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KR101446692B1 - １－［（３－시아노－피리딘－2－일）메틸］－3－메틸－7－（２－부틴－１－일）－８－（３－아미노－피페리딘－１－일）－크산틴의 하이드로클로라이드 및 수화물, 이의 제조법 및 의약으로서의 이의 용도 - Google Patents

１－［（３－시아노－피리딘－2－일）메틸］－3－메틸－7－（２－부틴－１－일）－８－（３－아미노－피페리딘－１－일）－크산틴의 하이드로클로라이드 및 수화물, 이의 제조법 및 의약으로서의 이의 용도 Download PDF

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KR101446692B1
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발데마르 프렝글레
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 염산과의 염 및 이의 에난티오머, 혼합물 및 수화물에 관한 것이다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 하이드로클로라이드, 수화물, 안정성, 흡습성, 디펩티딜펩티다제-IV 억제 활성

Description

１－［（３－시아노－피리딘－2－일）메틸］－3－메틸－7－（２－부틴－１－일）－８－（３－아미노－피페리딘－１－일）－크산틴의 하이드로클로라이드 및 수화물, 이의 제조법 및 의약으로서의 이의 용도{Hydrochlorides and hydrates of 1-[(3-cyanopyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-aminopiperidin-1-yl)xanthine, their preparation and their use as medicaments}
본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 효소 디펩티딜펩티다제-IV(DPP-IV)의 활성에 대한 억제 효과를 갖는 하기 화학식 I의 신규한 치환된 크산틴, 이의 호변이성체, 에난티오머, 혼합물, 염 및 수화물, 특히 무기 또는 유기 산과의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 이의 제조법, 증가된 DPP-IV 활성과 연관되거나 DPP-IV 활성을 감소시킴으로써 예방되거나 경감될 수 있는 질환 또는 상태, 특히 I형 또는 II형 진성 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 이의 용도, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008015208716-pct00001
DPP-IV에 대한 억제 효과를 갖는 크산틴 유도체는 WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP 2003300977 및 EP 1 338 595에 이미 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 약제학적 용도로 유리한 특성을 갖는 화학식 I의 신규 화합물, 특히 염을 제공하는 것이다.
목적하는 증상에 실질적인 효능 이외에, 활성 물질은 약제학적 조성물로서 사용될 수 있기 위해서 기타 요건을 충족시켜야 한다. 이들 파라메터는 활성 물질의 물리화학적 성질과 상당한 정도로 연관된다.
이로써 제한됨이 없이, 이들 파라메터의 예로는 상이한 주위 조건하의 출발 물질의 효과의 안정성, 약제학적 제형의 제조 과정중의 안정성 및 약제학적 제제의 최종 조성물에서의 안정성이 있다. 따라서, 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 약제학적 활성 물질은 상이한 주변환경 조건하에서도 보장되어야만 하는 높은 안정성을 가져야 한다. 이것은 활성 물질 자체 외에 예를 들면 이의 분해 산물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하기 위해 절대적으로 필수적이다. 이러한 경우에 약제학적 제형중에서 발견되는 활성 물질의 함량은 특정된 것보다 적을 수 있다.
수분의 흡수는, 수분 흡수에 의해 유발되는 중량 증가의 결과로서 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 예를 들면, 적합한 건조제를 부가하거나 수분으로부터 약물이 보호되는 환경에서 약물을 저장함으로써 저장 동안 수분으로부터 보호되어야 한다. 또한, 수분의 흡 수는, 약제학적 물질이 수분으로부터 보호되지 않는 환경에 어떠한 방식으로든 노출되는 경우에 제조 동안 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 바람직하게는 약제학적 활성 물질은 오직 약간만 흡습성이여야 한다.
활성 물질의 결정 변형체(crystal modification)가 제제의 재현가능한 활성 물질 함량에 중요하기 때문에, 결정형으로 존재하는 활성 물질의 임의의 존재하는 동질이상현상(polymorphism)을 가능한 한 명확히해야 할 필요가 있다. 활성 물질의 상이한 동질이상 변형체가 있기 때문에, 당해 물질의 결정 변형체가 이로부터 이후에 생성된 약제학적 제제 중에서 변화되지 않는 것을 보장하기 위해서는 주의를 기울여야 한다. 그렇지 않다면, 이는 약물의 재현가능한 효력에 해로운 효과를 미칠 수 있다. 이러한 배경을 근거로 해서, 오직 약간의 동질이상현상을 특징으로 하는 활성 물질이 바람직하다.
