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KR101364412B1 - 17β-ＨＳＤ1 및 ＳＴＳ 억제제들 - Google Patents

17β-ＨＳＤ1 및 ＳＴＳ 억제제들 Download PDF

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KR101364412B1
KR101364412B1 KR1020077028969A KR20077028969A KR101364412B1 KR 101364412 B1 KR101364412 B1 KR 101364412B1 KR 1020077028969 A KR1020077028969 A KR 1020077028969A KR 20077028969 A KR20077028969 A KR 20077028969A KR 101364412 B1 KR101364412 B1 KR 101364412B1
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베티나 후센
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리라 피르카라
미카엘 베스케
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Abstract

본 발명은, 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 I(17β-HSD1)의 선택적인 억제제들을 나타내고, 또한, 상기 스테로이드 설파타아제의 억제제들을 나타낼 수 있는 새로운 치환된 스테로이드 유도체에 관한 것이고, 또한, 그들의 염들, 이들 화합물을 포함하는 약리학적인 제조 및 이들 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 새로운 치환된 스테로이드 유도체의 치료적 사용에 관한 것이고, 특히, 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 I의 억제 및/또는 스테로이드 설파타아제 효소의 억제를 필요로 하고, 그리고/또는 내생 17β-에스트라디올 농도의 저하를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애와 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 I, 스테로이드 설파타아제, 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애

Description

17β-ＨＳＤ1 및 ＳＴＳ 억제제들{17β-HSD1 AND STS INHIBITORS}
본 발명은, 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 I(17β-HSD1) 효소의 선택적인 억제제들을 나타내고, 또한, 상기 스테로이드 설파타아제의 억제제들을 나타낼 수 있는 새로운 치환된 스테로이드 유도체에 관한 것이고, 또한, 그들의 염들, 이들 화합물을 포함하는 약리학적인 제조 및 이들 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 새로운 치환된 스테로이드 유도체의 치료적 사용에 관한 것이고, 특히, 17β-HSD1의 억제 및/또는 스테로이드 설파타아제 효소의 억제를 필요로 하고, 그리고/또는 내생 17β-에스트라디올 농도의 저하를 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애와 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술을 설명하기 위하여 본 명세서에서 사용된 출판물 및 기타 자료들, 특히 실시예와 관련된 추가의 상세한 설명을 제공하기 위한 사례들은, 여기에서 참고문헌으로서 통합되어 있다.
포유동물의 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제(17β-HSDs)는, 비활성 17-케토-스테로이드를 활성 17β-히드록시-폼들(forms)로 전화시키거나 또는 활 성 17β-히드록시-폼들을 17-케토-스테로이드로 산화시키는 촉매작용을 하는 NAD(H) 또는 NADP(H) 의존성 효소이다. 에스트로겐 및 안드로겐은 17β-히드록시 폼들내의 그들의 수용체에 대하여 높은 친화성을 가지고 있고, 17β-HSD 효소는 성호르몬(sex steroid hormones)의 활성의 조직-선택적 방법에 있어서 중요한 역할을 한다. 현재에는, 10인간종의 17β-HSD효소군 기술(타입 1~5, 7, 8, 10~12)되어 있고, 여기에서 모든 17β-HSD의 타입은 선택적 기질 친화성, 원래 세포내에서의 방향성(환원 또는 산화)의 활성 및 특정한 조직 분포를 가지고 있다.
성호르몬 활성의 조직-선택적 방법에 있어서의 그들의 중요한 역할로 인하여, 17β-HSDs는 에스트로겐-민감성 병리학(유방, 난소, 및 자궁내막암 등) 및 안드로겐-민감성 병리학(예를 들면, 전립선압, 양성전립선 비대증, 여드름, 다모증 등)의 발생 및 발달에 포함될 수 있다. 또한, 17β-HSD의 많은 타입들은, 가성반음양(17β-HSD3), 다낭성 신장질환 (17β-HSD8) 및 이작용성 효소 결핍증(17β-HSD4)[Mindnich 등(2004)에 의해 검토됨]과 같은 특정질병의 발병학에 포함되는 것으로 나타내지고 있다. 따라서, 17β-HSDs 효소들의 특이한 억제제들을 경구투여하는 성 스테로이드-민감성 질병의 치료로는 강하고 특이적인 항-에스트로겐 및 항안드로겐[Labrie 등(1997)]을 임의적으로 조합하는 것이 제안되고 있다.
17β-HSD군의 최상의 특징적인 구성요소는 17β-HSD1[EC 1.1.1.62]이다. 17β-HSD1는 생체외에서 에스트론(E1) 및 에스트라디올(E2)의 환원 및 산화의 촉매작용을 한다. 그러나, 생리학적인 생체내 조건하에서, 상기 효소는 오직 에스트론(E1)을 에스트라디올(E2)로 환원시키는 촉매작용만 한다. 17β-HSD1는 다양한 호 르몬-의존성 조직, 예를 들면, 각각의 태반조직, 유전조직 또는 자궁조직 및 자궁내막조직을 나타낸 것으로 발견되었다.
특히, 극히 비활성인 에스트론과 비교시 특히, 에스트라디올 자체는 매우 강한 호르몬이이며, 핵 에스트로겐 수용체에 결합하므로써 다양한 유전자의 발현을 조절하며, 표적세포를 증식시키고 구별하는데에 있어 중요한 역할을 한다. 병리학적인 세포증식뿐만 아니라 생리학적인 세포증식도 에스트라디올 의존성일 가능성이 있다. 특히 많은 유방암 세포들은 국지적으로 상승한 에스트라디올 농도에 의해 자극받는다. 또한, 자궁내막증, 자궁근종(섬유성 또는 근종), 샘근육종, 월경과다, 자궁출혈 및 월경통과 같은 양성 병리학의 발생 및 진행은 높은 에스트라디올 레벨의 존재에 따라 크게 의존적이다.
자궁내막증은 10~15%의 생식연령에 있는 여성에게 영향을 미치는 부인질환으로 잘 알려져 있다. 양성질환은 자궁장외부에 성장가능한 자궁내막선 조직 및 간질세포의 존재로 정의된다. 이것은 대부분 골반부분에서 주로 발견된다. 자궁내막증이 발생한 여성에게 있어서, 역류성 월경(대부분 유사한 메카니즘)에 의해 복강으로 들어가는 자궁내막증 세포들은 복막을 침투하여 부착하고, 그런 다음 이식하고 발육하는 능력을 가지고 있다. 이식체들은 자궁내의 자궁내막과 유사한 방법으로 월경주기의 스테로이드 호르몬에 반응한다. 침투한 병터 및 생체를 떠날 수 없는 상기 병터로부터의 혈액은 주위조직의 염증을 일으킨다. 자궁내막증의 가장 흔한 증상은 월경곤란, 성교통 및 (만성)복부통이다. 상기 증상의 발생은 병터의 범위까지 관련된 것은 아니다. 중증의 자궁내막증을 가진 몇몇 여성들은 증상이 없는 반 면에, 경증의 자궁내막증을 가진 여성들은 심각한 통증을 느낄 수 있다. 지금까지 비의존성 비침범성 테스트는 자궁내막증을 진단하는데 상업적으로 이용가능하다. 자궁내막증은 미국불임학회(AFS)에서 정한 4단계에 의해 분류된다. 단계 I이 최소질환과 연관된 것에 반하여 단계 IV는 중증이고, 이는 자궁내막증의 위치 및 범위에 따른 것이다. 자궁내막증은 불임여성의 50% 이상에서 발견되었다. 그러나, 현재까지 경증 자궁내막증과 불임사이의 인과관계는 증명되지 않았다. 경증 및 중증의 자궁내막증은 불임을 유도하는 관장애 및 관고착을 일으킬 수 있다. 자궁내막증의 치료목적은 통증 감소, 난소 조직 및 불임회복(원할 경우)이다. 두개의 공통된 치료법은 수술 또는 항-염증성 및/또는 호르몬 치료법 또는 그들을 조합한 것이다.
양성 클론 종양들인 자궁근종(섬유종 또는 근종)은 인간 자궁의 민무늬근육세포로부터 발생한다. 자궁근종은 임상적으로 최고 25%의 여성에서 나타나고, 자궁절제술에 있어서 유일하고, 주로 공통된 증상이다. 자궁근종은 장기 및 다량의 월경 출혈, 골반통증 및 고통, 요로문제, 드물게는 생식장애를 포함하는 중대환 질환을 일으킨다. 근종들은 점막하(자궁내막하)에서, 조직내(자궁근내)에서 및 장막하(자궁의 장막부분의 튀어나온 부분)에서 발견되나, 이들 대부분이 상기 3가지 다른 타입의 형태로 혼합되어 있다. 근종 세포내에 에스트로겐 수용체의 존재는 Tamaya 등[Tamaya 등. (1985)]에 의해 연구되어 왔다. 프로게스테론 수용체 레벨 및 안드로겐 수용체 레벨과 비교되는 에스트로겐 수용체의 비율이 근종에서보다 대응되는 정상 자궁근에서 더 높다는 것을 나타낸다. 수술은 오랫동안 근종을 위한 주요 치료법이었다. 게다가 근종을 치료하기 위해 제안되어온 약학적 치료법들은, 예를 들 면, 안드로겐성 스테로이드인 다나졸 또는 제스트리논 및 프로게스테론과 같은 다양한 스테로이드의 경구투여, 또는 성선 자극호르몬 분비자극호르몬 작용제(GnRH agonists) 및 성선자극호르몬 길항제(GnRH antagonists)와 같이 스테로이드 호르몬 혈중 농도를 측정하는 화합물의 경구투여를 포함하고, 여기에서 경구투여는 종종 여러가지 심각한 부작용과 관련이 있다.
자궁 평활근종 및 자궁내막증의 치료에 관하여 상기에 언급된 모든 것들을 다른 양성 부인질환, 특히 자궁선근종, 기능성 월경과다 및 기능성 자궁출혈에 동일하게 적용한다. 이러한 양성 부인질환은 모두 에스트로겐 민감성이고, 자궁 평활근종 및 자궁내막증과 관련되기 이전에 본 명세서에서 설명한 것과 같은 유사한 방법으로 치료될 수 있다. 그러나, 상업적으로 이용가능한 약리학적 치료법들은 동일한 주요 부작용으로 고통을 준다. 예를 들면, 부작용이 치료된 증상보다 더욱 심각해지고, 치료 중단 후에 증상이 재발하는 것을 한번에 중지되도록 해야 한다.
전술한 악성 및 양성 병리학은 17β-에스트라디올 의존성이기 때문에, 각각의 조직 내에서의 내생 17β-에스트라디올의 농도저하는, 상기 조직에서의 17β-에스트라디올 반응성 세포들의 증식이 손상되거나 감소하는 결과를 나타낼 것이다. 따라서, 17β-HSD1 효소의 선택적 억제제는 근종, 난소, adenomyotic 및 자궁내막 조직내의 에스트로겐, 특히 17β-에스트라디올의 내생 생산을 억제시키기 위해 사용하는데 매우 적당하다. 환원반응을 우선적으로 촉매화시키는 17β-HSD1에 대한, 선택적 억제제로서 활동하는 화합물의 응용은, 보다 낮은 세포속 에스트라디올-농도의 결과를 나타내는데, 이는 에스트론이 활성 에스트라디올로의 환원 전환을 감 소시키거나 억압시켰기 때문이다. 따라서, 17β-HSD1의 가역적 억제제 또는 비가역적 억제제조차도 스테로이드 호르몬, 특히 17β-에스트라디올 의존성 장애 및 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 또한, 에스트로겐 수용체의 작용성 결합은 활성을 유도하고, 결과적으로 표적세포의 증식 및 분화를 유도하기 때문에 17β-HSD1의 가역적 또는 비가역적 억제제조차도 에스트라디올 수용체, 특히 아류형인 에스트로겐 수용체α에 활성이 없거나, 또는 오직 순수한 길항성의 결합 활성만을 가져야 한다. 반대로, 항-에스트로겐이라 불리는 에스트로겐 수용체의 길항제는 특이적인 수용체 단백질에 경쟁적으로 결합하므로, 그들의 특이적인 결합 부위에 내생 에스트로겐의 접근을 방지한다.
현재에는 유방암, 전립선암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증과 같은 몇몇 악성 질환은 선택적인 17β-HSD1 억제제를 경구투여함으로써 치료될 수 있다고 문헌에 기술되어 있다. 또한, 선택적인 17β-HSD1 억제제는 상기 언급된 호르몬-의존성 암들, 특히 유방암(예를 들면, WO 2004/080271)의 예방에 유용할 수 있다. 또한, 국제특허출원 WO 03/017973은 포유동물 암컷의 자궁내막증과 같은 양성 부인과 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 질내 투여용 약물 운송체의 제조에 있어 선택적 에스트로겐 효소 변형제(SEEM)의 사용을 기술한다.
에스트로겐 회피를 위한 또 다른 공지된 표적은 스테로이드 설파타아제 효소(STS)(E. C. 3.1.6.2)이고, 이것은 몇몇 조직내의 합성계 전구체로부터 에스트로겐 및 안드로겐의 국부 생산성을 조절한다[Reed 등(2005)에 의해 검토됨]. 상기 효소는 3-히드록시스테로이드의 설페이트 에스테르의 가수분해를 촉매화시키고, 이것 은 비활성 수송계 또는 3-히드록시 스테로이드의 전구체 형태이다. 특히, STS는 비활성 에스트론-설페이트를 에스트론으로 가수분해시키고, 그런 다음, 상기 상술된 17β-HSD1 효소의 활동으로 활성 에스트라디올로 더 전환시켰다. 따라서 STS는 생물학적으로 활성 스테로이드의 변형을 조절하는 중요한 역할을 한다. 상기 효소는 생체를 통해 넓게 분산되고, 효소의 활동은 호르몬-의존성 종양과 같은 생리학적 과정 및 병리학적 조건과 연관이 있다. STS 발현은 유방암 종양내에서 증가하고, 예후적 중요성을 갖는다. 유방종양 및 전립선 종양의 성장을 돕는 STS의 역할은 강력한 STS 억제제의 발달을 촉진시키는 것이다. 왜냐하면, STS 억제제는 호르몬의 국부 생산을 막고, 결과적으로 호르몬의 국부 레벨을 감소시키는 것으로 기대되기 때문이다. 따라서, STS 억제제는 일반적으로 에스트로겐- 및 안드로겐- 의존성 장애의 치료를 위한 잠재적인 치료제로서 고려된다. 증상들로는 유방, 자궁내막 및 전립선의 암으로부터 모피지단위의 장애, 예를 들면, 여드름, 남성형 탈모증, 다모증까지 범위에 들어갈 수 있다. 또한, STS 억제제는 면역억제제로서 유용할 수 있고, 뇌로 전달시 기억력을 향상시키는 것을 나타낸다.
여드름은 상호작용에 따라 무수한 요소들, 예를 들면, 유전, 피지, 호르몬 및 박테리아가 원인이 되는 다인성 질환(polyetiological disease)이다. 여드름의 가장 중요한 원인이 되는 요소는 피지 생산이고; 대부분의 모든 여드름 환자들의 기름샘은 더 넓고, 피지는 정상 피부를 가진 사람보다 더 많이 생산된다. 기름샘의 발달 및 피지 생산은 안드로겐에 의해 호르몬적으로 조절되고; 따라서 안드로겐은 여드름의 발병학에 있어서 결정적인 역할을 한다. 인간에 있어서, 표적 조직에 안 드로겐을 공급하는 두개의 주요한 원천이 있다: (i) 테스토스테론을 분비하는 생식선들, (ii) 설페이트 콘쥬게이트(DHEAS)처럼 분비하는 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 생산하는 부신들. 표적세포, 예를 들면, 피부내에서, 테스토스테론 및 DHEAS는 최고 활성인 안드로겐, 디히드로테스토스테론(DHT)으로 양쪽 전환된다. 피부내에서의 DHT의 국부 합성법이 혈액순환으로부터 활성 안드로겐을 직접적으로 공급하는 것보다 더욱 중요하다는 근거가 있다. 따라서, 특이적 억제제에 의한 표적 세포내에서의 안드로겐의 내생 레벨의 환원은 여드름 및 지루증의 치료적 효력을 가져야 한다. 또한, 전체 치료에 의해 영향을 끼치는 혈액순환 호르몬 레벨에 따른 치료 보다 국소 치료에 의한 국부 안드로겐 레벨의 조절을 통해 이러한 질환를 치료하기 위한 견해가 대두되고 있다.
남성형 안드로젠성 탈모증은, 백인종 내에서 매우 흔한 증상이고, 모든 타입의 탈모증에서 약 95%를 차지한다. 남성 탈모증은 휴지기가 시작되는 두피의 증가된 모낭수가 원인이 되고, 휴지기가 오랫동안 지속되는 것이 원인이 된다. 안드로겐을 통하여 영향을 받은 탈모는 유전적으로 결정된다. 정상 테스토스테론 레벨 이외에 상승된 혈청 DHEA는 탈모남성과 대조군인 비탈모남성을 비교하여 보고되어 있고, 이는 표적 조직 안드로겐 생산이 안드로젠성 탈모증에 중요함을 나타낸다.
다모증은 어린이 및 여성의 머리카락 성장이 병리학적으로 남성적인 패턴으로 특징되는 두껍고 강해지진 머리카락으로 되는 것이다. 다모증은 증가하는 안드로겐 형성 또는 안드로겐에 대한 모낭의 증가된 민감성을 유도하는 안드로겐이다.
케라틴 형성세포 및 피부-유도 섬유아세포내의 STS 효소의 존재는 보고되어 있고, 피부내의 스테로이드 호르몬의 내생 레벨의 환원을 위한 STS 억제제의 잠재적인 사용은 EMATE와 같은 공지된 스테로이드 설파타아제 억제제를 사용하는 것으로 확인되었다. 또한, 태반 스테로이드 설파타아제의 억제제는 또한 인간의 케라틴 형성세포 또는 인간의 피부-유도 섬유아세포의 세포 라인의 스테로이드 설파타아제를 억제한다고 보고되어 있다. 따라서, STS 억제제들은, 피부의, 예를 들면, 모피지단위(여드름, 지루증, 안드로겐성 탈모증, 다모증)의 안드로겐-의존성 장애의 국부 치료를 위하여 안드로겐 및 에스트로겐 레벨을 감소시키는데 사용될 수 있다. STS 억제제들은 또한 암의 치료, 특히 에스트로겐 및 안드로겐 의존성 암들, 예를 들면, 유방암 및 자궁내막암, 편평세포암종 및 전립선암의 치료에 유용하다.
또한, STS 억제제들은 에스트로겐- 또는 안드로겐- 의존성 질병 또는 장애 및/또는 일반적 또는 조직-특이적 방식으로 내생 에스트로겐 또는 안드로겐의 농도를 저하시키는 것을 필요로 하는 질병 또는 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염, 타입 I 및 Ⅱ 당뇨, 전신성 홍반성 낭창, 다중경화증, 중증근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 접촉피부염, 이식편대숙주병, 습진, 천식 및 이식 후 조직거부의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. STS 억제제들은, 또한 인지기능, 특히 중추 신경계의 DHEAS 레벨의 상승에 의한 알츠하이머병을 포함하는 노인성 치매의 개선에 유용하다.
몇몇 17β-HSD1 효소 또는 스테로이드성의 스테로이드 설파타아제의 가역적 또는 비가역적 억제제들 및 비스테로이드성 물질은 이미 문헌에 공지되어 있다. 기질 또는 보조인자와 같은 코어 구조를 주로 갖는 17β-HSD1 효소의 억제 분자들의 특징은 문헌에 이미 보고되어 있다[Poirier D. (2003)에 검토됨]. 가역적 STS 억제제들뿐만 아니라 공지된 비가역적 STS 억제제들의 특징 및 구조-활성 상관관계는 문헌에 이미 검토되어 있다[Nussbaumer & Billich (2004) 및 (2003)에 의해 검토됨]. 17β-HSD1 효소 및 스테로이드 설파타아제의 2중 억제제조차도 국제특허출원 WO 02/32409에 이미 기술되어 있다.
다음의 화합물 또는 화합물류는 17β-HSD1 억제제와 같이 이미 기술되어 있다: 예를 들면, Tremblay 및 Poirier는 에스트라디올 유도체인 16-[카바모일-(브로모-메틸)-알킬]-에스트라디올을 기술하였고, 효소 17β-HSD1에 의해 촉매화된 에스트라디올 억제제의 형성의 관점과 같은 테스트를 하였다[Tremblay & Poirier (1998)]. Poirier 등은 17HSD1 효소의 강하고 선택적인 억제제로서 에스트라디올의 6β-티아헵탄-부틸-메틸-아미드 유도체를 기술한다[Poirier et al. (1998)]. 또한, Poirier 등은 15위치에 3개의 길이가 다른 긴 N-부틸, N-메틸알킬아미드 측쇄(n=8, 10 or 12)를 갖는 17β-에스트라디올의 새로운 유도체를 기술하는데, 이는 17β-HSD1 효소의 강한 억제제가 될 수 있다[Poirier 등 (1991)]. 또한, 유사한 화합물이 유럽특허출원 EP0367576내에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물의 생물학적 활성은 에스트로겐 수용체 결합 친화력, 에스트로겐성 및 항에스트로겐성 활성에 관한 것만 테스트되었고[Poirier 등. (1996)], 7β-HSD1 효소를 억제하는 가능성에 대한 것은 테스트되지 않았다. 또한, Pelletier 및 Poirier는 브로모-알킬 측쇄를 갖는 새로운 17β-에스트라디올 유도체를 기술하는데, 이는 17β-HSD1 효소의 강력한 억제제가 될 수 있다[Pelletier & Poirier (1996)]. Sam 등은 17β-HSD1 억제 특성을 갖는 스테로이드성 D-고리의 16α 또는 17α 위치에서의 할로겐화된 알킬 측쇄를 갖는 몇몇 에스트라디올 유도체를 개시한다[Sam 등. (1998)]. 또한, 타목시펜과 같은 몇몇 항-에스트로겐이 약한 17β-HSD1 억제 특성을 갖는다는 발견은, 또한 항에스트로겐성인 강력한 17β-HSD1 억제제를 개발하는데 가능성이 있다는 것을 제안했다[Poirier D. (2003)내에 검토됨]. 또한, 상기 언급된 이미 공지된 몇몇 화합물은 항-에스트로겐성 특성(예를 들면, Poirier 등에 의해 개시된 에스트라디올의 6β-티아헵탄-부틸-메틸-아미드 유도체[Poirier 등. (1998)])를 나타낸다. 상기 언급된 화합물은 지금까지 약학적으로 사용된 적이 없다.
또한, 국제특허출원 WO 2004/085457은, 강력한 17β-HSD1 억제제들로서 C2, C3, C6, C16 및/또는 C17 위치에서 다른 치환기를 갖는 다양한 에스트론 유도체를 개시한다. 몇몇 화합물에 대하여, 작은 소수기를 갖는 C2 위치에서 17β-HSD1 억제제를 기초로한 스테로이드의 치환체는 화합물의 에스트로겐성을 덜 띠게 해주고, 17β-HSD2를 구별하여 17β-HSD1에 우호적이다는 것을 나타낸다[Lawrence et al (2005)].
본 발명의 우선권 출원으로서 출원날짜가 공고된 국제출원 WO 2005/047303은 15위치에서 다른 종류의 측쇄를 가진 새로운 3, 15 치환된 17β-에스트라디올 유도체를 개시하고, 이는 강력하고 선택적인 17β-HSD1 억제제들이다.
잠재적인 17β-HSD1 억제제들을 나타내는 추가된 화합물들은 2-치환된 D-호모-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 및 새로운 2-치환된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원의 형태로 국제출원 WO 2006/003012 및 WO 2006/003013에 개시되어 있다.
다른 B-, C- 및 D-고리 치환된 에스트라디올 카르복실산 에스테르의 합성은 Labaree 등에 개시되어 있다[Labaree 등. (2003)]. 그러나, 이러한 에스테르들은 그들의 에스트로겐성 잠재성에 대해서만 분석되어 있다. 이와 연관된 국제특허출원 WO 2004/085345는 -(CH2)m-CO-O-R 측쇄를 가진 15α 치환된 에스트라디올 화합물을 개시하고, 여기에서 R은 H, C1~C5 알킬기, CH2CH2F 또는 다른 기(예를 들면, CH2CHF2, CH2CF3 또는 CF3기)와 같은 선택적으로 치환된 적어도 하나의 할로겐기이고; 그리고 m은 0~5이다. 이러한 15α 에스트라디올 에스테르들은, 중요한 전신 작용 없이 국소적 능동 에스트로겐으로서 개시되어 있다.
또한, 국제출원 WO 2006/027347은 에스트로겐 수용체 α-아류형쪽으로 선택적 에스트로겐 수용체 활성을 갖는 15β 치환된 에스트라디올 유도체를 개시한다.
몇몇 화합물 및 화합물류는 STS 억제제로서 이미 정의되어 있다. 그것들은 상기 효소 기질의 페놀성 A-고리인 에스트론-설페이트와 유사한 치환기를 갖는 방향족 고리의 공통된 구조 특성을 공유한다. 스테로이드 억제제의 개발에 있어서, 매우 다양한 화학적 기가 C3에 도입되어 있고, 3-O-설파메이트가 에스트론 분자에 있어서 가장 강한 것으로 발견되었다. 결과의 화합물인 에스트론-3-O-설파메이트("EMATE")는 STS의 강력한 억제를 위하여 요구되는 활성 약리 작용단으로서 아릴-O-설파메이트 구조의 동일화를 유도하였다(국제출원번호 WO 93/05064에 개시됨). EMATE는 시간 및 농도 의존성 방식으로 스테로이드 설페이트 활성을 억제하고, 경구 투여로 생체내에서 활성이 있는 것이 나타내어졌다. 그러나, 인간 에스트로겐 수용체에 대한 작용 활성이 없는 STS 억제제들을 설계하기 위한 필요성을 일으키는 높은 에스트레겐성이 밝혀졌다. 예를 들면, 최근 공고된 국제출원번호 WO 2004/085459는 강력한 STS 억제제들로서 C2, C3, C4 및/또는 C17 위치에서 다른 치환기들을 갖는 다양한 에스트로겐 유도체를 개시한다.
따라서, 다른 17β-HSD 단백질군의 다른 구성요소들 또는 다른 성 스테로이드 분해 또는 활성의 촉매를 실질적으로 바람직하게 억제하는 것에 실패했기 때문에, 선택적으로 17β-HSD1 효소를 억제하고, 바람직하게는 추가적으로 STS 효소를 억제하므로써 유방암, 자궁내막증 및 자궁근종과 같은 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 및/또는 예방에 적합한 화합물의 개발에 대한 필요성은 여전하다. 특히 본 발명의 목적은 17β- HSD1 효소의 선택적 억제제를 개발하는 것이고, 여기에서 추가의 화합물은 친화성이 없거나 또는 오직 에스트로겐 수용체(모두 아류형 α 및 β)에만 순수한 길항성의 결합 친화성을 가지고, 우선적으로 17β-HSD2 효소에 대한 잉여의 활성을 가지지 않는다. 그리고, 화합물의 증가된 대사적 안정성, 특히 스테로이드 코어의 C17 케토 위치가 바람직하다. 그리고, 증가된 화합물의 대사 안정성, 특히 스테로이드 코어의 C17 케토 위치의 대사 안정성은 17β-HSD1 효소에 대해 덜 억제하는 잠재성을 나타내는 각각의 에스트라디올 유도체로 에스트론이 전환되는 것을 방지하기 위하여 바람직할 수 있다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은, 유용한 약리학적 특성을 갖고, 에스트로겐 의존성 질병들 및 장애들의 치료에 적합한, 효소 17β-HSD1 및 바람직하게는 효소 STS 의 새로운 억제제를 개발하는데에 있다.
C15 위치의 아미드, 에스테르, 카르보닐, 히드라존, 알코올, 에테르, 우레아, 카바메이트, "레트로"-아미드, 설포닐우레아, 설파미드, 설파메이트, "레트로"-설폰아미드, "레트로"-카바메이트, "레트로"-에스테르 또는 설포닐카바메이트 타입의 측쇄를 갖는, 그리고 추가적으로 에스트론 코어의 C2, C3, C16 및/또는 C17 위치의 치환에 의해 변형된 새로운 3, 15 치환된 에스트론 유도체들은, 치료, 특히 인간 및 다른 포유듀들의 내생 에스트라디올 농도를 낮추는 것을 필요로 하는 스테로이드 호르몬 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 또는 예방에 있어서 매우 유용할 것이다. 특히 일반식 (I)의 화합물은 17β-HSD1 효소 및 선택적으로 STS 효소의 강력한 억제제들을 나타내고, 유방암, 전립선암종, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증과 같은 악성 스테로이드 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 및/또는 예방뿐만 아니라 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 전립선통, 양성 전립성 비대증, 비뇨기장애 또는 하부 요로 증후군과 같은 양성 스테로이드 의존성 질병들 또는 장애들의 치료 및 예방에 대하여 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 유효량으로 치료되고, 그리고/또는 예방될 수 있는 더 많은 에스트로겐-의존성 질병들은 다발경화증, 류마티스 관절염, 결장암, 조직 손상, 피부주름 및 백내장이 있다. 본 발명의 화합물은, 또한 친화성이 없거나 에스트로겐 수용체(모든 아류형 α 및 β)에 오직 순수한 길항성의 결합 친화성만을 보이고, 바람직하게 17β-HSD2 효소에 대한 잉여의 활성이 없고, 그리고/또는 스테로이드 코어의 C17케토 기능의 향상된 대사 안정성을 나타 내는 개선된 효소 17β-HSD1의 억제제들로서 개발되어 왔다.
따라서, 본 발명은 일반식 I 및 모든 입체 이성질체, 약리학적으로 허용가능한 모든 염 및 이들의 전구약물(prodrug)를 갖는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00001
여기에서,
(i) X는
(a) 결합,
(b) -NH-, 또는
(C) -O-을 나타낸다;
A는
(a) -CO-, 또는
(b) X가 -NH-인 조건에서 A는 SO2-를 나타내고;
Y는
(a) -NR4-,
(b) -O-(X가 결합 또는 -NH를 나타내는 조건에서),
(C) 결합,
(d) -NH-SO2-(X가 -NH- 및 A가 -CO-를 나타내는 조건에서),
(e) -NH-SO2-NR4-(X가 -0-를 나타내는 조건에서), 또는
(f) -NH-NR4-(X가 결합을 나타내는 조건에서); 또는
(ii) -X-A-Y-가 함께 -0-를 나타내고;
그리고, 여기에서
R1은
(a) -H,
(b) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, 또는 -COOR6로 선택적으로 치환되고; 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 3이고, 상기 할로겐 니트릴, -OR6, -SR6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -(C1~C6)알킬,
(c) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로(perhalo)이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -페닐,
(d) 알킬 부분이 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고, 페닐 부분이 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 부분에 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로이고, 상기 할 로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -(C1~C4)알킬-페닐,
(e) -SO2-NR3R3',
(f) -CO-NR3R3',
(g) -PO(OR16)-R3,
(h) -PS(OR16)-R3,
(i) -PO(OR16)-O-R3,
(j) -SO2-R3, 및
(k) -SO2-O-R3으로부터 선택되고;
여기에서,
R6은 H, -(C1~C4)알킬 또는 할로겐화 -(C1~C4)알킬을 나타내고;
R3과 R3'는 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가의 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 그리고
R16은 -H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고;
R2와 R4는
(a) -H(여기에서, 만약 X가 결합을 나타내고, A는 -CO-를 나타내고, 그리고 Y는 -O- 또는 결합을 나타내면, R2는 -H-와 다르다)
(b) 선택적으로 치환된 알킬,
(c) 선택적으로 치환된 아실(Y가 -NH-NR4-를 나타내는 조건에서),
(d) 선택적으로 치환된 아릴,
(e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고
(f) 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
Y는 -NR4-, -NH-NR4- 또는 NH-SO2-NR4-를 나타내는 조건에서,
R2와 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가적 헤테로원자를 선 택적으로 포함하고, 추가적 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 그리고 상기 고리는 선택적으로 다중의 축합된 고리-시스템의 일부이고, 여기에서, 상기 고리 또는 고리-시스템은 선택적으로 치환되고;
치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 -CR13R12-CR11R10- 구조를 형성하고, 여기에서,
(a) R10과 R11은 -H를 나타내고, R12와 R13은 =O, =CF2, =N-O-알킬, 및 =N-OH로부터 선택되는 기를 함께 나타내고, 또는
(b) R10과 R11은 모두 -H를 나타내고, 그리고 R12와 R13은 모두 각각 독립적으로 -F를 나타내거나, 또는
(c) R10, R11 및 R13은 모두 -H를 나타내고, 그리고 R12는 -OH, -CN, -F, CF3 및 CF2H로부터 선택되거나, 또는
(d) R10은 -H를 나타내고, R11과 R13은 함께 결합을 나타내고, 그리고 R12는 -CN,-F, -CF3 및 -CF2H로부터 선택되거나, 또는
(e) R10은 -H를 나타내고, R11은 -CHO를 나타내고, 그리고 R12와 R13은 함께 =O를 나타내거나;
또는, 치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5-, 또는 6-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 부분적 불포화 또는 방향족이고, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고, 여기에서 하나의 헤테로원자는 스테로이드 코어의 C17 탄소 원자에 직접 부착되고; 그리고 상기 고리는 알킬기로 선택적으로 치환되고;
R14는 알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬기를 나타내거나, 또는
적어도
(ⅰ) R1이 -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3 또는 -SO2-OR3; 또는
(ⅱ) R10 또는 R11은 -H와 다르거나, 또는
(iii) R10, R11 및 R11은 모두 -H를 나타내고, 그리고 R12는 -OH를 나타내지 않거나, 또는
(iv) R12와 R13은 모두 =O를 나타내지 않는 조건에서,
R14는 -H를 나타낼 수 있고; 그리고
여기에서, X가 -NH- 또는 O를 나타내고, 그런 다음 n이 0과는 다르다면, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 일반식 I의 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 모든 염에 관한 것이고,
여기에서, X-A-Y는
(a) -CO-NR4-,
(b) -CO-O-,
(C) -CO-,
(d) -CO-NH-NR4-,
(e) -NH-CO-NR4-, 바람직하게는 -NH-CO-NH-
(f) -NH-CO-O-,
(g) -NH-CO-,
(h) -NH-CO-NH-SO2-,
(i) -NH-SO2-NR4-, 바람직하게는 -NH-SO2-NH-,
(G) -NH-SO2-O-,
(k) -NH-SO2-
(l) -0-CO-NR4-, 바람직하게는 -O-CO-N H-,
(m) -0-C0-,
(n) -0-CO-NH-SO2-NR4-, 그리고
(o) -0-로부터 선택되는 기를 나타내고;
-X-A-Y-가 -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, 또는 -CO-NH-NR4-를 나타내고, 그런 다음 n이 또한 O을 나타낼 수 있다면, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
R1은
(a) -H,
(b) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, 또는 -COOR6로 선택적으로 치환되고; 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 3이고, 상기 할로겐 니트릴, -OR6, -SR6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -(C1~C6)알킬,
(c) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로(perhalo)이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -페닐,
(d) 알킬 부분이 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고, 페닐 부분이 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 부분에 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로이고, 상기 할 로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 최대 2인 -(C1~C4)알킬-페닐,
(e) -SO2-NR3R3',
(f) -CO-NR3R3',
(g) -PO(OR16)-R3,
(h) -PS(OR16)-R3,
(i) -PO(OR16)-O-R3,
(j) -SO2-R3, 및
(k) -SO2-O-R3으로부터 선택되고;
여기에서,
R6은 H, -(C1~C4)알킬 또는 할로겐화 -(C1~C4)알킬을 나타내고;
R3과 R3'는 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가의 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 그리고
R16은 -H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고;
R2와 R4는
(a) -H,
(b) 선택적으로 치환된 알킬,
(c) 선택적으로 치환된 아실(-X-A-Y-가 -CO-NH-NR4-를 나타내는 조건에서),
(d) 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴알킬,
(e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로알킬, 그리고
(f) 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬 또는 시클로헤테로알킬-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R2와 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가적 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다중의 축합된 고리-시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리-시스템은 선택적으로 치환되고;
치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112007089074470-pct00002
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조
Figure 112007089074470-pct00003
을 형성하거나, 또는
치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5-, 또는 6-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 부분적 불포화 또는 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고, 하나의 헤테로원자는 스테로이드 코어의 C17 탄소 원자에 직접 부착되고; 그리고 상기 고리는 알킬기로 선택적으로 치환되고;
R14는 알킬, 알콕시 또는 알콕시-알킬기를 나타내거나, 또는
R14는 또한 적어도
(ⅰ) R1이 -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3 또한 -SO2-OR3을 나타내거나; 또는
(ⅱ)
Figure 112007089074470-pct00004
이
Figure 112007089074470-pct00005
과는 다르다는 조건에서 -H를 나타낼 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 일반식 Ⅱ를 갖는 광학적으로 순수한 15α 거울상 이성질체인 일반식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00006
또 하나의 구체예에서, 본 발명은 일반식 Ⅱ를 갖는 15α거울상 이성질체에 관한 것이고, 여기에서 n은 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 일반식 (III)을 갖는 광학적으로 순수한 15β 거울상 이성질체인 일반식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00007
또 하나의 구체예에서 본 발명은 일반식(III)을 갖는 15β 거울상 이성질체에 관한 것이고, 여기에서 n은 2, 3, 4, 또는 5를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기에서, R1은
(a) -SO2-NR3R3',
(b) -CO-NR3R3',
(C) -PO(OR16)-R3,
(d) -PS(OR16)-R3,
(e) -PO(OR16)-O-R3,
(f) -SO2-R3, 및
(g) -SO2-O-R3로부터 선택되고;
여기에서,
R3과 R3'는 -H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는 R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가의 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 그리고
R16은 -H, 알킬, 또는 아릴알킬을 나타낸다.
