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KR101337045B1 - 보론함유 소분자 - Google Patents

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KR101337045B1
KR101337045B1 KR1020077021229A KR20077021229A KR101337045B1 KR 101337045 B1 KR101337045 B1 KR 101337045B1 KR 1020077021229 A KR1020077021229 A KR 1020077021229A KR 20077021229 A KR20077021229 A KR 20077021229A KR 101337045 B1 KR101337045 B1 KR 101337045B1
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쓰토무 아카마
카로린 벨링거-카와하라
빈센트 에스. 허난데즈
카린 엠. 홀드
제임스 제이. 리덴
커크 아르. 매플스
자콥 제이. 플래트너
버지니아 샌더스
용-캉 장
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아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 진균감염(fungal infections) 치료, 더 구체적으로 말하면 손톱진균증(onychomycosis) 및/또는 피부진균감염증(cutaneous fungal infections)의 국소치료에 유용한 화합물(compounds)에 관한 것이다.
본 발명은 진균(fungi)에 대하여 활성이며, 환자와 접촉될 때 그 진균에 의해 감염된 피부(skin), 손톱(nail), 모발(hair), 발톱(claw) 또는 발굽(hoof)의 특정부분에 상기 화합물이 도달되도록 하는 특성을 가진 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 손톱플레이트(nail plate)의 침투를 촉진하는 생리화학적 특성을 가진다.
진균감염, 손톱진균증, 국소치료, 피부진균감염증, 손톱플레이트, 진균

Description

보론함유 소분자 {BORON-CONTAINING SMALL MOLECULES}
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(관련특허)
이 특허 출원은 미국가출원 60/654,060(2005.02.16 출원)에 관한 것이다.
본 발명은 진균감염치료, 특히 손톱진균증 및/또는 피부진균증 감염의 국소치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 네일플레이트(nail plate)의 침투를 촉진하는 생리화학적 특성이 있다.
손톱감염(ungual infections) 및/또는 손톱주위감염(Periungual infections)으로 알려진 손톱(nail) 및 발굽(hoof)의 감염증은 피부 과학에서 중대한 문제를 제기한다.
이들의 손톱 및/또는 손톱주위의 감염증은 진균, 바이러스, 효모균, 박테리아 및 기생충 등의 원인에 의해 발생할 수 있다.
손톱진균증(onychomycosis)은 손톱 및/또는 손톱주위의 심한 감염증 중 하나의 예로, 최소 1종의 진균에 의해 발생한다.
손톱 및/또는 손톱주위의 감염증에 대한 현행치료는 일반적으로 다음 3가지 카테고리로 구분할 수 있다:
약제(medicine)의 전신투여;
손톱 또는 발굽의 전체 또는 일부를 수술에 의해 제거 후 노출조직의 국소치료; 또는 손톱 또는 발굽의 적합한 부위에 용량형태(dosage forms) 유지를 위한 붕대사용을 포함하여 통상의 크림, 로션, 겔(gel) 또는 용액의 국소치료(topical application).
이들 감염치료 접근방법은 모두 중요한 결점이 있다.
다음 설명에서는 특히 손톱 및/또는 손톱주위의 항진균 감염증의 현행치료에 관련된 결점에 관한 것이다.
손톱진균증 치료에 쓰이는 항진균제의 장기간에 걸친 전신(경구)투여는 그 네일베드(nail bed)에서 치료효과를 발휘하기 위하여 종종 필요로 한다.
예로서, 그 항진균성 화합물 케토코노졸(ketoconozole)의 경구치료에는 치료혜택을 현저하게 나타내기 전에 6개월간 매일 200-400mg의 투여를 일반적으로 필요로 한다.
이와 같이 장기간에 걸처 용량을 높여 사용하는 전신치료에는 역효과를 현저하게 나타낼 수 있다.
예로서, 그 케토코노졸은 간독성 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 여러가지의 시험(testes)에서 역효과가 있기 때문에 혈액 중 테스토스테론(testosterone)의 레벨(levels)을 감소시킨다.
환자의 복약준수성(compliance)에서는 이와 같이 장기간에 걸친 치료, 특히 중대한 역효과가 있는 치료에 대하여 문제점이 있다.
더욱이, 이와 같은 타입의 장기간에 걸친 경구치료가 발굽(hoof)의 진균감염증을 앓고 있는 말(horse) 또는 기타 반추동물(ruminants)의 치료에서는 불편하다.
따라서, 비경구치료와 관련된 위험성(risks)은 이들 치료의 사용에 대한 현저한 저해요인과 상당한 환자의 복약 불이행을 발생시킨다.
또, 그 손톱(nail)의 전체부위 또는 일부 부위를 수술하여 제거한 다음 국소치료에서는 심각한 결점을 가진다.
그 수술과 관련된 통증 및 불쾌감(discomfort)과, 그 손톱 또는 네일베드(nail bed)의 바람직하지 않은 미용(화장)외관(appearance)은 특히 여성환자 또는 육체적인 외모에 더 민감한 여성환자에 대하여 중대한 문제를 나타낸다.
일반적으로, 이와 같은 타입의 치료가 말(horses)등 반추동물에 대해서는 비현실적이다.
국소치료에서도 현저한 문제가 있다. 크림, 로션, 겔(gel)등 국소제형은 치료가 유효한 기간 동안 감염부위와 밀착한 상태에서 약제를 유지할 수 없다.
붕대(bandages)를 사용하여 약제의 흡수를 높힐 목적에서 적합한 부위에 약제저장(drug reservoirs)를 유지하였다.
그러나, 그 붕대는 두께가 두껍고, 귀찮으며, 번거로워 일반적으로 환자의 복약준수성이 빈약(poor)하다.
또, 국소항진균액(topical antifungal solution)을 조성한 친수성 및 소수성필름(film)이 개발되었다.
이들 필름의 제형은 약제와 손톱 사이의 접촉을 향상시키나, 이들의 필름은 밀봉성(occlusive)이 없다.
진균감염증 치료용 국소제제가 일반적으로 사용되어, 네일베드를 통한 확산에 의해 약제를 표적부위(감염 네일베드)에 송달되도록 한다.
손톱(nail)은 화학적 조성과 투과성에 있어서 각질층(stratum corneum)보다 더 유사한 모발(hair)과 같다.
질소(N)는 그 손톱의 주성분으로, 손톱의 단백질성 특성(proteinaceous nature)에서 입증된다.
성숙손톱(mature nail)의 총 지질(lipid) 함량은 0.1~1.0%이다.
그 각질층 지질의 함량은 약 10%w/w이다. 그 손톱이 각질층보다 두께가 100-200배 더 두껍고, 항진균 약제(antigungal drug)를 결합(binding)하여 보유하는 친화성(affinity)과 능력(capacity)이 대단히 높다.
따라서, 약제가 그 손톱을 통해 침투하여 표적부위에 도달하는 경우는 거의 없다. 이와 같은 이유로, 진균감염증의 국소치료는 일반적으로 효과가 없었다.
침투 또는 침투촉진제(enhancers)로 알려진 화합물은 약리활성제에 대한 피부 또는 기타 체막(body membranes)의 투과성을 증가시키는 기술분야에서 공지되었다.
그 투과성을 증가시킴으로써 그 약제가 피부를 통해 투과하여 혈류에 유입하는 속도를 증가시킨다.
침투촉진제는 그 피부를 통한 약제의 불투과성(impermeability)을 극복하는데 성공하였다.
그러나, 그 피부의 두께가 엷은 각질층은 약 10-15개의 세포(cells) 두께로 기층(basal layer)에서 피부표면 방향으로 이동하는 세포(cells)에 의해 자연적으로 형성된 것으로 손톱(nails)보다 침투가 더 용이하다.
더욱이, 공지된 침입촉진제가 손톱조직을 통해 약제 이행을 용이하게 하는데 유용하다는 것은 입증된 바 없었다.
8-히드록시퀴놀린 및 알킬벤젠술폰산의 금속킬레이트를 함유한 세균감염증 및 진균감염증 제어용 항진균제 조성물은 마이크로셀(micro-cells)의 리피드층(lipid layers)을 침투하는 친유성기(olephilic group)의 침투능력(atility to penetrate)을 증대시키므로 유효한 것으로 나타내었다.
그러나, 그 화합물(compounds)은 피부의 각화층(cornified layer) 또는 각질층을 통해 의약적으로 활성인 항진균성을 갖도록 하는 항진균성 능력을 유효하게 증가시키지 않았다.
다음 특허 문헌을 참조할 수 있다:USP 4,602,011(West 등, 1986.7.22);USP 4,766,113(West 등, 1988.08.23)
따라서, 그 손톱을 유효하게 침투할 수 있는 화합물(compounds)이 이 기술분야에서 필요로 한다.
또, 손톱 및/또는 손톱주위의 감염증을 유효화게 치료할 수 있는 화합물이 이 기술분야에서 필요하다.
본 발명에 의해 상기 필요성과 기타의 필요성을 아래에서 구체적으로 설명한다.
본 발명은 제 1의 국면(first aspect)에 있어서 다음 식Ⅰ에 의한 구조를 가진 하나의 화합물을 제공한다.
Figure 112007066854594-pct00001
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1a는 하나의 음전하(negative charge), 하나의 염반대이온(salt counterion), H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버(member)이다.
M1은 산소, 황 및 NR2a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R2a는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
J1은 (CR3aR4a)n1 및 CR5a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3a, R4a 및 R5a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다. 지수 n1은 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
W1은 C=0(카르보닐),(CR6aR7a)m1 및 CR8a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R6a, R7a 및 R8a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다. 지수 m1은 0 및 1에서 선택한 하나의 정수이다.
A1은 CR9a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
D1은 CR10a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
E1은 CR11a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
G1은 CR12a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
R9a, R10a, R11a 및 R12a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
질소의 조합 (A1+D1+E1+G1)은 0~3에서 선택한 하나의 정수이다.
R3a, R4a 및 R5a에서 선택한 하나의 멤버와 R6a, R7a 및 R8a에서 선택한 하나의 멤버는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께, 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R3a 및 R4a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R6a 및 R7a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R9a 및 R10a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R10a 및 R11a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R11a 및 R12a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
본 발명의 제 1 국면에서는 단서(proviso)조건으로 M1이 산소이고, W1이(R3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서, n1은 0이다), J1은(CR6aR7a)m1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서, m1은 1이다.),
A1은 CR9a이고, D1은 CR10a이며, E1은 CR11a이고, G1이 CR12a일 경우, R9a는 할로겐, 메틸, 에틸 또는 R10a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니고; R10a는 비치환 페녹시, C(CH3)3, 할로겐, CF3, 메톡시, 에톡시 또는 R9a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니며;R11a는 할로겐 또는 R10a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니고; R12a는 할로겐이 아니다.
또, 본 발명의 제 1 국면에서는 추가단서 조건으로 M1이 산소이고, W1은(CR3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서 n1은 0이다.), J1은(CR6aR7a)m1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서 m1은 1이다.), A1은 CR9a이고, D1은 CR10a이며, E1은 CR11a이고, G1이 CR12a인 경우, R6a와 R7a는 할로페닐이 아니다.
또, 상기 제 1 국면에서는 추가단서 조건으로 M1이 산소이고, W1은(CR3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서 n1은 0이다.), J1은(CR6aR7a)m1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서 m1은 1이다.), A1은 CR9a이고, D1은 CR10a이며, E1은 CR11a이고, G1이 CR12a이며, R9a, R10a 및 R11a가 H인 경우, R6a, R7a 및 R12a는 H가 아니다.
또, 상기 제 1 국면에서는 상기 추가단서 조건으로 M1이 산소이고, 상기n1이 1이고, J1은(CR6aR7a)m1(여기서 m1은 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A1은 CR9a이고, E1은 CR11a이며, G1은 CR12a이고, R9a는 H이며, R10a는 H이고, R11a는 H이며, R6a는 H이고, R7a는 H이며, R12a가 H인 경우, W1은 C=0(카르보닐)이 아니다.
더 나아가서, 상기 제 1 국면에서는 상기 추가단서 조건으로 M1이 산소이고W1은 CR5a이고, J1은 CR8a이며, A1은 CR9a이고, D1은 CR10a이며, E1은 CR11a이고, G1은 CR12a이며, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a 및 R12a이 H인 경우, R5a와 R8a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐링을 형성하지 않는다.
본 발명은 제 2 국면에 있어서 (a)의약적으로 허용할 수 있는 하나의 부형제(excipient)와 (b)다음 식Ⅱ에 의한 구조를 가진 하나의 화합물로 이루어진 의약제제(pharmaceutical formulation)를 제공한다.
Figure 112007066854594-pct00002
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1b는 하나의 음전하, 하나의 염반대이온, H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
M2는 산소, 황 및 NR2b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R2b는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
J2는 (CR3bR4b)와 CR5b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3b, R4b 및 R5b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
지수 n2는 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
W2는 C=0(카르보닐),(CR66bR7b)m2 및 CR8b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R6b, R7b 및 R8b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
지수 m2는 0~1에서 선택한 하나의 정수이다.
A2는 CR9b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
D2는 CR10b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
E2는 CR11b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
G2는 CR12b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
R9b, R10b, R11b 및 R12b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
질소의 조합 (A2+D2+E2+G2)은 0~3에서 선택한 하나의 정수이다.
R3b, R4b 및 R5b에서 선택한 하나의 멤버와 R6b, R7b 및 R8b에서 선택한 하나의 멤버는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R9b와 R10b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R10b와 R11b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R11b와 R12b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다..
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 하나의 미생물과 접촉시켜 미생물을 사멸(killing)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 그 미생물과 접촉시켜 미생물 생육을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하여 동물에서의 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하여 동물에서의 감염증을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하여 사람의 전신감염증 또는 손톱 또는 손톱 주위의 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명에 의한 하나의 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하여 사람의 손톱진균증(onychomycosis)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 본 발명의 하나의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 네일플레이트(nail plate)의 배면층(dorsal layer)에서 네일베드(nail bed)로 본 발명의 하나의 화합물을 송달하는 방법을 제공한다.
그 방법은 상기 네일플레이트를 침투하는데 충분한 조건하에서 상기 세포와 그 네일플레이트에 침투할 수 있는 화합물을 접촉시킴으로써 그 화합물을 송달하는 스텝을 포함한다.
그 화합물은 분자량 약 100~약 200Da를 가진다.
그 화합물은 또 약 1.0~약 2.6의 logP값을 가진다.
그 화합물은 약 0.1mg/mL~1.0 g/mL옥타놀/포화수의 수용성을 가진다.
도 1은 여러 가지의 진균에 대한 CBO의 최소저지농도(MIC) 데이타를 나타낸 표(table)이다.
또 2A는 진균의 19종의 테스트 균주(test strains)에 대한 C10, 시클로피록스(ciclopirox), 테르비나핀(terbinafine), 플루코나졸(fluconazole) 및 이트라코나졸(itraconazole)(대비약제)의 최소저지농도(MIC) 데이타를 나타낸 표이다.
도 2B는 진균의 2종의 테스트 균주에 대한 C10, 시클로피록스, 테르비나핀 및 이트라코나졸(대비약제)의 최소살진균농도(MFC) 데이타를 나타낸 표이다.
도 3은 14일간 치료 후 네일플레이트 샘플의 각 부분에서 표준화한 C10 및 시클로피록스 당량 대비를 나타낸 데이타 표이다
도 4는 14일간 치료 후 코튼볼(cotton ball) 지지베드 샘플에서 C10 및 시클 로피록스 당량의 대비를 나타낸 데이타 표이다.
도 5는 5일간에 걸쳐 매일 처리한 C10의 플라세보(placebo)(50:50의 프로필렌글리콜과 에틸아세테이트)의 결과를 나타낸 사진이다. 그 미생물 티.루브룸(T.rubrum)의 완전카페트상 성장(full carpet growth)이 관찰되었다.
도 6은 5일간 걸쳐 매일 처리한 C10의 10%W/v용액의 40uL/㎠의 분취량에 대한 결과를 나타낸다.
100%, 67%, 46%, 57%, 38% 및 71%의 저해영역(도 6에서 나타낸 셀(cells)의 순서에서)이 미생물 티. 루브룸(T.rubrum)의 생육에 대하여 관찰하였다.
그린(green) 화살표는 저해영역의 측정을 표시한다.
도 7은 5일간 걸쳐 매일 처리한 C10의 10%W/v용액의 40uL/㎠의 분취량의 결과를 나타낸다.
74%, 86%, 100%, 82%, 100% 및 84%의 저해영역(이 도 7에서 나타낸 셀 (cells)의 순서에서)이 미생물 티. 루브룸(T.rubrum)의 생육에 대하여 관찰하였다.
도 8은 5일간에 걸쳐 매일 처리한 시판제품 락커(lacquer) 중 8%W/w 시클로피록스(ciclopirox)의 분취량 40uL/㎠의 결과를 나타낸다. 저해영역이 관찰되지 않았다. 미생물 티. 루비룸(T.rubrum)의 완전 카페트상 성장.
도 9는 5일간에 걸쳐 매일 처리한 시판제품 락커 중 5%w/v 아모롤핀(amorolfine)의 40uL/㎠의 분취량의 결과를 나타낸다.
저해영역이 관찰되지 않았다; 미생물 티. 루브룸(T.rubrum)의 완전 카페트상 성장.
1. 정의 및 약어
본 명세서에서 사용하는 약어는 일반적으로 화학분야 기술과 생물학 분야 기술의 범위 내에 있는 통상적인 의미를 가진다.
"본 발명의 화합물"(compound of the invention)은 본 명세서에서 설명한 화합물(compounds), 이들의 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염과 프로드러그(prodrugs)를 말한다.
MIC 또는 최소저해농도(minimum inhibitory concentration)는 화합물이 미처리대조와 비교하여 세포생육을 90%이상 초과하여 중지(stop)하는 중지점이다.
치환기의 통상의 화학식에 의해 치환기를 특정하여 좌측에서 우측으로 기재할 때 이들의 치환기는 화학적으로 동일한 치환기를 동일하게 포함하며, 이들의 치환기는 구조를 우측에서 좌측으로 기재한다. 예로서, -CH2O-는 또 -OCH2-으로 표시하도록 한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "폴리"(poly)는 최소 2의 원자가를 의미한다. 예로서, 다가금속이온은 최소 2의 원자가를 가진 금속이온이다.
"부분"(moiety)은 또 다른 부분(another moiety)에 결합 되어 있는 하나의 분자의 래디컬을 말한다.
부호
Figure 112010087969273-pct00115
는 결합(bond)으로 이용하거나, 결합에 대하여 수직으로 나타내며, 그 나타낸 부분이 분자의 잔부에 결합 되는 결합점을 표시한다.
용어 "알킬"은 그 자체에 의해 또는 치환기의 일부로서 특별한 설명이 없는 경우, 하나의 직쇄 또는 분기쇄 또는 시클릭(cyclic) 탄화수소 래리컬 또는 그 조 합을 의미하며, 완전포화, 모노 또는 폴리불포화 할 수 있고, 소정의 탄소원자 수 (즉, C1-C10은 1개 내지 10개의 탄소원자를 말함)를 가진 2가(divalent) 또는 다가(multivalent) 래디컬을 포함할 수 있다.
포화 탄화수소 래디컬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프포필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 예로서, N-펜틸, N-헥실, N-헵틸, N-옥틸 등의 상동체(homologs) 및 이성체 등의 기(groups)를 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
하나의 불포화 알킬기는 하나 이상의 2중 결합 또는 3중 결합을 가진 알킬기이다.
불포화 알킬기의 예에는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급상동체(higher homologs) 및 이성체(isomers)를 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
그 용어 "알킬"은 특별한 기재가 없는 경우 또 "헤테로알킬"등, 아래에서 구체적으로 정의한 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다.
탄화수소기로 한정되어 있는 알킬기는 "호모알킬"(homoalkyl)을 의미한다.
용어 "알킬렌"(alkylene)은 그 자체에 의해 또는 또다른 치환기의 일부로서 하나의 알칸(alkane)에서 유도된 2가 래디컬을 의미하며, 예로서, -CH2CH2CH2CH2-를 예시할 수 있고 이들에 한정된 것은 아니며, 또 "헤테로알킬렌"과 같이 아래에서 기재된 기(groups)를 포함한다.
일반적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 탄소원자 1-24개를 가지며, 이들의 기는 본 발명에서 탄소원자 10개 또는 10개보다 더 적은 탄소원자를 가진 기가 바람직하다.
"저급알킬" 또는 "저급알킬렌"은 길이가 더 짧은 하나의 사슬을 가진 알킬 또는 알킬렌기로, 일반적으로 8개 또는 8개보다 더 작은 수의 탄소원자를 가진다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각의 산소원자, 아미노기 또는 황 원자에 의해 분자의 잔부에 결합 되어있는 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로알킬"은 특별한 설명이 없는 경우, 그 자체에 의해 또는 또 다른 용어와 조합하여 소정개수의 탄소원자와 최소 하나의 헤테로원자로 이루어진 하나의 안정성 있는 직쇄 또는 분기쇄 또는 시클릭(cyclic) 탄화수소 래디컬 또는 그 조합을 의미한다.
하나의 예에서, 그 헤테로원자는 B, O, N 및 S로 이루어진 그룹에서 선택할 수 있으며, 여기서 질소와 황원자는 선택적으로 산화시킬 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사급화(quaternization)할 수 있다.
그 헤테로원자 B, O, N 및 S는 그 알킬기가 분자의 잔부에 결합 되어있는 위치 또는 헤테로 알킬기의 어느 내부위치에 배치시킬 수 있다.
이들의 예에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3,
-CH2-CH2-N(CH3), -CH2-S-CH2-CH3,
-CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3,
-CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-O CH3 및
-CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
2개까지의 헤테로원자는 예로서 -CH2-NH-OCH3 등 연속적으로 형성할 수 있다. 동일하게, 그 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체에 의해 또는 또 다른 치환기의 일부로서 예로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-를 예시할 수 있으나, 이들에 한정되지 않은 헤테로알킬에서 유도된 하나의 2가 래리컬을 의미한다.
헤테로알킬렌기에 있어서, 헤테로원자는 또 그 사슬말단부(chain termini)(예로서, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등)한쪽 또는 양쪽 모두를 점유할 수 있다.
더 나아가서, 알킬렌과 헤테로알킬렌 결합기에 있어서, 그 결합기의 배향은 그 결합기의 식(formula)을 기재한 방향에 따라 나타내는 것은 아니다. 예로서, 식 -C(0)2R'-는 -C(0)2R'-와 -R'C(0)2-의 양쪽을 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 이들 자체에 의해 또는 다른 용어와 조합하여, 특별한 설명이 없는경우 각각의 "알킬" 및 "헤테로알킬"에서의 시클릭 배전(cyclic versions)을 나타낸다.
또, 헤테로시클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 그 분자의 잔부에 헤테로사이시클(heterocycle)이 결합 되어있는 위치를 점유할 수 있다.
시클로알킬의 예에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
헤테로시클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
용어 "할로"(halo) 또는 "할로겐"은 이들 자체에 의해 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 특별한 설명이 없는 경우 플루오린, 클로린, 브로민 또는 요오드를 의미한다.
또, "할로알킬"등의 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다.
예로서, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
용어 "아릴"(aryl)은 특별한 기재가 없는 경우, 하나의 폴리불포화 방향족 치환기를 말하며, 그 치환기는 하나의 단일링(single ring) 또는 다중링(multiple ring)(1~3개의 링이 바람직함)으로 할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1~4개의 헤테로원자를 함유한 아릴기(또는 링)을 말한 다.
하나의 예에서, 그 헤테로원자는 B, N, O 및 S에서 선택하며, 여기서, 질소와 황원자는 선택적으로 산화시키며, 그 질소원자는 선택적으로 사급화시킨다.
하나의 헤테로아릴기는 하나의 헤테로원자에 의해 분자의 잔부에 결합시킬 수 있다. 아릴 및 헤테로 아릴기의 비한정(non-limiting)예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴노옥살리닐, 5-퀴노옥살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다.
상기 아릴 및 헤테로아릴링계(systems) 각각의 치환기는 아래에서 설명한 허용할 수 있는 치환기의 그룹에서 선택한다.
다른 용어와 조합하여 사용될 때(즉, 아릴옥시, 아릴티오옥시, 아릴알킬)용어 "아릴"에는 위에서 정의한 바와 같이 아릴과 헤테로아릴링 모두를 포함한다.
따라서, 용어 "아릴알킬"은 하나의 아릴기가 하나의 알킬기에 결합 되어있는 래디컬(즉, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미하며, 여기서 그 알킬기에는 하나의 탄소원자(즉, 하나의 메틸렌기)가 예로서 하나의 산소원자에 의해 치환되는 알킬기(alkylgroups)를 포함한다(즉, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).
상기 용어(즉, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 상기 기재의 래디컬의 치환 및 비치환 형태를 모두 포함하는 것을 의미한다.
각 타입의 래디컬의 바람직한 치환기를 아래에서 기재한다.
상기 알킬 및 헤테로알킬 래디컬(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐 등에 관련되는 기(groups)를 포함)의 치환기는 일반적으로 "알킬기치환기"라 하며, 이들의 치환기는 -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -0C(0)R', -C(0)R',-CO2R',-CONR'R",-0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"",-NR-C(NR'R")=NR"',-S(0)R',-S(0)2R',-S(0)2NR'R",-NRSO2R', -CN 및 -NO2에서 선택한 하나 또는 그 이상의 다수의 기이며, 한정되어 있는 것은 아니다(0~(2m'+1)의 범위에서 수임;여기서 m'는 상기 래디컬에서 탄소원자의 총수임).
R', R", R"' 및 R""는 각각 독립하여 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환아릴, 즉 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 비치환알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기이다.
본 발명의 하나의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 경우, 예로서, 이들의 기(R', R", R"' 및 R"")중 하나 이상이 존재할 때 이들의 기 각각에서와 같이 상기 R기 각각은 독립하여 선택한다.
R' 및 R"가 동일한 질소원자에 결합 될 경우, 이들은 그 질소원자와 결합하여 하나의 5-, 6- 또는 7-멤버링을 형성한다.
예로서, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모로폴리닐을 포함하는 것을 의미하나, 한정되어 있는 것은 아니다.
치환기에 대한 상기 설명에서, 이 분야의 기술자는 용어 "알킬"이 할로알킬(즉, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(즉, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 등)등 수소기 이외 기(groups)에 결합된 탄소원자를 포함하는 기를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
상기 알킬 래디컬에 대하여 설명한 치환기와 동일하게, 아릴과 헤테로아릴기에 대한 치환기는 일반적으로 "아릴기치환기"라 한다.
그 치환기는 예로서 할로겐, -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐,-0C(0)R', -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'- C(0) NR"R"' -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R',-S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬에서 선택한다(0~방향족링 시스템상에서 개방원자가(open valences)의 총수의 범위에 있는 수임).
여기서, R', R", R"' 및 R""는 수소, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하 여 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 화합물이 하나 이상의 R기를 포함할 경우, 예로서 이들 기( R', R", R"' 및 R"")중 하나 이상이 존재할 때 이들 기 각각에서와 같이 상기 R기 각각을 독립하여 선택한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴링의 인접원자 상에서 2개의 치환기는 식-T-C(0)(CRR')q-U-의 하나의 치환기와 선택적으로 치환할 수 있다. 여기서, T 및 U는 독립하여 -NR-, -0-, -CRR'-, 또는 하나의 단일결합이며, q는 0~3의 정수이다.