제형의 선택 또는 제형의 제조 방법의 선택에 따라서 특정 상황하에 상당히 중요할 수 있는 다른 기준은 활성 물질의 용해도이다. 예를 들면, 약제학적 용액이 제조되는 경우(예를 들면, 주입용), 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 용매 중에서 충분히 가용성인 것이 필수적이다. 또한, 약물이 경구 섭취되기 위해 활성 물질이 충분히 가용성인 것이 매우 중요하다.
본 발명의 과제는 높은 약리학적 효능을 특징으로 할 뿐만 아니라 상기한 물리화학적 요건을 가능한 한 만족시키는 약제학적 활성 물질을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물과 염산과의 염, 이의 에난티오머, 혼합물 및 수화물이 이러한 요건을 충족시킨다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 목적에 특히 적 합한 것은 모노하이드로클로라이드 및 디하이드로클로라이드 뿐만 아니라 이의 에난티오머, 혼합물 및 수화물이다.
다음 용어들은 동의어로 사용된다:
염산과의 염 - 하이드로클로라이드
따라서, 본 발명은 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴과 염산과의 염 및 이의 에난티오머, 혼합물 및 수화물에 관한 것이다. 당해 화합물은 라세미체를 포함하여 예를 들면, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 및 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 및 디하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 추가로 상기한 염 또는 이의 수화물 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
DPP-IV 활성을 억제하는 이의 능력의 견지에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 상응하는 약제학적적으로 허용되는 이의 염은 DPP-IV 활성을 억제함에 의해 영향을 받을 수 있는 임의의 상태 또는 질환에 영향을 주는데 적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 I형 및 II형 진성 당뇨병, 당뇨병 전기, 내당력 감소 또는 공복 혈당의 변화, 당뇨 합병증(예: 망막병증, 신장병증 또는 신경병증), 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 인슐린 내성, 대사 증후군, 각종 기관의 이상지질혈증, 관절염, 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환, 비만, 동종이식편 이식, 및 칼시토닌에 의해 유발된 골다공증의 예방 또는 치료에 적합할 수 있다. 또한, 당해 물질은 예를 들면, 췌장 B-세포의 아폽토시스(apoptosis) 또는 괴사와 같은 B-세포 퇴화를 예방하는데 적합하다. 당해 물질은 또한 췌장 세포의 기능을 향상 또는 회복시키고 췌장 B-세포의 크기와 수를 추가로 증가시키는데 적합하다. 추가로, 예를 들면, GLP-1 및 GLP-2와 같은 글루카곤-유사 펩타이드의 역할 및 이들과 DPP-IV 억제와의 연관성을 근거로 하여, 본 발명에 따른 화합물은 특히 진정 또는 안정 효과를 달성하고 뿐만 아니라 수술 또는 호르몬 스트레스 반응 후에 이화 상태에 대한 유리한 효과를 갖거나 가능하게는 사망율 및 심근경색증 후의 사망율을 감소시키는데 적합할 것으로 예상된다. 게다가, 당해 화합물은 상기 언급한 효과와 연관되고 GLP-1 또는 GLP-2에 의해 매개되는 임의의 상태를 치료하는데 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제 또는 항고혈압제로서 사용될 수도 있으며 급성 신부전증을 예방 및 치료하는데 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 호흡기도의 염증성 호소증상을 치료하기 위해서도 사용할 수 있다. 당해 화합물은 또한 만성 염증성 장 질환, 예를 들면, 자극성 장 증후군(IBS), 크론병 또는 궤양결장염 및 췌장염을 예방 및 치료하는데 적합하다. 또한, 당해 화합물을 예를 들면 결장염 및 대장염에서 일어날 수 있는 것과 같은 위장관에 대한 모든 종류의 상해 또는 손상에 대해 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 게다가, DPP-IV 억제제 및 본 발명에 따른 화합물은, 특히, 불임이 인슐린 내성 또는 다낭성 난소 증후군과 관련되는 경우에, 사람 또는 포유동물에서 불임을 치료하거나 생식능력을 향상시키는데 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 이들 물질은 정자 운동성에 영향을 주는데 적합하고 따라서 남성 피임제로서 사용하기에 적합하다. 