옥-6-틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1 g, 4.40 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 5/1-> 3/1) 처리하여 무색 거품으로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 1/1, Rf = 0.44, 0.41 g, 15% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00111
단계 C. 14-O-[(4-아미노-1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
14-O-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노-1-하이드록시-사이클로헥실메틸설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.36 g, 0.58 mmol)을 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 트리플루오로아세트산(0.72 ml)으로 처리하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피(실 리카, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH(25%) = 50/50/1) 처리하여 무색 거품으로서 표제 화합물(Rf = 0.04, 0.13 g, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00112
단계 D. 14-O-[(4-아미노-1- 하이드록시 - 사이클로헥실메틸설파닐 )-아세틸]- 뮤 틸린 염산염
1 ml 디옥산 중의 14-O-[(4-아미노-1-하이드록시-사이클로헥실메틸설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.1 g, 0.19 mmol)의 용액을 실시예 1 단계 C의 방법에 따라 교반하면서 염산 수용액(0.05 M, 11.6 ml, 0.58 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 밤새 냉동 건조시켜 백색의 고체로서 표제 화합물(107 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00113
실시예 32 - 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -5-(3- 메틸아미노 -프로필)- 사이클 로헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)- 2-하 이드록 시-4-(3- 메틸아미노 -프로필)- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 +(1S, 2S) 부분입체이성질체
단계 A. 3- 사이클로헥 -3- 세닐 -N- 메틸 - 프로피온아미드
메틸 아민(8 M in EtOH, 75 ml, 600 mmol)을 75 mL 메탄올 중의 3-사이클로헥-3-세닐-프로피온산 메틸 에스테르(독일 특허DE 4023848 A1 19920130)(20.0 g, 119 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 추가적 메틸 아민(8 M in EtOH, 40 ml, 320 mmol)을 혼합물에 첨가하고 계속하여 하루 더 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 0.5 M HCl 수용액으로 세척한 뒤, 건조시켜 용매를 제거하여 옅은 주황색의 고체로서 표제 화합물(19.50 g, 98% 수율, 비보정)
Figure 112009055700178-pct00114
단계 B.(3- 사이클로헥 -3- 세닐 -프로필)- 메틸 -아민
실온에서 55 ml 테트라하이드로퓨란 중의 3-사이클로헥-3-세닐-N-메틸-프로피온아미드(15.5 g, 92.7 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 120 ml 테트라하이드로퓨란 중의 수소화알루미늄리튬 현탁액(95% 순도, 5.3 g, 139 mmol, 보정)에 적가하면서 교반하였다. 혼합물을 4시간 환류시기고, 실온에서 밤새 교반하였다. 2 M NaOH 수용액으로 급냉시키고, 테트라하이드로퓨란으로 희석한 뒤, 교반하고 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔여물을 1 M HCl 수용액으로 산성화한 뒤, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성상을 1 M NaOH 수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기 추출물을 건조 농축하여 표제 화합물(9.38 g, 66% 수율)
Figure 112009055700178-pct00115
단계 C.(3- 사이클로헥 -3- 세닐 -프로필)- 메틸 - 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
에틸-디이소프로필-아민(11.3 ml, 66.0 mmol) 및 디-tert -부틸-디카르보네이트(14.4 g, 66.0 mmol)를 75 ml 디옥산 중의(3-사이클로헥-3-세닐-프로필)-메틸-아민(7.50 g, 48.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하여 차가운 0.1 M HCl 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 뒤, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄) 처리하여 옅은 황색 오일의 표제 화합물(14.24 g, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00116
단계 D. 메틸 -[3-(7-옥사- 바이사이클로[4.1.0]헵 -3-틸)-프로필]- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
(3-사이클로헥-3-세닐-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(14.24 g, 56.2 mmol)를 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 3-클로로퍼벤조산(70% 순도, 14.8 g , 60 mmol, 보정)으로 처리하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응시킨 후, 옅은 황색 오일의 표제 화합물(14.6 g, 96% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00117
단계 E. 14-O-{{(1R, 2R)-5-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 프로필 ]-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 }-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{{(1R, 2R)-4-[3-( tert - 부톡시카르보닐 - 메틸 -아미노)-프로필]-2- 하이드 록시- 사이클로헥실설파닐 }-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
메틸-[3-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.00 g, 11.1 mmol)를 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올(6.57 g, 16.7 mmol)로 처리하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 사이클로헥산/에틸 아세테이트= 1:1) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물의 혼합물(Rf = 0.29, 3.20 g, 43% 수율, 비보정)를 수득하였다. 상기 혼합물은 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F. 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -5-(3- 메틸아미노 -프로필)- 사이클로 헥실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-2- 하이드록시 -4-(3- 메틸아미노 -프로필)- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
HCl(4 M in 디옥산, 5.30 ml, 21.2 mmol)을 50 ml 디옥산 중의 실시예 32 단계 E(5.63 g, 8.48 mmol, 비보정)의 화합물의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 교반한 뒤 용매를 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 중탄산염의 포화 수용액으로 분별시킨 뒤, 유기층을 분리하여 건조시키고 용매를 제거하여 혼합물를 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 /메탄올/28%-aq. NH3 = 91/6/3) 처리하여 백색 거품으로서 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-5-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체(a)(디클로로메탄 /메탄올/28%-aq. NH3 = 88/8/4, Rf = 0.18, 117 mg, 3% 수율, 비보정) 및 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-4-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(b)(디클로로메탄 /메탄올/28%-aq. NH3 = 88/8/4, Rf = 0.10, 172 mg, 4% 수율, 비보정)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00118
실시예 33 - 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-아미노-프로필)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-아미노-프로필)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
단계 A. N- tert - 부톡시카르보닐 -(3- 사이클로헥 -3- 세닐 -프로필)- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르
수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60%, 2.5 g, 62.5 mmol, 보정)을 15분에 걸쳐 여러 번 나뉘어 디메틸 포름아미드 및 180 ml 테트라하이드로퓨란 중의 디-tert -부틸-이미노디카르복실레이트(22.0 g, 100 mmol)의 빙냉 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 15 ml 디메틸 포름아미드 및 45 ml of 테트라하이드로퓨란 혼합물 중의 톨루엔-4-설폰산 3-사이클로헥-3-세닐-프로필 에스테르(Marvell, E.; Sturmer, D.; Kunston, R. Journal of Organic Chemistry 1968, 33, 2991-2993)(14.8 g, 50.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 7시간 교반하고, 실온에서 16시간 교반한 뒤, 물로 희석하고 tert -부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 용매를 제거하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/사이클로헥산 = 75/25) 처리하여 투명한 황색 오일의 표제 화합물(에틸 아세테이트/ 톨루엔 = 15/85, Rf = 0.19, 14.7 g, 86% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00119
단계 B. N- tert - 부톡시카르보닐 -[3-( 7-옥사-바이사이클로 [4.1.0]헵-3-틸)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
N-tert-부톡시카르보닐-(3-사이클로헥-3-세닐-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(12.2 g, 29.4 mmol, 보정)를 실시예 7 단계 B의 방법에 따라 3-클로로퍼벤조산(70% 순도, 8.7 g, 35.3 mmol, 보정)으로 처리하고 실온에서 4.5시간 교반하 였다. 반응시킨 후, 밝은 황색 오일의 표제 화합물(9.38 g, 90% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00120
단계 C. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-N,N-비스-( tert - 부톡시카르보닐 )-아미노- 프로필 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-N,N- 비스 -( tert - 부톡시카르보닐 )-아미노-프로필)-2- 하 이드록시- 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
N-tert-부톡시카르보닐-[3-(7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵-3-틸)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.00 g, 8.44 mmol)를 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 플루로뮤틸린 티올(5.00 g, 12.7 mmol)로 처리하고 24시간 교반하였다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 석유 벤젠/에틸 아세테이트= 7/3 - 1/1) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물의 혼합물(석유 벤젠/에틸 아세테이트= 3/2, Rf = 0.30, 3.68 g, 58% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00121
단계 D. 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-아미노- 프로필 )-2- 하이드록시 - 사이클로헥실 설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체 및 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-아미노-프로필)-2- 하이드록시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (1S, 2S) 부분입체이성질체
실시예 33 단계 C(250 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 트리플루오로아세트산(6 ml)으로 처리하고 실온에서 5일간 교반하였다. 반응시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/28% aq NH4OH= 86:10:4) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물의 혼합물(Rf = 0.08 및 0.12, 50 mg, 27% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00122
실시예 34. 14-O-[(4-아미노-2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
단계 A. 티오벤조산 S-((1R, 2R, 4R)-4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드 록시- 사이클로헥실 ) 에스테르 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체 및 티오벤조산 S-((1R, 2R, 5S)-5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 - 사이클로헥실 ) 에스테르 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체
630 ml 톨루엔 중의 syn-3,4-에폭시사이클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르(63.3 g, 0.29 mol) 용액에 티오벤조산(105.13 ml, 0.90 mmol)을 첨가한 뒤, 테 트라부틸 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트(2.66 g, 9.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 3.5시간 교반하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 10분 교반한 뒤, 유기상을 분리하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하여 건조한 뒤, 용매를 진공 하에서 제거하여 조질의 표제 화합물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 톨루엔/헵탄(1/1)의 혼합물로부터 결정화시켜 고체로서 티오벤조산 S-((1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실) 에스테르 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(a)(22.1 g, 21% 수율)를 수득하였다. 모액을 크로마토그래피(실리카, 톨루올/에틸 아세테이트= 8/1 -> 7/1) 처리하여 고체로서 티오벤조산 S-((1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실) 에스테르 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(a)(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.35, 4.09 g, 4% 수율) 및 오일의 티오벤조산 S-((1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실) 에스테르 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(b)(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.25, 16.57 g, 16% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00123
단계 B. 티오벤조산 S-(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-옥소- 사이클로헥실 ) 에스테르
100 ml 디클로로메탄 중의 티오벤조산 S-((1R, 2R, 4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실) 에스테르 + (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체(5 g, 14.2 mmol), 4Å 분자체(3 g) 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(6.33 g, 15 mmol)의 혼합물을 5℃의 아르곤 하에서 1시간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 건조한 뒤, 진공 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 7/1) 처리하여 백색의 고체로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.48, 4.18 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00124
단계 C. 14-O-[(2- 벤조일옥시 -4- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 사이클로헥 -1-센- 일설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
20 ml 디메틸 포름아미드 및 2 ml 물 중의 티오벤조산 S-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-사이클로헥실) 에스테르(2 g, 5.72 mmol), 플루로뮤틸린 토실레이트(3.96 g, 7.44 mmol), 탄산 칼륨(1.58 g, 11.44 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드 모노하이드레이트(0.2 g, 0.68 mmol)의 혼합물을 24시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중에서 취하여, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조하여 진공 농축시켰다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 5/1)하여 백색 거품으로서 표제 화합물(톨루엔/에틸아세테이트 = 3/1, Rf = 0.24, 2.36 g, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00125
단계 D. 14-O-[(4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
8 ml 메탄올 및 1.25 ml의 1M 수산화나트륨(1.25 mmol) 수용액 중의 14-O-[(2-벤조일옥시-4-tert-부톡시카르보닐아미노-사이클로헥-1-센-일설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.8 g, 1.13 mmol)의 용액을 0.5시간 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시켜 혼합물을 얻었다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 5/1) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.13, 0.57 g, 83% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00126
단계 E. 14-O-[(4-아미노-2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
14-O-[(4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.55 g, 0.91 mmol)을 실시예 32 단계 F의 방법에 따라 디옥산(9.2 mmol) 중의 2.3 ml의 4M HCl으로 처리하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응시킨 후, 백색 거품으로서 표제 화합물(0.42 g, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00127
실시예 35 - 14-O-[(5-아미노-2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 숙신산염
단계 A. 티오벤조산 S-(5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-옥소- 사이클로헥실 ) 에스테르
실시예 34 단계 A의 티오벤조산 S-((1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실) 에스테르 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(8.7 g, 24.8 mmol)를 실시예 34 단계 B의 방법에 따라 1,1-디하이드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(11.02 g, 26 mmol)으로 처리하였다. 반응시킨 후, 혼합 물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 6/1) 처리하여 백색의 고체로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.43, 7.15 g, 83% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00128
단계 B. 14-O-[(2- 벤조일옥시 -5- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 사이클로헥 -1-센-일설파닐)-아세틸]- 뮤틸린
티오벤조산 S-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-사이클로헥실) 에스테르(1 g, 2.86 mmol)를 실시예 34 단계 C의 방법에 따라 플루로뮤틸린 토실레이트(1.98 g, 3.72 mmol)로 처리하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 5/1) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.23, 1.33 g, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00129
단계 C. 14-O-[(5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )- 아세틸]- 뮤틸린
14-O-[(2-벤조일옥시-5-tert-부톡시카르보닐아미노-사이클로헥-1-센-일설파닐)-아세틸]-뮤틸린(1 g, 1.41 mmol)을 실시예 34 단계 D의 방법에 따라 1.55 ml의 1M 수산화나트륨(1.55 mmol) 수용액으로 처리하였다. 반응시킨 후, 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/에틸 아세테이트= 5/1) 처리하여 백색 거품으로서 표제 화합물(톨루엔/에틸 아세테이트= 3/1, Rf = 0.22, 0.6 g, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00130
단계 D. 14-O-[(5-아미노-2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린
14-O-[(5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.3 g, 0.5 mmol)을 실시예 32 단계 F의 방법에 따라 디옥산(5 mmol) 중의 1.25 ml의 4M HCl로 처리하고 2시간 교반하였다. 반응시킨 후, 백색 거품으로서 표제 화합물(0.26 g, 정량적 수득량, 비보정)을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS-ESI(m/z): 506.0(MH + ).
단계 E. 14-O-[(5-아미노-2-옥소- 사이클로헥실설파닐 )-아세틸]- 뮤틸린 숙신산염
5 ml 이소-프로필 중의 숙신산(59 mg, 0.5 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 10 ml 메틸 tert -부틸 에테르 및 5 ml 이소프로판올 중의 14-O-[(5-아미노-2-옥소-사이클로헥실설파닐)-아세틸]-뮤틸린(0.26 g, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하면서 냉각시켰다. 혼합물을 4시간 교반하고 용매를 제거하였다. 잔여물을 2 ml 이소프로판올에 용해시키고 20 ml 메틸 tert -부틸 에테르를 첨가한 뒤, 1시간 교반하였다. 침전물을 여과하여 5 ml of 메틸 tert -부틸 에테르로 세척하고 진공 건조시켜, 백색의 고체로서 표제 화합물(0.18 g, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00131
실시예 36 - 14-O-{[(6R, 8R)-8-아미노-1,4- 디옥사 - 스피로 [4.5]데-6- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 숙신산염 + (6S, 8S) 부분입체이성질체 숙신산염
단계 A. 티오벤조산 S-((6R, 8R)-8- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1,4- 디옥사 -스피로[4.5]데-6-실) 에스테르 + (6S, 8S) 부분입체이성질체
실시예 35 단계 A(2.00 g, 5.72 mmol)의 화합물 혼합물, 1,2-에탄디올(2.0 ml, 35.8 mmol), 25 ml 디클로로메탄 및 BF3(48% 순도, 0.60 ml, 4.25 mmol)을 2일간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 건조시킨 뒤, 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 사이클로헥산 = 1/9 -> 15/85) 후, 거품으로서 표제 화합물(톨루엔 /에틸 아세테이트= 9/1, Rf = 0.28, 632 mg, 28% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00132
단계 B.((6R, 8R)-6- 머캅토 -1,4- 디옥사 - 스피로[4.5]데 -8-실)- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르 + (6S, 8S) 부분입체이성질체
7 ml 디클로로메탄 중의 티오벤조산 S-((6R, 8R)-8-tert-부톡시카르보닐아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-6-실) 에스테르 + (6S, 8S) 부분입체이성질체(695 mg, 1.77 mmol) 및 하이드라진(80% aq. 용액, 0.10 ml, 2.65 mmol)을 24시간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1M HCl 수용액으로 세척하고 건조한 뒤, 용매를 제거하여 황회색 오일의 표제 화합물(490 mg, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00133
단계 C. 14-O-{[(6R, 8R)-8- tert - 부톡시카르보닐아미노 -1,4- 디옥사 -스피로[4.5]데-6- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (6S, 8S) 부분입체이성질체
((6R, 8R)-6-머캅토-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-8-실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 + (6S, 8S) 부분입체이성질체(410 mg, 1.42 mmol)를 실시예 1 단계 A3의 방법에 따라 플루로뮤틸린 토실레이트(910 mg, 1.71 mmol)로 처리하고 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축시키고 잔여물에 에틸 아세테이트를 첨가한 뒤, 물, 0.1M HCl 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하여, 건조시키고 용매를 제거하였다. 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 톨루엔 = 1/4) 처리하여 옅은 황색 거품으로서 표제 화합물(Rf = 0.18, 613 mg, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00134
단계 D. 14-O-{[(6R, 8R)-8-아미노-1,4- 디옥사 - 스피로 [4.5]데-6- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 + (6S, 8S) 부분입체이성질체
14-O-{[(6R, 8R)-8-tert-부톡시카르보닐아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-6-실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (6S, 8S) 부분입체이성질체(250 mg, 0.39 mmol)를 실시예 1 단계 B의 방법에 따라 1.5 ml 트리플루오로아세트산으로 처리하고 실온에서 6시간 교반하였다. 반응시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올 = 19/1) 후, 백색 거품으로서 표제 화합물(디클로로메탄/메탄올 = 9/1, Rf = 0.15-0.54, 160 mg, 76% 수율)을 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 E. 14-O-{[(6R, 8R)-8-아미노-1,4- 디옥사 - 스피로 [4.5]데-6- 실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 숙신산염 + (6S, 8S) 부분입체이성질체 숙신산염
14-O-{[(6R, 8R)-8-아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데-6-실설파닐]-아세틸}- 뮤틸린 + (6S, 8S) 부분입체이성질체(120 mg, 0.22 mmol)를 실시예 35 단계 E의 방법에 따라 숙신산(25.7 mg, 0.22 mmol)으 처리하여 옅은 황색의 고체로서 표제 화합물(100 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00135
실시예 37 - 14-O-{[5-아미노-2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[4-아미노-2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
단계 A. 14-O-{[5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
120 ml 디클로로메탄 중의 실시예 1 단계 A의 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 + (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체(4.00 g, 6.58 mmol)의 빙냉 용액을 BF3(48% 순도, 0.20 ml, 1.65 mmol)로 처리한 뒤, 교반하면서 트리메틸실릴 디아조메탄(헥산 중 2M, 0.82 ml, 1.64 mmol)로 처리하였다. 20분 후, 3회 추가량의 BF3(48% 순도, 0.20 ml, 1.65 mmol) 및 3회 추가량의 트리메틸실릴 디아조메탄(헥산 중 2M, 0.82 ml, 1.64 mmol) 각각을 20분 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 200 ml 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 교반하였다. 유기상을 분리하 여 포화 수용액 포화 수용액으로 세척한 뒤, 건조시키고 용매를 제거하여 혼합물을 얻었다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 사이클로헥산 = 1/4 -> 1/1) 후, 백색 거품으로서 표제 화합물의 혼합물(0.49 g, 12% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00136
단계 B. 14-O-{[5- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린 및 14-O-{[4- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메톡시 - 사이클로헥실설파닐 ]-아세틸}- 뮤틸린
14-O-{[5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 14-O-{[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린(80 mg, 0.13 mmol)을 실시예 32 단계 F의 방법에 따라 디옥산(1.28 mmol) 중의 0.32 ml 4M HCl로 처리하고 2시간 교반하였다. 반응시킨 후, 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/ 메탄올/28% aq NH3 = 500/100/1)하여 백색 거품으로서 표제 화합물의 혼합물(12 mg, 18% 수율, 비보정)을 수득하였다.
Figure 112009055700178-pct00137

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112014078321785-pct00138
    상기 식에서,
    n은 0 내지 4이고;
    m은 황 원자와 R3가 인접하여 위치한다는 조건 하에서 0 내지 1이며,(m이 0이면 R3는 2'에 위치하며, m이 1이면, R3는 1'에 위치함);
    R은 에틸기 또는 비닐기이며;
    R1은 수소 또는 (C1-6)알킬기이고,
    R2는 수소, (C3-6)사이클로알킬기, 비치환된 (C1-6)알킬기, 또는, 하나 이상의 하이드록시기, 메톡시기, 할로겐 또는 (C3-6)사이클로알킬기로 치환된 (C1-6)알킬기이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1개 이상의 질소 원자 또는 1개의 질소와 1개의 추가적 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로사이클로환을 형성하거나,
    R1은 하이드록시 및 R2는 포밀기이며;
    R3는 OH, OR4 또는 할로겐 원자이거나,
    R3가 2'에 결합된 경우, R3는 -O-(CH2)p-O-를 나타내고, p는 2 또는 3이며;
    R4는 비치환된 (C1-6)알킬 또는 (C3-6)사이클로알킬임.
  2. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112014078321785-pct00139
    상기 식에서,
    n, R, R1, R2 및 R3은 청구항 1의 정의와 동일함.
  3. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure 112014078321785-pct00140
    상기 식에서,
    n, R, R1 및 R2는 청구항 1의 정의와 동일함.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure 112014078321785-pct00141
    상기 식에서,
    n, R1, 및 R2는 청구항 1의 정의와 동일함.
  5. 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure 112014078321785-pct00142
    상기 식에서,
    n, R1, 및 R2는 청구항 1의 정의와 동일함.
  6. 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure 112014078321785-pct00143
    상기 식에서,
    n, R1, 및 R2는 청구항 1의 정의와 동일함.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-디에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(포르밀-하이드록시-아미노)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 3R/S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-메틸아미노-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-알릴아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-하이드록시-5-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-하이드록시-4-(2-하이드록시-에틸아미노)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로헥실아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-사이클로프로필아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 4R*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-하이드록시-5-몰폴린-4-일-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R*) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-에틸아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5R) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-19,20-디하이드로-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S, 5S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-4-아미노메틸-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[5-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[4-아미노-2-클로로-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-[(4-아미노-1-하이드록시-사이클로헥실메틸설파닐)-아세틸]-뮤틸린, 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-5-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-2-하이드록시-4-(3-메틸아미노-프로필)-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-아미노-프로필)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-아미노-프로필)-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (1S, 2S) 부분입체이성질체, 14-O-{[(6R, 8R)-8-아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]dec-6-일설파닐]-아세틸}-뮤틸린 및 그의 (6S, 8S) 분입체이성질체, 14-O-{[4-아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 14-O-{[5-아미노-2-메톡시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린, 및 이들의 염 및 용매 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염 및/또는 용매 화합물 형태의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적인 약물 물질로 사용되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 미생물에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 하나 이상의 약학 부형제와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용의 약학적인 약물 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 약학적 활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 또는 그의 염 또는 용매 화합물인, 화합물.
  14. 제7항에 있어서, 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 또는 그의 염 또는 용매 화합물인, 화합물.
  15. 하나 이상의 약학 부형제와 함께 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-아미노-2-하이드록시-사이클로헥실설파닐]-아세틸}-뮤틸린 또는 그의 염 또는 용매 화합물을 포함하는, 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용의 약학적인 약물 조성물.
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