또, 상기 아릴 또는 헤테로아릴링의 인접원자상에서 2개의 치환기는 식 -A-(CH2)r-B-(여기서, A와 B는 독립하여 -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(0)-, -S(0)-, -S(2)2NR'- 또는 하나의 단일결합이며, r은 1-4의 정수이다.)의 하나의 치환기로 선택치환할 수 있다.
이와 같이 하여 형성된 새로운 링의 단일결합중 하나는 하나의 2중 결합과 선택치환할 수 있다.
또, 상기 아릴 또는 헤테로아릴링의 인접원자 상에서 치환기 2개는 식 -(CRR')s-X-(CR"R"')d-(여기서, s와 d는 독립하여 0~3의 정수이다.)의 하나의 치환기와 선택치환할 수 있다. 여기서, X는 -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, 또는 -S(0)2NR'-이다.
치환기 R, R', R" 및 R"'은 수소 또는 치환 또는 비치환 (C1-C6)알킬에서 독 립하여 선택하는 것이 바람직하다.
여기서, 사용되는 "링"(ring)은 하나의 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 의미한다.
하나의 링에는 축합 링 부분(fused ring moieties)을 포함한다. 하나의 링에서 원자의 수는 일반적으로 그 링에서의 멤버의 수에 의해 규정된다.
예로서, 하나의 "5~7 멤버링"은 환상배치(encircling arrangement) 중에서 원자 5~7개가 존재하는 것을 의미한다.
그 링은 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함한다.
따라서, 용어 "5~7 멤버링"에는 예로서 피리디닐 및 피페리디닐을 포함한다.
용어 "링"에는 또 하나 이상의 "링"으로 이루어진 하나의 링 계를 포함한다. 여기서, 각각의 "링"은 독립하여 위에서와 같이 구성한다.
용어 "링"에는 또 하나 이상의 "링"으로 이루어진 하나의 링 계를 포함한다. 여기서, 각각의 "링"은 독립하여 위에서와 같이 구성한다.
부호 "R"은 하나의 치환기를 나타내는 하나의 일반적인 약어이며, 그 치환기는 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 시클로알킬 및 치환 또는 비치환헤테로시클로알킬기에서 선택한다.
바람직한 국소 또는 전신효과를 제공하는 활성제의 충분한 양은 약제, 제제 또는 침투제(permeant)의 "유효"(effective)량을 의미한다.
"국소유효"량 "화장유효"량, "의약적 유효"량, 또는 "치료유효"량은 바람직한 치료결과를 얻는데 필요로 하는 약제의 양을 말한다.
"국소유효"(topically effective)는 피부, 손톱, 모발, 발톱(claw) 또는 발굽(hoof)에 처리할 때 처리재(material)중 활성성분의 경피통과(transdermal passage)결과 처리부위의 국소 또는 전신에서 바람직한 약리결과를 나타내는 처리재를 말한다.
"화장유효"(cosmetically effective)는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 처리재를 처리할 때 처리재중 활성성분의 처리부위의 국소에서 바람직한 화장결과를 나타내는 처리재(material)를 말한다.
용어 "의약적으로 허용할 수 있는 염"은 본 발명의 화합물(compounds)에서 확인되는 특정치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 본 발명에 의한 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기부가염은 중성 형태의 상기 화합물과 충분한 양의 바람직한 염기를 무희석 상태에서 또는 적합한 불활성 용매 중에 접촉시켜 얻을 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 염기부가염의 예에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기아미노 또는 마그네슘염 또는 하나의 동일염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함할 때, 산부가염은 중성형태의 상기 화합물과 충분한 양의 바람직한 산을 무희석 상태에서, 또는 적합한 불활성 용매 중에 접촉시켜 얻을 수 있다.
의약적으로 허용할 수 있는 산부가염의 예에는 히드로클로르산, 히드로보롬산, 질산, 카르본산, 모노히드로겐카르본산, 인산, 모노히드로겐포스포르산, 디히드로겐포스포르산, 황산, 노모히드로겐황산, 요오드산(hydriodic acid) 또는 아인산 등의 무기산에서 유도된 염(salts)과, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레이산, 말론산, 벤조인산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등 비교적 비독성 유기산에서 유도된 염(salts)을 포함한다.
또, 아르기네이트 등 아미노산의 염과, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등 유기산의 염도 포함한다(예로서, 다음 참고문헌을 참조할 수 있다: Berge, 등 "Pharmaceutical salts", Jourual of pharmacentical Scieuce 66: 1-19(1977)).
본 발명의 어느 특정 화합물에는 화합물이 염기 또는 산부가염으로 전환하도록 하는 염기성과 산성의 작용기 모두를 포함한다.
상기 중성형태의 화합물은 그 염을 염기 또는 산과 접촉시켜 통상의 방법으로 하여 친 화합물(parent compounds)을 분리함으로써 재생하는 것이 바람직하다.
그 친형태(parent form)의 화합물은 극성용매 중에서의 용해성 등 어느 물성에서 여러 가지의 염 형태와 다르다.
본 발명은 염 형태 이외에, 하나의 프로드러그(prodrug) 형태의 화합물을 제공한다.상기 화합물의 프로드러그 또는 여기서 설명한 착체(complexes)의 프로드러그는 생리적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 하여 본 발명의 화합물을 제공한다.
또, 프로드러그는 생체 외(ex vivo) 환경에서 화학적 또 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 어느 특정 화합물(compounds)은 수화형태(hydrated forms)를 포함하여 비용매화 형태(unsolvated forms)와 용매화형태(sovated forms)로 존재할 수 있다.
일반적으로, 상기 용매화 형태는 비용매화 형태와 동일하여, 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 어느 특정 화합물(compounds)은 결정성 형태 또는 비결정성 형태(amorphons forms)로 존재할 수 있다.
일반적으로, 모든 물리적 형상은 본 발명에 의해 기대되는 용도에 대하여 동일하며, 본 발명의 범위 내에 있도록 한다.
본 발명의 어느 특정 화합물(compounds)은 비대칭 탄소원자(광심:optical centers) 또는 2중 결합을 가지며; 라세미화합물(racemates), 디아스테레오머(deastereomers), 기하이성체(geometric isomers) 및 개별이성체를 가진 화합물로서, 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 화합물(compounds)은 또 상기화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 자연법칙에 반하는 비의 원자의 동위체를 포함한다.
예로서 상기화합물은 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)등 방사성 동위원소로 방사 표지를 할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변동은 방사성이 존재하든 존재하지 않든 간에 본 발명의 범위 내에 포함하도록 한다.
용어 "의약적으로 허용할 수 있는 캐리어" 또는 "의약적으로 허용할 수 있는 비히클"(vehicle)은 본 발명에서 정의한 바와 같이 활성제의 유효량의 적합한 송달을 제공하는 제제(formulation) 또는 그 캐리어 매체(carrier medium)를 말하며, 그 활성제의 생물학적 활성 유효성을 방해하지 않으며, 숙주 또는 환자에 대하여 충분히 비독성이다. 대표적인 캐리어에는 물, 오일(식물성 및 광물성 오일), 크림기제(cream bases), 로션기제(lotion bases), 연고기제 등을 포함한다.
이들의 기제(bases)에는 현탁제, 증점제(thickeners), 침투촉진제 (penetration enhancers) 등을 포함한다.
이들의 제제는 화장제품 및 국소의약 제품의 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 공지되었다.
캐리어에 관한 추가정보는 다음 참고문헌에서 확인할 수 있다(Remington:The science and practice of pharmacy, 21stEd., Lippincott, Williams & Wilkins(2005)).
"의약적으로 허용할 수 있는 국소캐리어"(topical carrer) 및 동등용어는 위에서 설명한 바와 같이 국소처리에 적합한 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어를 말한다.
활성제를 현탁 또는 용해할 수 있고, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 처리할 때 비독성이고 비염증성인 특성을 가질 수 있는 비활성액 또는 크림비히클(cream vehicle)은 의약적으로 허용할 수 있는 국소캐리어의 하나의 예이다.
이 용어는 특히 국소화장품의 사용에 허용되는 캐리러재를 포함한다.
용어 "의약적으로 허용할 수 있는 첨가제"(additive)는 약제의 제제 분야에서 공지되어 있거나 사용된 보존제, 항산화제, 향료, 유화제, 염료 및 부형제를 말하며, 활성제의 생물학적 활성의 유효성을 과도하게 방해하지 않으며, 숙주 또는 환자에 대하여 충분한 무독성이다.
국소제제(topical formulation)용 첨가제는 이 기술분야에서 공지되어 있으며, 의약적으로 허용할 수 있고 상피세포(epithelial cells) 또는 이들 세포의 기능에 유해하지않는 한 그 국소조성물에 첨가할 수 있다.
또, 이들의 첨가제는 그 국소조성물의 안정성 악화(저하)가 발생하지 않도록 할 필요가 있다.
예로서, 이들의 첨가제에는 이 기술에서 공지된 바와 같이 불활성 필러, 항자극제(antiirritants), 점착부여제(tackifiers), 부형제, 향료(fragrances), 유백제(opacifiers), 항산화제, 겔화제(gellingagents), 안정제, 계면활성제, 피부연화제(emollients), 착색제, 보존제, 완충제, 기타 침투촉진제 및 국소 또는 경피송달제제의 기타 통상의 구성성분이 있다.
용어 "촉진"(enhancement), "침투촉진"(penetration enhancement) 또는 "투과촉진(permeation enhancement)은 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽(hoof)을 통해 약제가 투과하는 속도를 증대하도록, 약제에 대한 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽(hoof)의 약제투과의 증대를 말한다.
이와 같은 촉진제의 사용을 통해 얻어지는 증강되는 투과 효과는 예로서 확산 셀 장치를 사용하여, 동물 도는 사람의 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통해 약제의 확산속도를 측정함으로써 관찰할 수 있다.
확산 셀에 대해서는 다음 참고문헌에 기재되어 있다(Merritt 등, Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J.of Controlled Release, 1(1984) PP.161-162 참조).
용어 "투과촉진제"(permeation enhancer) 또는 "침투촉진제"(penetration euhancer)는 단독으로 또는 조합하여 작용하도록 하여 피부, 손톱, 모발 또는 발굽의 약제 투과도를 증대하는 약제 또는 약제 혼합물을 나타낸다.
용어 "부형제"(excipients)는 바람직한 용도(use)에 효과적인 약제조성물을 조합할 때 사용되는 캐리어, 희석제 및/또는 비히클(vehicle)을 의미하는 것으로 공지되어 있다.
용어 "국소투여"(topical administration)는 약제가 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 외측표면(external surface)을 통해 하부에 있는 기초조직(underlying tissues)에 침입되도록 그 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 외측 표면에 약제를 처리(도포)하는 것을 말한다.
국소투여에는 무손상(intact)의 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 또는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 손상부위 또는 개방 상처부위에 상기 조성물의 처리(도포)를 포함한다.
약제의 국소투여는 피부와 주위 조직(surrounding tissues)에 약제의 분포를 제한시킬 수 있고, 또 약제가 치료부위에 혈류(blood stream)에 의해 제거될 경우 그 약제를 전신분포(systemic distribution)시킬 수 있다.
용어 "경피송달"(transdermal delivery)은 국소투여 또는 조성물의 기타 처리(도포)에 의해 얻어지는, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 배리어(barrier)를 통한 약제의 확산을 말한다.
상기 각질층은 배리어로 작용하여 소수의 약제가 무손상 피부를 침투할 수 있다.
이와 대조적으로, 표피와 진피(dermis)는 다수의 용질로 투과시킬 수 있으므로, 약제의 흡수는 피부, 모발, 발톱, 또는 발굽(그 각질층을 비벼 벗기거나(abrading) 다른 방법에 의해 박리(stripping)시켜 표피를 노출시킴.)을 통해 더 용이하게 발생시킨다.
경피송달에는 주사(injection) 또는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 또는 점막(mucous membrance)의 어느 부분을 통한 다른 송달 및 잔류부분(remaining portion)를 통한 흡수 또는 투과를 포함한다.
무손상의 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통한 흡수는 그 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 처리(도포) 전에 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 적합한 비히클(vehicle) 중에 활성제를 넣어 증강시킬 수 있다.
수동성 국소투여에는 피부연화제 또는 침투촉진제와 조합하여 치료부위에 직접 활정제를 처리(도포)하여 이루어진다.
본 명세서에서 사용되는 경피송달은 외피(integument), 즉, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통과하는 투과에 의한 송달을 포함하도록 한다.
Ⅱ 발명의 개요
본 발명은 새로운 보론화합물(novel boron compounds) 및 이들 분자의 제조방법(methods)을 제공한다.
또, 본 발명은 하나의 약제부분(drug moiety) 등 하나의 기능성 부분으로 이루어진 유사체(analogs)로서 보론 화합물과 그 유사체의 사용방법을 제공한다.
Ⅲ 화합물( compounds )
본 발명은 제 1 국면(aspect)에서 다음 식Ⅰ에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 제공한다.
Figure 112007066854594-pct00004
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1a는 하나의 음전하(negative charge), 하나의 염반대이온(salt counterion), H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
M1은 산소, 황 및 NR2a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R1a는 하나의 음전하(negative charge), 하나의 염반대이온(salt counterion), H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
J1은 (CR3aR4a)n1 및 CR5a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3a, R4a 및 R5a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다. 지수 n1은 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
W1은 C=0(카르보닐),(CR6aR7a)m1 및 CR8a에서 선택한 하나의 멤버이다.
R6a, R7a 및 R8a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다. 지수 m1은 0 및 1에서 선택한 하나의 정수이다.
A1은 CR9a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
D1은 CR10a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
E1은 CR11a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
G1은 CR12a와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
R9a, R10a, R11a 및 R12a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
질소의 조합(A1+D1+E1+G1)은 0~3에서 선택한 하나의 정수이다.
R3a, R4a 및 R5a에서 선택한 하나의 멤버와 R6a, R7a 및 R8a에서 선택한 하나의 멤버는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께, 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R3a 및 R4a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R6a 및 R7a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R9a 및 R10a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R10a 및 R11a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R11a 및 R12a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나 의 4-7 멤버링을 형성한다.
본 발명의 제 1 국면에서는 단서(proviso)조건으로 M1이 산소이고, W1이 (CR3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서, n1은 0이다.),
삭제
J1이 (CR6aR7a)m1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서, m1은 1이다.),
A1은 CR9a이고, D1은 CR10a이며, E1은 CR11a이고, G1은 CR12a인 경우, R9a는 할로겐, 메틸, 에틸 또는 R10a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니며; R10a는 비치환페녹시, C(CH3)3, 할로겐, CF3, 메톡시, 에톡시 또는 R9a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니고; R11a는 할로겐 또는 R10a와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링이 아니고; R12a는 할로겐이 아니다.
본 발명의 제 1 국면에서는 추가 단서조건으로 M1이 산소이고,
W1이 (CR3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서 n1은 0이다.),
J1이 (CR6aR7a)n1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서 m1은 1이다.),
A1이 CR9a이고, D1이 CR10a이며, E1이 CR11a이고, G1이 CR12a인 경우, R6a도 R7a도 할로페닐이 아니다.
또, 상기 제 1 국면에서는 추가 단서조건으로 M1이 산소이고, W1이 (CR3aR4a)n1에서 선택한 하나의 멤버이고(여기서, n1은 0이다.), J1이 (CR6aR7a)m1에서 선택한 하나의 멤버이며(여기서, m1은 1이다.), A1이 CR9a이고, D1이 CR10a이며, E1이 CR11a이며, G1은 CR12a이며, R9a, R10a 및 R11a가 H인 경우, R6a, R7a 및 R12a는 H가 아니다.
또, 상기 제 1 국면에서는 추가 단서조건으로 M1이 산소이고, W1이(CR3aR4a)n1 (여기서 n1이 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J1이 (CR6aR7a)m1(여기서 m1은 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A1이 CR9a이고, D1이 CR10a이고, E1이 CR11a이며, G1이 CR112a이고, R9a가 H이며, R11a가 H이며, R6a가 H이고, R7a가 H이며, R12a가 H인 경우, W1은 C=0(카르보닐)이 아니다.
더 나아가서, 상기 제 1 국면에서는 추가 단서조건으로 M1이 산소이고, W1가 CR5a이고, J1이 CR8a이며, A1가 CR9a이고, D1이 CR10a이며, E1이 CR11a이고, G1이 CR12a이며, R6a, R7a, R9a, R10a, R11a 및 R12a가 H인 경우, R5a와 R8a는 결합 되어있는 원자(astoms)와 함께 하나의 페닐링을 형성하지 않는다.
하나의 예에서, 상기화합물은 다음 식(Ⅰa)에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00005
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1a는 하나의 음전하, 하나의 염반대이온, H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에 선택한 하나의 멤버이다.
R6a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
R9a, R10a, R11a 및 R12a는 H, OH, MH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
R9a와 R10a는 결합 되어있는 원자(astoms)와 함께, 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R10a와 R11a는 결합 되어있는 원자(astoms)와 함께, 선택적으로 결합하여 하나 의 4-7 멤버링을 형성한다.
R11a와 R12a는 결합 되어있는 원자(astoms)화 함께, 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
이 예에서는 다음 단서조건(proviso)으로, R9a가 할로겐, 메틸, 에틸 또는 선택적으로 R10a와 결합하여 형성하는 하나의 4-7 멤버링이 아니다.
이 예에서는 또 다음 단서조건으로 R10a가 비치환페녹시, C(CH3)3, 할로겐, CF3, 메톡시, 에톡시, 선택적으로 R9a와 결합하여 형성하는 하나의 4-7 멤버링 또는 선택적으로 R11a와 결합하여 형성하는 하나의 4-7 멤버링이 아니다.
이 예에서는 또 다음 단서조건으로, R11a가 할로겐 또는 선택적으로 R10a와 결합하여 형성하는 하나의 4-7 멤버링이 아니다.
이 예에서는 단서조건으로 R12a가 할로겐이 아니다.
하나의 예에서 그 화합물은 다음 식(Ib)에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00006
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
Rx1은 치환 또는 비치환 C1-C5알킬, 치환 또는 비치환 C1-C5헤테로알킬에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ry1과 Rz1은 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
R6a는 H, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
R9a, R10a, R11a, 및 R12a는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
R11a와 R12a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
이 예에는 다음 단서사항으로, R9a, R11a 및 R12a가 H인 경우 R10a는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환페녹시 또는 t-부틸이 아닌 것을 가진다.
이 예에는 또 다음 단서사항으로, R9a가H인 경우, R10a와 R11a는 결합 되어 있는 원자(atoms)와 함께 결합 되지않아 하나의 페닐링을 형성하는 것을 가진다.
이 예에서는 또 다른 단서사항으로, R11a가 H인 경우 R10a와 R11a는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합 되지않아 하나의 페닐링을 형성한다.
본 발명은 또 다른 국면에서 다음 식Ⅱ에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 제공한다:
Figure 112007066854594-pct00007
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1b는 하나의 음전하, 하나의 염반대이온, H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
M2는 산소, 황 및 NR2b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R2b는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
J2는(CR3bR4b)n2와 CR5b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3b, R4b 및 R5b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
지수 n2는 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
W2는 C=0(카르보닐), (CR6bR7b)m2 및 CR8b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R6b, R7b 및 R8b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
지수 m2는 0~1에서 선택한 하나의 정수이다.
A2는 CR9b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
D2는 CR10b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
E2는 CR11b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
G2는 CR12b와 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
R9b, R10b, R11b 및 R12b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
질소의 조합 (A2+D2+E2+G2)는 0~3에서 선택한 하나의 정수이다.
R3b, R4b 및 R5b에서 선택한 하나의 멤버와 R6b, R7b 및 R8b에서 선택한 하나의 멤버는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R3b와 R4b는 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R6b와 R7b는 결합되어 있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R9b와 R10b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R10b와 R11b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R11b와 R12b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명의 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이며, W2가 (CR3bR4b)n2(n2는 0이다)에서 선택한 하나의 멤버이고, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다)에서 선택한 하나의 멤버이며, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R9b는 할로겐, 메틸, 에틸 또는 선택적으로 R10b와 결합하여 형성하는 하나의 페닐링에 선택하는 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R10b는 비치환페녹시, C(CH3)3, 할로겐, CF3, 메톡시, 에톡시 또는 선택적으로 R9b와 결합하여 형성하는 하나의 페닐링에서 선택한 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2는 (CR3bR4b)n2(n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2는 CR12b인 경우, R11b는 할로겐 또는 선택적으로 R10b와 결합하여 형성하는 하나의 페닐링에서 선택한 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 단서조건으로 M2가 산소이고, W2는 (CR3bR4b)n2(n2는 0이다.)에서 선택된 하나의 멤버이고, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R12b는 할로겐이 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b인 경우, R6b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(n2가 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, J2가 (CR6bR7b)m2(m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R7b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(n2가 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(m2가 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b인 경우, R6b 및 R7b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(n2가 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(m2가 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b이며, R9b, R10b 및 R11b가 H인 경우, R6b, R7b 및 R12b는 H가 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2 (n2가 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며,J2가 (CR6bR7b)m2(m2가 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b이고, R9b가 H이며, R10b가 H이며, R11b가 H이고, R6b가 H이며, R7b가 H이고, R12b가 H인 경우, W2는 C=0(카르보닐)가 아니다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 상기 국면에서는 다음 단서조건으로 M2가 산소이고, W2가 CR5b이며, J2가 CR8b이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b이고, R6b, R7b, R9b, R10b, R11b 및 R12b가 H인 경우, R5b와 R8b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐링을 형성하지 않는다.
하나의 예시적인 구체예에서, 상기 하나의 화합물은 다음 식Ⅱa에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00008
또 다른 예시적인 구체예에서, 상기 하나의 화합물은 다음 식Ⅱb에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00009
위 식에서,
R7b는 H, 메틸, 에틸 및 페닐에서 선택한 하나의 멤버이다. R10b는 H, OH, NH2, SH, 할로겐, 치환 또는 비치환페녹시, 치환 또는 비치환 페닐알킬옥시, 치환 또는 비치환 페닐티오 및 치환 또는 비치환 페닐알킬티오에서 선택한 하나의 멤버이다.
R11b는 H, OH, NH2, SH, 메틸, 치환 또는 비치환페녹시, 치환 또는 비치환 페닐알킬옥시, 치환 또는 비치환 페닐티오 및 치환 또는 비치환 페닐알킬티오에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서 R10b와 R11b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R10b와 R11b에서 선택한 하나의 멤버는 H이고 R10b와 R11b에서 선택한 다른 멤버는 할로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐옥시에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R10b와 R11b는 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온에서 선택한 하나의 멤버이고; R7b는 H이며; R10b는 F이고 R11b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R11b와 R12b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐기를 형성한다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온에서 선택한 하나의 멤버이고; R7b는 H이며; R10b는 4-시아노페녹시이고; R11b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 상기 하나의 화합물은 다음 식Ⅱc에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00010
위 식에서, R10b는 H, 할로겐, CN 및 치환 또는 비치환 C1-C4알킬에서 선택한 하나의 멤버이다. 또 다른 예시적인 구체예에서 상기 하나의 화합물은 아래 구조로 나타낸 2종 화합물에서 선택한 하나의 멤버인 하나의 제제(formulation)이다:
Figure 112007066854594-pct00011
또 다른 예시적인 구체예에서, 상기 하나의 화합물은 다음 식 Ⅱd에 의한 하나의 구조를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00012
위 식에서,
B는 보론이다.
Rx2는 치환 또는 비치환 C1-C5알킬 및 치환 또는 비치환 C1-C5헤테로알킬에서 선택된 하나의 멤버이다.
Ry2와 Rz2는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물(compounds)은 물을 가진 하나의 수화물 (hydrate); 메타놀, 에타놀, 프로타놀 등 알코올을 가진 용매 화합물(solvates); 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 등 아미노 화합물을 가진 어덕트(adducts); 포름산, 아세트산 등 산(acids)을 가진 어덕트(adducts); 에타놀아민, 퀴놀린, 아미노산 등산을 가진 착체(complexes)을 형성할 수 있다.
보론함유 소분자(boron-containing small molecules)의 제조
다음에 나타낸 예의 스킴(schemes)에서는 본 발명의 보론함유 분자의 제조방법을 예시한 것이다.
이들의 제조방법은 식으로 나타낸 화합물(conpounds)의 제조에 한정되어 있는 것은 아니나, 본 명세서에서 설명한 화합물과 착체(complexes)등 여러 가지의 분자를 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또 스킴(schemes)에서 명백하게 나타내지 않았으나 이 분야의 기술범위 내에서 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 화합물(compounds)은 용이하게 이용할 수 있는 공지의 중간체 재료를 사용하여 제조할 수 있다.
다음에 나타낸 스킴(schemes)에서, 부호 X는 브로모 또는 요오드를 나타낸다. 또 부호 Y는 H, 저급알킬 및 아릴알킬에서 선택한다. 부호 Z는 H, 알킬 및 아릴에서 선택한다. 부호 PG는 보호기를 나타낸다. 부호 A, D, E, G, Rx, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서 대응하는 부호로 하여 사용할 수 있다.
예로서, 부호 A는 식(Ⅰ)의 A1 또는 식(Ⅱ)의 A2에 대응하며, 각각의 식의 단서조건에 따른다.
제조설계 전략(preparation strategy) #1
스킴 1에서, 스텝 1 및 2에는 화합물 1 또는 2가 알코올 3으로 전환시킨다.
스텝 1에서는 화합물 1을 적합한 용매 중에서 환원제로 처리한다. 적합한 환원제에는 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸술피드 등 보란착체(borane complexes)와 이들의 조합 등이 포함된다.
환원제로서 리튬 알루미늄히드리드 또는 소듐 보로히드리드를 사용할 수 있다.
그 환원제는 화합물 1 또는 2에 대하여 0,5~5 당량의 범위 내에 있는 양으로하여 사용할 수 있다.
적합한 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 이들의 조합 등이 포함된다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비동점(bpiling point)의 범위를 가진다;
반응완료시간은 1~24시간의 범위를 가진다.
스텝 2에서는 화합물 2의 카르보닐기가 적합한 용매중에서 환원제로 처리한다.
적합한 환원제에는 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸술피드 등 보란착체(borane complexes), 이들의 조합 등이 포함한다.
리튬 알루미늄히드리드 또는 소듐 보로히드리드는 환원제로서 사용할 수 있다. 환원제는 화합물 2에 대하여 0.5 ~ 5당량의 범위의 양으로 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 메타놀, 에타놀, 프로파놀 등의 저급알코올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 이들의 조합 등이 포함된다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점(boiling point)의 범위를 가지며;반응완료시간은 1~24시간의 범위를 가진다.
스텝 3에서는 화합물 3의 히드록실기가 중성 또는 염기성 조건하에서 안정성이 있는 하나의 보호기로 보호된다.
그 보호기는 일반적으로 메톡시메틸, 에톡시에틸, 테트라히드로피란-2-일, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리부틸실릴, 이들의 조합 등에서 선택한다.
메톡시메틸의 경우, 화합물 3은 염기의 존재하에서 클로로메틸 메틸에테르 1-3 당량으로 처리한다. 적합한 염기에는 소듐히드리드, 포타슘tert-부톡시드. 제 3급아민(디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등) 및 무기염기(소듐히드록시드, 소듐카르보네이트, 포타슘히드록시드, 포타슘카르보네이트 등)와 이들의 조합 등이 포함된다.