또한, 당해 물질은 제한된 성장과 관련된 성장 호르몬 결핍증을 치료하는데 적합하고 성장 호르몬이 사용될 수 있는 모든 증상들에 대해 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한, DPP-IV에 대한 이의 억제 효과에 근거하여 각종 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 갑상선염 및 바제도우병(Basedow's disease) 등을 치료하는데 적합하다. 당해 화합물은 바이러스성 질환 및 또한, 예를 들면, HIV 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 또한 예를 들면, 양성 전립선 비대증, 치은염에서 혈액 생산을 자극하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라 신경 결손 및 신경퇴행성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 종양의 치료, 특히 종양 침습 및 전이를 변경하기 위해 사용될 수도 있다; 본원에서는 예를 들면, T-세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 세포계 갑상선 암종, 기저세포 암종 또는 유방암에서 사용된다. 다른 증상으로는 졸중, 각종 기관의 허혈, 파킨슨병 및 편두통이 있다. 또한, 추가의 증상으로는 모낭 및 상피 과각화증, 증가된 각질형성세포(keratinocyte) 증식, 건선, 뇌척수염, 사구체신염, 지방이상증 뿐만 아니라 모든 종류의 정신신체, 우울 및 신경정신과 질환이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용에 적합한 치료제로는 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리나이드, 레파글리나이드, 티아졸리딘디온(예: 로지글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마 효능제(예: GI 262570) 및 길항 제, PPAR-감마/알파 조절제(예: KRP 297), PPAR-감마/알파/델타 조절제, AMPK 활성화제, ACC1 및 ACC2 억제제, DGAT-억제제, SMT3 수용체 효능제, 11β-HSD 억제제, FGF19 효능제 또는 모사체, 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카보스, 보글리보스), 기타 DPPIV 억제제, 알파2 길항제, 인슐린 및 인슐린 유사체, GLP-1 및 GLP-1 유사체(예: 엑센딘-4) 또는 아밀린과 같은 항당뇨병제가 포함된다. 또한, T-1095 또는 KGT-1251(869682)과 같은 SGLT2 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제, 간에서 하향 조절된 글루코오스 생산에 영향을 주는 물질, 예를 들면, 글루코오스-6-포스파타제 또는 프룩토오스-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이트 데하이드로키나제의 억제제, 지질 저하제, 예를 들면, HMG-CoA-리덕타제 억제제(예; 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 베자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 효능제, PPAR-델타 효능제, ACAT 억제제(예: 아바시미베) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미베, 담즙산-결합 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 회장 담즙산 수송의 억제제, HDL-상승 화합물, 예를 들면, CETP의 억제제 또는 ABC1의 조절제 또는 LXR알파 길항제, LXR베타 효능제 또는 LXR알파/베타 조절제 또는 비만 치료용 활성 물질, 예를 들면, 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴, 덱스펜플루라민, 엑소킨, 카나비노이드1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제 또는 β3-효능제, 예를 들면, SB-418790 또는 AD-9677 뿐만 아니라 5HT2c 수용체의 효능제와의 병용이 가능하다.
또한, 당해 화합물을 예를 들면 모든 길항제 또는 ACE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제 등 또는 이들의 배합물과 같은 고혈압 치료용 약물과 병용할 수 있다.
이러한 효과를 합당하게 달성하는데 요구되는 용량은, 정맥내 경로에 의한 경우 1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 30mg이고, 경구 경로에 의한 경우 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg이며, 각 경우에 1일 1 내지 4회이다. 이러한 목적상, 임의로 다른 기타 활성 물질과 배합된, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께 나정 또는 제피정, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 생약 제제 내로 혼입시킬 수 있다.
