[go: up one dir, main page]

BRPI0809023A2 - Derivados de pleuromutilina para o tratamento de doenças mediadas por micróbios - Google Patents

Derivados de pleuromutilina para o tratamento de doenças mediadas por micróbios Download PDF

Info

Publication number
BRPI0809023A2
BRPI0809023A2 BRPI0809023-8A BRPI0809023A BRPI0809023A2 BR PI0809023 A2 BRPI0809023 A2 BR PI0809023A2 BR PI0809023 A BRPI0809023 A BR PI0809023A BR PI0809023 A2 BRPI0809023 A2 BR PI0809023A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
acetyl
hydroxy
cyclohexylsulfanyl
diastereomer
tert
Prior art date
Application number
BRPI0809023-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Rosemarie Mang
Werner Heilmayer
Rudolf Badegruber
Dirk Strickmann
Rodger Novak
Mathias Ferencic
Atchyuta Rama Chandra Murty Bulusu
Original Assignee
Nabriva Therapeutics Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38668870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0809023(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nabriva Therapeutics Ag filed Critical Nabriva Therapeutics Ag
Publication of BRPI0809023A2 publication Critical patent/BRPI0809023A2/pt
Publication of BRPI0809023B1 publication Critical patent/BRPI0809023B1/pt
Publication of BRPI0809023B8 publication Critical patent/BRPI0809023B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PLEUROMUTILINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MEDIADAS POR MICRÓBIOS".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, a saber, pleuromutilinas.
Pleuromutilina, um composto da fórmula A
é um antibiótico de ocorrência natural, por exemplo, produzido pelos basidomicetos Pleurotus mutilus e P. passeckerianus, vide, por exemplo, The Merck Index, 13a edição, item 7617. Várias de outras Pleuromutilinas tendo a estrutura de anel principal de pleuromutilina e estando substituída no grupo hidróxi têm sido desenvolvidas, por exemplo, como antimicrobianos.
Oriunda da WO 02/04414 A1 derivados de pleuromutilina, por exemplo, 14-0-[(Aminociclo-hexan-2-il (e -3-il)-sulfanil)-acetil]-mutilinas; oriunda de WO 07/014409 A1 por exemplo, 14-0-[((Mono- ou dialquilamino)15 cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas e oriunda de WO 07/000004 A1 por exemplo, [((Acil-hidróxi-amino)-cicloalquilsulfanil)-acetil]-mutilinas, são conhecidas.
Nós encontramos agora pleuromutilinas com atividade interessante combinadas com estabilidade metabólica remarcável inesperada.
Os derivados de pleuromutilina de acordo com a invenção são
compostos da fórmula (I)
A
o
R em que
n é de O a 4;
m é O ou 1 com a condição de que o átomo de enxofre e R3 estejam na posição vicinal (se m = O então R3 está na posição 2', e se m = 1 então R3 está na posição 1');
R é etila ou vinila;
Ri é hidrogênio ou (Ci-6)alquila,
R2 é hidrogênio ou
- (C3-6)cicloalquila, ou
- (Ci-6)alquila não-substituída, ou
- (Ci.6)alquila substituída por um ou mais de
- hidróxi; de preferência um ou dois,
- metóxi,
- halogênio,
- (C3.6)cicloalquila, ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 átomo de nitrogênio ou 1 nitrogênio e 1 heteroátomo adicional, por exemplo, selecionado de N ou O, ou Ri é hidróxi e R2 é formila;
R3 é OH, OR4, um átomo de halogênio, ou
- com a condição de que R3 esteja ligado a 2' R3 representa -O(CH2)p-O- com p é 2 ou 3;
R4 é (C-i-6)alquila ou (C3.6)cicloalquila não-substituída.
Compostos preferidos da presente invenção são compostos da
fórmula (II)
R3
|CH2)n
R1-NX R2
/—> i-v** n 1 1 n D L-J D , /-\ D /'’»/'■* m r» rl /—\fι n t rl r> λ o/*>i rv» /->
Otii »1, I \ , I Xη , I \2 o I \3 οαυ υυι i iu o 111 iiuuo αυιιιια. Compostos mais preferidos da presente invenção são compostos da fórmula (III)
OH
R1-N
\
R2
em que n, R, Ri e R2 são como definidos acima.
Compostos mais preferidos da presente invenção são - um composto da fórmula (IV)
R1
OH
o
R2"Nn
(CH2)n
- um composto da fórmula (V)
OH
RKN
I
R2
(CH2)n
IV
V
- um composto da fórmula (VI)
Vl
em que n, Ri e R2 são como definidos acima. Particularmente preferido é um composto selecionado do grupo que consiste em:
14-0-{[(1 R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1 S1 2S, 5R)-5-amino-2-hidróxi-cicio-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1 R1 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina,
14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1 R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]20 acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 4S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-detilamino-2-hidrôxi-ciclo-hexilsulfanil]
acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma;
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-detilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereômero da mesma;
14-0-{[(1 R, 2R, 5R)-5-detilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1 R, 2R, 3R)-3-detilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-(formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3R/S) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 5S)- 2-hidróxi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2-metóxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-etilamino)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclo-hexilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R*) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetiÍ}-mutilina e o (1S, 2S, 4R*) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]
acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5S*) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1 R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R*) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidrôxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}19,20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) diastereômero da mesma, 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}19,20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e os (1S, 2S) diastereômeros da mesma,
14-0-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
14-0-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina, 14-0-[(4-amino-1-hidróxi-ciclo-hexilmetilsulfanil)-acetil]-mutiiina, 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os (1S, 2S) diastereômeros da mesma,
14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os (1S, 2S) diastereômeros da mesma,
14-0-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e os (1S, 2S) diastereômeros da mesma,
14-0-{[(1R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidrôxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina e o (1S, 2S) diastereômero da mesma,
14-0-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-ilsulfanil]acetil}-mutilina e o (6S, 8S) diastereômero da mesma,
14-0-{[4-amino-2-metôxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina,
e
14-0-{[5-amino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
Um composto provido pela presente invenção é aqui também designado como "composto(s) de (de acordo com) a presente invenção". Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
De acordo com um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da presente invenção na forma de um sal e/ou solvato.
Os sais incluem de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sais farmaceuticamente não-aceitáveis estejam incluídos, por exemplo, para as finalidades de preparação/isolamento/purificação.
Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal de base ou um sal de adição de ácido. Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio tais como sal de trimetilamônio, sais de metal alcalino tais como aqueles de sais de metal alcalino-terroso, de sódio e potássio tais como aqueles de cálcio e magnésio, e sais com bases orgânicas, incluindo sais de aminas primárias, segundárias e terciárias, tais como iso5 propilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexil amina e Nmetil-D-glucamina, de preferência sais de sódio. Sais de adição de ácido incluem sais de um composto da presente invenção com um ácido, por exemplo, ácido hidrogenofumárico, ácido fumário, ácido tartárico, ácido etano1,2-dissulfônico, ácido maléico, ácido naftalin-1,5-sulfônico, ácido acético, 10 ácido maléico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido azeláico, ácido 2-[(2,6- diclorofenil)amino]bezeno acético, ácido clorídrico, ácido deuteroclórico, de preferência ácido clorídrico.
A composto da presente invenção na forma livre pode ser convertido em um composto correspondente na forma de um sal, e vice versa. 15 Um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal e/ou na forma de um solvato pode ser convertido em um composto correspondente na forma livre ou na forma de um sal na forma não-solvatada, e vice versa.
Um composto da presente invenção pode existir na forma de 20 isômeros e suas misturas, por exemplo, isômeros ópticos, diastereoisômeros, conformação cis/trans. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e pode assim existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros misturas dos mesmos, por exemplo, racematos ou misturas diastereoméricas. Qualquer átomo de carbo25 no pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), de preferência na configuração (R) ou (S).
Por exemplo, em um composto da fórmula I o átomo de carbono do anel de cicloalquila que está ligado ao grupo (CH2)mS, o átomo de carbono do anel de cicloalquila que está ligado ao grupo R3, e o átomo de carbono 30 do anel de cicloalquila ao qual o grupo (CH2)nN(RiR2) está ligado, todos são átomos de carbono assimétricos. Substituintes ligados a tal átomo de carbono assimétrico podem assim existir na configuração (R) e (S), incluindo suas misturas. Por exemplo, se em um composto da fórmula I R2 é alquila substituída e que substituinte está ligado a um átomo de carbono da cadeia lateral de tal alquila, o átomo de carbono ao qual tal substituinte está ligado é um átomo de carbono assimétrico e tal substituinte pode estar na configuração 5 (R) e (S), incluindo misturas dos mesmos.
A configuração de substituintes ligada a átomos de carbono assimétricos da mutilina-tricyclus é de preferência a mesma que em pleuromutilina natural.
Misturas isoméricas podem ser separadas quando apropriadas, 10 por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, com um método como convencional, para se obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, onde tautômeros podem existir.
Os compostos da presente invenção exibem atividade farmaco
lógica e são, portanto, úteis como produtos farmacêuticos.
Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram atividade antimicrobiana, por exemplo, antibacteriana, contra bactérias gram positivas, tais como Staphylococci de coagulase positiva, por exemplo, Sta20 philococeus aureus, Staphilococci de coagulase negativa, por exemplo, Staphilocoeeus epidermidis, Staphilococcus haemolytieus, e Streptoeocei, por exemplo, Streptoeoeeus pyogenes, Streptoeoeeus pneumoniae, Enteroeoeei, por exemplo, Enteroeoeeus faeeium e Listeria monoeytogenes e contra bactérias gram negativas tais como Moraxella, por exemplo, Moraxella eatarrha25 lis, e Haemophilus, por exemplo, Haemophilus influenzae, e Legionella, por exemplo, Legionella pneumophila, Neisseriaeeae, por exemplo, Neisseria gonorrhoeae, bem como contra Myeoplasms, Chlamydia e anaeróbios obrigatórios, por exemplo, Baeteroides fragilis, Clostridium diffieile, Fusobacterium spp., e Propionibacterium spp.
A atividade in vitro contra bactérias aeróbicas foi determinada
por Teste de Diluição de Agar ou Teste de Microdiluição de acordo com o Clinicai e Laboratorv Standards Institute (CLSI, antigo NCCLS) Documento Μ7-Α7 Vol.26, N0 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically - Approved Standard; sétima edição (2006)"; e o teste contra bactérias não-aeróbicas foi realizado de acordo com the Clinicai e Laoratory Standards Institute (CLSI, antigo NCCLS), Documen5 to , M11-A6, Vol. 24, N0 2: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bactéria - Approved Standard; sexta edição (2004)" e a atividade in vivo foi testada pelo modelo de camundongo com septicemia contra Staphilococcus aureus.
Compostos da presente invenção são, portanto, adequados para 10 o tratamento e prevenção de doenças que são mediadas por micróbios, por exemplo, por bactérias. Doenças que pode também ser tratadas incluem, por exemplo, doenças mediadas por Helicobacter, tal como Helicobaeter pilori, e doenças mediadas por Myeobaeterium tubereulosis. Doenças que podem também ser tratadas incluem em geral as doenças inflamatórias, onde mi15 cróbios estão mediando a dita inflamação, por exemplo, incluindo acne.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto da presente invenção para o uso como um produto farmacêutico, de preferência como um antimicrobiano, tais como um antibiótico, por exemplo, e um antianaeróbico.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto
da presente invenção para o uso no tratamento de acne.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um composto da presente invenção para o uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, mediadas por micróbios, tais como bacterianos, por exemplo
- doenças mediadas por bactérias, por exemplo, selecionadas de Staphilococci, Streptoeoeei, Enterococcr,
- doenças mediadas por bactérias, por exemplo, selecionadas de Moraxella, Haemophilus, Legionella, Neisseriaeeae;
- doenças mediadas por Helicobacter,
- doenças mediadas por Mycobacterium tubereulosis;
- por exemplo, doenças mediadas por Mycoplasms, Chlamydia e anaeróbios obrigatórios;
e para o tratamento de acne.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um método de tratamento de doenças mediadas por micróbios que compreende a administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Em um outro aspecto a presente invenção provê um método de tratamento de acne que compreende a administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
Tratamento inclui tratamento e profilaxia.
Para o tratamento de acne e antimicrobiano, a dosagem apropriada, naturalmente, variará dependendo da, por exemplo, natureza química e 15 dos dados farmacocinéticos de um composto da presente invenção empregado, do hospedeiro individual, do modo de administração e da natureza e severidade da condição a ser tratada. No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,5 mg a 3 g de um compos20 to da presente invenção convenientemente administrados, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia.
Um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer rota convencional, por exemplo enteralmente, por exemplo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteralmente, por exemplo, in25 cluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou topicamente, por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal, intratraqueal, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não-revestidos, cápsulas, soluções ou suspensões injetáveis, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma de cremes, géis, pastas, pó de inalador, espumas, 30 tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de supositórios, por exemplo, de modo análogo a macrolídeos, tais como eritromicinas, por exemplo, claritromicina ou azitromicina. Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base, por exemplo, um sal de metal, ou na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade que o composto na forma livre, opcionalmente na forma de um solvato.
Um composto da presente invenção pode ser usado para o tratamento farmacêutico de acordo com a presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. Tais outros agentes farmaceuticamente ativos incluem por exemplo, outros antibióticos e agentes anti-inflamatórios, e, se um composto da presente invenção for usado no tratamento de acne, outros agentes farmacêuticos incluem, além do mais, agentes que são ativos contra acne.
Combinações incluem combinações fixas, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; kits, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos nas formulações separadas são vendidos na mesma embalagem, por exemplo, com instrução para coadministração; e combinações livres em que os agentes farmaceuticamente ativos são embalados separadamente, mas instrução para administração simultânea ou seqüencial são dadas.
Em um outro aspecto a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou na forma de um solvato em associação com pelo menos um produto farmacêutico, excipiente, por exemplo, veículo ou diluente, por exemplo, incluindo materiais de enchimento, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares e adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizadores, agentes de umectação e/ou emulsificadores, solubilizadores, sais para a regulação de pressão osmótica e/ou tampões.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, adicionalmente compreendendo um outro agente farmaceuticamente ativo. Tais composições farmacêuticas podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, analogamente, com um método quando convencional, por exemplo, por processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. Forma de dosagem unitária pode conter, por exemplo, de cerca 5 de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, tais como 10 mg a cerca de 500 mg.
Os compostos da presente invenção são adicionalmente adequados como agentes veterinários, por exemplo, compostos ativos veterinários, por exemplo, na profilaxia e no tratamento microbiano, por exemplo, doenças bacterianas, em animais, tais como ave, porcos e bezerros, por e10 xempio, e para diluição de fluidos para inseminação artifical e para técnicas de imersão de óvulos.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da presente invenção para o uso como um agente veterinário.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da presente invenção para a preparação de uma composição veterinária que é útil como um agente veterinário.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método veterinário para a profilaxia e o tratamento microbiano, por exemplo, doenças bacterianas que compreendem administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição veterinária.
Exemplos 1 a 37 a seguir exibem MICs < 2 pg/ml contra Staphilococcus aureus ATCC49951 e Streptoeoeeus pneumoniae ATCC49619,
A estabilidade metabólica para os compostos da presente inven25 ção foi determinada por uso de hepatócitos primários criopreservados de humanos. 1 x 106 células/ml foram incubadas na ausência e na presença de 5 e 25 pg/ml dos compostos de teste a 37°C, 5% de CO2 por 4 horas. Para avaliar a degradação in vitro sob condições de ensaio, uma amostra de cada composto de teste foi incubada também na ausência de hepatócitos. A incubação 30 foi parada por congelamento da mistura de reação. Depois de ultrafiltração e lavagem do filtro com acetonitrila, a solução de amostra foi analisada quanto ao desaparecimento de composto de oriqem ou aparecimento de metabólito usando-se LC/MS (armadilha de ion). O valor de estabilidade metabólica corresponde ao composto de origem detectado em % depois da incubação.
de preferência um grupo hidróxi, em posição vicinal em relação ao substitu5 inte de enxofre ligado ao anel de ciclo-hexila revela aperfeiçoamentos inesperados na estabilidade metabólica dos componentes microbiologicamente ativos. Composto de origem ou metabólito ativo eram mais estáveis depois da incubação com hepatócitos humanos primários em comparação com derivados sem o grupo R3, de preferência o grupo hidróxi, ligado à porção de 10 ciclo-hexila da cadeia lateral de pleuromutilina.
manos a uma concentração de composto de 5 pg/ml, para uma mistura de cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero do mesmo - exemplo 2
da presente invenção - 66% de compostos de origem foram encontrados, enquanto que para a mistura de cloridrato de 14-0-{[(1R, 3R)-3-amino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o cloridrato de (1S, 3S) diastereômero do mesmo - derivado análogo sem grupo hidroxila - apenas 24% de compostos de origem poderiam ser detectados.
Exemplos
triciclo[5.4.3.01,8]tetradecan-9-ona. Nos exemplos, derivados de pleuromutilina são numerados em analogia ao sistema de numeração de mutilina descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811.):
Nos compostos da presente invenção, a introdução do grupo R3,
Por exemplo, depois de 4 h de incubação com hepatócitos hu
O nome trivial mutilina refere-se ao nome sistemático de IUPAC
(1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-dihidróxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil
20
R1
)
R2
N—(CH2Jn—
5'
4'
Ύ 3 2
O pleuromutilina tiol e tosilato de pleuromutilina são compostos das fórmulas:
Exemplo 1 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereômero.
Etapa A1. 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3,4-epoxiciclo
hexil-carbâmico (Gómez-Sánchez, E.; Marco-Contelles J. Tetrahedron 2005, 61, 1207-1219,) (4,27 g, 20 mmols) e pleuromutilina tiol (Nagarajan, R. Eli Lilly e Company 1978, US 4.130.709) (7,10 g, 18 mmols) em 200 ml de tetrahidrofurano foi adicionado óxido de alumínio (40 g, Brockmann activity I, neu15 trai) e a mistura resultante foi agitada por 40 horas à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi sumetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (a) (Rf = 0,38, 1,34 20 g, 12%) bem como uma mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (b) (Rf = 0,26, 2,81 g, 25%) como espumas amorfas incolores.
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,74 (d, 1H,
NH, J = 7 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, m, 2'-GH, J = 5 Hz), 4,48 (α, 1H, il-OH, J = 6 Hz), 3,55 - 3,20 (m, 6Η, 1'-H, 2'-Η, 4'-H, 11-Η, 22-Η), 2,40 (bs, 1 Η, 4- Η), 1,36 (s, 3Η, 15-CH3), 1,35 (s, 9Η, terc-butila), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
5 (b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,70 (d, 1H,
NH, J = 7 Hz), 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,34 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,82, 4,78 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55-3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'/5'-H, 11-Η, 22-H), 2,97 (m, 1H,
1 '-H), 2,40 (bs, 1 Η, 4-H), 1,35 (s, 12H, 15-CH3, terc-butila), 1,05 (s, 3H, 18- CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), MS-ESI (m/z): 630 (MNa+), 1237 (2MNa+).