상기 구체예의 바람직한 하위기에서, R10과 R11은 모두 -H를 나타내고, R12 및 R13은 함께 =O를 나타내고, 그리고/또는 R14는 -H, -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬, 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타낸다.
상기 구체예에서, R3 및 R3'은 -H, -(C1~C8)알킬, 페닐 및 -(C1~C4)알킬-페닐로부터 바람직하게 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 상기 고리는
Figure 112007089074470-pct00008
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R16은 -H, -(C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 -H를 나타내낸다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같고, 여기에서 R1은 -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, 및 -SO2-R3; 바람직하게는 -SO2-NR3R3'로부터 선택되고; 여기에서 R3 및 R3'은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린, 티오모르폴린, 및 피페라질, 그리고 더욱 바람직하게는 -SO2-NH2로 부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 화합물은 -H를 나타내는 치환기 R14를 가진다.
본 발명의 하나의 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R14는 알킬, 알콕시, 또는 알콕시-알킬기를 나타낸다.
또 하나의 구체예에서, 본 발명은 일반식 I의 화합물과 관련이 있고, 여기에서
R1은 -H, (C1~C4)알킬, 또는 -(C1~C4)알킬-페닐이고;
R10 및 R11은 모두 -H를 나타내고, R12 및 R13은 함께 =O를 나타내고; 그리고
R14는 -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬, 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타낸다.
이와 관련해서, 일반식 I의 화합물들이 가장 바람직하고, 여기에서 R14는 -(C1~C4)알킬, -O-(C1~C4)알킬, 또는 -(C1~C4)알킬-O-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시를 나타내고, R1은 각각 -H, (C1~C4)알킬, 바람직하게는 메틸, 그리고 페닐(C1~C4)알킬, 바람직하게는 벤질, 더욱 바람직하게는 -H로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 치환기 R10, R11, R12 and R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112007089074470-pct00009
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조
Figure 112007089074470-pct00010
을 형성한다.
상기 구체예의 하위기에서, 추가적 R14는 -H, -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타내고, 그리고 R1은 -H, -(C1~C4)알킬, 또는 -(C1~C4)알킬-페닐을 나타낸다;
이와 관련해서, R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112007089074470-pct00011
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조
Figure 112007089074470-pct00012
을 형성한다.
바람직하게는, 이들 화합물은 각각 개별적으로 -H인 치환기 R1 및 R14를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서 일반식 I의 화합물이 개시되는데, 여기에서 치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5-, 또는 6-원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 여기에서 1개의 헤테로 원자는 스테로이드 코어의 C17 탄소 원자에 직접 부착되어 있고; 그리고 상기 고리는 알킬기로 선택적으로 치환되어 있고; 그리고
상기 구체예의 하위기에서, 추가의 R1은 -H, (C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알킬-페닐을 나타내고, R14는 -H, -(C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 또는 -(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬을 나타낸다.
이와 관련해서, 본 발명은 바람직하게는 화합물에 관한 것인데, 여기에서 치환기 R10, R11, R12 및 R13은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 헤테로시클릭 5- 또는 6-고리원자를 형성하여 다음의 일반식 중 하나의 화합물을 제공한다.
Figure 112007089074470-pct00013
여기에서 R15는 -H 또는 -(C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸 또는 -H를 나타내고, 바람직하게는 이들 화합물은 각각 개별적으로 -H를 나타내는 치환기 R1 및 R14를 가진다.
본 발명의 하나의 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R1은
(a) -H,
(b) -(C1~C6)알킬,
(C) -페닐,
(d) -(C1~C4)알킬-페닐,
(e) -SO2-NR3R3',
(f) -CO-NR3R3',
(g) -PO(OH)-R3,
(h) -PS(OH)-R3,
(i) -PO(OH)-O-R3,
(j) -SO2-R3, 및
(k) -SO2-O-R3로부터 선택되고:
여기에서
R6는 H, -(C1-C4)알킬 또는 할로겐화 -(C1-C4)알킬을 나타내고;
R3 및 R3'는 -H, -(C1-C8)알킬, 페닐 및 -(C1-C4)알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 상기 고리는
Figure 112007089074470-pct00014
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라질로부터 선택되고,
상기 치환기 R10, R11, R12 및 R13은, 이들에 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112007089074470-pct00015
로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 구조
Figure 112007089074470-pct00016
를 형성하거나, 또는 상기 치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들에 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5- 또는 6-원자 고리를 형성하여, 다음 일반식 중의 하나인 화합물을 제공한다.
Figure 112007089074470-pct00017
여기에서, R15는 -H 또는 -(C1~C4)알킬을 나타내고; 그리고
R14는 -(C1~C4)알킬, -O-(C1~C4)알킬, 또는 -(C1~C4)알킬-O-(C1~C4)알킬을 나타내거나, 또는
R14는 또한 적어도
(i) R1은 -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OH)-R3, -PS(OH)-R3, -PO(OH)-OR3, -SO2-R3, 또는 -SO2-OR3; 또는
(ii)
Figure 112007089074470-pct00018
는 조건하에서 -H를 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서
R1은 -H 또는 -SO2-NH2를 나타내고,
치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들에 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
Figure 112007089074470-pct00019
및
Figure 112007089074470-pct00020
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구조
Figure 112007089074470-pct00021
를 형성하고; 그리고
R14는 -H, -(C1~C4)알킬, -O-(C1~C4)알킬, 또는 -(C1~C4)알킬-O-(C1~C4)알킬을 나타낸다.
특히 R14는, 적어도
(i) R1이 -SO2-NH2를 나타내거나, 또는
(ii)
Figure 112007089074470-pct00022
이
Figure 112007089074470-pct00023
와 다를 때, -H를 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R2 및 R4는
(a) -H(여기에서, 만약 -X-A-Y-가 함께 -CO-O- 또는 -CO-를 나타내면, R2는 -H와 상이하다);
(b) 할로겐, 히드록실, 티올, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실, 아실아미노,
아릴(여기에서 아릴은, 할로겐, 하드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)아킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자 수는 각각 0, 1 또는 2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다),
헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은, 할로겐, 하드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)아킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 아릴-(C1~C4)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기에서 각각의 아릴기는, 히드록실, 할로겐, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬 및 할로겐화 (C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및
시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬기는, 옥소, (C1~C8)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 각각의 아릴기는, 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐화 (C1~C4)- 알킬 및 할로겐화 (C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C1~C12)알킬;
(c) 아실-(C=O)-R'(여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1~C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1~C4)알킬을 나타내고, 상기 아릴 또는 아릴-(C1~C4)알킬은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬 또는 할로겐화(C1~C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 아릴, 바람직하게는 페닐부분에서 선택적으로 치환된다);
(d) 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 니트로, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다);
(e) 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 아릴설폭시, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C1~C4)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬 및 할로겐화(C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는
(f) 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C14)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬 및 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환 기로 선택적으로 더 치환된다); 또는
R2와 R4는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5- ,6- ,7- 또는 8- 원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화이며; N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, 추가의 N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자들 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다중의 축합된 고리시스템의 일부이고,
여기에서 상기 고리 또는 고리시스템은,
(i) (C1~C8)-알킬, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 티올, 니트릴, (C1~C6)-알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 치환되고,
여기에서, 상기 (C1~C8)-알킬기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 (C1~C4)-알콕시 부분의 알킬 사슬은 히드록실기로 선택적으로 치환되고;
여기에서 상기 아릴기 또는 아릴 부분은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 할로겐화(C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는, 여기에서 상기 아릴 부분은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자의 수는 각각 0, 1 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 헤테로아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 할로겐화(C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C8)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬 및 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다; 또는
(ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자의 수는 각각 0, 1, 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소 원자에 부착된 두개의 기에 의해 선택적으로 치환되고,
상기 시클릭고리시스템은 옥소, (C1~C6)-알킬, 아릴 및 아릴-(C1~C4)-알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
그리고 n은
(a) -X-A-Y-가 함께 -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NH-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-NH-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4- 또는 -O-를 나타내는 조건하에서는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내거나, 또는
(b) -X-A-Y-가 함께 -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- 또는 -CO-NH-NR4-를 나타내는 조건하에서는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 하나의 구체예에서, 상기 일반식 I의 화합물에서 나머지 R2 및 R4는 독립적으로 -H를 나타낼 수 있고, 여기에서, -X-A-Y-가 함께 -CO-O-CO-를 나타내면 R2는 -H와 상이하다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R2 및 R4는
(a) 할로겐, 히드록실, 니트릴, -O-R7로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C1~C12)알킬, ; -O-Ar1-, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, 알킬아미노, 알킬아미도, -S-R7-, S-Ar1-, -S-(C1~C4)알킬-Ar1, -(C=O)-OR8, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬,
여기에서, 상기 아릴은 할로겐, 카르복실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬-(C=O)-OR8, 니트릴 설파모일, -(C=O)-OR8, -O-Ar1-, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C6)알킬티오, -S-Ar1, -S-(C1~C4)알킬-Ar1, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개로 선택적으로 치환되고; 또는
상기 아릴은, 결합되어, N 또는 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다;
상기 헤테로아릴은, 할로겐, 하드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐 화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR8, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C6)-알킬티오, -S-Ar1, -S-(C1~C6)알킬-Ar1, 알킬아미노, 알킬아미도, -(C1~C4)알킬-Ar1 및 Ar1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고
여기에서, 상기 시클로헤테로알킬기는 옥소, (C1~C8)-알킬, Ar1, -(C1~C4)-알킬-Ar1, 히드록실, (C1~C8)알콕시, -(C1~C8)알킬-(C=O)-OR8, 니트릴, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C8)알킬티오, -S-Ar1, -S-(C1~C8)알킬-Ar1, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
(b) 아릴(여기에서, 아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬 및 할로겐화 (C1~C6)알콕시, -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR8, 니트로, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR8, -(C=O)-R8, -O-Ar1, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C6)-알킬티오, -S-Ar1, -S-(C1~C6)알킬-Ar1, (C1~C6)알킬설포닐, -SO2-Ar1-, 알킬아미노, 알 킬아미드, -NH-CO-R8, Ar1 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는
상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O 원자의 수는 0, 1 또는 2인 포화된 시클릭 5 또는 6-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고);
(c) 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR8, 니트릴, 설파모일, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C6)-알킬티오, -S-Ar1, -S-(C1~C6)알킬-Ar1, (C1~C6)알킬설포닐, -SO2-Ar1, 알킬아미노, 알킬아미도, (C1~C4)알킬-Ar1 및 Ar1으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는
(d) 시클로헤테로알킬(여기에서, 시클로헤테로알킬기는 옥소, (C1~C8)-알킬, Ar1-(C1~C6)알킬-Ar1, 히드록실, (C1~C6)알콕시, -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR8, 니트릴, -(C=O)-OR8, -O-Ar1, -O-(C1~C4)알킬-Ar1, (C1~C6)알킬티오, S-Ar1, -S-(C1~C4)알킬- Ar1, 알킬아미노 및 알킬아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고);
R7은 알킬 사슬 또는 할로겐화 (C1~C6)알킬의 최대 3개의 히드록시기로 선택적으로 치환된 (C1~C6)알킬을 나타내고,
R8은 수소, (C1~C4)알킬, 페닐, 또는 (C1~C4)알킬-페닐을 나타내고, 여기에서 페닐은 히드록실, 할로겐 (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬, 할로겐화 (C1~C4)알킬 및 할로겐화 (C1~C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고); 그리고
Ar1은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
또는 R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 상기 고리 또는 고리시스템을 형성하고, 상기 고리 또는 고리시스템은
Figure 112007089074470-pct00024
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기에서 상기 고리 또는 고리시스템은,
(i) (C1~C8)-알킬, 옥소, 히드록실, (C1~C6)-알콕시, -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR8', 니트릴, -(C=O)-OR8', -O-Ar2, -O-(C1~C4)알킬-Ar2, (C1~C6)알킬티오, 알킬아미노, 알킬아미도, 아릴, 아릴(C1~C4)알킬, 헤테로아릴, 및 시클로헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 및 아릴-(C1~C4)알킬기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 할로겐화 (C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 아릴 부분에서 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴 부분은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
상기 (C1~C4)-알킬기는 히드록실, 할로겐, 할로겐화 (C1~C4)-알콕시 또는 (C1~C4)-알콕시 중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
여기에서 (C1~C4)-알콕시 부분의 알킬-사슬은 최대 3개의 히드록실로 선택적으로 치환되고;
여기에서, 상기 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 할로겐화 (C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
여기에서, 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C8)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, -(C=O)-OR9 및 -(C1~C8)알킬-(C=O)-OR9로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
(ii) 결합되어, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자의 수는 각각 0, 1, 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소 원자에 부착된 두개의 기에 의해 선택적으로 치환되고,
여기에서, 상기 시클릭 고리시스템은 옥소, (C1~C6)-알킬, 아릴 및 아릴-(C1~C4)-알킬로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
여기에서, AR2는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 표현하고,
R9는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐 또는 (C1~C4)알킬-페닐을 나타내고; 여기에서, 상기 페닐은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬, 할로겐화 (C1~C4)알킬 및 할로겐화 (C1~C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.)
본 발명의 또 하나의 구체예는 일반식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 R2 및 R4는
(a) 알킬기는
(i) 히드록실, 니트릴, -O-R7'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 -(C1~C8)알킬; -O-페닐, -O-(C1~C4)알킬-페닐, 알 킬아미노, 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일, -S-R7', 및 -(C=O)-OR8', 상기 알킬 부분의 치환기의 수는 히드록실의 경우에 최대 5이고, 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 1개, 2개 또는 3개이다;
(ii) -(C1~C4)알킬은 아릴, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
여기에서, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 중에서 바람직하게 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
상기 아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C4)알킬, 할로겐화 (C1~C4)알콕시, 설파모일, 또는 알킬아미드, 바람직하게는 카바모일로 선택적으로 치환되고, 상기 아릴 부분의 치환기의 수는 할로겐의 경우에 최대 3개이고, 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 1개 또는 2개이거나; 또는
상기 아릴은, 결합되어, N 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 및 O 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O 원자의 수는 각각 0, 1, 또는 2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접하는 탄소 원자에 부착된 두개의 기, 바람직하게는 [1, 3]-디옥솔기에 의해 선택적으로 치환되고,
여기에서 상기 헤테로아릴은, 바람직하게는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸 릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜, 더욱 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 벤조이미다졸릴중에서 선택되고,
상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개로 선택적으로 치환되고, 바람직한 1개의 치환기는 (C1~C4)알콕시, 바람직하게는 메톡시, (C1~C4)알킬, 바람직하게는 메틸 및 할로겐화 (C1~C4)-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서 시클로헤테로알킬기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로-1H-피롤릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 및 티아제파닐로 이루어지는 군으로부터 바람직하게 선택되고, 바람직한 상기 시클로헤테로알킬기는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고; 그리고
상기 시클로헤테로알킬기는 옥소, 히드록실, (C1~C4)-알킬, 페닐, -(C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질, -(C=O)-O-(C1~C4)알킬, 및 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 바람직한 상기 시클로헤테로알킬 부분은 치환되지 않고;
(iii) -시클로(C3~C8)알킬은 히드록실로 선택적으로 치환되고;
(iv) 히드록실로 선택적으로 치환된 -(C1~C4)알킬-시클로(C3-C8)알킬;
(v) 6~10개의 탄소원자의 바이시클릭 고리시스템은 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노나닐, 바이시클로[3.1.1]노나닐, 및 바이시클로[3.3.2]데카닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고
(vi) 탄소원자가 최대 10개인 융합된 고리시스템, 바람직하게는 아다만틸;
로부터 독립적으로 선택되고,
(b) 아릴
여기에서, 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일중에서 바람직하게 선택되고, 그리고
상기 아릴은 히드록실; 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소; (C1~C6)알콕시, 바람직하게는 (C1~C2)알콕시; (C1~C6)알킬, 바람직하게는 (C1~C4)알킬; 할로겐화 (C1~C6)알킬, 바람직하게는 할로겐화 (C1~C6)알킬, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸; 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 바람직하게는 할로겐화 (C1~C4)알콕시, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메톡시; (C1~C4)알킬-(C=O)-OR8'; 니트릴, 니트로, 설파모일, -(C=O)-R8', -(C=O)-OR8', -NH-(C=O)-R8', -S-R8', -SO2-R8', 알킬아미노, 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일, 페닐로 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되 고, 그리고, 또 하나의 헤테로아릴기는 (C1~C4)알킬, 바람직하게는 6-메틸-벤토지아졸릴로 선택적으로 치환되고;
상기 아릴 부분의 치환기의 수는 할로겐의 경우에 최대 3개, 그리고 상기 다른 부분의 어떤 조합의 경우에는 1개 또는 2개이거나; 또는
상기 아릴은, 결합되어 N 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O원자의 수는 0, 1 또는 2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접하는 탄소원자에 부착된 두개의 기, 바람직하게는 [1, 3]-디옥솔기에 의해 선택적으로 치환되고;
(c) 헤테로아릴
여기에서, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라다지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란 및 벤조[b]티오펜 중에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 또는 벤조[b]티오펜이고, 그리고
상기 헤테로아릴은 할로겐, (C1~C4)-알킬, 히드록실, 할로겐화 (C1~C4)알킬, -(C1~C4)알콕시, -(C1~C4)알킬-(C=O)-OR8', -O-Ar1', -SO2-Ar1, 페닐, -(C1~C4)알킬-페닐, 니트릴, 알킬아미노, 및 알킬아미도, 바람직하게는 카바모일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는; 바람직하게는 할로겐, (C1~C4)알킬, 할로겐화 (C1~C4)알킬, -(C1~C4)알킬-(C=O)-OR8, -O-Ar1', -SO2-Ar1, 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 최대 3개, 바람직하게는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
(d) 시클로헤테로알킬
여기에서, 상기 시클로헤테로알킬은 바람직하게는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로-1H-피롤릴, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디히드로벤조이미다졸릴, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 및 티아제파닐; 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 모르폴로닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 아제파닐중에서 바람직하게 선택되고, 그리고
여기에서, 상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C4)알킬, 페닐, -(C1~C4)알킬-페닐, 히드록실, (C1~C4)알킬알콕시, 및 -(C1~C4)알킬-(C=O)-OR8'로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 옥소, (C1~C4)알킬, 바람직하게는 메틸 및 (C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질로 이루어지는 군으로부터 바람직하게 선택되고;
여기에서,
R7'은 (C1~C4)알킬, 바람직하게는 (C1~C2)알킬을 나타내고, 1개 또는 2개의 히 드록실기로 선택적으로 치환되고,
R8'은 수소, (C1~C4)알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내거나, 또는 (C1-C2)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타내고; 그리고
Ar1'은 페닐을 나타내고, 최대 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환하거나;
또는 상기 R2 및 R4는
Figure 112007089074470-pct00025
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리 또는 고리시스템을 형성한다.
여기에서, 상기 고리 또는 상기 고리시스템은
(i) (a) 히드록실
(b) 옥소,
(c) (C1-C4)-알킬은 최대 2개의 히드록실 및/또는 (C1~C4)알콕시기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 -(C1~C8)알콕시 부분의 알킬-사슬은 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 히드록실기로 선택적으로 더 치환될 수 있다;
(d) 시클로(C3-C8)알킬;
(e) -(C=O)-O-(C1-C4)-알킬;
(f) 페닐은 할로겐, -(C1~C4)-알킬, 바람직하게는 메틸, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 바람직하게는 할로겐화 메틸로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 부분의 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우에는 최대 3개, 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 1개 또는 2개이다;
(g) 페닐-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 벤질은, 최대 3개의 할로겐에 의해 페닐기로 선택적으로 치환되거나, 또는 결합되어, 최대 2개의 O 원자를 선택적으로 포함하는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5 또는 6-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착되어 있는 2개의 기들에 의해 페닐기로 선택적으로 치환되고;
(h) 알킬아미드, 바람직하게는 카바모일;
(i) 헤테로아릴(여기에서, 상기 헤테로 아릴은 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조[b]티오펜으로 이루어지는 군으로부터 바람직하게 선택되고; 그리고 더욱 바람직하게 헤테로 아릴은 피리디닐이고; 그리고
(j) 시클로헤테로알킬(여기에서, 상기 시클로헤테로알킬은 피롤리디닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 이루어지는 군으로부터 바람직하게 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 시클로헤테로 알킬기는 피롤리디닐 또는 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴이고, 상기 시 클로헤테로알킬기는 옥소로 선택적으로 치환된다); 또는
(ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N 및 O로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O 원자의 수는 각각 0, 1, 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5-, 6- 또는 7-원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소 원자에 부착된 두개의 기(여기에서 시클릭 고리시스템은 옥소 및 페닐로 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.)
에 의해 선택적으로 치환된다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 다음의 일반식 XLII의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00026
여기에서,
Y는 -NR4-, -O-, 결합 또는 -NH-NR4-를 나타내고,
예를 들면, 일반식 I의 화합물, 여기에서 -X-A-Y-는 함께
(a) -CO-NR4-,
(b) -CO-O-,
(c) -CO-, 그리고
(d) -CO-NH-NR4-
로부터 선택되는 기를 나타내고,
R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고, n은 0,1,2,3,4 또는 5이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 다음의 일반식 VI의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00027
예를 들면, 일반식 I의 화합물.
(여기에서 -X-A-Y-는 함께 -CO-NR4-를 나타내고, 여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고, n은 0,1,2,3,4 또는 5이고, 바람직하게, n은 2,3 또는 4이다.)
상기 구체예에서, R1는 바람직하게는
(i) 히드록실, 할로겐 및 (C1-C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 -(C1-C4)알킬;
(ii) -(C3-C8)시클로알킬;
(iii) 아릴 또는 -(C1-C4)알킬-아릴(여기에서 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐은 히드록실, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알콕시 및 할로겐화 (C1-C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 페닐은 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 포화된 시클릭 5 또는 6-원자 고리시스템을 형성하고, 인접한 탄소원자에 부착되어 있는 2개의 기들로 선택적으로 치환되어 있거나; 또는
(vi) 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬-헤테로아릴(여기에서, 상기 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 또는 벤조이미다졸릴이고; 상기 헤테로아릴은 -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-(C=O)-, O-(C1-C4)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.)
을 나타내고, 그리고
R4는 수소 또는 -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 페닐기는 1개 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 선택적으로 치환되고; 또는
R2 및 R4는 모르폴린, 피페리딘, 티오모르폴린 및 피페라진으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 고리를 형성하고, 상 기 고리는 -(C1-C4)알킬기로 선택적으로 치환된다.
상기 구체예에 있어서, R2는 더욱 바람직하게는
(i) 1개 또는 2개의 (C1-C4)알콕시기로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬;
(ii) -(C3-C8)시클로알킬;
(iii) 페닐 또는 -(C1-C4)알킬-페닐,
상기 페닐은 히드록실, 할로겐, 시아노 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
상기 페닐은, 이들이 부착되어 있는 인접하는 탄소 원자에 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 결합되어 1 또는 2 O-원자를 포함하는 포화된 시클릭 5 또는 6-원자 고리시스템을 형성하거나, 또는
(iv) 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬-헤테로아릴
여기에서, 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 또는 인다졸릴이고;
상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 -(C1-C4)알킬기로 선택적으로 치환되고;
를 나타내고,
그리고, R4는 -H, -(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C4)-알킬-페닐로 독립적으로 선 택되고,
여기에서 상기 페닐기는 1개 또는 2개 (C1-C4)알콕시기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R2 및 R4는 모르폴린, 피페리딘, 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리를 형성하고, 상기 고리는 -(C1-C4)알킬기로 선택적으로 치환된다.
가장 바람직한 화합물은 일반식 VI에 관한 것이고,
여기에서,
R2는 -(C1-C4)알킬페닐, 바람직하게는 벤질기, 또는 티아졸릴기를 나타내고, -(C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸로 선택적으로 치환되고, 그리고 R4는 -H를 나타내거나; 또는
R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린기를 형성하고, 그리고 n은 2 또는 3을 나타낸다.
또 하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 다음의 일반식 XL의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007089074470-pct00028
여기에서, Y는 -NH-, 결합, 또는 -O-를 나타내고; 예를 들면, 일반식 I의 화합물(여기에서, -X-A-Y-는 함께 -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, 또는 -NH-CO-를 나타내고,
R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고, 그리고 n은 1,2,3,4,5 또는 6, 바람직하게는 1,2,3 또는 4이다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XVII의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007089074470-pct00029
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고; 그리고 n은 바람직하게는 1,2,3 또는 4를, 더욱 바람직하게는 3 또는 4를 나타낸다.)
상기 구체예에서, R2는
(i) -(C1-C4)알킬,
(ii) -(C3-C8)시클로알킬,
(iii) -(C1-C4)알킬-(C3-C8)시클로알킬,
(iv) 아릴(여기에서, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
상기 페닐은 히드록실, 할로겐, -CO-O(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
상기 페닐은 인접한 탄소 원자에 이들이 부착되어 있는 2개의 기 의해 선택적으로 치환되고, 1 또는 2개의 O원자를 포함하는 포화된 5 또는 6-원자 고리시스템을 형성하거나, 또는
(v) -(C1-C4)알킬-페닐
을 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XXIII의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00030
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고; 그리고 n은 바람직하게는 1,2,3 또는 4를 나타낸다.
상기 구체예에 있어서, R2는 바람직하게는
(i) -(C1-C4)알킬,
(ii) -(C3-C8)시클로알킬,
(iii) -(C1-C4)알킬-(C3-C8)시클로알킬,
(iv) -O-(C1-C4)알킬 및 -O-(C1-C4)-페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 -(C1-C4)알킬,
(v) 페닐(페닐은 할로겐 및 (C1-C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
(vi) -(C1-C4)알킬-페닐; 또는
(vii) 아다만틀리
를 나타낸다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 다음의 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서, -X-A-Y-는 함께 -NH-SO2-NH-, -NH-SO2 -O-, 및 -NH-SO2-로부터 선택되는 기를 나타내고, n은 1, 2, 3, 또는 4를 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XXIV의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007089074470-pct00031
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고; 그리고 n은 바람직하게는 1,2,3 또는 4를 나타낸다.
상기 구체예에 있엇, R2는 바람직하게는
(i) 아릴
(여기에서, 상기 아릴은 페닐 및 나프틸 중에서 선택되고, 상기 아릴은 할로겐 니트로, (C1-C4)알콕시, 및 -(C1-C4)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나); 또는
(ii) 헤테로아릴
(여기에서, 상기 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 또는 티아졸릴, 또는 인돌릴이고, 상기 헤테로아릴은 -SO2-페닐 및 (C1-C4)알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.)
을 나타낸다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기에서 -X-A-Y-는 -O-CO-NH-, -O-CO- 및 -0-CO-NH-SO2-NR4-로부터 선택되는 기를 나타내고, 그리고 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XXVI의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007089074470-pct00032
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고; 그리고 n은 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
상기 구체예에 있어서, R2는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 상기 페닐은 히드록실, 할로겐, 니트로, -CO-O(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시 및 할로겐화 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 상기 페닐은 탄소 원자에 이들이 부착되어 있는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 1 또는 2개의 O원자를 포함하는 포화된 시클릭 5 또는 6-원자 고리를 형성한다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XXVIII의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007089074470-pct00033
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바 와 같고; 그리고 n은 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
상기 구체예에 있어서, R2는 바람직하게는
(i) -(C1-C4)알킬,
(ii) -(C3-C8)시클로알킬,
(iii) -(C1-C4)알킬-페닐,
(iv) 페닐, 또는
(v) 헤테로아릴 또는 -(C1-C4)알킬-헤테로아릴
(여기에서, 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 또는 벤조이미다졸릴이다);
를 나타내고,
그리고, 바람직하게 R4는 H, -(C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R2 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라질로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 그리고 (C1-C4)-알킬로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 다음의 일반식 XXXI의 화합물에 관한 것이고,
Figure 112007089074470-pct00034
여기에서, R1, R10, R11, R12, R13 및 R14의 바람직한 의미는 상기에 정의한 바와 같고; 그리고 n은 1. 2. 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예는 다음의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다;
N-벤질-4-(2-에틸-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
N-벤질-4-(3-히드록시-2-(2-메톡시-에틸)-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
N-벤질-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
2-에틸-3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
3-히드록시-2-(2-메톡시-에틸)-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트 라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
3-히드록시-2-메톡시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
4-(2-에틸-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티라미드,
4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티라미드,
N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-피리딘-3-일메틸-부티라미드,
4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
3-히드록시-15β-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티라미드,
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티라미드,
4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N- (1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(2-메톡시-에틸)-부티라미드,
N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
N-시클로헥실-4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
2-에톡시-3-히드록시-15α-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
N-시클로헥실-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
N-벤질-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
3-히드록시-2-메톡시-15α-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-17-원,
4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-원,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-원,
4-(17-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-16-테트라엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-원,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-피로피온아미드,
4-(17-디플루오로메틸렌-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-원,
N-시클로헥실-4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
N-벤질-4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(3,4-디히드록시-벤질)-부티라미드,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2- (7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-피페리딘-1-일-부탄-1-원,
4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-부티라미드,
N-시클로프로필-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
N-시클로헥실-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
N-벤질-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(3,4-디히드록시-벤질)-프로피온아미드,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(3,5-디메톡시-벤질)-프로피온아미드,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-프로피온아미드,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-피 페리딘-1-일-프로판-1-원,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N,N-디에틸-프로피온아미드,
3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-프로피온아미드,
3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-피라졸,
3-설파메이트-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원,
3-설페이트-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-원.
보편적으로 사용되는 전구약물뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 약물학적으로 허용가능한 염과 이들 화합물의 활성 대사물질은, 또한 본 발명의 범위내에 제한되어 있다.
게다가, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 본 발명이 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 포유동물 특히 인간의 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유효량의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 에스트라디올 의존성 질병 또는 장애이다. 선택적으로, 스테로이드 의존성 질병 또는 장애는 안드로겐-의 존성 질병 또는 장애이다.
또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 스테로이드 호르몬 의존성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 대한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 에스트라디올 의존성 질병 또는 장애이다. 선택적으로, 상기 스테로이드 의존성 질병 또는 장애는 안드로겐-의존성 질병 또는 장애이다.
본 발명의 또 하나의 구체예에 있어서, 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 17β-HSD 효소의 억제, 바람직하게는 인간 17β-HSD1 효소의 억제 및/또는 STS 효소의 억제, 바람직하게는 인간 STS 효소의 억제를 필요로 한다. 바람직하게는 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 상기 17β-HSD 및 상기 STS 효소의 2개의 작용에 의해 조절된다.
또한, 본 발명은 17β-HSD1 활성 및/또는 STS 활성에 관한 조건 또는 상기 효소의 1개 또는 2개를 억제하는데 치료할 수 있는 조건을 갖는 인간과 같은 포유동물을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염 또는 전구약물의 유효량을 포유동물에게 경구투여하는 것을 포함하고, 상기 유효량은 상기 조건을 치료하기에 효과적이다. 개시된 조건들의 치료에 사용되는 다른 약품들을 조합하여 본 발명의 화합물의 경구투여를 고찰한다.
상기 조건은 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증과 같은 악성 에스트라디올 의존성 질병 또는 장애를 치료하는 것에 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 악성 질병 또는 장애는 암조직 샘플에서 검출가능한 농도의 17β-HSD1 발현 및/또는 STS 발현에 의해 특징지워진다. 검출가능한 17β-HSD1 및/또는 STS 발현의 레벨은 특정한 17β-HSD1 농도 및/또는 STS mRNA 농도 또는 17β-HSD1 농도 및/또는 STS 단백질 농도가 혼성화, PCR 반응, 노던 또는 웨스턴 블럿팅 등과 같은 종래의 분자 생물학 방법에 의해 검출가능하다는 것을 의미한다. 17β-HSD1 및/또는 STS 발현에 대한 대안의 검출 방법은 대응하는 효소 활성을 측정하는 것이다.
본 발명의 더욱 상세한 설명에 따라, 상기 에스트라디올 의존성 질병은 유방암이고, 상기 포유동물은 폐경후 여성인 인간이다.
또한, 상기 조건은 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육종, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기장애와 같은 양성 에스트라디올 의존성 질병 또는 장애를 치료하는 것에 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또 하나의 구체예에서, 본 발명은 상기 언급된 포유동물의 양성 부인과 질병 또는 장애 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 유효량의 사용에 대한 것이고, 상기 포유동물은 인간, 바람직하게는 여성 그리고 가장 바람직하게는 폐경 전 또는 폐경 후의 여성이다.
본 발명의 더욱 상세한 설명에 따라, 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 안드로겐-의존성 질병 또는 장애이다. 바람직하게는 상기 안드로겐-의존성 질병 또는 장애는 여드름, 지루증, 안드로겐성 탈모증, 다모증 및 전립선암으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 더욱 상세한 설명에 따라, 치료되는 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 일반적 또는 조직-특이적 방식으로 내생 에스트로겐 또는 안드로겐 농도를 저하시키는 것을 필요로 하는 에스트로겐- 또는 안드로겐 의존성 질병 또는 장애이다.
따라서, 본 발명의 화합물의 유효량으로 치료될 수 있는 또 다른 스테로이드-의존성 질병은 전립선통, 양성 전립선 비대증, 배뇨장애, 하부 요로 결석, 편평세포암종, 류마티스 관절염, 타입 I 및 Ⅱ 당뇨, 전신성 홍반성 낭창, 다중경화증, 중증근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 접촉피부염, 이식편대숙주병, 습진, 천식, 이식 후 조직거부, 대장암, 조직손상, 피부주름, 백내장으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에 따라, 본 발명의 화합물은 인지 기능의 향상, 예를 들면 중추 신경계의 DHEAS 레벨의 상승에 의한 알츠하이머병을 포함하는 노인성 치매와 같은 인지 장애의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한 17β-HSD1 및/또는 STS 효소 활성의 존재 여부에 대하여 스크리닝하기 위한 진단적 약물(예를 들면, 진단 키트내 또는 임상 실험실에서 사용하기 위해)로서 유용하다.
몇몇 장점들
본 발명의 하나의 주요 장점은 본 발명의 화합물이 선택적인 17β-HSD1 억제제로서 및 선택적으로 추가의 STS 억제제로서 활동할 수 있다는 것이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 장점은 상기 화합물이 포유동물, 특히 인간의 치료적 이용에 적합하고, 생체내에서 강할 수 있다는 점이다. 본 발명의 몇몇 화합물은 비에스트로 겐성 화합물일 수 있다. 여기에서, 용어 "비-에스트로겐성"은 활성이 없거나, 또는 에스트로겐 수용체에 대한 에스트로겐성 활성이 실제적으로 나타나지 않는다는 것을 의미한다. 또 다른 장점으로는 혼합물 중 몇개는 호르몬 활성을 나타내거나 또는 유도하는 혼합물에 대사 작용하는 것이 불가능하다는 것이다. 본 발명의 몇몇 화합물은 또한 경구활성될 수 있는 장점이 있다.
정의 :
다음의 용어들은 본 발명을 설명하는데 사용되고, 특히 상기 발명에 유용한 화학적 조성의 다양한 성분을 설명하는데에 사용된다. 용어는 다음과 같이 정의된다:
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 " 함유 " 및 " 포함 "은, 오픈(open)된, 즉 제한되지 않는 의미로 사용된다.
본 명세서에서 용어 " 화합물 "은, 상기 화합물을 명백하게 설명한 일반식이 특별한 입체화학으로 나타나지 않는다면, 부분 및 전체 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 부분 입체 이성입체, 로토머, 호변 이성질체), 또는 이성질체, 전구 약물 및 상기 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
여기에서 상기 복수 형태는 화합물들, 염들 등에 사용되고, 이것은 또한 단일 화합물, 단일 염 등을 의미하기 위해 사용된다.
상기 용어 " 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입I(17β- HSD1 ) " 또는 줄여서 " 17β- HSD1 "는 효소 EC 1.1.1.62용으로 사용되고, 에스트론(E1)을 생리학적으로 활성인 에스트로겐인 에스트라디올(E2)로 환원시킨다.
용어 " 스테로이드 설파타아제 " 또는 줄여서 " STS "는 효소 EC 3.1.6.2용으로 사용되고, 에스트론 설페이트, 디히드로에피안드로스테론 설페이트 및 콜레스테롤 설페이트와 같은 몇몇 설페이트 스테로이드를 가수분해시킨다.