그 염기는 화합물 3에 대하여 1-3 당량의 양으로 하여 사용할 수 있다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며, 바람직하게는 0~40℃이다; 반응완료시간은 1-48시간의 범위를 가진다.
테트라히드로피란-2-일의 경우, 화합물 3은 1-10mol%의 산촉매의 존재하에서 3,4-디히드로-2H-피란 1-3 당량으로 처리한다.
적합한 산촉매에는 피리디늄P-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술포산, 히드로겐클로리드, 술푸르산, 이들의 조합 등이 포함한다.
적합한 용매에는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠 및 아세토니트릴, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며, 바람직하게는 0~40℃이며, 반응완료시간은 1-48시간에서 완료된다.
트리알킬실릴의 경우, 화합물 3은 염기 1-3 당량의 존재하에서 클로로트리알킬실란 1-3 당량으로 처리한다.
적합한 염기에는 이미다졸, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 제 3급아민 및 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며;
바람직하게는 0~40℃이고; 반응완료시간은 1-48시간의 범위를 가진다.
스텝 4에서는 화합물 4가 할로겐금속교환 반응을 통하여 보론산(5)으로 전환된다.
화합물 4는 화합물 4에 대하여 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 이소프로필 마그네슘클로리드 등 알킬금속시약 1-3 당량과 처리한 다음, 이어서 화합물 4에 대하여 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트 또는 트리부틸보레이트 등 트리알킬보레이트 1-3 당량을 첨가한다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산, 이들의 조합 등이 포함한다. 또, 알킬금속시약은 트리알킬보레이트의 존재하에서 첨가할 수 있다. 부틸리튬의 첨가는 온도 -100℃~0℃의 범위, 바람직하게는 -80~ -40℃의 범위에서 실시한다.이소프로필 마그네슘클로리드의 첨가는 온도 -80~40℃의 범위, 바람직하게는 -20~30℃의 범위에서 실시한다.
트리알킬보레이트의 첨가 후, 그 반응은 일반적으로 15~30℃인 실온으로 될 때까지 방치한다.
알킬금속시약을 트리알킬보레이트의 존재하에 첨가할 때 그 반응혼합물이 첨가 후 실온으로 될 때까지 방치한다.
반응완료시간은 1-12 시간의 범위를 가진다.
화합물 5는 분리하지 않으며, 정제 없이 또는 원폿(one pot)에서 다음 스텝에 사용할 수 있다.
스텝 5에서는 화합물 5의 보호기가 산성조건하에서 제거되어 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물이 얻어진다.
적합한 산에는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드로클로르산, 히드로보롬산, 황산, p-톨루엔술폰산 등이 포함한다.
그 산은 화합물 5에 대하여 0,1~20 당량의 양으로 하여 사용할 수 있다.
그 보호기가 트리알킬실릴인 경우, 테트라부틸암모늄플루오리드 등 염기성시약을 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 아세토니트릴, 아세톤, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며, 바람직하게는 10-40℃ 이고; 반응완료시간은 0,5~48시간의 범위를 가진다.
Figure 112007066854594-pct00013
제조설계 전략 #2
스킴(scheme) 2의 스텝 6에서는 화합물 2가 천이금속의 촉매작용에 의한 크로스-커플링반응(cross-coupling reaction)에 의해 보론산(6)으로 전환된다.
화합물 2는 필요에 따라 적절한 리간드(ligand)와 염기를 사용하여, 천이금속촉매의 존재 하에서 1-3당량의 비스(피나콜라토)디 보론 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 처리한다.
적합한 천이금속촉매에는 팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 팔라듐(Ⅱ)아세토아세토네이트,테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐,디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ), 이들의 조합 등이 포함한다.
그 촉매는 상기 화합물 2에 대하여 1-5mol%의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 리간드에는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리시클로섹실포스핀, 이들의 조합 등이 포함한다.
그 리간드는 상기 화합물 2에 대하여 1-5 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 염기에는 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트, 포타슘페녹시드, 트리에틸아민, 이들의 조합 등이 포함한다.
그 염기는 상기 화합물 2에 대하여 1-5 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며; 바람직하게는 50~150℃이고; 반응완료시간은 1-72시간의 범위를 가진다.
그 다음, 피나콜에스테르는 산화반응에 의해 분할되어(cleaved) 화합물 6을 얻는다.
피나콜에스테르는 소듐퍼요오데이트(sodium periodate)로 처리한 다음, 산에 의해 처리한다.
소듐퍼요오데이트는 상기 화합물 6에 대하여 2-5 당량의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 메타놀, 에타놀, 이들의 조합 등이 포함한다.
적합한 산에는 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 0℃~사용용매의 비등점의 범위를 가지며;
바람직하게는 0℃~50℃이며; 반응완료시간은 1-72시간의 범위를 가진다.
스텝 7에서는 상기 화합물 6의 카르보닐기가 적합한 용매 중에서 환원제와 처리하여 식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 하나의 화합물을 얻는다.
적합한 환원제에는 보란-테트라히드로푸란, 보란-디메틸술피드, 이들의 조합 등의 보란착체(borane complexes)가 포함한다.
환원제로서 리튬알루미늄히드리드 또는 소듐보로히드리드를 사용할 수도 있다.
그 환원제는 상기 화합물 6에 대하여 0.5~5 당량의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 메타놀, 에타놀, 프로타놀, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄, 이들의 조합 등 저급알코올이 포함한다.
반응온도는 0℃~ 사용용매의 비등점의 범위를 가지며;
반응완료시간은 1-24시간의 범위를 가진다.
Figure 112007066854594-pct00014
제조설계 전략 #3
아래에 나타낸 스킴 3의 스텝 8에서는 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물이 화합물 3에서 하나의 스텝으로 하여 제조할 수 있다.
상기 화합물 3은 트리알킬보레이트와 혼합시킨 다음, 알킬금속시약과 처리한다.
적합한 알킬금속시약에는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 이들의 조합 등이 포함한다.
적합한 트리알킬보레이트에는 트리메틸보레이트, 트리이소프로필보레이트, 트리부틸보레이트, 이들의 조합 등이 포함한다.
부틸리튬의 첨가는 온도 -100~0℃, 바람직하게는 -80~-40℃에서 실시한다.
그 반응 혼합액은 첨가 후 실온으로 가온하도록 한다. 반응완료시간은 1-12시간의 범위이다.
트리알킬보레이트는 상기 화합물 3에 대하여 1-5 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
그 알킬금속시약은 상기 화합물 3에 대하여 1-2 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔. 헥산, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응완료시간은 1-12시간의 범위를 가진다.
또, 화합물 3과 트리알킬보레이트의 혼합물은 1-3시간 동안 환류시켜 에스테르교환을 할 때 형성된 그 알코올 분자는 알킬금속시약을 첨가하기 전에 증류시켜 제거할 수 있다.
Figure 112007066854594-pct00015
제조설계 전력 #4
아래에 나타낸 스킴 4의 스텝 10에서는 화합물 7의 메틸기가 N-브로모숙신이미드를 사용하여 브로민화(bromination)한다.
N-브로모숙신이미드는 화합물 7에 대하여 0.9~1.2 당량의 범위에 있는 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 카본테트라클로리드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 클로로벤젠, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃~ 사용용매의 비등점의 범위를 가지며;
바람직하게는 50~150℃이고; 반응완료시간은 1~12시간의 범위를 가진다.
스텝 11에서는 화합물 8의 브로모메틸렌기가 벤질알코올 3으로 전환된다.
화합물 8은 소듐아세테이트 또는 포타슘아세테이트로 처리한다.
이들의 아세테이트는 화합물 8에 대하여 1-10 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 50℃~100℃의 범위이고; 반응완료시간은 1-12시간의 범위를 가진다.
그 결과 얻어진 아세테이트는 염기성 조건하에서 화합물 3으로 가수분해한다.
적합한 염기에는 소듐히드록시드, 리튬히드록시드, 포타슘히드록시드, 이들의 조합이 포함한다.
그 염기는 화합물 8에 대하여 1-5 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 메타놀, 에타놀, 테트라히드로푸란, 물, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 50℃~100℃이고; 반응완료시간은 1~12시간의 범위를 가진다.
또, 화합물 8은 위의 동일한 조건하에서 화합물 3으로 직접 전환시킬 수 있다.
스텝 3~5에서는 화합물 3을 식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 하나의 화합물로 전환한다.
Figure 112007066854594-pct00016
제조설계 전략 #5
아래에 나타낸 스킴(scheme) 5의 스텝 12에서는 화합물 2를 염기의 존재하에서(메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로리드 또는 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄브로미드로 처리시킨 다음, 산가수분해 처리시켜 화합물 9를 얻는다.
적합한 염기에는 소듐히드리드, 포타슘tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬, 리튬헥사메틸디실라잔, 이들의 조합 등이 포함한다.
그 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄염은 화합물 2에 대하여 1-5 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
그 염기는 화합물 2에 대하여 1-5 당량의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에테르, 톨루엔, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 0℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 0~30℃이고; 반응완료시간은 1-12시간의 범위를 가진다.
형성된 에놀에테르(enolether)는 산성 조건하에서 가수분해한다.
적합한 산(acids)에는 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산 등이 포함한다. 적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 메타놀, 에타놀, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 50~100℃이고; 반응완료시간은 1-12시간의 범위를 가진다.
스텝 2~5에서는 화합물 9를 식 (Ⅰ)과 (Ⅱ)의 하나의 화합물로 전환한다.
Figure 112007066854594-pct00017
제조설계 전략 #6
스킴 6에서는 R1이 H인 화합물(Ⅰ)이 그 대응하는 알코올, R1OH와 혼합시켜 R1이 알킬인 화합물(Ⅰ)로 전환한다.
적합한 용매에는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 이들의 조합 등이 포함한다.
그 알코올(R1OH)은 용매로서 사용할 수도 있다.
반응온도는 20℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 50~100℃이고; 반응완료시간은 1-12시간의 범위를 가진다.
Figure 112007066854594-pct00018
제조설계 전략 #7
다음에 나타낸 스킴 7에서는 화합물 (Ⅰa)이 그 아미노알코올착체(complex)(Ib)로 전환한다. 화합물 (Ib)은 HOR1NR1aR1b로 처리한다.
그 아미노알코올은 화합물 (Ib)에 대하여 1-10 당량의 범위의 양으로 하여 사용할 수 있다.
적합한 용제에는 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 물, 이들의 조합 등이 포함한다.
반응온도는 20℃에서 사용용매의 비등점까지의 범위를 가지며;
바람직하게는 50~100℃이고; 반응완료시간은 1~24시간의 범위를 가진다.
Figure 112007066854594-pct00019
식 (I) 또는 (Ⅱ)의 화합물(compounds)은 위에서 설명한 방법과 동일한 방법(methods)에 의해 수화물(hydrates) 및 용매화합물(solvates)로 전환시킬 수 있다.
Ⅳ. 미생물 생육 저해방법(method of inhibiting microorganism growth) 또는 미생물 사멸방법(method of killing microorganism)
본 발명은 또 다른 국면에서 미생물의 생육을 저해하는 방법 또는 미생물을 사멸하는 방법, 또는 양자 방법에서 상기 미생물을 식 (I) 또는 (Ⅱ)에 의한 화합물과 접촉하는 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 방법을 제공한다.
미생물은 진균(fungi), 효모(yeast), 바이러스(viruses), 세균(bacteria) 및 기생생물(parasites)에서 선택한 멤버(members)이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 미생물은 동물의 내부 또는 표면에 있는 것이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 동물은 사람, 소(cattle), 사슴(deer), 순록(reindeer), 염소(goat), 꿀벌(honey bee), 돼지(pig), 양(sheep), 말(horse), 암소(cow), 젖소(bull), 개(dog), 기니피그(guinea pig), 게르빌루스쥐(gerbil), 토끼(rabbit), 고양이(cat), 낙타(camel), 야크(yak), 코끼리, 타조(ostrich), 수달(otter), 닭, 오리(duck), 거위(goose), 뿔닭(guinea fowl), 비둘기(pigeon), 백조(swan) 및 칠면조(turkey)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 동물은 사람(human)이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 미생물은 진균(a fungus)과 효모(a yeast)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 진균 또는 효모균은 칸디다종(Candida species), 트리코피톤종(Trichophyton species), 미크로스포륨종(Microsporium species), 아스페르길러스종(Aspergillus species), 크립토콕커스종(Cryptococcus species), 블라스토미세스종(Blastomyces species), 콕시오디오데스종(Cocciodiodes species), 히스토플라스마종(Histoplasma species), 피라콕시디오데스종(Paracoccidiodes species), 피코미세테스종(Phycomycetes species), 말라스세지아종(Malassezia species), 푸사륨종(Fusarium species), 에피데르모피톤종(Epidermophyton species), 스키탈리듐종(Scytalidium species), 스코풀라리옵시스종(Scopulariopsis species), 알테르나리아종(Alternaria species), 페니실륨종(Penicillium species), 피알로포라종(Phialophora species), 리조푸스종(Rhizopus species), 스케도스포륨종(Scedosporium species) 및 지고메세테스강(Zygomycetes claas)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 진균 또는 효모는 아스페르길러스 푸미가터스(Aspergilus fumigatus)(A. fumigatus),
블라스토미세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis)
칸디다 알비칸스(Candida Albicans)(C. albicans),(감응성 및 저항성 균주의 양쪽),
칸디다 글라브라타(Candida glabrata)(C. glabrata),
칸디다 크러세이(Candida krusei)(C. krusei),
크립토콕커스 네오토로만스(Cryptococcus neotormans)(C. neotormans),
칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis)(C. parapsilosis),
칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)(C. tropicalis),
콕시오디오데스 임미티스(Cocciodiodes immitis),
에피데르모피톤 플록코섬(Epidermophyton floccosum)(E. floccosum),
푸사륨 솔라니(Fusarium solani)(F. solani),
히스토플라스마 캅술라텀(Histoplasma capsulatum),
말라스세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)(M. furfur),
말라스세지아 파키데르마티스(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis),
말라스세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis)(M. sympodialis),
미크로스포럼 아우도우이니이(Microsporum audouinii)(M, audouinii),
미크로스포럼 카니스(Microsporum canis)(M, canis),
미크로스포럼 깁세움(Microsporum gypseum)(M. gypseum),
파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis) 및
피코미세테스 SPP(Phycomycetes SPP),
트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)
(T. mentagrophytes),
트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)(T. rubrum),
트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans)(T. tonsurans)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 진균 또는 효모는 트리코피톤 콘센트리컴 (Trichophyton concentricum), 티. 비오라세움(T. Violaceum),
티. 쇼엔레이니이(T. schoenleinii),
티. 베르루코섬(T. Verrucosum),
티. 소우다넨세(T. soudanense),
미크로스포럼 깁세움(Microsporum gypseum),
엠. 이퀴넘(M. equinum),
칸디다 귈리에르몬디이(Candida guilliermondii),
말라스세지아 글로보사(Malassezia globosa),
엠. 오브투세(M. obtuse),
엠. 레스트릭타(M. restricta),
엠. 슬루프피애(M. Slooffiae) 및
아스페르길러스 플라버스(Aspergillus flavus)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 진균 또는 효모는 테르마토미세스, 트리코피톤, 미크로스포럼, 에피데르모피톤 및 효모상진균(yeast-like fungi)에서 선택한 하나의 멤버이다.
하나의 예시적인 구체예로서, 그 미생물은 하나의 세균(bacteria)이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 세균은 하나의 그램 양성세균이다.
또 다른 예에서, 그 그램 양성세균은 스타필로콕커스 종(Staphylococcus species)(포도구균종),
스트렙토콕커스 종(Streptococcus species)(연쇄구균종),
바실러스 종(Bacillus species),
미코박테륨 종(Mycobacterium species),
코리네박테륨 종(Corynebacterium species),(프로피오니박테륨 종: Propionibacterium species),
클로스트리듐 종(Clostridium species),
악티노미세스 종(Actinomyces species)(방사균종),
엔테로콕커스 종(Enterococcus species)(장구균종) 및 스트렙토미세스 종(Streptomyces species)에서 선택한 하나의 멤버이다. 또 다른 예시적인 구체예에서 그 세균은 그람음성세균이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 그람 음성세균은 아시네토박터 종(Acinetobacter species), 네이스세리아 종(Neisseria species),
슈도모나스 종(Pseudomonas species),
브루셀라 종(Brucella species),
아그로박테륨 종(Agrobacterium species),
보르데텔라 종(Bordetella species),
에쉐리키아 종(Escherichia species),
시겔리아 종(Shigelia species),
예르시니아 종(Yersinia species),
살모넬라 종(Salmonella species),
클레브시엘라 종(Klebsiella species),
엔테로박터 종(Enterobacter species),
해모필러스 종(Haemophilus species),
파스테우렐라 종(Pasteurella species),
스트렙토바실러스 종(Streptobacillus species),
스피로케탈 종(Spirochetal species),
캄필로박터 종(Campylobacter species),
비브리오 종(Vibrio species) 및 헬리코박터 종(Helicobater species)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 세균은 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes);스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(황색포도구균);스타필로콕커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermid is)(표재성포도구균);
스타필로콕커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus),
스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus phyogenes)(화농연쇄구균);
스트렙토콕커스 아갈랙티애(Streptococcus agalactiae);
스트렙토콕커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)(폐염연쇄구균);
엔테로콕커스 패칼리스(Enterococcus faecalis);
엔테로콕커스 패슘(Enterococcus faecium);
바실러스 안트라시스(Bacilus anthracis);
미코박테륨아븀-인트라셀룰라레(Mycobacterium avium-intracellulare);
미코박테륨 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(결핵균);
아키네토박터 바우마니이(Acinetobacer baumanii);
코리네박테륨 디프테이라(Corynebacterium diphtheria);
클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens);
클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum);
클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani)(파상풍균);
네이스세리아 고노르회애(Neisseria gonorrhoeae)(임균);
네이스세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis)(수막염균);
슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(녹농균);
레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila);
에쉐리키아 콜리(Escherichia coli)(대장균);
예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)(페스트균);
해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influengae)(인플루엔자균);
헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori);
캄필로박터 페터스(Campylobacter fetus);
캄필로박터제주니(Campylobacter jejuni);
비브리오 콜레래(Vibrio cholerae)(콜레라균);
비브리오 파라헤모리티커스(Vibrio parahemolyticus)(장염비브리오균);
트레포메나 팔리덤(Trepomena pallidum);
악티노미세스 이스라엘리이(Actinomyces israelii)(이스라엘방선균);
리켓시아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii);
리켓시아 리켓시이(Reckettsia rickettsii);
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis);
클라미디아 싯타시(Chlamydia psittaci);
브루셀라 아보르터스(Brucella abortus)(소유산균);
아그로박테륨 투메파시엔스(Agrobacterium tumefaciens);
및 프란시셀라 툴라렌시스(francisella tularensis)(야토병균)에서 선택한 하나의 멤버이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 미생물은 미코박테륨 종(Mycobacterum species)을 포함하는 항산성세균;바실러스 종(Bacillus species), 코리네박테륨 종 (Corynebacterum species)(또 프로피오니박테륨:Propionibacterium) 및 클로스트리듐 종(Clostridium species)을 포함한 간균;악티노미세스 종(방사균종) 및 스트렙토미세스 종을 포함하는 사상균, 슈도모나스 종, 브루셀라 종, 아그로박테늄 종, 보르데텔라 종, 에쉐리키아 종, 시겔라 종(적리균종), 예르시나 종, 살모넬라 종, 클레브시엘라 종, 엔테로박터 종, 해모필러스 종, 파스테우렐라 종 및 스트렙토바실러스(Streptobacillus)종 등의 간균; 스피로헤타종(Spirochetal species), 캄필로박터종, 비브리오종; 및 리켓시애종과 클라미디아종(Chlamydia species)을 포함하는 세포내 세균에서 선택한 하나의 멤버인 세균이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 미생물은 하나의 바이러스이다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 바이러스는 간염(hepatitis)A-B, 사람 리노바이러스(human rhinoviruses), 황열병 바이러스(Yellow fever virus), 사람 호흡 코로나바이러스(human respiratory coronaviruses), 중증급성 호흡기 증후군(Severe acute resperatory syndrome)(SARS), RS(호흡기 합포체) 바이러스(respiratory syncytial verus), 인플루엔자 바이러스(influenza viruses), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza viruses)1-4, 사람 면역부전증 바이러스 1(human immunodeficiency virus 1)(HIV-1), 사람 면역부전증 바이러스 2(HIV-2), 단순헤르페스 바이러스 1(Herpes simplex virus 1)(HSV-1), 단순헤르페스 바이러스 2(HSV-2), 사람 시토메갈로(거대세포)바이러스 (human cytomegalovirus)(HCMV),수두대상포진 바이러스(Varicella zoster virus),엡스타인-바르바이러스(Epstein-Barr)(EBV),폴리오바이러스(poliovirusees),
콕삭키바이러스(coxsacieviruses), 에코바이러스(echoviruses), 풍진 바이러스(ruhella virus), 신경 피부염 바이러스(neurodermatropic virus), 마마 바이러스(variola virus), 파포바이러스(papoviruses), 광견병 바이러스(rabies virus), 뎅기열 바이러스(dergue virus), 웨스트나일열 바이러스(West Nile virus) 및 SARS 바이러스에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 바이러스는 피코르나비리대(picornaviridae), 플라비비리대(flaviviridae),코로나비리대(coronaviridae),파라믹소비리대(paramyxoviridae), 오트토믹소비리대(orthomyxo viridae), 레트로비리대(retroviridae), 헤르페스비리대(Herpesviridae) 및 헤파드나비리대(Hepadnaviridae)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 바이러스는 다음 표에서 포함된 하나의 바이러스에서 선택한 하나의 멤버이다.
표
바이러스 카테고리 관련되어 있는 사람 감염증
RNA 바이러스
피코마비리대(Picomaviridae) 폴리오(Polio)
사람 A형 간염
사람 리노바이러스(Human rhinovirus)
토가비리대(Togaviridae) 및
플라비비리대(Flaviviridae)		 풍진(Rubella),풍진(German measles)
황열병(Yellow fever)
코로나비리대(Coronaviridae) 사람 호흡 코로나바이러스(HCV)
중증급성 호흡기 중후군(SARS)
랍도비리대(Rhabdo viridae) 리스사바이러스(Lyssavirus)-광견병(Rabies)
파라믹소비리대(Paramyxoviridae) 파라믹소바이러스-멈프스(Mumps)(볼거리)
모로빌바이러스(Morbillvirus)-홍역(measles)
뉴모바이러스(Pneumovirus)-RS 바이러스
오르토믹소미리대
(Orthomyxoviridae)		 인플루엔자 A-C형
부니아비리대(Bunyaviridae) 부니아바이러스-부니암웨라(Bunyawera)(BUN)
한타바이러스(Hantavirus)-한탄(Hantaan)(HTN)
나이레바이러스(Nairevirus)-크리미아콩고출혈열
(Crimean-congo hemorrhagic fever)(CCHF)
플레보바이러스(phlevovirus)-파파타시열(Sandfly fever)(SFN)
우우쿠바이러스(Uukuvirus)-우우쿠니네미(Uukuniemi)(UUK)
리프트밸리열(Rift Valley Fever)
아레나비리대(Arenaviridae) 주닌(Junin)-아르헨티나출혈열(Argentine hemorrhagic fever)
마쿠포(Machupo)-볼리비아출혈열(Bolivian hemorrhagic fever)
라사(Lassa)-라사열(Lassa fever)
LCM-무균림프구성 맥락수막염(aseptic lyrnpho cyctic choriomeningitis)
레오비리대(Reoviridae) 토토바이러스(Totovirus)
레오바이러스(Reovirus)
오르비바이러스(Orbivirus)
레트로비리대(Retroviridae) 사람 면역부전증 바이러스1(hIV-1)
사람 면역부전증 바이러스2(HIV-2)
원숭이 면역부전증 바이러스(SIV)
DNA 바이러스
파포바비리대(Papovaviridae) 신장에 정주(residing)하는 소아 바이러스
(Pedeatric viruses)
아데노비리대(Adenoviridae) 사람 호흡곤란(Human respiratory distress) 및
일부 눈심부(deep-seated eye)
감염증
파르보비리대(Parvoviridae) 사람의 위장장해(Human gastro-intestinal distress)(노르웍바이러스:Norwalkvirus)
헤르페스비리대(Herpesviridae) 단순포진 바이러스1(HSV-1)
단순포진 바이러스2(HSV-2)
사람시토메갈로(거대세포) 바이러스(HCMV)
수두대상포진 바이러스(VZV)
엡스타인-바르 바이러스(EBV)
사람포진 바이러스(Human herpes virus)6(HHV6)
폭스비리대(Poxviridae) 오르토폭스 바이러스는 천연두의 아속(sub-genus) 임.
헤파드나비리대(Hepadnaviridae) B형 간염 바이러스(HBV)
C형 간염 바이러스(HCV)
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 미생물은 하나의 기생생물(parasite)이다.
하나의 예시적인 구체예에서 그 기생생물은 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)(열대열 말라리아원충), 피. 비박스(vivax)(3일열 말라리아원충), 피. 오베일(P. ovail)(난형 말라리아원충),피. 말라리애(P. malariae)(4일열 말라리아원충), 피. 베르게이(P. berghei)(마우스말라리아원충), 레이쉬마니아 도노바니(Leishmania donovani), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘, 카가시(L. chagasi), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 아마조넨시스(L. amazonensis), 엘. 베네주엘렌시스(L. venezuelensis), 엘. 트로픽스(L. tropics)(열대레이쉬마니아), 엘. 메이저(L. major), 엘. 마이너(L. minor),
엘. 이티오피카(L. aethiopica),
엘. 비아나 브라질리엔시스(L. Biana braziliensis),
엘.(브이.)가이아넨시스(L.(V.) guyanensis),
엘.(브이.)파나멘시스(L.(V.) panamensis),
엘.(브이.)페루비아나(L.(V.) peruviana),
트리파노소마 브루세이 로데시엔세(Trypanosoma brucei rhodesiense),
티. 브루세이 감비엔세(T. brusei gambiense),
티. 크루지(T. cruzi),,
지아르디아 인테스티날리스(Giardia intestinalis),
지. 람브다(G. lambda),
톡소플라즈마 존디이(Toxoplasma gondii),
엔타모에바 히스토리티카(Entamoeba histolytica),
트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis),
뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii) 및
크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium porvum)
에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅴ. 감염증의 치료 또는 예방방법
또 다른 국면(aspect)에서, 본 발명은 감염증(an infection)을 치료 또는 예방하거나, 쌍방 모두 감염증을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
그 방법에는 그 감염증을 치료 또는 예방하는데 충분한 본 발명의 화합물의 치료유효량을 동물에 투여하는 스텝을 포함한다.