Ou Etapa A2. 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetii}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3,4-epoxiciclohexil-carbâmico (10 g, 47 mmols) e pleuromutilina tiol (16,6 g, 42 mmols) em 200 ml de metanol e 20 ml de dioxano foi adicionado em NaOH a 2 N (21 ml, 42 mmols) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação o pH foi ajustado para 7 com HCI diluído e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e salmoura e foi extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (Rf = 0,40, 3,1 g, 12% de rendimento) bem como uma mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (Rf = 0,25, 6,35 g, 25%) foram obtidos como espumas amorfas incolores.
Ou Etapa A3. 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero e 5 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
A uma solução de pleuromutilina tiol (9,25 g, 23,5 mmols) em 100 ml de acetonitrila (seco sobre peneira molecular de 4Â) foi adicionado 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN, 2,9 μΙ, 23,5 mmols) e depois de 1 10 hora de agitação à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio a mistura foi carregada com éster de terc-butila de ácido sin-3,4-epoxiciclo-hexilcarbâmico (4,17 g, 19,5 mmols) e foi agitada por outras 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado com água e salmoura e foi extraído três vezes com 15 diclorometano. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi submetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-0-{[(1 R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-cicio-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (Rf = 0,38, 5,07 g, 43%) bem 20 como 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,25, 2,95 g, 16,5%) como espumas amorfas incolores.
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amin0-2-hidróxi-cicl0' hexilsulfanilj-acetilj-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero.
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, AR)-A-terc
butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (1,34 g, 2,20 mmols) em 75 ml de diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético (4 ml) a 4°C e foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e cuida30 dosamento foi despejada para dentro de uma solução de NaHCO3 saturada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e filtradas. Depois de cromatografia (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 50/50/1) 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4- amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetii}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (745 mg, 67% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa 5 incolor.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-Η, 22-H),
2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18- CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+).
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero.
Uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclo15 hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (325 mg, 0,64 mmol) em 20 ml de dioxano foi tratada com HCI a 1 N (0,64 ml, 0,64 mmols). Depois da agitação à temperatura ambiente por 30 minutos a solução foi Iiofilizada para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereômero 20 (rendimento quantitativo) como sólido amorfo incolor.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 7,6 (bs, 3H, NH3+), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 3,03 (m, 1H, 4'-H), 2,53 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 25 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCI').
Exemplo 1A - 14-0-{[(1S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
A mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (12 g, 23,6 mmols) do exemplo 1 etapa B foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H1 n-heptano/etanol/dietilamina = 80/20/0,1) para fornecer 14-0-{[(1S*, 2S*, 4S*)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina
(a) (composto de eluição precoce, 4,76 g, 37% de rendimento, não-corrigido) e 14-0-{[(1R*, 2R*, 4R*)-4-amino-2-hidróxi-cicio-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina
(b) (composto de eluição tardio, 3,63 g, 30% de rendimento, não-corrigido) como espumas amorfas incolores.
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-Η, 22- Η), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H,
18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MSESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)', 542 (MCI').
(b): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, 6 ppm, inter alia): 6,13 (dd,
1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 5H, 2'-H, 4'-H, 11-Η, 22- Η), 2,55 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H,
I8-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MSESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) ', 542 (MCI').
Exemplo 2 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero.
Uma mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (1,12 g, 1,84 mmol) do Exemplo 1 Etapa A foi tratada de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 50/50/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (a) (Rf = 0,33, 524 mg, 56% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 5 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutiiina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (b) (Rf = 0,22, 160 mg, 17%) foi obtido como espumas amorfas incolores.
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-
H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,37, Vb = 3,23, 22-H, J = 19 Hz), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
(b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-
H), 4,51 (bs, 1H, 11-OH), 3,79 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,33, Vb = 3,23, 22-H, J = 15 Hz), 3,04 (m, 1H, 4'-H), 2,82 (m, 1H, 1'H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa B. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi
ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (516 mg, 1,02 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 25 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (533 mg, 96% de rendimento) como sólido amorfo incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,7 (bs, 3H, NH3+), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,70 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 2H, 1 '-H1 5'-H),
2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCI').
Exemplo 2A - 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-0-{[(1S, 2S, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
A mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (4,91 g, 9,67 mmols) do Exemplo 2 Etapa A foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALCEL OD-H, n-heptano/isopropanol/dietilamina = 80/20/0,1) para 10 fornecer 14-0-{[(1R*, 2R*, 5S*)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina (a) (composto de eluição precoce, 2,07 g, 42% de rendimento, nãocorrigido) e 14-0-{[(1S*, 2S*, 5R*)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina (b) (composto de eluição tardio, 2,36 g, 48% de rendimento, não-corrigido) como espumas amorfas incolores.
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd,
1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1 '-H), 2,80 (m, 1H, 5'-H),
2.40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3> J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+),
530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H)', 542 (MCI').
(b): 1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,72 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,45 -3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,80 (m, 1H, 5'-H),
2.40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+),
530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) ', 542 (MCI').
Exemplo 3 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (152 mg, 0,30 mmol) do Exemplo 2 Etapa A foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R) diastereômero (148 mg, 91% de rendimento) como sólido amorfo incolor.
5 1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 7,8 (bs, 3H,
NH3+), 6,14, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,20 (d, 1H, 2'-0H), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,53 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,32 (m, 2H, 22-H), 3,22 (m, 1H, 4'-H), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 10 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037 (2MNa+), 542 (MCI).
Exemplo 4 - 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
Etapa A. terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexilóxi)-silano.
A uma solução de 3-ciclo-hexen-1-ol (Amburgey, J.C.; Shuey, S. W.; Pedersen, L. G.; Hiskey R., Bioorganic Chemistry 1994, 22, 172-197,) (10 g, 102 mmols) em 200 ml de diclorometano foram adicionados acetilacetonato de vanadila acetilacetonato (0,5 g, cat.) e terc-butil hidroperóxido (20,4 ml e 5,5 M em decano, 112 mmols) e foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsilila (16,9 g, 112 mmols), imidazol (9,02 g, 132 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (2,49 g, 20 mmols) a 4°C e foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e subsequentemente foi extraída com 10% de solução de NaHSO3, solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi submetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 15/1) para fornecer terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexilóxi)-silano (Rf = 0,35, 18,3 g, 79% de rendimento) como óleo incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 3,55 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,35 (m, 1 Η), 1,25 (m, 1 Η), 0,83 (s, 9Η, terc-butila), 0,0 (s, 9Η, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililóxi)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutiiina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexilóxi)-silano (6,41 g, 28 5 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol de acordo com o método de Exemplo 1 da Etapa A2. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililóxi)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruta + (1S, 2S, 5R) diastereômero foi obtido como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a próxima etapa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H),
4,78 (dd, 1H, 2'-OH, J = 5Hz e 6 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,15 - 3,45 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-CH2), 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,86 (s, 9H, tercbutila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-d-hiidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil20 sililóxi)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (9,46 g, 15,1 mmols) em 25 ml de tetra-hidrofurano, uma mistura de ácido acético e água (3:1, 100 ml) foi adicionada e foi agitada por 2 dias a 40°C. A mistura de reação foi concentrada quase até secura sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e foi submetido a cro25 matografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3) para fornecer a 14-0- {[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,27, 7,07 g, 92% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,72 (dd, 1H, 2'-OH, J = 2Hz e 5 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,43 (t, 1H, 5'-OH), 3,68 (m, 1H, 5'-H), 3,45 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,94 (m, 1 Η, 1 '-H), 2,38 (bs, 1 Η, 4-Η), 1,36 (s, 3Η, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, I7-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z):
531 (MNa+), 1039 (2MNa+).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metanossulfonilóxi5 ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (6,07 g, 11,9 mmols) em 36 ml de piridina foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1,1 ml, 14,3 mmols) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à 10 temperatura ambiente. Subsequentemente o solvente foi evaporado sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com HCI a 1 N e extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (sílica, ciclo15 hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5- metanossulfonilóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,15, 2,55 g, 36% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 20 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,07 (m, 2H, 20-H), 5,00 (t, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,78 (m, 1H, 5'-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91 (m, 1H, 1'-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidróxi-5-
metanossulfonilóxí-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
Uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5- metanossulfonilóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (2,55 g, 4,35 mmols) e azida de sódio (0,85 g, 13 mmols) em 30 ml de dimetilformamida foi aquecida por 6 horas at 80°C. A mistura de reação foi diluída com água e salmoura e foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina bruta + (1S, 2S, 5S) diastereômero (rendimento 5 quantitativo, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,35) foi obtido como espuma amorfa que foi diretamente usada para a próxima etapa.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (d, 1H, 2'-OH, J = 5 Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50-3,25 (m, 5H, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,64 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J =
7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa F. 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
Trifenilfosfina (1,18 g, 4,50 mmols) foi adicionada a uma solução
de 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (2,4 g, 4,50 mmols) em 30 ml de tetrahidrofurano e foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Subsequentemente água (aproximadamente 3 ml) foi adicionado e a mistura 20 de reação foi aquecida a refluxo por 1 hora. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi diluído com água e salmoura e foi extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram submetidas a cromatografia (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 100/100/1) para forne25 cer 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (Rf = 0,3, 1,74 g, 79% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,25, 6,65 (2bs,
1 Η, NH), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,04 (m, 2H, 20-H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,55 - 3,10 (m, 5H, 2'-H, 5 -H, 11- Η, 22-H), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1037 (2MNa+).
Exemplo 4A - 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-0-{[(1S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina A mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (4 g, 7,87 mmols) do Exemplo 4 Etapa F foi separada em uma coluna quiral (250 x 20 mm CHIRALPAK IC, n-heptano/tetra-hidrofurano/dietilamina = 70/30/0,1) para fornecer 14-0-{[(1S*, 2S*, 5S*)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsuifanil]-acetil}10 mutilina (composto de eluição tardio, 1,1 g, 28% de rendimento, nãocorrigido) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 5,76 (d, 1H, 2'-OH, J = 7 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 7 Hz), 3,55 - 3,15 (m, 15 5H, 2'-H, 11-H, 5'-H, 22-H), 2,48 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, I8-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 1037 (2MNa+), 506 (M-H) ', 542 (MCI').
Exemplo 5 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 3S) diastereômero.
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero.
Éster de terc-butila de ácido (cis)-2,3-Epoxiciclo-hexil-carbâmico (0'Brien, P.; Chiids1 A., C.; Ensor, G. Organic Letters 2003, 5(26), 4955 25 4957,) (1 g, 4,69 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-ferc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,5, 1,32 g, 46%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (m, 2H, NH, 19- Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,96 (d, 1H, 2'OH, J = 4 Hz), 4,50, 4,99 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz)), 3,65 (m, 1H, 2'-H), 3,57 (m, 1H, 3'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,30, 3,29, Vb = 3,23, 3,22, 22-H, J = 15 Hz), 3,06 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 12H, ferc-butila, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, I6-CH3, J = 6 Hz).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (400 mg, 0,658 10 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 1/5) 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,1, 249 mg, 75%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 530 (MNa+), 1015 (2MH+), 1037
(2MNa+).
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}20 mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (249 mg, 0,49 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidrôxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 3S) diastereômero (247 mg, 93% de rendimento) como sólido amorfo incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,8 (bs, 3H,
NH3+), 6,13 (d, 2H, 19-Hz, J = 11Hze 18 Hz), 5,80 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz),
5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,55, 4,54 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz)), 3,87 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,35, Vb = 3,24, 22-H, J = 15 Hz), 3,20, 3,13 (2m, 1H, 3'-H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J =
7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 508 (MH+), 1015 (2MH+), 542 (MCI-). Exemplo 6 - 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero.
5 A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (900 mg, 1,77 mmols) do Exemplo 1 Etapa B em 10 ml de diclorometano foi adicionado acetaldeído (2,77 ml, 1M em diclorometano) e ácido acético (77 μΙ, 1,77 mmols) e foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmols) e foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, foi diluída com diclorometano e subsequentemente foi extraída com solução de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e foi filtrada. O filtrado foi submetido a cromatografia (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 50/50/1) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (a) (92 mg, 9% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 4R)-4- etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (b) (163 mg, 17% de rendimento) como espumas amorfas incolores. (a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd,
1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,83 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,50, 3,42, Vb = 3,30 ,3,27, 22-H, J = 15 Hz), 3,25 (m, 1H, 2'-H), 2,50 (m, 2H, 1 '-H, 4'-H), 2,40 (m, 5H, NCH2, 4-H), 1,36 (s, 3H, 25 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)".
(b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,48, Vb = 3,25, 22-H, J = 15 Hz), 2,55 (m, 2H, 1 '-H, 4'-H), 2,40 (bs, 1H.4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3> J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)'.
Exemplo 7 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(ciclo-hex-3-enil)
carbâmico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enilcarbâmico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Aeta 2004, 87, 10 2764-2789) (4,34 g, 22 mmols) em 20 ml de DMSO foi adicionado hidreto de sódio (880 mg, 60% de dispersão, 22 mmols) e depois de uma hora de agitação iodeto de etila (1,78 ml, 22 mmols). Depois de outra agitação por 2 horas à temperatura ambiente a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e salmoura e foi extraído três 15 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 12/1) o composto do título (Rf = 0,30, 2,88 g, 58% de rendimento) foi obtido como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,61 (m, 2H, ligação dupla),
4,08 (bs, 1H, NCH), 3,15 (m, 2H, NCH2), 2,15, 1,75 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila), 1,13 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbâmico.
Éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(ciclo-hex-3-enil)-carbâmico
(2,87 g, 12,7 mmols) foi dissolvido em 75 ml de diclorometano e foi tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (4,50 g, 70%, 19 mmols). Depois da agitação à temperatura ambiente por 20 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e subse30 quentemente foi extraído com 10% de solução de NaHSO3, solução de NaHCO3 saturada e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/dioxano = 5/1) o composto do título (Rf = 0,2, 1,50 g, 49% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm): 4,0 (bs, 1H, NCH), 3,14 (m, 2H, NCH2), 3,06 (bs, 2H, epóxido), 2,13, 2,08, 1,88, 1,60, 1,36 (4m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila), 0,.08 (t, 3H, NCH2CH3).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
Éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil)carbâmico (1,5 g, 6,2 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol de acordo 10 com o método de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/dioxano = 3/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,4, 2,57 g, 65% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)'.
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (2,57 g, 4,04 20 mmols) foi tratado de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 100/100/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5- etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,3, 1,08 g, 50%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H,
J = 10Hze 18 Hz), 5,77 (m, 1H, 14-H), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,45 (d, 1H, 2'-H), 3,37 (d, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 1H, 22- Η), 2,97 (m, 1H, 1 '-H), 2,91 (m, 1H, 5'-H), 2,63 (q, 2H, NCH2, J = 7 Hz), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 1,12 (t, 3H, N30 CH2CH3, J = 7 Hz), 0,98 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (86 mg, 0,16 mmol) foi tratado de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 5 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (83 mg, 90% de rendimento) como sólido amorfo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 9,3 (bs, 2H, NH2+),
6,45 (m, 1H, 19-H), 5,73 (d, 1H, 14-H, J = 10 Hz), 5,35 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 18H), 3,85 (m, 1H, 2'-H), 3,33 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,07 (m, 2H, NCH2), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,50 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 1,45 (s, 3H,
15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H,
16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 570 (MCI’).
Exemplo 8 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]20 acetilj-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (250 mg, 0,47 mmol) do Exemplo 7 Etapa D foram tratados com acetaldeído (53 μΙ, 0,93 mmol) de acordo com o método de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) 25 diastereômero (Rf = 0,2, 230 mg, 87%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 17 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J= 8 Hz), 5,36 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,57, 3,36, 3,21, 3,03, 2,72 (5 m, 6H, 1'-H, 2'-H, 5'-H, 30 11-H, 22-H), 2,59 (m, 4H, NCH2), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 6H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). Etapa B. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2- hidróxi-ciclo-hexiisulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]5 acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (230 mg, 0,41 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (223 mg, 91% de rendimento) como sólido amorfo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 11,5 (bs, 3H, NH+),
6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 17 Hz), 5,74 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,34 (m, 1H, 20-H), 5,22 (d, 1H, 22-H, J = 17H), 3,98 (m, 1H, 2'-H), 3,60 - 2,90 (m, 9H, 1'-H, 5'-H, 11-H, 22-H, NCH2), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,48 (m, 9H, NCH2CH3, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 15 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+), 598 (MCI ).
Exemplo 9 - 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}20 mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (680 mg, 1,34 mmol) do Exemplo 2 Etapa A foram tratados de acordo com o método de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (Rf = 0,2, 129 mg, 25 17%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,70 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,36, V8 = 3,22, 22-H, J = 15 Hz), 2,72 (m, 2H, 1 '-H, 4'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H,
15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,95 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H,
17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 534 (M-H)'.
Exemplo 10 - 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
14-0-{[(1 R1 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}5 mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (420 mg, 0,827 mmol) do Exemplo 4 Etapa F foram tratados de acordo com o método de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 50/50/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5- dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diaste10 reômero (Rf = 0,2, 95 mg, 20%) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz1 DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H),
4,79 (m, 1H, 2'-OH), 3,55 - 3,15 (m, 2'-H, 5'-H, 11-H, 22-H), 2,58 (m, 1H, YH), 2,40 (m, 5H, NCH2, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,92 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 562 (M-H)', 598 (MCI' )■
Exemplo 11 - 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero.