용어 " 억제하다 " 및 " 억제 "는 특정한 효소 활성을 감소시키고 그리고/또는 제거하고 그리고/또는 숨기고 그리고/또는 방지한다는 의미를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 " 17β- HSD1 억제제 "는 17β-HSD1의 활성을 감소시키고 그리고/또는 제거하고 그리고/또는 숨기고 그리고/또는 방지한다는 것과 같이 17β-HSD1을 억제할 수 있는 화합물을 의미하는 본 발명의 화합물에 대한 것이다. 상기 17β-HSD1 억제제는 17β-HSD1의 가역적인 또는 비가역적인 억제제로서 작용할 수 있다. 17β-HSD1 활성을 억제하는 화합물들의 가능성은 인간 17β-HSD1 효소를 재조합적으로 발현하는 세포 라인을 사용하여 평가할 수 있다. 적합한 분석 프로토콜(Assay Protocol)에 대한 상세한 설명은 실시예에서 나타내진다. 본 발명의 화합물은 17β-HSD1 활성을 억제할 수 있는 그들의 능력에 더하여 다른 유리한 특성을 가질 수 있거나 또는 17β-HSD1 활성을 억제할 수 있는 그들의 능력에 대안인 다른 유리한 특성을 가질 수 있다는 것을 주의해야 하고; 특히 17β-HSD1 억제제는 핵 에스트로겐 수용체(nuclear estrogen receptor)의 쪽으로 길항성의 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 " STS 억제제 "는, 예를 들면, STS의 활성을 감소하고 그리고/또는 제거하고 그리고/또는 숨기고 그리고/또는 방지하는 것과 같이 STS 활성을 억제시킬 수 있는 화합물을 의미한다. STS 억제제는 길항제로서 작용할 수 있다. 에스트론 설페이트 활성을 억제하는 화합물의 가능성은 천연의 MCM-7 유방암 세포 또는 태반 마이크로솜을 사용하여 평가할 수 있다. 또한, 동물 모델이 사용될 수 있다. 적합한 분석 프로토콜에 대한 상세한 설명은 다음의 부분에서 나타내진다. 다른 분석들이 STS 활성, 이런 식으로 STS 억제를 결정하는데 이용될 수 있다고 나타내진다. 예를 들면, 참고문헌은 국제특허출원 WO 99/50453의 설명으로 만들어질 수 있다. 바람직하게는, 몇개의 출원에 있어서, "STS 억제제"는, 상기 설파메이트기가 하나의 설파페이트기로 치환되어 설파페이트 유도체를 형성한다면, 예를 들면, pH 7.4 및 37℃에서 스테로이드 설파타아제(EC 3.1.6.2)로 배양될 때, 그러면 설파페이트 유도체는 스테로이드 설파타아제(EC 3.1.6.2) 활성을 갖는 효소에 의하여 가수분해될 수 있다는 특성에 의하여 더 특징지워진다. 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물의 상기 설파메이트기가 하나의 설페이트기로 치환되어 설페이트 화합물을 형성한다면, 예를 들면, pH 7.4 및 37℃에서 스테로이드 설파타아제 EC 3.1.6.2로 배양된다면, 그러고 나서 상기 설페이트 화합물이 스테로이드 설파타아제(EC 3.1.6.2) 활성을 가지는 효소에 의해 가수분해될 수 있고, 200mM 미만인, 바람직게는 150mM 미만인, 바람직게는 100mM 미만인, 바람직게는 75mM 미만인, 바람직게는 50mM 미만인 Km값을 얻을 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 화합물의 상기 설파메이트기가 하나의 설페이트기로 치환되어 설페이트 화합물을 형성한다면, 예를 들면, pH 7.4 및 37℃에서 스테로이드 설파타아제 EC 3.1.6.2로 배양된다면, 그러고 나서 상기 설페이트 화합물이 스테로이드 설파타아제(EC 3.1.6.2) 활성을 가지는 효소에 의해 가수분해될 수 있고, 200μM 미만인, 바람직게는 150μM 미만인, 바람직게는 100μM 미만인, 바람직게는 75μM 미만인, 바람직게는 50μM 미만인 Km값을 얻을 수 있다. 하나의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스테로이드 설파타아제(EC 3.1.6.2) 활성을 갖는 효소에 의해 가수분해될 수 없다. 본 발명의 화합물은 STS 활성을 억제할 수 있는 그것의 능력에 더하여 다른 유리한 특성을 가질 수 있거나, 또는 STS 활성을 억제할 수 있는 그것의 능력에 대안되는 다른 유리한 특성을 가질 수 있다는 점에 주의하여야 한다.
본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에서 사용된 용어 " 선택적인 " 및 " 선택성 "은 17β-HSD1 및/또는 STS 활성을 억제할 수 있는 화합물을 의미하고, 다른 표적효소에 관한 것 보다도, 특히 17β-HSD1 효소에 보다 높은 억제값을 보이고, 핵 수용체, 특히 ER에 대한 친화성이 약하거나, 또는 친화성을 가지지 않는다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 목적하는 표적(예를 들면, 17β-HSD1 또는 STS)에 대하여 적어도 약 100배의 선택성 바람직하게는 적어도 약 150배의 선택성, 바람직하게는 적어도 약 250배의 선택성, 바람직하게는 적어도 약 300배의 선택성, 적어도 약 350배의 선택성을 가진다.
용어 "치환된"은, 특이적 기 또는 부분을 1개 이상의 치환기로 갖는 것을 의미한다. 어떤 기가 다중 치환기를 수반할 수 있고, 다양한 가능한 치환기과 공급되는 곳에서, 치환기는 독립적으로 선택되고, 같은 치환기를 필요로 하지 않는다. 용어 " 비치환된 "은 특이적기가 치환기를 가지지 않는 것을 의미한다. 용어 " 선택적으로 치환된 "은 특이적 기가 1개 이상의 치환기로 비치환되거나 또는 치환되는 것을 의미한다.
입체화학이 대응하는 일반식으로 명확하게 묘사되지 않으면, 모든 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R.S)-배열로 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있고, 어느 것이든 최대 활성을 갖는다. 입체 화학이 대응하는 화합물의 일반식을 명확하게 묘사하지 않으면, 이중 결합 또는 고리에서의 치환기는 시스- (.=Z-) 또는 트랜스 (=E-) 형태로 존재할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 에스트라디올과 같은 에스트로겐성 스테로이드에 있어 천연의 배열에 따라 스테로이드의 코어 구조로 정의된 입체화학을 갖는다:
Figure 112007089074470-pct00035
스테로이드 코어 구조의 입체 화학은 대응하는 화합물의 일반식으로 항상 나타내어지고, 본 발명의 범위내에서 변하지 않아야 하고, 여기에서 추가적인 측쇄를 운반하는 스테로이드 코어의 탄소 원자의 입체 화학 및 측쇄의 어떤 비대칭적인 탄소 원자의 입체 화학 자체는 고정되지 않는다.
따라서, 특별한 입체화학이 일반식으로 명확하게 나타내지지 않으면, 용어 "일반식 (I)의 화합물" 또는 "일반식 (II)의 화합물" 등은 또한 묘사된 화합물의 입체 이성질체를 포함한다. 각각의 일반식으로 나타낸 상기 입체 화학은 일반 용어 "입체 이성질체"가 대부분이다.
일반식 I의 화합물은 적어도 하나의 추가된 키랄 탄소 원자, 즉 스테로이드 구조의 15-위치의 측쇄를 수반하는 탄소원자를 포함한다. 따라서, 상기 화합물은 적어도 2개의 선택적으로 활성인 입체 이성질체의 형태로 또는 라세미 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 화합물 및 일반식 I의 이성질체로서 순수한 화합물을 포함한다. 상기 C15 위치의 상기 치환기의 위치는 α 또는 β에 의해 특징지워졌다. 본 발명에 따른 C15α유도체는 다음의 일반식(II)의 화합물로 표시된다.
Figure 112007089074470-pct00036
여기에서, 본 발명에 따른 C15β 유도체는 다음의 일반식(III)의 화합물로 표시된다.
Figure 112007089074470-pct00037
본 발명의 화합물은 다양한 천연의 치환기에 따라 달라지는 분자에 대한 비대칭 중심을 더 포함할 수 있다. 특정한 예로서, 비대칭은 특이적 화합물의 2개의 방향족 고리에 인접하는 중심결합에 있어서 제한된 회전때문에 존재할 수 있다. 특정한 입체화학이 각각의 화합물을 표시하는 일반식으로 명확하게 묘사되지 않았다면, 상기에서 개시된 바와 같이 비대칭 중심 그대로인 또는 제한된 회전에 의한 모든 이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함) 즉, 전체 순수한 또는 부분적으로 정제된 입체 이성질체 또는 이들의 라세미 화합물은 본 발명의 실례의 범위내에 포함된다는 것을 의미한다.
용어 " 할로겐 "은 불소(F, 플루오로-), 브롬(Br, 브로모-), 염소((Cl, 클로로-) 및 요오드(I, 아이오도-)원자를 의미한다.
용어 " 디할로겐 ", " 트리할로겐 " 및 " 퍼할로겐 "은 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 각각 2개, 3개 및 4개의 치환기를 의미한다.
용어 " 히드록실 "은 -OH기를 의미한다.
용어 " 옥소 "는 =O기를 의미한다.
용어 " 카바모일 "은 -CO-NH2기를 의미한다.
용어 " 티오 "는 =S기를 의미한다.
용어 " 티올 "은 -SH기를 의미한다.
용어 " 설파닐 "은 -S-기를 의미한다.
용어 " 설폭시 "은 또는 " 설포닐 "은 -SO2-기를 의미한다.
용어 " 설파모일 "은 -SO2-NH2기를 의미한다.
용어 " 니트로 "는 -NO2-기를 의미한다.
용어 " 니트릴 " 또는 " 시아노 "는 -CN-기를 의미한다.
용어 " 옥심 "은 =N-O-알킬 또는 =N-OH기를 의미한다.
본 발명의 목적에 있어서, 부분을 포함하는 다양한 탄화수소의 탄소 함량은 부분의 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 나타내는 접두어로 표시된다. 예를 들면. 접두어 C1-Cj는 정수 "i"에서 정수 "j"를 포괄하는 것으로 존재하는 탄소 원자의 수를 정의한다. 따라서, C1~C4-알킬은 탄소 원자가 1~4개인, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체의 형태의 알킬을 의미한다.
용어 "알킬"은 선형, 고리, 또는 단일 또는 다중의 분지로 분지될 수 있는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기에서 상기 알킬기는 1~12개인 탄소 원자를 포함한다. 하나의 구체예로서, 용어 "알킬"은, 용어 (C1~C8)알킬로 예증된 탄소 원자가 1~8개인, 바람직하게는 용어 (C1~C6)알킬로 예증된 탄소 원자가 1~6개인 선형 또는 분지(단일 또는 다중 분지된)된 알킬 사슬을 나타낸다. 용어 (C1~C8)알킬은 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필; n-부틸; sec-부틸; 이소부틸; tert-부틸; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; tert-펜틸; 2- 또는 3-메틸펜틸; n-헥실; 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 이러한 기로 더 예증된다. 상기 알킬 또는 (C1~C8)알킬기는, 예를 들면, 비닐, 프로페닐(알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 옥타디에닐 등과 같은 이러한 기를 형성하기 위해 부분적으로 불포화될 수 있다. 상기 용어 "알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 메틸시클로프로필과 같은 이들의 이성질체; 2- 또는 3-메틸시클로부틸; 2- 또는 3-메틸시클로펜틸 등을 의미하는 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로(C3-C8)알킬을 더 포함한다. 상기 시클로알킬기는, 예를 들면, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로옥타디에닐 등과 같은 이러한 기를 형성하기 위해 부분적으로 포화될 수 있다. 또한, 용어 "알킬"은 상기에 개시된 바와 같이 시클로 (C3-C8)알킬로 치환된 상기와 같은 탄소 원자가 1~4개인 알킬기를 갖는 탄소원자가 4~12개인, 바람직하게는 "-(C1-C4)알킬-시클로(C3-C8)알킬"를 포함하는 시클로알킬-알킬기를 포함하고, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로헥실-메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥세닐에틸과 같은 이러한 기를 형성한다. 용어 "알킬"은 탄소 원자가 6~10개인 바이시클릭 고리시스템, 바람직하게는 바이시클로[2.1.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노나닐, 바이시클로[3.3.1]노나닐, 바이시클로[3.3.2]데카닐; 등, 바람직하게는 바이시클로[2.2.1]헵틸, 및 아다맨틸 등과 같이 탄소 원자가 최대 10개인 탄소 원자의 융합된 고리시스템을 더 포함한다.
상기 알킬기는, 상기에서 정의된 바와 같이 할로겐, 히드록신, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 티올, 니트로, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개, 더욱 바람직하게는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 기들은 알킬 부분의 어떤 탄소 원자에 부착될 수 있다.
상기 알킬기는, 독립적으로 선택되는 최대 3개의 아릴로 치환되고 바람직하게는 "아릴-(C1~C4)-알킬" 또는 "디아릴-(C1~C4)-알킬"을 의미하며, 여기에서 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 바람직하게는 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 페네틸, 페닐프로필, 디페닐프로필, 페닐부틸, 나프틸-메틸 또는 나프틸에틸과 같은 이러한 기를 형성한다. 알킬 사슬은 상기에 정의된 바와 같이 더 치환될 수 있다; 예를 들면, 알킬 사슬은 추가의 히드록실기를 수반할 수 있다. 또한, 상기 알킬 사슬은 비닐기와 같이 부분적으로 불포화될 수 있다. 상기 아릴 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 알킬기는, 독립적으로 선택되는 최대 3개의 헤테로아릴기로 치환되고, 바람직하게는 "헤테로아릴-(C1~C4)-알킬"을 의미하며, 여기에서 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜이며, 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 푸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐, 또는 이미다졸릴이고, 예를 들면, 벤조이미다졸릴메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 인돌릴에틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 또는 이미다졸릴프로필을 형성한다. 상기 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 알킬기는 독립적으로 선택되는 최대 3개의 시클로헤테로알킬기로 치환되고, 바람직하게는 "시클로헤테로알킬-(C1~C4)-알킬"을 의미하며, 여기에서 상기 시클로헤테로알킬기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 또는 티아제파닐이고, 바람직하게 시클로헤테로알킬은 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐이고, 예를 들면 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 피페리디닐에틸 또는 피롤리디닐에틸과 같은 기를 형성한다. 상기 시클로헤테로알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 " 알콕시 "는 -OR기를 의미하며, 여기에서 R은 알킬(여기에서, 상기 알킬 사슬은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 더 치환될 수 있다.)이 될 수 있다. 바람직하게는 상기 "알콕시"는 상기에서 정의된 바와 같이 (C1~C6)알킬기로 치환된 -O-(C1~C6)알킬(또는 (C1~C6)알콕시)을 의미하며, 최대 3개의 히드록실기로 선택적으로 치환된다.
용어 " 아릴옥시 "는 -OAr기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된 바와 같이 아릴을 의미하고, 여기에서 정의된 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시와 같은 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환기와 함께 선택적으로 아릴기로 치환되고; 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우에 최대 5개, 그리고 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에 최대 3개이다. 바람직하게는 아릴옥시는, 상기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 페녹시를 의미한다.
용어 " 아릴알킬옥시 "는 -O-(C1~C4)알킬-Ar기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시와 같은 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환기와 함께 아릴기로 선택적으로 치환되고; 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우에는 최대 5개, 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 최대 3개이다. 바람직하게 아릴알킬옥시는 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 벤졸옥시이다.
용어 " 아실 "은 -(C=O)-R기를 의미하고, 여기에서 정의된 바와 같이, 여기에서 R은, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬이 될 수 있다. 바람직하게, 용어 "아실"은 -(C=O)=R'기를 의미하고, 여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐 또는 페닐-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 벤질 또는 헤테로아릴-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 인돌릴-메틸을 나타내고, 여기에서 상기 페닐 부분은, 특히 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬 또는 할로겐화 (C1~C4)알킬인 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우에 5개, 그리고 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 최대 3개이다.
용어 " 카르보닐 "은 용어 " 아실 "기의 바람직한 선택어를 나타내고, -CHO기를 의미한다.
용어 " 알킬아실 "은 용어 " 아실 "의 바람직한 선택어를 나타내고, -(C=O)-알킬, 바람직하게는 -(C=O)-(C1~C4)알킬기를 의미한다.
용어 " 카르복실 "은 -(C=O)-OR기를 의미하고, 여기에서 R은, 여기에서 각각 정의된 바와 같이 수소, 선택적으로 치환된 알킬(바람직하게는 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시), 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬이 될 수 있다. 바람직하게는, 용어 " 카르복실 "은 -(C=O)-OR'기를 의미하고, 여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐, 또는 페닐-(C1~C4)알킬, 바람직하게는 벤질을 나타내고; 여기에서 상기 벤질 부분은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬, 할로겐환 (C1~C4)알킬 및 할로겐화 (C1~C4)알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우 최대 5개, 그리고 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에 최대 3개이다.
용어 " 카르복실 -( C 1 ~ C 6 ) 알킬 " 및 " 카르복실 -( C 1 ~ C 4 ) 알킬 "은 각각 -(C1~C6)알킬-(C=O)-OR기 및 -(C1~C4)알킬-(C=O)-OR기를 의미하며, 상기에 개시된 바와 같이, -(C=O)-OR기로 치환된, 각각 상기에 개시된 탄소 원자가 1~6개인 알킬기, 및 탄소 원자가 1~4개인 알킬기를 의미한다. 바람직하게, 상기 카르복실은 -(C=O)-OR'기를 의미하고, 여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 페닐, 또는 (C1~C4)알킬-페닐, 바람직하게는 벤질을 나타낸다. 이러한 카르복실-(C1~C4)알킬기의 바람직한 예들은 아세트산메틸에스테르, 아세트산에틸에스테르, 프로피온산벤질에스테르, 프로피온산에틸에스테르, 부티르산메틸에스테르 및 3-메틸-부티르산메틸에스테르를 포함한다.
용어 " 아미노 "는 -NRR'기를 의미하고, 여기에서 R 및 R'는, 여기에서 각각 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시를 함유한다), 치환된 아릴 또는 아릴-(C1~C4), 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬이 될 수 있다.
용어 " 알킬아미노 "는 용어 "아미노"의 바람직한 선택어를 나타내고, 그리고, -NRR'기를 의미하고, 여기에서 R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1~C4)알킬일 수 있다.
용어 " 알킬티오 " 또는 " 알킬설파닐 "은 -SR기를 의미하고, 여기에서, R은, 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 알킬(바람직한 치환기는 히드록실, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐을 포함한다)을 나타내고, 바람직하게는 R은 (C1~C6)알킬, 특히 (C1~C4)알킬을 나타낸다.
용어 " 아릴티오 " 또는 " 아릴설파닐 "은 S-Ar기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시를 포함한다)을 나타낸다. 바람직하게, 알킬티오는 선택적으로 치환된 페닐설파닐을 의미한다.
용어 " 아릴알킬티오 " 또는 " 아릴알킬설파닐 "은 -S-(C1~C4)알킬-Ar기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시를 포함한다)을 나타낸다. 바람직하게, 아릴알킬티오는 선택적으로 치환된 벤질설파닐을 의미한다.
용어 " 알킬설포닐 "은 -SO2-R기를 의미하고, 여기에서 R은, 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 알킬(바람직한 치환기는 히드록실, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐을 포함한다), 바람직하게는 (C1~C6)알킬, 특히 바람직하게는 (C1~C4)알킬을 나타낸다.
용어 " 아릴설포닐 "은 -SO2-Sr기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴(바람직한 치환기로는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시를 포함한다)을 나타낸다. 바람직하게 아릴설포닐은 선택적으로 치환된 벤젠설포닐을 의미한다.
용어 " 아릴알킬설포닐 "은 -SO2-(C1~C4)알킬-Ar기를 의미하고, 여기에서 Ar은, 여기에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아릴(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알킬을 포함한다)을 나타낸다. 바람직하게, 아릴알킬설포닐은 선택적으로 치환된 벤질설포닐을 의미한다.
용어 " 아미도 "는 -(C=O)-NRR'기를 의미하고, 여기에서 R 및 R'는, 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(바람직한 치환기로는 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시를 포함한다), 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시를 포함한다), 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬이 될 수 있다.
용어 " 알킬아미도 "는 용어 "아미도"의 바람직한 선택어를 나타내고, 그리고 -(C=O)-NRR'기를 의미하며, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
용어 " 아실아미노 "는 -NR-CO-R'기를 의미하고, 여기에서 R 및 R'는, 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐 또는 (C1~C4)-알콕시를 포함한다), 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴-(C1~C4)-알킬(바람직한 치환기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬, 또는 할로겐화 (C1~C4)-알콕시를 포함한다), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1~C4)-알킬이 될 수 있다. 바람직하게, 아실아미노는 -NH-CO-(C1~C4)-알킬을 의미한다.
용어 " 카르보닐아미노 "는 용어 "아실아미노"의 바람직한 선택어를 나타내고, -NR-CO-CH2-R'기를 의미하고, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
용어 " 설폰아미드 "는 -SO2-NRR'기로 의미하고, 여기에서 R 및 R'는 수소 또는 (C1~C4)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 및 할로겐화 알킬티오는 알킬부분(바람직하게는 (C1~C6)알킬, 더욱 바람직하게는 (C1~C4)알킬, 및 가장 바람직하게는 메틸)이 할로겐, 일반적으로 염소 및/또는 불소로 부분적으로 또는 전체적으로 치환된 치환기이다. 이러한 치환기의 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 디클로로프로필, 플루오로메틸 및 디플루오로메틸이 있다.
용어 " 시클로헤테로알킬 "은, 예를 들면, N, O 또는 S와 같이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 8- 에서 9-원자 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 상기 N 원자의 수는 0~3이고, O 및 S 원자의 수는 각각 0~1이고, 상기 고리 시스템은 포화, 부분적으로 불포화 또는 히드로 방향족일 수 있고, 상기 고리는, 몇개의 고리가 방향족일 수 있는 다중 축합된 고리-시스템의 일부분일 수 있다. 이러한 시클로헤테로알킬기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오-페닐, 테트라히드로피리디닐, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 디히드로-1H-피롤릴, 3,6-디히드로-2H-피리디닐, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴 등을 포함한다. 이러한 시클로-헤테로알킬기의 바람직한 예는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테틀히드로푸릴, 피페라디닐 또는 아제파닐이다.
상기 시클로헤테로알킬기는, 여기에서 정의된 바와 같이 옥소, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아릴-(C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로겐화 (C1-C6)알킬, 할로겐화 (C1-C6)알콕시, 카르복실-(C1-C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C1-C4)알킬티오, 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 시클로헤테로알킬기의 치환기는 시클로헤테로알킬 부분의 어떤 탄소 원자에 부착될 수 있다. 치환된 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸, 페닐 및/또는 페닐-(C1-C4)알킬, 특히 벤질로 바람직하게 치환된다.
용어 " 아릴 " 또는 "Ar"은 6~14개인 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6~10인 탄소 원자를 포함하고, 적어도 하나의 방향족 고리, 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 다중 축합된 고리들을 가지는 방향족 카르복실기를 의미한다. 바람직하게, 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일이다.
용어 " 헤테로아릴 "은 적어도 하나의 고리에 N, O 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, N원자의 수는 0~3이고, O 및 S 원자의 수는 0~1이고; 적어도 하나의 헤테로시클릭 고리의 기는 방향족인 단일 4-~8-원자 고리 또는 6~14, 더욱 바람직하게는 6~10 고리원자를 포함하는 다른 축합된 고리를 갖는 방향족 카르복실기를 의미한다. 이러한 기들의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 1,3-디히드로-벤조이미다졸릴, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜 등을 포함한다. 바람직하게, 헤테로아릴은 퀴놀리닐, 푸릴, 벤조이미다졸릴, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 벤조[b]티오펜, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이다.
상기 아릴 및 상기 헤테로아릴기는, 여기에서 정의된 바와 같이, 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 옥소, 티올, 니트로, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오 또는 아릴알킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, 아미도, 아실, 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 치환기의 수는 할로겐의 경우에 5개, 상기 다른 치환기의 어떤 조합의 경우에는 최대 3개이고; 여기에서 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴티오 또는 아릴알킬티오기는, 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 선택된 치환기와 함께 아릴 부분으로 선택적으로 더 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는, 여기에서 정의된 바와 같이, 독립적으로 선택되는 치환기로 아릴에서 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴기로 선택적으로 더 치환될 수 있다. 상기 아릴기는 헤테로아릴기 또는 2차 아릴기로 선택적으로 더 치환될 수 있다.
상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0~3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 더 치환될 수 있다. 바람직하게는 결합되어, N 또는 O와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0~3이고, O 원자 각각의 수는 0~2인 포화된 시클릭 5 또는 6 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 2개의 기이다. 상기 시클릭 고리시스템은 옥소기로 선택적으로 더 치환될 수 있다. 이렇게 치환된 상기 아릴기의 바람직한 예들은 벤조[1,3]디옥솔 및 1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-원이 있다.
2개의 측쇄는, 단일 N이 있고, N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, N 원자의 수는 0~3이고, O 및 S의 수는 각각 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자의 헤테로시클릭 고리 또는 방향족 고리에 부착되어 있는 N을 포함하고, 그들은 서로 결합될 수 있다; 그리고 상기 고리는, 다중 축합된 고리시스템 중 일부분일 수 있고, 그 중 몇개의 고리는 방향족 일 수 있다. 부착되어 있는 각각의 측쇄에 N을 포함하는 이러한 헤테로시클릭 고리 시스템의 바람직한 예는
Figure 112007089074470-pct00038
을 포함한다.
상기 언급된 헤테로시클릭 고리시스템은, 헤테로시클릭 고리 시스템의 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있는 최대 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로시클릭 고리시스템의 바람직한 예들은
Figure 112007089074470-pct00039
이다.
상기 헤테로시클릭 고리시스템에 대한 최대 3개의 독립적으로 선택되는 치환기들은, 여기에서 정의된 바와 같이 알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, 티올, 니트로, 니트릴, (C1~C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 알릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실 및 아실아미노 중에서 선택될 수 있고, 여기에서 모든 아릴 또는 모든 헤테로아릴 부분은, 여기에서 정의된 바와 같이, 최대 5개, 바람직하게는 최대 3개의 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 상기 언급된 헤테로시클릭 고리시스템은 같은 탄소 원자에 부착되어 있고, N, O 또는 S와 같은 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0~3이고, O 및 S의 수는 각각 0~2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4, 5, 6, 7, 또는 8원자 고리시스템을 형성하는 2개의 기로 치환될 수 있다. 상기 시클릭 고리시스템은 옥소, (C1~C6)-알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐 및 아릴-(C1~C4)-알킬, 바람직하게는 벤질로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 더 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 헤테로시클릭 고리시스템의 바람직한 예는 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸, 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-원, 1-페닐-1,3,8- 트리아자-스피로[4.5]데칸, 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-원이다.
여기에서 사용된 용어 " 설파메이트기 "는 -O-SO2-NR3R3'기를 의미하고, 설파민산의 스테로이드 에스테르 또는 설파민산의 N-치환된 유도체의 스테로이드 에스테르 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1-이 설파메이트기라면, 그러면 본 발명의 화합물은 설파메이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 카바메이트기 "는 -0-CO-NR3R3'기를 의미하고, 카바민산의 스테로이드 에스테르 또는 카바민산의 N-치환된 유도체의 스테로이드 에스테르, 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 카바메이트기라면, 본 발명의 화합물은 카바메이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 포스포네이트기 "는 -O-PO(OR16)-R3기를 의미하고, 포스폰산의 스테로이드 에스테르 또는 포스폰산의 O-치환된 유도체의 스테로이드 에스테르, 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 인산기라면, 본 발명의 화합물은 포스포네이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 티오포스페이트기 "는 -O-PS(OR16)-R3기를 의미하고, 티오인산의 스테로이드 에스테르 또는 티오인산의 O-치환된 유도체의 스테로이드 에스테르, 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 티오인산기라면, 본 발명의 화합물은 티오포스페이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 포스페이트기 "는 -O-PO(OR16)-OR3기를 의미하고, 인산의 스테로이드 에스테르 또는 인산의 O-치환된 유도체의 스테로이드 에스테르, 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 포스페이트기라면, 본 발명의 화합물은 포스페이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 설포네이트기 "는 -0-SO2-R3기를 의미하고, 설폰산의 스테로이드 에스테르 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 포스페이트기라면, 본 발명의 화합물은 설포네이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 설페이트기 "는 -0-SO2-OR3기를 의미하고, 황산의 스테로이드 에스테르 또는 이들의 염을 포함한다. 만약 -O-R1이 설페이트기라면, 본 발명의 화합물은 설페이트 화합물을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 상기 치환기 R3 및 R3'(존재한다면)인, 모든 상기 언급된 설파메이트-, -카바메이트, -포스포네이트-, 티오포스포네이트- 포스페이트-, 설포네이트- 및 설페이트-기는 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 선택적으로 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 방향족인 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-원자 고리를 형성하고; 상기 고리는 N, O 또는 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가의 N 원자의 수는 O, 1, 2 또는 3이고, O 및 S 원자의 수는 0, 1 또는 2이다. 바람직하게, 적어도 하나의 R9 및 R10은 H이고, 심지어 더욱 바람직하게는 R9 및 R10 각각은 H이다. 치환기 R16이 상기 언급된 기 중의 하나로 존재한다면, R16은 여기에서 정의한 바와 같이, -H, 알킬, 또는 아릴알킬, 바람직하게 R16은 -H를 나타낸다.
여기에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구 약물"은 환자에게 약물을 투여하여 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여 생체내에서 약물이 방출하는 약물 전구체인 본 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다. 특히, 전구 약물은 본 발명의 화합물의 유도체이고, 유도체의 작용기는, 생체내의 생리학적 조건하에서 분해될 수 있고, 화합물의 활성 원리(예를 들면, 생리학적인 pH에 또는 효소 활성을 통하여 이행되는 전구약물은 원하는 약물의 형태로 전환된다)를 방출할 수 있는 추가의 치환기를 수반한다.
용어 " 약리학적으로 허용가능한 염 "은 본 발명의 화학물이 경구투여되었을 때 약리학적으로 허용가능하고, 생체내에서 실질적으로 독성이 없는 염 형태를 의미한다. 일반식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래의 및 화학양론의 산-첨가 염들 또는 염기-첨가 염들을 포함한다. 예를 들면, 염기 질소 원자를 갖는 일반식 I의 화합물로부터 산 첨가염은 유기산 또는 무기산으로 바람직하게 형성된다. 예를 들면, 적합한 무기산은, 염산, 황산 또는 인산과 같은 할로겐산이다. 적합한 유기산으로는, 예를 들면, 당분야에서 당업자에게 이미 공지된, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콘산, 유산, 히드록시부티르산, 말산, 말레인산, 멜로닉산, 살리실산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 타르타르산, 구연산, 글루타르산, 2- 또는 3-글리세로인산 및 다른 미네랄 및 카르복실산이다. 염은, 종래의 방식으로 염을 생산하는데, 원하는 산의 충분한 양으로 유리 염기 형태에 접촉시키므로써 제조된다. 산 치환기를 포함하는 화합물은 무기 또는 유기 염기로 염을 형성한다. 염을 형성하기 위해 적합한 염기의 예들은, 알칼리 또는 알칼리토금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘)수산화물과 같은 무기염기, 및 암모늄 수산화물(예를 들면, 테트라메틸암모늄 수산화물과 같은 4차 암모늄 수산화물)로부터 유도된 무기염기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 암모니아, 알킬아민, 히드록시알킬아민, N-메틸글루카민, 벤질아민, 피페리딘 및 피롤리딘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 아민으로 형성되는 염이 있다. 특정한 화합물, 예를 들면 카르복실 또는 페놀성 히드록실기를 포함하는 이러한 화합물은 천연상태에서 산성이 될 수 있다. 페놀의 염들은, 당분야에서 당업자들에게 이미 공지된 과정에 따라 상기에서 언급된 어떤 염기로 산성 화합물에 열을 가함으로써 만들어질 수 있다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 조성물 "은, 특정한 양에서 특정한 성분을 조합하여 직접 또는 간접으로 얻어지는 어떤 생성물뿐만 아니라 특정한 양에서 특정한 성분을 포함하는 생성물을 내포하는 것을 의미한다.
여기에서 정의된 바와 같이, 용어 " 유효량 "은, 증상 및/또는 치료되는(예를 들면, 양성 임상적 반응을 제공하는) 조건을 중대하고 명확하게 변경하기 위한 필요한 만큼의 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 약리학적 조성물의 사용에 있어서, 활성 성분의 유효량은, 치료되는 특정한 조건, 엄격한 조건, 치료 시기, 동시요법의 성질, 적용되는 특정한 활성 성분, 특정한 약리학적으로 허용가능한 결합제/사용되는 운반체, 등과 같은 주치 의사의 지식 및 전문적 의견의 요소들에 따라 다양할 것이다.
투여제형
본 발명의 방법은 우선 포유류, 바람직하게는 인간 및 다른 영장류에서의 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애, 특히 에스트라디올 의존성 질병 또는 장애의 치료를 위한 것이고, 여기에서 상기 스테로이드 호르몬 의존성 질병 또는 장애는 바람직하게는 17β-HSD 효소의 억제, 바람직하게는 17β-HSD1 효소의 억제를 필요로 한다.
상기 화합물은, 폐 또는 비강 전달로, 또는 투약 단위 제형으로 혀밑으로, 직장으로 또는 질로 투여하므로써 경구로, 피부로, 비경구로 투여될 수 있다. 용어 " 주사액에 의한 투여 "는 주입 기술의 사용뿐만 아니라, 정맥내 주사, 관절내 주사, 근육내 주사(예를 들면, 활성 화합물이 저장소로부터 혈액내로 천천히 방출되고, 혈액에서 표적 기관으로 운반되어진다.), 복강내 주사, 진피내 주사, 피하 주사 및 경막내 주사를 포함한다. 경피 투여는 국부 시용 또는 경피 흡수를 포함할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 화합물들은, 예를 들면 부형약, 보조제(예를 들면, 버퍼), 운반체, 비활성 고체 희석제, 현탁제, 보존제, 충전제, 안정제, 항산화제, 식품 보조제, 생체이용률 향상제, 코팅 물질, 과립화제, 및 분괴제, 결합제 등, 그리고 다른 활성 성분(원한다면)과 같은 하나 또는 그 이상의 비독성적인 약리학적으로 허용가능한 보조제와 연관되어 존재할 수 있다.
약리학적인 조성물은, 예를 들면 속방출, 저속방출, 맥동성 방출과 같이, 2개 이상의 단계 방출이 저장소 또는 다른 종류의 방출 형태로 될 수 있다.
본 발명에 따른 약리학적인 조성물의 제조는 당분야의 공지된 방법에 따라 수행될 수 있고, 하기의 더욱 상세한 설명에서 설명될 수 있다.
더욱 적합한 희석제, 향미료, 감미료, 색소 등뿐만 아니라, 주로 공지되고 사용되는 약리학적으로 허용가능한 보조제는 용해성, 생체이용률 등과 같이, 사용되는 활성 화합물의 특별한 특성뿐만 아니라 경구투여의 의도된 방법에 따라 사용될 수 있다. 적합한 보조제 및 더욱 적합한 성분은 약학, 화장품 및 바람직하게는 유럽약전, "GRAS" 리스트(일반안전물질(GRAS)인 식품 보조제의 FDA 리스트)에 승인되거나 또는 인용된 FDA에 개시되어 있는 이와 관련된 분야를 위해 사용될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 적용방법 또는 하나 또는 그 이상의 상기 화합물을 포함하는 약리학적 조성물의 하나의 적용 방법은 예를 들면, 정제, 알약, 환(dragees), 경질캅셀 및 연질캅셀, 과립, 펠렛, 물약, 지질, 오일, 또는 다른 용해제, 수중유적형(oil-in-water emulsions)과 같은 에멀젼, 리포좀, 수성 현탁액 또는 오일 현탁액, 시럽, 엘릭서제, 고체 에멀젼, 고체 분산체 또는 분제와 같은 경구투여 방식이 있다. 경구 투여를 위한 약학적 조성물의 제조를 위하여, 상기에서 정의된 바와 같이 본 발명의 목적에 적합한 화합물은 아라비아 고무, 탤컴, 전분, 당(예를 들면, 만니토오스, 메틸셀룰로오스, 락토오스), 젤라틴, 표면활성제, 마그네슘스테아레이트, 수성 또는 비수성 용매, 파라핀 유도체, 가교제, 분산제, 유화제, 윤활제, 방부제, 향미료(예를 들면, ethereal oils), 용해 향상제(예를 들면, 벤질벤조에이트 또는 벤질알코올) 또는 생체이용률 향상제(예를 들면, Gelucire™)와 같은 일반적으로 공지되고 사용되는 보조제 및 첨가제와 혼합할 수 있다.
비경적투여에 있어서, 상기 활성제는, 물, 버퍼, 안정제가 있는 오일 또는 안정제가 포함되지 않은 오일, 표면활성제, 분산제 또는 유화제와 같은 생리학적으로 허용가능한 희석제로 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 오일에 있어서는, 예를 들면, 올리브 오일, 피넛 오일, 면실유, 콩기름, 피마자유 및 참기름이 사용될 수 있으나, 이에 제한은 없다. 더욱 일반적으로 사용되는 비경구적투여용 활성제는 수성의, 지질의, 오일의 형태 또는 다른 종류의 용액 또는 현탁액 또는 심지어 복용되는 리포좀 또는 나노현탁액의 형태로 사용될 수 있다.