도 1, 3, 5 및 8은 실시예 2(무수 형태 및 일수화물), 3 및 4의 화합물의 X-선 분말 다이아그램을 도시한 것이다. 도 2, 6 및 9는 실시예 2, 3 및 4의 화합물의 열분석을 도시한 것이고, 도 4, 7 및 10은 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)-메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 유리 염기 및 모노하이드로클로라이드 및 디하이드로클로라이드(실시예 2, 3 및 4)의 흡수 특성을 도시한 것이다.
하기 실시예는 본 발명은 예시하기 위함이다.
실시예 1
3-(프탈이미도)피페리딘의 R-에난티오머의 D-타르타르산 염
a. 수소화:
Figure 112008015208716-pct00002
3-아미노피리딘 10.00kg(106.25 mol), 공업용 활성탄 500g 및 아세트산 65ℓ를 수소화 반응기에 위치시킨다. 니시무라(Nishimura) 촉매(시판되는 혼합 로듐/백금 촉매) 50g을 부가하고 아세트산 2.5ℓ에 현탁시키고, 혼합물을 아세트산 2.5ℓ로 세정한다. 이를 수소 흡수가 종결될 때까지 50℃ 및 100 bar 초과의 수소압에서 수소화시킨 다음, 50℃에서 추가로 30분 동안 수소화시킨다. 촉매 및 활성탄을 여과하고 아세트산 10ℓ로 세척한다.
당해 반응은 또한 덜 강력한 압력하에서도 성공할 수 있다.
b. 아실화:
Figure 112008015208716-pct00003
프탈산 무수물 15.74kg (106.25 mol)을 반응기 내에 위치시키고 수소화로부 터의 여과물과 합한다. 혼합물을 아세트산 7.5ℓ로 세정한 다음, 사용된 아세트산의 약 30%를 1시간 내에 증류시키면서 반응 혼합물을 환류시킨다. 반응 용액을 90℃로 냉각시킨다.
c. 라세미체 절단:
Figure 112008015208716-pct00004
무수 에탄올 50ℓ중의 11.16kg D-(-)-타르타르산(74.38 mol)의 용액을 50℃로 가열하고 90℃에서 아실화 반응 용액 중으로 계량해 넣는다. 이를 무수 에탄올 10ℓ로 세정하고 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이 동안에 생성물이 결정화된다. 5℃로 냉각시킨 후, 생성물을 원심분리하고 무수 에탄올로 세척한다.
d. 재결정화:
습윤한 조 생성물을 용액이 형성될 때까지 아세톤 50ℓ와 물 90ℓ의 혼합물 중에서 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이 동안에 생성물이 결정화된다. 현탁액을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 원심분리하고 마지막으로 아세톤 20ℓ와 물 10ℓ의 혼합물로 세척한다. 이를 45℃에서 불활성화되도록 하면서 건조 장치에서 건조시킨다.
수율: 11.7 내지 12.5kg
실시예 2
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 염기의 제조
a. 3-시아노-2-(클로로메틸)-피리딘
2-하이드록시메틸-3-피리딘카복스아미드 165.5g (0.98 mol)을 90 내지 100℃에서 1시간 동안 옥시염화인 270㎖과 함께 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 50 내지 60℃의 온도에서 물 약 800㎖에 적가한다. 옥시염화인을 가수분해시킨 다음, 혼합물을 냉각시키면서 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 그 결과로서 생성물이 침전된다. 이를 여과하고 물 300㎖으로 세척하고 이어서 35 내지 40℃에서 건조시킨다.
수율: 122.6g (이론치의 82%).
b. 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브르모-크산틴
Figure 112008015208716-pct00005
3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모-크산틴 202g (0.68mol), 무수 탄산칼륨 188.5g (1.36mol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 1.68ℓ를 반응기 내에 넣고 70℃까지 가열한다. 이어서, N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 240㎖ 중의 2-클로로-메틸-3-시아노-피리딘 119g(0.75 mol)를 적가한다. 반응기의 내용물을 70℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응을 종결시킨 후, 물 2.8ℓ를 반응 혼합물에 부가하고 이를 25℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 물 2ℓ로 세척하고 불활성이 되도록 하면서 70℃에서 건조 장치에서 건조시킨다.