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-hidróxi-3-
(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (cis)-2,3- epoxiciclo-hexil-carbâmico (0'Brien, P.; Childs, A., C.; Ensor, G. Organic 25 Letters 2003, 5(26), 4955 - 4957,) (14,9 g, 68,9 mmols) e 2,4,6-trimetilbenzil mercaptano (11,5 g, 68,9 mmols) em 50 ml de metanol foi adicionado NaOH a 10 N (5 ml, 50 mmols) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e salmoura e foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas foram 30 secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 5/1) para fornecer éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-hidróxi-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)ciclo-hexil]-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,25, 5,92g, 23% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 6,78 (s, 2H, H aromat.), 6,15 (bd, OH), 4,95 (bd, NH), 3,75 (d, 1H, SCH2), 3,68 (m, 2H), 3,02 (m, 1H, 5 SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 2,30, 1,90, 1,40 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butildimetil-silanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2- hidrôxi-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (2,46 g, 6,49 mmols) em 50 ml de dimetilformamida foi tratada com cloreto de terc-butUdimetilsilila (978 mg, 6,49 mmols) e imidazol (552 mg, 8,11 mmols) e foi agitada a 80°C por 5 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com HCI a 0,1 Ne foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,25, 3,0 g, 94% de rendimento) foram obtidos.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 6,80 (s, 2H, aromat-H), 6,20 (bd, NH), 3,90, 3,75, 3,63 (3m, 4H, NCH, OCH, SCH2), 2,98 (m, 1H, SCH), 2,30 (s, 9H, CH3), 1,90, 1,50, 1,33 (3m, 6H), 1,35 (s, 9H, C-tercbutila), 0,85 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,0 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa C. Éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil
dimetil-silanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-etil-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (3,0 g, 6,08 mmols) foi tratada com iodeto de etila de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 3/1) éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-etilcarbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (1,20 g, 38%) foi obtida.
MS-ESI (m/z): 544 (MNa+), 1065 (2MNa+).
5 Etapa D. Éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil
dimetil-silanilóxi)-3-mercapto-ciclo-hexil]-etil-carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero
Uma solução de éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3-(2,4,6-trimetil-benzilsulfanil)-ciclo-hexil]-etil10 carbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (1,20 g, 2,30 mmols) em 10 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de amônia líquida foi tratada a -78°C sob uma atmosfera de argônio com sódio (106 mg, 4,60 mmols) e foi agitada a -78°C por uma hora. Então cloreto de amônio sólido foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para à temperatura ambiente, foi diluída com tetra15 hidrofurano e foi lavada com nitrogênio. A mistura residual foi filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, SR^-íterc-butil-dimetil-silanilóxO-S-mercapto-ciclo-hexiri-etilcarbâmico + (1S, 2S, 3S) diastereômero (rendimento quantitativo) que foram diretamente usados para a próxima etapa.
MS-ESI (m/z): 412 (MNa+), 801 (2MNa+).
Etapa E. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero
Éster de terc-butila de ácido [(1R, 2R, 3R)-2-(terc-butil-dimetil25 silanilóxi)-3-mercapto-ciclo-hexil]-etil-carbâmico bruto + (1S, 2S, 3S) diastereômero (895 mg, 2,30 mmols) foram dissolvidos em 30 ml de tetrahidrofurano e foram tratados subsequentemente com pleuromutilina tosilato (979 mg, 1,84 mmol) e terc-butóxido de potássio (206 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois 30 de evaporação do solvente o resíduo foi diluído com HCI a 1 N e foi extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 e salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-(tercbutil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,5, 468 mg, 27% de rendimento) foram obtidos.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28,
3,04 (2m, 5H, 1'-H, 22-H, NCH2), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,40 (s, 9H, terc-butila), 1,36, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3) J = 7 Hz) 0,05, 0,05 (2s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa F. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-(tercbutil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (468 mg, 0,624 mmol) foram tratados com ácido trifluoroacético de um dia para o outro de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. De20 pois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 1/2) 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (a) (Rf = 0,6, 144 mg, 36% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2- hidróxi-cic!o-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (b) (Rf 25 = 0,25, 177 mg, 53% de rendimento) foi obtida como sólidos incolores.
(a): MS-ESI (m/z): 672 (MNa+), 1321 (2MNa+).
(b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,76 (m, 1H, 2'-OH), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 (m, 1H,
2 -H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,37, Vb = 3,18, 22-H, J = 15 Hz), 3,05 (m, 1H, 3'-H), 2,66 (m, 1H, 1'-H), 2,50 (m, 2H, NCH2), 2,40 (bs, 1 Η, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 536 (MH+), 558 (MNa+), 1071 (2MH+), 1093 (2MNa+), 534 (Μ-H)’.
Exemplo 12 - 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidróxi-ciclo5 hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-Dietilamino)-2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (144 mg, 10 0,222 mmol) do Exemplo 11 Etapa F foram tratados com acetaldeído (25 μΙ, 0,444 mmol) de acordo com o método de Exemplo 6. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 2/1) 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino)-2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,5, 110 mg, 15 73%) foi obtida como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,98 (m, 1H, 11-OH), 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,24 (m, 2H, H-22), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,70 (m, 1H, 3'-H), 2,55 (m, 4H, NCH2), 20 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (m, 15H, NCH2CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H,
16-CH3, J = 7 Hz), 0,07 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidróxi-ciclohexiísulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-(terc-butil
dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (101 mg, 0,149 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,44 ml, 1M em tetra-hidrofurano, 0,447 mmol). Depois da agitação à temperatura ambiente por 2 dias a mistura de reação foi 30 concentrada sob pressão reduzida, foi diluída com solução de NaHCO3 e foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sílica, acetato de etila/metanol = 1/2) para se obter 14-0-{[(1 R, 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3S) diastereômero (Rf = 0,2, 8 mg, 10% de rendimento) como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,15, 6,14 (2dd,
1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20- H), 4,99, 4,42 (2m, 2H, 11-OH, 2'-OH), 3,87 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, H-22), 3,05 (m, 1H, 1'-H), 2,60 (m, 3H, 3'-H, NCH2),
2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,90 (m, 6H, NCH2CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 564 (MH+), 586 (MNa+), 1149 (2MNa+), 562 (M-H)'.
Exemplo 13 - 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidróxi-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero
Etapa A1, 14-0-{[(7R, 8R)-7-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero
7,8-Epóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758,) (6,25 g, 40 mmols) e Pleuromutilina tiol (8 g, 20 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A2. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação 20 (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(7R, 8R)-7-hidróxi-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,3, 8,40 g, 76% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H),
4,95 (d, 1H, 2 -OH, J = 6 Hz), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,82 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,58 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H,
17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)'.
ou Etapa A2, 14-0-{[(7R, 8R)-7-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero e 14-0-{[(7R, 8R)-8- hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero
7,8-Epóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (6,24 g, 39,95 mmols) e Pleuromutilina tiol (16,4 g, 41,7 mmols) foram tratados de acordo com o mé5 todo de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da reção (sílica, acetato de etila/tolueno = 1/1) uma mistura de 14-0-{[(7R, 8R)7-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero bem como 14-0-{[(7R, 8R)-8-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,24, 4,40 g, 20% de 10 rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,14, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,95, 4,87 (d+dd, 1H, 2'-OH, J = 6 Hz), 4,50, 4,49 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,83 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,55 - 3,25 (m, 4H, 2'-H, 11-H, H-22), 2,77, 2,57 (2m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36, 1,36 (2s, 3H, 15-CH3),
1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J =
7 Hz). MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 549 (M-H)'.
Etapa B. 14-0-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero Uma solução de 14-0-{[(7R, 8R)-7-hidróxi-1,4-dioxa
espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (8,4 g, 15,3 mmols) da etapa A1 em 50 ml de dimetilformamida foi tratada com cloreto de terc-butildifenilsilila (5,16 ml, 19,8 mmols) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmols) e foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura de reação foi 25 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e salmoura e foi extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. Depois de cromatografia (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silanilóxi)30 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,7, 8,03 g, 67% de rendimento) foram obtidos.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): IJ - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,57, 5,53 (2d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,30 (m, 1H, 2'-H), 3,70 - 2,80 (m, 8H, OCH2CH2O, 1 '-H, 11-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4- H), 1,39, 1,36 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc5 butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62, 0,60 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 811 (MNa+).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
14-0-{[(7R, 8R)-7-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1,4-dioxa
espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (8,03 g, 10,2 mmols) foram dissolvidos em 100 ml de diclorometano e foram tratados com montmorillonite K10 (10 g) por 3 dias à temperatura ambiente. Depois da filtração sobre celite a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi submetida a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila 15 =2/1) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (Rf = 0,38, 5,24 g, 69% de rendimento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,65 - 7,40 (m, 10H, H aromat.), 6,15, 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,24 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,20 - 3,00 (m, 2H, 22-H), 2,60 (m, 1H, 1'-H),
2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,97 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-
hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (2,50 g,
3,36 mmols) em 10 ml de dimetilformamida foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (233 mg, 3,36 mmols) e trietilamina (0,47 ml, 3,36 mmols) e foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi diluída com água e salmoura e foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}5 mutilina bruto + (1S, 2S) diastereômero (rendimento quantitativo, ciclohexano/acetato de etila = 2/1, Rf = 0,25, 0,35) são obtidos que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa E. 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4- hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero
e
14-0-{[(1R, 2R, 4R)- 2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4- hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-hidroxiiminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (2,55 g, 3,36 mmols) foram dissolvidos em 10 ml de ácido acético e foram tratados com cianoboro-hidreto de sódio (210 mg, 3,36 mmols) por 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução de NaHCO3 e foi extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas. O filtrado foi submetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/3) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-2- (terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (a) (Rf = 0,5, 590 mg, 23% de rendimento) e 14- 0-{[(1R, 2R, 4R)- 2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-hidroxiamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S) diastereômero (b) (Rf = 0,3, 670 mg, 26% de rendimento).
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,6 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,93 (bs, 1H, NH/OH), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J =
11 Hze 18 Hz), 5,50 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,95 (m, 1H, 2'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,10 - 2,60 (m, 4H, 1'-H, 4'-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,00 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz).
(b): 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,1 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,85 (s, 1H, NH/OH), 6,16, 6,04 (2dd, 1H, 19-H, J =
11 Hz e 18 Hz), 5,55 (m, 2H, 14-H, NH/OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 5 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), sistema AB (VA = 3,37, Vb = 3,18, 22-H, J = 14 Hz), 2,88 (m, 1H, 1'-H), 2,54 (m, 1H, 4'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,39, 1,37 (2s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa F. 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-
(formil-hidróxi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-4-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) 15 diastereômero (474 mg, 0,622 mmol) em 15 ml de éter de metila de tercbutila foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil formato (594 μΙ, 6,22 mmols) e foi aquecido até o refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para à temperatura ambiente e foi adicionada gota a gota a 150 ml de heptano. O precipitado resulante foi isolado por filtração para dar 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-2- 20 (terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-(formil-hidróxi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (307 mg, 62% de rendimento, ciclohexano/acetato de etila = 1/3, Rf = 0,5) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 9,6, 9,2 (2bs,
1 Η, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 7,65 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,12, 6,08 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
Etapa G. 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidróxi-amino)-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-(formilhidróxi-amino-ciclo-hexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) diastereômero (215 mg, 0,272 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano foi tratada com fluoreto de tetrabutilamônio (1,36 ml, 1M em THF, 1,36 mmols) e foram agitados por 24 horas à temperatura ambiente. A reação foi diluída com uma mistura de água, solução de NaHCOs e salmoura (1:1:1) e foi extraída três vezes 5 com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado gota a gota a 250 ml heptano. O precipitado resuIante foi isolado por filtração para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-(formilhidróxi-amino)-2-hidróxi-cíclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R) di10 astereômero (97 mg, 65% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,4) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 9,65, 9,25 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,42 (t, 1H, 11-H, J 15 =6 Hz), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, I7-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 550 (M-H)', 1101 (2M-H)'.
Exemplo 14 - 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidróxi-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero Etapa A. (7R, 8R)-8-(2,4,6-Trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxa
espiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereômero
7,8-Epóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Zhang, L.; Koreeda, M. Organic Letters 2002, 4(21), 3755-3758,) (22 g, 120 mmols) foi tratada com 2,4,6-trimetilbenzil mercaptan (20 g, 120 mmols) de acordo com o método de 25 Exemplo 1 Etapa A2. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1) (7R, 8R)-8-(2,4,6- trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,4, 33 g, 85% de rendimento) foi obtida como óleo.
MS-ESI (m/z): 345 (MNa+), 667 (2MNa+).
Etapa B. Éster de (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-
dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de ácido acético + (7S, 8S) diastereômero
A uma solução de trifeniIfosfina (26,5 g, 101 mmols) em 500 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de argônio foi adicionado azodicarboxilato de isopropila (19,6 ml, 101 mmols) e foi agitada por 30 minutos. Então (7R, 8R)-8-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-7-ol + (7S, 8S) diastereômero (27,7 g, 86 mmols) em 150 ml de tetra-hidrofurano e áci5 do acético (7,7 ml, 135 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até 80°C por 24 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e foi submetida a cromatografia (sílica, ciclohexano/acetato de etila/metanol = 3/1) para fornecer ácido éster de (7R, 8R)7-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de ácido acético + 10 (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,4, 7,0 g, 22% de rendimento).
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm): 6,81 (s, 2H, H aromat.), 4,85 (m, 1H, CHO), 3,96 (m, 4H, OCH2CH2O), sistema AB (VA = 3,83, Vb = 3,79, J = 11 Hz, SCH2), 2,99 (m, 1H, CHS), 2,36 (s, 6H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,18 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, COCH3), 1,90 - 1,58 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 387 (MNa+).
Etapa C. (7R, 8R)-7-Mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol + (7S, 8S) diastereômero
Éster de (7R, 8R)-7-(2,4,6-trimetilbenzilsufanil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ila de ácido acético + (7S, 8S) diastereômero (6,33 g, 17,4 20 mmols) foram tratados com sódio (1,6 g, 69,5 mmols) de acordo com o método de Exemplo 11 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) (7R, 8R)-7- mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,4,
1,36 g, 38%) foi obtida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 4,89 (d, 1H, OH), 3,83
(m, 4H, OCH2CH2O), 3,17 (m, 1H, CHO), 2,76 (m, 1H, CHS), 2,43 (s, 1H, SH), 1,90 - 1,30, 6H). MS-ESI (m/z): 189 (M-H)'.
Etapa D. 14-0-{[(7R, 8R)-8-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (7R, 8R)-7-Mercapto-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ol + (7S, 8S)
diastereômero (1,36 g, 7,15 mmols) foram tratados com tosilato de pleuromutilina (3,8 g, 7,15 mmols) de acordo com o método de Exemplo 11 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(7R, 8R)-8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,25, 1,90 g, 48%) foi obtida como uma espuma amorfa incolor.
MS-ESI (m/z): 573 (MNa+), 1123 (2MNa+), 549 (M-H)-, 585 (MCI’
)■
Etapa E. 14-0-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero
14-0-{[(7R, 8R)-8-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]10 acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (1,90 g, 3,45 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/2) 14-0-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (Rf = 0,6, 1,65 g, 61%) foi 15 obtida como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H,
14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH), 3,78 (m, 4H, OCH2CH2O), 3,70 (m, 1H, 1'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,05 (m, 3H, 2'-H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36, 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,60, 0,58 (2d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz).
Etapa F. 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero 14-0-{[(7R, 8R)-8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-1,4-dioxa
espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (1,65 g,
2,09 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa C. 14-0-{[(1 R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-oxo-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina bruto + (1S, 2S) diastereômero (1,34 g, 86% de rendimento, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1, Rf = 0,3) foram obtidos como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a próxima etapa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35 (m, 10Η, H aromat.), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hze 18 Hz), 5,48 (d, 1H,
14-H, J = 7 Hz), 4,98 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,03 (m, 1H, 1 '-H), 3,45 - 2,95 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H,
15-CH3), 1,02 (s, 12H, I8-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz),
0,53 (d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 767 (MNa+), 779 (MCI').
Etapa G. 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5- hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
14-0-{[(1 R1 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-oxo-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (1,34 g, 1,80 mmol)
foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina bruto + (1S, 2S) diastereômero (rendimento quantitativo, ciclohexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,6) foram obtidos como uma espuma amorfa incolor que foi diretamente usada para a próxima etapa.
Etapa H. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-
hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R, 5R)- 2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5- hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero 14-0-{[(1 R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-hidroxiimino
ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (2,55 g, 3,36 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/3) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil25 silanilóxi)-5-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (a) (Rf = 0,4, 220 mg, 16% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 5R)- 2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (b) (Rf = 0,25, 560 mg, 41% de rendimento) foi obtida.
(a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,65 - 7,35
(m, 10H, H aromat.), 7,00 (bs, 1H, NH/OH), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-ΟΗ), 3,80 (m, 1Η, 2'-Η), 3,40 (t, 1 Η, 11-Η, J = 6 Hz), 3,00 (m, 1 Η, 1 '-H), sistema AB (VA = 3,93, Vb = 3,80, 22-H, J = 15 Hz), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,31, 1,29 (2s, 3H, 15-CH3), 1,00 (s, 12H, 18-CH3, Si-tercbutila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
(b): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,7 - 7,35
(m, 10H, H aromat.), 6,97 (s, 1H, NH/OH), 6,16, 6,14 (2dd, 1H, 19-H, J =
11 Hz e 18 Hz), 5,56 (m, 2H, 14-H), 5,40 (bs, 1H, NH/OH), 5,07 (m, 2H, 20- H), 4,49, 4,48 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,48 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (t, 1H, 11- Η, J = 6 Hz), 3,24 (m, 2H, 22-H), 2,79 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,33 (m, 1H, 5'-H), 1,38, 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (s, 9H, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63, 0,61 (2d, 3H, 16-CH3, J =
6 Hz).
Etapa I. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5- (formil-hidróxi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-hidroxiaminociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (215 mg, 0,282 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa
F. Isolamento de precipitado porfiltração resultou em 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2- (terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-(formil-hidróxi-amino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (135 mg, 61% de rendimento, ciclohexano/acetato de etila = 1/3, Rf = 0,65) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 9,8, 9,3 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2bs, 1H, CHO), 7,60 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,11, 6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz),
2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,32, 1,30 (2s, 3H, 15-CH3), 1,03 (s, 12H, 18-CH3, Si-tercbutila), 0,82, 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,55 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
Etapa J. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidróxi-amino)-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-5-(formilhidróxi-amino-ciclo-hexil-sulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (130 mg, 0,164 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa G. Isolamento do precipitado por filtração resultou em 14-0- {[(1R, 2R, 5S)-5-(formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (77 mg, 85% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,4) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 9,7, 9,3 (2bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,91 (d, 1H, 2'-OH), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,2, 3,7 (2m, 2H, 2-H, 5'-H), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H,
15-CH3), 1,06 (s, 12H, I8-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3) J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H,
16-CH3, J = 6 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 1125 (MNa+), 550 (M-H)’, 1101 (2M-H)-.