경피 적용은, 당분야에서 일반적으로 공지된, 특이적 침투성 향상제가 선택적으로 존재하는 활성제의 경피 전달시스템으로 특별히 디자인된 적합한 패취(patches)에 의해 완성될 수 있다. 게다가, 에멀젼, 연고(ointments), 연고(pastes), 크림 또는 젤, 또한 피부 전달시스템용으로 사용될 수 있다.
또 다른 적합한 투여방식으로는, 활성제가 장기간 동안 조절되어 방출하는 저장소를 포함하는 질내기구(예를 들면, 질내의 링) 또는 자궁내 장치(IUS)를 통하는 것이다. 약물의 직장 또는 질내 투여를 위한 화합물은 또한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은, 실온에서는 고체이나, 직장 또는 질의 온도에서는 액체인, 적합한 저자극성 첨가제인 약물을 혼합하여 제조될 수 있으므로, 따라서, 상기 조성물은 직장 또는 질내에서는 용해되어 약물을 방출할 것이다.
또 다른 적용 방식은, 생리학적으로 분해가능한 고분자 또는 합성 실리콘, 예를 들면, 실리콘 고무와 같은 비활성 캐리어 물질을 포함하는 이식 저장소를 이식하는 것이다. 상기 이식물들은, 장기간(3~5년) 동안 조절하는 방식으로 활성제를 방출하기 위하여 디자인된다.
특정한 투여 방식은, 치료제가 투여될 때 일반적으로 고려되는 사항들, 다양한 요인들에 따라 달라질 수 있는 것은 당분야에서 당업자들에 의해 평가될 것이다. 그러나, 특정한 환자를 위한, 본 발명의 약물의 실제 용법은, 예를 들면, 적용되는 특이적 화합물의 활성, 형성되는 특별한 조성물, 투여방식, 투여시간, 투여경로 및 특정한 부위, host, 및 치료되는 질병, 및 또한 환자의 나이, 환자의 몸무게, 환자의 일반적 건강 상태, 환자의 성별, 환자의 식이요법, 배설 속도, 약물의 병용 및 치료를 받는 동안의 조건의 중대성의 다양한 요인들에 따라 달라지지만, 이에 제한은 없다는 것이 또한 이해될 것이다. 최선의 치료 과정, 즉, 치료방식 및 지정된 기간 동안의 횟수에 있어서의 일반식 I의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염의 하루 동안의 1회 복용의 횟수는 종래의 치료 테스트를 사용하여 당분야에서 당업자들에 의해 확인되어질 것이다. 정해진 셋팅 조건에 대한 최선의 복용량은, 일정한 화합물에 대한 실험 데이타에 있어서, 종래의 복용량-결정 테스트를 사용하여 당분야의 당업자에 의해 확인되어질 수 있다. 경구 투여에 있어서, 일반적으로 적용되는 매일의 1회 복용량의 예는 전체 몸무게의 약 0.01㎍/kg~약 100mg/kg일 수 있고, 여기에서 치료 과정은 적당한 시간 간격으로 반복될 수 있다. 전구 약물의 투여는 전체 활성 화합물의 중량 레벨에 대한 화학적 당량인 무게 레벨로 1회 복용량으로 조제될 수 있다. 비경구투여에 있어서의 하루당 복용량은, 일반적으로 전체 몸무게의 약 0.01㎍/kg~약 100mg/kg이다. 하루당 직장 투여 처방법은, 일반적으로 전체 몸무게의 약0.01㎍/kg~약 200 mg/kg일 수 있다. 하루당 질 투여 처방법은, 일반적으로 전체 몸무게의 약 0.01㎍/kg~약 100 mg/kg일 수 있다. 하루당 국소 투여 처방법은, 일반적으로 하루당 1~4회 약 0.1㎍~약 100mg일 수 있다. 상기 경피 농도는, 일반적으로 전체 몸무게의 0.01㎍/kg~100mg/kg의 하루당 복용량을 유지하기 위해 요구될 것이다.
약자 및 두문자어
여기에서 이용된 바와 같이, 다음 용어들은 다음 내용을 암시하는 의미를 갖는다.
ACN 아세토니트릴
Aq 수용성
Bn 벤질
BOC 터셔리-부톡시카르보닐
Conc. 농축된
d 일(日)(들)
DAST N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄 = CH2Cl2
DHP 3,4-디하이드로-[2H]-피란
DIAD 다이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAH 디이소부틸 알루미늄하이드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 디메틸 에틸렌 글리콜 = 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
E1 에스트론
E2 에스트라디올
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
EDClㆍHCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
하이드로클로라이드
ER 에스트로겐 수용체
EtOAc 에틸아세테이트
h 시간(들)
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBT 1-하이드록시 벤조트리아졸 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSD 하이드록시스테로이드 탈수소효소
Hunig base N-에틸디이소프로필아민 = N(ipr)2Et = EDlPA):
m-CPBA m-클로로퍼록시벤조산
MeOH 메탄올
min 분(들)
MOM 메톡시메틸
NAD(P)[H] 니코틴아미드-아데닌-디뉴클레오타이드
(포스페이트)[환원된 NAD(P)]
NMM N-메틸몰포린
NMO N-메틸몰포린 N-옥사이드
NMR 핵자기공명
PG 보호기
PTosOH 파라-톨루엔 설폰산
Rt 체류시간
RT 실내온도
sat 포화된
STS 스테로이드 설파타제
T3P 프로필포스폰산 무수물
TBAF 테트라부틸암모늄-풀루오리드-Losung
TBDMS 터셔리-부틸 디메틸 실록시
TBME 터셔리-부틸 메틸 에테르
TEA 트리에틸아민
TEOF 트리에틸오르토포르메이트(CH(OEt)3)
THF 테트라하이드로퓨란
THP 테트라하이드로피란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCI 트리메틸실릴클로라이드/Me3SiCl
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
화합물 일반식들과 중간체들의 넘버링
만약 필요하다면, 일반적인 일반식들은 에스트론 코어의 C15 원자에서 입체화학을 나타내는 α 또는 β에 의해 수행되는, 로마자체 숫자로서 일반적으로 표시된다. C15 위치에 부착된 메틸렌기들의 숫자가 특정(즉, "n"의 값)되면, 로마 숫자는 하이픈과 메틸렌기들의 양을 나타내는 숫자로 수행된다. 결과적으로, 글자 a, b 또는 c는 에스트론 코어의 C3 위치 내의 O-원자에서 치환체 R1의 성질을 나타내는, 숫자 "n" 다음에 부착된다(a=수소, b=메틸, 그리고 c=벤질). 숫자의 앞의 접두어 C는 화합물이 잔기 R14에 의해 C2에 치환될 수 있음을 나타낸다. 숫자의 앞의 접두어 D는 화합물이 잔기 R14에 의해 C2에 치환될 수 있고, C16-C17 내에서 추가적으로 변형될 수 있음을 나타낸다.
예를 들면, 화합물 IV는 일반적인 산 빌딩 블록이다:
Figure 112007089074470-pct00040
따라서, 화합물 IVβ-3a는 C15에서 β 입체화학과 함께 IV의 유도체 및 C3 위치 내에 있는 3개의 메틸렌기들과 하이드록시기를 나타낼 수도 있다:
Figure 112007089074470-pct00041
합성된 실시예들의 특별한 구조들이 일반식의 범위 내에 들어가도록 제공된다면, 일반식의 표시는 이 실시예의 특별한 숫자, 즉 일반식(XXXIIIα-1a)-652의 실시예 No.652에 의해 수행된다.
Figure 112007089074470-pct00042
이 실시예 652는 일반식 XXXIIIα-1a의 특별한 화합물이고, 여기에서 R2는 4-플루오로-페닐 잔기이다.
일반적 제조방법들
본 발명의 화합물들은 공지된 화학반응 및 공정들을 사용하므로써 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 다음의 일반적인 제조방법들은 작업예들을 예시하기 위하여 하기의 실험 부분에서 제공된 특정의 상세내용들과 함께, 17β-HSD1 및/또는 STS 억제제들을 합성할 때에 리더(reader)를 돕기 위하여 제공된다.
이들 방법들의 모든 여러가지 기들은, 만약에 이들이 하기에 특별히 정의되지 않는다면, 일반적인 설명으로 기술된 바와 같다.
각각의 특허청구된 임의의 관능기와 함께 본 발명의 화합물들은 하기에 목록된 방법들 중의 각각에 의해 제조될 수 없다는 사실을 인지해야 한다. 각각의 방법의 범위 내에는, 임의의 치환기들이 보호기로서 또는 그렇지 않으면 비-참여기들로서 작용할 수 있는 시약들 또는 중간체들 위에 나타날 수 있다. 당업자들에 공지된 방법들을 이용함으로써, 이들 기들은 본 발명의 화합물들을 제공하는 합성체계의 공정 동안 도입되거나 및/또는 제거된다.
공정도
C15 위치에 아미드, 에스테르, 카르보닐, 하이드라존, 알코올, 에테르, 요소, 카바메이트, "레트로"-아미드, 설포닐 우레아, 설파이드, 설파메이트, "레트로"-설폰아미드, "레트로"-카바메이트, "레트로"-에스테르 또는 설포닐카바메이트 타입의 측쇄를 갖는 3,15 치환된 에스트론 유도체들의 합성은, 여기에 전체가 참고문헌으로서 통합된, 국제출원 WO 2005/047303에 광범위하게 기술되어 있다.
본 발명에서 개시된, C2, C3, C16 및/또는 C17 위치에서 스테로이드 코어의 추가적인 변형들은 일반적인 화학적 변형들의 다음 순서에 따라서 도입될 수 있다(일반적인 합성도식). C2 위치 내에 R14 치환체의 도입은 - 만일 최종 화합물 내에 존재한다면 - 당업계에 공지된 방법들을 사용하면서 17β-에스트라디올로부터 출발하여 처음에 일어나야 한다(단계 A). 동시에, C17-OH기는 상응하는 케토 형태로의 산화이다. R1의 원하는 성질에 따라서, 보호기로서의 기능도 하는 적당한 기 또한 이 시점에서 도입될 수 있다. 그 다음에, 일반식(V)의 에스트론 유도체는 염기성 측쇄("소위 빌딩 블록들")의 도입에 의해 C15 위치 내에 더 파생되는, 일반식X의 15,16-불포화 에스트론인, 중앙 중간체로 전환된다(단계 B). 이들 빌딩 블록들은 원하는 C15 치환된 화합물로 유도하기 위해 R2/R4 치환체들을 운반하는 적당한 화합물들과 반응된다(단계 C). 얻어진 유리체(educt)는 적당한 치환체들 R10, R11, R12 및 R13을 도입하거나 또는 헤테로시클릭 고리 구조를 도입함으로써 C16과 C17 위치 내에서 더 변형될 수 있다(단계 D). 결과적으로, 필요하다면 C1 위치 내의 보호기는 C3-OH 유도체를 전달하기 위하여 분리될 수 있거나 또는 양자택일의 R1 측쇄로서 더 치환될 수 있거나 또는 상응하는 설파메이트, 포스포네이트, 카바메이트, 티오포스포네이트, 설포네이트, 설페이트 또는 포스페이트 화합물들로 유도될 수 있다(단계 E).
일반적인 합성도식 :
Figure 112007089074470-pct00043
단계 A - 17β- 에스트라디올 또는 에스트론의 C2 위치에 R 14 측쇄의 도입
Figure 112007089074470-pct00044
에스트론 코어 내의 여러가지 측쇄들의 도입은, 2-메톡시에스트라디올의 합성을 설명하는 문헌, 예를 들면, Rao 등(2002)으로부터 공지되어 있고, 2-에톡시 에스트라디올의 합성은 Verdier-Pinard 등(2002)에 의해 개시되어 있다. 2-에틸-에스트론은 에스트론-3-O-메틸에스테르의 프리델-그래프츠 아세틸화 반응과 촉매 수소화 반응, 이어서 탈메틸화 반응에 의해 에스트론으로부터 제조될 수 있고, 이는 원하는 생성물을 제조한다. 양자택일적으로, 2-위치상의 치환체들의 도입은 Rao 등(2002)에 의해 기술된 바에 따라서, 에스트라디올 및 시약((RCO)2O, R=저급 알킬)을 출발물로 하여 프라이스-전위(Fries-rearrangement)를 사용하여 얻을 수 있다: 아실화 반응 후에, 화합물들은 C2 위치에서 R-CO-치환된 유도체들로 전환되어야만 한다. 아실기의 환원은 Pd/c 및 H2로 환원시킴으로써 이루어질 수 있다[Gonzalez 등(1982)]. 양자택일적으로, C2-위치 내의 아세톡시-기는 [Yoshikawa 등.(2002)]에 따라서 Phl(CF3CO2)2로 산화될 수 있다. 새로 도입된 히드록시기는 더 알킬화될 수 있고, 이어서 케톤의 환원에 의해, 알콕시-알킬 치환된 에스트라디올 유도체로 된다. 알콕시-알킬기를 도입시키기 위한 양자택일적인 전략은 메톡시-에틸기에 대하여 예시된다: 17β-에스트라디올의 MOM-보호 후에, MOM-보호된 에스트라디올을 요오드화 반응시킨다[Mohanakrishnan & Cushman(1999)]. 그 후에, MOM-기는 TBDMS기로 치환된다. 알릴브로마이드와의 Negishi 커플링은 산화 및 메틸화될 수 있는 2-알릴 치환된 에스트론 유도체를 제공한다(몇몇 보호기 조작을 포함). 2-알킬-치환된 에스트론 또는 에스트라디올 유도체들로의 또 다른 합성방법들은 이미 공개되었다[예컨대, Mohanakrishnan & Cushman(1999); Day 등(2003); Cushman 등(1995), 및 Lunn 및 Farkas(1968) 참조]. 2-위치에서 여러 가지 치환체들과 또 다른 에스트론 유도체들의 합성은 Cushman 등(2002)에 의해 개시되었다.
C2 측쇄를 도입하는 동안에, 스테로이드 코어의 3-하이드록시기는 메틸기 또는 벤질기(PG에 의해 예시된)로 일반적으로 보호된다. 예를 들면, 메틸 유도체는 MeJ와 아세톤을 사용하여 제조될 수 있는 반면, 상응하는 벤질-유도체는 벤질브로마이드, DIPEA 및 아세톤을 사용하여 제조될 수 있다. R1(=PG) 내에 있는 다른 치환체들과 함께 에논 중간체들은, 특히 임의로 치환된 C1-C4-알킬은 적당한 임의로 치환된 C1-C4-알킬-브로마이드 또는 C1-C4-알킬-아이오다이드를 사용하여 제조될 수 있다.
단계 B - 일반식 X(중간체 I)의 15,16-불포화 에스트론의 합성
Figure 112007089074470-pct00045
일반식(IX)의 케탈은 다음의 도식 1 내에 예시된 바와 같이, 일반식 V의 상응하는 2-치환된 에스트론으로부터 Nambara에 따라서 제조될 수 있다[Nambara 등(1976)]. 아직 보호되지 않았다면, C3 위치 내에 PG기들의 도입은 Labaree에 의해 기술된 공정에 따라서 이루어질 수 있다(2003).
도식 1
Figure 112007089074470-pct00046
일반식(V)의 C2 치환되고 보호된 에스트론 유도체의 C17 케토기는 아세탈로서, 이어서 브롬화 반응에 의해 보호된다. 브로마이드의 제거로 원하는 15,16-불포화 에스트론이 얻어졌다. 결과적으로, 케탈 유도체는 가수분해되어 적당한 에논 유도체 X를 제공한다.
양자택일적으로, 일반식 X의 에논 중간체는 Poirier 등(1991)에 의해 기술된 공정에 따라서 상응하는 에스트론 유도체로부터 제조될 수 있다.
단계 C - C15 위치 내에 측쇄의 도입
"단계 C" 변형 - C15 위치 내에 측쇄의 도입 - 은 두 가지 주요 단계들에서 실행된다: 제1의 단계에서, 일반식 X의 15,16-불포화 에스트론은 터미널 아미노, 카르복시, 또는 알코올기와 함께 C15 위치 내에서 알킬 측쇄를 운반하는 소위 빌딩 블록으로 전환된다. 몇 가지의 예시적인 빌딩 블록들의 합성은 실험 섹션 "중간체들"에 설명되어 있고, 국제특허출원 WO 2005/047303호에 전부 개시되어 있었다.
"단계 C" 변형의 제2의 단계 - C15 위치 내에서 완전한 측쇄를 운반하는 원하는 유도체들로의 빌딩 블록들의 전환 - 는 공정도 I~XV에 나타난 바와 같은 다음의 합성도식의 한 가지를 사용하여 이하에 예시되어 있다.
X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH 또는 NR4를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은, 공정도 Ia 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00047
유리산(IV)은 SOCl2, COCl2, PCl5 또는 PBr3 등과의 반응에 의해, 반응성 아실할라이드, 특히 산클로라이드로 전환될 수 있다. 아미드 유도체들 C-(VI)은 염기촉매화된 부가-제거반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 할로겐 잔기는 염기, 예를 들면 DIPEA의 존재하에서 적당한 아민 R2NH2 또는 R2NHR4로 치환된다. 양자택일적으로, n≥2를 갖는 유도체들에 특히 적합한, 아미드 유도체들은 적당한 아민으로 친핵성 치환에 의해 유리산들로부터 직접 제조될 수 있다. 양자택일적으로, 아미드 유도체들은 공정도 Ib에 나타난 바와 같은 적당한 아민으로 친핵성 치환에 의해 유리산들로부터 직접 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00048
X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은, 공정도 II 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00049
에스테르 유도체들 C-(VII)는 적당한 알코로 R2-OH로 에스테르화 반응시킴으로써 유리산(IV)으로부터 제조될 수 있다.
X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은, 공정도 III 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00050
알코올(XXXI)은 Dess-Martin 산화반응을 통하여 상응하는 알데히드(XXXIII)로 전환될 수 있다. 이어서 알데히드는 그리냐르 시약 또는 적당한 R2 잔기로 치환된, 다른 유기금속 시약과 함께 친핵성 부가-제거반응에 의해 상응하는 2차 알코올(XXI)로 전환될 수 있고, 그 다음에 이것은 다시 산화되어 원하는 케톤 C-(VIII)으로 될 수 있다.
X는 결합을 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-NR4 또는 NH-NH를 나타내고, n은 0~5의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은, 공정도 IVa 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00051
유리산(IV)은 SOCl2, COCl2, PCl5 또는 PBr3 등과의 반응에 의해, 반응성 아실할라이드, 특히 산클로라이드로 전환될 수 있다. 히드라지드 유도체들 C-(XLI)는 염기 촉매화된 부가-제거 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 할로겐 잔기는 염기, 예를 들면, DIPEA 존재하에서, 적당한 히드라진 H2N-NHR2 또는 H2N-NR2R4로 치환된다. 양자택일적으로 n>2를 갖는 유도체들에 특히 적합한, 히드라지드 유도체들은 공정도 IVb에 나타난 바와 같은, 예를 들면, 폴리머 바운드 카르보디이미드, HOBT 및 DCM을 사용하여, 적당한 히드라진으로 친핵성 치환반응에 의해 유리산으로부터 직접 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00052
X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 Va 에 나타낸 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00053
일반식 C-(XVII)의 요소 유도체들은 아민 빌딩 블록(XV)과 적절하게 치환된 이소시아네이트(R2-N=C=O)와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가 후에, 케탈기는 케토기로 전환된다. 양자택일적으로, 아민은 처음에는 카르보디이미다졸 또는 트리포스겐과 반응하여 반응성 카바모일 화합물을 형성할 수 있고, 이는 적당한 아민 R2R4-NH와 더 반응할 수 있다. 또 다른 합성의 변형은 공정도 Vb 에 나타난 바와 같이 적절히 치환된 이소시아네이트(R2-N=C=O)와의 반응을 위하여 출발 물질로서 비보호된 아민(XXIX)을 사용할 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00054
X는 -NH-를 나타내고, A는 SO2를 나타내고, Y는 NH를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 VI 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00055
제1의 단계에서, 아민 빌딩 블록(XV)은 적절하게 보호된 클로로설포닐 이소시아네이트와의 반응에 의해 보호된, 예를 들면, Boc- 보호된, 설파이드 화합물로 전환될 수 있다. 제2의 단계에서, 보호된 설파이드 화합물은 적당한 브로모-시약(R2-Br)과 반응하여, 여전히 보호되고, 치환된 일반식(XVIII)의 설파이드 유도체를 제공할 수 있다. 탈보호 후에, 일반식 C-(XIX)의 원하는 N-치환된 설파이드 유도체가 얻어진다.
X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 VII 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00056
일반식 C-(XX)의 카바메이트 유도체들은 적당한 클로로포름산 에스테르(R2-O-CO-Cl)와 아민 빌딩 블록과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가-제거반응 후에, 제2의 단계에서, 케탈기는 케토기로 전환된다.
X는 NH를 나타내고, A는 SO2를 나타내고, Y는 O를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 VIII 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00057
일반식 C-(XXII)의 설파메이트 유도체들은 적당한 클로로설폰산 에스테르(R2-O-SO2-Cl)와 아민 빌딩 블록(XV)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가-제거반응 후에, 제2의 단계에서, 케탈기는 케토기로 전환된다.
X는 NH를 나타내고 A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 IXa 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00058
일반식 C-(XXIII)의 "레트로"-아미드 유도체들은 적당한 산할라이드, 예를 들면, 산클로라이드(R2-COCl)와 아민 빌딩 블록(XV)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가-제거반응 후에, 제2의 단계에서 케탈기는 케토기로 전환된다. 양자택일적으로, 적당한 산할라이드, 예를 들면, 산클로라이드(R2-CO-Cl)와의 반응은 다음의 공정도 IXb 에 나타난 바와 같이 출발물질로서 에스트론(XXIX)의 아미노-하이드로클로라이드 염을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00059
X는 NH를 나타내고, A는 SO2를 나타내고, Y는 결합을 나타내고 n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 Xa 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00060
일반식 C-(XXIV)의 설폰아미드 유도체들은 적당한 설폰산할라이드, 예를 들면, 설폰산클로라이드(R2-SO2-Cl)와 아민 빌딩 블록(XV)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가-제거반응 후에, 제2의 단계에서, 케탈기는 케토기로 전환된다. 양자택일적으로, 적당한 설폰산할라이드, 예를 들면, 설폰산클로라이드(R2-SO2-Cl)와의 반응은 다음의 공정도 Xb 에 나타난 바와 같은 출발물질로서 에스트론(XXIX)의 아미노-염산염을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00061
X는 NH를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO2를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 XI 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00062
일반식 C-(XXV)의 설포닐우레아 유도체들은 적절하게 치환된 설포닐 이소시아네이트(R2-SO2-N=C=O)와 아민 빌딩 블록(XV)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 첨가반응 후에, 케탈기는 케토기로 전환된다.
X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NR4를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 XII 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00063
일반식 C-(XXVI)의 "레트로"-카바메이트 유도체들은 적절히 치환된 이소시아네이트(R2-N=C=O)와 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)과의 반응에 의해 제조되고 이어서 정제될 수 있다.
X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 결합을 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 XIII 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00064
일반식 C-(XXXVII)의 "레트로"-에스테르 유도체들은 적당한 카르복실산 R2-COOH와 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있고 이어서 정제될 수 있다.
X는 O를 나타내고, A는 CO를 나타내고, Y는 NH-SO2-NR4를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도 XIV 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00065
일반식 C-(XXVIII)의 설포닐카바메이트 유도체들은 2단계 합성에 의해 제조될 수 있다: 제1의 단계에서, 에스트론 알코올 빌딩 블록(XXXI)은 클로로설포닐 이소시아네이트와의 반응에 의해 클로로설포닐카바메이트 중간체로 전환된다. 이어서, 중간체는 순서에 따라 적당한 1차 아민 또는 2차 아민 HNR2R4와 반응하여 원하는 설포닐카바메이트 유도체를 제공할 수 있다.
X-A-Y는 O를 나타내고, R2는 H와 다른, 어떤 일반식 I의 화합물들은 공정도XV 에 나타난 바와 같은 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007089074470-pct00066
일반식 C-(XXX)의 에테르 유도체들은 일반식 X의 15,16-불포화된 에스트론 유도체와 적당한 그리냐르 시약 BrMg-(CH2)n-O-R2(n=3~6)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 양자택일적으로, 에테르 유도체들은 일반식(XXXI)의 상응하는 알코올의 유도에 의해 제조될 수 있다.
일반식 C-(XXXI)에 따른, X-A-Y는 O를 나타내고, R2는 H를 나타내고, n은 1~6의 정수를 나타내는, 어떤 일반식 I의 화합물들의 합성은 "중간체들" 부분 내에 설명되어 있다.
Figure 112007089074470-pct00067
단계 D - C16 - C17 내에서 C17 - 케토기의 변형 또는 헤테로시클릭 고리 시스템의 도입
C2 측쇄 뿐만 아니라 C15 측쇄는 이미 도입되었으므로, 필요한 경우에는, 알코올 D(I)-OH 내의 기능기들은 공지된 방법으로 보호될 수 있고, 보호기 또는 기들은 반응의 마지막에 제거될 수 있다는 것은 당업자들에게 분명하다.
단계 D - 1은 화합물을 위해 치환체들 R10, R11, R12 및 R13이 탄소원자들과 함께, 거기에 그들이 부착될 때에, 다음의 군으로부터 선택되는, 구조 -CR13R12-CR11R10-을 형성하고,
Figure 112007089074470-pct00068
몇가지 D-(I) 화합물들의 제조를 위하여 그리고 라이브러리 합성을 가능하게 하기 위하여 "단계 C - C15 측쇄의 도입"하에 설명된 몇가지 반응 단계들은 각각의 플루오로기를 도입시킨 후에 실시되어야만 한다는 것이 필요할 것이다. 전형적인 시나리오는 C2 위치 내에 R14 잔기의 임의적인 도입 후에, 15,16-불포화된 중간체(X)가 제조된다는 것이다. 이는 적당한 산, 알코올, 아미드 또는 알케닐 중간체("빌딩 블록" - "중간체들" 부분 참조)로 더 유도된다. 그 후에, 플루오로기는 이하에서 더욱 상세하게 기술된 바와 같은 합성도식을 사용하여 스테로이드 코어의 C17 위치 내에 도입된다. 이렇게 얻어진 중간체는 그 다음에 C15 측쇄의 임의적인 더 한층의 변형을 위하여 그리고 R2/R4 치환체들의 도입을 위하여 사용된다. 최종적으로 C3 위치 내의 어떤 보호기들이 분리되었다.
D-(I)-(a): R 10 및 R 11 모두 -H를 나타내고, R 12 및 R 13 이 함께 = CF 2 를 나타내는 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00069
에스트론 코어의 C17 위치 내에 =CF2기의 도입은 예를 들면, 불소화시약으로서 F2CP(O(Ph)2를 사용하는 Edwards 등(1990), 또는 불소화 시약으로서 F2CP(0)(OEt)2와 함께 Horner 반응을 사용하는 Schwarz 등(2001)을 참조하여 당업계에 공지된 반응이다. 더욱이, 이 반응은 국제특허출원 WO 96/28462에 기술된 공정들에 따라서 수행될 수 있다. 그 이후의 C3-하이드록시기의 탈보호는 표준기술들을 사용하여 얻어질 수 있다.
D-(I)-(b): R 10 및 R 11 모두 -H를 나타내고, R 12 및 R 13 모두 각각 -F를 나타내는 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00070
에스트론 코어의 C17 원자의 이플루오로화 반응은 당기술분야에서는 잘 알려진 반응이고, 이미 미국특허 제3,413,321호와 3,347,878호에 개시되어 있다. 더구나 에스트론 코어의 C17 원자의 이 플루오로화 반응은 DAST 시약(N,N-디메틸 아미노 설퍼 트리플루오라이드)을 사용하여 이룰 수가 있다[Liu 등(1992)].
D-(I)-(C): R 10 , R 11 및 R 13 모두 -H를 나타내고, R 12 는 -F, - CF 3 및 - CF 2 H 로부터 선택된 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00071
에스트론 코어의 C17 원자의 모노-불소화 반응은 당업계에 공지된 반응이고, 이는 미국특허 제3,275,623호에 개시된 바에 따라서 수행될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00072
일반식 D-(I)-(c)-CF2H의 원하는 화합물은 상응하는 17-디플루오로메틸렌 치환된 유도체의 수소화 반응에 의해 얻어질 수 있고, 이 합성은 상기 기술되어 있다. 원한다면, 보호기는 그 다음에 제거된다.
Figure 112007089074470-pct00073
에스트론 코어의 C17 위치 내에 -CF3기의 도입은 Wang & Ruan(1994)에 따라서 수행될 수 있다. 그 다음에 C16, C17 위치 내의 이중결합은 일반식 D-(I)-(d)-CF3의 화합물을 배출하기 위하여 산성 제거반응에 의해 도입된다. 불포화된 유도체는 수소화 반응에 의해 상응하는 포화된 화합물로 전환될 수 있다. 원한다면, 보호기는 3-하이드록시기를 배출하기 위하여 그 다음에 제거된다.
D-(I)-(d): R 10 은 -H를 나타내고, R 11 은 R 13 과 함께 결합을 형성하고, R 12 는 -F, - CF 3 및 - CF 2 H 로부터 선택되는 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00074
Figure 112007089074470-pct00075
17-모노불소화되고, 16,17-불포화된 에스트론 유도체는 상응하는 17-이불소화된 화합물로부터 출발하여 얻어질 수 있고, Liu 등(1992)에 의해 기술된 공정에 따른 이 합성은 상기 설명되어 있다. 원한다면, 보호기는 그 다음에 제거될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00076
일반식 D-(I)-(d)-CF2H의 원하는 화합물은 상응하는 17-디플루오로메틸렌 치환된 유도체의 이중결합의 Pd-촉매화된 이성질체화 반응에 의해 얻어질 수 있고, 이 합성은 상기 기술되어 있다. 원한다면, 보호기는 그 다음에 제거될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00077
에스트론 코어의 C17 위치 내에 -CF3기의 도입은 Wang & Ruan(1994)에 따라서 수행될 수 있다. 그 다음에, C16, C17 위치 내의 이중결합은 일반식 D-(I)-(d)-CF3의 16,17-불포화된 에스트론 유도체를 배출하기 위한 산성 제거에 의해 도입된다. 원한다면, 그 다음에 보호기는 3-하이드록시기를 배출하기 위하여 제거된다.
단계 D - 2는 화합물을 위해 치환체들 R10, R11, R12 및 R13이 탄소원자들과 함께, 거기에 R10, R11, R12 및 R13이 부착될 때에, 부분적으로 불포화 또는 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로 원자들을 포함하고, N 원자들의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 O 및 S 원자들의 수는 각각 0, 1 또는 2이고, 여기에서 하나의 헤테로 원자는 스테로이드 코어의 C17 C-원자에 직접 부착되고; 그리고 고리는 알킬기로 임의로 치환되는, 헤테로시클릭 5- 또는 6-멤버 고리를 형성한다.
스테로이드 코어의 C16-C17 위치 내에서 추가적인 헤테로시클릭 고리를 운반하는 에스트론 유도체들의 합성은 국제특허출원 WO 2004/085457에 이미 개시되어 있다; 거기에 표현된 합성도식은 본 발명의 화합물들을 받기 위하여 본 발명의 중간체들에도 또한 적용될 수 있다. 몇 가지 반응들은 이하에서 더욱 상세하게 예시되어 있다.
바람직하게는, 치환체들 R10, R11, R12 및 R13이 탄소원자들과 함께, 거기에 R10, R11, R12 및 R13이 부착될 때에, 다음의 일반식들 중의 하나의 화합물을 제공하는 헤테로시클릭 5- 또는 6-멤버 고리를 형성하고,
Figure 112007089074470-pct00078
여기에서 R15는 -H 또는 -(C1-C4)알킬을 나타낸다.
D-(II) 화합물들의 합성을 위하여, "단계 C - C15 측쇄의 도입"하에 설명된 몇 가지 반응 단계들은 헤테로시클릭 고리 시스템을 도입시킨 후에 실시되어야만 한다는 필요성이 있다. 전형적인 시나리오는 C2 위치 내에 R14 잔기의 임의적인 도입 후에, 15,16-불포화된 중간체(X)가 제조되어야만 하는 것이다. 이는 적당한 산, 알코올, 아미드 또는 알케닐 중간체("빌딩 블록")로 더 유도된다. 그 후, 헤테로시클릭 고리 시스템은 WO 2004/085457 또는 이하에 기술된 바에 따르는 합성도식을 사용하여 D-고리에 부착된 C16-C17 탄소원자들을 포함하여 도입된다. 이렇게 얻어진 중간체는 그 다음에 C15 측쇄의 더 한층의 변형을 위하여 그리고 R2/R4 치환체들의 도입을 위하여 사용된다. 결과적으로 C3 위치 내에서 어떤 보호기들은 쪼개질 것이다.
D-( II )-(a) 및 D-( II )-(b): 일반식 D-( II )-(a) 및 D-( II )-(b) 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00079
피라졸-유닛은 스테로이드 화학에서는 공지이고, D-(II)-(a)를 위한 다음의 도식에 설명된 바와 같이 3단계로 구성된다:
Figure 112007089074470-pct00080
R*잔기는 완전히 도입된 C15 측쇄 -(CH2)n-X-A-Y-R2를 나타낼 수 있거나 또는 -CH2-CH=CH2, 또는 -CH2-CH2-CH2-CH=CH2와 같은 중간체 측쇄를 나타낼 수 있다(알케닐측쇄의 도입과 더 한층의 변형을 위하여 도식 7B 및 7C 또한 참조).
처음에 α-하이드록시 메틸렌 부분을 NaOMe(또는 NaH) 및 에틸포르메이트로 도입시킨다[Wolfling 등(2003), Oda 등(1989), Schneider(1983)]. K2CO3 및 Mel로 메틸화 후(WO 004/85457) 또는 MeOH 및 CeCl3[Akanni & Marples(1993)]로 메틸화 후, 고리는 적당한 히드라진 또는 알킬히드라진, 예를 들면, 메틸히드라진[Xenos & Catsoulacos(1985)]으로 닫힌다. 양자택일적으로, 메틸피라진은 히드라진과 함께 메톡시메틸렌 화합물로 구성되고, 이어서 Mel로 알킬화된다.
D-( II )-(C) 및 D-( II )-(d); 일반식 D-( II )-(C) 및 D-( II )-(d)의 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00081
스테로이드 코어의 D-고리에 부착된 헤테로사이클로서 이소옥사졸기의 도입은 상응하는 피라졸 유도체의 합성에 따라 이루어질 수 있으며, 이는 D-(II)-(c/d)를 위한 다음의 도식에 나타난 바와 같이 3단계로 구성되어 있다:
Figure 112007089074470-pct00082
R* 잔기는 완전히 도입된 C15 측쇄 -(CH2)n-X-A-Y-R2를 나타낼 수 있거나 또는 -CH2-CH=CH2 또는 -CH2-CH2-CH2-CH=CH2와 같은 중간체 측쇄를 나타낼 수 있다(알케닐 측쇄의 도입과 더 한층의 변형을 위해 도식 7B 및 7C 또한 참조).
처음에 α-하이드록시 메틸렌 부분은 NaOMe(또는 NaH)와 에틸포름메이트로 도입된다(Wolfling 등(2003), Oda 등(1989), Schneider 등(1983)]. K2CO3와 Mel로 메틸화시킨 후(WO 2004/85457 A2) 또는 MeOH와 CeCl3로 메틸화시킨 후[Akanni & Marples(1993)], 고리는 적당한 하이드록실아민으로 닫힌다.
D-( II )-(e): 일반식 D-( II )-(e) 화합물들의 합성
Figure 112007089074470-pct00083
스테로이드 코어의 D-고리에 부착된 피리딘 고리와 함께 C15 에스트론 유도체들의 합성은 국제특허출원 WO 2004/085457에 전부 개시되어 있다.
단계 E - R1 잔기의 변형
R1이 -H, 또는 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬, 페닐 또는 -(C1-C6)알킬페닐을 나타내는 경우에, R1=H, R1=메틸 및 R1=벤질로 설명된 바와 같은 중간체들의 합성 동안 치환체가 이미 도입되었을 수 있다. 설파메이트, 카바메이트, 포스포네이트, 티오포스포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 설페이트기에 대한 3-OH 기능의 더 한층의 변형의 경우에, 이는 다음 반응들 중의 하나에 의해 얻어질 수 있다:
설파메이트 화합물 제조
본 발명의 설파메이트 화합물들은 일반식 D-(I)의 상응하는 치환된 에스트론 유도체를 일반식 R3R3'NSO2Cl의 적당한 설파모일 클로라이드가 갖는 유리의 3-OH기와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00084
반응을 실시를 위한 전형적인 조건들은 다음과 같다: 소듐하이드라이드와 설파모일클로라이드를 0℃에서 무수디메틸포름아미드 내의 알코올 D(I)-OH의 교반된 용액에 첨가한다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 가온하고, 그 뒤에 교반을 24시간 더 계속한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 차가운 포화용액에 붓고, 결과의 수용상을 DCMe로 추출한다. 모은 유기 추출물들을 무수 MgSO4 위에서 건조시킨다. 여과 후에 용매를 진공증발시키고, 톨루엔으로 동시증발시켜, 플래쉬 크로마토그래피로 더 정제되는 조잔기를 얻는다.