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명의 그 화합물은 식(Ⅰ)또는(Ⅱ)에 의한 화합물이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 동물은 사람(human), 소(cattle), 사슴(deer), 순록(reindeer), 염소(goat), 꿀벌(honey bee), 돼지(pig), 양(sheep), 말(horse), 암소(cow), 젖소(bull), 개(dog), 기니피크(guinea pig), 게르빌루스쥐(gerbil), 토끼(rabbit), 고양이(cat), 낙타(camal), 야크(yak), 코끼리(elephant), 타조(ostrich), 수달(otter), 닭, 오리(duck), 거위(goose), 뿔닭(ruinea fowl), 비둘기(pigeon), 백조(swan) 및 칠면조(turkey)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 동물은 하나의 사람(human)이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 동물은 사람, 소, 염소, 돼지, 양, 말, 암소, 젖소, 개, 기니피크, 게르빌루스쥐, 토끼, 고양이, 닭 및 칠면조에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 감염증은 전신감염증(systemic infection), 피부감염증(cutaneous infection) 및 손톱(ungual) 또는 손톱주위(periungual)감염증에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅴ. a) 손톱 및/또는 손톱주위감염증의 예방 치료방법
또 다른 국면에서, 본 발명은 손톱 및/또는 손톱주위감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
그 방법에는 상기 감염증을 치료 또는 예방하는데 충분한 본 발명의 화합물의 치료유효량을 동물에 투여하는 스텝을 포함한다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 방법에서는 피부, 손톱, 모발, 발굽, 발톱과 그 손톱, 모발, 발굽 및 발톱을 둘러싼 피부에서 선택한 하나의 멤버인 하나의 부위(site)에 본 발명의 화합물을 투여하는 스텝을 포함한다.
Ⅴ. a) 1) 손(발) 톱진균증 (cnychomycosis)
손톱진균증은 효모, 피부사상균(dermatophytes) 또는 다른 사상균(molds)에 의해 발생한 손톱의 질환이며, 모든 손톱장해(nail disorders)중 약 50%를 나타낸다.
발톱감염증(toenail infection)은 발톱진균증 발생율 중 약 80%를 차지하나, 손톱에서는 이들 증상예의 약 20%을 차지한다.
피부사상균은 특히 발톱의 발톱진균증에 있어서 가장 빈번하게 발생하는 네일플레이트(nail plate)의 침입의 원인이 된다.
피부사상균에 의해 발생한 손발톱진균증은 손(발)톱백선(Tinea unguium)이라 한다.
홍색백선균(Trichophyton rubrum)이 가장 빈번하게 분리되는(isolated) 피부사상균이며, 그 다음으로는 모창백선균(T.mentagrophytes)이다.
말단 손(발)톱 밑의 손(발)톱진균증(distal subungual onychomycosis)은 손(발)톱백선(Tineaunguium)을 가장 통상적으로 나타내는 증상이며, 손발톱밀조피(hyponychium)(네일(nail)의 유리 말단단부 바로 아래의 두께가 두꺼운 표피)를 통하여 들어가 있는 주 부위(main site)가 알맞게 발달(progressing) 되어있어 네일베드(nail bed)와 네일플레이트(nail plate)를 포함한다.
변색, 손발톱박리증(onycholysis) 및 손발톱 밑 괴사 조직파편(subungual debris)과 네일플레이트 형성이상의 축적이 그 질환을 특징 짓는다.
그 질환은 이 환자의 생활의 질에 악영향을 주어, 그 질환의 주요한 증상호소(subject complaints)에는 조사하지 않은 손톱과 푸트웨어(footwear)의 불쾌감에서 2차 세균감염증을 포함하여 증상이 더 심한 합병증까지의 범위를 가진다.
항생물질(예로서, 니스타틴 및 암포테리신 B), 이미다졸항진균제(미코나졸, 클로트리마졸, 플루코나졸, 에코나졸 및 술코나졸 등), 비 이미다졸(non-imidazole)항진균제(알킬아민유도체 테르비나핀 및 나프티핀과, 벤질아민부테나핀 등)의 경구 및 국소사용을 포함하여 진균감염증 치료용으로 여러 가지의 방법이 공지되었다.
그러나, 손톱진균증(onychomycosis)은 대부분의 치료법에 저항성이 있는 것으로 입증되었다.
손톱진균감염증(onychomycosis)이 통상의 국소치료에 의해서는 접근하기가 어려운 부위에 존재(residing)하여, 항진균제는 그 네일플레이트(nail plate)에 용이하게 침투하여 그 네일플레이트 밑 감염증 부위에 도달할 수 없다.
따라서, 손발톱진균증(onychomycosis)은 일반적으로 항진균제의 경구투여에 의해 치료하였다. 그러나, 이와 같은 약제의 부작용, 특히 이트라코나졸(itraconazole) 및 케토코나졸 등 더 강력한 항진균제에 의해 발생하는 부작용의 가능성 때문에, 이것은 바람직하지 않다는 것이 명백하다.
또 다른 변형한 손톱진균증(onychomycosis)의 치료법에 국소활성이 있는 항진균제로 치료하기 전에 그 네일(nail)을 제거하여 치료하였다.
이와 같은 치료방법은 동일하게 바람직하지 않다.
전신성 항진균제(systemic antimycotic agents)는 장기간의 사용을 필요로 하여 현저한 부작용의 가능성이 있다.
국소치료제는 주로 그 네일매스(nail mass)를 통한 그 항진균제의 침투가 빈약하기 때문에 통상적으로 치료 이점이 조금밖에 없다.
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명은 손발톱진균증의 치료 또는 예방방법을 제공한다.
그 방법에는 손발톱진균증의 치료 또는 예방에 충분한 본 발명의 의약제제의 치료유효량을 동물에 투여하는 스텝을 포함한다.
또 다른 예시적인 구체예에서 그 방법에는 피부, 손톱, 모발, 발굽;발톱 및 그 손톱, 모발, 발굽 및 발톱을 둘러싼 피부에서 선택한 하나의 멤버인 부위(site)에 본 발명의 의약제제를 투여하는 스텝을 포함한다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 그 의약제제에는 식 (Ⅱb)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 포함한다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R1b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R10b 및 R11b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R10b 및 R11b에서 선택한 하나의 멤버는 H이고,
R10b 및 R11b에서 선택한 다른 멤버는 할로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐옥시에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R10b 및 R11b는 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R1b는 H이고; R7b는 H이며; R10b는 F이고 R11b는 H이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, R11b 및 R12b는 이들이 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐기를 형성한다.
Ⅴ. a) 2) 다른 손톱 및 손톱주위감염증(other ungual and periungual infections)
하나의 예시적인 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 손톱 또는 손톱주위감염증을 치료 또는 예방하는 하나의 방법을 제공한다.
이 방법에서는 본 발명의 화합물의 치료유효량을 그 포유동물에 투여하여, 손톱 또는 손톱주위 감염증을 치료 또는 예방하는 스텝을 포함한다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 손톱 또는 손톱주위감염증은 클로로니치아(chloronychia), 손톱주위염(paronychias), 단독양증(erysipeloid), 손톱종렬증(onychorrrhexis),임질(gonorrhea), 수영장 육아종(swimming-pool granuloma), 유충이행증(larva migrans), 나병(leprosy), 양아구창결절(Orfnodule), 착유인결절(milker's nodules),포진성생인손(herpetic whitlow),급성세균성 손톱주위염(acute bacterial perionyxis), 만성손톱주위염(chronic perionyxis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 매독(syphilis), 우상피부결핵증(tuberculosis verrucosa cutis), 야토병(tularemia), 모래벼룩증(tungiasis), 손톱 주위 및 손톱 밑사마귀(peri-and subungual warts), 대상포진(zona), 손톤형성이상(손톱비후증)(nail dystrophy)(트라키오니키아:trachyonychia) 및 손톱(nails)에 작용하는 피부질병[건선(psoriasis), 농포성건선(pustular psoriasis),원형탈모증(alopecia aerata), 농포성부전각화증(parakeratosis pustulosa), 접촉성 피부염(contact dermatosis), 라이터증후군(Reiter's syndrome), 건선상지단 피부염(psoriasiform acral dermatitis), 편평태선(lichen planus), 손톱의 돌발성 위축증(idiopathy atrophy in the nails), 광택태선(lichin nitidus), 선상태선(lichen striatus),염증성 선우상 표피 모반(inflammatory licean verrucous epidermal naevus:ILVEN), 탈모증(alopecia), 천포창(pemphigus), 수포성유천포창(bullous pemphigoid), 후천성 수포성 표피 박리증)(acquired epidermolysis bullosa), 다리에 병(Darien's disease), 모공성 홍색비강진(cpityriasis rubra pilaris), 수장족각피증(palmoplantan kdratoderma), 접촉습진(contact eczema), 다형홍반(polymorphic erythema), 개선(scabies), 바젝스증후군(Bazex syndrome), 전신성경피증(systemic scleroderma), 전신성홍반성루푸스(Systemic lupus erythematosus), 만성홍반성루푸스(chronic lupus erythema tosus), 피부근염(dermatomyositus)등]에서 선택한 하나의 멤버이다.
또, 손톱 및 손톱주위 치료에 유용한 본 발명의 화합물 및 의약제제는 화장(cosmetics)분야, 특히 손톱, 스푼형조갑(koilonychias), 보우선(Beau's lines) (손톱의 횡선), 종융선(longitudinal ridging), 내생손톱(ingrown nail)의 부정 (irregularities) 치료에 적용된다는 것을 확인하였다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 감염증은 피부, 손톱, 모발, 발톱(claw), 또는 발굽, 귀 및 눈의 감염증이며, 스포로트리쿰증(sporotrichosis) 진균성각막염(mycotic keratitis), 신장성안진균증(Extension oculomycosis),내인성 안진균증(Endigenous oculomy cosis), 로보진균증(Lobomycosis), 족균종(mycetoma), 사모증(Piedra), 변색비강진(Pityriasis versicolor), 체부백선(Tinea corporis), 완선(Tinea cruris), 발백선(Tinea pedis), 백선성모창(Tinea barbae), 두부백선(Tinear caprtis), 흑색백선(Tinea nigra), 이(耳)진균증(otomycosis), 황선(Tinea favosa), 흑색진균감염증(chromomycosis) 및 와상백선(Tinea Imbricata)에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅴ. b) 전신성 질환(systemic diseases) 치료방법
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나의 전신성 질환의 치료방법을 제공한다.
그 방법에는 본 발명의 하나의 화합물을 동물(animal)에 접촉하는 스텝을 포함한다.
그 전신성 질환의 치료의 송달방법은 경구, 정맥내, 또는 경피로 할 수 있다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 감염증은 전신성 감염증으로, 칸디디아시스(candidiasis), 아스페르길로시스(aspergillosis), 콕시디오이도미코시스(coccidioidomycosis), 크립토콕코시스(cryptococcosis), 히스토플라스모시스(histoplasmosis), 블라스토미코시스(blastomycosis), 파라콕시디오이도미코시스(paracoccidioidomycosis), 지고미코시스(Zigomycosis), 패오히포미코시스(phaeohyphomycosis) 및 리노스포리디오시스(rhinosporidiosis)에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅴ. c) 바이러스 관여질환 치료방법(Methods of Treating Diseases Involving Virusese)
본 발명의 화합물(compounds)은 바이러스가 관여하는 동물(animals) 및 사람(humans) 양쪽 모두의 질환(diseases)치료에 유용하다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 질환(disease)은 A, B, C형 간염, 황열병(yellow fever), RS(respiratory syncytial)(호흡기 합포체), 인플루엔자, 에이즈(AIDS), 단순헤르페스(herpes simplex), 수두(chickenpox), 수두대상포진(varicella zoster) 및 엡스타인-바 질환(Epstein-Barr disease)에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅴ. d) 기생생물이 관여하는 질환의 치료방법(Method of Treating Diseases Involving Parasites)
본 발명의 화합물(compounds)은 기생생물이 관여하는 동물(animals) 및 사람(humans) 양쪽 질병(diseases)의 치료에 유용하다.
하나의 예시적인 구체예에서, 그 질환(disease)은 말라리아(malaria), 샤가스병(charas' disease), 라이슈마니아증(Leishmaniasis), 아프리카수면병(African sleeping sickness)(아프리카 트리파노소마증: African human trypanosomiasis), 편모충증(giardiasis), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 아메바증(amebiasis) 및 잠재분생아포증(cryptosporidiosis)에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ⅵ. 손톱침투방법(Method of nail penetration)
발급 또는 네일플레이트를 통한 활성제의 침부불량 및/또는 케라틴(keratin)(손톱 및 모발에서의 주요한 단백질)의 과도한 결합이 시판제품의 래커(laquer) 중에서 8%w/w 시클로피록스(ciclopirox) 및 임상실험에서 실패한 다른 국소치료의 유효성 불량의 이유가 있는 것으로 생각된다.
경증의 손톱진균증에는 병원성진균이 네일플레이트(nail plate)에서만 존재(residing)한다.
중등도(moderate)에서 중증(severe)의 증상예에서는 그 병원성진균이 네일플레이트와 네일베드 내에 존재한다.
그 감염증이 네일플레이트에서 깨끗이 제거(clearing)되나, 네일베드에서는 깨끗이 제거되지 않을 경우, 그 진균병원체는 그 네일플레이트에 재차 감염시킬 수 있다.
따라서, 손톱진균증을 유효하게 치료하기 위해서는 그 감염증을 그 네일플레이트와 그 네일베드에서 제거시킬 필요가 있다. 이와 같이 제거하기 위하여, 그 활성제가 침투하여 그 네일플레이트와 네일베드에 실질적으로 널리 분산시킬 필요가 있다.
활성제가 일단 그 감염영역을 통해 널리 분산된 후 유효하게 하기 위하여, 이것은 진균병원체에 생물학적으로 이용할 수 있도록 할 필요가 있으며, 그 약제가 불활성화하도록 케라틴과 밀착 및/또는 우선적으로 결합을 할 수 없는 것으로 본다.
그 네일플레이트를 형태학적으로 이해할 경우, 그 네일플레이트의 침투를 용이하게 하는 활성제의 특정의 물리화학적 특성을 어느 정도 시사한다.
바람직한 그 물리화학적 특성을 여기서 충분하게 설명한다.
본 발명의 테스트한 화합물은 그 네일플레이트를 침투할 수 있으며, 또 트리코피톤루브룸(홍색백선균)(Trichophyton rubrum), 멘타그로피테스(모창백선균)(mentagropytes) 및 다른 종에 대하여 활성이 있었다.
또, 그 테스트한 화합물은 5% 케라틴분말의 존재하에서 트리코피톤루브룸(홍색백선균)에 대하여 활성이었다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 네일플레이트의 배면층(dorsal layer)에서 네일베드(nail bed)로 하나의 화합물을 송달하는 방법을 제공한다.
이 방법에서는 그 네일플레이트를 침투하는데 충분한 조건하에서, 그 네일플레이트를 침투할 수 있는 하나의 화합물과 세포(cell)를 접촉하는 스텝을 포함한다.
그 화합물은 분자량 약 100Da~약 200Da를 가진다.
또, 그 화합물은 logP값 약 1.0 ~ 약 2.6을 가진다.
그 화합물은 또 약 0.1.mg/mL~1g/mL의 옥타놀/포화수의 수용성을 가지며, 이것에 의해 상기 화합물을 송달한다.
하나의 바람직한 예에서, 분자량 logP 및 수용해도 등을 포함하여(한정된 것은 아님), 네일플레이트를 통과하는 그 화합물의 이행예측량에 의해 설명한 본 발명의 화합물의 물리화학적 특성은 그 네일플레이트의 실질적인 침투를 하는데 유효하다.
분자량 200Da 이하의 화합물(compounds)은 손톱진균증에 대한 시중상품의 치료보다 더 우수하게 그 네일플레이트에 침투한다.
본 발명의 하나의 예에서, 그 화합물은 분자량 130~200Da를 가진다
본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 분자량 약 140~ 약 200Da를 가진다.
본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 분자량 약 170~약200Da를 가진다.
본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 분자량 약 155~약 190Da를 가진다.
본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 분자량 약 165~약 185Da를 가진다.
본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 분자량 약 145~약 170Da를 가진다.
또 하나의 다른 예에서, 그 분자량은 151.93Da 또는 168.39Da이다.
본 발명의 하나의 예에서, 그 화합물(compounds)은 logP값 약 -3.5~약 2.5를 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 -1.0~약 2.5를 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 -1.0~약 2.0을 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 -0.5~약 2.5를 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 -0.5~약 1.5를 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 0.5~ 약 2.5를 가진다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 약 1.0~약 2.5를 가진다.
하나의 또 다른 예에서, 그 화합물은 LogP값 1.9 또는 2.3을 가진다.
본 발명에 의해 분자량 200Da 이하이고, LogP값 2.5 이하이며, 그 네일플레이트를 침투할 수 있는 화합물도 또 고려해볼 수 있다.
본 발명의 하나의 예에서, 그 화합물은 옥타놀포화수 중에서 약 0.1mg/mL~1g/mL의 수용성을 가진다.
본 발명의 하나의 예에서, 그 화합물은 0.1mg/mL~100mg/mL의 수용성을 가진다. 본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 약 0.1mg/mL~10mg/mL의 수용성을 가진다. 본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 약 0.1mg/mL~1㎎/mL의 수용성을 가진다. 본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 약 5mg/mL~1㎎/mL의 수용성을 가진다. 본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 약 10mg/mL~500g/mL의 수용성을 가진다. 본 발명의 또 다른 예에서, 그 화합물은 약 80mg/mL~250mg/mL의 수용성을 가진다.
하나의 예에서, 본 발명은 위에서 설명한 범위에서 선택한 LogP값과 위에서 설명한 범위에서 선택한 분자량을 가지며, 네일플레이트를 침투할 수 있는 하나의 화합물을 제공한다.
하나의 예에서, 본 발명은 위에서 설명한 범위에서 선택한 분자량과, 위 설명의 범위에서 선택한 수용성을 가지며 네일플레이트를 침투할 수 있는 화합물(compounds)을 제공하는데 있다.
하나의 예에서, 본 발명은 위 설명의 범위에서 선택한 LogP와, 위 설명의 범위에서 선택한 수용성을 가지며, 네일플레이트를 침투할 수 있는 화합물을 제공한다.
하나의 예에서, 본 발명은 위 설명 범위에서 선택한 분자량과, 위 설명 범위에서 선택한 LogP값과, 위 설명범위에서 선택한 수용성을 가지며, 네일플레이트를 침투할 수 있는 화합물(compounds)를 제공한다.
활성성분에 의한 손톱의 침투는 그 의약제제의 극성(polarity)에 의해 얻을 수 있다.
그러나, 그 의약제제의 극성은 활성성분의 분쟈랑 또는 LogP 등 다른 팩터(요인)중 일부에서와 같이 네일 침투에 상당한 영향을 갖는 것으로 예측되지 않는다.
의약제제 중 침투증강제의 존재는 침투증강제를 함유하지 않은 동일한 의약제제와 대비하여 활성재의 침투를 증가하는 가능성이 높다.
최적의 물리화학적 특성을 가진 분자들의 일부 예를 다음 표에 나타낸다:
Figure 112010087969273-pct00116
아래에서 화합물 3은 분자량이 시클로피록스와 동일한 하나의 화합물의 예로서 시클로피록스와 동일하게, 네일플레이트의 침투가 불량이다.
Figure 112010087969273-pct00117
하나의 바람직한 예에서, 위 구조로 기재한 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 하나의 화합물을 포함하는 국소제제(topical formulations)는 총 분자량 200Da 이하를 가지며, LogP 2.5 이하를 가지며, 트리코피톤루브룸(Trichophyton rubrum)(홍색백선균)에 대한 최소저해농도(MIC)는 5%케라틴의 존재하에서 실질적으로 변화되지 않는다.
본 발명은 또 포유동물에서,피부사상균(dermatophytes),트리코피톤 (Trichophyton), 미크로스포룸(Microsporum)(소포자균) 또는 에피테르모피톤(Epidermophyton)종, 또는 칸디다(candida)종을 포함하는 효모상진균(Yeast-like fungi)에 의해 최소 부분적으로 매개 되는 바이러스성 감염증을 치료하는 방법(method)에 관한 것이다.
이들 방법에서는 상기 바이러스성 감염증이 된 것으로 진단되었거나, 또는 상기 바이러스성 감염증을 발증할 수 있는 염려가 있는 포유동물에 의약적으로 허용할 수 있는 희석제와 여기서 설명한 하나의 화합물 또는 1종 이상의 상기 화합물의 혼합물의 치료유효량을 함유한 의약조성물을 투여하는 스텝을 포함한다.
하나의 예에서 그 감염증에는 손톱진균증(onychomycosis)이 있다.
본 발명에 의한 화합물(compounds)은 스펙트럼이 넓은 항진균활성을 가지며, 이와 같이 다른 피부 진균감염증에 대하여 사용하는 후보 화합물들이다.
본 발명의 이 국면에서 제공되는 상기 방법들은 손톱 및 발굽(hoof)으로의 침투에 유용하며, 또 손톱 및 손톱주위 병상의 치료에 유용한다.
Ⅶ. 의약제제( pharmaceutical formulations )
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나의 의약제제를 제공하며, 그 의약제제에는 (a) 의약적으로 허용할 수 있는 부형제, 및 (b) 본 발명의 하나의 화합물을 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나의 의약제제를 제공하며, 그 의약제제에는 (a) 의약적으로 허용할 수 있는 부형제 및 (b) 식 (Ⅰ),(Ⅰa),(Ⅰb), (Ⅰc). 또는 (Ⅰd)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나의 의약제제를 제공하며, 그 의약제제에는 (a) 의약적으로 허용할 수 있는 부형제 및 (b) 식 (Ⅱ), (Ⅱa), (Ⅱb), (Ⅱc). 또는 (Ⅱd)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 포함한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 (a) 의약적으로 허용할 수 있는 부형제와 (b) 다음 식 Ⅱ에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 함유하는 의약제제를 제공한다:
Figure 112007066854594-pct00022
위 식에서,
B는 보론(boron)이다.
R1b는 하나의 음전하(negative charge), 하나의 염반대이온(salt counterion), H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
M2는 산소, 황 및 NR2b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R2b는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬,치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 선택한 하나의 멤버이다.
J2는 (CR3bR4b)n2 및 CR5b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R3b, R4b 및 R5b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤 버(members)이다.
지수 n2는 0~2에서 선택한 하나의 정수이다.
W2는 C=0(카르보닐), (CR6bR7b)m2 및 CR8b에서 선택한 하나의 멤버이다.
R6b, R7b 및 R8b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
지수 m2는 0 및 1에서 선택한 하나의 정수이다.
A2는 CR9b 및 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
D2는 CR10b 및 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
E2는 CR11b 및 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
G2는 CR12b 및 N에서 선택한 하나의 멤버이다.
R9b, R10b, R11b 및 R12b는 H, OH, NH2, SH, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
질소의 조합 (A2+D2+E2+G2)은 0~3에서 선택한 하나의 정수이다.
R3b, R4b 및 R5b에서 선택한 하나의 멤버와 R6b, R7b 및 R8b에서 선택한 하나의 멤버는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4~7 멤버링을 형성한다.
R3b 및 R4b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R6b 및 R7b는 결합 되어있는 원자와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R9b 및 R10b는 결합 되어있는 원자와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R10b 및 R11b는 결합 되어있는 원자와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
R11b 및 R12b는 결합 되어있는 원자와 함께 선택적으로 결합하여 하나의 4-7 멤버링을 형성한다.
하나의 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서, m2는 1이다.)에서 선택된 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이고, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b인 경우, R9b는 할로겐, 메틸, 에틸 또는 선택적으로 R10b와 결합하여 형성한 하나의 페닐링에서 선택한 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서, m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b인 경우, R10b는 비치환페녹시, C(CH3)3, 할로겐, CF3, 메톡시, 에톡시 또는 선택적으로 R9b와 결합하여 형성하는 하나의 페닐링에서 선택한 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서, m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이고, E2가 CR11b이며, G2가 CR12b인 경우, R11b는 할로겐 또는 R10b와 선택적으로 결합하여 형성하는 하나의 페닐링에서 선택한 하나의 멤버가 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2가 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R12b는 할로겐이 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서사항으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R6b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R7b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b인 경우, R6b 및 R7b는 할로페닐이 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b이고,
R9b, R10b 및 R11b가 H인 경우,
R6b, R7b 및 R12b는 H가 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 (CR3bR4b)n2(여기서, n2는 1이다.)에서 선택한 하나의 멤버이며, J2가 (CR6bR7b)m2(여기서 m2는 0이다.)에서 선택한 하나의 멤버이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b이며, R9b가 H이고, R10b가 H이며, R11b가 H이고, R6b가 H이며, R7b가 H이고, R12b가 H인 경우, W2는 C=0(카르보닐)이 아니다.
또 다른 예에서, 본 발명의 국면에서는 다음의 단서조건으로, M2가 산소이고, W2가 CR5b이며, J2가 CR8b이고, A2가 CR9b이며, D2가 CR10b이며, E2가 CR11b이고, G2가 CR12b이고, R6b, R7b, R9b, R10b, R11b 및 R12b가 H인 경우, R5b 및 R8b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐링을 형성하지 않는다.
하나의 예에서, 그 의약제제는 다음 식(Ⅱa)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 가진다:
Figure 112007066854594-pct00023
또 다른 예에서, 그 의약제제는 다음 식(Ⅱb)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 가진다:
Figure 112007066854594-pct00024
위 식에서(Ⅱa/Ⅱb),
R7b는 H, 메틸, 에틸 및 페닐에서 선택한 하나의 멤버이다.
R10b는 H, OH, NH2, SH, 할로겐, 치환 또는 비치환페녹시, 치환 또는 비치환 페닐알킬옥시, 치환 또는 비치환 페닐티오 및 치환 또는 비치환 페닐알킬티오에서 선택한 하나의 멤버이다.
R11b는 H, OH, NH2, SH, 메틸, 치환 또는 비치환페녹시, 치환 또는 비치환 페 닐알킬옥시, 치환 또는 비치환 페닐티오 및 치환 또는 비치환 페닐알킬티오에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온(salt counterion)에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예에서, R10b 및 R11b는 H이다. 또 다른 예에서, R10b 및 R11b에서 선택한 하나의 멤버는 H이고, R10b 및 R11b에서 선택한 다른 멤버는 할로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐옥시에서 선택한 하나의 멤버이다. 또 다른 예에서, R10b 및 R11b는 플루오로, 클로로, 메틸, 시아노, 메톡시, 히드록시메틸 및 p-시아노페닐에서 독립하여 선택한 멤버(member)이다.
또 다른 예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온에서 선택한 하나의 멤버이고; R7b는 H이며; R10b는 F이고 R11b는 H이다.
또 다른 예에서, R11b 및 R12b는 결합 되어있는 원자(atoms)와 함께 결합하여 하나의 페닐기를 형성한다.
또 다른 예에서, R1b는 하나의 음전하, H 및 하나의 염반대이온에서 선택한 하나의 멤버이고; R7b는 H이며; R10b는 4-시아노페녹시이고; R11b는 H이다.
또 다른 예에서, 그 의약제제는 다음 식(Ⅱc)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 가진다:
Figure 112007066854594-pct00025
위 식에서,
R10b는 H, 할로겐, CN 및 치환 또는 비치환 C1 - 4알킬에서 선택한 하나의 멤버이다.
또 다른 예에서, 그 화합물은 아래에 나타낸 2 종의 구조식에서 선택한 하나의 멤버인 하나의 제제를 가진다:
Figure 112007066854594-pct00026
또 다른 예에서, 그 의약제제는 다음 식(Ⅱd)에 의한 하나의 구조를 가진 하나의 화합물을 가진다:
Figure 112007066854594-pct00027
위 식에서,
B는 보론이다.
Rx2는 치환 또는 비치환 C1 -C5알킬 및 치환 또는 비치환 C1 -C5헤테로알킬에서 선택한 하나의 멤버이다.
Ry2 및 Rz2는 H, 치환 또는 비치환알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴에서 독립하여 선택한 멤버(members)이다.
본 발명의 의약제제는 선택한 투여루트에 적합한 여러 가지의 형태를 얻을 수 있다.