Exemplo 15 - 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidróxi-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(6R, 7R)-6-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereômero
6,7-Epóxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (Vankar, Y.D.; Reddy M. V.; Chaudhuri, N. C. Tetrahedron 1994, 50(37), 11057-11078,) (16,24 g, 104 20 mmols) e Pleuromutilina tiol (20,5 g, 52 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A1. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/dioxano = 2/1) 14-0-{[(6R, 7R)-6-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereômero (Rf = 0,5, 15,6 g, 55% de rendimento) foi obtida como uma 25 espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m, 1H, 2'-OH), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,97 (m, 1H, 2'-H), 3,32 (m, 1H, 11-H), 3,50 - 3,20 (m, 2H, 22-H), 2,80 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35, 30 1,34 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, I6-CH3, J = 6 Hz).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-3-oxo-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
14-0-{[(6R, 7R)-6-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]acetil}-mutilina + (6S, 7S) diastereômero (15,6 g, 28,4 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa C. Depois do processamento 5 e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-3-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (Rf = 0,4, 3,14 g, 22% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,23 (m, 1H, 2'-OH),
5,05 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 4,00 (m, 1H, 2'-H), 3,50 3,30 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,86 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H,
15-CH3), 1,06 (s, 3H, I8-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H,
16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 529 (MNa+), 1035 (2MNa+).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-3-hidroxiimino-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-3-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (3,14 g, 6,19 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa D. Depois do processamento e croma20 tografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1) 14- 0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-3-hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (Rf = 0,2, 1,75 g, 54% de rendimento) foi obtido como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 10,5 (s, 1H, NOH), 6,13, 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,33 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (m, 1H, 11-OH),
3,96 (m, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, 22-H), 3,14 (m, 1H, 1 '-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidróxi-3-hidroxiamino-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-3-hidroxiimino-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (1,75 g, 3,35 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa E. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol = 10/1) 14-0-{[(1 R, 2R, 3R/S)-2-hidróxi-3-hidroxiamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}5 mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereômero (Rf = 0,2, 1,34 g, 65% de rendimento) foi obtida como uma espuma amorfa incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 7,1 (bs, 1H, NH/OH), 6,12, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hze 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J =
8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,90 (m ,1H, 2'-OH), 4,5 (m, 1H, 11-OH), 3,41 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,73, 3,53, 3,30, 3,14, 3,01, 2,87 (6m, 5H, 1'-H, 2'-H, 3'H, 22-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidróxi-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereômero 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-2-hidróxi-3-hidroxiamino-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 3R/S) diastereômero (899 mg, 1,72 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa F. Depois do isolamento do precipitado por filtração 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-3- (formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 20 3R/S) diastereômero (724 mg, 76% de rendimento, diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,5) foi obtido como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 9,6, 9,9,4, 9,1 (3bs, 1H, NOH), 8,2, 7,9 (2s, 1H, CHO), 6,13, 6,11 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,24 (m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20- 25 H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,86, 3,60 (2m, 1H, 2'-H), 3,39 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,28, 3,13, 2,64 (3m, 4H, 1'-H, 3'-H, 22-H), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, I5-CH3), 1,06 (s, 12H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 574 (MNa+), 1125 (2MNa+), 550 (M-H)', 1101 (2M-H)'.
Exemplo 16 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)- 2-hidróxi-5-
metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero Etapa A. Éster de terc-butila de ácido N-Metil-N-(ciclo-hex-3- enil)-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enil-carbâmico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Aeta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 5 mmols) e iodeto de metila (0,95 ml, 15,2 mmols) foram tratados por 1 hora de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) o composto do título (Rf = 0,22, 2,04g, 64% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,64 (bs, 2H, ligação dupla),
4,17 (bs, 1H, NCH), 2,74 (s, 3H, NCH3), 2,13, 1,70 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido N-metil-N-(cis-3,4- epoxiciclo-hexil)-carbâmico Éster de terc-butila de ácido N-metil-N-(ciclo-hex-3-enil)
carbâmico (2 g, 9,5 mmols) e ácido 3-cloroperbenzóico (2,2 g, 70%, 8,9 mmols) foram tratados por 1 hora de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do composto do título bruto (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,25, 1,70 g, 79% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 4,0 (bs, 1H, NCH), 3,15 (bs, 2H, epóxido), 2,67 (s, 3H, NCH3), 2,30 - 1,10 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, tercbutila).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
Éster de terc-butila de ácido N-metil-N-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil)carbâmico (1,7 g, 7,5 mmols) foi tratado com pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato 30 de etila = 2/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,23, 1,3 g, 28% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H),
4,9 (d, 1 Η, 2 -OH, J = 4 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,97 (m, 1H, 5'H), 3,70 (bs, 1H, 2'-H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,28 (m, 2H, 22-H), 3,11 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (s, 3H, NCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)- 2-hidróxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-hidróxi
ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (1,3 g, 2,1 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol/i-propanol/água/ácido acético = 80/20/6/3/2) com extração 15 básica subsequente de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metilamino-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,4, 690 mg, 63%) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,81 (bs, 1H, 2'-OH), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,51 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, 1H, 11-H), 3,30 (m, 2H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 1H, 5'-H),
2,41 (bs, 1H, 4-H), 2,29 (s, 3H, NCH3), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18- CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5- metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (690 mg, 1,32 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridra30 to de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (731 mg, rendimento quantitativo) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cl6, δ, ppm, inter alia): 8,65 (bs, 2Η, ΝΗ2+), 6,14 (2dd, 1 Η, 19-Η, J = 11Hze 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz),
5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,72 (m, 1H, 2'-H), 3,43 (m, 1H, 11 -H), 3,37 - 3,00 (m, 4H, 22-H, 1 '-H, 5'-H), 2,50 (s, 3H, NCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 522 (MH+), 556 (MCI’).
Exemplo 17 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido N-alil-N-(ciclo-hex-3-enil)
carbâmico
Éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enil-carbâmico (Kampferer, P.; Vasella, A. Heivetica Chimiea Aeta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 15 mmols) e iodeto de alila (1,4 ml, 15,2 mmols) foram tratados de um dia para o outro de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 10/1) o composto do título (Rf = 0,55, 2,0 g, 55% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,60 (m, 2H, ligação dupla),
5,80, 5,10, 3,64 (3m, 5H, alila), 4,18 (bs, 1H, NCH), 2,14, 1,74 (2m, 6H), 1,45 (s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido N-alil-N-(cis-3,4-epoxiciclohexil)-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido N-Alil-N-(ciclo-hex-3-enil)-carbâmico
(2 g, 8,4 mmols) e ácido 3-cloroperbenzóico (2,2 g, 70%, 8,9 mmols) foram tratados de um dia para o outro de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do composto do título bruto (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,31, 1,90 g, 89% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,76, 5,10, 3,66 (3m, 5H, alila), 4,04 (bs, 1H, NCH), 3,12 (bs, 2H, epóxido), 2,30 - 1,20 (m, 6H), 1,47 (s, 9Η, terc-butila).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alil-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
Éster de terc-butila de ácido N-Alil-N-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil)5 carbâmico (1,9 g, 7,5 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (2,95 g, 7,5 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A2, Depois do processamento e cromatografia da reção (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1 -> 1/1) uma mistura de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-alil-amino)2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e 10 pleuromutilina disulfide (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,21, 2,49 g) foi obtida.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,74 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,87 (d, 1H, 2'-OH, J = 3 Hz), 4,49 (d, 15 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,95 (m, 1H, 5'-H), 3,68 (bs, 3H, 2'-H, NCH2CHCH2), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,26 (m, 2H, 22-H), 3,09 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (bs, 1 Η, 4-H), 1,37 (s, 9H, íerc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 670 (MNa+), 1317 (2MNa+), 646 (M-H)'.
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
A mistura de 14-0-{[(1R, 2R, õS^õ^íerc-butoxicarbonil-alilamino)-2-hidróxi-ciclo-hexi!sulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero e dissulfeto de Pleuromutilina (2,4 g) foi tratada de acordo com o mé25 todo de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol/i-propanol/água/ácido acético = 80/20/6/3/2) com extração básica subsequente 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5- alilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,5, 250 mg) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H,
19-H, J = 11Hze 18 Hz), 5,82 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 (m, 4H, 20-H, NCH2CHCH2), 4,77 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (d, 1H, 11- OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,10 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, NCH2CHCH2), 2,99 (m,
1H, 1'-H), 2,68 (m, 1H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)', 582 (MCI').
Etapa E. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidróxi
ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (250 mg, 0,46 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridra10 to de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-etilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (273 mg, rendimento de quantitativo não-corrigido) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 8,85 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,87 (m, 1H, NCH2CHCH2), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,47, 5,37 (2d, 2H, NCH2CHCH2, J = 17Hz e 10 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,72 (m, 1H, 2'-H),
3,56 (d, 2H, NCH2CHCH2, J = 6 Hz), 3,43 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,34 (m, 2H, 22-H), 3,13 (m, 2H, 1'-H, 5'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3),
1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCI').
Exemplo 18 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2- metóxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido N-(2-metóxi-etil)-N-(ciclohex-3-enil)-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enil-carbâmico (Kampferer, P.; Vasella, A. Helvetica Chimica Acta 2004, 87, 2764-2789) (3 g, 15,2 mmols) e éter de metila de 2-bromoetila (1,43 ml, 15,2 mmols) foram tratados de um dia para o outro com 0 método de Exemplo 7 Etapa A. Depois do 30 processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 7/1) o composto do título (Rf = 0,33, 1,2 g, 31% de rendimento) foi obtido como um sólido incolor. 1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 5,61 (m, 2H, ligação dupla), 4,10 (bs, 1H, NCH), 3,50 - 3,15 (m, 7H, NCH2CH2OCH3), 2,15, 1,72 (2m, 6H), 1,47 (s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido N-(2-Metóxi-etil)-N-(cis3,4-epoxiciclo-hexil)-carbâmico
Éster de terc-butila de ácido N-(2-metóxi-etil)-N-(ciclo-hex-3- enil)-carbâmico (1,2 g, 4,7 mmols) e ácido 3-cloroperbenzóico (1,2 g, 70%, 4,87 mmols) foram tratados durante o fim de semana de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do composto do título 10 bruto (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,33, 1,08 g, 85% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (200MHz, CDCI3, δ, ppm): 3,94 (bs, 1H, NCH), 3,50
3,05 (m, 9H, NCH2CH2OCH3, epóxido), 2,30 - 1,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H, tercbutila).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-metóxi
etil)-amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
Éster de terc-butila de ácido N-(2-metóxi-etil)-N-(cis-3,4- epoxiciclo-hexil)-carbâmico (1,08 g, 4,0 mmols) foi tratado com Pleuromutili20 na tiol (1,57 g, 4,0 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A2, Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil(2-metóxi-etil)-amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,5, 500 mg, 19% de rendimento) foi obtida como 25 um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,88 (d, 1H, 2'-OH, J = 4 Hz), 4,48 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,85 (m, 1H, 5'H), 3,68 (bs, 1H, 2'-H), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 - 3,05 (m, 10H, 22- 30 H, NCH2CH2OCH3, 1 '-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,38 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CHs, J = 7 Hz). Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)- 2-hidróxi-5-(2-metóxi-etilamino)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino)2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero 5 (500 mg, 0,75 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol/i-propanol/água/ácido acético = 80/20/6/3/2) com extração básica subsequente de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2- metóxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastere10 ômero (Rf = 0,6, 330 mg, 78%) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6i δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 2H, 20-H),
4,74 (m, 1H, 2'-OH), 4,51 (2d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 9H, 11-
H, 2'-H, 22-H, NCH2CH2OCH3), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,63 (m, 3H, 5’-H, NCH2CH2OCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18- CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa E. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2-metóxietilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2-metóxi-etilamino)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (330 mg, 0,58 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2-metóxi-etilamino)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (355 mg, rendimento de quantitativo, não-corrigido) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 8,65 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (2dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz),
5,06 (m, 2H, 20-H), 4,51 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,71 (m, 1H, 2'-H), 3,57 (m, 5H, NCH2CH2OCH3), 3,42 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,33 (m, 2H, 22-H), 3,20 - 3,00 (m, 4H, 1'-H, 5'-H, NCH2CH2OCH3), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 566 (MH+), 600 (MCI’). Exemplo 19 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidróxi-4-(2- hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 4R/S)- 2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4- (2-hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereômero
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (1,50 g, 2,01 mmols) do Exemplo 13 Etapa C em 20 ml de diclorometano foram adi10 cionados etanolamina (0,12 ml, 2,01 mmols) e ispropóxido de titânio(IV) (0,7 ml, 2,52 mmols) e foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio (126 mg, 2 mmols) de um dia para o outro à temperatura ambiente, foi diluída com outro diclorometano e foi extraída com solução de NaHCO3. A camada orgânica 15 foi seca sobre sulfato de sódio e foi filtrada. O filtrado foi submetido a cromatografia (sílica, diclorometano/metanol = 30/1) para fornecer 14-0-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-(2-hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereômero (Rf = 0,3, 230 mg, 14% de rendimento).
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 7,8 - 7,30 (m, 10H,
H aromat.), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75, 5,69 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 5,15 (m, 1H, 20-H), 4,04, 3,65 (2m, 1H, 2'-H), 3,64, 3,51 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 3,36 (m, 1H, 11-H), 2,74, 2,54 (2m, 2H, NCH2CH2OH), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,44, 1,45 (2s, 3H, 15-CH3), 1,17, 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 1,08 25 (s, 9H, Si-ferc-butila), 0,88 (2d, 3H, 17-CH3), 0,75 - 0,65 (m, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 790 (MH+), 824 (MCI').
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)- 2-hidróxi-4-(2-hidróxi-etilamino)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 4R/S)-2-(terc-butil-difenilsilanilóxi)-4-(2-hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R/S) diastereômero (230 mg, 0,29 mmol) em 15 ml de acetonitrila foi tratado com HF (40% aquoso, 2 gotas) e foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi carregada com solução de NaHCOs e foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e foram concentradas sob pressão reduzida. Depois de cromatografia (sílica, diclorometano/metanol = 6/1) o composto do título (Rf = 0,4, 50 mg, 31% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 17 Hz), 5,76, 5,68 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 - 5,15 (m, 1H,
20-H), 3,66 (t, 2H, NCH2CH2OH, J = 5 Hz), 3,50 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, H-H, 22H), 2,80 (m, 2H, NCH2CH2OH), 2,63 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,11 (bs, 1H, 4- H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3), 0,73 (2d, 3H, I6-CH3). MS-ESI (m/z): 552 (MH+).
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidróxi-4-(2- hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-etilamino)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero (50 mg, 0,091 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidróxi-4-(2-hidróxi-etilamino)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero (43 mg, 80% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 17 Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,37 (d, 1H, 20-H, J = 11 Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,95 (m, 2H, NCH2CH2OH, J = 5 Hz), 3,58 (m, 1H, 2'-H), 3,40 - 3,10 (m, 5H, 11-H, 22H, NCH2CH2OH), 2,72 (m, 1H, 1'25 H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CHs, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 552 (MH+), 586 (MCP).
Exemplo 20 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclohexilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)- 2-(íerc-butil-difenil-silanilóxi)-4-(2- hidróxi-etilamino)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-oxo-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (1,50 g, 2,01 mmols) do Exemplo 13 Etapa C foram reagidos com ciclo-hexilamina (0,23 ml, 1,01 5 mmol) de acordo com o método de Exemplo 19 Etapa A. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 30/1) 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(íerc-butil-difenil-silanilóxi)-4-ciclohexilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero (Rf = 0,13, 150 mg, 9% de rendimento) foi obtida.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 7,8 - 7,3 (m, 10H, H
aromat.), 6,48 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hze 17 Hz), 5,76 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz),
5,40 - 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,62 (m, 1H, 2'-H), 3,40 - 3,10 (m, 3H, 11-H, 22- Η), 2,77 (m, 1H, 1'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,16 (s, 3H,
18-CH3), 1,07 (s, 9H, Si-íerc-butila), 0,88 (2d, 3H, 17-CH3), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 828 (MH+), 862 (MCP).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-ciclohexilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero 20 (100 mg, 0,121 mmol) foram tratados com HF (40% aquoso, 30 gotas) por 5 horas de acordo com o método de Exemplo 19 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 10/1) o composto do título (Rf = 0,13, 23 mg, 32% de rendimento) foi obtido.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H,
J = 11 Hz e 17 Hz), 5,75 (m, 1H, 14-H), 5,40 - 5,15 (m, 1H, 20-H), 3,49 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), sistema AB (VA = 3,30, Vb = 3,20, 22-H, J = 15 Hz), 3,01 (m, 1H, 4'-H), 2,67 (m, 1H, 1'-H) 2,09 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H,
15-CH3), 1,16 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 591 (MH+).
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina+ cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexil-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero (23 mg, 0,039 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter Clo5 ridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-ciclo-hexil-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4S*) diastereômero (26 mg, rendimento quantitativo, não-corrigido) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 9,3 (bs, 2H, NH2+),
6,46 (dd, 1H1 19-H, J = 11Hze 17 Hz), 5,75 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,38 (d, 1H, 20-H, J = 12 Hz), 5,22 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,50 - 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22H, NcHex), 2,65 (m, 2H, 1'-H, 3a'-H), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 591 (MH+), 624 (MCI').
Exemplo 21 - 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4- ciclopropilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R)-2-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-4-oxo-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (750 mg, 1,01 mmol) do Exemplo 13 Etapa C foram reagidos com ciclopropilamina (0,07 ml, 1,01 mmol) em 40 ml de diclorometano de acordo com o método de Exemplo 19 Etapa A. Depois do tratamento de cianoboro-hidreto etanol de sódio foi adicionado (0,7 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura 25 ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 30/1) 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-(terc-butildifenil-silanilóxi)-4-ciclopropilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S1 2S, 4S*) diastereômero (Rf = 0,35, 283 mg, 36% de rendimento) foi obtida.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 7,65 - 7,35 (m, 10H, H aromat.), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,5,2, 5,51 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz),
5,00 (m, 1H, 20-H), 4,50 (t, 1H, 11-OH, J = 5,5 Hz), 3,94 (m, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11-H), 3,05 - 2,80 (m, 4H, 22-H, 1'-H, 4'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,86 (m, 1H1 cPr), 1,33 (2s, 3Η, 15-CH3), 1,12 (s, 12H, 18-CH3, Si-terc-butila), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,57, 0,56 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,25, 0,06 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 786 (MH+), 784 (M-H)'.
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 4R*)-2-(íerc-butil-difenil-silanilóxi)-4-ciclopropilamino-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4S*) diastereômero (223 mg, 0,284 mmol) foram tratados de um dia para o outro com fluoreto de tetrabutilamônio de acordo com o método de Exemplo 13 Etapa G. Depois do 10 processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 10/1) o composto do título (Rf = 0,2, 10 mg, 6% de rendimento) foi obtida.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia)·. 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 17 Hz), 5,50 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,87 (m, 1H1 2'-OH), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,55 - 3,20 (m, 4H, 22-H, 2'-H, 11-H), 2,50 (m, 2H, 1'-H, 4'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,01 (m, 1H, cPr),
1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 1095 (2MH+), 1117 (2MNa+), 582 (MCI').