양자택일적으로, 설파모일 클로라이드(1mmol)를 0℃에서 무수 N,N-디메틸아세톤아미드(0.75㎖) 내의 알코올 D(I)-OH(0.5mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음에 차가운 식염수(10㎖)에 부었다. 결과의 혼합물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층들을 식염수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4, 및 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다.
필요한 경우에, 알코올 D(I)-OH 내의 기능기들은 공지방법으로 보호될 수 있고, 보호기 또는 보호기들은 반응의 종료시에 제거되었다. 바람직하게는, 설페이트 화합물들은 Page 등(1990)의 교시에 따라서 제조된다.
카바메이트 화합물 제조
본 발명의 카바메이트 화합물들은 유리 3-OH기로 일반식 D-(I)의 상응하는 치환된 에스트론 유도체를 유도체하므로써 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00085
반응을 실시하기 위한 전형적인 조건들은 다음과 같다: 에스트론 유도체 D-(I)-OH 1당량, N-메틸-몰포린 3당량 및 트리포스겐 1/3당량을 DCM 중에 용해시키고, 0℃에서 30분간 교반했다. 그 다음에, 원하는 아민 1당량을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 그 후에, 반응 혼합물을 1M NaHCO3를 첨가하므로써 퀀치하였다(quenched). 유기층을 분리하고 1M KHSO4와 1M NaCl로 추출했다. Na2SO4 위에서 건조시킨 후, 용액을 증발 건조시키고, 컬럼크로마토그래피로 정제했다. 필요한 경우, 알코올 D(I)-OH 내의 기능기는 공지된 방법에 따라 보호될 수 있고, 보호기 또는 보호기들은 반응 종료시에 제거되었다.
설포네이트 화합물 제조
본 발명의 설포네이트 화합물들은 상응하는 치환된 에스트론 유도체로부터 출발하여 Page 등(1990)의 교시 및 공개된 국제특허출원 WO 93/05063을 적절히 조합하여 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00086
포스포네이트 화합물 제조
본 발명의 포스포네이트 화합물들은 상응하는 치환된 에스트론 유도체로부터 출발하여 Page 등(1990)의 교시 및 공개된 국제특허출원 WO 93/05063을 적절히 조합하여 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00087
티오포스포네이트 화합물 제조
본 발명의 티오포스포네이트 화합물들은 상응하는 치환된 에스트론 유도체로부터 출발하여 Page 등(1990)의 교시 및 공개된 국제특허출원 WO 93/05063을 적절히 조합하여 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00088
설페이트 화합물 제조
본 발명의 설페이트 화합물들은 상응하는 치환된 에스트론 유도체로부터 출발하여 트리알킬아민(예컨대, SO3 *Et3N), DMF 또는 피리딘과 같은 루이스 염기들과 함께 삼산화황의 착화합물들 같이, 공지된 황산화 시약들을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00089
포스페이트 화합물 제조
본 발명의 포스페이트 화합물들은 피로포스포릭 테트라클로라이드로 예를 들면, 포스포라미다이트 화학반응 또는 처리를 사용하는 포스포릴화 반응에 의해, 상응하는 치환된 에스트론 유도체로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure 112007089074470-pct00090
실험
본 발명의 화합물들의 제조예들은 다음의 상세한 합성 공정들에 제공되어 있다. 다음의 화합물들의 표들에 있어서, 각각의 화합물의 합성은 이들 예시적인 제조단계들을 뒷받침하여 참조된다.
결합 합성뿐만 아니라 단일 화합물 합성에서, 모든 반응들은 다른 지시가 없는 한, 자석교반기로 교반하거나 또는 궤도 진탕기로 진탕시켰다. 민감한 액체들과 용액들은 주사기 또는 캐뉴라를 통해 옮기고, 고무 셉타를 통하여 반응 용기들 내로 주입하고, 이들 경우들에서, 반응은 무수 아르곤 또는 무수 질소의 양성 압력하에서 실시되었다. 상업용 등급의 시약들과 용매들이 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
다른 언급이 없는 한, 용어 "감압하의 농도"는 Hg 약 15mm에서 Buchi 또는 Heidolph 회전식 증발기("Rotavapor") 또는 진공원심기("GeneVac" 또는 "Christ alpha RVC")의 사용을 언급한다. 모든 온도들은 섭씨(℃)온도로 수정 불가능하게 보고된다. 다른 지시가 없는 한, 모든 부(part)와 퍼센트(%)는 체적비율이다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 Merck®pre-coated glass-backed 실리카겔 또는 알루미늄 시트 60A F-254 250㎛ 플레이트들 위에서 수행되었다. 플레이트들의 시각화는 다음 기술들 중의 하나 이상에 의해서 수행되었다: (a) 자외선 투광(254nm 또는 266nm), (b) 요오드 증기에 노출, (c) Schlittler 시약액으로 플레이트를 분무한 다음에 가열, (d) 아니스알데히드 용액으로 플레이트를 분무한 다음에 가열, 및/또는 (e) Rauxz 시약액으로 플레이트를 분무한 다음에 가열. 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 크로마토그래피)는 230-630메쉬의 1CN, SiliTech 60A 실리카겔을 사용하여 수행되었다.
용융점(mp)은 Reichert Thermovar 용융점 장치 또는 Mettler DSC822 자동화된 용융점 장치를 사용하여 결정되었고 수정불가능하다.
Fourier 변형 적외선 스펙트럼은 퍼킨 엘머 분광광도계를 사용하여 얻어졌다.
양자('H) 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 표준으로서 Me4Si(δ0.00) 또는 잔류 양성자화 용매(CHCl3δ7.26; CHD2ODδ3.30; DMSO-δ52.50) 중의 어느 하나로 Bruker ARX(400MHz) 또는 Bruker ADVANCE(500MHz) 스펙트로미터로 측정되었다. 탄소(C13) NMR 스펙트럼은 표준으로서 Me4Si(δ0.00) 또는 용매(CDCl3δ77.05; CD3ODδ49.0; DMSO-d6δ39.45) 중의 어느 하나로 Bruker ARX(100MHz) 또는 Bruker ADVANCE(126MHz) 스펙트로미터로 측정되었다.
HPLC 일렉트로스프레이 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 다음의 방법과 장비를 사용하여 얻어졌다: 샘플들은 사중극자 MS에 커플된 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분리되었다. HPLC는 XterraMS C18컬럼(내경 4.6mm, 길이 50mm, 입자크기 2.5㎛) 또는 Phenomenex Luna C18(2) 30*4.6mm 컬럼을 사용하는 1000㎕/분의 흐름에서 수행되었다. 대부분의 샘플들에 대하여, 0%의 용리액 B로부터 95%의 B에 이르는 구배는 물로 이루어진 용리액 A와 pH5인 10mM 암모늄-아세테이트 + 5% 아세토니트릴과 아세토니트릴로 이루어진 용리액 B로 10분 내에 실시되었다. 두개의 상이한 배열이 사용되었다: 1. Waters ZQ MS에 커플된 Waters Alliance 2795, Waters 2996 다이오드 어레이 감지기(DAD) 및 증발성 광산란 감지기(ELSD, EL-ELS1000, PolymerLabs). 이온화; 일렉트로스프레이 양성 및 음성 모드 ES +/-; 또는 2. APl100MS(Applied Bio System Sciex)에 커플된 LC200 pump(PE), 225nm로 세트된 가변성 파장감지기 Waters 및 ELSD(SeDex 75), Es+. 두 가지 셋업 버전(set versions)에서 스펙트럼은 100~800m/z 또는 100~900m/z의 스캔 범위로 스캔되었다.
기체 크로마토그래피 - 질량스펙트럼(GC-MS) 분석은 DB-5MS 컬럼(0.25 내경, 길이 30m)이 설치된 Agilent 6890 기체 크로마토그래프 및 Agilent 5973 MSD 사중극자 감지기(70eV에서 전자충격(El)으로 이온화; 소스 온도 230℃)로 수행되었다.
원소 분석은 C, H 및 N을 결정하기 위하여 VarioEL 원소 분석기(Elementar Analysensysteme)에 의해 수행되었다. 아세트아닐리드가 검사 및 교정을 위해 사용되었다.
화합물들의 NMR 스펙트럼, LRMS, 원소분석들 및 HRMS는 정해진 구조과 일치했다.
중간체들
I. 일반식(V)의 스테로이드 코어의 C2 위치 내에 치환된 에스트론 유도체들(단계 A)
3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-2,17β- 디올 (V- C2 -A)
3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-2,17-디올은 Rao 등(2002)에 의해 기술된 바와 같이 C2 위치 내에서 하이드록시 측쇄의 도입에 의해 에스트라디올로부터 출발하여 제조되었고, 여기에서는 Fries 재배열 및 Baeyer Villiger 반응이 사용된다.
상세한 합성법
에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-3,17β- 디올 디아세테이트 ( C2 -2):
N2-분위기하에서, Ac2O(375㎖, 3.993몰)을 피리딘(1500㎖) 중의 에스트라디올(150g, 0.551몰)의 용액에 20분 동안 한방울씩 첨가했다. 얻어진 투명한 무색 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음에 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 25분 동안 MeOH(375㎖)를 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서 실온까지 가온하고 진공농축시켰다. 잔사를 뜨거운 MeOH로 재결정시켜 백색 결정으로서 (C2-2)(176g, 90%)를 얻었다.
2-아세틸- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-3,17β- 디올 17-아세테이트( C2 -3):
N2-분위기하에서, ZrCl4(530g, 2,27몰)을 DCM(13ℓ) 중의 (C2-2)(176g, 0.493몰) 용액에 한번에 첨가했다. 얻어진 탁한 황색 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 얼음물(3ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온까지 가온했다. 혼합물을 H2O, 포화 NaHCO3(수용액), 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공농축시켜서 황색 분말로서 (C2-3)(167g, 95%)을 얻었다.
2-아세틸-3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올 17-아세테이트( C2 -4):
N2-분위기하에서, K2CO3(97g, 0.702몰)을 아세톤(1ℓ) 중의 (C2-3)(167g, 0.468몰), 벤질브로마이드(61.6㎖, 0.515몰) 및 18-크라운-6(4.7g, 0.018몰)의 용액에 한번에 첨가했다. Tintem=56℃에서 108시간 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O에 쏟아 붓고, 1시간 동안 교반시킨 후에 탁한 혼합물을 유리 프릿(fritted) 필터상에서 여과시켰다. 잔사를 H2O로 세척하고, 진공건조시켜, 갈색 고체로서 (C2-4)(209g, 100%)을 얻었다.
3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-2,17β- 디올 디아세테이트 ( C2 -5):
N2-분위기하에서, NaH2PO4(2,296몰)을 DCM(7ℓ) 중의 (C2-4)(167g, 0.468몰)의 용액에 첨가했다. 그 다음에 m-CPBA(H2O로 75%, 0.889몰)를 10분 동안 한번에 첨가했다. 얻어진 탁한 화합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 H2O에 쏟고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 H2O, 10% Na2SO3(aq), 반-포화된 NaHCO3(aq), 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공농축시켜, 투명한 황색 분말로서 C2-5(247g, 분량)를 얻었다.
3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-2,17β- 디올 (V- C2 -A):
H2O(5ℓ) 중의 KOH(4.46몰)의 용액을 THF(5ℓ)와 MeOH(5ℓ) 중의 (C2-5)(511g, 1.181몰)의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 Tintem=65℃에서 밤새 교반시키고, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진한 HOAC로 산화시켜 pH4로 되도록 하고, H2O 및 EtOAc(1:3)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공농축시켜 갈색 고체 358g을 얻었다. 고체를 2시간 동안 TMBE(2ℓ)로 가루로 만들고, 유리프릿 필터(P2) 위에서 여과시키고, 잔사를 TMBE로 세척한 다음, 아세톤으로 세척하고, 진공건조시켜 회색 고체로서 (C2-A)(256g)을 얻었다. 모은 여과액들을 진공농축시켜 갈색 수지 125g을 얻었다. 수지를 DCM 중에 용해시키고, SiO2에 적용하고, MeOH 중의 7N DCM:NH3=97.5:2.5로 용리시켜 황색 고체(Rf=0.39) 76g을 얻었다. 고체를 TBME(250㎖)로 가루로 만들고, 유리 프릿 필터(P4) 위에서 여과시켰다. 잔사를 DCM으로 세척하고, 진공 건조시켜 회색 고체로서 (V-C2-A)(15.4g)를 얻었다. 전체 수율 61%.
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -B):
3-벤질옥시-2-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온은 Rao 등(2002) 및 미국특허 6,043,236호에 기술된 공정에 따라서 (V-C2-A)로부터 출발하여 제조되었다.
상세한 합성법
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -6):
N2-분위기하에서, LiOHㆍH20(16.2g, 0.386몰)을 THF(1.5ℓ) 중의 (V-C2-A)(118g, 0.312몰)의 용액에 첨가했다. Me2SO4(0.350몰)을 첨가한 후에, 얻어진 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 밤새 실온까지 냉각하고, 진공농축시키고, 잔사를 DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공농축시켜, 오렌지색 수지로서 (C2-6)(115g, 94%)를 얻었다.
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -B):
아세톤(2ℓ) 중의 (C2-6)(118g, 0.301몰)과 TPAP(0.014몰)의 혼합물에 NMO(0.448몰)을 한번에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 셀라이트 위에서 임의로 여과했다. 여과액/반응 혼합물을 진공농축시켜, 흑색 고체 128g을 얻었다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(DCM과 함께 SiO2)로 정제시켜, 연한 황색 고체로서 (V-C2-B)(97g, 83%)(Rf=0.78)를 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-에틸- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -C):
3-벤질옥시-2-에틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온은 에틸 측쇄를 얻기 위하여 Wolff-Kishner 환원반응을 수행하여 (C2-4)로부터 출발하여 제조되었다. C17 하이드록실기의 산화는 Ley 등(1994)의 공정을 사용하는 TPAP 산화에 의해 이루어졌다. 양자택일적으로, 3-벤질옥시-2-에틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온은 Pd/C 및 H2로 반응[Gonzalez 등(1982)], 이어서 3-하이드록시기의 벤질화, C17 하이드록시기의 탈보호화 및 TPAP 산화에 의해 이루어진 아실기의 환원에 의해 (C2-3)으로부터 출발하여 제조되었다.
상세한 합성법
3- 벤질옥시 -2-에틸- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -7):
벤질 보호된 아실케톤(C2-4)(765g, 1.71몰)에 디에틸렌 글리콜(1900㎖), KOH(5.14몰) 및 H2NNH2ㆍH2O를 첨가했다. 혼합물을 밤새 120~140℃까지 가열했다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 놓고, 반응 혼합물을 190℃까지 가열시키는 증류에 의해 물과 H2NNH2ㆍH2O를 제거했다. NMR 분석결과가 완전한 전환을 나타낸 후에, 혼합물을 50℃까지 냉각하고, 물(3ℓ)을 첨가했다. 혼합물은 매우 점성이고 교반이 불가능하게 되었다. 용해된 부분을 물(15ℓ)과 EtOAc(5ℓ)의 혼합물에 쏟고, 끈적거리는 오일을 처음에는 EtOAc(5ℓ)에 용해시키고, 그 다음에 혼합물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고 농축시켜, 오렌지색/황색으로서 방치시 고체화되는 (C2-7)(543g, 81%)을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-에틸- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -C)
DCM(2.7ℓ) 중의 알코올 (C2-7)(433g, 1.39몰) 및 분말로 된 4Å 몰시이브(695g, 500mg/mmol)를 아이스 배스로 냉각하고, TPAP(19.5g, 55.6mmol, 4몰%)를 첨가했다. NMO(2.09몰)를 얼음/물 냉각하에 첨가했다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 SiO2(DCM) 위에서 여과시키고, 흑색 분액(TPAP) 이전의 모든 분액들을 수집했다. DCM을 농축시켜 황색 고체로서 케톤(V-C2-C)(465g, 86%)을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-에틸- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -D)
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -E)
제1의 단계에서, 3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-2,17β-디올(C2-A)의 2-하이드록시기는 Mitsunobu 조건하에서 에틸설페이트 및 LiOH 또는 메톡시에탄올을 사용하여 알킬화되었다. 그 다음에, 알코올은 TPAP 및 NMD로써 산화되어 상응하는 에스트론 유도체로 되었다.
상세한 합성법
3- 벤질옥시 -2- 에톡시 - 에스트라 -1,3, 5(10)트리엔 -17β-올( C2 -8)
중간체(V-C2-A)(15.0g, 39.68mmol)을 N2-분위기하에서 THF(250㎖) 중에 용해시켰다. LiOH(47.62mmol)과 Et2SO4(43.65mmol)을 첨가했다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열한 다음에, 실온까지 냉각시키고, 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공농축시켰다. DCM을 첨가하고, 유기층을 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조 및 진공농축시켜 녹색의 반-고체인 21.7g을 얻었다. 혼합물을 N2-분위기하에서 THF에 용해시켰다. LiOH(0.8g)과 Et2SO4(2.0mmol)를 첨가했다. 혼합물을 가열 환류시키고 주말동안 환류시켰다. 혼합물을 진공농축시켰다. DCM을 첨가하고, 유기층을 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조 및 진공농축시켜 갈색 오일 16.7g(41.07mmol, 양)을 얻었다. 펜탄을 첨가하고 형성된 고체를 여과시켜 백색 고체로서 (C2-8)(84%) 13.5g을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시에톡시 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -9)
중간체 (V-C2-A)(15.0g, 39.68mmol), PPh3(79.37mmol) 및 메톡시에탄올(79.37mmol)을 DCM(500㎖) 중에서 현탁시키고 N2-분위기하, 얼음/수조 내에서 냉각시켰다. DIAD(79.37mmol)를 5℃ 이하 온도에서 1시간 내에 한방울씩 첨가했다. 첨가 후에는 투명용액이 형성되었고, 이를 밤새 실온까지 가온하였다. 용액을 진공농축시켜 진한 갈색 오일 58.8g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 1% MeOH에 대한 DCM 용리)를 통해 정제시켜 진한 오일 34g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피를 통한 두번째 정제를 수행하였다(SiO2, 헵탄 중의 50% EtOAc에 대한 10% EtOAc 용리). 두 개의 분액 즉, 순수한 생성물 7.61g(44%) 및 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제된 생성물 5.3g을 수집하여 3.1g(18%)을 얻었다. 두 가지 분액들을 혼합하여 백색의 분말로서 (C2-9)(62%) 10.8g을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2- 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -D)
화합물 (V-C2-D)(11.8g, 29.6mmol, 89%)는 (V-C2-B)에 대하여 기술된 공정에 따라서 알코올(C2-8)(13.5g, 33.25mmol)로부터 황색 고체로서 얻어졌다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -E)
백색 고체로서의 화합물 (V-C2-E)(11.6g, 26.8mmol)는 (V-C2-B)에 대하여 기술된 공정에 따라서 알코올(C2-9)(10.8g, 24.54mmol)로부터 얻어졌다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -F)
빌딩 블록 V-C2-F는 중간체 2-아세틸-3-벤질옥시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 17-아세테이트(C2-4)로부터 출발하여 제조되었다.
2-아세틸-3- 벤질옥시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -10)
화합물 (C2-4)(119g, 266mmol)을 N2 분위기하에서 THF(500㎖) 및 MeOH(500㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 물(1ℓ) 중의 KOH(1.06몰)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, HAC를 사용하여 혼합물의 pH를 4로 조절했다. 물로 희석시킨 다음에, 수성층을 분리했다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 진공농축시키고, 톨루엔으로 스트리핑시키고, 다시 진공 농축시켜 황색 시럽으로서 화합물 (C2-10)(70.0g, 173.0mmol, 65%)을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -1-옥소-에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2-11)
화합물 C2-10(70g, 173mmol)을 디에틸에테르(2ℓ) 중에 현탁시키고 식염수(363mmol)를 N2 분위기하 0℃에서 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 주변온도에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공제거시키고, 잔사를 MeOH 중에 현탁시켰다. 소듐 메톡사이드(173mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 이것을 물 중에 쏟아붓고, 진한 염산으로 산성화시키고, 수층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/EtOAc, 2/1~0/100 단계씩)를 통해, 화합물 C2-11(14.3g, 32.9mmol, 19%)이 분리되었다.
3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2-12)
목탄상의 팔라듐(10%, 15g)을 N2 분위기하에서 물(175㎖) 중에 현탁시키고, THF(175㎖) 및 t-부탄올(175㎖) 중의 화합물 C2-11(14.3g, 32.9mmol)의 용액에 첨가했다. 주변압에서의 H2를 적용하고, 반응 혼합물을 주변온도에서 80시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하고 필터 케이크를 에탄올로 세척했다. 여과액을 진공농축시켜 조화합물 C2-12(8.3g, 25.1mmol 77%)을 얻었다. 정제 후에, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헨탄/EtOAc=3/1~1/2단계씩)에 의해, 순수한 C2-12(3.6g, 10.89mmol, 33%)가 분리되었다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -13)
화합물 C2-12(3.6g, 10.89mmol)을 N2 분위기하에서 아세톤(30㎖) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 벤질브로마이드(21.78몰), 무수 K2CO3(21.78mmol) 및 18-크라운-6(290mg, 1.09mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류(65℃ 외부) 시키고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물(150㎖) 속에 쏟아 붓고 1시간 동안 교반시켰다. 수층을 분리시키고 톨루엔으로 추출했다. 합쳐진 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 및 진공증발시켜 황색 고체로서 화합물 C2-13(4.92g, 최대 10.89mmol, 양)이 남겨졌다.
3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(V- C2 -F)
화합물 V-C2-F(3,43g, 8.19mmol, 70%)는 (V-C2-B)에 대하여 기술된 공정에 따라서 알코올 C2-13(4.92g, 최대 10.89mmol)로부터 연한 고체로서 얻어졌다.
3- 벤질옥시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17온(V- C2 -G):
3-벤질옥시-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온은 Fries 재배열을 사용하는 Rao 등(2002)에 의해 기술된 바와 같은 C2 위치에 프로피오네이트 측쇄의 도입에 의하여 에스트라디올로부터 출발하여 제조되었다. 그 후에 케토기는 환원되어 Pd/C 및 H2와 함께 하는 반응에 의해 프로필 측쇄가 얻어졌다[Gonzalez 등(1982)]. C17 하이드록실기의 그 이후 산화는 Ley 등(1994)의 공정들을 사용하는 TPAP 산화에 의해 이루어졌다.
상세한 합성법
에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-3,17β- 디올 디 프로피온산 에스테르( C2 -14):
에스트라디올(200g, 0.734몰)을 N2 분위기하에서 피리딘(2ℓ) 중에 용해시켰다. 프로피온산 무수물(344g, 2.64몰)을 첨가했다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 주변온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음-수조 위에서 냉각시키고, MeOH(250㎖)로 퀀칭시키고, 주변온도에서 1/2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공농축시키고, 잔사를 톨루엔 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 10% 수성 시트르산, 포화된 수용성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 진공농축시키고, 잔사를 톨루엔으로 스트리핑시켜, 백색 고체로서 화합물 C2-14(272g, 0.708몰, 96%)을 얻었다.
프로피온산 3- 하이드록시 -2- 프로피오닐 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-일 에스테르( C2 -15):
화합물 C2-14(272g, 0.708몰)을 N2 분위기하에서 DCM(10L) 중에 용해시켰다. 염화지르코늄(758g, 3.25몰)을 첨가하여, 결과로서 황색 현탄액을 얻었다. 전환이 완결될 때까지, 혼합물을 주변온도에서 교반시켰다. 배치(batch) 내에 얼음 200g이 첨가되기 전에, 반응혼합믈을 3℃로 냉각시켰다. 물(2L)을 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 추가로 물(5L)을 첨가했다. 수성층을 분리하고 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4을 통해 여과시키고 진공농축시켰다. 잔사를 녹색 잔사를 남기는 톨루엔으로 스트립시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고 SiO2 위에서 여과시켜, 오렌지색 고체로서 화합물 C2-15(255g, 0.663몰, 94%)가 남았다.
프로피온산 3- 하이드록시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-일 에스테르( C2 -16):
목탄(120g) 상의 Pd(10%)를 N2 분위기하에서 물(800㎖) 중에 현탁시켰다. t-부탄올(800㎖) 및 THF(800㎖) 중의 화합물 C2-15(115g, 0.299몰)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 H2에 적용하고, 반응이 완결될 때까지 주변온도에서 교반시켰다. 혼합물을 Celite를 통해 여과(2×)시키고 필터 케이크를 THF로 세척했다. 여과액을 진공농축시켜 회색 고체로서 화합물 C2-16(107g, 0.289몰, 97%)을 얻었다.
프로피온산 3- 벤질옥시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-일 에스테르( C2 -17):
화합물 C2-16(238g, 0.642몰)을 N2 분위기하에서 아세톤(1.5ℓ) 중에 용해시켰다. 그 다음에, 벤질브로마이드(0.7몰), 무수 K2CO3(0.723몰)과 18-크라운-6(0.038몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. K2CO3(0.181몰+0.362몰) 및 벤질브로마이드(0.084몰)의 추가량을 첨가했다. 혼합물을 추가로 64시간 더 환류시킨 후에 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 물에 쏟아부었다. 혼합물을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 진공농축시켰다. 잔사를 톨루엔으로 스트립시켜, 왁스와 같은 고체로 화합물 C2-17(335g, 최대 0.642몰)을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-올( C2 -18):
화합물 C2-17(69.9g, 최대 134mmol)을 N2 분위기하에서 THF(600㎖) 및 MeOH(600㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 물(600㎖) 중의 KOH(34.4g, 613mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반시켰다. MeOH를 혼합물로부터 진공 제거했다. DCM(400㎖)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 3M의 HCl을 사용하여 pH1로 조절했다. 수성층을 분리시키고 DCM(2×200㎖)으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/헵탄=85/15) 처리 후에, 황색 시럽으로서 화합물 C2-18(61.6g, 152mmol, 88%)을 얻었다.
3- 벤질옥시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(V- C2 -G):
화합물 V-C2-G(57.6g, 143mmol, 94%)는 (V-C2-B)에 대하여 기술된 공정에 따라 알코올 C2-18(61.6g, 152mmol)로부터 출발하여 연한 고체로서 얻어졌다.
3- 하이드록시 -2-프로필- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(V- C2 -G-a):
화합물 V-C2-G(1.10g, 2.73mmol)을 N2 분위기하에서 THF(15㎖) 중에 용해시켰다. THF(100㎖) 중의 목탄상에 있는 팔라듐 현탁액(10%, 130mg)이 첨가되었다. H2를 주변압에 적용시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고 필터 케이크를 THF(20㎖)로 세척했다. 여과액을 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM) 후에 화합물 (V-C2-G-a)(240mg, 0.768mmol, 28%)를 얻었다.
II . 일반식(X)의 15,16-불포화된 에스트론 유도체들 및 C2 치환된 에스트론 유도체들(단계 B)
일반식 V의 에스트론은 Nambara 1976에 따른 도식 1에 나타난 바와 같은 4-단계 반응에 의해 상응하는 15,16 불포화 유도체로 전환된다: 아세탈(에틸렌글리콜, 톨루엔 중의 TEOF 및 P-TosOH, 물과 TEA로 워크-업)로서 C17 케토기를 보호한 후에, 아세탈은 브롬화되었다(DME 중에서 피리디늄 퍼브로메이트와 에틸렌 글리콜에 의해, Na2S2O3로 워크-업). 그 후에, HBR은 DMSO 중에서 K-O-터셔리-부틸로 반응함으로써 제거되었다. 결과적으로, 아세탈의 탈보호는 DME 중의 P-TosOH와 물로 이루어졌다.
다음의 중간체들은 이 공정에 따라 제조되었다:
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -B)
3- 벤질옥시 -2-에틸- 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -C)
3- 벤질옥시 -2- 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -D)
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -E)
3- 벤질옥시 -2- 메톡시 -에틸- 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -F)
3- 벤질옥시 -2-프로필- 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10),15- 테트라엔 -17-온(X- C2 -G)
III . C15 위치 내에 기본적 측쇄의 도입
다음 중간체들의 상세한 합성법은, 여기에서 R14는 H를 나타내고, 국제특허출원 WO 2005/47303에 전부 개시되어 있고, 이는 참고문헌으로 여기에 통합되어 있다. R14가 H와 상이한 중간체들에 대하여, 상세한 합성법은 예시적인 화합물들을 위하여 주어진다.
IIIa . 일반식 XIII -O의 에스트론-15α-일- 칼브알데히드의 임의로 2-치환된 케탈 유도체
Figure 112007089074470-pct00091
PG=CH3(XIIIb) 또는 PG=벤질(XIIIC)인 일반식 XIII=O의 보호된 알데히드 중간체는 다음의 도식 2에 나타난 공정에 따라 제조될 수 있다.
도식 2
Figure 112007089074470-pct00092
일반식(X)의 임의로 2-치환된 15,16-불포화 에스트론은 D-고리에서 시아나이드(cyanide) Michael 부가에 의해 상응하는 시아노-에스트론(XI)으로 전환되었다. 니트릴은 2D-NMR에 의해 증명된 바와 같이 베타 배열 내에 도입되었다. 이 스테레오센터의 에피머화는 다음 단계에서 이루어졌다. 우선, 케톤 기능성은 아세탈(XII)로서 보호되었고, 이어서 DIBAH의 부가에 의한 상응하는 알데히드(XIII-O)로의 니트릴의 전환에 의해 그리고 이민 생성물의 연속적인 가수분해에 의해 보호되었다. 이 단계에서, 에피머화는 약 90%가 일어났다(2D-NMR). 수용성 비카보네이트에 의한 혼합물의 연속적인 세척은 d.e≤98%인 α-이성체를 제공했다.
IIIb . 일반식 IV 의 임의로 2-치환된 화합물들: 에스트론-15-일- C 0 - C 5 - 알킬 -카르복실산
산 빌딩 블록 IV -O: (n=0)
Figure 112007089074470-pct00093
일반식 IV-Ob의 산 빌딩 블록의 합성법에서의 개별적인 단계들은 다음의 도식 3에 나타나 있다.
도식 3
Figure 112007089074470-pct00094
일반식 XIII-O의 임의로 2-치환된 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일-칼브알데히드의 케탈 유도체는 상응하는 카르복실산으로 산화되고, 일반식 IV-O의 비보호된 15α-치환된 에스트론 유도체로 전환된다.
산 빌딩 블록 IV -1: (n=1):
Figure 112007089074470-pct00095
산 빌딩 블록 IV-1는 두 가지 상이한 경로를 통해 합성될 수 있다. 산 빌딩 블록 IV-1의 제1의 합성 경로의 개별적인 단계들은 다음의 도식 4에 나타나 있다. 동일한 종류의 공정이 n=2에 적용될 수 있고, PG 위치 내에서의 다른 측쇄들에 대해서도 적용될 수 있다.
도식 4
Figure 112007089074470-pct00096
일반식 XIII-O의 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일-칼브알데히드의 케탈 유도체는 MeOCH2LiP(Ph)3에 의한 Wittig 반응을 통해 일반식 XXXIV의 메틸에놀 에테르로 전환된다. HCL( aq )에 의한 가수분해는 비보호된 아세트알데히드 유도체 XXXIII-1을 배출하였다. 그 다음에 아세트알데히드 유도체는 더 산화되어 상응하는 카르복실산 IV-I으로 되었다.
산 빌딩 블록 IV -1:(n=1)을 위한 양자택일적인 합성 경로:
IV - Ib : (n=1 및 PG = CH 3 ): 3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일-아세트산
양자택일적으로, 화합물 IV-Ib는 다음의 합성도식 5에 따라서 일반식 X의 에논 유도체로부터 직접 제조될 수 있다:
도식 5
Figure 112007089074470-pct00097
에논 유도체로의 디메틸말로네이트-음이온의 Michael 부가는 디에스테르 XXXVIb를 배출하고, 이는 알카리성 에스테르 가수분해와 환류 아세트산 내에서 카르복시기 이탈반응에 의해 일반식 IV-b의 산 빌딩 블록으로 전환되었다.
임의로 2-치환된 산 빌딩 블록들 IV β-2, IV β-3, IV β-4, IV β-5, IV β-6(n=2, 3, 4, 5, 6):
IV β-3b(n=3 및 PG = CH 3 ): 4-(3- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산
Figure 112007089074470-pct00098
일반식 IVβ-3b의 산 빌딩 블록의 합성법에서의 개별적인 단계들은 다음의 도식 6에 나타나 있다. 동일한 종류의 공정이 그리냐르 시약으로서 적당한 BrMg-C5-C7-알콕시-THP를 사용하여, R1 위치 내에서 n=4, 5 또는 6과 다른 알킬 측쇄들에 대하여 적용될 수 있다. 더구나, 이 반응 도식는 일반식 XXXIβ-4b의 중간체 형태로 에스트론-알코올 빌딩 블록 또한 배출한다.
도식 6
Figure 112007089074470-pct00099
4-브로모-부탄올-THP 에테르는 환류하는 THF에 HBr 용액을 첨가함으로써 제조되었다. 결과의 브로마이드를 DCM 중에 용해시키고, p-TosOH 및 DHP를 0℃에서 첨가하여 보호된 알코올을 얻었다. 이것을 SiO2 위에서 여과하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여, 2단계에 걸쳐 9.3% 수율을 얻었다. 보호된 알코올을 THF 중에 용해시키고 활성화된 마그네슘을 첨가하고, 결과의 그리냐르 시약을 HMPA 중의 CuI2에 첨가했다. 무수 THF 및 TMSCI 중에 용해된, 일반식 Xb의 15,16-불포화 에스트론 유도체를 -40±5℃에서 첨가했다. 계속하여, 실릴 에테르의 가수분해 후에, 결과의 화합물 XXX-4b-THP는 p-TosOH/MeOH로서 탈보호되어 알코올 유도체 XXXI-4b를 제공하고, 이는 정제 없이, 존스(Jones) 산화반응에 의해 유리산 IV-3b로 전환되었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜서, 3단계에 걸쳐서 수율 30%인, 일반식 IV-3b의 유리산을 얻었다.
산 빌딩 블록 IV β-2(n=2 및 PG =H, CH 3 또는 벤질): 임의로 2-치환된 3-(3-벤질옥시/ 메톡시 / 하이드록시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 프로파 논 산
Figure 112007089074470-pct00100
임의로 2-치환된 카르복실산 IVβ-2는 카르복실산 IVβ-3b의 제조에 따른 일반식 XXXIβ-3b 또는 XXXIβ-3c의 알코올 유도체들의 산화(XXXIβ-3b 및 XXXIβ-3c의 합성에 관한 하기 알코올 유도체들의 제조를 위한 부분 참조) 및 C3 하이드록시기의 그 후의 임의로 탈벤진화에 의해 제조될 수 있다.
산 빌딩 블록 IV β-3c: 임의로 2-치환된 4-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산
Figure 112007089074470-pct00101
일반식 IVβ-3c의 산 빌딩 블록의 합성법은 다음의 도식 7A, 7B 및 7C에 나타난 공정들 중의 어느 것에 따라서 수행된다. 더욱이, 반응도식 7A는 일반식 XXXIβ-4c의 중간체 형태인 에스트론-알코올 빌딩 블록을 또한 배출한다. 동일한 종류의 공정이 그리냐르 시약으로서 적당한 BrMg-C5-C7-알콕시-THP를 사용하여 R1 위치 내에서 n=4, 5 또는 6에 대하여 그리고 다른 알킬아릴 치환체들에 대하여 적용될 수 있다.
도식 7A
Figure 112007089074470-pct00102
4-브로모-부탄올-THP 에테르는 환류하는 THF에 HBr 용액을 첨가함으로써 제조되었다. 결과의 브로마이드를 DCM 중에 용해시키고, p-TosOH 및 DHP를 0℃에서 첨가하여 보호된 알코올을 얻었다. 이것을 SiO2 위에서 여과시키고, 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여, 2단계에 걸쳐 수율 9.3%를 얻었다. 보호된 알코올을 THF 중에 용해시키고 활성화된 마그네슘에 첨가하고, 결과의 그리냐르 시약을 HMPA 중의 CuI2에 첨가했다. 무수 THF 및 TMSCI 내에 용해된, 일반식 Xc(바람직하게는 R14=H)의 15,16-불포화된 에스트론 유도체를 40±5℃에서 첨가했다. 그 다음에, 결과의 화합물 XXX-4c-THP를 p-TosOH/MeOH로 탈보호시키고, 2단계에 걸쳐서 수율 47%로 XXXIβ-4c를 얻고, 이것은 정제 없이, 존스(Jones) 산화반응에 의해 수율 96%로 유리산 IVβ-3c로 전환되었다.
도식 7B
Figure 112007089074470-pct00103
일반식 Xc(바람직하게는 R14=에틸, n-프로필 또는 메톡시에틸)의 15,16-불포화된 에스트론 유도체를 새롭게 제조된 그리냐르 시약을 사용하여 1,4첨가되었다. 그 다음에, 결과의 화합물 XXX-4c를 산화시켜 유리산 IVβ-3c로 만들었다(반응 도식 12 또한 참조).
도식 7C
Figure 112007089074470-pct00104
Figure 112007089074470-pct00105
일반식 Xc(바람직하게는, R14=메톡시)의 15,16-불포화된 에스토로 유도체를 새롭게 제조된 그리냐르 시약을 사용하여 1,4첨가되었다. 그 다음에, 결과의 화합물 XXX-2C를, 올레핀 복분해로서 공지된, GrubbII촉매를 사용하는 아크릴산 메틸에스테르로 반응시켰다. 메틸기 제거 후에, 유리산(IVβ-3a)은 수소화 반응과 탈보호에 의해 얻어진다. 양자택일적으로, 마지막 2단계들은 역순서로 수행될 수 있다.
예시적인 화합물들에 대한 상세한 합성법
4-(3- 하이드록시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산( IV β-( C2 -B)-3a)
Figure 112007089074470-pct00106
화합물 (IVβ-(C2-B)-3a)을 화합물 (X-C2-B)로부터 출발하여 도식 7C에 나타난 일반 공정에 따라 제조되었다.
15β-알릴-3- 벤질옥시 -2- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX β-( C2 -B)-2c):
N2-분위기하에서, LiCl(247mmol) 및 Cul(247mmol)을 THF(500㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 Tintem=-78℃까지 냉각시키고, 알릴-MgBr(Et2O 중 1M, 246mmol)을 1.5시간 동안에 한방울씩 첨가했다. 0.5시간 동안 교반한 후에, TMSCl(171mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Tintem=-78℃에서 0.5시간 동안 더 교반시켰다. 그 다음에, THF(250㎖) 중의 (X-C2-B)(26.5g, 68.2mmol)의 용액을 1.5시간 동안 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 Tintem=-78℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 실온까지 가온하고, 포화 NH4Cl(aq)(600㎖)으로 퀀치시키고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(200㎖)로 잔사를 세척했다. 유기층을 합쳐진 여과액들로부터 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 1N 염산, 1N NH4OH, 식염수로서 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과, 및 진공건조시켜 (XXX-(C2-B)-2c)(34.8g, 98%)를 얻었다.
4-(3- 벤질옥시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 부트 -2-에 노 산 메틸에스테르 :
N2-분위기하에서, 오븐-건조된 유리기구 내에, Grubbs II 촉매(2.36mmol)를 DCM(50㎖) 중의 (XXX-(C2-B)-2C)(60.4mmol) 및 메틸아크릴레이트(150mmol)의 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, Tintem=39℃에서 8시간 동안 가열한 다음에 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜 수지 30.8g을 얻고, 이는 DCM으로 SiO2(1500㎖)에 적용되었고, DCM:EtOAc 구배(99:1~90:10)로 용리하여 원하는 화합물(18.5g, 63%)(Rf=0.1(DCM))을 얻었다. 이것을 THF(250㎖) 중에 용해시키고, 환류하에서 활성탄(1g)과 함께 20분 동안 가열했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각, 여과하여 여과액을 진공 농축시켰다.
4-(3- 하이드록시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산 메틸에스테르( VII β-( C2 -B)-3a-1)
THF(440㎖) 및 MeOH(440㎖) 중의 4-(3-벤질옥시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부트-2-에노산 메틸에스테르(17.38g, 2.36mmol)의 용액을 H2(풍선)으로 깨끗하게 했다. 그 후에 Pd(탄소상의 10%, 50% H2O)(1.80g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 H2압력하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 두 장의 여과지를 통해 여과하고 진공농축시켜 원하는 화합물 (VIIβ-(C2-B)-3a-1)(13.8g, 97%)을 얻고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물을 나타낸다.
4-(3- 하이드록시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산( IV β-( C2 -B)-3a)
H2O(450㎖) 중의 LiOHㆍH2O(197mmol)의 용액을 THF(450㎖) 중의 (VIIβ-(C2-B)-3a-1)(34.5mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜 THF를 제거하고, H2O로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 세척하고, 1N HCl로 pH1으로 산성화시키고, DCM으로 추출했다. 합쳐진 추출물들을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 진공농축시켜 (IVβ-(C2-B)-3a)(11.7g, 88%)을 얻었다.
4-(3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산
Figure 112007089074470-pct00107
화합물 (IVβ-(C2-F)-3a)는 화합물 (X-C2-F)로부터 출발하여 도식 7C에 나타난 일반 공정에 따라서 제조되었다.
15-알릴-3-( 벤질옥시 )-2-(2- 메톡시 -에틸)- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온(XXXβ-( C2 -F)-2c):
불꽃 건조된 폴라스크를 N2-분위기하에서 Cul(1.38mmol) 및 LiCl(1.38mmol)로 채웠다. THF(5㎖)를 첨가하고, 투명한 초록색 용액이 얻어질 때까지 주변온도에서 교반시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시킨 후에, EtO2(1.38mmol) 중의 알릴마그네슘 브로마이드를 한방울씩 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, TMSCl(1.38mmol)을 단일 배치에 첨가했다. THF(5㎖) 중의 화합물 X-C2-F(192㎎, 0.46mmol)의 용액을 -78℃에서 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 혼합물을 밤새 실온에 이르도록 하였다. 혼합물은 포화 수용성 NH4Cl(50㎖)로 퀀치되었다. 유기층을 분리시키고, 수용성 1M HCl(25㎖), 수용성 NH4OH(25㎖) 및 식염수(25㎖)로 세척하였다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4를 통해 건조시키고 진공농축시켜 화합물(XXXβ-(C2-F)-2c)(220㎎, 최대 0.46mmol)을 얻었다. SiO2(DMC/메탄올=100/0~98/2)를 통해 정제하여 순수한 (XXXβ-(C2-F)-2c)(56㎎, 0.122mmol, 22%)을 배출했다.
4-(3- 벤질옥시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)- 부트 -2- 에노산 - 에틸에스테르 :
화합물 (XXXβ-(C2-F)-2c)(46㎎, 0.10mmol)을 N2-분위기하에서 DCM(5㎖) 중에 용해시켰다. 에틸아크릴레이트(0.135mmol) 및 GrubbsII 촉매(0.01mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주변온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공농축시켜, SiO2(DCM/MeOH=100/0~98/2)를 통한 정제 후에, 표제 화합물(46㎎, 0.086mmol, 85%)을 얻었다.
4-(3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산 에틸에스테르( VII β-( C2 -F)-3a-1)
목탄상의 팔라듐(10% 15㎎)을 N2-분위기하에서 메탄올(5㎖) 중에 현탁시켰다. THF(5㎖) 중의 예비 화합물(45g, 0.085mmol)의 용액을 주의하여 첨가했다. 주위 압력하의 H2를 적용하고 반응 혼합물을 주변온도에서 주말 내내 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 필터 케이크를 THF(10㎖)로 세척했다. 여과액을 진공 농축시켜서 화합물 (VIIβ-(C2-F)-3a-1)(40㎎, 최대 0.085mmol)을 얻었고, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 화합물을 나타낸다.
4-(3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 -에틸)-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산( IV β-( C2 -F)-3a)
예비 화합물(40㎎, 최대 0.085mmol)을 THF(2㎖), 물(2㎖) 및 LiOHㆍH2O(0.45mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 주변온도에서 5시간 동안 교반시켰다. THF를 진공 제거시키고 잔사를 물(5㎖)로 희석했다. 알카리층을 DCM(1×10㎖)으로 세척하고 유기층을 버렸다. 수층을 수용성 1M HCl을 사용하여 pH3으로 될때까지 산성화하고, DCM(4×25㎖)으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 식염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 진공 농축시켜 연한 고체로서 화합물 (IVβ-(C2-F)-3a)(26㎎, 0.063mmol, 74%)을 얻었다.
다음의 또 다른 빌딩 블록들은 이 공정에 따라서 제조되었다:
4-(3- 하이드록시 -2-에틸-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산( IV β-( C2 -C)-3a)
4-(3- 하이드록시 -2-프로필-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르산( IV β-( C2 -G)-3a)
C15 에서 α입체화학으로 임의로 2-치환된 산 빌딩 블록:
IV α-3a(n=3 및 PG =H): 4-(3- 하이드록시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α)-부티르산
Figure 112007089074470-pct00108
일반식 IVα-3a의 임의로 2-치환된 산 빌딩 블록의 합성법에서의 개별적인 단계들은 도식 8A 및 8B에 나타난 공정들 중의 어느 하나에 따라서 수행된다. 더구나, 반응 도식 8A는 여전히 일반식 XLIVα-1c의 중간체 형태인 케탈-보호된 에스트론-알코올 빌딩 블록을 또한 배출한다. 탈벤질화 반응과 탈보호 반응은 에스트론-알코올 XXXlα-1a를 배출한다.
도식 8A
Figure 112007089074470-pct00109
NaBH4(EtOH, 2시간, 실온)로에 의한 알데히드 XIII-Oc의 환원은 알코올 XLIVα-1c를 제공하고, 이것은 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸로 더 처리되어 요오드화물 XLV를 제공한다. 그 다음에, 에틸아클릴레이트는 요오드 XLV에 커플링되고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에는 화합물 XLVI를 제공했다. 화합물 XLVI의 환원은 N2-분위기하에서 수행되어 화합물 XLVII를 제공하고, 이는 비누화에 의해 보호된 카르복실산 빌딩 블록 XLVIIα-3a로 변형되었다. 카르복실산 IVα-3a는 탈보호에 의해 얻어졌다.
도식 8B
Figure 112007089074470-pct00110
알릴기는 알릴마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와의 반응과, 이어지는 KH 및 18-크라운-6에 의해 촉매화된 옥시코프(oxicope) 재배열에 의한, 일반식 XC의 임의로 C2 치환된, 15,16-불포화된 에스트론 유도체 내로 도입되었다. 계속하여, 결과의 화합물 XXX-2C를 올레핀 복분해로서 공지된, GrubbII 촉매를 사용하여 아크릴산 메틸에스테르와 함께 반응시켰다. 유리산(IVα-3a)은 수소화반응, 탈보호반응에 의해 얻어지고, 마지막 단계에서, LiOH로서 메틸에스테르의 가수분해반응에 의해 얻어진다.
4-(2- 에톡시 -3- 하이드록시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산에 대한 상세한 합성법
Figure 112007089074470-pct00111
17-알릴-3-( 벤질옥시 )-2- 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-올
알릴마그네슘클로라이드(THF 중의 1.7몰, 48.39mmol)를 0℃에서 N2-분위기하에서 THF(200㎖) 중의 케톤 X-C2-D(6.5g, 16.1mmol)의 용액에 한방울씩 첨가했다. 0~5℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 포화수용성 NH4Cl에 쏟아부었다. 수층을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 진공 농축시켜, 진한 황색 오일로서 7.8g(100%)을 얻었다.
15α-알릴-3- 벤질옥시 -2- 에톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온( XXX -( C2 -D)-2c)
오일(89.98mmol) 중의 KH 30%를 N2-분위기하에서 THF(50㎖) 중에 현탁시켰다. 17-알릴-3-(벤질옥시)-2-에톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(7.7g, 17.30mmol) 및 18-크라운-6(88.25mmol)을 THF(200㎖) 중에 용해시키고, 40분 동안 한방울씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 카뉼라를 통해 IPA 내로 조심스럽게 쏟아부었다. 혼합물을 수용성포화 NH4Cl 내에 쏟아부었다. 수층을 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 식염수로서 세척하고 Na2SO4를 통해 건조 및 진공농축시켰다. 실리카상에서의 여과를 통한 정제(용리액 헵탄~헵탄 중의 40~DCM)는, (XXX-(C2-D)-2c)의 4.2g(9.51mmol, 55%)을 제공했다.
4-(3- 벤질옥시 -2- 에톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일) 부트 -2-에 노 산 메틸에스테르
기재 (XXX-(C2-D)-2c)(4.2g, 9.51mmol)을 N2-분위기하에서 DCM(100㎖) 중에 용해시켰다. 메틸아크릴레이트(23.76mmol) 및 Grubbs(II) 촉매(0.380mmol)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축시켜 진한 갈색 고체 4.7g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제시켜 갈색의 반고체 3.17g(66%)을 얻었다.
4-(3- 하이드록시 -2- 에톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)부티르산 메틸에스테르( VIIa -( C2 -D)-3a)
4-(3-벤질옥시-2-에톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)부트-2-에노산 메틸에스테르(3.17g, 6.30mmol)를 THF(80㎖) 및 MeOH(80㎖) 중에 용해시켰다. Pd/C 10%(물 속에서 50%, 0.3g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 1기압의 H2(풍선)에서 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 필터 케이크를 MeOH로 린스하고 여과액을 진공농축시켜 녹색 고체 2.8g(6.72mmol, 100%)을 얻었다.
4-(2- 에톡시 -3- 하이드록시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산( IVa -( C2 -D)-3a)
메틸에스테르(VIIa-(C2-D)-3a)(2.8g, 6.72mmol)을 THF(80㎖) 중에 용해시켰다. LiOH(39.86mmol)을 물(80㎖) 중에 용해시키고, 한번에 첨가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 진공농축시키고, 물(350㎖)을 첨가했다. 수층을 DCM(3×200㎖)으로 세척하고, 2N HCl로 pH1로 되도록 산성화시키고, DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 식염수로 세척하고, Na2SO4를 통해 건조시키고, 진공농축시켜 백색 기포 1.84g(68%)을 얻었고, LC-MC 순도는 97-100%이었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.95 (s,3H), 1.25 (m, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.60-2.1 (m, 6H), 2.1-2.45 (m, 6H), 2.80 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.80 (s, 1H)
4-(3- 하이드록시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산( IVa -( C2 -B)-3a) 및 4-(3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산( IVa -( C2 -E)-3a)
Figure 112007089074470-pct00112
이들 두 가지 중간체들은 각각 케톤 X-C2-B 및 X-C2-E로부터 합성되었다.
4-(3- 하이드록시 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산( IVa -( C2 -E)-3a)
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ0.95 (s, 3H), 1.3 (t, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.6-2.1 (m, 6H), 2.1-2.4 (m, 6H), 2.8 (m, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (s, 1H)
4-(3- 하이드록시 -2- 메톡시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티르산( IVa -( C2 -B)-3a)
1 H- NMR ( ppm 으로 이동): 0.96-1.04 (s, 3H), 1.20-2.48 (m, 16H), 2.70-2.94 (m, 3H), 3.80-3.92 (s, 3H), 6.60-6.68 (s, 1H), 6.76-6.80 (s, 1H).
IIIc . 일반식 XXXI 의 화합물들(알코올 유도체들): 임의로 2-치환된 15- 하이드록시 - C 1 - C 6 - 알킬 -에스트론
알코올 빌딩 블록 XXXI α-1(n=1)
Figure 112007089074470-pct00113
알코올 유도체 XXXIα-1a(PG=R1=H), XXXIα-1b(PG=R1=CH3) 및 XXXIα-1c(PG=R1=벤질)의 합성법은 다음의 도식 9에 나타나 있다:
도식 9
Figure 112007089074470-pct00114
NaBH4를 사용하는 알데히드 XIII-Ob 또는 XIII-Oc의 환원 다음에 이어지는 케탈가수분해에 의하여 상응하는 알코올 XXXIα-1b 및 XXXIα-1c가 얻어졌다. 알코올 XXXIα-1c는 Pd/C 및 5바(bar)의 수소압력을 사용하여 탈벤질화되어 XXXIα-1a가 얻어졌다.
알코올 빌딩 블록 XXXI α-3c 및 XXXI α-3a(n=3) 및 XXXI -5c 및 XXXI -5a(n=5)(PG=R 1 =벤질 또는 PG = R 1 =H)
Figure 112007089074470-pct00115
일반식 XXXI-3 및 XXXI-5의 임의로 2-치환된 알코올 빌딩 블록들의 합성법은 다음의 도식 10에 나타나 있다.
도식 10
Figure 112007089074470-pct00116
일반식 Xc(바람직하게는 R14=H, 에틸, n-프로필 또는 메톡시에틸)의 15,16-불포화 에스트론 유도체는 새롭게 제조된 그리냐르 시약(알릴마그네슘클로라이드 또는 펜테닐마그네슘클로라이드)을 사용하여 1,4 부가반응시켜 화합물 XXXV를 배출했다. 케탈로서 C17에서 케톤 기능성의 보호 후에, 알케닐 측쇄를 수소화 붕소 첨가반응시키고, 이어서 산화시켜 화합물 XXXII를 얻었다. pTosOH로의 처리에 의한 C17 케토 기능의 탈보호 후에, 벤질 기능은 임의로 분리되어, 각각 알코올 빌딩 블록들 XXXI-3 및 XXXI-5를 배출했다.
알코올 빌딩 블록들 XXXI -4b, XXXI -5b, XXXI -6b(n=4,5,6):
15β-(4-하이드록시- C 4 - C 6 - 알킬 )-3- 메톡시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온:
Figure 112007089074470-pct00117
일반식 XXXI-4/5/6b의 알코올 빌딩 블록의 일반적인 합성법은 다음의 도식 11에 나타나 있다.
도식 11
Figure 112007089074470-pct00118
일반 공정
N2-분위기하에서 건조된 3구 플라스크 내에 마그네슘(3~10당량)을 첨가하고 요오드에 의해 활성화시켰다. 무수 THF 내에 용해된 브로모 화합물(2-6.5당량)을 마그네슘에 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 또는 환류하에 1-2시간 동안 반응시켰다. 용액을 -40℃로 냉각된 무수 THF 내에 CuI(0.06-0.7당량) 및 DMPU 또는 HMPA(2-7당량)을 포함하는 건조된 3구 플라스크로 옮겼다. 결과의 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, THF 중에 용해된 일반식 X의 15,16-불포화된 에스트론 유도체(1당량) 및 TMSCI(2-2.5당량)의 혼합물을 한방울씩 첨가했다. 완전한 첨가 후에 혼합물을 실온으로 되도록 했다. 그 다음에, NH4Cl-용액을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수용상을 EtOAc(3×)로 추출한다. 합쳐진 유기상들을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 조생성물을 메탄올 중에 용해시키고, K2CO3(1당량)을 첨가하여 실릴에테르를 가수분해시킨다. 완전한 가수분해 후에, 물을 첨가하고, 대부분의 메탄올을 증발시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리시키고, 수층을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 그 다음에 일반식 XXX의 결과의 생성물을 더 워크-업하여 일반식 XXXI의 알코올을 얻었다.
알코올 빌딩 블록 XXXI -4(n=4)( PG =벤질 또는 H)
Figure 112007089074470-pct00119
이들 화합물들의 상세한 합성법은 상기 일반식 IV-3c의 산 빌딩 블록의 합성을 위한 부분내에 이미 나타나 있다. 3-하이드록시-유도체는 XXXI-4c 화합물의 벤질화 반응에 의해 얻어질 수 있다.
알코올 빌딩 블록 XXXI -6c 및 XXXI -6a(n=6):
Figure 112007089074470-pct00120
이들 화합물들의 상세한 합성법은 추출물로서 15,16 불포화 에스트론 유도체와 함께 출발하는 도식 11에 나타난 일반적인 공정에 따라서 수행된다. 3-하이드록시-유도체는 XXXI-6c 화합물의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다.
IIId . C17 케토 기능의 치환에 의한 일반식 IV 의 임의로 2-치환된 화합물들 3-(17,17-디플루오로-3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로파논산( IV β-2a- D1F2 )
Figure 112007089074470-pct00121
일반식 IVβ-2a-D1F2의 산 빌딩 블록의 합성법에서의 각각의 단계들은 다음의 도식 12에 나타나 있다.
도식 12
Figure 112007089074470-pct00122
일반식 IVβ-2c의 3-(3-벤질옥시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로파논산은 EDCI 커플링을 사용하는 일반적인 공정도 II에 나타난 바와 같은 에스테르화반응에 의해 상응하는 메틸에스테르로 변형된다. 데옥소플루오로로 얻어진 메틸에스테르의 불화반응은 화합물 VIIβ-2c-D1F2를 제공했다. 그 후에 탈벤질화반응, 이어서 LiOH에 의한 비누화 반응은 원하는 빌딩 블록 IVβ-2a-D1F2를 제공했다.
상세한 합성법
3-(3- 벤질옥시 -17-옥소- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온산 메틸에스테르( VII β-2c)
DCM(650㎖) 중의 화합물 IVb-2c(38mmol), Et3N(117mmol), MeOH(44mmol), HOBt(44mmol) 및 EDCl(49mmol)의 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl과 H2O로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공농축시켜 오렌지색 오일로서 VIIβ-2c(38mmol, 99%)를 얻었다.
3-(3- 벤질옥시 -17,17- 디플루오로 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온산 메틸에스테르
데옥소플루오르(톨루엔 중 50%, 247㎖, 670mmol)를 톨루엔(130㎖) 중의 VIIβ-2c(27.2g, 60.9mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 5일 동안 교반시키고, 그동안에 EtOH의 10방울을 2번 첨가했다. DCM(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 위에서 냉각시켰다. 포화 NaHCO3(300㎖)를 첨가했다. 층들을 분리시키고, 수성층을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조, 진공농축시키켜, 조생의 VIIβ-2c-D1F2(26.5g)을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM-헵탄:DCM=2:1)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 VIIβ-2c-D1F2(2.94g, 6.3mmol, 10%)를 얻었다.
3-(17,17- 디플루오로 -3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온산 메틸에스테르
VIIβ-2c-D1F2(2.94g, 6.3mmol), Pd/C(10%, 440mg), MeOH(75㎖) 및 EtOAc(32㎖)의 혼합물을 1바의 수소압하에서 2일 동안 교반시켰다. 하루가 지난 후에, Pd/C(484mg)을 다시 한번 첨가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH 및 EtOAc로 세척했다. 여과액을 진공농축시켜 조생의 VIIβ-2a-D1F2 2.1g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의한 정제로 VIIβ-2a-D1F2(1.46g, 3.9mmol, 61%)를 얻었다.
3-(17,17- 디플루오로 -3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온산( IV β-2a- D1F2 )
물(60㎖) 중의 LiOHㆍH2O(934mg, 22mmol)의 용액을 THF(60㎖) 중의 VIIβ-2a-D1F2(1.46g, 3.9mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고, 진공농축시켰다. 물(250㎖)을 첨가하고 혼합물 DCM으로 세척하고, pH를 1로 조절했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공농축시켜 황색 기포로서 IVβ-2a-D1F2(1.2g, 3.3mmol, 85%)를 얻었다.
1H-NMR-리스트: 1.027-1.34 (s, 3H), 1.408-2.421 (m, 15H), 2.837-2.960 (m, 2H), 6.573-6.651 (m, 2H), 7.121-7.257 (d, 1H).
19F-NMR-리스트: -104- -106 (d, 1F), -115 - -117 (d, 1F).
4-(17,17- 디플루오로 -3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부타논산( IV α-3a- D1F2 )
Figure 112007089074470-pct00123
일반식 IVα-3a-D1F2의 산 빌딩 블록은 중간체 화합물 Xc로부터 출발하여 도식 8B에 나타난 반응 단계들을 사용하게 합성되었다: 알릴기는 알릴마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해, 이어서 KH 및 18-크라운-6에 의해 촉매화된 옥시-코프 재배열에 의해 일반식 Xc의 15,16-불포화된 에스트론 유도체로 도입되었다. 그 다음에, 결과의 화합물 XXX-2c는 GrubbII 촉매(올레핀 복분해)를 사용하여 아크릴산 메틸에스테르와 함께 반응되었다. 그 후에, 도식 8B로부터 벗어나, 결과의 4-(3-벤질옥시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)부트-2-에노산 메틸에스테르의 17-케토 기능은 VIIβ-2c-D1F2에 대하여 기술된 바와 같은 데옥소플루오르를 사용하여 비스플루오로기로 전환되었다. 그 후에, 공지된 수소화 단계는 부타노산 에스테르 측쇄를 얻기 위해 수행되고, 결과적으로 에스테르는 LiOH로 가수분해되어 목표화합물을 얻었다.
1H-NMR-리스트: 0.94 (s, 3H), 1.10-2.06 (m, 4H), 2.18-2.55 (m, 14H), 2.74-2.92 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H)
19F-NMR-리스트: -104.5 (dd, 1F), -117.0 (d, 1F).
4-(3- 벤질옥시 -17- 디플루오로메틸렌 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부탄-1-올
4-(17- 디플루오로메틸렌 -3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부티릴브로마이드
Figure 112007089074470-pct00124
XXXIβ-4c-D-(I)-(a)=CF2의 합성은 중간체 화합물 XXXIβ-4c로부터 출발하여, 일반적 합성 단계 D-(I)-(a)에 대해 기술된 바와 같은 Homer 반응을 사용하는 3단계 반응에 의해 이루어졌다. 그 다음에, 불소화된 알코올 유도체 XXXIβ-4c-D-(I)-(a)=CF2는 Jones 산화에 의해, 이어서 BBr3를 사용하는 탈벤질화 반응에 의해 유리산으로 전환되어 원하는 중간체 Vβ-3a-D-(I)-(a)=CF2를 배출했다.
상세한 합성법:
3- 벤질옥시 -15-[4-( 터셔리 - 부틸디메틸실라닐옥시 )-부틸]- 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-온
DMF(1㎖) 중의 중간체 XXXIβ-4c(108mg; 0.25mmol) 및 이미다졸(41.0mg; 0.60mmol)의 용액에 터셔리-부틸디메틸실릴클로라이드(0.30㎖; 0.30mmol; TMF 중의 1M 용액)를 한방울씩 첨가했다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 H2O에 쏟아붓고 DCM으로 추출했다. 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 오일성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)로 정제하여, 무색 오일로서 3-벤질옥시-15-[4-(터셔리-부틸디메틸실라닐옥시)-부틸]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(126mg, 92%)을 얻었다.
[4-(3-[ 벤질옥시 -17- 디플루오로메틸렌 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부톡시 ]- 터셔리 - 부틸디메틸실란
리튬 디이소프로필아미드(0.60㎖; 1.08mmol; THF/헵탄/에틸벤젠 중의 1.8M)를 -78℃에서 THF(3㎖) 중의 디플루오로메틸-포스폰산 디에틸에스테르(204mg; 1.08mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 그 다음에, THF(4㎖) 중의 이전의 반응 단계에서 얻어진 케톤의 용액(148mg: 0.27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반시키고, 혼합물이 실온으로 가온될 때까지 더 교반시킨다. 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가한 후에, 용액을 DCM으로 추출한다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시킨다. 용매를 제거시킨 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/헥산=1:2)로 정제시켜, 무색의 오일로서 [4-(3-벤질옥시-17-디플루오로메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부톡시]-터셔리-부틸디메틸실란(107mg, 68%)을 얻었다.
4-(3- 벤질옥시 -17- 디플루오로메틸렌 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부탄-1-올 XXXI β-4c-D-(I)-(a)= CF 2
TBAF(1㎖; 1mmol; THF 중의 1M) 중의 얻어진 TBDMS-에테르(97.0mg; 167mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O 중에 쏟고 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 XXXIβ-4c-D-(I)-(a)=CF2(76.0mg, 98%)를 얻었다.
4-(3- 벤질옥시 -17- 디플루오로메틸렌 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부티르산 IV β-3c-D-(I)-(a)= CF 2
알코올 XXXIβ-4c-D-(I)-(a)=CF2를 용해시킨 후에, Jones 시약(CrO3 1g, H2O 7㎖, 100% H2SO4 3㎖)을 0℃에서 남아있는 용액이 빨갛게 되는 시점까지 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후, Jones 시약의 여분량을 이소프로판올을 첨가함으로써 없앴다. 실리카겔 위에서 여과시킨 후에, 여과액을 증발건조시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, 물로 몇번 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시코고, 다시 증발건조시켰다. 조생성물은 더 이상의 정제 없이 사용되었다.
4-(17- 디플루오로메틸렌 -3- 하이드록시 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부티릴 브로마이드 Vβ-3a-D-(I)-(a)= CF 2
조생의 벤질화된 에스트론산 유도체 IVβ-3c-D-(I)-(a)=CF2를 10㎖의 무수 DCM 중에 용해시키고, 몇 방울의 BBr3를 주변온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 어떠한 워크-업 없이 또 다른 반응 단계들에 직접 사용되었다.
4-(3- 벤질옥시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-16- 테트라엔 -15-일)-부탄-1-올
4-(3- 하이드록시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10),16- 테트라엔 -15-일)- 부티릴 브로마이드
Figure 112007089074470-pct00125
XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3의 합성은 일반적인 합성단계 D-(I)-(d)에 대해 기술된 바와 같은 중간체 화합물 XXXIβ-4c로부터 출발하는 4-단계 반응으로 이루어졌다. 그 다음에, 불소화된 알코올 유도체 XXXI-4c-D-(I)-(d)=CF3 는 Jones 산화에 의해 유리산으로 전환되었고, 이어서 BBr3를 사용하는 탈벤질화 단계에 의해 중간체 Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3를 배출했다.
3- 벤질옥시 -15-(4- 하이드록시부틸 )-17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17-올
(트리플루오로메틸)트리메틸실란(7.60㎖; 15.0mmol; THF 중 2M)을 0℃로 사전냉각시킨 THF 중의 중간체 XXXIβ-4c(1.08g; 2.50mmol)의 용액에 첨가했다. TBAF(66.0mg; 0.63mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 그리고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 결과의 용액을 에테르로 추출했다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매의 제거 후에, 잔사를 TBAF 용액(10.0㎖; 10.0mmol; THF 중의 1M) 중에 용해시키고, 결과의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 결과의 용액을 에테르로 추출했다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 남아 있는 오일을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 에테르/DCM 1:1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물(942mg, 75%)을 얻었다.
2,2-디메틸프로피온산 4-(3- 벤질옥시 -17- 하이드록시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부틸에스테르
피바로일클로라이드(0.50㎖; 4.10mmol)를 0℃에서 피리딘(15㎖) 중의 3-벤질옥시-15-(4-하이드록시부틸)-17-트리플루오로메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(1.65g; 3.28mmol)의 용액에 한방울씩 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음물 중에 쏟아붓고, 또 몇시간 동안 교반시켰다. DCM으로 추출한 후에, 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의해 정제시켜, 무색오일로서 표제 화합물(1.85g, 96%)을 얻었다.
2,2-디메틸프로피온산 4-(3- 벤질옥시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-16-테트라엔-15-일)- 부틸에스테르
포스포릴클로라이드(0.25㎖; 200㎛ol)를 피리딘(2.50㎖) 중의 2,2-디메틸프로피온산 4-(3-벤질옥시-17-하이드록시-17-트리플루오로메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15-일)-부틸에스테르(80.0mg; 136㎛ol)의 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물로 희석하고 에테르로 추출했다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의해 정제시켜, 무색의 오일로서 표제 화합물(60.0mg, 78%)을 얻었다.
4-(3- 벤질옥시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-16- 테트라엔 -15-일)-부탄-1-올 XXXI β-4c-(I)-d- CF 3
DIBAH(1.00㎖; 1.00mmol; THF 중 1M)를 -78℃에서 DCM(5㎖) 중의 피바로에이트(60.0mg; 106㎛ol)의 용액에 한방울씩 첨가했다. 6시간 동안 교반시킨 후에, 1N HCl(20㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기상들을 MgSO4 위에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM)에 의해 정제시켜, 무색 오일로서 XXXIβ-4c-D-(I)-d-CF3(46.0mg, 90)을 얻었다.
4-(3- 벤질옥시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-16- 테트라엔 -15-일)-부티르산 IV β-3c-D-(I)-(d)- CF 3
아세톤 10㎖ 중에 알코올 XXXIβ-4c-D-(I)-(d)-CF3 180mg을 용해시킨 후에, Jones 시약(CrO3 1g, H2O 7㎖, 100% 황산 3㎖)을 0℃에서 남아 있는 용액이 붉은색으로 되는 시점까지 첨가했다. 10분 동안 교반시킨 후에, 여분의 Jones 시약을 이소프로판올을 첨가하여 없앴다. 실리카겔을 통해 여과시킨 후, 여과액을 증발건조시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, 물로 몇차례 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 다시 증발건조시켰다. 조생성물을 더 이상의 어떤 정제 없이 사용하였다.
4-(3- 하이드록시 -17- 트리플루오로메틸 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-15-일)- 부티릴 브로마이드 Vβ-3a-D-(I)-(d)- CF 3
조생의 벤질화된 에스트론산 유도체 IVβ-3a-D-(I)-(d)-CF3를 무수 DCM 10㎖ 중에 용해시키고 BBr3 몇 방울을 주변온도에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 어떠한 워크-업도 없는 그 이상의 반응 단계들에서 직접 사용하였다.
IIIe . 일반식 XV 의 임의로 2-치환된 화합물들(보호된 아민 빌딩 블록)(n=1-6)
Figure 112007089074470-pct00126
보호된 아민 빌딩 블록 XV -I(n=1):
일반식 XV-I의 아민 빌딩 블록의 합성법에서 각각의 단계들은 다음의 도식13에 나타나 있다.
Figure 112007089074470-pct00127
벤질아민 중에 알데히드 XIII-Ob(PG=CH3) 또는 XIII-Oc(PG=벤질)을 용해시키고, THF 중에서 잔류이민을 환원시켜, 벤질아민 XIV-1b(PG=CH3) 및 XIV-1c(PG=벤질)을 얻고, 이는 압력 5바에서 Pd/C 및 H2를 사용하여, XV-1b(PG=CH3) 및 XV-1a(PG=H)로 탈벨질화되고, 묽은 염산에 용해시켜, 암모늄 클로라이드 XXIX-1b(PG=CH3) 및 XXIX-1a(PG=H)를 얻었다. 표준정제방법들은 이들 암모늄염들이 불안정성으로 보이는 것에 기인하여 실패하였다. 이들 아민들에 대해서는, 유리 아민은 안정성이 없지만(ene-아민들), 심지어 염들은 적어도 열-민감성이 있을 것으로 보이기 때문에, 이들을 HCl로 처리해야만 한다는 것이 공지되었다. 조생의 반응 혼합물은 ~90%의 순도를 갖는다(HPLC-MS)
아민 빌딩 블록 XV α-3:(n=3):
일반식 XVa-3의 아민 빌딩 블록의 합성법에서 각각의 단계들은 다음의 도식16에 나타나 있다.
도식 16:
Figure 112007089074470-pct00128
일반식 (XIIIα-O)의 보호된 알데히드 유도체는 Witting 반응에 의해 상응하는 아미노프로페닐로 전환된다(도식 4 또한 참고). 아미노프로페닐(XXXVII-3)은 그 다음에 일반식 XVα-3의 15-아미노프로필 유도체로 환원된다. 보호 케탈기는 산 가수분해를 통해서 17-옥소기로 전환된다.
동일한 종류의 공정이 더 긴 측쇄들(즉. n=4, 5 또는 6)을 아민 빌딩 블록들을 얻기 위하여, 일반식 Hal(Ph)3P-(CH2)n=3~5-R*의 상이한 Wittig 시약들을 사용하여 적용될 수 있고, 여기에서, 예를 들면, R*은 -N=P(Ph)3, -N3, 또는 -NH-CO-O-CH3를 나타낸다.
아민 빌딩 블록 XV α-4: (n=4):
Figure 112007089074470-pct00129
더구나, 아민 빌딩 블록 XVα-4b는 Wittig 시약으로 HalPh3P-CH2-CH2-CH2-N3를 사용하여 도식 16에 상응하게 합성되었다(LC-MS (ES+): rt 4.57 min, m/z (rel. Intens) 386 [(M+H)+, 100%]).
아민 빌딩 블록 XV β-4: (n=4):
스테로이드 코어의 C15원자에서 β-배열에 의한 일반식 XVβ-4의 아민 빌딩 블록의 합성법에서 각각의 단계들은 다음의 도식 17에 나타나 있다.
도식 17
Figure 112007089074470-pct00130
제1의 단계에서, 일반식 XXXIβ-4(XXXIβ-4의 합성을 위하여 상기 내용 참고)의 부탄올 유도체의 17 옥소기는 케탈기(일반식 XXXIIβ-4의 화합물)로 전환된다. 그 다음에, 알코올기는 일반식 XIIIβ-3의 화합물을 제공하는 알데하이드로 선택적으로 환원된다. 일반식 XIIIβ-3의 보호된 알데히드 유도체는 벤질아민의 첨가와 이어지는 환원(환원성 아민화)에 의해 2차 아민으로 전환된다. 2차 아민의 또 다른 환원은 일반식 XVβ-4의 바람직한, 여전히 보호된 아민 빌딩 블록을 배출한다. 보호 케탈기는 산 가수분해를 통해서 17-옥소기로 전환될 수 있다.
동일한 종류의 공정이 R1 위치 내에서 n=5 또는 6과 다른 치환체들에 대하여 적용될 수 있다.
일반식 XXIX 의 아민 빌딩 블록(n=1-6)
Figure 112007089074470-pct00131
양자택일적으로, 일반식 XXIX의 아민 빌딩 블록들의 합성은 또한 활성화된 알코올 기능과 연속 치환반응으로 출발하여 수행될 수 있고, 다음의 일반도식 18에 따른 에스트론-C17 케토 기능의 어떠한 보호도 필요하지 않다.
도식 18
Figure 112007089074470-pct00132
단계 C - R 14 =H에 의한 일반식 C-(I)의 중간체들의 합성
Figure 112007089074470-pct00133
일반식 C-(I)에 속하는 중간체들의 합성은, 여기에서 R14는 H를 나타내고, 국제특허출원 WO 2005/047303에 전부 개시되어 있고, 여기에서 I~XV의 일반적인 공정도에 나타난 반응도식에 따라서 수행되었다. 다음의 표는 제조된 예시적인 중간체 화합물들의 개요를 제공한다. 제1의 컬럼에 제공된 숫자는 국제특허출원 WO 2005/047303에 개시된 바와 같은 화합물 번호에 상응한다.
표 1: 일반식 VI의 예시적인 중간체들(아미드 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00134
Figure 112007089074470-pct00135
Figure 112007089074470-pct00136
Figure 112007089074470-pct00137
Figure 112007089074470-pct00138
Figure 112007089074470-pct00139
표 2: 일반식 VII의 중간체들(에스테르 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00140
Figure 112007089074470-pct00141
표 3: 일반식 VIII의 중간체들(케톤 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00142
Figure 112007089074470-pct00143
표 4: 일반식 XLI의 중간체들(히드라지드 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00144
Figure 112007089074470-pct00145
표 5: 일반식 XVII의 중간체들(요소 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00146
Figure 112007089074470-pct00147
표 6: 일반식 XIX의 중간체들(설파미드 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00148
Figure 112007089074470-pct00149
표 7: 일반식 XX의 중간체들(카바메이트 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00150
Figure 112007089074470-pct00151
표 8: 일반식 XXII의 중간체들(설파메이트 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00152
Figure 112007089074470-pct00153
표 9: 일반식 XXIII의 중간체들("레트로"-아미드 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00154
Figure 112007089074470-pct00155
표 10: 일반식 XXIV의 중간체들("레트로"-설포아미드 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00156
Figure 112007089074470-pct00157
표 11: 일반식 XXV의 중간체들(설포닐우레아 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00158
Figure 112007089074470-pct00159
표 12: 일반식 XXVI의 중간체들("레트로"-카바메이트 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00160
Figure 112007089074470-pct00161
표 13: 일반식 XXVII의 중간체들("레트로"-에스테르 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00162
Figure 112007089074470-pct00163
표 14: 일반식 XXVIII의 중간체들(설포닐카바메이트 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00164
Figure 112007089074470-pct00165
Figure 112007089074470-pct00166
중간체 820~834 - 알코올류
일반식 XXXI의 에스트론-알코올 유도체들의 합성법은 "중간체들, IV장 - 일반식 XXXI의 화합물들" 부분에 기술되어 있다.
중간체 No. 820: 15α-하이드록시메틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIα-1a)
중간체 No. 821: 15α-하이드록시메틸-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIα-1b)
중간체 No. 822: 3-벤질옥시-15α-하이드록시메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIα-1c)
중간체 No. 823: 3-하이드록시-15β-(3-하이드록시프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-3a)
중간체 No. 824: 15β-(3-하이드록시프로필)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-3b)
중간체 No. 825: 3-벤질옥시-15β-(3-하이드록시프로필)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-3c)
중간체 No. 826: 3-하이드록시-15β-(4-하이드록시부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-4a)
중간체 No. 827: 15β-(4-하이드록시부틸)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-4b)
중간체 No. 828: 3-벤질옥시-15β-(4-하이드록시부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-4c)
중간체 No. 829: 3-하이드록시-15β-(5-하이드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-5a)
중간체 No. 830: 15β-(5-하이드록시펜틸)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-5b)
중간체 No. 831: 3-벤질옥시-15β-(5-하이드록시펜틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-5c)
중간체 No. 832: 3-하이드록시-15β-(6-하이드록시헥실)-3-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-6a)
중간체 No. 833: 15β-(6-하이드록시헥실)-3-메톡시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-6b)
중간체 No. 834: 3-벤질옥시-15β-(6-하이드록시헥실)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (XXXIβ-6c)
표 15: 일반식 XXX의 중간체들(에테르 유도체들)
Figure 112007089074470-pct00167
Figure 112007089074470-pct00168
발명의 본질과 실시방법을 좀더 완전하게 예시하기 위하여, 다음의 실시예들이 제공되지만, 이들은 제한되지 않아야 한다.
I. 스테로이드 코어의 C2 위치 내에서 부가적인 치환기를 운반하는 화합물들
실시예 1: N-벤질-4-(2-에틸-3-하이드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리 엔-15β-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00169
실시예 1은 공정도 Ib에 따르는 아미드 커플링에 의해 중간체 화합물 (IVb-(C2-C)-3a)로부터 얻어졌다: 화합물 (IVb-(C2-C)-3a)(100mg, 0.26mmol)을 0℃에서 N2 분위기하에서 EtOAc(T3P)(50w/w%, 0.52mmol) 중의 EtOAc(35㎖), 벤질아민(0.26mmol), TEA(0.52mmol) 및 프로필포스폰산 무수물의 혼합물 중에 용해시켰다. 주변온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물(50㎖)에 쏟아 붓고 EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 수성층을 수용성 NaHCO3로 pH8까지 중화시키고, 분리시키고, EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 진공농축시켜 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=100/0~95/5) 후에 화합물 No.1(56mg, 0.12mmol, 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.99 (s, 3H, 스테로이드-CH3), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 에틸), 1.3-1.8 (m, 11H, 스테로이드), 2.2-2.42 (m, 8H, 스테로이드), 2.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H, 에틸), 2.8-2.88 (m, 2H, 스테로이드), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH2-Ph), 4.64 (bs, 1H, OH), 5.67 (bs, 1H, NH), 6.53 (s, 1H, 스테로 이드-Ar-H), 7.03 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 7.23-7.34 (m, 5H, Bn) ppm.
실시예 2: N-벤질-4-(3-하이드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00170
실시예 2는 공정도 Ib에 따른 아미드 커플링에 의해 중간체 화합물 (IVb-(C2-G)-3a)로부터 얻어졌다: 화합물 (IVb-(C2-G)-3a)(500mg, 1.25mmol)을 N2 분위기하에서 EtOAc(T3P)(50w/w%, 1.50mmol)중의 EtOAc(25㎖), 벤질아민(2.50mmol), TEA(3.75mmol) 및 프로필포스폰산 무수물의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주변온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 45℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 주변온도에 이르도록 하고, 물(50㎖) 중에 쏟아붓고, EtOAc(25㎖)로 희석시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층들을 수용성 1M HCl로 세척하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=97.5/2.5) 처리 후에 화합물 No.2(370mg, 0.756mmol, 60%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.96 (t, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 7H), 1.90 (d, 1H), 2.00 (d, 1H, broad), 2.2-2.5 (m, 7H), 2.58 (t, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.97 (s, 1H, broad), 5.72 (t, 1H, broad), 6.50 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H) ppm.
실시예 3:
N-벤질-4-(3-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00171
실시예 3은 실시예 1에 관해 기술된 공정을 사용하는 공정도 Ib에 따른 아미드 커플링에 의해 중간체 화합물(IVb-(C2-F)-3a)로부터 얻어졌다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.99 (s, 3H, 스테로이드-CH3), 1.2-2.0 (m, 11H, 스테로이드), 2.2-2.42 (m, 7H, 스테로이드), 2.84 (m, 4H, 스테로이드), 3.41 (s, 3H, OMe), 3.67 (m, 2H, OCH2), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H, CH2-Ph), 5.71 (bm, 1H, OH or NH), 6.67 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 6.94 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 7.25-7.34 (m, 5H, Bn), 7.96 (s, 1H, OH or NH) ppm.
실시예 4: N-벤질-4-(3-하이드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00172
실시예 4는 공정도 Ib에 따른 아미드 커플링에 의해 중간체 화합물(IVb-(C2-B)-3a)로부터 출발하여 얻어졌다. DCM 5㎖ 중의 (IVb-(C2-B)-3a) 0.07mmol, HOBT 0.077mmol, NMM 0.231mmol 및 EDCl 0.154mmol을 벤질아민 0.07mmol에 첨가했다. 반응 혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 40℃에서 진공제거하였다. 그 다음에 EtOAc 4㎖ 및 물 4㎖를 첨가했다. 2분 동안의 격렬한 교반 후에, 유기층이 분리되고, Na2SO4로 건조되고, 40℃에서 진공증발되었다. 조생성물을 THF 2㎖, LiOH 10mg 및 물 0.5㎖로 처리했다. 증발과 또 한번의 추출(EtOAc 및 0.1M KH SO4) 후에, 트리스아미노에틸아민 폴리머 바운드 50mg을 첨가했다. 여과 후에, 증발건조시켜서 화합물 No.4를 얻었다(HPLC Rt=3.79).
실시예 5: 2-에틸-3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00173
실시예 5는 중간체 화합물(IVb-(C2-C)-3a)로부터 출발하여 제조되었고, 이는 공정도 Ib에 따라서 몰포린에 의한 아미드커플링 및 실시예 2(화합물(IVb-(C2-C)-3a)(110mg, 0.28mmol), EtOAc(30㎖), 몰포린(0.28mmol), TEA(0.57mmol), T3P(0.34mmol)에 관하여 상기 기술된 바와 같이 원하는 아미드로 전환되었다. 화합물 No. 5(68mg, 0.15mmol, 54%)는 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=100/0~95/5) 처리 후에 얻어졌다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.01 (s, 3H, 스테로이드-CH3), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H, Ethyl), 1.3-2.0 (m, 11H, 스테로이드), 2.2-2.42 (m, 7H, 스테로이드/몰포린), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H, 에틸), 2.82-2.90 (m, 2H, 스테로이드), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.6-3.70 (m, 6H, 몰포린), 4.61 (s, 1H, OH), 6.53 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 7.04 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H) ppm.
실시예 6: 3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00174
실시예 6은 중간체 화합물 (IVb-(C2-G)-3a)로부터 출발하여 실시예 2에 관하여 상기 기술된 바와 같이 제조되었고, 이는 공정도 Ib(화합물(IVb-(C2-G)-3a)(500mg, 1.25mmol), EtOAc(25㎖), 몰포린(2.5mmol), TEA(3.75mmol), T3P(1.5mmol))에 따라 몰포린으로 아미드 커플링하여 원하는 아미드로 전환되었다. 화합물 No. 6(225mg, 0.481mmol, 38%)은 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=97.5/2.5) 처리 후에 얻어졌다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.98 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.3-1.8 (m, 11H), 1.90 (d, 1H), 2.00 (d, 1H, broad), 2.2-2.5 (m, 7H), 2.35 (t, 2H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.6-3.70 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.00 (s, 1H) ppm.
실시예 7:
3-하이드록시-2-(2-메톡시-에틸)-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00175
실시예 7은 공정도 Ib에 따른 아미드 커플링에 의해서 중간체 화합물(IVb-(C2-F)-3a)로부터 제조되었다: 화합물(IVb-(C2-F)-3a)(85mg, 0.221mmol)을 0℃에서 N2 분위기하 EtOAc(50w/w%, 0.26mmol)중의 EtOAc(40㎖), 몰포린(0.24mmol), TEA(0.44mmol) 및 T3P의 혼합물 중에 용해시켰다. 주변온도에서 16시간 동안 교반 시킨 후에, 반응 혼합물을 물(100㎖)에 쏟아붓고, EtOAc(50㎖)로 희석시켰다. 수성층을 수용성 NaHCO3로 pH8까지 중화시키고, 분리하고, EtOAc로 추출했다(50㎖로 3회). 합쳐진 유기층들을 물(50㎖)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 진공농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=99/1~94/6) 처리 후에, 화합물 No. 7(43mg, 0.088mmol, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.00 (s, 3H, 스테로이드-CH3), 1.2-2.05 (m, 9H, 스테로이드), 2.2-2.44 (m, 8H, 스테로이드 + 몰포린), 2.81 (m, 4H, 스테로이드), 3.40 (s, 3H, OMe), 3.45 (t, J = 4.7 Hz, 2H, OCH2), 3.57-3.72 (m, 8H, 몰포린), 6.67 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 6.94 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 7.97 (s, 1H, OH or NH) ppm.
실시예 8: 3-하이드록시-2-메톡시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00176
실시예 8은 중간체 화합물 (IVb-(C2-B)-3a)로부터 출발하여 제조되었고, 이는 공정도 Ib에 따라서 그리고 (IVb-(C2-B)-3b) 0.07mmol 및 몰포린 0.07mmol을 사 용하여 실시예 4에 관하여 상기 기술된 바와 같은 몰포린에 의한 아미드 커플링에 의하여 원하는 아미드로 전환되어, 화합물 No.8을 얻었다.
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 17.7 (q, 1 C) 25.1 (t, 1 C) 25.8 (t, 1 C) 26.8 (t, 1 C) 28.7 (t, 1 C) 30.9 (t, 1 C) 32.8 (t, 1 C) 33.9 (t, 1 C) 34.4 (d, 1 C) 36.0 (d, 1 C) 41.9 (t, 1 C) 42.7 (t, 1 C) 44.8 (d, 1 C) 45.9 (t, 1 C) 47.1 (s, 1 C) 52.8 (d, 1 C) 56.1 (d, 1 C) 66.6 (t, 1 C) 66.9 (t, 1 C) 107.8 (d, 1 C) 114.6 (d, 1 C) 129.2 (s, 1 C) 131.4 (s, 1 C) 143.7 (s, 1 C) 144.7 (s, 1 C) 171.2 (s, 1 C) 220.9 (s, 1 C)
1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d): δppm 1.02 (s, 3 H) 1.32 - 1.85 (m, 7 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.98 - 2.06 (m, 1 H) 2.25 - 2.51 (m, 5 H) 2.75 - 2.92 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 6 H) 3.86 (s, 3 H) 5.52 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H)
실시예 9:
4-(2-에틸-3-하이드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00177
실시예 9는 중간체 화합물(IVb-(C2-C)-3a)로부터 출발하여 상기 실시예 2에 관하여 상기 기술된 바와 같이 제조되었고, 이는 공정도 Ib(화합물 (IVb-(C2-C)-3a)(730mg, 1.89mmol), EtOAc(150㎖), 2-아미노-5-메틸티아졸(1.89mmol), TEA(3.79mmol), T3P(2.27mmol))에 따라서 2-아미노-5-메틸티아졸에 의한 아미드 커플링에 의하여 원하는 아미드로 전환되었다. 화합물 No. 9(280mg, 0.58mmol, 31%)는 DCM으로부터 재결정된 후에 얻어졌다.
1H-NMR (300 MHz, d-DMSO): δ0.90 (s, 3H, 스테로이드-CH3), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 에틸), 1.2-1.4 (m, 4H, 스테로이드), 1.44-1.74 (m, 6H, 스테로이드), 1.82-1.93 (m, 1H, 스테로이드), 2.1-2.7 (m, 14H, 스테로이드), 6.43 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 6.89 (s, 1H, 스테로이드-Ar-H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H, 티아졸-H), 8.82 (bs, 1H, NH or OH) , 11.82 (bs, 1H, NH or OH) ppm.
실시예 10:
4-(3-하이드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00178
실시예 10은 중간체 화합물(IVb-(C2-B)-3a)로부터 출발하여 제조되었고, 이 는 공정도 Ib에 따라서 그리고 중간체 화합물 (IVb-(C2-B)-3a) 0.07mmol 및 2-아미노-5-메틸티아졸 0.07mmol을 사용하는 실시예 4에 관하여 상기 기술된 바와 같이 아미드 커플링에 의해 원하는 아미드로 전환되어 화합물 No. 10(33.7mg, MS 484, Rt 3.86)을 얻었다.
그 밖의 화합물들
No. 11~28의 다양한 화합물들 및 일반식(I)의 범위 내에 속하는 다양한 화합물들(여기에서 X-A-Y는 -CO-NR4를 나타내고, R1은 H를 나타내고, R14는 -O-CH3를 나타내고, C15는 β-위치에서 치환되고, n은 3)은 공정도 Ib에 따르고 실시예 4에 기술된 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다.
표 16
Figure 112007089074470-pct00179
Figure 112007089074470-pct00180
No. 29~89의 다양한 화합물들 및 일반식(I)의 범위 내에 속하는 다양한 화합물들(여기에서 X-A-Y는 -CO-NR4를 나타내고, R1은 H를 나타내고, n는 3)은 일반적인 공정도 Ib에 따르는 반응을 사용하는 평행화학에 의해 제조되었다.
합성프로토콜: 각각의 아민 0.07mmol을 저울로 달아 반응 플라스크에 넣었다. DCM 5㎖중에 스테로이드 빌딩 블록 (IVb-(C2-G)-3a), (IVa-(C2-D)-3a) 및 (IVa-(C2-B)-3a)이 각각 0.07mmol인 용액을 첨가했다. 그 다음에, 폴리머 바운드 HOBT 0.077mmol, 폴리머 바운드 NMM 0.231mmol 및 폴리머 바운드 EDCl 0.154mmol을 첨가했다. 반응 혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 교반했다. 그 후에, 반응 혼합물을 여과하고, DCM 1㎖로 2차례 세척하고 증발건조시켰다. 조생성물을 THF 2㎖, LiOH 10mg 및 물 0.5㎖로서 처리했다. 증발시킨 후에 더 추출(EtOAc 및 0.1M KHSO4)하고, 약 50mg의 트리스아미노에틸아민 폴리머 바운드를 첨가하고, 여과 및 증발건조시킨 후에 원하는 생성물을 얻었다.
표 17
Figure 112007089074470-pct00181
Figure 112007089074470-pct00182
Figure 112007089074470-pct00183
II . 스테로이드 코어의 C17 옥소기능 치환을 수행하는 화합물들
실시예 90:
4-(17,17-디플루오로-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00184
실시예 90은 D-(I)-(b) 부분에 나타난 반응에 따라서 중간체 No. 1(3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온)으로부터 제조되었다: 데옥소플루오르(0.96㎖: 5.00mmol) 중의 에스트론 유도체(106mg; 250㎛ol)의 용액에, 에탄올을 한방울 첨가하였다; 용액을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 이어서, DCM(10㎖)를 첨가하고, 생성물을 얼음 냉각하에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 가수분해시켰다. 워크업을 위하여, 유기상을 분리시키고, 남아있는 수상을 DCM으로 추출했다. 합쳐진 DCM 분액들을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 증발시킨 후에 이어서 컬럼 크로마토그래피(DCM/에테르 1:1)를 사용하여 정제시켜, 무색 고체 81mg(MW 489.64)을 얻었다.
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 17.0 (q, J (C,F) , 1 C) 24,5 (t, 1 C) 25.0 (t, 1 C) 27,4 (t, 1 C) 29.3 (t, J (C,F) ,1 C) 30.7 (t, 1 C) 31.7 (t, 1 C) 32,9 (d, J (C,F) ,1 C) 34.4 (t, 1 C) 35.9 (d, 1 C) 39.7-40.5 (t, J (C,F) ,1 C) 42.0 (t, 1 C) 44.1 (d, 1 C) 45.2 (t, 1 C) 46,1 (s, J (C,F) , 1 C) 50,3 (d, J (C,F) , 1 C) 66.7 (t, 1 C) 67.0 (t, 1 C) 112.7 (d, 1 C) 115.3 (d, 1 C) 126.0 (d, 1 C) 132.3 (s, 1 C) 138.0 (s, 1 C) 153.9 (s, 1 C) 171.5 (s, 1 C)
1H NMR(501 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.99 (s, 3 H) 1.23-2.5 (m, 18 H) 2.82 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 6 H) 5.66 (br. s., 1 H) 6.57 (d, J=2.55 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
실시예 91:
4-(17,17-디플루오로-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00185
실시예 91은 실시예 90에 관하여 기술된 바와 같이 중간체 No. 40으로 명명된 3-하이드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온으로부터 제조되었다.
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 14.9 (q, J (C,F) =3.89 Hz, 1 C) 23.8 (t, 1 C) 26.2 (t, 1 C) 27.6 (t, 1 C) 28.6 (t, J (C,F) =4.67 Hz, 1 C) 29.7 (t, 1 C) 33.2 (t, 1 C) 35.9 (d, J (C,F) =6.75 Hz, 1 C) 36.8 (t, 1 C) 39.4 (d, 1 C) 39.5 - 40.0 (t, J (C,F), 1 C) 42.1 (t, 1 C) 43.8 (d, 1 C) 46.1 (t, 1 C) 46.8 (s, J (C,F) =19.98 Hz, 1 C) 53.1 (d, J (C,F) =4.15 Hz, 1 C) 66.6 (t, 1 C) 66.9 (t, 1 C) 113.1 (d, 1 C) 115.1 (d, 1 C) 126.8 (d, 1 C) 128.9 - 133.4 (s, J (C,F) , 1 C) 131.5 (s, 1 C) 137.5 (s, 1 C) 154.0 (s, 1 C) 171.8 (s, 1 C)
1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.92 (s, 3 H) 1.19 - 1.36 (m, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 1 H) 1.51 - 1.83 (m, 7 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.28 - 2.53 (m, 4 H) 2.70 - 2.83 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 6 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.55 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.24 Hz, 1 H)
실시예 92:
4-(17-플루오로-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)16-테트라엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00186
실시예 92는 실시예 No.91을 합성하는 동안에 부산물로서 분리되었다.
1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.99 (s, 3 H) 1.23 - 1.85 (m, 9 H) 1.93 - 2.00 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 2.25 - 2.48 (m, 5 H) 2.68 - 2.84 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (m, 6 H) 4.83 - 4.87 (m, 1 H) 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 17.1 (q, J C,F =4.2 Hz, 1 C) 23.3 (t, 1 C) 26.4 (t, 1 C) 27.8 (t, 1 C) 29.7 (t, 1 C) 32.9 (t, 1 C) 33.3 (t, 1 C) 34.2 (t, 1 C) 37.8 (d, 1 C) 40.4 (d, J C,F =5.7 Hz, 1 C) 42.1 (t, 1 C) 44.3 (s, J C,F =20.5 Hz, 1 C) 44.4 (d, 1 C) 46.1 (t, 1 C) 57.9 (d, J C,F =5.2 Hz, 1 C) 66.6 (t, 1 C) 66.9 (t, 1 C) 104.2 (d, J C,F =8.0 Hz, 1 C) 112.9 (d, 1 C) 115.1 (d, 1 C) 126.3 (d, 1 C) 131.8 (s, 1 C) 137.4 (s, 1 C) 154.1 (s, 1 C) 170.7 (s, J C,F =289.9 Hz, 1 C) 172.0 (s, 1 C)
실시예 93:
3-(17,17-디플루오로-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-프로피온아미드
Figure 112007089074470-pct00187
실시예 93은 일반적인 공정도 1b에 따라서 그리고 실시예 4의 합성에 관하여 기술된 바에 따라서 2-아미노-5-메틸티아졸에 의한 아미드 커플링을 사용하여 중간체 1Vβ-2a-D1F2로부터 제조되었다.
1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 2 H) 1.47 - 1.74 (m, 5 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.06 - 2.22 (m, 3 H) 2.24 - 2.39 (m, 6 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 - 2.84 (m, 2 H) 6.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.01 - 7.05 (m, 1 H) 7.09 - 7.11 (m, 1 H) 8.96 - 9.03 (m, 1 H) 11.86 (s, 1 H)
13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 11.0 (q, 1 C) 16.6 - 16.7 (q, J C,F , 1 C) 24.5 (t, 1 C) 26.8 (t, 1 C) 26.8 (t, 1 C) 28.8 (t, 1 C) 30.4 (t, J C,F =4.9 Hz, 1 C) 33.4 (d, J C,F =6.7 Hz, 1 C) 34.2 (t, 1 C) 35.5 (d, 1 C) 38.5 - 38.8 (t, J C,F ,1 C) 43.7 (d, 1 C) 44.5 - 45.0 (s ,J C,F , 1 C) 49.7 (d, J C,F =4.9 Hz, 1 C) 112.6 (d, 1 C) 114.9 (d, 1 C) 125.6 (d, 1 C) 125.9 (s, 1 C) 130.1 (s, 1 C) 130.6 - 134.7 (s, J C,F, 1 C) 134.6 (d, 1 C) 137.1 (s, 1 C) 155.0 (s, 1 C) 156.1 (s, 1 C) 170.7 (s, 1 C)
실시예 94:
4-(17-트리플루오로메틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-테트라엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00188
실시예 94는 일반적인 공정도 1a에 따라서 아미드 커플링에 의해 중간체 Vβ- 3a-D-(I)-(d)-CF3로부터 제조되었다: DCM 중의 Vβ-3a-D-(I)-(d)-CF3의 용액에, 과량의 Hunig 염기 N(Ipr)2Et 및 몰포린을 첨가했다. 용액을 주변온도에서 밤새 교반하였다. 또 다른 DCM으로 희석시키고 1M KHSO4로 2회 세척한 후에, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 조생성물을 DCM/EtOAc에 의한 플래쉬 크로마토그래피 및 정제 HPLC에 의해 정제시켜, 백색 고체로서 화합물 No.95 15mg을 얻었다.
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 22.2 (q, 1 C) 24.7 (t, 1 C) 25.6 (t, 1 C) 27.3 (t, 1 C) 29.1 (t, 1 C) 29.3 (t, 1 C) 33.1 (t, 1 C) 35.1 (d, 1 C) 36.1 (t, 1 C) 42.1 (t, 1 C) 44.2 (d, 1 C) 44.6 (d, 1 C) 46.1 (t, 1 C) 46.3 (s, 1 C) 57.6 (d, 1 C) 66.7 (t, 1 C) 67.0 (t, 1 C) 112.7 (d, 1 C) 115.3 (d, 1 C) 122.4 - 124.8 (s, 1 C) 125.8 (d, 1 C) 132.5 (s, 1 C) 137.9 (s, 1 C) 138.5 (d, J=5.7 Hz, 1 C) 143.3 - 144.3 (s, 1 C) 153.9 (s, 1 C) 171.5 (s, 1 C)
1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.14 (s, 3 H) 1.32 - 1.78 (m, 8 H) 1.84 (dd, J=11.9, 7.3 Hz, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 4 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.80 - 2.88 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 6 H) 5.40 - 5.73 (m, 1 H) 6.45 - 6.48 (m, 1 H) 6.58 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
실시예 95:
4-(17-디플루오로메틸렌-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00189
실시예 95는 일반적 공정도 Ia에 따른 아미드 커플링에 의해 중간체 Vβ-3a-D-(I)-(a)=CF2로부터 제조되었다: DCM 중의 Vβ-3a-D-(I)-(a)=CF2의 용액에, 과량의 Hunig 염기 N(iPr)2Et 및 몰포린을 첨가했다. 용액을 주변온도에서 밤새 교반시켰다. 또 다른 DCM으로 희석시키고 1M KHSO4로 2회 세척 후에, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발건조시켰다. 조생성물을 DCM/EtOAc에 위한 플래쉬 크로마토그래피 및 정제 HPLC에 의해 정제시켜, 백색 고체로서 화합물 No.95 15mg을 얻었다.
1H NMR (501 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 1 H) 1.32 - 1.81 (m, 7 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.36 (m, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.77 - 2.91 (m, 2 H) 3.43 - 3.53 (m, 2 H) 3.59 - 3.72 (m, 6 H) 5.53 (br. s., 1 H) 6.57 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.24 Hz, 1 H)
13C NMR (126 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 20.9 (q, J (C,F) =2.60 Hz, 1 C) 25.3 (t, 1 C) 26.2 (t, 1 C) 27.5 (t, 1 C) 29.5 (t, 1 C) 31.0 (t, 1 C) 31.3 (t, 1 C) 33.1 (t, 1 C) 35.8 (d, 1 C) 37.7 (d, 1 C) 38.0 (t, J (C,F) =4.15 Hz, 1 C) 42.1 (t, 1 C) 42.3 (s, J (C,F) =2.98 Hz, 1 C) 44.3 (d, 1 C) 46.1 (t, 1 C) 57.7 (d, 1 C) 66.7 (t, 1 C) 67.0 (t, 1 C) 99.2 (s, J (C,F) =17.26 Hz, 1 C) 112.7 (d, 1 C) 115.3 (d, 1 C) 126.0 (d, 1 C) 132.5 (s, 1 C) 138.0 (s, 1 C) 148.3-153.0 (s, J(C,F),1 C ) 153.8 (s, 1 C) 171.7 (s, 1 C)
실시예 96:
4-(17-디플루오로메틸렌-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00190
실시예 96은 D-(I)-(a)/1 부분에 나타난 반응에 따라 일반식 (VIα-3a)-40의 중간체 No.40으로 명명된 3-하이드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 화합물로부터 제조될 수 있다.
실시예 97:
4-(17-트리플루오로메틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-15α -일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00191
실시예 97은 D-(I)-(d)/3 부분에 나타난 반응에 따라서 일반식 (VIα-3a)-40의 중간체 No.40으로 명명된 3-하이드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온으로부터 제조될 수 있다.
실시예 98:
4-(17-트리플루오로메틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00192
실시예 98은 D-(I)-(c)/3 부분에 나타난 마지막 반응에 따라서 실시예 16으로부터 제조될 수 있다.
실시예 99: 4-(17-디플루오로메틸-2-에틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부틸아미드
Figure 112007089074470-pct00193
실시예 99는 D-(I)-(c)/2 부분에 나타난 반응에 따라서, 추출물로서 실시예9 (4-(2-에틸-3-하이드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티르아미드로부터 출발하여 제조될 수 있다.
실시예 100:
4-(17-디플루오로메틸-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온
Figure 112007089074470-pct00194
실시예 100은 D-(I)-(d)/2 부분에 나타난 반응도식에 따라서 실시예 95 (4-(17-디플루오로메틸렌-3-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-몰포린-4-일-부탄-1-온)으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
그 밖의 화합물들
No.101~138의 다양한 화합물들 및 일반식(I)의 범위 내에 속하는 다양한 화합물들(여기에서 X-A-Y는 -CO-NR4를 나타내고, R1은 -H를 나타내고, R14는 -H를 나타 내고, 그리고 C17 케토기는 디플루오로기에 의해 치환된다)은 각각 이미 불소화된 중간체들 IVα-3a-D1F2 및 IVβ-2a-D1F2로부터 출발하여 일반적인 공정도 Ib에 따른 반응을 사용하여 평행화학에 의해 제조되었다.
합성 프로토콜: 각각의 아민 0.07mmol을 저울로 달아 반응 플라스크에 넣었다. 스테로이드 빌딩 블록(IVα-3a-D1F2 및 IVβ-2a-D1F2) 각각 0.07mmol, DCM 5㎖ 중의 HOBT 0.077mmol, NMM 0.231mmol 및 폴리머 바운드 EDCl 0.154mmol 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 40℃에서 진공원심관 내에서 제거하였다. 그 다음에 EtOAc 4㎖ 및 H2O 4㎖를 첨가했다. 두 가지 상을 2분 동안 격렬하게 교반시킨 후에, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 40℃에서 진공원심관 내에서 증발시켰다. 조생성물을 THF 2㎖, LiOH 10mg 및 물 0.5㎖로 처리한 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 더 추출했다(EtOAc 및 0.1M KHSO4). 그 다음에 폴리머 바운드 트리스아미노에틸아민 50mg을 첨가하고 여과하고 증발건조시킨 후에, 원하는 생성물을 얻었다. 아직도 필요하다면, 생성물들은 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 4g, 용리액 EtOAc/시클로헥산)로 더 정제시켰다.
표 18:
Figure 112007089074470-pct00195
Figure 112007089074470-pct00196
III . 스테로이드 D-고리에 융합된 헤테로사이클러스를 갖는 화합물들
실시예 151~165는 D-(II) 부분에 나타난 반응도식를 사용하여, 상응하는 중간체들(예를 들면, No.1, 3A, 39, 1, 40 등)로부터 제조되었다. 양자택일적으로, C15 측쇄의 성질에 따라서, 몇몇의 반응 단계들은 헤테로시클릭 고리 시스템을 도 입시킨 후에, 즉 15,16-불포화된 중간체(X)가 적당한 산 또는 알케닐 중간체로 유도된 후에(예컨대, 도식 7B, 7C, 8A 및 8B 참고) 수행되어야만 했다. 그 후에, 헤테로시클릭 고리 시스템은 D-고리에 부착된 C16-C17 탄소 원자들을 포함하여 도입되었다. 이렇게 얻어진 중간체들은 C15 측쇄(R2/R4 치환체들의 도입)의 또다른 변형과 아미드화를 위하여 사용되었다. 결과적으로 C3 위치 내에서 보호기가 분리되었다.
실시예 151 및 152
N-벤질-4-(3- 하이드록시 -(17,16-c)-(1'- 메틸 )- 피라졸릴 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리에노-15β-일)- 부티르아미드
N-벤질-4-(3- 하이드록시 -(17,16-c)-(2'- 메틸 )- 피라졸릴 - 에스트라 -1,3,5(10)-트리에노-15β-일)- 부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00197
중간체 화합물 Xc로부터 출발하여, 알릴 측쇄는 도식 7C의 단계 1에 따른 알릴브로마이드의 1,4-부가를 사용하여 C15 위치 내에 도입되었고, 이어서 D-(II)-(a)에 따라서 피라졸-고리의 구성이 이루어졌다. 메틸히드라진에 의한 고리닫힘(ring closure)은 상응하는 이성체들의 혼합물을 제공했다. 알릴의 N-벤질-부티르아미드 측쇄로의 전환은 도식 7C의 단계 2~4에 따라서 그리고 벤질아민에 의한 반응으로 일반적인 공정도 Ib에 나타난 반응에 따라서 수행되었다. 결과적으로 얻어진 이성체들은 정제 HPLC에 의해 분리되었다.
실시예 151: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.10-1.20 (s, 3H), 1.20-2.32 (m, 17H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.72-3.80 (s, 3H), 4.24-4.40 (dd, 2H), 6.48-6.52 (s, 1H), 6.52-6.60 (d, 1H), 6.96-7.08 (d, 1H), 7.08-7.28 (m, 6H).
실시예 152: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.08-1.16 (s, 3H), 1.16-2.40 (m, 17H), 2.68-2.88 (m, 3H), 3.72-3.84 (s, 3H), 4.24-4.44 (dd, 2H), 6.44-6.54 (s, 1H), 6.54-6.60 (d, 1H), 7.00-7.12 (d, 1H), 7.12-7.32 (m, 6H).
실시예 153 및 154:
3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-(1'-메틸)-피라졸
3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-(2'-메틸)-피라졸
Figure 112007089074470-pct00198
실시예 153 및 154는 아미드 커플링 단계에 대하여 아민으로서 몰포린을 사용하는 실시예 151 및 152에 기술된 공정에 따라서 제조되었다.
실시예 153: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.04-1.20 (s, 3H), 1.24-1.84 (m, 9H), 2.00-2.52 (m, 8H), 2.88-2.96 (m, 3H), 3.40-3.70 (m, 8H), 3.70-3.92 (s, 3H), 6.22-6.44 (m, 2H), 6.96-7.12 (d, 1H), 7.20-7.28 (s, 1H).
실시예 154: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.16-1.22 (s, 3H), 1.22-1.88 (m, 9H), 2.04-2.56 (m, 8H), 2.76-2.96 (m, 3H), 3.48-3.70 (m, 8H), 3.72-3.84 (s, 3H), 6.48-6.60 (m, 2H), 7.00-7.12 (d, 1H), 7.16-7.24 (s, 1H).
실시예 155 및 156:
N-벤질-4-(3-하이드록시-(17,16-c)-(1'-메틸)-피라졸릴-에스트라-1,3,5(10)-트리에노-15α-일)-부티르아미드
N-벤질-4-(3-하이드록시-(17,16-c)-(2'-메틸)-피라졸릴-에스트라-1,3,5(10)-트리에노-15α-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00199
중간체 화합물 Xc로부터 출발하여, 알릴 측쇄는 알릴 브로마이드의 1,2-부가반응을 사용하여 C15 위치 내로 도입되었고, 이어서 도식 8B의 단계 1 및 2에 따라서 포타슘 하이드라이드에 의해 재배치되었고, 그 뒤에 D-(II)-(a)에 따라 피라졸-고리의 구성을 이루었다. 메틸히드라진에 의한 고리닫힘은 상응하는 이성체들의 혼 합물을 제공했다. 알릴의 N-벤질-부틸아미드 측쇄로의 전환은 도식 8B의 단계 3~5에 따라서 수행되었고, 벤질아민에 의한 반응에 의해 일반적인 공정도 Ib에 나타난 반응에 따라 수행되었다. 결과적으로 얻어진 이성체들은 정제 HPLC에 의해 분리되었다.
실시예 155: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.94-1.04 (s, 3H), 1.20-2.50 (m, 17H), 2.60-2.88 (m, 3H),3.72-3.84 (s, 3H), 4.28-440 (s, 2H), 6.40-6.50 (s, 1H), 6.52-6.60 (d, 1H), 7.04-7.12 (d, 1H),7.14-7.36 (m, 5H).
실시예 156: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.96-1.08 (s, 3H), 1.24-2.48 (m, 17H), 2.64-2.88 (m, 3H), 3.72-3.84 (s, 3H), 4.28-4.44 (s, 2H), 6.40-6.50 (s, 1H), 6.50-6.60 (d, 1H), 7.00-7.12 (d, 1H), 7.12-7.36 (m, 5H).
실시예 157 및 158:
3-하이드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-(1'-메틸)-피라졸
3-하이드록시-15α-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-(2'-메틸)-피라졸
Figure 112007089074470-pct00200
실시예 157 및 158은 아미드 커플링 단계를 위하여 아민으로서 몰포린을 사용하는 실시예 155 및 156에 관하여 기술된 공정에 따라서 제조되었다.
실시예 157: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.96-1.08 (s, 3H), 1.12-2.36 (m, 17H), 2.72-2.96 (m, 3H), 3.50-3.72 (m, 8H), 3.76-3.86 (s, 3H), 6.44-6.50 (s,1H), 6.52-6.60 (d, 1H), 7.04-7.12 (d, 1H), 7.24-7.30 (s, 1H).
실시예 158: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.92-1.08 (s, 3H), 1.24-2.56 (m, 17H), 2.68-2.92 (m, 3H), 3.22-3.70 (m, 8H), 370-3.88 (s, 3H), 6.40-6.48 (s, 1H), 6.48-6.60 (d, 1H), 7.00-7.10 (d, 1H), 7.12-7.22 (s, 1H).
실시예 159 및 160
4-(3-하이드록시-(17,16-c)-(1'-메틸)-피라졸릴-에스트라-1,3,5(10)-트리에노-15α-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-부티르아미드
4-(3-하이드록시-(17,16-c)-(2'-메틸)-피라졸릴-에스트라-1,3,5(10)-트리에노-15α-일)-N-(5-메틸티아졸-2-일)-부티르아미드
Figure 112007089074470-pct00201
실시예 159 및 160은 아미드 커플링 단계를 위하여 2-아미노-5-메틸티아졸을 사용하는 실시예 155 및 156에 대하여 기술된 공정에 따라서 제조되었다.
실시예 159: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.80-0.90 (s, 3H), 0.90-2.48 (m, 20 H), 2.56-2.80 (m, 3H), 3.60-3.68 (s, 3H), 6.36-6.42 (s, 1H), 6.44-6.52 (d, 1H), 6.84-6.92 (s,1H), 6.96-7.04 (m, 2H).
실시예 160: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.84-0.96 (s, 3H), 0.96-2.48 (m, 20H), 2.58-2.80 (m, 3H), 3.60-3.72 (s, 3H), 6.36-6.44 (s, 1H), 6.44-6.56 (d, 1H), 6.84-6.92 (s, 1H), 6.96-7.04 (d, 1H), 7.04-7.08 (s, 1H).
실시예 161:
3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-이속사졸
Figure 112007089074470-pct00202
중간체 화합물 Xc로부터 출발하여, 알릴 측쇄는 도식 7C의 단계 1에 따라서 알릴브로마이드의 1,4-부가반응을 사용하여 C15 위치 내에 도입되었고, 이어서 고리폐쇄를 위하여 하이드록실아민을 사용하는 D-(II)-(c)에 따라서 옥사졸-고리의 구성을 이루었다. 알릴의 4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸 측쇄로의 전환은 도식 7c의 단계 2~4에 따라서 그리고 몰포린에 의한 아미드 커플링에 의하는 일반적 공정도에 나타난 반응에 따라 수행될 수 있다.
실시예 162:
3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-피라졸
Figure 112007089074470-pct00203
중간체 화합물 Xc로부터 출발하여, 알릴 측쇄는 도식 7c의 단계 1에 따른 알릴브로마이드의 1,4-부가반응을 사용하여 C15 위치 내에 도입되었고, 이어서 고리폐쇄를 위하여 벤질히드라진을 사용하는 D-(II)-(a)에 따라서 피라졸-고리로 구성되어 보호된 피라졸을 얻었다. 알릴의 4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸 측쇄로의 전환은 도식 7C의 단계 2(복분해) 및 단계 3(비누화)에 따라서 수행되었고, 이어서 일반적 공정도 1b에 따라서 몰포린으로 아미드 커플링이 수행되었다. 결과적으로, 이중결합의 감소와 탈벤질화 반응으로 원하는 최종생성물 No.162를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.08-1.20 (s, 3H), 1.22-2.48 (m, 17H), 2.72-3.00 (m, 3H), 3.40-3.76 (m, 8H), 6.52-6.56 (s, 1H), 6.56-6.60 (d, 1H), 7.00-7.12 (d, 1H), 7.22-7.28 (s, 1H).
IV . R1 내에서 설파메이트 , 카바메이트 , 포스포네이트 , 티오포스포네이트 , 설포네이트, 포스페이트 또는 설페이트기를 운반하는 화합물들
실시예 163: 3-설파메이트-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라- 1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00204
실시예 163은 일반식 (VIβ-3a)-1의 중간체 No.1로 명명된 3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온으로부터 설파모일제로서 설파모일 클로라이드를 사용하여 제조되었다.
실시예 164: 3-설페이트-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
Figure 112007089074470-pct00205
실시예 164는 일반식 (VIβ-3a)-1의 중간체 No.1로 명명된 3-하이드록시-15β-(4-몰포린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온으로부터, 설퍼 트리옥사이드-트리에틸-아민 복합체를 사용하여 제조되었다. 에스트론 유도체 (VIβ-3a)-1(0.25mmol) 및 설퍼 트리옥사이드-트리에틸아민 복합체(54.4mg, 0.30mmol, "Fluka")를 실온에서 밤새 무수 DMF(1㎖) 중에서 교반시켰다. 약 0.3g의 실리카겔(컬럼 크로마토그래피)을 첨가하고, 용매를 35℃에서 고진공 제거시켰다. 남아있는 분말을 약 6g의 실리카겔로 사전에 채워진 컬럼상에 두었다. 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 원하는 트리에틸암모늄 페놀 설페이트를 얻었다.
생물학적 시험 물질 및 방법
1. 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입I 효소의 억제
17β- HSD1 정제: 재조합 바큘러바이러스는 "Bac to Bac 발현 시스템"(Invitrogen)에 의해 발생되었다. 재조합 백미드(Bacmid)는, "셀펙틴제(Cellfecn Reagent)"(Invitron)를 사용하여 Sf9 곤충 세포에 핵산을 넣었다. 60시간 후에, 세포가 얻어졌다; 마이크로솜 분획은 Puranen 등 (1994)에 의해 설명된 바와 같이 분리되었다. 효소 활성이 측정되기 전까지 등분되어 냉동고에 보관되었다.
분석-재조합 인간 17β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1의 억제:
재조합 단백질(0.1㎍/㎖)을 3nM 3H-에스트론 및 1mM NADPH와 함께 20mM KH2PO4 pH7.4에서 30분 동안 RT로, 1μM 또는 0.1μM의 농도의 잠재 억제제의 존재하에서 배양하였다. 억제제 스톡 용액을 DMSO에 넣어 준비하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 샘플이 1%가 되도록 조절하였다. 상기 효소 반응은 10%의 트리클로로아세트산의 첨가(최종 농도)에 의해 중단되었다. 샘플을 10분 동안 4000rpm에서 마이크로타이터판에서 원심분리하였다. 상등액을, Waters Sentry Guard 컬럼이 장착된 Waters Symmetry C18컬럼상의 역상 HPLC에 넣었다. 용리된(isocratic) HPLC를 유동 용매로서 아세토니트릴:물=48:52의 유동 속도 1㎖/분에서 RT로 수행하였다. 방사능을 Packard Flow Scintillation Analyzer로 용출액에서 관찰하였다. 에스테론 및 에스트라디올의 총 방사능을 각각 샘플에서 측정하였고, 에스트라디올에 대한 에스트론의 전환 퍼센트는 다음의 일반식에 따라 계산하였다:
%전화=100×
Figure 112007089074470-pct00206
PI(percent inhibition)은 다음과 같이 계산되었다: %억제(Inhibition)=100-%전환
"% 억제"값은 예시된 화합물로 측정되었고, 그리고 결과는 표 19에 정리하였다.
표 19: 17β- HSD 효소 타입1의 억제
Figure 112007089074470-pct00207
Figure 112007089074470-pct00208
Figure 112007089074470-pct00209
Figure 112007089074470-pct00210
Figure 112007089074470-pct00211
Figure 112007089074470-pct00212
2. 에스트로겐 수용체 결합 분석
에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화력은 Koffman 등(1991)에서 서술된 생체외 ER 결합 분석에 따라 측정될 수 있다. 임의적으로, 에스트로겐 수용체 결합 분석은 국제특허출원 WO 00/07996에 따라 수행될 수 있다.
3. 에스트로겐 수용체 전사촉진 분석
에스트로겐 수용체쪽으로 결합 친화력을 보이는 본 발명의 화합물은 그들 각각의 에스트로겐성 또는 항-에스트로겐성 잠재성(ERα또는 ERβ에 대한 작용성 결합 또는 길항성 결합)에 대하여 더 테스트될 수 있다. 상기 에스트로겐 수용체 작용성 활성의 측정은, 미국특허출원 US 2003/0170292에 공고된 실시된 실시예에 있는 MMTV-ERE-LUC수용체 시스템을 사용하여 생체외 분석 시스템에 따라 수행될 수 있다:
에스트로겐 수용체 작용성 활성을 분석하기 위하여, 헬라 세포를 24-well 마이크로타이터판에서 배양한 다음, 리포펙타민을 사용하여 2개의 플라스미드로 일시 적으로 함께 핵산에 넣었다. 첫번째 플라스미드는 DNA 인코딩 인간 에스트로겐 수용체를 포함하고, 두번째 플라스미드는 에스트로겐-유도된 수용체 시스템을 포함하고; 쥐유방종양바이러스(MMTV) 프로모터내로 복제된 4개의 바이텔로지닌 에스트로겐 반응 요소(estrogen response element)를 포함하는 상위조절요소하에서 전사가 일어난 발광효소 발현 유전자를 포함한다. 세포들은, 5%의 이산화탄소 생균 배양기에서 37℃에서 42~48시간 동안 10% 착콜-처리된 우태아혈청, 2mM L-글루타민, 0.1mM 불필수 아미노산 및 1mM 소듐 피루베이트로 채워진 RPMI 1640 medium내에서 본 발명의 화합물에 노출되었다. 동시에, 세포는 양성 대조구(positive controls)로서 에스트라디올(1nM)에 노출되었다. 본 발명의 화합물이 용해된 용매(예를 들면, 에탄올 또는 메탄올)에 노출된 복제 웰(replicate well)은 음성 대조구로서 사용되었다. 42~48시간 배양 후에, 세포는 인산염생리식염완충액(Phosphate Buffered Saline)으로 세정하고, 단백분해효소가 포함된 용해 완충액(lysis buffer)을 첨가하고, 세포 용해물(cell lysates)을 발광분석기로 발광효소 활성을 측정하기 위하여 수집하였다. 본 발명의 화합물의 에스트로겐성 활성은 음성 대조구 세포에서 관찰된 발광효소 활성과 비교하였을 때 배(fold) 증가됨을 보인다.
선택적으로, 에스트로겐 수용체 전사촉진 활성(에스트로겐 분석 또는 작용성 분석) 및 전사촉진 활성(항-에스트로겐성 분석 또는 길항성 분석)의 억제력의 측정은 국제특허출원 WO 00/07996에 따라 수행될 수 있다.
4. STS 분석- MCF - 7세포내에서의 스테로이드 설파타아제 활성의 억제
스테로이드 설페이트 활성은 천연의 MCF-7 인간 유방암 세포를 사용하여 생 체외에서 측정된다. 상기 호르몬 의존성 세포 라인은 인간 유방암 세포 성장의 대조구를 연구하기 위해 사용된다. 그것은 중요한 스테로이드 설페이트 활성을 가지고 있고, 미국 미생물보존센터(ATCC)가 있는 미국과 영국(예를 들면, 대영제국 암연구기금(The Imperial Cancer Research Fund)에서 상업적으로 이용가능하다.
세포들은, 20mM HEPES, 5% 우태아혈청(fetal bovine serum), 2mM 글루타민, 불필수 아미노산 및 0.075% 소듐바이카보네이트를 포함하는 최소필수배지(MEM)(Flow Laboratories, 얼바인, 스코틀랜드)에 보관되어 있다. 최대 30 리플리케이트 25㎠조직 배양 플라스크는 상기 배지를 사용하여 1×105세포/플라스크로 씨드되었다. 세포를 컨플루언시가 80%가 될 때까지 배양하고, 상기 배지는 3일마다 변화되었다.
트리플리케이트 25㎠ 조직 배양 플라스크내에서의 MCF-7세포의 비활성 단층을 Earle's 평형염액(ICN Flow로부터의 EBSS, High Wycombe, U.K.)으로 세정하고, 오에스트론-3-설파메이트(11 농도: 0; 1fM; 0.01pM; 0.1pM; 1pM; 0.01nM; 0.1nM; 1nM; 0.01mM; 0.1mM; 1mM)와 함께 혈청이 없는 MEM(2.5㎖)내에서 5pmol(7×105dpm)[6,7-3H]오에스트론-3-설페이트(미국, Mass., 보스톤, New England Nuclear로부터의 특이적 활성 60Ci/mmol)로 37℃에서 3~4시간 동안 배양하였다. 배양 후에, 각각의 플라스크를 냉각시키고 배지(1㎖)를 [14C]오에스트론(7×103dpm)(아마샴 국제 방사화학 센터, 아마샴, 영국으로부터의 특이적 활성 97Ci/mmol)을 포함하는 분리 시험관내로 파이펫을 사용하여 옮겼다. 상기 혼합물을 톨루엔(5㎖)으로 30초 동안 완전히 흔들어준다. 실험은 >90%[14C]오에스트론 및 <0.1%[3H]오에스트론-3-설페이트가 상기 처리에 의하여 물층으로부터 제거됨을 보여준다. 유기층의 부분(2㎖)은 증발시켜 제거하고, 잔여물의 3H 및 14C의 함량은 번쩍임 분광기로 측정하였다. 오에스트론-3-설페이트의 가수분해양은, 얻어진 3H 카운트(counts)(배지의 부피 및 사용된 유기층과 첨가된 [14C]오에스트론의 회수에 대해서 정정한다)와 기질의 특이적 활성으로로부터 계산되었다. 각각의 실험 배취는 설파타아제-양성 인간 태반(양성 대조구)과 세포가 없는(기질의 명확한 비-효소성 가수분해를 평가하기 위한) 플라스크로부터 제조되어진 마이크로솜의 배양을 포함한다. 플라스크당 세포액의 수는 자포닌(Zaponin)과 함께 세포 단층을 처린한 후에, 쿨터 카운터(Coulter Counter)를 사용하여 측정하였다. 각각의 배취에 하나의 플라스크는 트립판 블루 배타 방법(trypan blue exclusion method)을 이용하여 세포 멤브레인 상태 및 생존능력을 평가하기 위하여 사용된다.
스테로이드 설페이트 활성에 대한 결과는 106 세포 및 오에스트론-3-설파메이트를 포함하지 않는 배양에 대해 퍼센트 환원한 것과 같은 통계상을 보여주는 값에 대해서 계산된 배양 기간(20시간) 동안에 형성된 전체 생성물(오에스트론+오에스트라디올)의 평균 ±1 S.D.로서 표현되었다. 쌍을 이루지 않는 스튜던트 t-테스트(Unpaired Student's t-test)는 결과의 통계상을 시험하기 위하여 사용되었다.
5. CHO / STS 분석
인간 스테로이드 설파타아제(CHO/STS)로 안정하게 핵이 이식된 CHO세포는 마이크로타이터판내로 씨드(seed)되었다. 컨플루언시를 약 90%까지 도달하게 한 후에, 그것들을 시험 물질(예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명에서 사용하기 위한 화합물)의 단계적인 농도로 하룻밤 동안 배양하였다. 그런 다음, 그것들을 100㎕/웰 0.5mM 4-메틸움벨리퍼릴 설페이트(4-methylumbelliferyl sulfate(MUS))로 배양 전에, 실온에서 10분 동안 4% 파라포름알데하이드로 고정 시키고, PBS로 4번 세정하고, 0.1M 트리스-HCl, pH 7.5로 용해시켰다. 상기 효소 반응은 37℃에서 30분간 수행하였다. 그런 다음, 50㎕/웰 정지용액(1M 트리스-HCl, pH 10.4)을 첨가하였다. 상기 효소 반응 용액을 희색 플레이트(Microfluor, Dynex, Chantilly, VA)에 옮기고, 플루오로스캔 Ⅱ 또는 테칸 형광 마이크로타이터판 리더기로 읽었다. 시료를 넣지 않은 용액을 모든 값에서 뺐다. 선택적으로, 약물 테스트에 있어서, 상기 형광 단위(FU)는, 세포수의 변화를 위해 바로잡기 위하여 설포로다민 B(OD550)로 세포 단백질을 염색한 후에 광학 밀도 리딩에 의해 나누어질 수 있다. IC50값은 2개의 브라케팅 포인트(braketing points) 사이의 선형 보간에 의해 측정되었다. 억제제의 분석에 있어서, 에스트론 3-O-설파메이트를 기준 화합물로서 실험하였고, IC50값은 에스트론 3-O-설파메이트(상대 IC50=IC50 화합물/IC50 에스트론 3-O-설파메이트)를 기준으로 하였다.
6. 태반 마이크로솜내의 STS 억제
정상 기간 임신으로부터의 설파타아제-양성 인간 태반은 가위로 완전히 잘게 썰고, 차가운 인산완충용액(pH 7.4, 50mM)으로 한번 세정한 후, 차가운 인산완충용액(5㎖/g)으로 재현탁시켰다. 균질화는, 얼음에 2분간 냉각시킴으로써 분리된 bursts를 3회 10초간 사용하여 Ultra-Turrax 고압균질기로 완성시켰다. 핵과 세포의 잔여물은 30분간 2000g으로 원심분리에(4℃)에 의해 제거하였고, 상등액의 부분(2㎖)은 20℃로 저장하였다. 상기 상등액의 단백질 농도는 브래드포드(Bradford)[Anal. Biochem. 72:248~254(1976)] 방법으로 측정하였다.
배양(1㎖)은, 100mg/㎖의 단백질 농도 20mM [6,7-3H]오에스트론-3-설페이트의 기질 농도(미국, Mass., 보스톤, New England Nuclear로부터의 특이적 활성 60Ci/mmol) 및 37℃에서 20분간의 배양시간으로 수행하였다. 필요하다면, 화합물의 8 농도를 적용하였다: 0(즉, 대조구); 0.05mM; 0.2mM; 0.4mM; 0.6mM; 0.8mM; 및 1.0mM. 배양 후에, 각 샘플을 냉각시키고, 배지(1㎖)를 [14C]오에스트론(7×103dpm)(영국, 아마샴, 아마샴 국제 방사화학 센터로부터의 특이적 활성 97Ci/mmol)을 포함하는 분리된 시험관에 피펫으로 옮겼다. 혼합물은 톨루엔(5㎖)로 30초간 완전히 혼합하였다. 실험은 >90%[14C]오에스트론 및 <0.1%[3H]오에스트론-3-설페이트가 상기 처리에 의하여 수층으로부터 제거됨을 보여준다.
유기층의 부분(2㎖)은 증발시켜 제거하고, 잔여물의 3H 및 14C의 함량은 번쩍임 분광기로 측정하였다. 오에스트론-3-설페이트의 가수분해양은, 얻어진 3H 카운 트(counts)(배지의 부피 및 사용된 유기층과 첨가된 [14C]오에스트론의 회수에 대해서 수정한다.) 및 기질의 특이적 활성으로부터 계산하였다.
7. 측정된 STS 활성에 대한 동물분석모델
생체내의 STS활성의 억제는, 동물모델, 특히 난소적출된 래트(rats)내의 본 발명의 화합물을 사용하여 측정될 수 있다. 에스트로겐성인 상기 모델 화합물은 자궁 성장을 촉진시킨다. 상기 화합물(5일 동안 10mg/kg/day)을, 오직 운반체(프로필렌글리콜)만 받은 그룹의 동물들과 함께 래트에게 경구투여하였다. 다른 그룹은 5일 동안 10㎍/day의 양의 화합물 EMATE를 피하내로 받았다. 연구의 마지막에 간조직의 샘플을 얻었고, 오에스트론 설페이트 활성은 상기에서 기술한 바와 같이 기질로서 3H 오에스트론 설페이트를 사용하여 분석하였다(국제특허 WO96/15257 참고).
참고문헌
Figure 112007089074470-pct00213
Figure 112007089074470-pct00214
Figure 112007089074470-pct00215
Figure 112007089074470-pct00216

Claims (37)

  1. 일반식 Ⅰ의 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 모든 염:
    Figure 112007089074470-pct00217
    여기에서 -X-A-Y-는 함께
    (a) -CO-NR4-,
    (b) -CO-O-,
    (C) -CO-,
    (d) -CO-NH-NR4-,
    (e) -NH-CO-NH-,
    (f) -NH-CO-O-,
    (g) -NH-CO-,
    (h) -NH-CO-NH-SO2-,
    (i) -NH-SO2-NH-,
    (j) -NH-SO2-O-,
    (k) -NH-SO2-,
    (l) -O-CO-NH-,
    (m) -O-CO-,
    (n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, 및
    (o) -O-로부터 선택되는 기를 나타내고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내거나, 또는, 만약 -X-A-Y-가 -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- 또는 -CO-NH-NR4-을 나타내면, n은 또한 0을 나타낼 수 있고;
    R1은
    (a) -H,
    (b) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고; 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 1, 2 또는 3이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 1 또는 2인 -(C1~C6)알킬,
    (c) 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로(perhalo)이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 1 또는 2인 -페닐,
    (d) 알킬 부분이 최대 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고, 페닐 부분이 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6으로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐 부분에 치환기의 수가 할로겐의 경우에는 최대 퍼할로이고, 상기 할로겐, 니트릴, -OR6, -SR6, -R6 또는 -COOR6 부분의 어떤 조합의 경우에는 1 또는 2인 -(C1~C4)알킬-페닐,
    (e) -SO2-NR3R3',
    (f) -CO-NR3R3',
    (g) -PO(OR16)-R3,
    (h) -PS(OR16)-R3,
    (i) -PO(OR16)-O-R3,
    (j) -SO2-R3, 및
    (k) -SO2-O-R3으로부터 선택되고;
    여기에서
    R6은 H, -(C1~C4)알킬 또는 할로겐화 -(C1~C4)알킬을 나타내고;
    R3과 R3'는 H, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가의 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 그리고
    R16은 -H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내고;
    R2와 R4는
    (a) -H,
    (b) 선택적으로 치환된 알킬,
    (c) -X-A-Y-가 -CO-NH-NR4-를 나타낼 때, 선택적으로 치환된 아실,
    (d) 선택적으로 치환된 아릴,
    (e) 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 그리고
    (f) 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R2와 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 선택적으로 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고; N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 추가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, 추가적 질소 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다중의 축합된 고리-시스템의 일부이고, 상기 고리 또는 고리-시스템은 선택적으로 치환되고;
    치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112007089074470-pct00218
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조
    Figure 112007089074470-pct00219
    을 형성하거나, 또는
    치환기 R10, R11, R12 및 R13는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5-, 또는 6-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 부분적 불포화 또는 방향족이고, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고, 하나의 헤테로원자는 스테로이드 코어의 C17 탄소 원자에 직접 부착되고; 그리고 상기 고리는 알킬기로 선택적으로 치환되고;
    R14는 알킬, 알콕시 또는 알콕시알킬기를 나타내거나, 또는
    R14는 또한 적어도
    (ⅰ) R1이 -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO(OR16)-R3, -PS(OR16)-R3, -PO(OR16)-OR3, -SO2-R3 또한 -SO2-OR3을 나타내거나; 또는
    (ⅱ)
    Figure 112007089074470-pct00220
    이
    Figure 112007089074470-pct00221
    과는 다르다는 조건에서 -H를 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2와 R4는
    (a) -H(여기에서, 만약 -X-A-Y-가 함께 -CO-O- 또는 -CO-를 나타내면, R2는 -H와 상이하다);
    (b) 할로겐, 히드록실, 티올, 니트릴, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아실, 카르복실, 아실아미노, 아릴(여기에서 아릴은, 할로겐, 하드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6) 아킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8 원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다), 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은, 할로겐, 하드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)아킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 아릴-(C1~C4)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기에서 각각의 아릴기는, 히드록실, 할로겐, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화 (C1~C6)알킬 및 할로겐화 (C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다) 및 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬기는, 옥소, (C1~C8)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 각각의 아릴기는, 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)알콕시, 할로겐화 (C1~C4)-알킬 및 할로겐화 (C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C1~C12)알킬;
    (c) 아실-(C=O)-R'(여기에서 R'는 수소, (C1~C4)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1~C4)알킬 또는 헤테로아릴-(C1~C4)알킬을 나타내고, 상기 아릴 또는 아릴-(C1~C4)알킬은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)알콕시, (C1~C4)-알킬 또는 할로겐화(C1~C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 아릴부분에서 선택적으로 치환된다);
    (d) 아릴(여기에서 아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 니트로, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 상기 아릴은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2인 포화 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5, 6, 7 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다);
    (e) 헤테로아릴(여기에서 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 아릴설폭시, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬설포닐, 아릴설포닐, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실, 아실아미노, 아릴-(C1~C4)-알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C6)알콕시, (C1~C6)알킬, 할로겐화(C1~C6)알킬 및 할로겐화(C1~C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는
    (f) 시클로헤테로알킬(여기에서 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C14)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 티올, 니트릴, 설파모일, 설폰아미드, 카르복실, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, (C1~C6)알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 아미노, 아미도, 아실 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬 및 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다); 또는
    여기에서, R2와 R4는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5- ,6- ,7- 또는 8- 원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화이며; N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 추가의 헤테로원자들을 선택적으로 포함하고, 추가의 N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자들 각각의 수는 0, 1 또는 2이고; 상기 고리는 선택적으로 다중의 축합된 고리시스템의 일부이고,
    상기 고리 또는 고리시스템은,
    (i) (C1~C8)-알킬, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 티올, 니트릴, (C1~C6)-알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬티오, 설파모일, 설폰아미드, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 치환되고,
    상기 (C1~C8)-알킬기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알콕시 또는 할로겐화(C1~C4)-알콕시 중에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환 되고,
    상기 (C1~C4)-알콕시 부분의 알킬 사슬은 히드록실기로 선택적으로 치환되고;
    상기 아릴기 또는 아릴 부분은 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 할로겐화(C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 아릴 부분은, 결합되어, N, O 및 S로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자의 수는 각각 0, 1 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 헤테로아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬, 할로겐화(C1~C4)-알콕시 및 카르복실-(C1~C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    상기 시클로헤테로알킬은 옥소, (C1~C8)-알킬, 아릴, 아릴-(C1~C4)-알킬, 히드록실, (C1~C6)알콕시, 카르복실-(C1~C6)알킬 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    상기 각각의 아릴기는 히드록실, 할로겐, (C1~C4)-알킬, (C1~C4)-알 콕시, 할로겐화(C1~C4)-알킬 및 할로겐화(C1~C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 선택적으로 더 치환된다; 또는
    (ⅱ) 결합되어, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, N 원자의 수는 0, 1, 2, 또는 3이고, O와 S 원자의 수는 각각 0, 1, 또는 2인 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리시스템을 형성하는, 동일한 탄소 원자에 부착된 두개의 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    상기 시클릭고리시스템은 옥소, (C1~C6)-알킬, 아릴 및 아릴-(C1~C4)-알킬로부터 독립적으로 선택된 최대 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    그리고 n은
    (a) -X-A-Y-가 함께 -NH-CO-NR4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-NR4-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4- 또는 -O-를 나타내는 조건하에서는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내거나, 또는
    (b) -X-A-Y-가 함께 -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- 또는 -CO-NH-NR4-를 나타내는 조건하에서는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    다음의 일반식 Ⅱ를 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112012109131518-pct00222
  4. 제1항에 있어서,
    다음의 일반식 Ⅲ을 갖는 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112012109131518-pct00223
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    (a) -SO2-NR3R3',
    (b) -CO-NR3R3',
    (C) -PO(OR16)-R3,
    (d) -PS(OR16)-R3,
    (e) -PO(OR16)-O-R3,
    (f) -SO2-R3, 및
    (g) -SO2-O-R3로부터 선택되고;
    여기에서
    R3과 R3'는 -H, -(C1~C8)알킬, 페닐 및 -(C1~C4)알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원자 고리를 형성하고, 상기 고리는
    Figure 112007089074470-pct00224
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R16은 -H, -(C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-페닐을 나타내고,
    R10과 R11은 모두 -H를 나타내고, R12와 R13은 함께 =O를 나타내고, 그리고
    R14는 -H, -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 -SO2-NR3R3'를 나타내고, R3과 R3'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 모르폴린, 티오모르폴린, 및 피페라질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1은 -SO2-NH2를 나타내고, 그리고
    R14는 -H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -H, (C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-페닐을 나타내고;
    R10과 R11은 모두 -H를 나타내고, R12와 R13은 함께 =O을 나타내고; 그리고
    R14는 -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R14는 -(C1~C4)알킬, -O-(C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-O-(C1~C4)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 -H를 나타내고, 그리고
    R14는 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시, 에톡시 또는 메톡시에톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -H, (C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-페닐을 나타내고;
    치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112007089074470-pct00225
    의 군으로부터 선택되는 구조
    Figure 112007089074470-pct00226
    를 형성하고;
    R14는 -H, -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112007089074470-pct00227
    의 군으로부터 선택되는 구조
    Figure 112007089074470-pct00228
    를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1과 R14는 각각 개별적으로 -H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -H, (C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-페닐을 나타내고;
    치환기 R10, R11, R12 및 R13는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5- 또는 6-원자 고리를 형성하고, 이 고리는 부분적 불포화 또는 방향족이고, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, N 원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, O와 S 원자 각각의 수는 0, 1 또는 2이고, 하나의 헤테로원자는 스테로이드 코어의 C17 탄소 원자에 직접 부착되고; 그 리고 상기 고리는 알킬기로 선택적으로 치환되고;
    R14는 -H, -(C1~C8)알킬, -O-(C1~C8)알킬 또는 -(C1~C8)알킬-O-(C1~C8)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    치환기 R10, R11, R12 및 R13은, 다음의 일반식
    Figure 112007089074470-pct00229
    (여기에서 R15는 -H 또는 -(C1~C4)알킬을 나타낸다) 중 어느 한 화합물을 제공하기 위하여, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릭 5- 또는 6-원자 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1과 R14는 각각 개별적으로 -H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -H 또는 -SO2-NH2를 나타내고,
    치환기 R10, R11, R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께
    Figure 112007089074470-pct00230
    의 군으로부터 선택되는 구조
    Figure 112007089074470-pct00231
    를 형성하고; 그리고
    R14는 -H, -(C1~C4)알킬, -O-(C1~C4)알킬 또는 -(C1~C4)알킬-O-(C1~C4)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    -X-A-Y-는 함께 -CO-NR4-, -CO-O-, -CO- 및 -CO-NH-NR4-로부터 선택되는 기를 나타내고; 그리고
    n은 O, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    -X-A-Y-는 함께 -CO-NR4-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    n은 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    R2는
    (ⅰ) -(C1~C4)알킬(상기 -(C1~C4)알킬은, 히드록실, 할로겐 및 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다);
    (ⅱ) -(C3~C8)시클로알킬;
    (ⅲ) 아릴 또는 -(C1~C4)알킬-아릴(상기 아릴은, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐은, 히드록실, 할로겐, 시아노, (C1~C4)알콕시 및 할로겐화 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 페닐은, 결합되어, 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 포화 시클릭 5- 또는 6-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다); 또는
    (ⅳ) 헤테로아릴 또는 -(C1~C4)알킬-헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴 또는 벤조이미다졸릴이고; 상기 헤테로아릴은 -(C1~C4)알킬 및 -(C1~C4)알킬-(C=O)-O-(C1~C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다)를 나타내고; 그리고
    R4는 -H 또는 -(C1~C4)-알킬 또는 -(C1~C4)-알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐기는 1개 또는 2개의 (C1~C4)알콕시기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R2와 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 또는 고리시스템을 형성하고, 상기 고리 또는 고리시스템은 모르폴린, 피페리딘, 티오모르폴린 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 고리 또는 고리시스템은 -(C1~C4)알킬기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R2는
    (i) -(C1~C4)알킬(상기 -(C1~C4)알킬은 1개 또는 2개의 (C1~C4)알콕시기로 선택적으로 치환된다);
    (ii) -(C3-C8)시클로알킬;
    (iii) 페닐 또는 -(C1~C4)알킬-페닐(상기 페닐은, 히드록실, 할로겐, 시아노 및 (C1~C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 상기 페닐은, 결합되어, 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 포화 시클릭 5- 또는 6-원자 고리시스템을 형성하는, 인접한 탄소 원자에 부착된 두 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다); 또는
    (ⅳ) 헤테로아릴 또는 -(C1~C4)알킬-헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 타아졸릴, 피리디닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고; 상기 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 -(C1~C4)알킬기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고; 그리고
    R4는 -H 또는 -(C1~C4)-알킬 또는 -(C1~C4)-알킬-페닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐기는 1개 또는 2개의 (C1~C4)알콕시기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R2와 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고, 상기 고리는 -(C1~C4)알킬기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제18항에 있어서,
    R2는 -(C1~C4)-알킬로 선택적으로 치환된 -(C1~C4)알킬-페닐 또는 티아졸릴기 를 나타내고, 그리고 R4는 -H를 나타내거나; 또는
    R2와 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하고, 그리고
    n은 2 또는 3을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들 및 생리학적으로 허용가능한 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-벤질-4-(2-에틸-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    N-벤질-4-(3-히드록시-2-(2-메톡시-에틸)-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    N-벤질-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    2-에틸-3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-히드록시-2-(2-메톡시-에틸)-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-히드록시-2-메톡시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-(2-에틸-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티라미드,
    4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-부티라미드,
    N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-피리딘-3-일메틸-부티라미드,
    4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
    3-히드록시-15β-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    N-벤질-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티라미드,
    N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-메틸-부티라미드,
    4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
    4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(2-메톡시-에틸)-부티라미드,
    N-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(3-히드록시-17-옥소-2-프로필-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-부티라미드,
    N-시클로헥실-4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
    2-에톡시-3-히드록시-15α-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-(2-에톡시-3-히드록시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
    N-시클로헥실-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    N-벤질-4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    3-히드록시-2-메톡시-15α-(4-옥소-4-피페리딘-1-일-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    4-(3-히드록시-2-메톡시-17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-부티라미드,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-온,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-온,
    4-(17-플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-16-테트라엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-온,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(5-메틸-티아졸-2-일)-피로피온아미드,
    4-(17-디플루오로메틸렌-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-모르폴린-4-일-부탄-1-온,
    N-시클로헥실-4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    N-벤질-4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-부티라미드,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-(3,4-디히드록시-벤질)-부티라미드,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-부티라미드,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-1-피페리딘-1-일-부탄-1-온,
    4-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15α-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-부티라미드,
    N-시클로프로필-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
    N-시클로헥실-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
    N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
    N-벤질-3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-프로피온아미드,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(3,4-디히드록시-벤질)-프로피온아미드,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-(3,5-디메톡시-벤질)-프로피온아미드,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-프로피온아미드,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-1-피페리딘-1-일-프로판-1-온,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N,N-디에틸-프로피온아미드,
    3-(17,17-디플루오로-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-15β-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-프로피온아미드,
    3-히드록시-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-[16,17-c]-피라졸,
    3-설파메이트-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온,
    3-설페이트-15β-(4-모르폴린-4-일-4-옥소-부틸)-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온.
  24. 제1항 또는 제23항에 있어서, 상기 화합물은 포유동물에서 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암, 자궁내막증식증, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈, 비뇨기능장애, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증, 전립선암, 전립선통, 양성 전립선 비대증, 배뇨장애, 하부 요로 결석, 편평세포암종, 류마티스 관절염, 타입 I 및 Ⅱ 당뇨, 전신성 홍반성 낭창, 다중경화증, 중증근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 접촉피부염, 이식편대숙주병, 습진, 천식, 이식 후 조직거부, 대장암, 조직손상, 피부주름, 백내장, 인지장애, 노인성 치매 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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  29. 제24항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 악성이며, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁내막암 및 자궁내막증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 악성 질병 또는 장애는 암조직 샘플에서 검출가능한 농도의 17β-HSD1 또는 STS 발현에 의해 특징지워지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제24항에 있어서, 상기 질병은 유방암이고, 상기 포유동물은 폐경후 여성인 인간인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제24항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 양성이고, 자궁내막증, 자궁유섬유종, 자궁근종, 샘근육증, 월경통, 월경과다, 자궁출혈 및 비뇨기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제29항에 있어서, 상기 포유동물은 폐경전후의 여성인 인간인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제24항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 전립선통, 양성 전립선 비대증, 배뇨장애, 하부 요로 결석, 편평세포암종, 류마티스 관절염, 타입 I 및 Ⅱ 당뇨, 전신성 홍반성 낭창, 다중경화증, 중증근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 접촉피부염, 이식편대숙주병, 습진, 천식, 이식 후 조직거부, 대장암, 조직손상, 피부주름, 백내장, 인지장애, 노인성 치매 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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