이 기술분야의 기술자들(당업자)은 여기서 설명한 화합물(compounds)을 배합한 비독성 의약제제를 제조하기 위하여 사용할 수 있는 여러 가지의 합성방법을 알고 있다.
이 기술분야의 기술자들(당업자)은 물, 에타놀, 프로필렌글리콜, 광유(mineral oil), 식물유 및 디메틸술폭시드(DMSO) 등, 본 발명의 화합물의 용매화합물을 제조하기 위하여 사용되는 용매로서 의약적으로 허용할 수 있는 여러 가지의 광범위한 용매에 대하여 알고 있다.
본 발명의 조성물은 의약적으로 허용할 수 있는 통상의 비독성 캐리어, 아주번트(adjuvants) 및 비히클(Vehicles)을 함유한 제제를 투약단위(dosage unit) 제제로 하여 경구투여, 국소투여, 흡입(inhalation) 또는 스프레이(spray)에 의한 비경구투여 또는 직장투여를 할 수 있다.
또, 최선의 투여방법은 여러 가지 방법을 조합하는데 있다는 것을 알 수 있다.
정제(pill), 캡슐(capsule), 엘릭시르(elixir)제, 시럽(syrup), 로렌지(lozenge), 트로키제(troche) 등의 형태의 경구투여가 특히 바람직하다.
여기서 사용되는 용어 비경구(parenteral) 투여에는 피하주사, 피내 (intradermal)주사, 혈관내주사(즉, 정맥내주사), 근육내주사, 척수주사, 경막내 (intrathecal)주사 등의 주사 또는 점적(infusion)기술을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약제제는 경구용으로 예로서 정제(tablets), 트로키제, 로렌지(lozenges), 수액상 또는 오일상 현탁액, 분상성분말 또는 과립, 에멜젼, 경질 또는 연질캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixirs)제 등에 적합한 하나의 형태로 하는 것이 바람직하다.
경구용으로 예정되어있는 조성물은 의약제제의 제조용으로 종래기술에서 공지된 어느 방법에 의해 제조할 수 있다.
이와 같은 조성물에는 의약적으로 정확하고 풍미성이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미료, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택한 1종 이상의 약제(agents)를 함유할 수 있다.
정제에는 정제의 제조에 적합하며 의약적으로 허용할 수 있는 비독성 부형제를 가진 혼합물 중에 그 활성성분을 함유할 수 있다.
이들의 부형제에는 불활성 희석제(예로서, 칼슘카르보네이트, 소듐카르보네이트, 락토오소, 칼슘포스페이트 또는 소듐포스페이트 등); 조립붕해제[예로서, 콘스타치(cornstarch), 또는 알긴산 등]; 결합제[예로서, 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무(acacia) 등] 및 윤활제[예로서, 마그네슘스테아레이트, 스페아린산 또는 탈 크(talc)]가 있다.
그 정제(tablets)는 코팅하지 않거나, 또는 공지의 기술에 의해 코팅하여 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있어 장기간에 걸처 지속작용을 제공한다. 예로서, 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트 등의 시간지연재(time delay material)를 사용할 수 있다.
또, 경구용 제제는 그 활성성분이 예로서, 칼슘카르보네이트, 칼슘포스페이트 또는 카올린의 불활성 고상희석제와 혼합되어 있는 경질의 젤라틴캡슐, 또는 그 활성성분이 예로서 땅콩기름(peanutoil), 액상파라핀 또는 올리브오일의 오일매체(oil medium) 또는 물과 혼합되어 있는 연질의 젤라틴캡슐로 존재할 수 있다.
수액상 현탁액에는 수액상 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 혼합물 중에서 그 활성물질을 함유한다.
이와 같은 부형제에는 예로서, 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스고무(gum tragacanth) 및 아라비아고무(gum acacia)의 현탁제와, 분산제 또는 습윤제가 있으며, 그 분산제 및 습윤제에는 천연 포스파티드(예로서 레시틴) 또는 알킬렌옥시드와 지방산의 축합생성물(예로서, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌과 사슬이 긴 지방산알코올의 축합생성물(예로서, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 또는 에틸렌옥시드와, 지방산과 헥시톨에서 유도된 부분에스테르(폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 등)의 축합생성물, 또는 에틸렌옥시드와, 지방산과 헥시톨무수화물에서 유도된 부분에스테르(예로서, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)의 축합생성물이 있다.
또, 그 수용성 현탁액에는 1종 이상의 보존제(예로서, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트), 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미료 및 1종 이상의 감미제(수크로오스 또는 사카린 등)를 함유할 수 있다.
유상현탁액(oily suspensions)은 그 활성성분을 식물유(예로서, 낙화생유, 올리브유, 또는 코코넛오일 등) 중에서, 또는 광유(mineral oil)(예로서, 액상 파라핀 등) 중에서 현탁시켜 조제할 수 있다.
그 오일상 현탁액에는 증점제(thickening agent)(예로서, 밀랍(beewax), 경질파라핀 또는 세틸알코올)를 함유할 수 있다.
위에서 설명한 것과 같은 감미제와 향미료를 첨가시켜 바람직한 경구제제를 제공할 수 있다.
이들의 조성물은 아스코르빈산 등 항산화제를 첨가시켜 보존시킬 수 있다.
물을 첨가시켜 수용성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성분말 및 과립은 그 활성성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제를 가진 혼합물 중에서 제공한다.
적합한 분산제 또는 습윤제, 현탁제는 위에서 이미 설명한 처리제에 의해 예시한다. 추가 부형제는 예로서 감미제, 향미료 및 착색제 등을 또 존재할 수 있다.
또, 본 발명의 의약제제는 수중유형 에멀젼(oil-in-water emulsions)과 유중수형(water-in-oil) 에멀젼의 형태로 할 수 있다.
그 오일상은 식물유(예로서, 올리브유 또는 낙화생유) 또는 광유(예로서, 액 상파라핀 또는 이들의 혼합물)이다.
적합한 유화제에는 천연검(gumes)(예로서, 아라비아고무 또는 트래거칸스검); 천연(예로서, 콩, 레시틴 및 지방산과 헥시톨에서 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르); 무수물(예로서, 소르비탄 모노올리에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌옥시드의 축합생성물(예로서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)이 있다.
상기 에멀젼에는 또는 감미제와 향미료를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예로서 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 사용하여 조제할 수 있다.
또, 이와 같은 제제에는 점활제(demulcent), 보존제, 향미료 및 착색제를 함유할 수 있다.
그 의약제제는 무균주사할 수 있는 수성 또는 유성(oily) 현탁액의 형태로 할 수 있다.
이 현탁액은 위에서 설명한 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 의해 조제할 수 있다.
상기 무균주사할 수 있는 제제는 또 비경구투여에 허용할 수 있는 비독성 희석제 또는 용매 중에서의 무균주사할 수 있는 용액 또는 현탁액으로, 예로서 1,3-부탄디올 중에서의 용액과 같다.
사용할 수 있고, 그 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링게르용액 (Ringen's solution) 및 등장성소듐클로리드 용액(생리식염액)이 있다.
또, 무균 비휘발성 오일(sterile, fixed oils)은 통상적으로 용매 또는 현탁매체로 사용된다.
이 목적을 위하여, 어느 무자극 비휘발성 오일(bland fixed oil)이라도 합성모노 또는 디글리세리드를 포함하여 사용할 수 있다.
또, 올레인산 등 지방산을 주사할 수 있는 제제중에 사용할 수 있다는 것을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 또 예로서 약제의 직장(rectal) 투여용 좌약(suppository)의 형태로 하여 투여할 수 있다.
이들의 조성물은 그 약제와, 실온에서 고체나, 직장온도에서 액체로 하기 위해 그 직장 내에서 용해하여 그 약제를 방출하는 적합한 비자극성 부형제를 혼합시켜 조제할 수 있다.
이와 같은 재료에는 코코아버터와 폴리에틸렌글리콜이 있다.
또 변형하여, 그 조성물들은 무균매체 중에서 비경구투여 할 수 있다.
그 약제는 사용하는 비히클(Vehicle)과 농도에 따라 그 비히클 중에서 현탁 또는 용해시킬 수 있다.
국소마취제, 보존제 및 완충제(buffering agents) 등 아쥬번트(adjuvants)를
그 비히클 중에서 용해시킬 수 있다.
사람 이외 동물의 투여에 있어서, 치료화합물 함유 조성물을 동물의 사료(feed) 또는 음료수에 첨가할 수 있다.
투약레벨로서 1일 체중 1Kg당 약 5mg~약 250mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 약 25mg~약 150mg이 상기 병상의 치료에서 유용하다.
캐리어재와 조합시켜 하나의 단일제 형태를 제조할 수 있는 활성성분의 양은 치료병상과 특정의 투여모드에 따라 변동된다. 투약단위 형태는 일반적으로 활성성분 약 1mg~약 500mg을 함유한다.
또, 투약 빈도(frequency)는 사용되는 화합물과 특정의 치료질병에 따라 변동될 수 있다.
그러나, 대부분의 장해의 치료에 있어서, 매일 4회 또는 그 이하의 투여처방이 바람직하다.
그러나, 어느 특정환자의 소정 용량의 레벨은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 투여경로 및 배설속도, 약제조합 및 치료를 하는 특정질환의 중증도(severity)에 따라 좌우된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 경구 생체이용능(oral bioavailability), 저독성, 저혈청 단백질결합 및 바람직한 생체내 및 생체외 반감기를 포함하나 한정되어 있지 않은 바람직한 약리특성을 가진다.
CNS 질병을 치료하는데 사용되는 화합물에 대한 혈액뇌장벽(blood brain barrier)의 침투가 필요하나, 말초성장해(peripheral disorders) 치료에 사용되는 화합물의 저혈뇌장벽 레벨이 종종 바람직하다.
아세이(assays)를 사용하여 이들의 바람직한 약리특성을 예측할 수 있다.
생체이용능(bioavailability)의 예측에 사용되는 아세이에는 Caco-2 세포단층(cell monolayers)을 포함하여 사람의 장내세포단층(human intestinal cell mono layeres) 통과수송을 포함한다.
배양간세포에 대한 독성은 화합물 독성의 예측에 사용할 수 있다.
사람에 있어서 화합물의 혈액뇌장벽 침투는 그 화합물을 정막내투여하는 실험용 동물의 혈액뇌장벽 레벨에서 예측할 수 있다.
혈청 단백질결합(serum protein binding)은 알부민결합 아세이에서 예측할 수 있다.
이와 같은 아세이는 다음 참고문헌[review by Oravcova 등; Jorunal of chromatography B (1996) Volume 677, Page 1-27]에서 기재되어 있다.
화합물의 반감기는 화합물의 투약빈도에 역 비례한다.
화합물의 생체 외 반감기는 참고문헌 [Kuhnz 및 Gieschen; Drug Metabolism and Disposition, (1988) Volume 26, Pages 1120-1127]에 의해 기재된 바와 같이 소포체 반감기(microsomal half-life)의 아세이에서 예측할 수 있다.
치료에 사용하는데 필요한 상기 조성물의 양은 특정화합물의 선택에 따라 변동 될 뿐만 아니라, 투여경로, 치료병상성질, 환자의 연령 및 병상에 따라 변동되며, 최종적으로 병원의 소속내과의사(주치의) 또는 임상의학자에 의해 판단(discretion)한다.
Ⅶ.a) 국소제제( Topical formulations )
하나의 바람직한 예에서, 본 발명의 방법(methods)은 여기서 설명한 화합물(compounds)의 국소처리(topical application)에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물(compositions)에는 폴리머, 증점제(thickeners), 완충액(buffers), 증화제, 킬레이트제(chelating agents), 보존제, 계면활성제 또는 유화제, 항산화제, 왁스 또는 오일, 피부연화제(emollients), 선스크린(sun screens) 및 용제 또는 혼합 용제계를 포함하나, 한정되어 있는 것이 아닌 액체(fluid) 또는 반고형 비히클(vehicles)을 함유한다.
그 용제 또는 혼합 용제계는 약제를 주로 용해하기 때문에 그 구성에 있어서 중요하다.
가장 우수한 용제 또는 혼합 용제계는 그 용해 생성에 빈약한 용제를 첨가하여도 용액 중에 임상에 관련된 레벨의 약제를 유지할 수 있다.
상기 발명에서 유용한 국소 조성물은 광범위한 여러 가지의 제품 타입으로 제조할 수 있다.
이들의 국소 조성물에는 로션, 크림, 겔(gels), 스틱(sticks), 스프레이, 연고, 페이스트, 폼(foams), 무우스(mousses)(거품이든 크림) 및 클린저(cleansers)를 포함하나 한정된 것은 아니다.
이들 제품 타입에는 입자(particles), 나노입자(nanoparticles) 및 리포솜(liposomes)을 포함하나, 한정되지 않는 수종 타입의 캐리어계를 포함할 수 있다.
필요할 경우, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐알기네이트 등 그 염 등 붕해제를 첨가시킬 수 있다.
제제(배합) 및 투여의 기술은 참고문헌(상기 참고문헌; Remington: The Science and Practice of Pharmacy)에서 확인할 수 있다. 그 제제는 선택하여 생체 중에서 필요로 하는 표적 부위에 송달을 최대화할 수 있다.
마찰 없이 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 표면에 처리하도록 하는 제제로서 로션(lotions)은 일반적으로 액체 또는 반액체 제제이며, 그 제제에서는 초미립자 고체, 왁스 또는 액체가 분산되어 있다.
로션은 더 우수한 분산체을 생성하는 현탁제와, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽과 접촉하는 활성제 즉, 메틸 셀롤로오스, 소듐카르복시메틸-셀룰로오스 등)를 국재화하여 유지하는데 유용한 상기 화합물(compounds)을 일반적으로 함유한다.
본 발명에 의해 송달(delivery)하는 활성제 함유 크림은 수중유(oil-in-water)형 또는 유중수형의 점조성 액체 또는 반고형 에멀젼이다.
크림기제(cream bases)는 물세정성(water-washable)이며, 오일상, 유화제 및 수액상을 함유한다.
그 오일상은 일반적으로 페트로라텀(petrolatum)(바셀린) 또는 지방산 알코올(세틸 또는 스테아릴알코올 등)로 이루어지며; 그 수액상은 반드시 필요로 하는 것은 아니나, 통상적으로 용량이 그 오일상 보다 커(오일상을 상회함), 일반적으로 보습제(humectant)를 함유한다.
참고문헌(상기 참고문헌 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy)에서 설명한 바와 같이 크림제제 중에서의 유화제는 일반적으로 비이온성, 아니온성, 카티온성 또는 양성(amphoteric) 계면 활성제이다.
겔제제도 본 발명에 의해 사용할 수 있다.
국소약제제제 분야에서 실시하는 겔(gels)에 의해 알 수 있는 바와 같이, 겔(gels)은 반고형이다. 단상겔(single-phase gels)에는 일반적으로 수액상이나, 또 용제 또는 용제 블렌드(blend)인 캐리어 액체를 통하여 실질적으로 균일하게 분포되는 유기거대분자(macromolecules)를 함유한다.
반고형제제인 연고는 페트로라텀(바셀린) 또는 다른 석유유도체를 일반적으로 기재로 한다.
통상의 기술자에 의해 알고 있는 바와 같이, 사용되는 구체적인 연고기제(ointment base)에는 소정의 제제로 선택한 활성제에 대하여 최적 송달을 제공하며, 바람직하게는 다른 소정의 특성, 즉 피부연화성(emolliency) 등을 제공하는 연고기제가 있다.
다른 캐리어 또는 비히클(vehicles)에서와 같이, 하나의 연고기제는 불활성이며, 안정성이 있고, 비자극성이며 비감작성(non-sensitizing)이다.
참고문헌[Remington: The Scinece and Practice of Pharmacy. 19th Ed.(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), pages 1399-1404]에서 설명한 바와 같이, 연고기제(bases)는 4종의 등급으로 구분할 수 있다:
유성기제(oleaginous bases); 유화성기제(emulsifiable bases); 에멀젼기제(emulsion bases) 및 수용성기제. 유성 연고기제에는 예로서 식물유, 동물에서 얻은 지방 및 석유에서 얻은 반고형 탄화수소화합물을 포함한다.
또, 흡수성 연고기제로서 공지된 유화성 연고기제에는 물을 포함되지 않거나, 물을 거의 포함하지 않으며, 예로서, 히드록시스테아린 술페이트, 무수라놀린 및 친수성 페트로라텀(바셀린)을 포함한다.
에멀젼 연고기제는 유중수(W/O)형 에멀젼 또는 수중유(O/W)형 에멀젼이며, 예로서 에틸알코올, 글리세릴모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아린산을 포함한다.
바람직한 수용성 연고기제는 분자량을 변동하는 폴리에틸렌글리콜에서 제조되며, 참고문헌(Remington: The Science and Practice of Pharmeacy, 상기 참고문헌 참조)을 참조할 수 있다.
또, 본 발명의 유용한 제제에는 스프레이(sprays)를 포함한다.
스프레이는 송달을 위해, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 미스팅(misting) 할 수 있는 수성 및/또는 알코올 용액 중의 활성제를 일반적으로 제공한다. 이와 같은 스프레이에는 송달에 이어 투여 부위에 활성제 용액의 농축을 제공하도록 조제한 스프레이를 포함한다. 예로서, 그 스프레이 용액은 그 약제 또는 활성제를 용해시킬 수 있는 알코올 또는 다른 유사 휘발성 액체를 일차적으로 구성할 수 있다.
그 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽으로 송달될 때, 그 캐리어는 증발되어 투여 부위에서 농축된 활성제가 남는다.
그 국소의약조성물은 또 적합한 고상 또는 겔상 캐리어를 함유할 수 있다.
이와 같은 캐리어의 예는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 여러 가지의 당류(sugars), 전분, 셀룰로오스 유도체, 절라틴 및 폴리머(폴리에틸렌 글리콜등)를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
국소의약조성물에는 또 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil)로 혼합 및 현탁하는 것을 증대 또는 촉진하는 하나의 작용물질(agent) 적합한 유화제를 함유할 수 있다.
여기서 사용되는 유화제는 하나의 단일 유화제(single emulsifying agent)로 이루어질 수 있거나, 또는 비이온성, 아니온성, 카티온성 또는 양성(amphoteric) 계면 활성제 또는 2종 이상의 상기 계면 활성제의 블렌드(blend)이며, 여기서 사용에 적합한 것은 비이온성 또는 아니온성 유화제이다.
이와 같은 계면 활성제는 참고문헌("McCutcheon's Detergent and Emulsifiers," North American Edition, 1980 Annual Published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA 참조)에 기재되어 있다.
세테아릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 유화 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트 등 고분자량 알코올은 여기서 사용하는데 바람직하다.
다른 예로는 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트(SPAN 60), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 수크로오스 디올레에이트, 수크로오스 스테아레이트(CRODESTA F-160), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(BRIJ 30), 폴리옥시에틸렌(2)스테아릴에테르(BRIJ 72), 폴리옥시에틸렌(21)스테아릴에테르(BRIJ 721), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN 80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(TWEEN 20) 및 소듐 올레에이트가 있다.
또, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체는 외부용 에멀젼 중에 사용할 수 있고, W/O 에멀션을 촉진시킬 수 있다.
특히, 적합한 비이온성 유화제는 참고문헌[Paul L. Lindner in "Emulsions and Emulsion", edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, Pages 188-190)에 의해 기재되어 있는 방법에 따라 측정한 바와 같이 W/O계에 있어서 친수성-친유성 밸런스(HLB) 약 3~6과 O/W계에 있어서 친수성-친유성 밸런스(HLB) 8~18을 가진 유화제이다.
HLB 약 8~약 18을 가진 하나의 계(system)를 생성하는 1종 이상의 비이온성 계면 활성제가 여기서 사용하는데 더 바람직하다.
이와 같은 비이온성 유화제의 예에는 HLB 4.9를 가진 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴에테르의 상품명 "BRIJ 72", HLB 15.5를 가진 폴리옥시에티렌(21) 스테아릴에테르의 상품명 "BRIJ 721", HLB 9.7을 가진 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르의 상품명 " Brij 30"; HLB 8.0을 가진 유화 왁스의 상품명 "Polawax"; HLB 4.7을 가진 소르비탄 모노스테아레이트의 상품명 "Span 60"; HLB 14.5를 가진 수크로오스 스테아레이트의 상품명 "Crodesta F-160"를 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
이들 재료는 모두 제조업자(Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas Inc., Spectrum Chemicals; BASF)의 제품에서 이용할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 유화제를 포함할 경우, 각각의 유화제는 약 0.5~약 2.5wt%, 바람직하게는 0.5~2.0wt%, 더 바람직하게는 1.0wt% 또는 1.8wt%의 양으로 존재한다.
그 유화제는 스테아레트(steareth) 21(약 1.8%)과 스테아레트 2(약 1.0%)의 혼합물로 이루어지는 것이 바람직하다.
또, 그 국소의약조성물은 적합한 피부연화제(emollients)를 함유할 수도 있다. 피부연화제는 건조 예방 또는 건조경감과 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 보호용으로 사용되는 재료이다.
유용한 피부연화제의 예에는 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴알코올 등을 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
광범위한 여러 가지의 적합한 피부연화제는 공지되어 있으며, 여기서 사용할 수 있다. 즉, 다음 참고문헌을 참조할 수 있다[Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1,pp. 32-43(1972); USP 4,919,934(Deckner 등; 1990.04.24 공고)].
이들의 재료는 제조업자[Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)]의 제품에서 이용할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 피부연화제를 함유할 경우 각각의 피부연화제는 약 0.1~15wt%, 바람직하게는 약 0.1~약 3.0wt%, 더 바람직하게는 0.5,1.0 또는 2.5wt%로 존재한다.
그 피부연화제는 세틸알코올, 이소프로필미리스테이트 및 스테아릴알코올을 1:5:2의 비로 한 혼합물이 바람직하다.
또, 그 피부연화제는 에틸알코올과 스테아릴알코올을 1:2의 비로 한 혼합물이다.
또, 그 국소의약조성물은 산화를 억제하는데 공지된 물질로서 적합한 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명에 의해 사용하는데 적합한 항산화제의 예로는 다음 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염과 에스테르를 포함하여, 부틸화히드록시톨루엔, 아스코르빈산, 소듐아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빅팔미테이트, 부틸화히드록시아니솔, 2,4,5-트리히드록시부티로페논, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페놀, 에리토르빈산, 과이액고무(gum guaiac), 프로필갈레이트, 티오디프로피온산, 디라우릴 티오디프로피오네이트, tert-부틸히드로퀴논 및 비타민E 등 토코페놀을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
그 항상화제는 부틸화히드록시톨루엔, 부틸화히록시아니솔, 프로필갈레이트, 아스코르빈산, 이들화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 에스테르 또는 그 혼합물이 바람직하다.
그 항상화제는 부틸화히드록시톨루엔이 가장 바람직하다.
이들의 재료는 제조업자(Ruger Chemical Co,; Irvington, NJ)에 의해 제조한 제품을 이용할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 항산화제를 함유할 경우, 존재한 항산화제의 총량은 약 0.001~0.5wt%이며, 바람직하게는 0.05~약 0.5wt%이고, 가장 바람직하게는 0.1wt%이다.
그 국소의약 조성물은 또 적합한 보존제를 함유할 수 있다.
보존제는 의약제제에 첨가하여 항균제로 작용하는 화합물(compounds)이다. 비경구제제에 효과적이며 허용할 수 있는 종래에 공지된 보존제 중에는 벤즈알코늄클로리드, 벤즈에토늄, 클로로헥시딘, 페놀, m-크레졸, 벤질알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부타놀, o-크레졸, p-크레졸, 클로로크레졸, 페닐메르쿠릭 니트레이트, 티메로살, 벤조인산 및 이들 화합물의 여러 가지의 혼합물이 있다.
보존제에 대해서는 다음 참고문헌을 참조할 수 있다[Wallhausser, K. -H.; Develop. Biol. Standaard, 24;9-28(1974)(S. Krager, Basel)].
그 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 그 혼합물에서 선택하는 것이 바람직하다.
이들의 재료는 제조업자(Inolez chemical Co.;Philadelphia, PA 또는 spectrum chemuicals)에서 제조된 제품에서 입수할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 보존제를 함유할 경우, 존재한 보존제의 총량은 약 0.01~약 0.5wt%, 바람직하게는 약 0.1~0.5wt%, 더 바람직하게는 약 0.03~약 0.15wt%이다.
그 보존제는 메틸파라벤과 프로필파라벤을 5:1의 비로한 혼합물이 바람직하다. 알코올을 보존제로 사용할 경우 그 양은 통상 15~20wt%이다.
또, 그 국소 의약조성물은 적합한 킬레이트제(chelating agents)를 함유하여 지질(lipid) 2중층(bilayer)을 투과하지 않는 금속 카티온과 착체(complexes)를 형성할 수 있다.
적합한 킬레이트제의 예에는 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 에틸렌글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N, N, N', N'-테트라아세트산(EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N, N, N', N'-테트라아세트산, 테트라포타슘염(QUIN-2)을 포함한다.
그 킬레이트제는 EDTA와 시트르산이 바람직하다.
이들의 재료는 제조업자(spectrum chemicals)의 제품을 입수하여 사용할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 킬레이트제를 함유할 경우, 존재한 킬레이트제의 총량은 약 0.005wt%~2.0wt%이고, 바람직하게는 약 0.05wt%~약 0.5wt%이며, 더 바람직하게는 약 0.1wt%이다.
또, 그 국소 의약조성물은 사용되는 적합한 중화제를 함유하여 의약적으로 허용할 수 있는 범위에서 그 제제의 PH를 조정할 수 있다.
중화제의 예에는 트롤아민, 트로메타민, 소듐히드록시드, 히드로클로르산, 시트르산 및 아세트산을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
이와 같은 재료는 제조업자(Spectrum Chemicals, Gardena CA)의 제품을 입수하여 사용할 수 있다.
본 발명의 그 국소제제가 최소 1종의 중화제를 함유할 경우 존재한 중화제의 총량은 약 0.1wt% ~ 약 10wt%, 바람직하게는 0.1wt%~약 5.0wt%이며, 더 바람직하게는 약 1.0wt%이다.
그 중화제는 일반적으로 그 국소제제를 소정의 pH로 도달하는데 필요로 하는 양에따라 첨가된다.
또, 그 국소 의약조성물은 적합한 증점제(viscosity increasing agents)를 함유할 수 있다.
이들의 성분은 그 작용물질(agent)과 폴리머의 상호작용에 의해 폴리머 함유용액의 점도를 증대시킬 수 있는 확산성 화합물이다.
상품, CARBOPOL ULTREZIO은 하나의 증점제로서 사용할 수 있다.
이들의 재료는 제조업자(Noveon chemicals, Cleveland, OH)의 제품을 입수하여 사용할 수 있다.
본 발명의 국소제제가 최소 1종의 증점제를 함유할 경우, 존재한 증점재의 총량은 약 0.25wt%~약 5.0wt%이고, 바람직하게는 약 0.25wt%~약 1.0wt%이며, 더 바람직하게는 약 0.4wt%~약 0.6wt%이다.
또, 상기 국소 의약조성물은 적합한 손톱침투촉진제(enhancers)를 함유할 수 있다.
손톱침투촉진제의 예에는 메르캅탄 화합물, 술피트 및 비술피트, 각질용해제(keratolytic agents) 및 계면활성제를 포함한다.