Exemplo 22 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-4-
Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereômero.
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-oxociclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
14-0-{[(7R, 8R)-7-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilsulfanil]acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero bem como 14-0-{[(7R, 8R)-8- hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (7S, 8S) diastereômero (3,96 g, 7,19 mmols) foram dissolvidos em 50 ml de dioxano e fo30 ram tratados com HCI a 4 N (5 ml, 20 mmols) por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi carregada com solução de NaHCO3 e foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e foram filtradas.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi submetido a cromatografia (sílica, ciclo-hexano/dioxano = 2/1) para fornecer uma mistura dos compostos do título (Rf = 0,30, 860 mg, 24% de rendimento).
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-
H), 5,56, 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,38, 5,32 (2m, 1H, 2'-OH), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,50 (d, 1H, 11-OH, J = 5 Hz), 3,95, 3,83 (2m, 1H, 2'-H), 3,50
3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,17, 3,07 (2m, 1H, 1'-H), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,35,
1,33 (2s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, I8-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63, 0,62 (2d, 3H, 16-CH3). 529 (MNa+), 505 (M-H)'.
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-5-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereômero 14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina
+ (1S, 2S) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (250 mg, 0,493 mmol) foram reagidos com ciclopropilamina (0,03 ml, 0,493 mmol) em 15 ml de diclorometano de acordo com o método de Exemplo 19 Etapa A. Depois do 20 tratamento de cianoboro-hidreto etanol de sódio foi adicionado (0,7 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 20/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-4-ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereômero (a) (diclorometa25 no/metanol = 10/1, Rf = 0,22, 34 mg, 13% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4-ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereômero (b) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,13, 26 mg, 4% de rendimento) foram obtidos.
(a): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,06 (m, 1H, 20-H), 4,67 (t, 1H, 2'-OH), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 11-H, 2'-H, 22-H) 2,92 (m, 1H, 1'-H), 2,71 (m, 1H, 5'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,36 (s, 3Η, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,32, 0,16 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)'.
(b): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,70 (d, 1H, 2'-OH; J = 5 Hz), 4,47 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,68 (m, 1H, 2'-H),
3,45 - 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H) 2,86 (m, 1H, 4'-H), 2,71 (m, 1H, 1'-H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 1,96 (m, 1H, cPr), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz), 0,32, 0,15 (2m, 4H, cPr). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 546 (M-H)'.
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-5-ciclopropilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclo15 hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereômero (34 mg, 0,062 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereômero (24 mg, 66% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-
H, J = 11 e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,05 (m, 1H, 20-H), 5,00 (m, 1H, 2'-OH), 4,54 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,66 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,05 (m, 5H, 11-H, 22-H, 1'-H, 5'-H), 2,41 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 7H, 16-CH3, cPr). MSESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCI').
Exemplo 23 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4- Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 4R*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 4R*) diastereômero (10 mg, 0,018 mmol) do Exemplo 21 Etapa B foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter o composto do título (20 mg, rendimento quantitativo, não-corrigido) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 8,6 (bs, 2H, NH2+), 6,13 (m, 1H, 19-H, J = 11 e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,26 (m, 1H, 2'-0H), 5,05 (m, 1H, 20-H), 4,52 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,93 (m, 5 1H, 2'-H), 3,45 - 3,20 (m, 4H, 11-H, 22-H, 4'-H), 2,95 (m, 1H, 1 '-H), 2,64 (m, 1H, cPr), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 1,36 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, I7-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (m, 4H, cPr), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 548 (MH+), 582 (MCI').
Exemplo 24 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5- morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (IS, 2S, 5S*) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-4-oxo-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, ~ 2S) diastereômero e 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-oxo-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (270 mg, 0,533 mmol) do Exemplo 22 Etapa A foram reagidos com morfolina (0,05 ml, 0,533 mmol) em 10 ml de diclorometano de acordo com o método de Exemplo 19 Etapa
A. Depois da adição de cianoboro-hidreto etanol de sódio foi adicionado (0,6 ml) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, diclorometano/metanol = 20/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il25 ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereômero (a) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,32, 23 mg, 7% de rendimento) e 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereômero (b) (diclorometano/metanol = 10/1, Rf = 0,27, 40 mg, 13% de rendimento) foram obtidos.
(a): 1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H,
19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,35 (dd, 1H, 20-H, J = 3e 11 Hz),
5,21 (d, 1H, 20-H, J = 17 Hz), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,40 - 3,15 (m, 4H, 2'H1 11-H, 22Η), 2,53 (m, 5H, 1'-H, morfolina), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H,
15-CH3), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,87 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73, 0,72 (2d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H)', 612 (MCI').
(b): 1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,47 (m, 1H,
19-H), 5,77, 5,75 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 3,70 (s, 4H, morfolina), 3,47 (m, 1H, 2'-H), 3,35 (m, 1H, 11-H), 3,22 (m, 2H, 22-H),
2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,54, 2,45 (2m, 4H, morfolina), 2,10 (bs, 1H, 4-H), 1,45 (s, 3H, 15-CHs), 1,17 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 6 Hz), 0,72 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 576 (M-H)', 612 (MCI').
Etapa B. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]
acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5S*) diastereômero (10 mg, 0,017 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5S*) diastereômero (20 mg, rendimento quantitativo, não-corrigido) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 13 (bs, 1H, NH+),
6,47 (m, 1H, 19-H), 5,78, 5,76 (2d, 1H, 14-H, J = 9 Hz), 5,36 (dd, 1H, 20-H, J = 4 e 11 Hz), 5,23 (d, 1H, 20-H; J = 17 Hz), 4,40, 3,98 (2bs, 4H, morfolina),
3,45 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,91, 2,56 (2m, 5H, morfolina, 1'-H), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,20, 1,19 (2s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74, 0,73 (2d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCI ).
Exemplo 25 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5- morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R*) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R*) diastereômero (26 mg, 0,045 mmol) do Exemplo 24 Etapa A foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter o composto do título (15 mg, 54% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 12,8 (bs, 1H, NH+), 6,47 (m, 1H, 19-H), 5,75 (m, 1H, 14-H), 5,40 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,40, 3,98 (2bs, 4H, morfolina, 2'-H), 3,50 - 3,15 (m, 6H, 5'-H, 11-H, 22-H, morfolina),
2,98 (m, 2H, morfolina), 2,11 (bs, 1H, 4-H), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,19 (s, 3H,
18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MSESI (m/z): 578 (MH+), 600 (MNa+), 612 (MCI’).
Exemplo 26 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-
hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-íerc-butoxicarbonilamino-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (1 g, 1,65 mmol) do Exemplo 1 Etapa A em 20 ml de etanol foi adicionado paládio sobre carvão vegetal (10%, 515 mg, 0,48 mmol) e 20 foi hidrogenada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com diclorometano, foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar secura sob pressão reduzida para se obter 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-íerc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (1 g, rendimento quantitativo) 25 como um sólido incolor.
MS-ESI (m/z): 632 (MNa+).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (1 g, 1,64 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa
B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 33/66/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,35, 590 mg, 71% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14-
H, J = 8 Hz), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,37 (m, 1H, 11-OH), 3,49 (m, 1H, 2'-H),
3,45 - 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 (m, 1H, 1'-H), 2,82 (m, 1H, 5'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
10
Etapa C. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (590 mg, 1,16 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R,~5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero (566 mg, 89% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 7,9 (bs, 3H,
NH3+), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 3,80 - 3,00 (m, 6H, 2'-H, 11-H, 22-H, 1 '
H, 5'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 510 (MH+), 544 (MCr).
Exemplo 27 - Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-
hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero
Etapa A. 19,20-Di-hidro-Pleuromutilina tiol.
Uma solução de 19,20-di-hidro-Pleuromutilina tosilato (Egger, H.;
Reinshagen, H. Journal of Antibióticos 1976, 29, 915-927,) (11,5 g, 22,2 mmols) e, 50 ml de acetona foi tratada com tiouréia (1,69 g, 22,2 mmols) sob refluxo por 1,5 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura sob pressão reduzida e foi dissolvida em etanol. A solução foi carregada com metabissulfito de sódio (4,57 g, 24,0 mmols) dissolvida e, 20 ml de água, e 100 ml de acetato de etila. A mistura bifásica foi submetida a refluxo por 1,5 hora sob agitação vigorosa. Depois do resfriamento para à temperatura am5 biente as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois de cromatografia (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 2/1)
19,20-di-hidro-Pleuromutilina tiol (ciclo-hexano/acetato de etila = 4/3, Rf = 0,24, 3 g, 34% de rendimento) foram obtidos.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-
H, J = 8 Hz), 4,40 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,36 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,25 (m, 2H, 22-H), 2,85 (t, 1H, SH, J = 8 Hz), 2,38 (bs, 1H, 4-H), 1,37 (s, 3H, 15- CH3), 0,87 (s, 3H, 18-CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,65 (m, 6H, 16- CH3, 20-H).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(íerc-butoxicarbonil-etil-amino)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
Éster de terc-butila de ácido N-etil-N-(cis-3,4-epoxiciclo-hexil)20 carbâmico (2,8 g, 11,6 mmols) do Exemplo 7 Etapa B foi tratado com 19,20- di-hidro-Pleuromutilina tiol (4,60 g, 11,6 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3 durante o fim de semana à temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil25 amino)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (Rf = 0,35, 1,98 g, 27% de rendimento) foi obtida.
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-(terc-butoxicarbonil-etil-amino)-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereôme, ro (1,98 g, 3,10 mmols) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 100/10/1) 14- 0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-dihidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (acetato de etila/metanol/35% de solução de amônia = 100/100/1, Rf = 0,7, 150 mg, 9% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 5,52 (d, 1H, 14- Η, J = 7 Hz), 4,72 (m, 1H, 2'-OH), 4,36 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,15 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,97 (m, 1H, 1'-H), 2,62 (m, 1H, 5'-H), 2,47 (m, 2H, NCH2), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 0,98 (m, 3H, NCH2CH3), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3,
20-H). MS-ESI (m/z): 538 (MH+), 560 (MNa+), 536 (M-H)', 572 (MCI").
Etapa D. Cloridrato de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + cloridrato de (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]
acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (38 mg, 0,071 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C para se obter o composto do título (40 mg, rendimento quantitativo) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 5,53 (d, 1H, 14-
Η, J = 8 Hz), 4,97 (m, 1H, 2'-OH), 4,40 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (m, 1H, 2'-H), 3,45 - 3,20 (m, 3H, 11-H, 22-H), 2,98 (m, 1H, 1'-H), 2,94 (m, 1H, 5'-H), 2,88 (m, 2H, NCH2), 2,37 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,98 (t, 3H, NCH2CH3, J = 7 Hz), 0,85 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 538 (MH+).
Exemplo 28 - 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
Etapa A. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(íerc-butil-dimetil-sililóxi)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
terc-butil-dimetil-(cis-3,4-epoxiciclo-hexilóxi)-silano (864 mg, 3,78 mmols) do Exemplo 4 Etapa A foi tratado com 19,20-di-hidro-Pleuromutilina tiol (1,5 g, 3,78 mmols) do Exemplo 27 Etapa A de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3, Depois do processamento e cromatografia da mistura de reáção (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 3:1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5- (íerc-butil-dimetil-sililóxi)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro5 mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,45, 1,2 g, 51% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 5,50 (d, 1H, 14- Η, J = 8 Hz), 4,81 (m, 1H, 2'-0H), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,88 (m, 1H, 5'-H), 3,50-3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,95 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (m, 12H, 18-CH3, terc-butila), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H), 0,02 (s, 6H, Si(CH3)2).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-d-hiidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-(terc-butil-dimetil-sililóxi)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (1,2 g, 1,92 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 4 Etapa
C. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/4) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1, Rf = 0,2, 720 mg, 73% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 5,50 (d, 1H, 14- Η, J = 8 Hz), 4,74 (d, 1H, 2'-OH, J = 3 Hz), 4,42 (m, 1H, 5'-OH), 4,38 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,67 (m, 1H, 5'-H), 3,50 - 3,20 (m, 4H, 2'-H, 11-H, 22-H), 2,96 (m, 1H, 1'-H), 2,34 (bs, 1H, 4-H), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18- CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metanossulfonilóxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2,5-di-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (720 mg, 1,41 mmol) foram tratados de acordo com o método de Exemplo 4 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura de reação (sílica, ciclohexano/acetato de etila = 1/1) 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5- metanossulfonilóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2, Rf = 0,4, 640 g, 77% de rendimento) foi obtida como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14- Η, J = 8 Hz), 4,79 (m, 1H, 5'-H), 4,38 (bs, 1H, 11-OH), 3,60-3,20 (m, 7H, 2'
H, 11-H, 22-H, SO2CH3), 2,93 (m, 1H, 1'-H), 2,35 (bs, 1H, 4-H), 1,35 (s, 3H,
15-CH3), 0,84 (s, 3H, 18-CH3), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3,20-H).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-metanossulfonilóxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero 15 (640 mg, 1,09 mmol) foi tratada com azida de sódio de acordo com o método de Exemplo 4 Etapa E. Depois do processamento 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5- azido-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina bruto + (1S, 2S, 5S) diastereômero (rendimento quantitativo, ciclo-hexano/acetato de etila = 1/2, Rf = 0,7) foram obtidos que foi diretamente usada para a próxima eta20 pa.
Etapa E. 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero.
14-0-{[(1 R, 2R, 5R)-5-azido-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}
19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (584 mg, 1,09 mmol) 25 foram tratados com trifenilfosfina (342 mg, 1,30 mmol) de acordo com o método de Exemplo 4 Etapa F. Depois do processamento e cromatografia (sílica, diclorometano/metanol/i-propanol/água/ácido acético = 80/20/6/3/2) com extração básica subsequente de 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-19,20-di-hidro-mutilina + (1S, 2S, 5S) diastereômero (sí30 lica, diclorometano/metanol/35% de solução de amônia = 100/10/1, Rf = 0,3,
50,5 mg, 9% de rendimento) foram obtidos como uma espuma incolor.
1H RMN (500MHz, DMSO-d6 δ, ppm, inter alia): 5,51 (d, 1H, 14- H, J = 8 Hz), 4,77 (m, 1 Η, 2'-0Η), 4,38 (d, 1 Η, 11-ΟΗ, J = 8 Hz), 3,60 - 3,15 (m, 4Η, 2'-Η, 11-Η, 22-Η), 2,60 (m, 1 Η, 1'-Η), 2,50 (m, 1Η, 5'-Η), 2,35 (bs,
1 Η, 4-Η), 1,34 (s, 3Η, 15-CH3), 0,84 (s, 3Η, 18-CH3), 0,80 (d, 3Η, 17-CH3, J =
7 Hz), 0,63 (m, 6H, 16-CH3, 20-H). MS-ESI (m/z): 510 (MH+).
Exemplo 29 - 14-0-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros.
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enilmetil
carbâmico.
A uma solução de C-Cicloex-3-enil-metilamina (3,28 g, 29,5 mmols) e N-metil-morfolina (2,98 g, 29,5 mmols) em 70 ml de diclorometano anidro foi adicionado di-terc-butildicarbonato (6,44 g, 29,5 mmols) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e foi lavado com HCI a 1 N. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 6,57 g de um óleo marrom. Cromatografia de coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 12/1 a 8/1) resultou em éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3-enilmetil-carbâmico (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1, Rf = 0,62, 3,06 g, 49% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (200MHz, DMSOd6, δ, ppm, inter alia)·. 6,90 - 6,83 (m,
1 Η, NH), 5,66 - 5,63 (m, 2H, olf. H), 2,86 (t, 2H, CH2N, J = 6 Hz), 2,21 - 1,50 (m, 6H, 2 x CH2), 2,21 - 0,95 (m, 16H, terc-butila, 3 x CH2 e CH).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido (7-oxa-biciclo[4,1,0]hept-3-
ilmetil)-carbâmico.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ciclo-hex-3- enilmetil-carbâmico (1,5 g, 7,10 mmols) em 20 ml de diclorometano anidro foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,45 g, 14,2 mmols) sob resfriamen30 to. A mistura resultante foi agitada por 19 horas à temperatura ambiente e foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução aquosa de tiossulfato de sódio 0,5 M. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 1,48 g do produto bruto. Cromatografia de coluna de 3,17 g do produto bruto (sílica, éter de petró5 leo/acetato de etila = 3/1) resultou em éster de terc-butila de ácido (7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetil)-carbâmico (Rf = 0,19, 2,68 g, 81% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,84 - 6,78 (m,
1 Η, NH), 3,09 - 3,03 (m, 2H, CHO), 2,71 - 2,70 (m, 2H, CH2N), 1,37 (s, 9H, terc-butila). MS-ESI (m/z): 250 (MNa+), 477 (2MNa+).
Etapa C. 14-0-{[(1R,2R)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-ilmetil)-carbâmico (1,34 g, 5,90 mmols) e Pleuromutilina tiol (2,32 g, 5,90 mmols) em 25 ml de metanol foi adicionado NaOH a 2 M (2,95 ml, 5,90 mmols) gota a gota sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e foi lavado com salmoura. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3,86 g de um produto bruto. Cromatografia de coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) resultou em 14-0-{[(1R,2R)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros (Rf = 0,24, 2,11 g, 58% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,32 - 6,40 (m, 1H, 19-H), 5,80 - 5,71 (m, 1H, 14-H), 5,40 - 5,15 (m, 2H, 20-H), 4,64, 4,55 (2bs, 1H, NH), 3,79 - 3,67, 3,58 - 3,45 (2m, 1H, 2'-H), 3,40 - 3,31 (m, 1H, 11-H), 3,29 - 3,11 (m, 2H, 22-H), 3,10 - 2,92 (m, 2H, CH2N), 2,89 - 2,77, 2,74 - 2,64 (2m, 1H, 1 '-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,43 (s, 9H, terc-butila), 1,17 (s, 3H, 18- CH3), 0,78 -0,66 (m, 3Η, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 644 (MNa+).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R)-4-Aminometil-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros.