수율: 257.5g (이론치의 91%)
c. 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-프탈이미도-피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112008015208716-pct00006
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-브로모-크산틴 230g(0.557 mol), 3-(프탈이미도)피페리딘 D-타르트레이트 318g (0.835 mol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 1.15ℓ를 반응기 내에 넣는다. 반응기의 내용물을 140℃로 가열한다. 상기 온도에 도달한 후, 디이소프로필에틸아민 478㎖ (2.78 mol)를 20분 내에 계량하고, 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 75℃로 냉각시키고 메탄올 720㎖로 희석시킨다. 이어서, 물 2.7ℓ를 68 내지 60℃에서 부가하고 혼합물을 25℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 물 2ℓ로 세척한다. 이를 불화성이 되도록 하면서 70℃에서 건조 장치에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 조 생성물을 비점에서 메탄올 1ℓ 중에서 교반하고, 고온 여과하고, 메탄올 200㎖로 세척한 다음, 불활성이 되도록 하면서 70℃에서 건조시킨다.
수율: 275g (이론치의 88%).
d. 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴
Figure 112008015208716-pct00007
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-프탈이미도-피페리딘-1-일)-크산틴 412.5g(0.733 mol)을 톨루엔 4125㎖ 중에서 80℃로 가열한다. 이어서, 75 내지 80℃에서, 에탄올아민 445㎖(7.33 mol)을 현탁액에 부가한다. 반응을 종결시키기 위해, 혼합물을 80 내지 85℃에서 다시 2시간 동안 교반하고, 이 동안에 고체는 용액 상태로 변한다. 이어서, 상을 분리시킨다. 에탄올아민 상을 가온된 톨루엔으로 2회 추출한다(각 경우에 1ℓ). 합한 톨루엔 상을 각 경우에 75 내지 80℃ 온수 2ℓ로 2회 세척한다. 톨루엔 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 진공하에서 증류시켜 약 430㎖의 용적으로 감소시킨다. 이어서, 50 내지 55℃에서, 3급-부틸메틸에테르 1ℓ를 계량하고 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과하여 분리시키고 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 건조 장치에서 60℃에서 건조시킨다.
수율: 273.25g (이론치의 86.2%)
융점: 188±3℃ (무수 형태)
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 무수 형태는 약 50%의 상대습도(즉, 약 50% r.h.)에서 안 정하다. 도 4의 흡수 다이어그램으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 이러한 형태는 약 4% 물을 흡수하여 일수화물로 변화된다. 상대습도가 후속적으로 다시 50% 이하가 되는 경우, 무수 형태가 다시 형성된다. 일수화물로의 전환은 전적으로 가역적이다.
Figure 112008015208716-pct00008
Figure 112008015208716-pct00009
Figure 112008015208716-pct00010
Figure 112008015208716-pct00011
실시예 3
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴-모노하이드로클로라이드
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 염기 5.00g을 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 이어서, 이소프로판올 중의 염화수소의 3.9molar 용액 3.0㎖를 부가한다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 40㎖에 현탁시키고 환류시키며, 이 동안에 침전물이 형성된다. 이를 주위 온도로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시킨다.
이어서, 생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 2.7g (이론치의 50%)
융점: 265±5℃(분해를 수반)
모노하이드로클로라이드는 덜 현저한 흡습성 특성을 나타낸다; 50% 내지 60%의 상대습도에서 유리 염기로 관찰된 바에 따르면 수화물 상으로의 가역적 변화는 없다(도 7의 모노하이드로클로라이드의 흡수 특성 참조). 또한, 모노하이드로클로라이드는 오직 매우 높은 상대습도(80% 초과의 상대습도)에서만 수분을 흡수한다. 습도-의존적 X-선 분말 영상은 모노하이드로클로라이드의 경우에 80% 이상의 상대습도에서 상 변화가 없음을 보여준다.
Figure 112008015208716-pct00012
Figure 112008015208716-pct00013
실시예 4
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴-디하이드로클로라이드
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 염기(1.00g; 2.31 mmol)를 비점에서 무수 에탄올 9.5㎖ 및 메틸-3급-부틸에테르 0.5㎖에 용해시킨다. 이어서, 이소프로판올 중의 염화수소의 3.9molar 용액 1.2㎖를 부가한다. 침전물이 형성된다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 소량의 MTBE로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 1.04g (이론치의 89.0%)
융점: 205±5℃(분해를 수반); 약 150℃ 이상에서 기체성 HCl이 방출된다.
디하이드로클로라이드는 또한 현저하지 않은 흡습성 거동을 나타낸다; 50% 내지 60%의 상대습도에서 유리 염기로 관찰된 바에 따르면 수화물 상으로의 가역적 변화는 없다(도 10의 디하이드로클로라이드의 흡수 특성 참조). 디하이드로클로라이드는 전체 상대습도 범위에 걸쳐서 연속적으로 특정량의 물을 흡수한다. 습도-의존적 X-선 분말 영상은 10 내지 90% 상대습도의 습도 범위에서 상 변화가 없음을 보여준다.
Figure 112008015208716-pct00014
Figure 112008015208716-pct00015
융점을 장치(공급원: Mettler-Toledo)(타입: DSC 821)를 사용하여 DSC로 측정하였다. 사용된 융점은 DSC 다이어그램에서 상응하는 용융 피크의 개시 온도였다. 10 K/min의 가열 속도를 사용하였고, 실험은 질소 대기하에 수행하였다.
1가지를 제외하고 X-선 분말 다이어그램을 STOE Stadi P X-선 분말 회절계를 사용하여 기록하였다. 상기 회절계는 CuKα1 방사선(λ= 1.5406Å) 및 위치-민감성 검출기로 작동한다. X-선 생성기는 40 mA 및 40 kV에서 작동하였다.
유리 염기의 일수화물의 X-선 분말 다이어그램을 MRI에 의해 제조된 특수 대기습도 셀이 위치한 Bruker D8 Advance X-선 분말 회절계를 사용하여 기록하였다. 다이어그램을 약 72% 상대습도에서 기록하였다. Bruker D8 Advance는 CuKα1 방사선(λ= 1.5418Å) 및 위치-민감성 검출기로 작동한다. X-선 생성기는 30 mA 및 40 kV에서 작동시켰다.
실시예 5
활성 물질 75mg을 함유하는 제피정
정제 코어 1개당 함량:
활성 물질 75.0mg
인산칼슘 93.0mg
옥수수 전분 35.5mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 15.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
230.0mg
제조법:
활성 물질을 인산칼슘, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 특정된 양의 마그네슘 스테아레이트의 절반과 혼합한다. 직경이 약 13mm인 빈 공간을 타정기에 생성시킨 다음, 이를 적합한 장치를 사용하여 1.5mm의 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통해서 마찰시키고 나머지 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 당해 과립을 타정기에서 압착시켜 목적하는 모양의 정제를 형성시킨다.
코어의 중량: 230mg
다이: 9mm, 볼록면
이렇게 수득된 정제 코어를 필수적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 필름으로 피복시킨다. 완성된 제피정을 밀랍으로 연마한다.
제피정의 중량: 245mg.
실시예 6
활성 물질 100mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개당 함량:
활성 물질 100.0mg
락토오스 80.0mg
옥수수 전분 34.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 2.0mg
220.0mg
제조방법:
활성 물질, 락토오스 및 전분을 함께 혼합하고 폴리비닐피롤리돈의 수용액으로 균일하게 습윤화시킨다. 습윤한 조성물을 체질하고(2.0mm 메쉬 크기) 래크(rack)형 건조기에서 50℃로 건조시킨 후, 다시 체질하고(1.5mm 메쉬 크기) 윤활제를 부가한다. 완성된 혼합물을 압착시켜 정제를 형성시킨다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10 mm, 양면편평형, 양쪽면이 절단되고 한쪽면에 V형 홈을 가짐.
실시예 7
활성 물질 150mg을 함유하는 정제
조성:
정제 1개당 함량:
활성 물질 150.0mg
분말화된 락토오스 89.0mg
옥수수 전분 40.0mg
콜로이드성 실리카 10.0mg
폴리비닐피롤리돈 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
300.0mg
제조법:
락토오스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤화시키고 메쉬 크기가 1.5mm인 스크린을 통해 통과시킨다.
45℃에서 건조시킨 과립을 동일한 스크린을 통해 다시 통과시키고 특정 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 가압하여 정제를 제조한다.
정제의 중량: 300mg
다이: 10mm, 평평함
실시예 8
활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제
캡슐제 1개당 함량:
활성 물질 150.0mg
옥수수 전분(건조) 약 180.0mg
락토오스(분말화) 약 87.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
약 420.0mg
제조법:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 크기가 0.75mm인 스크린을 통해 통과시키고 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
캡슐 충전량: 약 320mg
캡슐 쉘: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐
실시예 9
활성 물질 150mg을 함유하는 좌제
좌제 1개당 함량:
활성 물질 150.0mg
폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg
폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2,000.0mg
제조법:
좌제 매스를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 속에 균질하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.
실시예 10
활성 물질 50mg을 함유하는 현탁제
현탁제 100㎖당 함량:
활성 물질 1.00g
카복시메틸셀룰로오스-Na-염 0.10g
메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.05g
프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.01g
글루코오스 10.00g
글리세롤 5.00g
70% 소르비톨 용액 20.00g
풍미제 0.30g
증류수 부가하여 100㎖이 되는 양
제조법:
증류수를 70℃로 가열한다. 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트와 함께 글리세롤 및 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨 염을 교반하면서 상기 증류수에 용해시킨다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 활성 물질을 부가하고 교반하면서 상기 용액 속에 균질하게 분산시킨다. 당, 소르비톨 용액 및 풍미제를 부가하고 용해시킨 후, 현탁액을 교반하면서 배출시켜 공기를 제거한다.
현탁액 5㎖는 활성 물질 50mg을 함유한다.
실시예 11
활성 물질 10mg을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산 적량
재증류수 부가하여 2.0㎖이 되는 양
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되도록 하고, 멸균 여과시키고, 2㎖ 앰풀로 옮겼다.
실시예 12
활성 물질 50mg을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산 적량
재증류수 부가하여 10.0㎖이 되는 양
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되도록 하고, 멸균 여과시키고, 10㎖ 앰풀로 옮겼다.

Claims (16)

1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 하이드로클로라이드 염.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 염.
결정형 비수화물 형태의 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 염.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 디하이드로클로라이드.
융점이 265±5℃인 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 염.
융점이 205±5℃인 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 디하이드로클로라이드 염.
X-선 분말 다이어그램이 10.38Å, 8.99Å, 6.80Å, 5.19Å, 4.44Å, 4.31Å, 3.98Å, 3.93Å, 3.57Å, 3.50Å에서 특징적인 값 d를 포함하는, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 염.
X-선 분말 다이어그램이 11.24Å, 8.81Å, 7.67Å, 7.25Å, 5.61Å, 4.79Å, 4.10Å, 3.32Å, 3.03Å, 2.96Å에서 특징적인 값 d를 포함하는, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 디하이드로클로라이드 염.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, I형 또는 II형 진성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종이식편 이식, 또는 칼시토닌에 의해 유발된 골다공증 치료용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 염을 포함하는, II형 진성 당뇨병 또는 비만 치료용 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 염과 임의로 하나 이상의 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 모노하이드로클로라이드 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(R)-3-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴의 디하이드로클로라이드 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 염을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이둘 모두에 혼입시킴을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 염과 하나 이상의 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
제4항, 제6항 및 제8항 중의 어느 한 항에 따른 모노하이드로클로라이드 염과 임의로 하나 이상의 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 포함하는 약제학적 조성물.
KR1020087005111A 2005-07-30 2006-07-26 １－［（３－시아노－피리딘－2－일）메틸］－3－메틸－7－（２－부틴－１－일）－８－（３－아미노－피페리딘－１－일）－크산틴의 하이드로클로라이드 및 수화물, 이의 제조법 및 의약으로서의 이의 용도 Active KR101446692B1 (ko)

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