본 발명에서 사용에 적합한 손톱침투촉진제는 다음 참고문헌에서 구체적으로 기재되어 있다[Malhotra 등, J. Pharma. Sci, 91:2, 312-323(2002)](여기서 참고로 모두 예시한다.)
또, 그 국소 의약조성물은 1종 이상의 적합한 용제를 함유할 수 있다.
어느 액체물질(용제: solvent)중에서 어느 고체물질(용질: solute)이 용해하는 능력(ability)은 그 용질과 용제의 물성에 따라 좌우된다.
용질과 용제가 동일한 물리특성(물성)을 가질 경우, 그 용질의 용제 중의 용해성은 최대로 된다. 이것은 "유사한 것끼리 잘 용해한다" 라는 통상의 이해를 설명한 것이다. 용제는 하나의 극단에서 비극성의 친유성 오일로, 반면에 다른 하나의 극단에서 극성의 친수성 용제로 그 특징을 각각 나타낼 수 있다.
유성(oily)용제는 반델발스 상호작용에 의해 다른 비극성 물질을 용해하나, 물과 다른 친수성 용제는 이온성, 쌍극자(dipole) 또는 수소 결합의 상호작용에 의해 극성물질을 용해한다.
모든 용제를 최소 극성 용제, 즉 데칸 등 탄화수소 화합물로부터 최대 극성용제, 즉 물에 이르는 연속체에 따라 열거할 수 있다.
용질은 동등극성을 가진 용제 중에서 최대용해성를 가진다.
따라서, 최소의 물 용해도를 가진 약제에서 극성이 더 낮은 용제가 향상된 용해성을 제공하여, 용질과 거의 동등한 극성을 가진 용제가 최대 용해성을 제공한다. 대부분의 약제는 중간극성을 가져, 극성이 물 보다 현저하게 낮은 프로필렌글리콜 또는 에타놀 등의 용제 중에서 용해성이 최대로 된다.
그 약제가 물(예로서 0.1%(w/w))보다 프로필렌글리콜(예로서 8%(w/w)) 중에서 더 큰 용해성을 가질 경우, 프로필렌글리콜에 물의 첨가는 순수 프로필렌글리콜과 비교하여 용제혼합물에 대한 약제용해성의 최대량을 감소시킨다.
우수한 용제에 빈약한 용제의 첨가는 우수한 용제 중에서의 최대용해성과 비교하여 그 블렌드(blend)에 대한 최대용해성을 감소시킨다.
화합물을 국소제제에 배합할 경우, 그 제제중에서 활성성분의 농도는 선택된 용제 및/또는 캐리어(carrier) 중에서의 활성성분의 용해성에 의해 제한을 받을 수 있다.
비친유성 약제는 의약적으로 허용할 수 있는 용제 및/또는 캐리어중에서 극히 낮은 용해성을 일반적으로 나타낸다.
예로서, 본 발명의 일부화합물의 수중에서의 용해성은 0.00025%wt/wt미만이다.
본 발명에서 동일한 화합물의 용해성은 프로필렌글리콜 또는 이소프로필 미리스테이트중에서 약 2%wt/wt미만이다.
본 발명의 하나의 예에서, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(DGME)는 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물(compounds)을 용해하는데 사용되는 용제이다.
본 발명의 제제 중에 유용한 본 발명의 화합물들은 DGME중에서 약 10%wt/wt~약 25%wt/wt의 용해성을 가진 것으로 생각된다.
또 다른 예에서, DGME/물의 보조용제계(cosolvent system)를 사용하여 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)의 화합물들을 용해한다. DGME의 용제능력(capacity)은 물이 첨가될 때 저하한다.
그러나, 그 DGME/물의 보조용제계는 활성성분의 소정의 농도 약 0.1%wt/wt~약 5%wt/wt를 유지하도록 설계할 수 있다. 그 활성성분은 그 국소제제 중에서 약 0.5%wt/wt~약 3%wt/wt로 존재하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 약 1%wt/wt이다.
DGME는 물보다 휘발성이 더 낮기 때문에 그 국소제제가 처리(도포)시에 증발될 때 그 활성성분은 크림제제 중에서 더 가용성으로 된다. 이 용해성의 증대는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 표면상에 약제의 침전에 의해 발생하는 생체이용능 저하의 가능성을 저하시킨다.
국소투여에 적합하거나, 또는 미용처리에 적합한 로션(lotions) 등 액체형태에는 완충액, 현탁분산제, 점증제(thickeners), 침투촉진제(penetration enhancers) 등이 첨가된 하나의 적합한 수용성 또는 비수용성 비히클을 포함할 수 있다.
크림 또는 페이스트 등 고형형태에는 예로서 다음성분 물, 오일, 계면활성제 첨가 기제로서 알코올 또는 그리스(grease), 폴리에틸렌글리콜 등 폴리머, 점증제, 고형물 등 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
액체 또는 고체제제에는 리포솜;마이크로솜(microsomes), 마이크로스폰지(microsponges) 등 증강시킨 송달기술을 포함할 수 있다.
또, 상기 화합물들은 치료약함유 고체 소수성폴리머의 반투과성 매트릭스 등 하나의 서방계(sustained-release system)를 사용하여 송달할 수 있다.
여러 가지의 서방재료가 이 기술분야의 기술자(당업자)에 의해 제조할 수 있고, 주지되어 있다.
본 발명의 실시에 의한 국소치료 처방에는 1일 1회 내지 수회에 걸처 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 처리부위에 직접 상기 조성물을 처리하는 스텝을 포함한다.
본 발명의 제제는 세균감염증, 여드름(acne), 염증 등과 관련된 병상 또는 증상을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
하나의 예에서, 그 의약제제에는 하나의 단순용액을 포함한다.
하나의 예에서, 그 단순용액에는 알코올을 포함한다.
하나의 예에서, 그 단순용액에는 알코올과 물을 포함한다.
하나의 예에서, 그 알코올은 에타놀, 에틸렌글리콜, 프로파놀, 폴리프로필렌글리콜, 이소프로파놀 또는 부타놀이다.
또 다른 예에서, 그 단순용액은 약 10%의 폴리플로필렌글리콜 및 약 90%의 에타놀; 약 20%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 80%의 에타놀; 약 30%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 70%의 에타놀; 약 40%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 60%의 에타놀; 약 50%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 50%의 에타놀; 약 60%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 40%의 에타놀; 약 70%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 30%의 에타놀; 약 80%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 20%의 에타놀; 약 90%의 폴리프로필렌글리콜 및 약 10%의 에타놀에서 선택한 하나의 멤버이다.
하나의 예에서, 그 의약제제는 하나의 래커(lacquer)이다. 래커의 제조에 대한 더 구체적인 정보에 대해서는 상기 참고문헌(Remington의 참고문헌)을 참조할 수 있다.
하나의 예에서, 그 화합물(compound)은 상기 의약제제 중에서 농도 약 0.5%~약 15%로 존재한다.
하나의 예에서, 그 화합물은 상기 의약제제 중에서 농도 약 0.1%~약 12.5%로 존재한다.
하나의 예에서, 그 화합물은 상기 의약제제 중에서 농도 약 1%~약 10%로 존재한다.
하나의 예에서, 그 화합물은 상기 의약제제 중에서 농도 약 1%~ 약 5%로 존재한다.
하나의 예에서, 그 화합물은 상기 의약제제 중에서 농도 약 2%~약 8%로 존재한다.
하나의 예에서, 그 화합물은 상기 의약제제 중에서 농도 약 4%~약 9%로 존재한다.
Ⅶ. b) 추가 활성제( additional active agents )
아래에서, 미용제(화장품) 및 의약제(의약품)의 예로서, 이들의 미용제와 의약제는 본 발명의 국소 의약제제에 첨가할 수 있다.
다음 의약제는 공지 화합물이며, 제품으로 입수하여 쉽게 사용할 수 있다.
소염제(항염증약제)(anti-imflammatory agents)의 예에는 비사볼롤(bisabolol),멘톨라텀 (mentholatum), 다프손(dapsone), 알로에(aloe), 히드로코르티손(hydrocortisone) 등을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
비타민의 예에는 비타민B, 비타민E, 비타민A, 비타민D 등과, 타자로텐 (tazarotene), 칼시포트리엔(calcipotriene), 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene) 등의 비타민 유도체를 포함하나, 이들의 한정된 것은 아니다.
노화방지제(항노화제)의 예에는 니아신아미드(niacinamide), 레티놀 및 레티노이드 유도체, AHA, 아스코르빈산, 리포산, 코엔자임(coenzyme)Q10, 베타히드록시산, 살리실산, 동(copper)결합 펩티드, 디메틸아미노에틸(DAEA) 등을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
일광 차단제(sunscreen agents) 및/또는 일광화상완화제(sunburnrelief agents)의 예에는 PABA, 조조바(jojoba), 알로에, 파디메이트(padimate)-0, 메톡시신나메이트, 프록사민HCL, 리도카인(lidocaine) 등을 포함하나, 이들에 한정되어 있는 것은 아니다.
선레스태닝제(sunless tanning agents)의 예에는 디히드록시아세톤(DHA)을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
건선(psoriasis)치료제(치료약) 및/또는 여드름(acne) 치료제(치료약)에는 살리실산, 벤조일퍼옥시드, 콜타로(coaltar), 셀레늄술피드, 징크옥사이드(zinc oxide), 피리티온(징크 및/또는 소듐), 타자로텐(tazarotene), 칼시포트리엔(calcipotriene), 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene) 등을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
각질화(keratinization)를 조절 또는 완화하는데 유효한 약제에는 트레티노인, 타자로텐 및 아다팔렌을 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
식(Ⅰ)또는(Ⅱ)의 하나의 화합물/활성제와, 선택적으로 이들의 추가활성제 중 최소 하나를 함유하는 조성물은 국소투여를 하도록 한다.
주요한 용도에서, 이것은 본 발명의 화합물과 어느 다른 활성제가 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 작용하여 치료하게 된다.
또, 국소치료 활성제중 어느 것이나 경피경로에 의해 전신송달할 수도 있다.
이와 같은 조성물 중에서, 예로서 소염제(항염증약제), 비타민, 노화방지제(항노화제), 일광단제 및/또는 여드름치료제(치료약) 등 미용효과가 있거나 또는 의약적으로 효과가 있는 유효한 추가 작용물질(agent)은 통상 하나의 미량성분(액 0.001wt%~약 20wt%, 또는 바람직하게는 약 0.01wt%~약 10wt%)이며, 나머지 성분은 소정의 제형을 형성하는데 도움을 주는 여러 가지의 비히클(vehicle) 또는 캐리어(carriers) 및 가공처리조제이다.
Ⅶ. c) 시험( testing )
본 발명의 국소제제 중에서 사용하는 바람직한 화합물은 소정의 약리특성을 가진다. 이와 같은 약리특성의 예에는 저독성, 저혈청 단백질결합 및 바람직한 생체 외 및 생체내 반감기를 포함하나, 이들에 한정된 것은 아니다.
아세이를 사용하여 이들의 바람직한 약리특성을 예측할 수 있다.
생체이용능(bioavailability)의 예측에 사용되는 아세이에는 Caco-2세포 단층(monolayers)을 포함하여 사람의 장내세포 단층(human intestinal cell monolayers)을 통과하는 수송(transport)을 포함한다.
혈청 단백질결합은 알부민결합 아세이에서 예측할 수 있다.
이와 같은 아세이는 참고문헌(Oravcova 등; 1996, J. Chromat. B 677:1-27)에서 기재되어 있다.
화합물 반감기는 하나의 화합물의 투약빈도(frequency)에 반비례한다.
화합물들의 생체 외 반감기는 참고문헌(Kuhnz 및 Gleschen; Drug Metabolism and Disposition, (1998)Volume 26, pages 1120-1127)에서 기재되어 있는 바와 같이 마이크로솜(microsome:소포체)의 반감기 아세이에서 예측할 수 있다.
이와 같은 화합물의 독성과 치료유효성은 세포배양 또는 동물실험에서 표준약학적 처리절차에 의해 판정하여 예로서 LD50(집단의 50% 치사량)과 ED50(집단의 50% 치료유효량)을 판정할 수 있다.
독성효과와 치료효과 사이의 용량비는 치료지수로서, 이 치료지수는 LD50과 ED50사이의 비로 나타낼 수 있다.
높은 치료지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들의 세포배양 아세이와 동물실험에서 얻은 데이터(data)는 사람에 있어서 사용하는 투약량 범위를 책정하는데 사용할 수 있다.
이와 같은 화합물의 투약양은 독성이 적거나 없는 ED50을 포함한 순환농도의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
그 투약량은 이용되는 투여경로와 사용되는 제제형태에 따라 그 범위내에서 동할 수 있다.
정확한 배합, 투여경로 및 투영량은 환자의 병상을 감안하여 개별적으로 의사에 의해 선택할 수 있다.
다음의 참고문헌을 참조할 수 있다(Fingl 등; 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, P.1 참조).
Ⅶ. d) 투여( administration )
본 발명의 방법에서 사용되는 어느 화합물에 있어서, 그 치료유효량은 여기서 개시된 바와 같이 세포배양 아세이에서 초기에 추정할 수 있다.
예로서, 동물모델에서 용량을 책정하여 세포배양 중에 판정하는 것과 같이 EC50(50% 증가의 유효한 용량), 즉 세균세포생육의 최대 저해의 반(½)을 달성하는 시험 화합물의 농도를 포함하는 순환 농도 범위를 얻을 수 있다.
삭제
이와 같은 정보를 사용하여 사람의 유효용량을 더 정확하게 판정할 수 있다.
일반적으로, 상기방법(methods)에 의해 제조되고, 여기서 설명한 중간체로부터 제조되는 화합물(compounes)은 동일하게 역할을 하는 약제에 대하여 받아들이는 어느 투여 모드에 의해 치료 또는 미용유효량으로 투여한다.
그러나, 어느 특성 환자에 대한 특정용량 레벨은 사용되는 특정화합물의 활성, 연령, 체중, 일반건강, 성별, 식사, 투여시간, 투여경로, 배출속도, 약제조합, 치료를 하는 특정질병의 중증도(severity) 및 처방하는 의사의 판단을 포함하는 여러 가지의 요인(factors)에 따라 좌우되는 것으로 이해된다.
그 약제는 1일 1회 또는 2회, 또는 1일 3회 또는 4회까지 투여할 수 있다.
투여량과 간격은 개별적으로 조정하여, 세균세포생육 저해효과를 유지하는데 충분한 활성성분의 혈장 레벨(plasma levils)을 제공할 수 있다.
환자의 통상적인 전신투여를 위한 투여량은 0.1~1000mg/일, 바람직하게는 1~500mg/일, 더 바람직하게는 10~200㎎/일, 특히 더 바람직하게는 100~200mg/일의 범위를 가진다.
환자의 체표면적에 대하여 설명하면, 통상의 투여량은 50-91mg/m2/일의 범위이다.
어느 제제 중의 상기 화합물의 양은 통상의 기술자(당업자)에 의해 사용되는 전체범위 내에서 변동할 수 있다.
일반적으로, 그 제제에는 중량백분율(wt%)을 기준으로 하고 제제전체를 기준으로 하여 약제 약0.01-10wt%를 함유하며, 그 나머지(balance)는 1종 또는 그 이상의 의약적으로 적합한 부형제이다.
그 화합물은 약 0.1-3.0wt%의 레벨이 바람직하며, 더 바람직하게는 약 1.0wt%이다.
본 발명은 또 다음의 실시예에 의해 설명한다.
그 실시예가 본 발명의 범위를 규정하거나 한정한 것은 아니다.
프로톤(proton) NMR은 스펙트로미터(Varian AS 300) 상에서 기록하였으며, 화학이동(chemical shifts)은 테트라메틸실란에서 δ(ppm) 다운필드(down field)로 보고(reported) 되었다.
질량 스펙트럼은 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) Ⅱ 상에서 판정하였다.
실시예 1
화합물 1로부터 화합물 3의 제조( preparation of 3 from 1)
1.1 카르복실산의 환원
질소가스 분위기에서 화합물 1(23.3 m㏖)을 무수 THF(70mL) 중에 용해한 용액에 BH3 THF 용액(1.0 M, 55mL, 55m㏖)을 0℃에서 적가하여, 얻어진 반응 혼합액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 그 혼합액을 다시 얼음욕조(ice bath)로 냉각시키고 MeOH(20mL)을 적가시켜 과잉의 BH3를 분해하였다.
그 결과 얻어진 혼합액을 버블(bubble)(기포)이 방출되지 않을 때까지 교반시킨 다음, 10% NaOH(10mL)을 첨가하였다.
그 혼합액을 농축시켜 잔류물을 물(200mL)과 혼합하고 EtOAc로 추출하였다.
회전식 증발에 의해 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 3으로 20.7m㏖을 얻었다.
1.2 결과( results )
위 방법에 의해 제조한 화합물 3 구조의 대표적인 화합물(compounds)을 아래에 예시한다.
1.2.a 2-브로모-5-클로로벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00028
1.2.b 2-브로모-5-메톡시벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00029
실시예 2
화합물 2로부터 화합물 3의 제조
2.1 알데히드의 환원
메타놀(30mL) 중에서 화합물 2(Z=H, 10.7m㏖)를 용해한 용액에 소듐보로히드리드(5.40㏖)를 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 식염수(brine)로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조시켰다. 그 용제를 감압하에 제거시켜 화합물 3으로 9.9m㏖을 얻었다.
2.2 결과
위 방법에 의해 제조한 화합물 3 구조의 대표적인 화합물을 아래에 예시한다.
2.2.a 2-브로모-5-(4-시아노페녹시)벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00030
2.2.b 2-브로모-4-(4-시아노페녹시)벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00031
2.2.c 5-(4-시아노페녹시)-1-인다놀
Figure 112007066854594-pct00032
2.2.d 2-브로모-4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00033
이 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물의 추가 예에는
2-브로모-4-(3-시아노페녹시)벤질 알코올;
2-브로모-4-(4-클로로페녹시)벤질 알코올;
2-브로모-4-페녹시벤질 알코올;
2-브로모-5-(3.4-디시아노페녹시)벤질 알코올;
2-(2-브로모-5-플루오로페닐)에틸 알코올;
2-브로모-5-플루오로벤질 알코올; 및
1-브로모-2-나프탈렌메타놀을 포함한다.
실시예 3
화합물 3으로부터 화합물 4의 제조
3.1 보호 알킬화(protective alkylation)
화합물 3(20.7m㏖)을 CH2Cl2(150mL)중에 용해시켜 얼음욕조(ice bath)로 0℃까지 냉각하였다.
질소가스 분위기 하에서 이 얻진 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.4mL, 31.02m㏖, 1.5당량)과 클로로메틸에테르(2mL, 25.85m㏖, 1.25당량)를 차례로 첨가하였다.
얻어진 이 반응 혼합액을 하룻밤 실온에서 교반하고 NaHCO3-포화수로 세척시킨 다음 NaCl-포화수로 세척하였다.
회전식 증발 후에 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 17.6m㏖의 화합물 4를 얻었다.
3.2 결과( results )
상기 방법에 의해 제조된 화합물 4 구조의 예시적 화합물을 아래에 예시한다.
3.2.a 2-브로모-5-클로로-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00034
3.2.b 2-브로모-5-플루오로-1-[1-(메톡시메톡시)에틸]벤젠
Figure 112007066854594-pct00035
3.2.c 2-브르모-5-플루오로-1-[2-(메톡시메톡시)에틸]벤젠
Figure 112007066854594-pct00036
3.2.d 2-브로모-4.5-디플루오로-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00037
3.2.e 2-브로모-5-시아노-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00038
3.2.f 2-브로모-5-메톡시-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00039
3.2.g 1-벤질-1-(2-브로모페닐)-1-(메톡시메톡시)에탄
Figure 112007066854594-pct00040
3.2.h 2-브로모-6-플루오로-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00041
3.2.i 2-브로모-4-(4-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00042
3.2.j 2-브모로-5-(tert-부틸디메틸실록시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00043
3.2.k 2-브로모-5-(2-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00044
3.2.l 2-브로모-5-페녹시-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠
Figure 112007066854594-pct00045
이 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물의 추가 예에는
2-브로모-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-5-메틸-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-5-(메톡시메톡시메틸)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-5-플루오로-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
1-브로모-2-(메톡시메톡시메틸)나프탈렌;
2-브로모-4-플루오로-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-페닐-1-(2-브로모페닐)-1-(메톡시메톡시)에탄;
2-브로모-5-(4-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-4-(3-시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-4-(4-클로로페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠;
2-브로모-4-페녹시-1-(메톡시메톡시페닐)벤젠;
2-브로모-5-(3.4-디시아노페녹시)-1-(메톡시메톡시메틸)벤젠을 포함한다.
실시예 4
화합물 4로부터 화합물 5를 통한 식 Ⅰ의 화합물의 제조
4.1 메탈레이션(metallation) 및 보로닐레이션(boronylation)(금속화 및 붕소화)
질소 분위기 하에 온도 -78℃에서 무수 THF(80mL) 중에 화합물 4(17.3m㏖)를 용해한 용액에 Tert-BuLi 또는 n-BuLi(11.7mL)를 적가하였다. 얻어진 용액은 갈색으로 되었다.
그 다음, B(OMe)3(1.93mL, 17.3m㏖)을 조금씩 주입시키고 냉각욕조(cooling bath)를 분리하여 제거하였다. 얻어진 혼합액을 30분간 교반하면서 점진적으로 가온시킨 다음, 수액욕조를 사용하여 2시간 동안 교반하였다.
6N HCl(6mL)을 첨가한 다음에, 그 얻어진 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하여, 약 50%의 가수분해가, TLC 분석에 의해 나타낸 바와 같이, 발생하였다.
이 용액을 회전식 증발시켜 그 잔류물을 MeOH(50mL)와 6N HCl(4mL)중에 용해시켰다.
얻어진 용액을 1시간 동안 환류시켜 TLC 분석에 의해 나타낸 바와 같이 그 가수분해가 완료되었다.
회전식 증발에 의해 잔류물을 얻었으며, 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켜 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켰다.
얻어진 거진 생성물(crude product)을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순도 80%의 고형분(solid)을 얻었다.
그 얻어진 고형분을 또 헥산으로 세척시키고 정제하여 식 Ⅰ의 화합물 7.2m㏖을 얻었다.
4.2 결과( results )
식 Ⅰ의 화합물 구조의 예시적 화합물에 대한 분석 데이터를 아래에 기재한다.
4.2.a 5-클로로-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C1)
Figure 112007066854594-pct00046
4.2.b 1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C2)
Figure 112007066854594-pct00047
4.2.c 5-플루오로-1,3-디히드로-1-히드록시-3-메틸-2,1-벤즈옥사보롤(C3)
Figure 112007066854594-pct00048
4.2.d, 6-플루오로-1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-2,1-헨즈옥사보롤(C4)
Figure 112007066854594-pct00049
4.2.e 5,6-디플루오로-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C5)
Figure 112007066854594-pct00050
4.2.f 5-시아노-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C6)
Figure 112007066854594-pct00051
4.2.g 1,3-디히드로-1-히드록시-5-메톡시-2,1-벤즈옥사보롤(C7)
4.2.h 1,3-디히드로-1-히드록시-5-메틸-2,1-벤즈옥사보롤(C8)
Figure 112007066854594-pct00053
4.2.i 1,3-디히드로-1-히드록시-5-히드록시메틸-2,1-벤즈옥사보롤(C9)
Figure 112007066854594-pct00054
4.2.j 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C10)
Figure 112007066854594-pct00055
4.2.k 1,3-디히드로-2-옥사-1-시클로펜타['α]나프탈렌(C11)
Figure 112007066854594-pct00056
4.2.l 7-히드록시-2,1-옥사보롤라노[5,4-c]피리딘(C12)
Figure 112007066854594-pct00057
4.2.m 1,3-히드록시-6-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C13)
Figure 112007066854594-pct00058
4.2.n 3-벤질-1,3-디히드로-1-히드록시-3-메틸-2,1-벤즈옥사보롤(C14)
Figure 112007066854594-pct00059
4.2.o 3-벤질-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C15)
Figure 112007066854594-pct00060
4.2.p 1,3-디히드로-4-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C16)
Figure 112007066854594-pct00061
4.2.q 5-(4-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C17)
Figure 112007066854594-pct00062
4.2.r 6-(4-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C18)
Figure 112007066854594-pct00063
4.2.s 6-(3-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C19)
Figure 112007066854594-pct00064
4.2.t 6-(4-클로로페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C20)
Figure 112007066854594-pct00065
4.2.u 6-페녹시-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C21)
Figure 112007066854594-pct00066
4.2.v 5-(4-시아노벤질옥시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C2 2)
Figure 112007066854594-pct00067
4.2.w 5-(2-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C23)
Figure 112007066854594-pct00068
4.2.x 5-페녹시-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C24)
Figure 112007066854594-pct00069
4.2.y 5-[4-(N,N-디에틸카르바모일)페녹시]-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C25)
Figure 112007066854594-pct00070
4.2.z 1,3-디히드로-1-히드록시-5-[4-(모르폴리노카르보닐)페녹시]-2,1-벤즈옥사보롤(C26)
Figure 112007066854594-pct00071
4.2.aa 5-(3,4-디시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C27)
Figure 112007066854594-pct00072
4.2.ab 6-페닐티오-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C28)
Figure 112007066854594-pct00073
4.2.ac 6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C29)
Figure 112007066854594-pct00074
4.2.ad 5-(N-메틸-N-페닐술포닐아미노)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C30)
Figure 112007066854594-pct00075
4.2.ae 6-(4-메톡시페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C31)
Figure 112007066854594-pct00076
4.2.af 6-(4-메톡시페닐티오)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C3 2)
Figure 112007066854594-pct00077
4.2.ag 6-(4-메톡시페닐술포닐)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 (C33)
Figure 112007066854594-pct00078
4.2.ag 6-(4-메톡시페닐술포닐)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 (C33)
Figure 112007066854594-pct00079
4.2.ah 6-(4-메톡시페닐술포닐)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 (C34)
Figure 112007066854594-pct00080
4.2.aj 4-(4-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C36)
4-플루오로벤조니트릴과 치환페놀 사이에서 출발재 화합물 2를 얻기 취한 반응 결합에 대해서는 다음 문헌을 참조할 수 있다[Igarashi, S 등; Chemical & Pharmaceutical Bulletin(200),48(11), 1689-1697 참조].
Figure 112007066854594-pct00081
4.2.ak 5-(3-시아노페녹시)-1,3-디히드로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C37)
3-플루오로벤조니트릴과 치환페놀 사이에서 출발재 화합물 2를 얻기 위한 반응결합에 대하여 다음 참고문헌을 참조할 수 있다[Li, F. 등, Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171 참조].
Figure 112007066854594-pct00082
4.2.al 5-(4-카르복시페녹시)-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C38)
상기 C17 화합물(430㎎, 1.71m㏖)에서 얻은 5-(4-시아노페녹시)-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤을 에타놀(10mL) 중에 용해한 용액에 6㏖/L의 소듐히드록시드 (2mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합액을 3시간 동안 환류하였다.
히드로클로르산(6㏖/L, 3mL)을 첨가하여 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기층을 식염수(brine)로 세척하고 무수소듐술페이트로 건조하였다.
그 용제를 감압하에 제거시키고 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제한 다음, 디이소프로필에테르로 처리하여 상기 목적 화합물(37㎎, 8%)을 얻었다.
Figure 112007066854594-pct00083
4.2.am 1-히드록시-5-[4-(테트라졸-1-일)페녹시]-2,1-벤즈옥사보롤(C39)
5-(4-시아노페녹시)-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(200㎎, 0.797m㏖), 소듐아지드(103㎎, 1.59m㏖) 및 암모늄클로리드(85mg, 1.6mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5mL)중에 용해한 혼합액을 2일간 80℃에서 교반하였다.
물을 첨가시켜, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 물과 식염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다.
용제를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 에틸아세테이트로 처리시켜 상기 목적 화합물(55㎎, 23%)을 얻었다.
Figure 112007066854594-pct00084
실시예 5
화합물 2로부터 화합물 6을 통해 식 Ⅰ의 화합물의 제조
5.1 촉매보론화, 환원 및 환화(링형성)(catalytic boronylation, reduction and cyclization)
1,4-디옥산(40mL) 중에 화합물 2(10.0m㏖), 비스(피나콜라토) 디보론(2.79g, 11.0m㏖), PdCl2(dppf)(250㎎, 3㏖%) 및 포타슘아세테이트(2.94g, 30.0m㏖)를 용해한 혼합액을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다.
물을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 식염수로 세척하고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거하였다.
그 얻어진 거친 생성물을 테트라히드로푸란(80mL) 중에 용해시킨 다음에, 소듐퍼아이오데이트(5.56g, 26.0m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후에, 2N HCl(10mL)을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후, 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기층을 식염수로 세척시키고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고 잔류물을 에테르로 처리하여 6.3m㏖의 그 대응하는 보론산(boronic acid)을 얻었다.
메타놀(5mL) 중에 그 얻어진 보론산(0.595m㏖)을 용해한 용액에 소듐보로히드리드(11㎎, 0.30m㏖)를 첨가하였다.
얻어진 혼합액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
물을 첨가한 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기층을 식염수로 세척하고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 식 Ⅰ의 화합물 0.217m㏖을 얻었다.
5.2 결과( results )
식 Ⅰ구조의 예시적인 화합물에 대한 분석 데이터를 아래에 기재한다.
5.2.a 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤(C10)
이 화합물의 분석 데이터는 상기 4.2.j에서와 같이 기재한 것이다.
실시예 6
화합물 3으로부터 식 Ⅰ화합물의 제조
6.1 원포트(one-pot) 보론화 및 환화(링형성)
테트라히드로푸란(10mL) 중에 화합물 3(4.88m㏖)과 트리이소프로필보레이트(1.35mL, 5.86m㏖)를 용해한 용액에 n-부틸리튬(헥산 중에서 1.6㏖/L; 6.7mL, 10.7m㏖)을 질소가스 분위기하에 -78℃에서 15분간에 걸쳐 적가하여, 그 얻어진 혼합액을 2시간 교반하면서 실온까지 가온하도록 하였다.
그 반응을 2N HCl로 급랭(quenching)시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 식염수로 세척하고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키며 펜탄으로 처리하여 식 Ⅰ화합물 0.41m㏖을 얻었다.
6.2 결과( results )
식 Ⅰ화합물 구조의 예시적인 화합물의 분석 데이터를 아래에 기재한다.
6.2.a 1,3- 디히드로 -5- 플루오로 -1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤( C10 )
이 화합물의 분석 데이터는 상기 4.2.j에서와 같이 기재한 것이다.
실시예 7
화합물 3으로부터 식 Ⅰ의 화합물의 제조
7.1 원포트 보론화 및 증류에 의한 환화(링형성)(one-potborony lation and cyclization with distillation)
화합물 3(4.88m㏖)을 톨루엔(20mL) 중에 용해한 용액에 트리이소프로필보레이트(2.2mL, 9.8m㏖)를 첨가하였다.
그 얻어진 혼합액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다.
그 용제, 발생한 이소프로필 알코올 및 과잉의 트리이소프로필보레이트를 감압하에서 제거하였다.
그 잔류물을 테트라히드로푸란(10mL) 중에서 용해시켜, -78℃까지 냉각하였다. n-부틸리튬(3.2mL, 5.1m㏖)을 10분간 걸쳐 적가하여, 그 얻어진 혼합액을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하도록 하였다. 그 반응은 2N HCl로 급랭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기층을 식염수로 세척시키고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다.
그 용제를 감압하에 제거시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 식 Ⅰ화합물 1.54m㏖을 얻었다.
7.2 결과( results )
식 Ⅰ구조의 예시적인 화합물에 대한 분석 데이터를 아래에 기재한다.
7.2.a 1,3- 디히드로 -5- 플루오로 -1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤( C10 )
이 화합물의 분석 데이터는 상기 4.2.j에서와 같이 기재된 것이다.
실시예 8
화합물 7로부터 화합물 8의 제조
8.1 브롬화(bromination)
화합물 7(49.5m㏖)을 카본테트라클로리드(200mL) 중에서 용해한 용액에 n-브로모숙신이미드(8.81g, 49.5m㏖)와 N,N-아조이소부틸로니트릴(414㎎, 5㏖%)를 첨가 시켜, 그 얻어진 혼합액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다.
물을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 클로로포롬으로 추출하였다.
그 유기층을 식염수로 세척시키고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜 거친 메틸-브로민화중간체(methyl-brominated intermediate) 화합물 8을 얻었다.
실시예 9
화합물 8로부터 화합물 3의 제조
9.1 히드록실화 반응( hydroxylation )
거친 중간체 화합물 8(49.5m㏖)에 디메틸포름아미드(150mL)와 소듐아세테이트(20.5g, 250m㏖)을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다.
물을 첨가하여 그 얻어진 혼합액을 에테르로 추출하였다.
그 유기층을 물과 식염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거하였다.
그 잔류물에 메타놀(150mL)과 1N 소듐히드록시드(50mL)를 첨가시켜, 그 얻어진 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 반응혼합액을 감압하에서 약 1/3 용량으로 될 때까지 농축하였다. 물과 히드로클로르산을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
그 유기층을 물과 식염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건조하였 다.
그 용제를 감압하에 제거시키고, 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음, 디클로로메탄으로 처리시켜 21.8m㏖의 화합물 3을 얻었다.
9.2 결과( results )
상기 방법에 의해 제조된 화합물 3의 구조에 대한 예시적인 화합물을 아래에 기재한다.
9.2.a 2-브로모-5-시아노벤질 알코올
Figure 112007066854594-pct00085
이 방법에 의해 제조할 수 있는 화합물의 추가 예에는 2-브로모-5-(4-시아노페녹시)벤질 알코올을 포함한다.
실시예 10
화합물 2로부터 화합물 9의 제조
10.1 반응
N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중에 화합물 2(20.0m㏖), (메톡시메틸) 트리페닐포스포늄클로리드(8.49g, 24.0m㏖) 및 포타슘 tert-부톡시드(2.83g, 24.0㏖)를 용해한 혼합액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
그 반응액을 6N HCl로 급랭시켜, 그 얻어진 혼합액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 물(x2)과 식염수로 세척시키고, 무수소듐술페이트 상에서 건 조하였다.
그 용제를 감압하에 제거하였다.
그 잔류물에 테트라히드로푸란(60mL)과 6N HCl을 첨가시켜, 그 얻어진 혼합액을 8시간 동안 환류하에 가열하였다.
물을 첨가하여, 그 얻어진 혼합액을 에테르로 추출하였다.
그 유기층을 식염수로 세척시키고 무수소듐술페이트 상에서 건조하였다. 그 용제를 감압하에 제거시켜 16.6m㏖의 화합물 9를 얻었다.
실시예 11
스텝 13의 제조방법
11.1 반응
적합한 알코올 용제(R1-OH) 중에서 식 Ⅰ의 화합물을 용해한 용액을 질소가스 분위기하에 환류시킨 다음, 증류시켜 그 알코올을 제거하고 그 대응하는 에스테르를 얻었다.
실시예 12
식 Ⅰa 화합물로부터 식 Ⅰb 화합물의 제조
12.1 반응
톨루엔 중에 식 Ⅰa의 화합물을 용해한 용액에 아미노 알코올을 첨가시켜 그 관련되어 있는 고형분(solid)을 회수하여 식 Ⅰb의 화합물을 얻었다.
12.2 결과( results )
식 Ⅰa 화합물(500㎎, 3.3m㏖)을 톨루엔(37mL) 중에 80℃에서 용해시키고, 에타놀아민(0.20mL, 3.3m㏖)을 첨가하였다.
그 얻어진 혼합액을 실온까지 냉각시키고, 그 다음 얼음 욕조에서 냉각시켜 여과하여 백색의 분말로서 C40(600.5㎎, 94%)을 얻었다.
12.2a (C40)
Figure 112007066854594-pct00086
실시예 13
제제( formulations )
본 발명의 화합물(compounds)은 다음 3종의 래커제제와 1종의 용제제제 중 어느 하나의 제제 중에 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 하나의 화합물의 치료유효량을 사용하여 환자에 투여할 수 있다.
상기 래커제제는 내구성(durability)이 좋으며, 반면에 상기 용제제제는 사용의 용이성(ease)이 좋다.
또, 이들의 화합물은 스프레이(spray)제제, 래커형도료(paint-on-lacquer), 드롭(drops) 또는 기타제제를 사용하여 처리할 수 있다.
1. 프로필렌글리콜 20%, 에타놀 70%, 본 발명의 화합물 10%
2. 에타놀 70%, 폴리(비닐메틸에테르-alt-말레산모노부틸에스테르)20%, 본 발명의 화합물 10%
3. 에타놀 56%, 물 14%, 폴리(2-히드록시에틸 메타아크릴레이트)15%, 디부틸세바케이트 5%, 본 발명의 화합물 10%
4. 에타놀 55%, 에틸아세테이트 15%, 폴리(비닐아세테이트)15%, 디부틸세바케이트 5%, 본 발명의 화합물 10%
이들 제제의 제조는 이 기술분야에서 공지되어 있으며, 다음 참고문헌 등 참고문헌에서 확인할 수 있다(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, ,상기 참고문헌 참조).
실시예 14
항진균 MIC 시험
모든 MIC 시험은 효모 및 선상 진균의 항균시험용 MCCLS 지침서에 따라 실시하였다(NCCLS:National Committee for Clinical Laboratory Standards).
그 지침서의 구체적 내용은 다음과 같이 기재되어있다:
Pfaller 등, NCCLS publication M38-A-Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA:NCCLS;2002(Vol. 22, No. 16)except the Malassezia species which was incubated in a urea broth(Nakamura et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2000, 44(8)p. 2185-2186).
그 MIC 시험의 결과는 도 1에서 기재한다.
실시예 15
케라틴( keratin )(피부의 구조 단백질) 아세이
다수의 항진균제는 이들의 항진균 효력을 저하할 뿐만 아니라 손톱 내부로의 침투를 한정시킬 수 있는 케라틴과 강력하게 결합한다.
케라틴 파우더(keratin powder)에 대한 본 발명의 화합물의 결합력(affinity)은 다음 참고문헌에 기재된 방법에 의해 측정하였다(Tatsumi, Antimicrobial Agents and Chemotherpay, 46(12):3797-3801(2002) 참조).
5% 켈라틴이 존재할 경우와 존재하지 않을 경우 티.루브럼(T. rubrum)에 대한 본 발명의 수종의 화합물의 MIC 데이터 대비표를 도 1에서 기재한다.
실시예 16
(C10) 활성에 대한 항진균 스펙트럼
(C10) 화합물은 국소항진균 치료로 사용하기 위하여 개발 중에 있는 1종의 새로운 화합물이다.
본 시험연구의 목적은 다음의 진균을 포함하는 19종의 시험진균균주에 대한 화합물(C10)의 MIC(최소 저해농도)를 판정하는데 있다:
아스페르길러스 푸미가터스(Aspergilus fumingatus)(A.fumigatus),
칸디다 알비칸스(Candida Albicans)(C. albicans)(플루코나졸 감응성 및 저항성균주 양쪽),
칸디다 글라브라타(Candida glabrata)(C. glabrata),
칸디다 크루세이(Candida krusei)(C. krusei),
크립토콕커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)(C. neoformans),
칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis)(C. parapsilosis),
칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)(C. tropicalis),
에피데르모피톤 플록코섬(Epidermophyton floccosum)(E. floccosum),
푸사륨 솔라니(Fusarium solani)(F. solani),
말라스세지아 푸르푸르(Malassezia furfur)(M. furfur),
말라스세지아 파키데르마티스(Malassezia pachydermatis)(M.pachydermatis),
말라스세지아 심포디아리스(Malassezia sympodialis)(M. sympodialis),
미크로스포럼 아우도우이니이(Microsporum audouinii)(M. audouinii),
미크로스포럼 카니스(Microsporum canis)(M. canis),
미크로스포럼 깁시엄(Microsporum gypseum)(M. gypseum),
트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)(T. men tagrophytes),
트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)(T. rubrum),
트리코피론 톤수란스(Trichophyton tonsurans)(T. tonsurans).
진균생육은 화합물(C10)의 서로 다른 농도에 노출 후 평가하였다.
또, 5%의 케라틴 파우더(keratin powder)가 존재할 경우 티.루브럼(T. rubrum)에 대한 화합물(C10)의 MIC와 티. 루브럼 및 티. 멘타그로피테스(T. mentagrophytes)에 대한 화합물(C10)의 최소 살진균농도(minimum fungicidal concentration)(MFC)를 판정하였다.
시클로피록스(ciclopirox) 및/또는 테르비나핀(terbinafine) 및/또는 플루코나졸(fluconazole) 및/또는 이트라코나졸(itraconazole)를 비교균주로 사용하여 동일한 방법으로 시험하였다.
이들의 연구시험은 제조업자(NAEJA Pharmaceutical, Inc.)가 실시하였다.
재료 및 방법
화합물(C10)은 제조업자(본 발명 출원인 : Anacor Pharmaceuticals, Inc.; Palo Alto, CA, USA)의 제품에서 입수하였다.
ATCC 균주는 ATCC(Manassas, VA, USA)에서 입수하였다.
시클로피록스(Ciclopirox)-올라민(olamine)은 제조업자(Sigma-Aldrich Co.; St. Louis, MO, USA)에서 입수하였다.
테르비나핀(Terbinafine), 플루코나졸 및 이트라코나졸은 제조업자(NAEJA Pharmaceutical Inc.; Edmonton, AB, Canada)가 합성하였다.
실험방법 및 이들 방법의 표준 분석데이터는 제조업자 NAEJA의 기록 보관소에 보관되어 있다.
모든 MIC 시험은 우레아배지(urea broth)에서 배양한 말라스세지아(Malassezia)종 (Nakamura 등, 2000) 이외에 효모 및 사상진균(Pfaller 등, 2002)의 항균제 시험에 대해서는 NCCLS 지침서에 따라 실시하였다(NCCLS: National Committee for Clinical Laboratory Standards).
미생물 배지 희석법(microbroth dilution method)을 사용하여 진균의 19종 시험균주에 대한 화합물(C10)의 생체 외 활성(in vitro activity)을 시험하였다.
간단히 말하면, 화합물(compounds)을 DMSO 중에 용해시켜 무균수(멸균수) 중에서 희석하여 실시할 원액(stock)을 얻었다.
그 실시할 원액의 2배 연속 희석액(two-fold serial dilutions)을 96-웰 플레이트(well plates)에서 조제하고 배지를 첨가하였다.
배지(media)는 RPMI, RPMI+MOPS, 변성 RPMI 또는 변성 우레아 배지로 하였다.
그 플레이트에 진균 현탄액을 접종하여, 효모에 대하여 0.5-2.5 x 103 세포/mL 또는 사상진균에 대하여 0.4-5 x 104 CFU/mL의 최종 접종물 사이즈를 얻은 다음, 35℃에서 24-168시간 배양하였다.
DMSO의 최종 농도는 5%를 초과하지 않았다.
그 MIC는 약제 없는 대조물(control)과 대비할 때 최저 농도로 정의하여 90% 이상의 생육 감소를 얻었다.
그 MFC는 약제 없는 대조물(control)과 대비할 때 최저 농도로 정의하여 진균 90%이상 살상되었다.
결과 및 결론
진균의 19종 균주에 대한 화합물(C10)과 기준 화합물(reference compounds)의 MIC 결과를 도 2에서 나타낸다.
진균의 2종 균주에 대한 AN2690의 MFC 결과를 표 2에 나타낸다.
화합물(C10)은 시험한 모든 진균에 대하여 0.25-2㎍/mL 범위를 가진 MIC치를 얻었다.
그 배지(media)에 5% 케라틴 파우더의 첨가에서는 티. 루브럼(T. rubrum)에 대한 MIC에 영향이 없었다.
화합물(C10)은 MFC 값 각각 8 및 16㎍/mL을 가진 티. 루브럼과 티. 멘타그로피테스에 대한 살진균 활성을 얻었다. 기준 화합물은 NCCLS에 의해 정의한 범위 내에서의 MIC 값을 가졌다.
실시예 17
LC/MS/MS에 의한 본 발명의 화합물(compunds)의 용해도, 안정성 및 Log P 판정
화합물 C10의 융해성, 실온안정성 및 Log P는 다음 방법에 의해 판정하였다.
시약 및 표준물질 :
에타놀 : 200 proof ACS Grade(EM Science, Gibbstown, NJ, USA);
옥타놀 : 옥틸 알코올(EM Science, Gibbstown, NJ, USA);
아세토니트릴 : HPLC Grade(Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA);
암모늄 아세테이트 : lot 3272X49621(Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA);
화합물 C10 : lot A032-103(Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA);
p-니트로페놀(PNP) : lot OGNO1(TCI America, Portland, OR, USA);
물 : 탈이온수(Millipore systems, Billerica, MA, USA).
용해성
N-옥타놀과 물의 2종 용제의 혼합액을 12시간에 걸처 경렬하게 교반시켜 N-옥타놀과 물을 서로 사전에 포화시켜(pre-saturated), 그 얻어진 혼합액을 분리하도록 하였다.
각 용제의 용해성은 DMSO 중에서 화합물 C10, 20, 40, 200, 1000 및 5000㎍/mL 각각 10μL를 상기 사전에 포화시킨 n-옥타놀 또는 물에 첨가시켜 판정하였다.
상기 샘플은 10초간 선회(vortex)시킨 후 그 샘플을 10분간 약 3000rpm에서 원심 분리하였다.
외관검사를 실시하여, 그 샘플의 투명여부 또는 튜브 저부면 상에서 펠릿(pellet)의 형성 여부를 판정하였다.
Log P
0.5mL의 사전에 포화시킨 n-옥타놀에 최종 농도의 2배의 화합물 C10(5000㎍/mL, 10μL)을 첨가하여 혼합하였다.
사전에 포화시킨 물 동일 용량(0.5mL)을 첨가하여, 선회 혼합시킨 다음, 3개 1세트의 회전식 세이커(shaker) 상에서 1시간과 24시간 동안 약 25℃에서 혼합하였다.
유기층과 수액층을 약 2000rpm에서 5분간 원심 분리하였다.
25μL의 옥타놀(상부) 층을 제거하여 하나의 예비 라벨튜브(pre-labeled tube)내에 넣었다. 옥타놀의 혼입(contamination)을 피하기 위하여 주의 있게 하면서 25μL의 수액층(저부)을 제거시켜 하나의 예비 라벨튜브내에 넣었다.
실온 안전성
화합물 C10(5000㎍/mL, 10uL)을 0.5mL의 n-옥타놀과 0.5mL의 물 양쪽에 3회 첨가하여, 샘플을 혼합하였다.
0시간과 24시간 동안 샘플을 약 -20℃에서 저장하였다.
샘플 25μL을 분석용으로 사용하였다.
화합물 C10의 추출처리공정
그 옥타놀 샘플에 있어서, 에타놀 25μL, 물 25μL와, 내부표준 화합물(internal standard)을 함유한 아세토니트릴 300μL를 첨가하였다.
그 물 샘플에 있어서, 에타놀 25μL, 옥타놀 25μL 및 내부표준 화합물[아세토니트릴 60mL을 PNP(1000㎍/mL) 6μL에 첨가함]을 함유한 아세토니트릴 300μL을 첨가하였다.
그 표준물질에 있어서, 옥타놀 25μL, 물 25μL 및 그 내부표준 화합물 함유 아세토니트릴 300μL를 첨가하였다.
그 샘플은 10초간 선회(vortex)하였다.
그 유기층 200μL을 하나의 불활성화 오토샘플러 투명바이얼(clean deactivated autosampler vial)내에 이입하였다.
계산(calculations)
화합물 C10의 정량화에서는 1/농도 가중직선회귀(linear regression)를 사용하였다. 전 적분은 아플라이드 바이오시스템(Applied Biosystems)의 아날리스트 버전(Analyst version) 1.3을 사용하여 피크 영역에서 실시하였다.
화합물 C10에 있어서, 내부 표준 화합물 PNP에 대한 피크 영역 비(ratio)를 모두 정량화하여 사용하였다.
분배계수(partition coefficient)(P)는 다음에 설명한 식에 따라 계산하였다:
P=[샘플농도]옥타놀/[샘플농도]물
Log P=log10(분배계수)
결과:
다음 표 17A에서 나타낸 바와 같이 옥타놀과 물 양쪽에서 화합물 C10의 용해성은 시험한 농도 범위 전체에 걸처 대단히 좋았다.
표 17 A. 물 및 옥타놀 중에서 화합물 C10의 용해성
표적농도
Conc
(㎍/mL)		 물
외관(Visual)		 옥타놀
외관
0.800 투명(Clear) 투명(Clear)
4.00 투명(Clear) 투명(Clear)
20.0 투명(Clear) 투명(Clear)
100 투명(Clear) 투명(Clear)
삭제
다음 표 17B는 화합물 C10에 있어서 1시간과 24시간 후 log P 판정결과를 나타낸다. 1시간 후 평균 log P는 1.97(n=3)이었다. 24시간 후 옥타놀과 물 층 양쪽에서의 농도는 동일하게 유지되었다. 24시간 후 그 평균 log P는 1.93(n=3)이었다.
표 17B. 화합물 C10의 log P
샘플 수중농도
(㎍/mL)		 옥타놀중농도
(㎍/mL)		 Log P
1시간-1 1.26 108 1.93
1시간-2 1.21 103 1.93
1시간-3 1.05 115 2.04
24시간-1 1.27 104 1.91
24시간-2 1.17 109 1.97
24시간-3 1.28 99.0 1.89
화합물 C10에 대한 안정성 시험은 실온에서 연속적인 혼합 없이 24시간에 걸처 실시하였다. 다음 표 17C는 순수물과 옥타놀 중에서 화합물 C10이 24시간에 걸처 안정성이 있다는 것을 나타낸다.
표 17C. 실온에서 24시간 후 화합물 C10에 대한 물 및 옥타놀의 안정성
샘플 평균농도
(㎍/mL)		 SD %, 0g에 대한 24시간
(유지)
물-0시간 82.5 3.72 115
물-24시간 95.0 21.4
옥타놀-0시간 115 3.06 93
옥타놀-24시간 107 6.11
실시예 18
사람의 손톱(human nail) 중에 화합물 C10의 침투 판정
다음 참고문헌(Hui 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1):189-195(2002)에서의 프로토콜(protocol)("Hui protocol" "휘프로토콜")을 기준으로 하여 2가지의 손톱 침입 실험(nail penetration study)을 실시하였다.
이 실험의 목적은 상품(Penlac
Figure 112007066854594-pct00087
) 래커 중에서 8% 시클로피록스(ciclopirox) w/w에 대한 생체 외 사람의 네일 플레이트(nail plate) 중에, 비히클(vehicle) 중 의 화합물 C10의 침입 및 분산을 측정 및 대비하는데 있다.
재료 및 방법
시험 물질 및 투여 제제
시판 래커 중에서의 8%w/w 시클로피록스(ciclopirox)는 제조업자 (Dermick, Berwyn, PA)에 의해 제조하였다.
그 화학물질의 방사화학적 순도와 비활성(specific activity)은 각각 >95%와 12.5mCi/m㏖로 판정되었다.
상기 시험은 두 그룹(group)으로 구성되었다.
그 투여제제의 조성(wt%)은 다음과 같다:
4개 그룹 중 활성 방사 표지 화합물(active radiolabeled compound)
그룹* 투여 시험(화학물질)(%) 방사능(10μL당)
(x 14일간)
A(C10 화합물) qd 10 0.19μCi
C(시클로피록스) qd 8 0.22μCi
* A=C10 그룹, C=시클로피록스(ciclopiriox) 그룹
사람 손톱(human nails)
성인 사람시체(adult human cadavers)에서 건강한 사람의 손가락의 손톱플레이트(nail plates)를 수집하여, 온도 0~4℃에서 폐쇄용기 내에 보존하였다.
실험을 실시하기 전에, 그 손톱 플레이트를 일반 생리 식염수(normal saline)로 서서히 세척시켜 어떤 오염 물질이라도 제거시킨 다음, 일반 생리 식염수로 습윤시킨(wetting) 천(cloth) 상에서 3시간 동안 설정시켜 수분을 공급하였다.
그 손톱플레이트 샘플을 임의로 선택하여 4개 그룹으로 하였다.
투여 및 표면 세척 처리순서
용량제제( Dose preparation )
각 그룹의 방사능은 14C-C10(그룹 A)과 14C-시클로피록스(그룹 C)에 있어서 각각 약 0.19±0.01과 0.22±0.03μCi/10μL 용액이다.
실험처리 공정
실험일 그룹 A
세척 용량 샘플채취		 그룹 C
세척 용량 샘플채취
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15		 D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W C,N		 D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W D C
W D
W D
W C,N
W = 투여전 매일 1회(오전 9~10시),
D = 매일 1회(오전 9~10시)
C = 국소 투여전 표면 세척 후 면볼(cotton ball)의 교체/샘플링
N = 네일 샘플링(nail sampling)
세척처리 순서(washing procedure)
표면세척은 그 다음 투여 10분 전 오전에 개시하였으며,
그 손톱 플레이트 표면은 다음과 같이 하나의 주기(cycle)에서 코튼 팁(cotton tips)으로 세척하였다:
하나의 코튼 팁을 무수 알코올로 습윤시키고, 다음
하나의 코튼 팁을 무수 에타놀로 습윤시키고, 다음
하나의 코튼 팁을 50% 아이보리(IVORY) 액상비누로 습윤시키고, 다음
하나의 코튼 팁을 증류수로 습윤시키며, 다음
하나의 최종 코튼 팁을 증류수로 습윤시킨다.
각각의 네일 플레이트의 각각의 주기에서 세척 샘플은 섬광 글라스 바이얼(scintillation glass vials) 내에서 그 코튼 팁을 절단시켜 풀링(pooling)한 다음 수집하였다.
3.0mL의 메타놀의 분취량을 각각의 바이얼(vial) 내에 첨가시켜 시험재료를 추출하였다.
각 샘플의 방사능은 액체 섬광 카운터(liquid scintillation counter) 내에서 측정하였다.
배양시스템( incubation system )
테플론(Teflon)제원체임버(one-chamber) 확산셀(diffusion cell)(PermeGear, Inc., Hellertown PA)을 사용하여 각각의 손톱을 보존하였다.
생리학적 조건에 근접하게 0.1mL의 일반 생리 식염수로 습윤(wetting)시킨 소량의 면 볼(cotton ball)을 그 테플론제 윈체임버 확산셀 내에 설정시켜 손톱 베드(nail bed)로서 사용하도록 하며 손톱플레이트에 수분을 제공하였다.
3일마다, 주입구를 통하여 0.1mL의 일반 생리 식염수를 그 테플론제원체임버 확산셀 내에 주입시켜 그 면 볼(cotton ball)를 습윤상태로 유지하였다.
그 손톱 플레이트를 리셉터(receptor)(직경 1.0㎝, 높이 0.5㎝) 내측 선반(ledge) 상에 설정하였다.
그 손톱 플레이트의 복측표면/내측표면(ventral surface/inner surface)을 하향지게 하여 그 습윤 면 볼(wet cotton ball)에 설정시켜 유지하였다.
셀(cells)을 포화 소듐포스페이트 용액으로 필링한 대형 글라스(glass) 저장탱크 내 플랫폼(platform)에 설정시켜, 세포(cells)를 일정한 습도 40%에서 유지하도록 하였다.
샘플링 기구(sampling instrumnent)
네일 샘플링 기구에는 2개의 부분으로 하나의 네일 샘플링 스테이지(nail sampling stage)와 하나의 드릴(drill)을 구비하였다.
그 손톱 샘플링 스테이지는 하나의 동제 손톱홀더(copper nail holder)와, 3개의 조정장치(adjustment) 및 하나의 손톱분말 캡처(nail powder capture)로 구성되어 있다.
상기 3개의 조정장치는 수직방향으로 이동할 수 있도록 한다.
제 1거친 조정장치(coarse adjustment)(상부상)는 동제셀(copper cell)을 변경시켜 그 캡처(포착)에서 분말 샘플을 채취하도록 하였다.
그외 다른 2개의 조정장치(하부 상에서)는 샘플링 프로세스를 밟도록 하였다.
제 2 거친 조정장치는 25㎜의 이동을 하도록 하였으며 미동 조정장치(fine adjustment)는 0.20㎜의 이동을 하도록 하였다.
그 손톱분말 캡처는 상기 동제셀과 커터(cutter) 사이에 위치하도록 하였다. 그 손톱분말 캡처의 내측 형상은 역펀넬(inverted funnel) 형상으로 되어 있으며, 그 펀넬의 종단부는 진공흡인기(vacuum)에 접속되어 있다.
원형 필터 페이퍼(여지)를 그 펀넬의 내측면 상에 설정시켜, 그 손톱분말 샘플은 샘플링 처리공정을 밟을 때 여지 상에서 포착하였다.
샘플링 순서(sampling procedure)
배양단계(incubation phase)를 완료한 후에 그 손톱 플레이트를 확산셀(diffusion cell)로부터 청결한 동제 손톱홀더(clean copper nail holder)로 샘플링 공정을 위해 운반하였다.
그 손톱플레이트는 복측 [손톱베드(nail bed)] 표면을 상부로 향하도록 하고, 배면(외면) 투여표면(dorsal(outer) dosed surface)을 하부로 향하도록 하여 도립형성(inverted) 하였다.
그 동제 손톱홀더는 그 손톱 샘플링 스테이지 상에 위치될 때 하나의 개구를 가졌다. 그 샘플링 프로세스가 개시될 때, 그 거친 조정장치(coarse adjustment)는 그 손톱 플레이트가 커터(cutter)의 팁(tip)에 즉시 접촉할 때까지 그 손톱 샘플링 스테이지의 위치를 이동하도록 조정하였다.
그 다음, 그 드릴(drill)을 시동시키고 미동 조정장치(fine adjustment)를 회전시켜 손톱 샘플링 스테이지를 그 드릴에 더 가깝게 밀어(pushing) 손톱코어샘플(nail core sample)을 제거하였다.
상기 프로세스 다음, 깊이(depth) 약 0.40-0.50㎜와 직경 7.9㎜의 손톱미분쇄샘플을 그 손톱의 복측(손톱 베드) 표면 중심에서 수집하였다.
그 분말손톱샘플을 글라스 섬광 바이얼(glass scintillation) 내에 수집하여 평량하였다.
5.0mL의 패카드 솔루엔(Packard soluene)-350 (Packard Instrument Company, Meriden, CT)의 분취량을 그 섬광 바이얼에 첨가시켜 그 분말을 용해하였다.
그 투여영역을 포함하여 그 손톱 중심의 상부부분층, 중간층 및 배층(dorsal layer)을 샘플링영역과 동일한 직경으로 커팅(cutter)한 다음, 5.0mL의 패카드 솔루엔 -350과 함께 글라스 섬광 바이얼 내에 넣었다.
또, 그 손톱의 잔여부분(rest)도 5.0mL의 패카드 솔루엔 -350과 함께 글라스 섬광 바이얼에 넣었다.
제거한 손톱 샘플량은 드릴링(drilling) 및 분말코어 채취 전후 손톱 플레이트의 중량 차에 의해 측정하였다.
방사능측정(radioactivity measurement)
모든 방사능 측정은 측정장치(model 1500 Liquid Scintillation Counter)(Packard Instrument Company, Downer Grove, IL)로 실시하였다.
그 측정장치는 그 기기 매뉴얼(instrument manual)에서 구체적으로 설명한 바와 같이, 급랭(quenched) 및 비급랭 표준물질의 밀봉 샘플을 사용하여 카운터를 정도(accuracy)에 대하여 검사하였다.
14C 계수 효율(counting effciency)은 95% 또는 그 이상이었다.
패카드 솔루엔 -350으로 전 처리한 모든 손톱 샘플(nail samples)은 40℃에서 48시간 배양한 다음, 10mL의 섬광 칵테일(cocktail)(HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, CT)을 첨가하였다.
다른 샘플[표준용량, 표면세척 및 상층재료(bedding material)]는 섬광 칵테일(Universal ES scintillation cocktail; ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA)과 직접 혼합하였다.
백 그라운드(자연방사능:background) 대조와 시험 샘플을 방사능에 대하여 각각 3분간 카운팅 하였다.
데이터 분석( Data Analysis )
모든 샘플 카운트(dpm으로 표시함)를 전자화한 스프레드시트(computerized spreadsheet)(Microsoft Excel)에 수동으로 전기하였다(transcribing by hand).
손톱, 상층재료 및 세척 샘플 중에서 시험 화학 당량의 개별 평균(±S.D)양은 각각의 시점에서 dpm, μCi, % 투여량 및 ㎎ 당량으로 나타낸다.
14C-표지 시험 화학물질의 농도는 각각의 [14C]-시험 화학물질의 비활성을 기준으로 하는 기준치에서 계산하였다.
국소제제 중의 비표지(non-labeled) 시험 화학물질의 농도 정보는 제조업자로부터 얻었다.
시험 화학 당량의 총 농도는 14C-표지 시험 화학물질의 농도와 비표지 시험 화학물질의 농도의 합이다.
각각의 손톱샘플에서 총 시험화학 당량의 값은 샘플 방사능을 기준으로 하는 값 및 총 mg의 시험화학 당량과 시험화학 물질의 방사능과의 비율에서 계산하였다.
그 데이터를 또 샘플의 중량과 나누어 표준화하였다.
각각 2종 그룹에서 손톱 샘플의 통계적 유의성을 스튜덴트 t-검정(student t-test)에 의해 분석하였다.
용어( Terminology )
복측(Ventral)/ 중간중심(intermediate center):
표면에서 깊이 약 0.3~0.5mm로 내표면(손톱베드에 대향하는)의 중심에서 드릴링(drilling)된 분말손톱 샘플.
그 영역은 손톱 플레이드(nail plate)의 투여 부위 바로 아래에 있으나, 투여표면(배면(dorsal)손톱표면)을 포함하지 않는다.
배면(Dorsal)/ 중간중심 : 투여부위의 인접영역
손톱잔부(Remainder nail) : 투여하지 않은 손톱의 나머지 부분
지지상(Supporting bed):
확산 셀의 테플론(Teflon)제 체임버(chamber) 내에 설정시켜 수분을 그 손톱 플레이트에 제공하며, 또 그 손톱 플레이트를 통하여 침투하는 화학물질을 수용하는 면 볼(cotton ball)
표면재 세척(Surfacing washing) : 투여부위 표면상에서 에타놀(또는 다른 유기용제) 및 비누/물 세척.
링(ring) : 솥톱플레이트상면에 위치하여 투여영역에서 손톱플레이트의 나머지 부분 상에서 또는 세포 체임버의 내부에서의 누출을 방지하는 플라스틱제링.
셀세척(Cell washing) : 확산 셀 내부에서 에타놀(또는 다른 유기용제) 및 비누/ 물 세척.
결과(RESULTS)
손톱 샘플의 특성
두 그룹(그룹 A 및 그룹 C)에 있어서, 손톱 플레이트 전체의 두께, 커터에 의해 제거시킨 복측 표면 코어 샘플의 깊이, 손톱 두께 전체의 % 및 분말 손톱 샘플의 실제중량을 수집하였다. 통계적 차가 두 그룹 사이에서 발견되지 않았다 (P>0.05).
손톱에서 중량을 표준화한 C10 및 시클로피록스(Cicloporox) 당량
도 3은 요약한 손톱 샘플의 각각의 부분(층)에서 정규화한 약제 당량을 나타낸다.
중량을 정규화한 후, 손톱 샘플의 배면(dorsal)/ 중간중심, 복측(ventral)/ 중간중심 및 잔부 손톱샘플의 C10 당량의 농도는 시클로피록스 당량의 농도보다 현저하게 더 높았다(p<0.002).
면 볼(Cotton Ball) 손톱 지지 상에서의 C10 및 시클로피록스 당량
도 4는 요약한 지지상 면 볼 샘플에서의 C10 및 시클로피록스 당량을 나타낸 것이다.
손톱 플레이트 샘플에서 중량은 정규화한 C10 당량과 동일하게, 그룹 A 에서 면 볼 샘플당 C10 당량의 절대량(14일간 투여 후)은 그룹 C 에서 시클로피록스 당량의 절대량보다 현저하게 더 높았다(p
Figure 112010087969273-pct00118
0.0004).
이들의 두 가지의 시험 화학물질의 차는 250배이었다.
14일간 처치 후[ 14 C]-C10과 [ 14 C]-시클로피록스의 방사능의 질량 평형(Mass Balance)
도 5는 세척, 손톱 샘플 및 지지상 면 볼 샘플(supporting bed cotton ball samlpes)에서의 방사성 회수율(radioactive recovery)을 요약하여 나타낸 것이다.
탄소-14의 누적 방사능 회수율은 그룹 A와 그룹 C에서 각각 처리용량 88±9.21%와 89±1.56% 이었다.
방사 표지재료 88%가 계측되었다.
결론
이 시험에서, 4가지의 다른 투여 및 세척방법에 의해 사람 손톱(nail) 중에아노코(Anacor)의 국소제제중의 [14C]-C10 및 [14C]-시클로피록스(제품래커 중에서 8%w/w)의 침투 속도를 시험하였다.
그 결과, [14C]-시클로피록스와 비교할 때, [14C]-C10의 상당히 더 많은 양이 그 손톱의 더 깊은 부분에 침투 되었음을 나타내었다.
표 3 및 표 4에서는 14일간 투여기간 후에 그룹 A에서 손톱층(nail layer) 및 면 볼 지지상의 복측(ventral)/ 중간중심의 [14C]-C10 당량이 그룹 C보다 통계적으로 더 높았다(p≤0.002)는 것을 나타내었다.
실시예 19
사람 손톱 중에 C10의 침투판정
본 실험의 목적은 전반적인 실험에서 메드팜의 터처브 모델(MedPharm's TurChub model)(http://www.medpharm.co.uk;specifically http://www.medpharm. co.uk/downloads/Skin%20and%20nail%20dec%202003.pdf; viewed February 14,2006)을 사용하여 단순 비히클(simple vehicle) 중에서 C10의 손톱주위 흡수(perungual absorption)를 평가하여 비교하는데 있다.
C10을 포함한 6회의 반복 시험을 실시하였고, 제제 Y(시판래커 중에서 8%w/w 시클로피록스) 및 Z(Loceryl, 시판래커 중에서 5%w/w 아모롤핀)를 참조제제로 사용하였다.
다음의 재료를 이들의 실험에서 사용하였다.
이들의 재료는 어느 변형도 없이 사용하였다.
50:50의 프로필렌 글리콜 : 에틸아세테이트 중에서 시험 화합물 C10의 용량 40μL/㎠을 5일간의 총 지속기간에 걸쳐 전 두께의 손톱 샘플에 매일 처리하였다.
또, 2종 참조제제 모두를 동일 용량에서 처리하였다.
터처브(Turchub)(등록상표) 저해영역 실험
저해영역 측정을 사용하여 전 두께의 사람손톱을 통하여 침투한 후에, 플라세보(placebo)(위약), 비히클 중에서의 시험 화합물 C10 및 참조제제 Y 및 Z를 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)(T. rubrum)(홍색 백선균) 생육에 대한 이들의 저해에 대하여 시험하였다.
제제의 유효성 시험
도 5-9는 터처브(TurChub) 저해영역 아세이에서 얻은 결과를 나타낸 것이다.
C10 화합물이 전 두께의 손톱을 통해 침투하여 표적 미생물 T.루브럼(T.rubrum)(홍색백선균)에 대한 효과를 유발할 수 있는 강력한 항진균제인 것을 관찰할 수 있다.
참조제제 Y 및 Z 또는 C10에 대한 플라세보에서는 저해영역이 관찰되지 않았다.
C10을 사용하는 실험을 2회 반복하여 그 결과가 확인되어, 도 6 및 도 7에서 화합물 C10이 1회 실험에서 100%, 67%, 46%, 57%, 38% 및 71%의 저해영역을 나타내고, 2회 실험에서 74%, 86%, 100%, 82%, 100% 및 84%의 저해영역을 나타냄을 관찰할 수 있다.
상기 손톱에서 생육이 관찰되는 최초의 생육점까지를 측정하였다.
하나의 시험 시스템으로, 메드팜(MedPharm)의 터처브(TurChub) 저해영역 아세이를 사용하여 얻은 결과에서, 그 시험 화합물 C10은 강력한 항진균제라는 것을 확인하였으며, 시판 상품으로 참조제제 Y 및 Z에 비하여 더 우수한 결과가 실증되었다.
이들의 실험에서 그 화합물은 전 두께의 손톱 배리어(barrier)에 통해 침투하여 항진균 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
실시예 20
사람의 손톱 중에 C10 화합물의 침투판정 : 용량반응(Dose Response)
사람 손톱 중에 침투하는 최적 용량 반응 범위는 1% ~ 15%로 판정되었다.
최적 용량 반응을 판정하는 실험을 다음과 같이 실시하였다.
서로 다른 시험 화합물 농도에의 시험을 동일한 시체(cadaver)에서 얻은 손톱(nails)에서 실시하였다.
시체 손톱을 하룻밤 수분공급(hydrated)하여 4개의 동일한 크기의 정사각형 형상으로 절단하여 각각의 폴록소머 지지재(poloxomer support) 상에 설정하였다.
시험 제공품(test articles)을 래커 중에서 1%, 2.5%, 5%, 7.5%, 10% 및 15%w/w로 조제하였다.
40μL/㎠의 용량을 손톱 편(nail piece)의 중심(center)에 처리하여 손톱을 24시간 동안 방치하였다.
손톱을 그 폴록소머 지지재에서 제거하였다.
LC/MS/MS를 사용하여 폴록소머 지지재(Poloxomer support)를 화합물의 양에 대하여 분석하였다.
여기서 설명한 실시예 및 실시형태는 예시물 목적으로 한 것으로, 통상의 기술자에 의해 여러 가지 변형 및 변경을 할 수 있고 첨부 청구범위와 출원의 기술구성취지 내에서 이들의 변형 및 변경이 포함된다는 것을 이해할 수 있다.
여기서 인용한 관련 특허문헌은 본 발명의 목적을 위해 참고로 전체를 본 원 명세서에 원용한다.

Claims (70)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (a) 다음 구조를 가진 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염과,
    Figure 112012099506916-pct00110
    (위 식에서, R10b는 할로겐이고, R7b는 H이며, R1b는 H 이다.)
    (b) 의약적으로 허용할 수 있는 부형제(excipient)를 함유한, 미생물에 의한 감염증에 걸린 동물에 투여하기 위한 의약제제.
  5. 제 4항에 있어서,
    화합물이 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염인, 의약제제.
  6. 제 4항에 있어서,
    화합물이 1,3-디히드로-5-클로로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염인, 의약제제.
  7. 제 4항에 있어서,
    부형제가 의약적으로 허용할 수 있는 국소캐리어(topical carrier)인, 의약제제.
  8. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 래커(lacquer), 로션(lotion), 크림(cream), 겔(gel), 연고(ointment) 및 스프레이(spray)에서 선택한 하나의 멤버인, 의약제제.
  9. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 래커인, 의약제제.
  10. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 겔(gel)인, 의약제제.
  11. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 유화제(emulsifier), 피부연화제(emollient), 황산화제(antioxidant), 보존제(preservative), 킬레이트제(chelating agent), 중화제, 점도증가제, 침투강화제(penetration enhancer), 항염증제, 비타민, 노화방지제(anti-aging agent), 일광차단제(sunscreen) 및 여드름치료제(acne-treating agent)에서 선택한 하나 이상의 멤버를 더 함유한, 의약제제.
  12. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 증점제(thickener), 겔상 캐리어(gel phase carrier), 네일 침투강화제(nail penetration enhancer) 및 점도증가제로 이루어진 그룹(group)에서 선택한 하나의 멤버를 더 함유한, 의약제제.
  13. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 하나의 길레이트제(chelating agent)를 함유한, 의약제제.
  14. 제 13항에 있어서,
    킬레이트제가 시트르산, 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌 글리콜-비스(베타아미노에텔 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 8-아미노-2-[(2-아미노-5-메틸페녹시)메틸]-6-메톡시퀴놀린-N,N,N',N'-테트라아세트산, 테트라포타슘염(QUIN-2)에서 이루어진 그룹에서 선택한, 의약제제.
  15. 제 14항에 있어서,
    킬레이트제가 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)인, 의약제제.
  16. 제 13항에 있어서,
    킬레이트제가 0.005 ~ 2 중량%의 양으로 존재하는, 의약제제.
  17. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 알코올을 함유하는, 의약제제.
  18. 제 4항에 있어서,
    그 의약제제가 알코올 및 물을 함유하는, 의약제제.
  19. 제 17항에 있어서,
    알코올이 에탄올 또는 폴리프로필렌글리콜인, 의약제제.
  20. 제 4항에 있어서,
    프로필렌글리콜 20%, 에탄올 70% 및 화합물 10%를 함유하는, 의약제제.
  21. 제 4항에 있어서,
    에탄올 70%, 폴리(비닐메틸에테르-alt-말레산모노부틸에스테르) 20% 및 화합물 10%를 함유하는, 의약제제.
  22. 제 4항에 있어서,
    에탄올 56%, 물 14%, 폴리(2-히드록시에틸메타아크릴레이트) 15%, 디부틸세바케이트 5% 및 화합물 10%를 함유하는, 의약제제.
  23. 제 4항에 있어서,
    에탄올 55%, 에틸아세테이트 15%, 폴리(비닐아세테이트) 15%, 디부틸세바케이트 5% 및 화합물 10%를 함유하는, 의약제제.
  24. 제 4항에 있어서,
    화합물이 의약제제 중에 0.5%w/v ~ 15%w/v의 농도로 존재하는, 의약제제.
  25. 제 4항에 있어서,
    화합물이 의약제제 중에 0.1%w/v ~ 12.5%w/v의 농도로 존재하는, 의약제제.
  26. 제 4항에 있어서,
    화합물이 의약제제 중에 1%w/v ~ 5%w/v의 농도로 존재하는, 의약제제.
  27. 제 4항에 있어서,
    화합물이 의약제제 중에 2%w/v ~ 8%w/v의 농도로 존재하는, 의약제제.
  28. 제 4항에 있어서,
    화합물이 의약제제 중에 4%w/v ~ 9%w/v의 농도로 존재하는, 의약제제.
  29. 제 4항에 있어서,
    화합물이 물의 수화물(hydrate), 알코올의 용매 화합물(solvate), 아미노 화합물의 첨가물(adduct) 및 산의 첨가물(adduct)에서 선택한 하나의 멤버인 형태로 존재하는, 의약제제.
  30. 제 4항에 있어서,
    투여의 부위(site)가 피부(skin) 또는 네일(nail) 또는 모발(hair) 또는 네일 주변 피부(skin surrounding nail) 또는 모발 주변 피부인, 의약제제.
  31. 제 4항에 있어서,
    미생물이 진균(fungus) 또는 효모(yeast)인, 의약제제.
  32. 동물의 감염증의 치료방법에 있어서,
    상기 감염증을 치료하는데 충분한 치료 유효량의 다음 구조를 가진 화합물 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 제 4항에 의한 의약제제를 사람이 아닌 동물에 투여하는 것을 특징으로, 치료방법
    Figure 712013003232419-pct00111
    위 식에서, R10b는 할로겐이며, R7b는 H이고, R1b는 H 이다.
  33. 제 32항에 있어서,
    화합물이 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염인, 치료방법.
  34. 제 32항에 있어서,
    화합물이 1,3-디히드로-5-클로로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염인, 치료방법.
  35. 제 32항에 있어서,
    상기 감염증은 전신감염증(systemic infection), 피부감염증(cutaneous ingrection) 및 손톱(ungual) 또는 손톱 주위(periungual) 감염증에서 선택한 하나의 멤버(member)인, 치료방법.
  36. 제 32항에 있어서,
    상기 감염증이 조위염(paronychias), 유단독(erysipeloid), 임질(gonorrhea), 수영장 육아종(swimming-pool granuloma), 나병(leprosy), 급성세균성 조위염(acute bacterial perionyxis), 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 매독(syphilis), 피부우상결핵(tuberculosis verrucosa cutis), 야토병(tularemia), 진균성각막염(Mycotic keratitis), 확장성안진균증(Extension oculomycosis), 내인성 안진균증(Endogenous oculomycosis), 로보진균증(Lobomycosis), 균증(Mycetoma), 사모증(Piedra), 전풍(어루러기)(Pityriasis versicolor), 체부백선(Tinea corporis), 고부백선(Tinea cruris), 발(족부)백선(Tinea pedis), 백선성모창(Tinea barbae), 두부백선(Tinea capitis), 흑선(Tinea nigra), 이(耳)진균증(Otomycosis), 황선(Tinea favosa), 흑색진균증(chromomycosis) 및 와상선(Tinea Imbricata)에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  37. 제 32항에 있어서,
    상기 감염증이 손발톱진균증(onychomycosis)인, 치료방법.
  38. 제 37항에 있어서,
    상기 손발톱진균증이 손발톱 백선(Tinea unguium)인, 치료방법.
  39. 제 32항에 있어서,
    상기 동물이 가축(cattle), 염소(goat), 돼지(pig), 양(sheep), 말(horse), 암소(cow), 황소(bull), 개(dog), 기니피그(guinea pig)(모르모토), 게르빌루스쥐(gerbil), 토끼(rabbit), 고양이(cat), 닭(chicken) 및 칠면조(turkey)에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  40. 삭제
  41. 제 32항에 있어서,
    상기 투여가 피부(skin), 손톱(nail), 모발(hair), 발굽(hoof) 및 발톱(claw)에서 선택한 하나의 멤버인 하나의 부위에서 행하는, 치료방법.
  42. 제 41항에 있어서,
    상기 피부가 손톱, 모발, 발굽(hoor) 또는 발톱(claw)을 둘러싼 피부인, 치료방법.
  43. 제 32항에 있어서,
    상기 감염증이 진균감염증(fungal inferction)인, 치료방법.
  44. 사람이 아닌 동물의 손발톱진균증(onychomycosis)의 치료방법에 있어서, 상기 손발톱진균증을 치료하는데 충분한 치료 유효량의 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 1,3-디히드로-5-클로로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 제 4항에 따른 의약제제를 사람이 아닌 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  45. 사람이 아닌 동물의 진균생장의 저해방법에 있어서,
    1.3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 1,3-디히드로-5-클로로-1-히드록시-2,1-벤즈옥사보롤 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 제 4항에 의한 의약제제의 치료 유효량을 사람이 아닌 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 저해방법.
  46. 제 32항에 있어서,
    감염증이 진균(fungel) 또는 효모(yeast) 감염증인, 치료방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    상기 진균 또는 효모가 칸디다종(Candida species),
    트리코피톤종(Trichophyton species),
    소포자균종(Microsporum species),
    아스페르질루스종(Aspergillus species),
    크립토콕커스종(Cryptococcus species),
    블라스토미세스종(Blastomyces species),
    콕시오디오데스종(Coccioidiodes species),
    히스토플라스마종(Histoplasma species),
    파라콕시디오데스종(Paracoccidioides species),
    조균류종(Phycomycetes species),
    말라세지아종(Malassezia species),
    푸사륨종(Fusarium species),
    에피데르모피톤종(Epidermophyton species),
    스키탈리듐종(Scytalidium species),
    스코풀라리오프시스종(Scopulariopsis species),
    알테르나리아종(Alternaria species),
    페니실륨종(Penicillium species),
    피알로포라종(Phialophora species),
    리조푸스종(Rhizopus species),
    세도스포륨종(Scedosporium species) 및 접합균종(Zygomycetes species)에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  48. 제 46항에 있어서,
    상기 진균 또는 효모는 아스페르질루스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus), 블라스토미세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 크리프토콕커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 콕키오디오데스 임미티스(Cocciodioides immitis), 에피데르모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 푸사륨 솔라니(Fusarium solani), 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia fufur), 말라세지아 파키데르마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia pachydermatis), 오두앵(Microsporum audouinii), 개소포자균(Microsporum canis), 석고상 소포자균(Microsporum gypseum), 파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 홍색백선균(Trichophyton rubrum) 및 단발성 백선균(Trichophyton tonsurans)에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  49. 제 46항에 있어서,
    상기 진균 또는 효모는 와상백선균(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 비오라세움(Trichophyton violaceum), 트리코피톤 쉔라이니(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 소우다넨세(Trichophyton soudanense), 석고상 소포자균(Microsporum gypseum), 마이크로스포룸 에키눔(Mircosporum equinum), 칸디다 길리에르몬디(Candida guilliermondii), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 오브투세(Malassezia obtusa), 말라세지아 레스트리크타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬루피애(Malassezia slooffiae) 및 아스페르질루스 플라부스(Aspergillus flavus)(황색국균)에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  50. 제 46항에 있어서,
    상기 진균 또는 효모가 피부 사상균(dermatophyte)인, 치료방법.
  51. 제 46항에 있어서,
    상기 진균 또는 효모가 홍색백선균(Trichophyton rubrm) 또는 모창백선균(Trichophyton mentagrophytes)인, 치료방법.
  52. 제 32항에 있어서,
    그 감염증이 피부감염증인, 치료방법.
  53. 제 32에 있어서,
    그 감염증이 손발톱(ungual) 감염증, 손발톱 주위(periungual) 감염증 및 손발톱 밑(sububgual) 감염증에서 선택한 하나의 멤버인, 치료방법.
  54. 제 32항에 있어서,
    그 감염증이 손발톱 진균증(onychomycosis)인, 치료방법.
  55. 삭제
  56. 제 32항에 있어서,
    상기 화합물 또는 의약제제가 치료 유효량으로 존재하는, 치료방법.
  57. 제 32항에 있어서,
    상기 화합물 또는 의약제제가 화장(cosmetically) 유효량으로 존재하는, 방법.
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
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  69. 삭제
  70. 삭제
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