A uma solução de 14-0-{[(1R, 2R)-4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-hidrôxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros (1,14 g, 1,83 mmols) em 20 ml de diclorometano anidro foram adicionados 20 ml de HCI a 1 M em éter de dietila gota a gota sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por dois dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas resultantes foram combinadas e foram secas sobre sulfato de magnésio, foram filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (sílica, diclorometano/metanol = 5/1 a 1/1) resultou em 14-0-{[(1R, 2R)-4-aminometil-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina diastereômeros + (1S, 2S) diastereômeros (39 mg, 8% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,58 - 6,38 (m, 1H,
19-H), 5,87 - 5,68 (m, 1H, 14-H), 5,44 - 5,12 (m, 2H, 20-H), 4,52 - 4,34 (m, 1H, 1 '-H), 2,68 - 2,52 (m, 2H, CH2N), 1,46 (s, 3H, 15- CH3), 1,19 (s, 3H, 18- CH3), 0,89 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16- CH3, J = 7 Hz). MSESI (m/z): 544 (MNa+).
Exemplo 30 - 14-0-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina acetato e 14-0-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina acetato
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido (1R, 3S, 6S)-(7-tiabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbâmico + (1S, 3R, 6R) diastereômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido syn-3,4- epoxiciclo-hexil-carbâmico (3,55 g, 16,6 mmols) e cloreto de tetrabutilamônio (500 mg, 1,80 mmol) em 50 ml de éter de metila de terc-butila foi adicionada uma solução de tiocianato de potássio (8,07 g, 83,0 mmols) em 50 ml de água. A mistura resultante foi agitada por 7 dias à temperatura ambiente e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 4,33 g de um pro5 duto bruto como um sólido incolor. Cromatografia de coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 7/1 a 3/1) resultou em éster de terc-butila de ácido (1R, 3S, 6S)-(7-tia-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbâmico + (1S, 3R, 6R) diastereômero (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1, Rf = 0,54, 1,88 g, 49% de rendimento com base no material de partida recuperado) como cristais incolo10 res. Fp = 105-108°C.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 4,40 (bs, 1H, NH), 3,78 (bs, 1 Η, 1-H), 3,28 - 3,20 (m, 1H, 3-H), 3,18 - 3,09 (m, 1H, 4-H), 2,54 (dd, 1H, 2a-H, J = 5Hz e J = 15 Hz), 2,40 - 2,18 (m, 2H, 5-H), 1,98 - 1,87 (m, 1H, 2b-H), 1,86 - 1,72 (m, 1H, 6a-H), 1,58 (s, 9H, terc-butila), 1,34 - 1,20 (m, 1H, 6b-H). MS-ESI (m/z): 252 (MNa+).
Etapa B. 14-0-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (1R, 3S, 6S)-(7- tia-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-carbâmico + (1S, 3R, 6R) diastereômero (2,95 g, 12,9 mmols) em 160 ml de diclorometano foi adicionado ácido p-tolueno sulfônico (1,21 g, 6,50 mmols) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 3,26 g de um sólido incolor. O produto bruto foi subsequentemente dissolvido em 150 ml de tetra-hidrofurano anidro, e tosilato de Pleuromutilina (13,1 g, 24,6 mmols) seguido por 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 4,2 ml, 28,2 mmols) foi adicionado sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e água foi adicionada. A mistura foi extraída quatro vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 9,32 g de um sólido incolor. Cromatografia (sílica, diclorometano/metanol = 19/1) resultou em 14-0-{[(1R, 5R, 8R)-3- oxo-2-oxa-4-aza-biciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereômero (diclorometano/metanol = 20/1, Rf = 0,45, 4,36 g, 63% de rendimento) como um sólido incolor.
1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H, 19-H, J = 7Hz e J = 11 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,52 (bs, 1H, NH), 5,40
5,17 (m, 2H, 20-H), 4,68 - 4,55 (m, 1H, 2'-H), 3,63 (bs, 1H, 4'-H), 3,41 - 3,30 (m, 2H, 1 '-H, 11-H), 3,27 - 3,12 (m, 2H, 22-H), 1,45 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (dd, 3H, 16-CH3, J = 2Hz e J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 556 (MNa+).
Etapa C. acetato de 14-0-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]
acetil}-mutilina e acetato de 14-0-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina.
A uma solução de 14-0-{[(1R, 5R, 8R)-3-oxo-2-oxa-4-azabiciclo[3,3,1]non-8-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 5S, 8S) diastereômero (500 mg, 0,94 mmol) em 2,5 ml de dioxano foi adicionado HCI a 6 M (7 ml) sob resfriamento. A mistura resultante foi agitada por 23 horas e foi adicionada a uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 473 mg do produto bruto. Cromatografia de coluna (sílica, diclorometano/metanol = 10/1 contendo 1% de ácido acético e diclorometano/metanol/di-isopropiléter/água/ácido acético = 80/20/6/3/2) resultou em acetato de 14-0-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina (a) (diclorometano/metanol/di-isopropiléter/água/ácido acético = 80/20/6/3/2, Rf = 0,5, 178 mg, 36% de rendimento) e acetato de 14-0-{[4-amino-2-cloro-ciclohexilsulfanil]acetil}-mutilina (b) (diclorometano/metanol/di
isopropiléter/água/ácido acético = 80/20/6/3/2, Rf = 0,43, 91 mg, 18% de rendimento) como sólidos incolores.
(a): 1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,46 (dd, 1H,
19-H, J = 11Hze J = 17 Hz), 5,78 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,45-5,15 (m, 2H,
20-H), 4,32 (m, 1H,2'-H), 3,41 - 3,30 (m, 2H, 11-H, 1'-H), 3,28 - 3,14 (m, 2H, 22-Η), 3,13 - 3,00 (m, 1 Η, 5'-Η), 2,02 (s, 3Η, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3Η,
15-CH3), 1,19 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,73 (d, 3H,
16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 526 (MH+).
(b): 1H RMN (500MHz, CDCI3, δ, ppm, inter alia): 6,49 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e J = 17 Hz), 5,77 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,40 - 5,15 (m, 2H,
20-H), 3,88 - 3,73 (m, 1H, 2'-H), 3,50 - 3,15 (m, 3H, 11-H, 22-H), 3,00 - 2,70 (m, 2H, 1 '-H, 4'-H), 2,03 (s, 3H, CH3 de acetato), 1,46 (s, 3H, 15-CH3), 1,18 (s, 3H, 18-CH3), 0,88 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,74 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 526 (MH+).
Exemplo 31 - Cloridrato de 14-0-[(4-amino-1-hidróxi-ciclo
hexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido (1-oxa-espiro[2,5]oct-6-il)
carbâmico.
Éster de terc-butila de ácido (4-metileno-ciclo-hexil)-carbâmico 15 (Raju, B. e outros, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(12), 3103-3107) (2,3 g, 10,9 mmols) foi tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (70% de pureza, 3,76 g, 21,8 mmols, não-corrigido) de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B. Depois do processamento do composto do título foi obtido (2,3 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm): 6,77 (bd, 1H, NH1 J = 7
Hz), 3,35 (m, 1H), 2,55, 2,51 (2s, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,47- 1,28 (m, 2H), 1,36 (s, 9H, terc-butila), 1,22 -1,13 (m, 2H).
Etapa B. 14-0-[(4-terc-butoxicarbonilamino-1 -hidróxi-ciciohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina.
Pleuromutilina tiol (2,6 g, 6,59 mmols) foi tratado com éster de
terc-butila de ácido (1-oxa-espiro[2,5]oct-6-il)-carbâmico (1 g, 4,40 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sílica, tolueno/acetato de etila = 5/1-> 3/1) o composto do título (tolueno/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,44, 0,41 g, 15% de rendimento, não-corrigido) foi obtido como uma espuma incolor.
1H RMN (DMSOd6, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,66 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 6,14 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 - 5,02 (m, 2Η, 20-H), 4,49 (bs, 1H, 11-OH), 4,23 (bs, 1H), 3,46 3,28 (m, 3H), 3,08 (bs, 3H, 4'-H), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,40 (bs, 1H, 4-H),
2,18 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 3H), 1,69 - 1,54 (m, 3H), 1,52 - 1,43 (m, 3H),
1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,35 (s, 9H, terc-butila), 1,32 - 1,21 (m, 4H), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 1,14 - 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H,
I6-CH3, J = 7 Hz). MS- ESI (m/z): 644 (MNa+).
Etapa C. 14-0-[(4-amino-1 -hidróxi-ciclo-hexilmetilsulfanil)-acetil]
mutilina.
14-0-[(4-terc-butoxicarbonilamino-1-hidróxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina
(0,36 g, 0,58 mmol) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,72 ml) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sílica, acetato de etila/metanol/NH40H (25%) = 50/50/1) o composto do título (Rf = 0,04, 0,13 g, 43% de rendimento) foi obtido como espuma incolor.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,13 (dd, 1H,
19-H, J = 18Hze 11 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 (d, 1H, 20-H, J =
2 Hz), 5,02 (d, 1H, 20-H, J = 2 Hz), 4,49 (bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (q, 2H, H-22, J = 14 Hz), 2,60 (s, 2H, COHCH2S), 2,47 - 2,36 (m, 20 2H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 3H), 1,68 - 1,54 (m, 3H), 1,41 - 1,20 (m, 5H), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z) = 522 (MH+), 544 (MNa+).
Etapa D. Cloridrato de 14-0-[(4-amino-1-hidróxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina.
Uma solução de 14-0-[(4-amino-1-hidróxi-ciclohexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,1 g, 0,19 mmol) em 1 ml de dioxano foi tratada com ácido clorídrico aquoso (a 0,05 M, 11,6 ml, 0,58 mmol) sob agitação de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa C. Depois de 1 hora a 30 mistura foi Iiofilizada de um dia para o outro para dar o composto do título (107 mg, 99% de rendimento) como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 7,88 (s, 3H, ΝΗ3+), 6,13 (dd, 1 Η, 19-Η, J = 18Hz e 11 Hz), 5,52 (d, 1 Η, J = 8 Hz), 5,08 (dd, 1 Η, 20-Η, J = 5Hz e 18 Hz), 5,03 (dd, 1 Η, 20-Η, J = 5Hz e 11 Hz), 3,25 (q, 2Η, 22-Η, J = 14 Hz), 2,85 (m, 1 Η, 4'-Η), 2,62 (s, 2Η, COHCH2S), 2,40 (s,
1 Η, 4-Η), 2,23 - 2,03 (m, 4Η), 1,71 - 1,56 (m, 6Η), 1,47 (m, 1 Η), 1,36 (s, 3Η, 15-CH3), 1,41 - 1,19 (m, 4H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H,
17-CHa, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, I6-CH3, J = 7 Hz).
Exemplo 32 - 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-(3-metilamino-propil)ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e
14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
Etapa A. 3-Cicloex-3-enil-N-metil-propionamida.
Metil amina (em EtOH a 8 M, 75 ml, 600 mmols) foi adicionada a uma mistura de éster de metila de ácido 3-ciclo-hex-3-enil-propiônico (Patente alemã DE 4023848 A1 19920130) (20,0 g, 119 mmols) em 75 ml_ de me15 tanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por um dia. Metil amina adicional (em EtOH a 8 M, 40 ml, 320 mmols) foi adicionada à mistura e agitação foi continuada por mais um dia. A mistura foi concentrada e o resíduo foi colocado em acetato de etila, foi lavado com HCI aquoso a 0,5 M, foi seco e foi separado do solvente para dar o composto do título (19,50 g, 98% de 20 rendimento, não-corrigido) como um sólido laranja pálido.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 5,58 (s, 2H, H olefínico),
5,57 (m, 1 Η, NH), 2,74 (d, 3H, NCH3, J = 5 Hz), 2,20 - 1,90 (m, 5H), 1,75
1,40 (m, 5H), 1,15 (m, 1H).
Etapa B. (3-Cicloex-3-enil-propil)-metil-amina.
Uma solução de 3-ciclo-hex-3-enil-N-metil-propionamida (15,5 g,
92,7 mmols) em 55 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota durante um período de 25 min a uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (95% de pureza, 5,3 g, 139 mmols, corrigido) em 120 ml de tetra-hidrofurano a 0°C sob agitação. A mistura foi submetida a refluxo por 4 horas, foi agitada de 30 um dia para o outro à temperatura ambiente e foi bruscamente resfriada com NaOH aquoso a 2 M, foi diluída com tetra-hidrofurano, foi agitada e foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi acidificado com HCI aquoso a 1 M e foi lavado com diclorometano. A fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 1 M, e foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi seco e foi concentrado para se obter o composto do título (9,38 g, 66% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 5,58 (d, 2H, H olefínico, J =
2 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,36 (s, 3H, NCH3), 2,15 - 1,90 (m, 3H), 1,75
1,05 (m, 9H).
Etapa C. Éster de terc-butila de ácido (3-ciclo-hex-3-enil-propil)metil-carbâmico.
Etil-di-isopropil-amina (11,3 ml, 66,0 mmols) e di-terc-butil
dicarbonato (14,4 g, 66,0 mmols) foram adicionados a uma solução de (3- ciclo-hex-3-enil-propil)-metil-amina (7,50 g, 48,9 mmols) em 75 ml de dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias, foi diluída com acetato de etila e foi lavada com HCI aquoso a 0,1 M frio, e bicarbonato de 15 sódio aquoso saturado, foi seca sobre sulfato de sódio e foi concentrada a vácuo para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sílica, diclorometano) o composto do título (14,24 g, rendimento quantitativo, nãocorrigido) foi obtido como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 5,65 (d, 2H, H olefínico, J = 2 Hz), 3,19 (t, 2H, CH2N, J = 7 Hz), 2,84 (s, 3H, NCH3), 2,15 - 1,90 (m, 3H),
1,75 - 1,30 (m, 5H), 1,45 (s, 9H, terc-butila), 1,30 -1,05 (m, 3H).
Etapa D. Éster de terc-butila de ácido metil-[3-(7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbâmico.
Éster de terc-butila de ácido (3-ciclo-hex-3-enil-propil)-metil25 carbâmico (14,24 g, 56,2 mmols) foi tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (70% de pureza, 14,8 g , 60 mmols, corrigido) de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B e foi agitado por 3 horas à temperatura ambiente. Depois do processamento do composto do título (14,6 g, 96% de rendimento, nãocorrigido) foi obtido como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 3,15 - 3,00 (m, 4H), 2,75 (s,
3H, NCH3), 2,15-0,70 (m, 11H), 1,38 (s, 9H, terc-butila).
Etapa E. 14-0-{{(1R, 2R)-5-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)propil]-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e 14-0-{{(1 R, 2R)-4-[3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propil]-2- hidróxi-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero.
Éster de terc-butila de ácido metil-[3-(7-oxa-biciclo[4,1,0]hept-3- 5 il)-propil]-carbâmico (3,00 g, 11,1 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (6,57 g, 16,7 mmols) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3 e foi agitado por 3 dias à temperatura ambiente. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sílica, ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1) uma mistura do composto do título (Rf = 0,29, 3,20 g, 43% de rendimento, não10 corrigido) foi obtido como uma espuma branca. A mistura foi colocada na próxima etapa.
Etapa F. 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e
14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero.
HCI (em dioxano a 4 M, 5,30 ml, 21,2 mmols) foi adicionado às misturas de composto do Exemplo 32 Etapa E (5,63 g, 8,48 mmols, nãocorrigido) em 50 ml de dioxano. A mistura foi agitada por 4 horas e foi removida do solvente. O resíduo foi dividido entre diclorometano e bicarbonato 20 aquoso saturado e a camada orgânica foi separada, foi seca e foi removida do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia (sílica, diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 91/6/3) 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-5-(3- metilamino-propil)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero (a) (diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 88/8/4, Rf = 0,18, 117 mg, 25 3% de rendimento, não-corrigido) e 14-0-{[(1R, 2R)-2-hidróxi-4-(3- metilamino-propil)-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina (b) (diclorometano /metanol/28% de NH3 aq. = 88/8/4, Rf = 0,10, 172 mg, 4% de rendimento, não-corrigido) foram obtidos como espumas brancas.
(a): 1H RMN: (400 MHz1 DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,1-5,0 (m, 2H,
20-H), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,49 (bs, 1H, 11-OH), 3,59 (m, 1H), 3,42 (m, 1H, 11-H), 3,20 (m), 2,90 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N), 2,21 2,01 (m), 1,72 - 1,56 (m), 1,55 - 1,10 (m), 1,36 (s, 3Η, 15-CH3), 1,05 (s, 3H,
18- CH3), 1,00 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3 H, 16-CH3, J = 7 Hz).
(b): 1H RMN: (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,54 (d, 1H, H-14, J = 9 Hz), 5,10 - 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,74 (bs, 1H, 2'-OH), 4,48 (bs, 1H, 11-OH), 3,70 (bs, 1H, 2'-H), 3,41 (m, 1H, 11-H), 3,20 (m, 2H, H-22), 2,85 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 3H), 2,24 (s, 3H, CH3-N),
2,22 - 1,89 (m), 1,70 - 0,96 (m),1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Exemplo 33 - 14-0-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo
hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e
14-0-{[(1 R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero.
Etapa A. Éster de terc-butila de ácido N-terc-butoxicarboniKSciclo-hex-3-enil-propil)-carbâmico.
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,5 g, 62,5 mmols, corrigido) foi adicionado em várias porções durante um período de 15 min a uma mistura gelada de di-terc-butil-iminodicarboxilato (22,0 g, 100 mmols) em 60 ml de dimetil formamida e 180 ml de tetra-hidrofurano sob agitação. Uma solução de éster de 3-ciclo-hex-3-enil-propila de tolueno-4-sulfônico (Marvell, E.; Sturmer, D.; Kunston, R. Journal of Organic Chemistry 1968, 33, 2991- 2993) (14,8 g, 50,0 mmols) em uma mistura de 15 ml de dimetil formamida e 45 ml de tetra-hidrofurano foram carregados para ela gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada por 7 horas a 70°C e 16 horas à temperatura ambiente, foi diluída com água e foi extraída com éter de metila de tercbutila. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura e foi removido do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sílica, tolueno/ciclo-hexano = 75/25) o composto do título (acetato de etila/tolueno = 15/85, Rf = 0,19, 14,7 g, 86% de rendimento, não-corrigido) foi obtido como um óleo amarelo claro.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 5,57 (d, 2H, H olefínico, J =
2 Hz), 3,46 (t, 2H, CH2N, J = 8 Hz), 2,15 - 1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,30 (m, 5H), 1,43 (s, 18Η, ferc-butila), 1,30- 1,00 (m, 3H).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido N-terc-butoxicarbonil-[3-(7- oxa-biciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbâmico.
Éster de terc-butila de ácido de N-terc-butoxicarbonil-(3-ciclo5 hex-3-enil-propil)-carbâmico (12,2 g, 29,4 mmols, corrigido) foi tratado com ácido 3-cloroperbenzóico (70% de pureza, 8,7 g, 35,3 mmols, corrigido) de acordo com o método de Exemplo 7 Etapa B e foi agitado à temperatura ambiente por 4,5 horas. Depois do processamento do composto do título (9,38 g, 90% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro.
1H RMN (CDCI3, 200 MHz, δ, ppm): 3,43 (t, 2H, CH2N, J = 8 Hz),
3,06 (bs, 2H), 2,15-0,70 (m, 11H), 1,43 (s, 18H, terc-butila).
Etapa C. 14-0-{[(1R, 2R)-5-(3-N,N-Bis-(terc-butoxicarbonil)amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e
14-0-{[(1 R, 2R)-4-(3-N,N-Bis-(te/'c-butoxicarbonil)-amino-propil)
2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero.
Éster de terc-butila de ácido de N-terc-butoxicarbonil-[3-(7-oxabiciclo[4,1,0]hept-3-il)-propil]-carbâmico (3,00 g, 8,44 mmols) foi tratado com Pleuromutilina tiol (5,00 g, 12,7 mmols) de acordo com o método de Exemplo 20 1 Etapa A3 e foi agitado por 24 h. Depois de cromatografia da mistura (sílica, benzeno de petróleo/acetato de etila = 7/3 -> 1/1) uma mistura dos compostos do título (benzeno de petróleo/acetato de etila = 3/2, Rf = 0,30, 3,68 g, 58% de rendimento, não-corrigido) foi obtido como urna espuma branca.
1H RMN (DMSO-de, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,12 (dd, 1H, 25 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10-5,00 (m, 2H, 20- H), 4,75 (bs, 1H), 4,48 (bs, 1H, 11-OH), 3,69 (m, 0,5H), 3,60 (m, 0,5H), 3,45 3,38 (m, 3H), 3,26 (d, 1H, 22-H, J = 12 Hz), 3,21 (d, 1H, 22-H, J = 13 Hz), 2,91 (m, 0,5H), 2,85 (m, 0,5H), 2,39 (bs, 1H, 4-H), 2,18 (dd, 1H, 2-H, J = 11 Hz e 19 Hz), 2,12 - 2,01 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,70 - 0,96 (m), 1,41 (s, 30 18H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17- CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa D. 14-0-{[(1R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero e
14-0-{[(1 R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina + (1S, 2S) diastereômero
Uma mistura da mistura do Exemplo 33 Etapa C (250 mg, 0,33 5 mmol) foi tratada com ácido trifluoroacético (6 ml) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B, e foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias. Depois do processamento e cromatografia (sílica, diclorometano/metanol/28% de NH4OH aq. = 86:10:4) uma mistura dos compostos do título (Rf = 0,08 e 0,12, 50 mg, 27% de rendimento, não-corrigido) foi obtido como uma espu10 ma branca.
1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,14 (dd, 1H,
19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,55 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,13 - 5,02 (m, 2H, 20- H), 4,75 (bs, 1H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,72 (m, 0,5H), 3,61 (m, 0,5H), 3,50- 3,05 (m), 2,92 (m, 0,5H), 2,86 (m, 0,5H), 2,47 (m, 2H, CH2N), 2,41 (bs, 1H, 4-H), 2,19 (dd, 1H, 2-H), 2,13 - 2,03 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,73 - 0,82 (m),
1,37 (s, 3H, 15-CH3), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 0,82 (d, 3H, 17-CH3l J = 7 Hz), 0,63 (d, J = 7 Hz, 3H, 16-CH3). MS-ESI (m/z): 550 (MH+), 572 (MNa+).
Exemplo 34, 14-0-[(4-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]
mutilina.
Etapa A. Éster de S-((1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-
hidróxi-ciclo-hexila) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasterômero e
éster de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxiciclo-hexil) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasterômero.
A uma solução de éster de terc-butila de ácido de syn-3,4- 25 epoxiciclo-hexil-carbâmico (63,3 g, 0,29 mol) em 630 ml de tolueno foi adicionado ácido tiobenzoico (105,13 ml, 0,90 mmol) seguido por mono-hidrato de cloreto de tetrabutil amônio (2,66 g, 9,00 mmols). A mistura foi agitada sob argônio por 3,5 horas e foi carregada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, foi agitada por 10 min e a fase orgânica foi separada. A fase orgâ30 nica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, foi seca e o solvente foi removido sob vácuo para se obter a mistura bruta dos compostos do título. A mistura foi cristalizada a partir de uma mistura de tolueno/hepano (1/1) para dar éster de S-((1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexila) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasterômero (a) (22,1 g, 21% de rendimento) como um sólido. A solução-mãe foi cromatografada (sílica, tolueno/acetato de etila = 8/1 -> 7/1) pa5 ra se obter éster de S-((1R, 2R, 4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxiciclo-hexila) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 4S) diasterômero (a) (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,35, 4,09 g, 4% de rendimento) como um sólido e éster de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclohexila) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasterômero (b) (tolueno/acetato 10 de etila = 3/1, Rf = 0,25, 16,57 g, 16% de rendimento) como óleo.
(a): 1H RMN (500MHz, DMSOd6, δ, ppm): 7,88 (d, 2H, H aromático, J = 7 Hz), 7,66 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 6,82 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 5,08 (d, 1H, OH1 J = 6 Hz), 3,41 (m, 1H),
3,33 - 3,28 (m, 2H), 2,08 (bd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,36 (s, 9H,
íerc-butila), 1,49 - 1,18 (m, 3H).
(b): 1H RMN (500MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 7,67 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 6,85 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 5,12 (d, 1H, OH, J = 3 Hz), 3,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,62 (bs, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,69 - 1,48 (m, 5H), 1,35
(s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de S-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexila) de ácido tiobenzóico.
Uma mistura de éster de S-((1R, 2R, 4R)-4-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexila) de ácido tiobenzóico + (1S, 2S, 25 4S) diasterômero (5 g, 14,2 mmols), peneira molecular 4 A (3 g) 1,1-di-hidro1,1,1-triacetóxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (6,33 g, 15 mmols) em 100 ml de diclorometanofoi agitada sob argônio a 5°C por 1 hora e 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada sobre celite, foi seca e foi concentrada sob vácuo para dar o produto bruto. Depois de cromatografia da mistura (sílica, 30 tolueno/acetato de etila = 7/1) o composto do título (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,48, 4,18 g, 84% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de, 200 MHz, δ, ppm): 7,83 (d, 2H, H aromático,
J = 7Hz,), 7,71 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,57 (t, 2H, H aromático, J = 7 Hz), 7,16 (bd, 1H, NH, J = 8 Hz), 4,48 (m, 1H), 3,98, 3,7 (2m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,31 -1,68 (m, 4H), 1,39 (s, 9H, terc-butila).
Etapa C. 14-0-[(2-Benzoilóxi-4-íerc-butoxicarbonilamino-ciclo
hex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina.
Uma mistura de éster de S-(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxociclo-hexila) de ácido tiobenzoico (2 g, 5,72 mmols), tosilato de pleuromutilina (3,96 g, 7,44 mmols), carbonato de potássio (1,58 g, 11,44 mmols) e mo10 no-hidrato de cloreto de tetrabutil amônio (0,2 g, 0,68 mmol) em 20 ml de dimetil formamida e 2 ml de água foi agitada por 24 horas. A mistura foi colocada em acetato de etila, foi lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura, foi seca e foi concentrada sob vácuo. Depois de cromatografia da mistura (sílica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o composto do título 15 (tolueno/etilacetato = 3/1, Rf = 0,24, 2,36 g, 58% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 7,99 (d, 2H, H aromático, J = 7 Hz), 7,70 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,54 (t, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 6,91 (bd, 1H, NH, J = 5 Hz), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 18Hz 20 e 11 Hz), 5,53 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz e 8 Hz), 5,10 (dd, 1H, 20-H, J = 2Hz e 17 Hz), 5,04 (dd, 1H, 20-H, J = 2Hz e 11 Hz), 4,49 (d, 1H, 11-OH, J = 6 Hz), 3,64 (bs, 4'-H, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 3H), 2,46 - 2,34 (m, 3H), 2,28 - 2,02 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,67 - 1,42 (m, 5H), 1,41 - 1,36 (m, 1H), 1,37 (s, 9H, tercbutila), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 1,23 (m, 1H), 1,06 (s, 3H, 18-CH3), 1,00 (m, 25 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7Hz, 3H). MSESI (m/z): 732 (MNa+).
Etapa D. 14-0-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina.
Uma solução de 14-0-[(2-benzoilóxi-4-ferc-butoxicarbonilaminociclo-hex-1-en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,8 g, 1,13 mmols) em 8 ml de metanol e 1,25 ml de hidróxido de sódio a 1 M aquoso (1,25 mmols) foi agitada por 0,5 hora. A mistura foi diluída com água e foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e foi concentrado sob vácuo para dar uma mistura. Depois de cromatografia da mistura (sílica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o composto do título (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,13, 0,57 g, 83% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca.
1H RMN (DMSOd6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 7,04 (m, 1H, NH), 6,12 (m, 1H, 19-H), 5,53 (m, 1H, 14-H), 5,09 - 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,49 (m, 1H, 11-OH), 3,65 (m, 1H, 4'-H), 3,40 (m, 1H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,40 - 0,95 (m), 1,35 (s, 9H, terc-butila), 1,34 (s, 3H, 15-CH3), 10 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,60 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 628 (MNa+).
Etapa E. 14-0-[(4-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]-mutilina.
14-0-[(4-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina (0,55 g, 0,91 mmol) foi tratada com 2,3 ml de HCI a 4 M em 15 dioxano (9,2 mmols) de acordo com o método de Exemplo 32 Etapa F e foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Depois do processamento do composto do título (0,42 g, 91% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,13 (m, 1H, 19-H), 5,53 (d, 1H, 14-H, J = 4 Hz), 5,05 (m, 2H, 20-H), 4,48 (bs, 1H, 11- OH), 3,55 - 3,10 (m), 2,41 - 2,30 (m), 2,22 - 2,13 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 3H), 1,55 - 1,20 (m), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,05 (s, 3H, 18- CH3), 0,99 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,61 (d, 3H, 16-CH3).
Exemplo 35 - Sal de ácido 14-0-[(5-amino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina succínico.
Etapa A. Éster de S-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexila) de ácido tiobenzoico.
Éster de S-((1R, 2R, 5S)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-hidróxiciclo-hexila) de ácido tiobenzoico + (1S, 2S, 5R) diasterômero (8,7 g, 24,8 mmols) do Exemplo 34 Etapa A foram tratados com 1,1 -di-hidro-1,1,1- triacetóxi-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (11,02 g, 26 mmols) de acordo com o método de Exemplo 34 Etapa B. Depois do processamento e cromatografia (sílica, tolueno/acetato de etila = 6/1) da mistura o composto do título (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,43, 7,15 g, 83% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-de, 200 MHz, δ, ppm): 7,91 (d, 2H, H aromático, J = 7 Hz), 7,71 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,55 (t, 2H, H aromático, J = 7 Hz), 6,97 (d, 1H, NH, J = 7 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,46 - 2,22 (m, 2H), 2,18 - 1,93 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, tercbutila).
Etapa B. 14-0-[(2-Benzoilóxi-5-terc-butoxicarbonilamino-ciclohex-1 -en-ilsulfanil)-acetil]-mutilina.
Éster de S-(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexila) de ácido tiobenzoico (1 g, 2,86 mmols) foi tratado com tosilato de pleuromutilina (1,98 g, 3,72 mmols) de acordo com o método de Exemplo 34 Etapa C. Depois do processamento e cromatografia (sílica, tolueno/acetato de etila = 5/1) da mistura o composto do título (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,23,
1,33 g, 65% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca.
1H RMN (DMSO-de, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 8,00 (d, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 7,70 (t, 1H, H aromático, J = 7 Hz), 7,54 (t, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 6,96 (d, 0,5 H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 0,5H, J = 8 Hz), 6,12 (dd, 20 1H, 19-H, J = 18Hz e 11 Hz), 5,52 (dd, 1H, 14-H, J = 3Hz e 8 Hz), 5,08 (dd, 1 Η, H-20, J = 2Hz e 18 Hz), 5,05 (dd, 1 Η, H-20, J = 2Hz e 11 Hz), 4,51 (t ou 2d, 1H, J = 6 Hz), 3,63 (bs, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,44 2,32 (m, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,68 1,57 (m, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 9H, terc-butila), 1,34, 1,32 ( 2s, 3H, 15- 25 CH3), 1,29 - 1,18 (m, 3H), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,98 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,58 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 732 (MNa+).
Etapa C. 14-0-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexilsulfanil)-acetil]-mutilina.
14-0-[(2-Benzoilóxi-5-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hex-1 -enilsulfanil)-acetil]-mutilina (1 g, 1,41 mmol) foi tratada com 1,55 ml de hidróxido de sódio a 1 M aquoso (1,55 mmol) de acordo com Exemplo 34 Etapa D. Depois do processamento e cromatografia da mistura (sílica, tolueno/acetato de etila = 5/1) o composto do título (tolueno/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,22, 0,6 g, 70% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca.
1H RMN (DMSOd6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,89 (d, 0,5H, NH, J = 6 Hz), 6,86 (d, 0,5 H1 J = 8 Hz), 6,17-6,05 (m, 1H, 19-H), 5,51 (d, 1H,
14-H, J = 8 Hz), 5,09 - 4,99 (m, 2H, 20-H), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 3,92, 3,55 (2m, 1H, 1'-H), 3,79 (m, 1H, 5'-H), 3,40 (t, 1H, 11-H, J = 6 Hz), 3,35 - 3,12 (m, 2H), 2,77, 2,50 (2m, 1H), 2,41 - 1,90 (m), 1,71 - 1,18 (m), 1,37 (s, 9H, terc-butila), 1,35 (s, 3H, 15-CH3), 1,04 (s, 3H, 18-CH3), 0,99 (m, 1H), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,59 (d, 3H, 16-CH3, J = 6 Hz).
Etapa D. 14-0-[(5-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]
mutilina.
14-0-[(5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina (0,3 g, 0,5 mmol) foi tratada com 1,25 ml de HCI a 4 M em dioxano (5 mmols) de acordo com o método de Exemplo 32 Etapa F e foi 15 agitada por 2 horas. Depois do processamento do composto do título (0,26 g, rendimento quantitativo, não-corrigido) foi obtido como uma espuma branca e foi diretamente colocado na próxima etapa.
MS-ESI (m/z): 506,0 (MH+).
Etapa E. Sal de ácido 14-0-[(5-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)acetil]-mutilina succínico.
Uma solução de ácido succínico (59 mg, 0,5 mmol) em 5 ml de /so-propanol foi adicionada sob agitação durante um período de 5 min a uma solução de 14-0-[(5-amino-2-oxo-ciclo-hexilsulfanil)-acetil]-mutilina (0,26 g, 0,5 mmol) em 10 ml de éter de metil terc-butila e 5 ml de isopropanol. A mis25 tura foi agitada por 4h e foi removida do solvente. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de isopropanol e 20 ml de éter de metil terc-butila foram adicionados a ela e foram agitados por 1 hora. O precipitado foi filtrado, foi lavado com 5 ml de éter de metil terc-butila e foi seco sob vácuo para se obter 0 composto do título (0,18 g, 58% de rendimento) como um sólido branco.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,18-6,05 (m,
1 Η, H-19), 5,52 (d, 1H, 14-H, J = 7 Hz), 5,12 - 4,98 (m, 2H, 20-H), 4,50 (bs, 1H, 11-OH), 3,89, 3,53 (2m, 1 H, 1'-H), 3,42 - 3,14 (m), 2,39 (s, 1H), 2,27 (s, 2Η), 2,23 - 1,96 (m), 1,69-1,17 (m), 1,34 (s, 3Η, 15-CH3), 1,08 (s, 3H, 18- CH3), 1,13-0,93 (m), 0,80 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,59 (d, 3H, 16-CH3, J =
6 Hz).
Exemplo 36 - Sal de ácido succínico de 14-0-{[(6R, 8R)-8- amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + sal de ácido succínico de (6S, 8S) diastereômero.
Etapa A. Éster de S-((6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-6-ila) de ácido tiobenzoico + (6S, 8S) diastereômero.
Uma mistura do composto do Exemplo 35 Etapa A (2,00 g, 5,72 10 mmols), 1,2-ethandiol (2,0 ml, 35,8 mmols), 25 ml de diclorometano e BF3 (48% de pureza, 0,60 ml, 4,25 mmols) foi agitada por 2 dias. A mistura foi diluída com diclorometano e foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, foi seca e foi removida do solvente. Depois de cromatografia (sílica, acetato de etila/ciclo-hexano = 1/9 -> 15/85) o composto do 15 título (tolueno/acetato de etila = 9/1, Rf = 0,28, 632 mg, 28% de rendimento) foi obtido como uma espuma.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz, δ, ppm): 7,89 (m, 2H, H aromático), 7,66 (t, 1H, H aromático, J = 8 Hz), 7,53 (t, 2H, H aromático, J = 8 Hz), 6,86 (d, 1H, NH, J = 8 Hz), 4,04 - 3,83 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 2,09 - 1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 9H, terc-butila).
Etapa B. Éster de terc-butila de ácido ((6R, 8R)-6-Mercapto-1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-carbâmico + (6S, 8S) diastereômero.
Uma mistura de éster de S-((6R, 8R)-8-ferc-butoxicarbonilamino
1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ila) de ácido tiobenzoico + (6S, 8S) diastereômero 25 (695 mg, 1,77 mmol) e hidrazina (80% de solução aq., 0,10 ml, 2,65 mmols) em 7 ml de diclorometano foi agitada por 24 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e foi lavada com HCI a 1 M aquoso, foi seca e foi removida do solvente para se obter o composto do título (490 mg, 95% de rendimento) como um óleo cinza amarelado.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 4,34 (bs, 1H, NH),
4,13 - 4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,49 (bs, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,69 - 1,41 (m), 1,37 (s, 9H, terc-butila). Etapa C. 14-0-{[(6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereômero
Éster de terc-butila de ácido ((6R, 8R)-6-Mercapto-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-carbâmico + (6S, 8S) diastereômero (410 mg, 1,42 mmol) 5 foram tratados com tosilato de pleuromutilina (910 mg, 1,71 mmol) de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa A3 e foram agitados por 2,5 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi colocado em acetato de etila, foi lavada com água, HCI a 0,1 aquoso, bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, foi seca e foi removida do solvente. Depois de cromatografia (sílica, 10 acetato de etila/tolueno = 1/4) da mistura, o composto do título (Rf = 0,18, 613 mg, 66% de rendimento) foi obtido como espuma amarelo-pálida.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,77 (bm, 1H, NH), 6,13 (dd, 1H, 19-H, J = 11Hz e 18 Hz), 5,54 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,11 - 5,02 (m, 2H, H-20), 4,47 (m, 1H, 11-OH), 4,04 - 3,81 (m, 4H), 3,39 (m, 15 1H, 11-H), 3,35 - 3,17 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,39 (s, 1H, 4-H), 2,25 - 1,93 (m), 1,75-1,18 (m), 1,36 (2s, 12H, 15-CH3, terc-butila), 1,05 - 0,95 (m), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz). MS-ESI (m/z): 672 (MNa+).
Etapa D. 14-0-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6- ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereômero.
14-0-{[(6R, 8R)-8-terc-butoxicarbonilamino-1,4-dioxa
espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereômero (250 mg, 0,39 mmol) foram tratados com 1,5 ml de ácido trifluoroacético de acordo com o método de Exemplo 1 Etapa B e foram agitados por 6 horas à tempe25 ratura ambiente. Depois do processamento e cromatografia (sílica, diclorometano/metanol = 19/1) o composto do título (diclorometano/metanol = 9/1, Rf = 0,15-0,54, 160 mg, 76% de rendimento) foi obtido como uma espuma branca, que foi diretamente colocada na próxima etapa.
Etapa E. Sal de ácido 14-0-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]-acetil}-mutilina succínico + sal de ácido (6S, 8S) diastereômero succínico.
14-0-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]acetil}-mutilina + (6S, 8S) diastereômero (120 mg, 0,22 mmol) foram tratados com ácido succínico (25,7 mg, 0,22 mmol) de acordo com o método de Exemplo 35 Etapa E para se obter o composto do título (100 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.
1H RMN (DMSO-de, 400 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,16, 6,15 (2dd,
1H, 19-H, J = 11 Hz e 18 Hz), 5,56 (d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,14 - 5,02 (m, 2H, 20-H), 4,53 (bs), 4,08 - 3,85 (m), 3,48 - 3,21 (m), 3,12 - 3,01 (m), 2,42 (bs, 1H, 4-H), 2,30 (s, 4H, ácido succínico), 2,26 - 2,02 (m), 1,84 -1,21 (m),
1,38 (s, 3H, 15-CH3), 1,08 (s, 3H, 18-CH3), 0,83 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,64 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Exemplo 37 - 14-0-{[5-amino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e 14-0-{[4-amino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
Etapa A. ^-O-ftõ-te/r-butoxicarbonilamino^-metóxi-dclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-0-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2-metóxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
Uma solução gelada de 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-tercbutoxicarbonilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina + (1S, 2S, 5R) diastereômero (4,00 g, 6,58 mmols) do Exemplo 1 Etapa A em 120 ml de diclorometano foi tratada com BF3 (48% de pureza, 0,20 ml, 1,65 mmol) 20 seguido por trimetílsilil diazometano (em hexano a 2 M, 0,82 ml, 1,64 mmol) sob agitação. Depois de 20 minutos 3 quantidades adicionais de BF3 (48% de pureza, 0,20 ml, 1,65 mmol) seguido por 3 quantidades adicionais de trimetilsilil diazometano (em hexano a 2 M, 0,82 ml, 1,64 mmol) foram adicionados cada vez em intervalo de tempo de 20 min. A mistura foi agitada à 25 temperatura ambiente por 30 min, foi carregada com 200 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi agitada. A fase orgânica foi separada e foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, foi seca e foi removida do solvente para dar uma mistura. Depois de cromatografia (sílica, acetato de etila/ciclo-hexano = 1/4 -> 1/1) uma mistura dos compostos do título (0,49 30 g, 12% de rendimento) foi obtida como uma mistura como uma espuma branca.
1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,72 (bm, 1H, NH), 6,17-6,09 (2dd, 1H, 19-H, J = 11 Hze 18 Hz), 5,54 (2d, 1H, 14-H, J = 8 Hz), 5,10 - 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,49 (d, 11-OH, J = 6 Hz), 3,50 - 3,17 (m), 3,21 (2s, 3H, OMe), 2,40 (bs, 1H, 4-H), 2,26 - 2,01 (m), 1,73-1,56 (m), 1,53- 0,96 (m), 1,35 (2s, 12H, 15-CH3, terc-butila), 1,05 (s, 3H, 18-CH3), 0,81 (d, 3H, 17-CH3, J = 7 Hz), 0,62 (d, 3H, 16-CH3, J = 7 Hz).
Etapa B. 14-0-{[5-terc-butoxicarbonilamino-2-metóxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e 14-0-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2-metóxiciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina.
14-0-{[5-terc-butoxicarbonilamino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]10 acetil}-mutilina e 14-0-{[4-terc-butoxicarbonilamino-2-metóxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (80 mg, 0,13 mmol) foram tratadas com 0,32 ml de HCI a 4 M em dioxano (1,28 mmol) de acordo com o método de Exemplo 32 Etapa F e foram agitadas por 2 horas. Depois do processamento e cromatografia (sílica, acetato de etila/metanol/28% de NH3 aq = 500/100/1) uma 15 mistura dos compostos do título (12 mg, 18% de rendimento, não-corrigido) foi obtida como uma espuma branca.
1H RMN (DMSO-de, 500 MHz, δ, ppm, inter alia): 6,18 - 6,05 (m,
1H, 19-H), 5,55 (m, 1H, 14-H), 5,10 - 5,00 (m, 2H, 20-H), 4,58, 4,50 (2m, 1H, 11-OH), 3,55 - 3,20 (m), 2,86 - 2,72 (m), 2,44, 2,40 (2s, 1H, 4-H), 2,22 - 1,99 (m), 1,78 - 1,20 (m), 1,06, 1,05 (2s, 3H, 18-CH3), 1,03 (m, 1H), 0,81 (m, 3H, 17-CH3), 0,62 (m, 3H, 18-CH3). MS-ESI (m/z): 522 (MH+).

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 95</formula> em que n é 0 a 4; m é 0 ou 1 com a condição de que o átomo de enxofre e R3 estejam na posição vicinal (se m = O então R3 está na posição 2', e se m = 1 então R3 está na posição 1'); R é etila ou vinila; Ri é hidrogênio ou (C^6) alquila, R2 é hidrogênio ou - (Cws) cicloalquila, ou - (C-i-6) alquila não-substituída, ou - (C-|.6) alquila substituída por um ou mais de - hidróxi; de preferência um ou dois, - metóxi, - halogênio, - (C3.6) cicloalquila, ou R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 1 átomo de nitrogênio ou 1 nitrogênio e 1 heteroátomo adicional por exemplo, selecionado de N ou O, ou Ri é hidróxi e R2 é formila; R3 é OH, OR4, um átomo de halogênio, ou - com a condição de que R3 esteja ligado a 2' R3 representa -O(CH2)p-O- com p é 2 ou 3; R4 é (Ci.6) alquila ou (C3.6) cicloalquila não-substituída.
2. Composto da fórmula (I!) <formula>formula see original document page 96</formula> em que n, R1 R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 96</formula> em que n, R, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 96</formula> em que n, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
5. Composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 96</formula> em que n, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto da fórmula (VI) <formula>formula see original document page 97</formula> em que n, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com uma das reivindicações de 1 a 6, selecionado do grupo que consiste em 14-0-{[(1 R1 2R, 4R)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; mutilina; 14-0-{[(1 R, 2R, 3R)-3-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e o (1S, 2S, 3S) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R, 2R, 4R)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R1 2R, 4R)-4-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 4S) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1 S, 2S, 4S)-4-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}14-0-{[(1 S, 2S, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}14-0-{[(1 R, 2R, 4S)-4-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R, 2R, 5R)-5-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5S) seu diastereômero ; 14-0-{[(1R, 2R, 3R)-3-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 3S) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R1 2R, 3R)-3-dietilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3S) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 4S)-4-(Formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-(Formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(Formil-hidróxi-amino)-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 3R/S) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R, 2R, 5S)- 2-hidrôxi-5-metilamino-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-alilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetilj-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-2-hidróxi-5-(2-metóxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero ; 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-2-hidrôxi-4-(2-hidróxi-etilamino)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclo-hexilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 4R*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4S*) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R*) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 4S*)-4-Ciclopropilamino-2-hidróxi-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 4R*) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R1 2R, 5R*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5S*) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R, 2R, 5S*)-2-hidróxi-5-morfolin-4-il-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S, 5R*) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R, 2R, 5S)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}.19.20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5S)-5-etilamino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-19,20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5R) seu diastereômero; 14-0-{[(1R, 2R, 5R)-5-amino-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}.19.20-di-hidro-mutilina e o (1S, 2S, 5S) seu diastereômero; 14-0-{[(1 R1 2R)-4-Aminometil-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}mutilina e os (1S, 2S) seus diastereômeros; 14-0-{[5-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; 14-0-{[4-amino-2-cloro-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; 14-0-[(4-amino-1-hidrôxi-ciclo-hexilmetilsulfanil)-acetil]-mutilina; 14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-5-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os (1S, 2S) seus diastereômeros ; 14-0-{[(1 R, 2R)-2-hidróxi-4-(3-metilamino-propil)-ciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina e os (1S, 2S) seus diastereômeros; 14-0-{[(1 R, 2R)-5-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetii}-mutilina e o (1S, 2S) seus diastereômeros; 14-0-{[(1 R, 2R)-4-(3-amino-propil)-2-hidróxi-ciclo-hexilsulfanil]acetil}-mutilina e o (1S, 2S) seu diastereômero; 14-0-{[(6R, 8R)-8-amino-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-ilsulfanil]acetil}-mutilina e o (6S, 8S) seu diastereômero ; 14-0-{[4-amino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina; e 14-0-{[5-amino-2-metóxi-ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-mutilina;
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 na forma de um sal e/ou solvato.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, para o uso como uma substância de fármaco farmacêutica.
10. Método de tratamento de doenças mediadas por micróbios que compreende administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento em uma quantidade eficaz de um composto como definido em uma das reivindicações de 1 a 8.
11. Composição de fármaco farmacêutica compreendendo um composto como definido em uma das reivindicações de 1 a 8, em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico.
12. Composição de fármaco farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, compreendendo ainda outro agente farmaceuticamente ativo.
BRPI0809023A 2007-03-20 2008-03-19 derivados de pleuromutilina, seus usos, e composições farmacêuticas BRPI0809023B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07450053.9 2007-03-20
EP07450053A EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2007-03-20 Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
PCT/AT2008/000097 WO2008113089A1 (en) 2007-03-20 2008-03-19 Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0809023A2 true BRPI0809023A2 (pt) 2014-09-23
BRPI0809023B1 BRPI0809023B1 (pt) 2020-12-01
BRPI0809023B8 BRPI0809023B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=38668870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0809023A BRPI0809023B8 (pt) 2007-03-20 2008-03-19 derivados de pleuromutilina, seus usos, e composições farmacêuticas

Country Status (31)

Country Link
US (12) US20090118366A1 (pt)
EP (3) EP1972618A1 (pt)
JP (2) JP5479114B2 (pt)
KR (1) KR101478593B1 (pt)
CN (2) CN104211624B (pt)
AT (1) ATE523486T1 (pt)
AU (1) AU2008229609B2 (pt)
BR (1) BRPI0809023B8 (pt)
CA (1) CA2678795C (pt)
CY (2) CY1117482T1 (pt)
DK (2) DK2380874T3 (pt)
EA (1) EA018707B1 (pt)
ES (2) ES2620459T3 (pt)
FI (1) FIC20200038I1 (pt)
HR (1) HRP20110869T1 (pt)
HU (1) HUS2100001I1 (pt)
IL (1) IL200440A (pt)
LT (1) LTC2137143I2 (pt)
MA (1) MA31314B1 (pt)
MY (1) MY148916A (pt)
NL (1) NL301086I2 (pt)
NO (1) NO2021002I1 (pt)
NZ (1) NZ579011A (pt)
PL (1) PL2137143T3 (pt)
PT (2) PT2137143E (pt)
SI (1) SI2137143T1 (pt)
TN (1) TN2009000347A1 (pt)
TW (1) TWI406657B (pt)
UA (1) UA97836C2 (pt)
WO (1) WO2008113089A1 (pt)
ZA (1) ZA200905590B (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8092329B2 (en) 2005-08-31 2012-01-10 Wick Werks, LLC Bicycle chain rings with ramps
US8617015B2 (en) 2005-09-27 2013-12-31 Wick Werks, LLC Bicycle chain rings
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
WO2010056855A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
EP2390245A1 (en) * 2010-05-26 2011-11-30 Nabriva Therapeutics AG Enantiomerically pure amines
EP2433926A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-28 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes
BR112014001057B1 (pt) 2011-07-15 2018-07-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de 2,3-difenilvaleronitrilo, processos para a sua preparação e sua utilização enquanto herbicidas e reguladores do crescimento vegetal
CN103265487A (zh) * 2013-06-05 2013-08-28 北京理工大学 截短侧耳素扩环衍生物及其制备方法和用途
CN104803911B (zh) * 2014-01-23 2018-01-05 中国科学院上海药物研究所 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途
ES2553929B1 (es) * 2014-06-11 2016-09-26 Antonio Javier MORENO CASTRO Dispositivo de modificación/destrucción selectiva de tejidos orgánicos
WO2016202788A1 (en) * 2015-06-17 2016-12-22 Nabriva Therapeutics Ag Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin
US20160367567A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
PL3310333T3 (pl) 2015-06-18 2020-07-13 Estetra Sprl Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
CN111170911A (zh) * 2019-09-29 2020-05-19 安帝康（无锡）生物科技有限公司 用于治疗细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物
CN111170893B (zh) * 2020-01-19 2022-04-26 郑州依米花手性药物研究有限公司 Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
TW202204337A (zh) 2020-04-17 2022-02-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素類之醫療用途
JP2023522644A (ja) * 2020-04-17 2023-05-31 ナブリバ セラピューティクス ゲーエムベーハー プレウロムチリンの治療的使用
TW202203907A (zh) * 2020-04-17 2022-02-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素類的新醫療用途
CN117500809A (zh) * 2021-04-16 2024-02-02 纳布里瓦治疗有限责任公司 新的12-差向异构-莫林化合物及其用途
EP4475834A1 (en) 2022-02-09 2024-12-18 Nabriva Therapeutics GMBH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of a spiral shaped bacteria
EP4338732A1 (en) 2022-09-16 2024-03-20 Nabriva Therapeutics GMBH Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of tularemia
WO2025081213A1 (en) 2023-10-21 2025-04-24 Ariva Med Gmbh NOVEL USES OF 12-EPI-MUTILIN COMPOUNDs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4130709A (en) * 1977-12-08 1978-12-19 Eli Lilly And Company Pleuromutilin glycoside derivatives
DE4023848C2 (de) 1990-07-27 1994-04-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von 3-C¶1¶- bis C¶6¶-Alkoxycarbonylcyclohexanpropionsäureestern
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0207495D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
WO2004011431A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
US7790767B2 (en) * 2005-06-27 2010-09-07 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes

Also Published As

Publication number Publication date
US8153689B2 (en) 2012-04-10
WO2008113089A1 (en) 2008-09-25
NZ579011A (en) 2011-03-31
UA97836C2 (ru) 2012-03-26
DK2137143T3 (da) 2012-01-02
US20170266194A1 (en) 2017-09-21
EA200970868A1 (ru) 2010-02-26
NO2021002I1 (no) 2021-01-15
US20100035987A1 (en) 2010-02-11
EP2137143B1 (en) 2011-09-07
CY2020032I2 (el) 2020-11-25
HK1140185A1 (en) 2010-10-08
NL301086I2 (nl) 2021-01-28
US20200281933A1 (en) 2020-09-10
CY1117482T1 (el) 2017-04-26
JP5893651B2 (ja) 2016-03-23
HUS2100001I1 (hu) 2021-03-01
LTC2137143I2 (lt) 2023-10-10
CN104211624A (zh) 2014-12-17
CA2678795C (en) 2014-11-18
US20090118366A1 (en) 2009-05-07
CN104211624B (zh) 2017-12-15
MY148916A (en) 2013-06-14
CN101668738A (zh) 2010-03-10
PT2137143E (pt) 2011-12-22
BRPI0809023B8 (pt) 2021-05-25
SI2137143T1 (sl) 2012-01-31
US20210113571A1 (en) 2021-04-22
LTPA2020531I1 (lt) 2020-11-10
DK2380874T3 (en) 2017-03-27
TW200904402A (en) 2009-02-01
AU2008229609B2 (en) 2012-03-29
US20220218713A1 (en) 2022-07-14
EP1972618A1 (en) 2008-09-24
CY2020032I1 (el) 2020-11-25
KR101478593B1 (ko) 2015-01-02
EP2380874A2 (en) 2011-10-26
TN2009000347A1 (fr) 2010-12-31
KR20090123882A (ko) 2009-12-02
HRP20110869T1 (hr) 2011-12-31
JP2014159416A (ja) 2014-09-04
PL2137143T3 (pl) 2012-02-29
ES2375503T3 (es) 2012-03-01
US20130040954A1 (en) 2013-02-14
US20140256731A1 (en) 2014-09-11
US8071643B2 (en) 2011-12-06
US20200030335A1 (en) 2020-01-30
IL200440A0 (en) 2010-04-29
BRPI0809023B1 (pt) 2020-12-01
EP2137143A1 (en) 2009-12-30
US20120029072A1 (en) 2012-02-02
JP2010522143A (ja) 2010-07-01
EP2380874A3 (en) 2011-12-07
CA2678795A1 (en) 2008-09-25
EA018707B1 (ru) 2013-10-30
US20180303842A1 (en) 2018-10-25
IL200440A (en) 2013-09-30
FIC20200038I1 (fi) 2020-10-01
ES2620459T3 (es) 2017-06-28
TWI406657B (zh) 2013-09-01
EP2380874B1 (en) 2016-12-28
CN101668738B (zh) 2014-10-15
JP5479114B2 (ja) 2014-04-23
US20190175603A1 (en) 2019-06-13
ZA200905590B (en) 2010-10-27
PT2380874T (pt) 2017-04-03
MA31314B1 (fr) 2010-04-01
AU2008229609A1 (en) 2008-09-25
ATE523486T1 (de) 2011-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0809023A2 (pt) Derivados de pleuromutilina para o tratamento de doenças mediadas por micróbios
ES2582375T3 (es) Compuestos orgánicos
ES2363806T3 (es) Derivados de mutilina y su uso como producto farmacéutico.
HK1162464A (en) Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
HK1140185B (en) Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
HK1162464B (en) Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
HK1153726B (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: NABRIVA THERAPEUTICS GMBH (AT)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: NABRIVA THERAPEUTICS GMBH (AT)

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/12/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/03/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF