BRPI0608431B1

BRPI0608431B1 - Composto contendo boro, e, formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0608431B1
Application number: BRPI0608431-1A
Authority: BR
Inventors: Stephen J. Baker; Carolyn Bellinger-Kawahara; Vincent Hernandez; Karin M. Hold; James J. Leyden; Kirk R. Maples; Jacob J. Plattner; Virginia Sanders; Tsutomu Akama; Yong-Kang Zhang
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2005-02-16
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2020-09-15
Also published as: FR20C1024I1; US8039451B2; CY2020027I1; HUE026021T2; AU2010203096A1; IL185080A; JP5038912B2; AU2006214247B2; CY1124503T1; ZA200905950B; RU2016145916A3; KR20130095330A; RU2010133524A; LUC00157I2; CA2597982C; ES2872962T3; PL2987796T3; LTC2343304I2; ES2686981T3; US8440642B2

Abstract

moléculas pequenas contendo boro. esta invenção se refere aos compostos úteis para tratar infecções fungosas, mais especificamente ao tratamento tópico de onicomicose e/ou infecções fungosas cutâneas. esta invenção se refere aos compostos que são ativos contra fungos e têm propriedades que permitem que o composto, quando colocado em contato com um paciente, atinja a parte específica da pele, unha, cabelo, garra ou casco infectado pelo fungo. especificamente os presentes compostos têm propriedades fisioquímicas que facilitam a penetração da placa ungueal.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] A presente invenção se refere ao Pedido Provisório de Patente US 60/654.060 depositado em 6 de fevereiro de 2005 que é incorporado como referência integralmente para todas as finalidades.

ANTECEDENTES PARA A INVENÇÃO

[002] Infecções da unha e casco, conhecidas como infecções ungueais e/ou periungueais, apresentam sérios problemas em dermatologia. Essas infecções ungueais e/ou periungueais podem ser causadas por fontes tais como fungos, vírus, germes, bactérias e parasitas. Onicomicose é um exemplo de infecções ungueais e/ou periungueais graves e é causada por pelo menos um fungo. Tratamento atual para infecções ungueais e/ou periungueais geralmente estão compreendidas em três categorias: administração sistêmica de medicamento; remoção cirúrgica de toda ou parte da unha ou casco seguido de tratamento tópico do tecido exposto; ou aplicação tópica de cremes, loções, géis ou soluções convencionais, incluindo freqüentemente o uso de bandagens para manter essas formas de dosagem no local na unha ou casco. Todas essas abordagens apresentam grandes empecilhos. A discussão a seguir se refere particularmente aos empecilhos associados ao tratamento atual de infecções antifúngicas ungueais e/ou periungueais.

[003] Administração sistêmica de longo prazo (oral) de um agente antifúngico para o tratamento de onicomicose freqüentemente é exigido para produzir um efeito terapêutico no leito ungueal. Por exemplo, tratamento oral com o composto antifúngico cetoconozol requer tipicamente administração de 200 a 400 mg/dia por 6 meses antes de qualquer benefício terapêutico significativo ser percebido. Tal terapia sistêmica de elevada dose, de longo prazo, pode ter efeitos adversos significativos. Por exemplo, tem sido reportado que cetoconozol tem efeitos de toxicidade de fígado e reduz os níveis e testosterona no sangue devido aos efeitos adversos nos testes. Aquiescência do paciente é um problema com tais terapias de longo prazo especialmente aqueles que envolvem efeitos adversos sérios. Além disso, esse tipo de terapia oral de longo prazo é inconveniente no tratamento de cavalos ou outros ruminantes afligidos com infecções fúngicas do casco. Conseqüentemente, os riscos associados aos tratamentos parenterais geram significativo desestimulo em relação ao seu uso e considerável não- aquiescência do paciente.

[004] A remoção cirúrgica de toda ou de parte da unha seguido de tratamento tópico também tem sérios empecilhos. A dor e o desconforto associados à cirurgia e à aparência cosmética indesejável da unha ou leito ungueal representam problemas significativos, particularmente para pacientes femininos ou aqueles mais sensíveis à aparência física. Geralmente, esse tipo de tratamento não é realístico para ruminantes tais como cavalos.

[005] A terapia tópica tem também problemas significativos. Formas de dosagem tópica tais como cremes, loções, géis, etc., não podem manter o remédio em contato íntimo com a área infectada por períodos de tempo terapeuticamente eficazes. Bandagens têm sido usadas para reter os reservatórios de drogas no lugar em uma tentativa no sentido de melhorar a absorção do agente farmacêutico. Contudo, as bandagens são grossas, incômodas, problemáticas e geralmente levam a uma aquiescência insuficiente por parte do paciente.

[006] Soluções antifungosas tópicas de formação de película hidrofílica e hidrofóbica também foram desenvolvidas. Essas formas de dosagem proporcionam contato aperfeiçoado entre o remédio e a unha, mas as películas não são oclusivas. Formulações tópicas para tratamento de infecção fungosa tentaram amplamente fornecer a droga ao local alvo (uma base de unha infeccionada) mediante difusão através da unha.

[007] A unha é mais semelhante ao cabelo do que o extrato córneo com relação à composição química e à permeabilidade. Nitrogênio é o principal componente da unha atestando a natureza proteinácea da unha. O teor total de lipídio da unha madura é de 0,1-1,0%, enquanto que o lipídio do extrato córneo é de aproximadamente 10% em peso/peso. A unha é 100-200 vezes mais grossa do que o extrato córneo e tem uma afinidade e capacidade muito elevadas para aglutinar e conter drogas antifungosas. Conseqüentemente pouca, se qualquer, remédio penetra através da unha para atingir o local alvo. Devido a essas razões a terapia tópica para infecções fungosas geralmente têm sido ineficaz.

[008] Compostos conhecidos como aperfeiçoadores de penetração e permeação são conhecidos na técnica para produzir um aumento na permeabilidade da pele ou outras membranas do corpo a um agente farmacologicamente ativo. A permeabilidade aumentada permite um aumento na taxa na qual o remédio permeia através da pele e entra na corrente sangüínea. Aperfeiçoadores de penetração têm sido bem-sucedidos em superar a impermeabilidade de agentes farmacêuticos através da pele. Contudo, a camada de extrato córneo fina da pele, que é de aproximadamente 10 a 15 células de espessura e é formada naturalmente por células migrando em direção à superfície da pele a partir da camada basal, tem sido mais fácil de penetrar do que as unhas. Além disso, aperfeiçoadores de penetração conhecidos não provaram ser úteis na facilitação da migração de droga através do tecido da unha.

[009] Composições antimicrobianas para controlar infecções bacterianas e fungosas compreendendo um quelato de metal de 8- hidroxiquinolina e um ácido alquil benzeno sulfônico mostraram ser eficazes devido à capacidade aumentada do grupo oleofílico em penetrar nas camadas de lipóide das microcélulas. Os compostos, contudo, não aumentam eficazmente a capacidade de conduzir o agente antifungoso farmaceuticamente ativo através da camada cornificada ou extrato córneo da pele. A Patente US 4.602.011, de West, et al., 22 de julho de 1986; Patente US 4.766.113, de West, et al., 23 de agosto de 1988.

[0010] Portanto, há a necessidade na técnica de compostos que penetram eficazmente na unha. Também há a necessidade na técnica de compostos que podem tratar eficazmente as infecções ungueais e/ou periungueais. Essas e outras necessidades são tratadas pela presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Em um primeiro aspecto, a invenção provê um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I:

em que B é boro. Rla é um elemento selecionado de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não- substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. Ml é um elemento selecionado a partir de oxigênio, enxofre e NR2a. R2a é um elemento selecionado de H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. J1 é um elemento selecionado de (CR3aR4a)ni e CR5a. R3a, R4a, e R5a são elementos selecionados independentemente de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice nl é um número inteiro selecionado de 0 a 2. W1 é um elemento selecionado de C=O (carbonil), (CR6aR7a)ni e CR8a. R6a, R7a e R8a são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não- substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído.

[0012] O índice ml é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1. Al é um elemento selecionado a partir de CR9a e N. Dl é um elemento selecionado a partir de CR10a e N. El é um elemento selecionado a partir de CRlla e N. G1 é um elemento selecionado a partir de CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não- substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. A combinação de nitrogénios (Al + D1+ El + Gl) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um elemento selecionado de R3a, R4a e R5a e um elemento selecionado a partir de R6a, R7a e R8a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos opcionalmente para formar um anel de 4 a 7 elementos. R3a e R4a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R6a e R7a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R9a e R10a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10a e Rlla, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rlla e R12a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. O aspecto tem a condição de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, então R9a não é halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel de fenil; R10a não é fenoxi não-substituído, C(CH3)3, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, ou opcionalmente unido com R9a para formar um anel de fenil; Rlla não é halogênio ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel de fenil; e R12a não é halogênio. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, então nem R6a nem R7a é halofenil. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, e R9a, R10a e Rlla são H, então R6a, R7a e R12a não são H. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio nl é 1, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que nl é 0, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, R9a é H, R10a é H, Rlla é H, R6a é H, R7a é H, R12a é H, então W1 não é C=O (carbonil). O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é CR5a, nl é 1, J1 é CR8a, ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, R6a, R7a, R9a, R10a, Rlla e R12a são H, então R5a e R8a, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, não formam um anel de fenil.

[0013] Em um segundo aspecto, a invenção provê uma formulação farmacêutica compreendendo (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto tendo a estrutura de acordo com a Fórmula II:

em que B é boro. Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não- substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. M2 é um elemento selecionado a partir de oxigênio, enxofre e NR2b. R2b é um elemento selecionado de H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. J2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2 e CR5a. R3b, R4b, e R5b são elementos selecionados independentemente a partir de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice n2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 2. W2 é um elemento selecionado a partir de C=O (carbonil), (CR6bR7b)m2 e CR8b. R6b, R7b e R8b são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice m2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1. A2 é um elemento selecionado a partir de CRl)b e N. D2 é um elemento selecionado a partir de CR10b e N. E2 é um elemento selecionado a partir de CRllb e N. G2 é um elemento selecionado a partir de CR12b e N. R9b, R10b, Rllb e R12b são elementos selecionados independentemente a partir de H, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não- substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. A combinação de nitrogénios (A2 + D2+ E2 + G2) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um elemento selecionado de R3b, R4b e R5b e um elemento selecionado a partir de R6b, R7b e R8b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos opcionalmente para formar um anel de 4 a 7 elementos. R3b e R4b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R6b e R7b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R9b e R10b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10b e Rllb, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rllb e R12b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos.

[0014] Em outro aspecto, a invenção provê um método de exterminar um microorganismo, compreendendo contatar o microorganismo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0015] Em outro aspecto, a invenção provê um método de inibir o crescimento de microorganismos, compreendendo contatar o microorganismo com uma quantidade terapeuticamente eficaz e um composto da invenção.

[0016] Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratar uma infecção em um animal, compreendendo administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0017] Em outro aspecto, a invenção provê um método de prevenir uma infecção em um animal, compreendendo administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0018] Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratar uma infecção sistêmica ou uma infecção ungueal e periungueal em um ser humano, compreendendo administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0019] Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratar onicomicose em um ser humano, compreendendo administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

[0020] Em outro aspecto, a invenção provê um método de sintetizar um composto da invenção.

[0021] Em outro aspecto, a invenção provê um método de fornecer um composto a partir da camada dorsal da placa ungueal à leito ungueal. O método compreende contatar a célula com um composto capaz de penetrar na placa ungueal, sob condições suficientes para penetrar na placa ungueal, e desse modo fornecer o composto. O composto tem um peso molecular entre aproximadamente 100 e aproximadamente 200 Da. O composto também tem um valor log P entre aproximadamente 1,0 e aproximadamente 2,6. O composto tem uma solubilidade em água entre aproximadamente 0,1 mg/mL e 1,0 g/mL de octanol/água saturada.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 é uma tabela de dados de concentração inibidora mínima (MIC) de CBO em relação a diversos fungos.

[0023] A Figura 2A exibe a concentração inibidora mínima (MIC) para CIO, ciclopirox, terbinafina, fluconazol e itraconazol (drogas comparadoras) em relação a 19 cepas de fungos de teste.

[0024] A Figura 2B mostra a concentração fungicida mínima (MFC) para clO, ciclopirox, terbinafina e itraconazol (drogas comparadoras) em relação a 2 cepas de fungos de teste.

[0025] A Figura 3 mostra uma comparação de CIO normalizada e ciclopirox equivalente em cada parte das amostras de placa ungueal após tratamento de 14 dias.

[0026] A Figura 4 mostra uma comparação de CIO e ciclopirox equivalente em amostras de leito de sustentação de esfera de algodão após tratamento de 14 dias.

[0027] A Figura 5 mostra os resultados de um placebo para CIO (propileno glicol 50:50 e etil acetato) aplicados por dia durante cinco dias. Desenvolvimento de carpete completo do organismo T. rubrum foi observado.

[0028] A Figura 6 exibe os resultados e uma alíquota 40 pL/cm2 de CIO em uma solução de 10% em peso/volume aplicada por dia durante cinco dias. Zonas de inibição (na ordem das células mostradas na figura) de 100%, 67%, 46%, 57%, 38% e 71% foram observadas para o desenvolvimento de T. rubrum. A seta verde indica a medição da zona de inibição.

[0029] A Figura 7 mostra os resultados de uma alíquota de 40 pL/cm2 de solução a 10% em peso/volume de CIO aplicada por dia durante cinco dias. Zonas de inibição (na ordem das células mostradas na figura) de 74%, 86%, 100%, 82%, 100% e 84% foram observadas para o desenvolvimento de T. rubrum.

[0030] A Figura 8 mostra os resultados de uma alíquota de 40 pL/cm2 de ciclopirox a 8% em laca comercial em peso/peso aplicado por dia durante cinco dias. Nenhuma zona de inibição foi observada; desenvolvimento de carpete completo de T. rubrum.

[0031] A Figura 9 mostra os resultados de uma alíquota de 40 pL/cm2 de amorolfina a 5% em peso/volume em laca comercial aplicado por dia durante cinco dias. Nenhuma zona de inibição foi observada; desenvolvimento completo de carpete de T. rubrum.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições e Abreviaturas

[0032] As abreviaturas aqui usadas geralmente têm seu significado convencional dentro da técnica química e biológica.

[0033] “Composto da invenção” como aqui usado se refere aos compostos aqui discutidos, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- medicamentos desses compostos.

[0034] MIC, ou concentração inibidora mínima, é o ponto onde o composto interrompe mais do que 90% do desenvolvimento de células em relação a um controle não-tratado.

[0035] Onde grupos substituintes são especificados pelas suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos, os quais resultariam da escrita da estrutura a partir da direita para a esquerda, por exemplo, -CH?O- também tem o propósito de relatar -OCH2-.

[0036] O termo “poli” como aqui usado significa pelo menos 2. Por exemplo, um íon de metal polivalente é um íon de metal tendo uma valência de pelo menos 2.

[0037] “Fração” se refere ao radical de uma molécula que é anexado à outra fração.

[0038] O símbolo, seja utilizado como uma ligação ou exibido perpendicular a uma ligação, indica o ponto no qual a fração exibida é anexada ao restante da molécula.

[0039] O termo “alquil”, em si ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que de outra forma declarado, uma cadeia reta ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinação dos mesmos, que pode ser completamente saturado, mono ou poli saturado e pode incluir radicais bi e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa e 1 a 10 átomos de carbono). Exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, mas não são limitados aos grupos tais como: metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, sec-butil, ciclohexil, (ciclohexil)metil, ciclopropilmetil, homólogos e isômeros, por exemplo, de n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, e semelhante. Um grupo alquil insaturado é aquele tendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não são limitados a, vinil, 2-propinil, crotil, 2-isopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(l,4- pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil, e os homólogos e isômeros superiores. O termo “alquil”, a menos que de outro modo observado, também tem o propósito de incluir aqueles derivados de alquil definidos em mais detalhe abaixo, tal como “heteroalquil”. Grupos alquil que são limitados aos grupos de hidrocarboneto são denominados “homoalquil”.

[0040] O termo “alquileno” em si ou como parte de outro substituinte significa um radical bivalente derivado de um alcano, como exemplificado, mas não limitado, por CH2CH2CH2CH2-, e inclui ainda aqueles grupos descritos abaixo como “heteroalquileno”. Tipicamente, um grupo alquil (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com esses grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Um “alquil inferior” ou “alquileno inferior” é um alquil de cadeia mais curta ou grupo alquileno, tendo geralmente oito ou menos átomos de carbono.

[0041] Os termos “alcoxi”, “alquilamino” e “alquiltio” (ou tioalcoxi) são usados em seu sentido convencional, e se referem àqueles grupos alquil anexados ao restante da molécula por intermédio de um átomo de oxigênio, um amino grupo, um átomo de enxofre, respectivamente.

[0042] O termo “heteroalquil”, em si ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outro modo declarado, uma cadeia reta ou ramificada estável, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, consistindo no número declarado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade exemplar, os heteroátomos podem ser selecionados do grupo consistindo em B, O, N e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) B, O, N e S, pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição na qual o grupo alquil é anexado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não são limitados a, -CH2- CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-C)-CH;. -CH2- CH=N-OCH,, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3. Similarmente, o termo “heteroalquileno” em si ou como parte de outro substituinte significa um radical bivalente derivado de heteroalquil, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos de heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais de cadeia (por exemplo, alquileneoxi, alquilenedioxi, alquileneamino, alquilenediamino, e semelhante). Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é inferida pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R’- representa ambos: -C(O)2R’- e -R’C(O)2-.

[0043] Os termos “cicloalquil” e “heterocicloalquil” isoladamente ou em combinação com outros termos, representam, a menos que de outro modo declarado, versões cíclicas de “alquil” e “heteroalquil”, respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquil, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é anexado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquil incluem, mas não são limitados a, ciclopentil, ciclohexil, 1- ciclohexenil, 3-ciclohexenil, cicloheptil, e semelhante. Exemplos de heterocicloalquil incluem, mas não são limitados a, 1-(1,2,5,6- tetraidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3- morfolinil, tetraidrofurano-2-il, tetraidrofurano-3-il, tetraidrotieno-2-il, tetraidrotieno-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil, e semelhante.

[0044] Os termos “halo” ou “halogênio”, isoladamente ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que de outro modo declarado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, os termos tais como “haloalquil”, têm o propósito de incluir monohaloalquil e polihaloalquil. Por exemplo, o termo “halo(Ci-C4)alquil” tem o propósito de incluir, mas não ser limitado a, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-clorobutil, 3-bromopropil, e semelhante.

[0045] O termo “aril” significa, a menos que de outro modo declarado, um substituinte poliinsaturado, aromático, que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (preferivelmente de 1 a 3 anéis), que são fundidos juntos ou ligados de modo covalente. O termo “heteroaril” se refere aos grupos aril (ou anéis) que contêm de 1 a 4 heteroátomos. Em uma modalidade exemplar, o heteroátomo é selecionado de B, N, O, e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o átomo(s) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Um grupo heteroaril pode ser anexado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitadores de grupos aril e heteroaril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2- oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-benzotiazolil, purinil, 2- benzimidazolil, 5-indolil, 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5- quinoxalinil, 3-quinolil, e 6-quinolil. Substituintes para cada um dos sistemas de anel de aril e heteroaril assinalados acima são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.

[0046] Para brevidade, o termo “aril” quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquil) inclui anéis de aril e anéis de heteroaril como definido acima. Desse modo, o termo “aralalquil” tem a finalidade de incluir aqueles radicais nos quais um grupo aril é anexado a um grupo alquil (por exemplo, benzil, fenetil, piridilmetil e semelhante) incluindo aqueles grupos alquil nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetil, 2-piridiloximetil, 3-(l- naftiloxi)propil, e semelhante).

[0047] Cada um dos termos acima (por exemplo, “alquil”, “heteroalquil”, “aril” e “heteroaril”) e tem o propósito de incluir ambas as formas, substituída e não substituída, do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são providos abaixo.

[0048] Substituintes para os radicais alquil e heteroalquil (incluindo aqueles grupos freqüentemente referidos como alquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil, e heterocicloalquenil) são genericamente referidos como “substituintes do grupo alquil”, e eles podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados a partir de, mas não limitados a: -OR’, =0, =NR\ =N-()R'. -NR’RZZ, -SR’, -halogênio, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, - CONR’R", -OC(O)NR’RZZ, -NR"C(O)R’, -NR’-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R’, -NR-C(NR’RZZRZZZ)=NRZZZZ, -NR-C(NR’RZZ)=NRZZZ, -S(O)R’, -S(O)2R’, - S(O)2NR’RZZ, -NRSO2R’, -CN e -NO2 em um número variando de zero a (2m’+l), onde m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, Rzz, Rzzz e Rzzzz cada um preferivelmente se refere independentemente a hidrogênio, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, por exemplo, aril substituído com 1-3-halogênios, alquil substituído ou não substituído, grupos alcoxi ou tioalcoxi, ou grupos arilalquil. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente como são cada grupo R’, Rzz, Rzzz e Rzzzz quando mais do que um desses grupos está presente. Quando R’ e Rzz são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7 elementos. Por exemplo, -NR’R" tem o propósito de incluir, mas não é limitado a, 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. A partir da discussão acima dos substituintes, aqueles versados na técnica entenderão que o termo “alquil” tem o propósito de incluir grupos incluindo átomos de carbono ligados aos grupos diferentes de grupos de hidrogênio, tal como haloalquil (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e semelhante).

[0049] Similar aos substituintes descritos para o radical alquil, substituintes para os grupos aril e heteroaril são genericamente referidos como “substituintes de grupo aril”. Os substituintes são selecionados a partir de, por exemplo: halogênio, -OR’, =0, =NR’, =N-OR’, -NR’R", -SR’, -halogênio, - OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, - NR’-C(O)NR"R'", -NR”C(O)2R’, -NR-C(NR’R"R"')=NR"", -NR- C(NR’R")=NR'", -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NRSO2R’, -CN e-NO2, -R’, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(Ci-C4)alcoxi, e fluoro(Ci-C4)alquil, em um número variando de zero até o número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e onde R’, R", R'" e R"" são selecionados preferivelmente, independentemente a partir de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído. Quando um composto da invenção inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente como são cada um dos grupos R’, R", R'" e R"" quando mais do que um desses grupos está presente.

[0050] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -TC(O)-(CRR’)q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, - O-, -CRR’- ou uma única ligação, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CRR’-, -O-, - NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- OU uma única ligação, e r é um número inteiro de 1 a 4. Uma das ligações únicas do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de aril ou heteroaril podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CRR’)S-X- (CR"R"')d-, onde s e d são independentemente números inteiros a partir de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. Os substituintes R, R’, R", e R'" são selecionados preferivelmente de forma independente a partir de hidrogênio ou alquil (CI-CÓ) substituído ou não substituído.

[0051] “Anel” como aqui usado significa um cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Um anel inclui frações de anel fundidas. O número de átomos em um anel é definido tipicamente pelo número de elementos no anel. Por exemplo, um “anel de 5 a 7 elementos” significa que há de 5 a 7 átomos no arranjo circundante. O anel inclui opcionalmente um heteroátomo. Desse modo, o termo “anel de 5 a 7 elementos” inclui, por exemplo, piridinil e piperidinil. O termo “anel” inclui ainda um sistema de anel compreendendo mais do que um “anel”, em que cada “anel” é definido independentemente como acima.

[0052] Como aqui usado, o termo “heteroátomo” inclui átomos diferentes de carbono (C) e hidrogênio (H). Exemplos incluem oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B).

[0053] O símbolo “R” é uma abreviação geral que representa um grupo substituinte que é selecionado a partir de alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído e grupos heterocicloalquil substituído ou não substituído.

[0054] Por quantidade “efetiva” de um medicamento, formulação, ou permeante, se quer dizer uma quantidade suficiente de um agente ativo para prover o efeito sistêmico ou local desejado. Uma quantidade “topicamente efetiva”, “cosmeticamente efetiva “, “farmaceuticamente efetiva”, ou “terapeuticamente efetiva” se refere à quantidade de medicamento necessária para realizar o resultado terapêutico desejado.

[0055] “Topicamente efetivo” se refere a um material que, quando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco produz um resultado farmacologicamente desejado seja localmente no local de aplicação ou sistemicamente como resultado da passagem transdérmica de um ingrediente ativo no material.

[0056] “Cosmeticamente efetivo” se refere a um material que, quando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco produz um resultado cosmético desejado localmente no local da aplicação de um ingrediente ativo no material.

[0057] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” tem a finalidade de incluir sais dos compostos da invenção que são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos aqui. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, sais de adição de base podem ser obtidos mediante contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amónio, amino orgânico, sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos mediante contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados a partir de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, hidrobrômico, nítrico, carbônico, monoidrogencarbônico, fosfórico, monoidrogenfosfórico, diidrogenfosfórico, sulfúrico, monoidrogensulfúrico, hidriódico, ou ácidos fosforosos e semelhantes, assim como os sais derivados a partir de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos como ácido acético, propiônico, isobutílico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenosulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metasulfônico, e semelhante. Também incluídos são os sais de aminoácidos tal como arginato e semelhante, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glucurônicos ou galactunóricos e semelhantes (vide, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e acídicas que permitem que os compostos sejam convertidos seja em sais de adição de base ou de adição de ácido.

[0058] As formas neutras dos compostos são preferivelmente regeneradas mediante contato do sal com uma base ou ácido e isolando os compostos originais da maneira convencional. A forma original do composto difere das diversas formas de sal em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares.

[0059] Além das formas de sal, a presente invenção provê os compostos que estão em uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos ou complexos aqui descritos são facilmente submetidas a mudanças químicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas nos compostos da presente invenção por intermédio de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.

[0060] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas assim como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não- solvatadas e são abrangidas pelo escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e se pretende que estejam abrangidas pelo escopo da presente invenção.

[0061] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são abrangidos pelo escopo da presente invenção.

[0062] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorotulados com isótopos radioativos, tal como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotrópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, devem ser abrangidas pelo escopo da presente invenção.

[0063] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” ou “veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a qualquer formulação ou meio carreador que provê a entrega apropriada de uma quantidade efetiva e um agente ativo como definido aqui, não interfere com a eficácia da atividade biológica do agente ativo, e que é suficientemente não-tóxico para o hospedeiro ou paciente. Carreadores representativos incluem água, óleos, ambos vegetais e minerais, bases cremosas, bases de loção, bases de ungüento e semelhante. Essas bases incluem agentes de suspensão, engrossadores, melhoradores de penetração, e semelhante. A formulação dos mesmos é conhecida daqueles versados na técnica de cosméticos e produtos farmacêuticos tópicos. Informação adicional relacionada aos carreadores pode ser encontrada em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005) que é incorporado aqui como referência.

[0064] “Carreador tópico farmaceuticamente aceitável” e termos equivalentes se referem aos carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como descrito aqui acima, adequados para aplicação tópica. Um líquido inativo ou veículo cremoso capaz de suspender ou dissolver o agente(s) ativo, e tendo as propriedades de ser não-tóxico e não-inflamatório quando aplicado à pele, cabelo, unha, garra ou casco é um exemplo de um carreador tópico farmaceuticamente aceitável. Esse termo se destina a abranger especificamente os materiais carreadores aprovados para uso também em cosmético tópico.

[0065] O termo “aditivo farmaceuticamente aceitável” se refere aos preservativos, antioxidantes, fragrâncias, emulsificadores, corantes e excipientes conhecidos ou usados no campo de formulação de droga e que não interferem indevidamente com a eficácia da atividade biológica do agente ativo, e que é suficientemente não-tóxico para o hospedeiro ou paciente. Aditivos para formulações tópicas são conhecidas na técnica, e podem ser adicionados à composição tópica, desde que eles sejam farmaceuticamente aceitáveis e não prejudiciais às células epiteliais ou suas funções. Além disso, eles não devem causar deterioração na estabilidade da composição. Por exemplo, cargas inertes, anti-irritantes, agentes de pegajosidade, excipientes, fragrâncias, opacificadores, antioxidantes, agentes de gelificação, estabilizadores, agentes tensoativos, emolientes, agentes de coloração, preservativos, agentes de tamponamento, outros melhoradores de permeação, e outros componentes convencionais de formulações de entrega tópica ou transdérmica como são conhecidos na técnica.

[0066] Os termos “melhoramento”, “melhoramento de penetração” ou “melhoramento de permeação” se referem a um aumento na permeabilidade da pele, unha, cabelo, garra ou casco a uma droga, de modo a aumentar a taxa na qual a droga penetra através da pele, unha, cabelo, garra ou casco. A permeação melhorada realizada através do uso de tais melhoradores pode ser observada, por exemplo, mediante medição da taxa de difusão da droga através da pele do animal ou do ser humano, unha, cabelo, garra ou casco utilizando um aparelho de célula de difusão. Uma célula de difusão é descrita por Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. O termo “melhorador de permeação” ou “melhorador de penetração” tem como finalidade um agente ou uma mistura de agentes, os quais isoladamente ou em combinação atuam para aumentar a permeabilidade da pele, unha, cabelo ou casco a uma droga.

[0067] O termo “excipientes” é convencionalmente conhecido como significando carreadores, diluentes e/ou veículos usados na formulação de composições de medicamento eficazes para o uso desejado.

[0068] O termo “administração tópica” se refere à aplicação de um agente farmacêutico à superfície externa da: pele, unha, cabelo, garra ou casco, de tal modo que o agente cruza a superfície externa da pele, unha, cabelo, garra ou casco e entra nos tecidos subjacentes. A administração tópica inclui aplicação da composição à pele intacta, unha, cabelo, garra ou casco, ou a uma pele, unha, cabelo, garra ou casco quebrado, podre ou com ferida aberta. A administração tópica de um agente farmacêutico pode resultar em uma distribuição limitada do agente para a pele e tecidos envolventes ou, quando o agente é removido da área de tratamento pelo fluxo de sangue, pode resultar em distribuição sistêmica do agente.

[0069] O termo “fornecimento transdérmico” se refere à difusão de um agente através da barreira da pele, unha, cabelo, garra ou casco resultando da administração tópica ou outra aplicação de uma composição. O estrato córneo atua como uma barreira e poucos agentes farmacêuticos são capazes de penetrar na pele intacta. Ao contrário, a epiderme e a derme são permeáveis a muitos solutos e a absorção de medicamentos, portanto, ocorre mais facilmente através da pele, unha, cabelo, garra ou casco que sofre abrasão ou de outro modo é removida do estrato córneo para expor a epiderme. O fornecimento transdérmico inclui injeção ou outro fornecimento através de qualquer porção da pele, unha, cabelo, garra ou casco ou membrana mucosa e absorção ou permeação através da porção restante. A absorção através de pele intacta, unha, cabelo, garra ou casco, pode ser melhorada mediante colocação do agente ativo em um veículo apropriado farmaceuticamente aceitável antes da aplicação à pele, unha, cabelo, garra ou casco. A administração tópica passiva pode consistir na aplicação do agente ativo diretamente no local de tratamento em combinação com emolientes ou melhoradores de penetração. Como usado aqui, fornecimento transdérmico tem a finalidade de incluir fornecimento mediante permeação através ou além do tegumento, isto é, pele, unha, cabelo, garra ou casco.

II. Introdução

[0070] A presente invenção provê compostos de boro inovadores e métodos para a preparação dessas moléculas. A invenção proporciona ainda compostos de boro como análogos compreendendo uma fração funcional, tal como uma fração de medicamento e métodos de uso para os análogos.

III. Os Compostos

[0071] Em um primeiro aspecto, a invenção provê um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula I:

[0072] O índice ml é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1. Al é um elemento selecionado a partir de CR9a e N. Dl é um elemento selecionado a partir de CR10a e N. El é um elemento selecionado a partir de CRlla e N. G1 é um elemento selecionado a partir de CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não- substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. A combinação de nitrogénios (Al + D1+ El + Gl) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um elemento selecionado de R3a, R4a e R5a e um elemento selecionado a partir de R6a, R7a e R8a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos opcionalmente para formar um anel de 4 a 7 elementos. R3a e R4a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R6a e R7a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R9a e R10a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10a e Rlla, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rlla e R12a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. O aspecto tem a condição de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, então R9a não é halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel de fenil; R10a não é fenoxi não-substituído, C(CH3)3, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, ou opcionalmente unido com R9a para formar um anel de fenil; Rlla não é halogênio ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel de fenil; e R12a não é halogênio. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, então nem R6a nem R7a é halofenil. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é um elemento selecionado de a partir de (CR3aR4a)ni, em que nl é 0, J1 é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, e R9a, R10a e Rlla são H, então R6a, R7a e R12a não são H. O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio nl é 1, Jl é um elemento selecionado a partir de (CR6aR7a)mi, em que nl é 0, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, R9a é H, R10a é H, Rlla é H, R6a é H, R7a é H, R12a é H, então W1 não é C=O (carbonil). O aspecto tem a condição adicional de que quando Ml é oxigênio, W1 é CR5a, nl é 1, J1 é CR8a, ml é 1, Al é CR9a, Dl é CR10a, El é CRlla, G1 é CR12a, R6a, R7a, R9a, R10a, Rlla e R12a são H, então R5a e R8a, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, não formam um anel de fenil.

[0073] Em uma modalidade exemplar, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ia):

em que B é boro. Rla é um elemento selecionado de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não- substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. R6a são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. R9a, R10a, Rlla e R12a são elementos selecionados independentemente a partir de H, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. R9a e R10a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10a e Rlla, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rlla e R12a, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Essa modalidade tem a condição de que R9a não é halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel de 4 a 7 elementos. Essa modalidade tem a condição de que R10a não é fenoxi não-substituído, CtCH,),, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, opcionalmente unido com R9 para formar um anel de 4 a 7 elementos, ou unido opcionalmente com R11 para formar um anel de 4 a 7 elementos. Essa modalidade tem a condição de que Rlla não é halogênio ou opcionalmente unido com R10 para formar um anel de 4 a 7 elementos. Essa modalidade tem a condição de que R12a não é halogênio.

[0074] Em uma modalidade exemplar, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ib):

em que B é boro. Rxl é um elemento selecionado a partir de alquil C1-C5 substituído ou não-substituído, heteroalquil C1-C5 substituído ou não-substituído. Ryl e RZ1 são elementos selecionados independentemente a partir de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. R6a são elementos selecionados independentemente a partir de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. R9a, R10a, Rlla e R12a são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. Rlla e R12a, em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados, são opcionalmente ligados para formar um anel de 4 a 7 elementos. Essa modalidade tem a condição de que quando R9a, Rlla e R12a são H, RIOa não é H, halogênio, fenoxi não- substituído ou t-butil. Essa modalidade tem a condição de que quando R9a é H; R10a e Rlla em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, não são unidos para formar um anel de fenil. Essa modalidade tem a condição adicional de que quando Rlla é H; R9a e R10a em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, não são ligados para formar um anel de fenil.

[0075] Em outro aspecto, a invenção provê um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula II

em que B é boro. Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não- substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. M2 é um elemento selecionado a partir de oxigênio, enxofre e NR2b. R2b é um elemento selecionado de H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. J2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2 e CR5a. R3b, R4b, e R5b são elementos selecionados independentemente a partir de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice n2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 2. W2 é um elemento selecionado a partir de C=O (carbonil), (CR6bR7b)m2 e CR8b. R6b, R7b e R8b são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice m2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1. A2 é um elemento selecionado a partir de CR9b e N. D2 é um elemento selecionado a partir de CR10b e N. E2 é um elemento selecionado a partir de CRllb e N. G2 é um elemento selecionado a partir de CR12b e N. R9b, R10b, Rllb e R12b são elementos selecionados independentemente a partir de H, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não- substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. A combinação de nitrogénios (A2 + D2+ E2 + G2) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um elemento selecionado de R3b, R4b e R5b e um elemento selecionado a partir de R6b, R7b e R8b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos opcionalmente para formar um anel de 4 a 7 elementos. R3b e R4b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R6b e R7b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R9b e R10b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10b e Rllb, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rllb e R12b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos.

[0076] Em uma modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado as partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E é CRllb, G é CR12b, então R9b não é um elemento selecionado a partir de halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E é CRllb, G2 é CR12b, então R10b não é um elemento selecionado de fenoxi não substituído, C(CH3)3, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, ou opcionalmente unido com R9b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado de (CR6bR7b)m, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então Rllb não é um elemento selecionado de halogênio ou opcionalmente unido com R10b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R12b não é halogênio. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R6b não é halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R7b não é halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R6b e R7b não são halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, e R9b, R10b e Rllb são H, então R6b, R7b e R12b não são H. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio em que n2 é 1, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 0, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, R9b é H, R10b é H, Rllb é H, R6b é H, R7b é H, R12b é H, então W2 não é C=O (carbonil). Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é CR5b, J2 é CR8b, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, R6b, R7b, R9b, R10b, Rl1b e R12b são H, então R5b e R8b em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, não formam um anel de fenil.

[0077] Em uma modalidade exemplar, o composto com a estrutura de acordo com a Fórmula (IIa):

[0078] Em outra modalidade exemplar, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (IIb):

em que R7b é um elemento selecionado a partir de H, metil, etil e fenil. R10b é um elemento selecionado a partir de H, OH, NH2, SH, halogênio, fenoxi substituído ou não-substituído, fenilalquiloxi substituído ou não-substituído, feniltio substituído ou não-substituído e fenilalquiltio substituído ou não-substituído. Rllb é um elemento selecionado a partir de H, OH, NH2, SH, metil, fenoxi substituído ou não-substituído, fenilalquiloxi substituído ou não-substituído, feniltio substituído ou não-substituído e fenilalquiltio substituído ou não-substituído.

[0079] Em outra modalidade exemplar, é Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são H. Em outra modalidade exemplar, um elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é H e o outro elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é um elemento selecionado a partir de halo, metil, ciano, metoxi, hidroximetil e p-cianofeniloxi. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são elementos selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, metil, ciano, metoxi, hidroximetil, e p-cianofenil. Em outra modalidade exemplar, Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal; R7b é H; R10b é F e Rllb é H. Em outra modalidade exemplar, Rllb e R12b, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos para formar um grupo fenil. Em outra modalidade exemplar, Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal; R7b é H; R10b é 4-cianofenoxi; e RllbéH.

[0080] Em outra modalidade exemplar, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (IIc):

um elemento selecionado a partir de H, substituído ou não-substituído. Em outra modalidade exemplar, o composto tem a formulação que é um elemento selecionado a partir de:

[0081] Era outra modalidade exemplar, o composto tem a estrutura de acordo com a Fórmula (Ild):

em que B é boro. Rx2 é um elemento selecionado a partir de alquil C1-C5 substituído ou não-substituído e heteroalquil C1-C5 substituído ou não-substituído. Ry2 e Rz2 são elementos selecionados independentemente de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não- substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído.

[0082] Os compostos das Fórmulas (I) ou (II) podem formar um hidrato com água, solvatos com alcoóis tais como metanol, etanol, propanol, e semelhante, adutos com compostos amino, tal como amónia, metilamina, etilamina, e semelhante; adutos com ácidos, tal como ácido fórmico, ácido acético e semelhante; complexos com etanolamina, quinolina, aminoácidos, e semelhantes.

Preparação de moléculas pequenas contendo boro

[0083] Os seguintes esquemas exemplares ilustram métodos de preparar moléculas contendo boro da presente invenção. Esses métodos não são limitados à produção dos compostos mostrados, mas podem ser usados para preparar uma variedade de moléculas tal como os compostos e complexos aqui descritos. Os compostos da presente invenção também podem ser sintetizados pelos métodos não ilustrados explicitamente nos esquemas, mas estão abrangidos pelo conhecimento daqueles versados na técnica. Os compostos podem ser preparados utilizando materiais facilmente disponíveis de intermediários conhecidos.

[0084] Nos esquemas a seguir, o símbolo X representa bromo ou iodo. O símbolo Y é selecionado a partir de H, alquil inferior, e arilalquil. O símbolo Z é selecionado a partir de H, alquil, e aril. O símbolo PG representa grupo de proteção. Os símbolos A, D, E, G, Rx, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 podem ser usados para se referir aos símbolos correspondentes nas Fórmulas (I) ou (II). Por exemplo, o símbolo A pode se referir a Al da Fórmula (I), ou A2 da Fórmula (II), sujeito às condições de cada fórmula.

Estratégia de Preparação n°l

[0085] No Esquema 1, Etapa 1 e 2, os compostos, 1 ou 2, são convertidos em álcool 3. Na etapa 1, o composto 1 é tratado com um agente redutor em um solvente apropriado. Agentes redutores adequados incluem complexos de borano, tal como borano-tetraidrofurano, borano-dimetilsulfeto, combinações dos mesmos, e semelhantes. Lítio alumínio hidreto, ou boroidreto de sódio também podem ser usados como agentes redutores. Os agentes redutores podem ser usados em quantidades variando de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 1 ou 2. Solventes adequados incluem dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, combinações dos mesmos e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; tempos de conclusão da reação variam de 1 a 24 horas.

[0086] Na etapa 2, o grupo carbonil do composto 2 é tratado com um agente redutor em um solvente apropriado. Agentes redutores adequados incluem complexos de borano, tal como borano-tetraidrofurano, borano- dimetilsulfeto, combinações dos mesmos e semelhantes. Lítio alumínio hidreto, ou boroidreto de sódio podem ser usados como agentes redutores. Os agentes redutores podem ser usados em quantidades variando de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem álcool inferior, tal como metanol, etanol, e propanol, dietil éter, tetraidrofurano, 1,4- dioxano e 1,2-dimetoxietano, combinações dos mesmos e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 24 horas.

[0087] Na etapa 3, o grupo hidroxil do composto 3 é protegido com um grupo de proteção que é estável sob condições neutras ou básicas. O grupo de proteção é selecionado tipicamente a partir de metoximetil, etoxietil, tetraidropirano-2-il, trimetilsilil, tert-butildimetilsilil, tributilsilil, combinações dos mesmos e semelhantes. No caso de metoximetil, o composto 3 é tratado com 1 a 3 equivalentes de clorometil metil éter na presença de uma base. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, tert-butóxido de potássio, aminas terciárias, tais como diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, e bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, combinações dos mesmos e semelhantes. As bases podem ser usados em quantidades variando e 1 a 3 equivalentes, em relação ao composto 3. As temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 40°C; tempos e conclusão de reação variam de 1 a 48 horas.

[0088] No caso de tetraidropirano-2-il, o composto 3 é tratado com 1 a 3 equivalentes de 3,4-diidro-2H-pirano na presença de 1 a 10 mol% de catalisador ácido. Catalisadores ácidos adequados incluem ácido de piridínio p-toluenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido canforsulfônico, cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, combinações dos mesmos e semelhantes. Solventes adequados incluem diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benzeno, e acetonitrila e combinações dos mesmos e semelhantes. As temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 40°C, e é concluída em 1 até 48 horas.

[0089] No caso de trialquilsilil, o composto 3 é tratado com 1 a 3 equivalentes diclorotrialquilsilano na presença de 1 a 3 equivalentes de base. Bases adequadas incluem aminas terciárias, tal como imidazol, diisopropiletilamina, trietilamina, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, suas combinações e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 40°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 48 horas.

[0090] Na etapa 4, o composto 4 é convertido em ácido borônico (5) através de reação de troca de metal de halogênio. O composto 4 é tratado com 1 a 3 equivalentes de reagente de alquilmetal em relação ao composto 4, tal como n-butillítio, sec-butillítio, tert-butillítio, ou cloreto de isopropilmagnésio seguido pela adição de 1 a 3 equivalentes de trialquil borato em relação ao composto 4, tal como trimetil borato, triisopropil borato, ou tributil borato. Os solventes adequados incluem tetraidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, tolueno, hexanos, combinações dos mesmos e semelhantes. Reagente de alquilmetal também pode ser adicionado na presença de trialquil borato. A adição de butillítio é realizada entre -100 e 0°C, preferivelmente entre -80 e -40°C. A adição de cloreto de isopropilmagnésio é realizada entre - 80 e 40°C, preferivelmente entre -20 e 30°C. Após a adição de trialquilborato, a reação é deixada aquecer até temperatura ambiente, a qual é tipicamente entre 15 e 30°C. Quando o reagente de alquilmetal é adicionado na presença de trialquilborato, a mistura de reação é deixada aquecer até temperatura ambiente após a adição. Os tempos de conclusão da reação variam de 1 a 12 horas. O composto 5 pode não ser isolado e pode ser usado para a próxima etapa sem purificação ou em um pote.

[0091] Na etapa 5, o grupo de proteção do composto 5 é removido sob condições acídicas para proporcionar o composto das Fórmulas (I) e (II). Ácidos adequados incluem ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfônico e semelhante. Os ácidos podem ser usados em quantidades variando de 0,1 a 20 equivalentes, em relação ao composto 5. Quando o grupo de proteção é trialquilsilil, reagentes básicos, tal como fluoreto de tetrabutilamônio, também podem ser usados. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, acetonitrila, acetona, combinações dos mesmos e semelhantes. As temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 10 e 40°C; tempos de conclusão da reação variam de 0,5 a 48 horas.

Estratégia de Preparação n°2

[0092] No Esquema 1, etapa 6, o composto 2 é convertido em ácido borônico (6) por intermédio de uma reação de acoplamento cruzado catalisada com metal de transição. O composto 2 é tratado com 1 a 3 equivalentes de bis(pinacolato)diboro ou 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano na presença do catalisador de metal de transição, com o uso de ligante apropriado e base conforme necessário. Catalisadores de metal de transição adequados incluem acetato de paládio(II), acetoacetonato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, [1,1’- bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio(II), combinações dos mesmos e semelhantes. O catalisador pode ser usado em quantidades variando de 1 a 5 mols % em relação ao composto 2. Ligantes adequados incluem trifenilfosfina, tris(o-tolil)fosfina, triciclohexilfosfina, suas combinações e semelhantes. O ligante pode ser usado em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Bases adequadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, fenóxido de potássio, trietilamina, suas combinações e semelhantes. A base pode ser usada em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, 1,4- dioxano, tolueno, combinações dos mesmos e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 150°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 72 horas.

[0093] Éster de pinacol é então clivado de forma oxidativa para proporcionar o composto 6. Éster de pinacol é tratado com periodato de sódio seguido por ácido. Periodato de sódio pode ser usado em quantidades variando de 2 a 5 equivalentes em relação ao composto 6. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, metanol, etanol, combinações dos mesmos e semelhantes. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, suas combinações e semelhantes. As temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 50 °C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 72 horas.

[0094] Na etapa 7, o grupo carbonil do composto 6 é tratado com um agente redutor em um solvente apropriado para proporcionar um composto das Fórmulas (I) e (II). Agentes redutores adequados incluem complexos de borano, tal como borano-tetraidrofurano, borano-dimetilsulfeto, suas combinações e semelhantes. Lítio alumínio hidreto, ou boroidreto de sódio, também podem ser usados como agentes redutores. Os agentes redutores podem ser usados em quantidades variando de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 6. Solventes adequados incluem álcool inferior, tal como metanol, etanol, e propanol, dietil éter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano, suas composições e semelhante. Temperaturas de reação variam de 0°C até o ponto de ebulição do solvente usado; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 24 horas.

Estratégia de Preparação n°3

[0095] No Esquema 3, Etapa 8, os compostos das Fórmulas (I) e (II) podem ser preparados em uma etapa a partir do composto 3. O composto 3 é misturado com trialquil borato então tratado com reagente de alquilmetal. Reagentes de alquilmetal adequados incluem n-butillítio, sec-butillítio, tert- butillítio, combinações dos mesmos e semelhantes. Trialquil boratos adequados incluem trimetil borato, triisopropil borato, tributil borato, combinações dos mesmos e semelhantes. A adição de butil lítio é realizada entre 100 e 0°C, preferivelmente entre -80 e -40°C. A mistura de reação é deixada aquecer até temperatura ambiente após a adição. Tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas. O trialquil borato pode ser usado em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 3. O reagente de alquilmetal pode ser usado em quantidades variando de 1 a 2 equivalentes em relação ao composto 3. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos, suas combinações e semelhantes. Tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas. Alternativamente, uma mistura do composto 3 e trialquil borato pode ser refluída por 1 a 3 horas e a molécula de álcool formada na troca de éster pode ser destilada antes da adição do reagente de alquilmetal.

Estratégia de Preparação n°4

[0096] No Esquema 4, Etapa 10, o grupo metil do composto 7 é bromado utilizando N-bromosuccinimida. N-bromosuccinimida pode ser usado em quantidades variando de 0,9 a 1,2 equivalentes em relação ao composto 7. Solventes adequados incluem tetracloreto de carbono, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, clorobenzeno, suas combinações e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 150°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas.

[0097] Na Etapa 11, o grupo bromometileno do composto 8 é convertido em benzil álcool 3. O composto 8 é tratado com acetato de sódio ou acetato de potássio. Esses acetatos podem ser usados em quantidades variando de 1 a 10 equivalentes em relação ao composto 8. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,4-dioxano, N-N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, suas combinações e semelhante. As temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto e ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas. O acetato resultante é hidrolisado para composto 3 sob condições básicas. Bases adequadas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, suas combinações e semelhantes. A base pode ser usada em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 8. Solventes adequados incluem metal, etanol, tetraidrofurano, água, suas combinações e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 5 e 100°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas. Alternativamente, o composto 8 pode ser convertido diretamente no composto 3 sob a condição similar acima.

[0098] Etapas 3 a 5 convertem o composto 3 em um composto das Fórmulas (I) e (I).

Estratégia de Preparação nº5

[0099] No Esquema 5, Etapa 12, o composto 2 é tratado com cloreto de (metoximetil) trifenilfosfônio ou brometo de (metoximetil)trifenilfosfônio na presença de base seguido pela hidrólise de ácido para fornecer o composto 9. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, tert-butóxido de potássio, lítio diisopropilamida, butillítio, lítio hexametildisilazana, combinações dos mesmos e semelhantes. O sal de (metoximetil)trifenilfosfônio pode ser usado em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. A base pode ser usada em quantidades variando de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, éter, tolueno, hexano, N,N-dimetilformamida, suas combinações e semelhantes. Temperaturas de reação variam de 0ºC até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 30ºC; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas. O enoléter formado é hidrolisado sob condições acídicas. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e semelhante. Solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, combinação dos mesmos e semelhantes. As temperaturas de reação variam de 20ºC até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100ºC; os tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas.

[00100] Etapas 2 a 5 convertem o composto 9 em um composto das Fórmulas (I) e (II).

Estratégia de Preparação n°6

[00101] No Esquema 6, o composto (I) em que R1 é H é convertido no Composto (I) em que R1 é alquil mediante mistura com o álcool correspondente, R OH. Os solventes adequados incluem tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, combinações dos mesmos e semelhantes. O álcool (R’OH) também pode ser usado como o solvente. Temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 12 horas.

Estratégia de Preparação n°7

[00102] No Esquema 7, o composto (Ia) é convertido em seu complexo de aminoálcool (Ib). O Composto (Ia) é tratado com HOR/NR^R10. O aminoálcool pode ser usado em quantidades variando de 1 a 10 equivalentes em relação ao composto (Ia). Solventes adequados incluem metanol, etanol, propanol, tetraidrofurano, acetona, acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, água, suas combinações e semelhantes. As temperaturas de reação variam de 20°C até o ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de conclusão de reação variam de 1 a 24 horas.

[00103] Os compostos das Fórmulas (I) ou (II) podem ser convertidos em hidratos e solvatos por intermédio dos métodos similares àqueles descritos acima.

IV. Métodos de Inibir o Desenvolvimento de Microorganismos ou Extermínio de Microorganismos

[00104] Em outro aspecto, a invenção provê um método de inibir o crescimento de um microorganismo, ou extermínio de um microorganismo, ou ambos, compreendendo contatar o microorganismo com um composto de acordo com as Fórmulas (I) ou (II). Os microorganismos são elementos selecionados a partir de fungos, germes, vírus, bactérias e parasitas. Em outra modalidade exemplar, o microorganismo está dentro, ou na superfície de um animal. Em uma modalidade exemplar o animal é um elemento selecionado de ser humano, gado, cervos, rena, cabra, abelha de mel, porco, ovelha, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da-índia, gerbilo, coelho, gato, camelo, iaque, elefante, avestruz, lontra, galinha, pato, ganso, galhinha d’angola, pombo, cisne e peru. Em outra modalidade exemplar, o animal é um ser humano.

[00105] Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é um elemento selecionado a partir de um fungo e um germe. Em outra modalidade exemplar, o fungo ou germe é um elemento selecionado a partir das espécies: Candida, Trichophyton, Microsporium, Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Cocciodiodes, Histoplasma, Paracoccidiodes, Phycomycetes, Malassezia, Fusarium, Epidermophyton, Scytalidium, Scopulariopsis, Alternaria, Penicillium, Phialophora , Rhizopus , Scedosporium e da classe Zygomycetes. Em outra modalidade exemplar, o fungo ou germe é um elemento selecionado a partir de Aspergilus fumigatus (A. fumigatus), Blastomyces dermatitidis, Candida Albicans (C. albicans, tanto sensível ao fluconazol como cepas resistentes), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C.krusei), Crypto coccus neoformans (C. neoformans), Candida parapsilosis (C parapsilosis), Candida tropicalis (C. tropicalis), Cocciodiodes immitis, Epidermophyton fioccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur (M furfur), Malassezia pachydermatis (M pachydermatis), Malassezia sympodialis (M sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M gypseum), Paracoccidiodes brasiliensis e Phycomycetes spp, Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T rubrum), Trichophyton tonsurans (T tonsurans). Em outra modalidade exemplar, o fungo ou germe é um elemento selecionado de: Trichophyton concentricum, T violaceum, T. schoenleinii, T. verrucosum, T soudanense, Microsporum gypseum, M. equinum, Candida guilliermondii, Malassezia globosa, M. obtuse, M, restricta, M. sloofflae, e Aspergillus flavus. Em outra modalidade exemplar, o fungo ou germe é um elemento selecionado dos dermatófitos: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton e fungos semelhantes a germes.

[00106] Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é uma bactéria. Em uma modalidade exemplar, a bactéria é uma bactéria gram- positiva. Em outra modalidade exemplar, a bactéria gram-positiva é um elemento selecionado a partir das espécies: Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Mycobacterium, Coryn ebacterium (espécie Propionibaclerium), Clostridium, Actinomyces, Enterococcus e Streptomyces. Em outra modalidade exemplar a bactéria é uma bactéria gram-negativa. Em outra modalidade exemplar, a bactéria gram-negativa é um elemento selecionado a partir das espécies Acinetobacter, Neisseria, Pseudomonas, Brucella, Agrobacterium, Bordetella, Escherichia, Shigelia, Yersinia, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Haemophilus, Pasteurella, Streptobacillus, spirochetal, Campylobacter, Vibrio e Helicobacter. Em outra modalidade exemplar, a bactéria é um elemento selecionado a partir de: Propion ibacterium acnes; Staphylococcus aureus; Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcuspyogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Bacillus anthracis; Mycobacterium avium- intracellulare; Mycobacterium tuberculosis, Acinetobacter baumanii; Corynebacterium diphtheria; Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa; Legionella pneumophila; Escherichia coli; Yersinia pestis; Haemophilus influenzae; Helicobacter pylori; Campylobacter fetus; Campylobacter jejuni; Vibrio cholerae; Vibrio parahemolyticus; Trepomena pallidum; Actinomyces israelii; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Chlamydia trachomatis; Chlamydia psittaci; Brucella abortus; Agrobacterium tumefaciens; e Francisella tularensis.

[00107] Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é uma bactéria, a qual é um elemento selecionado a partir da bactéria fixada em ácido, incluindo as espécies: Mycobacterium.', bacilus, incluindo: Corynebacterium (também Propionibacterium) e Clostridium ; bactérias filamentosas, incluindo as espécies Actinomyces e Streptomyces', bacilus, tais como das espécies: Pseudomonas, Brucella, Agrobacterium, Bordetella, Escherichia, Shigella, Yersinia, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Haemophilus, Pasteurella, e Streptobacillus, spirochetal , Campylobacter, Vibrio', e bactérias intracelulares incluindo as espécies Rickettsiae e Chlamydia.

[00108] Em uma modalidade exemplar, o microorganismo é um vírus. Em uma modalidade exemplar, o vírus é um elemento selecionado a partir de hepatite A-B, rinovírus humanos, vírus da febre amarela, coronavirus respiratórios humanos, síndrome respiratória aguda severa (SARS), vírus sincicial respiratório, vírus de influenza, vírus de parainfluenza 1-4, vírus de imunodeficiência humana 1 (HIV-1), vírus de imunodeficiência 2 (HIV-2), vírus da Herpes simplex 1 (HSV-1), vírus da Herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovírus humano (HCMV), vírus da Varicela-zoster, vírus de Epstein- Barr (EBV), polivírus, coxsackievirus, ecovírus, vírus da rubéola, vírus neuro dermatrópico, vírus da varíola, papovírus, vírus da raiva, vírus do dengue, vírus West Nile e vírus SARS. Em outra modalidade exemplar, o vírus é um elemento selecionado a partir de picornaviridae, flaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae, orthomyxoviridae, retroviridae, herpesviridae e hepadnaviridae. Em outra modalidade exemplar, o vírus é um elemento selecionado a partir de um vírus incluído na seguinte tabela:

[00109] Em outra modalidade exemplar, o microorganismo é um parasita. Em uma modalidade exemplar, o parasita é um elemento selecionado de: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aethiopica, L. Biana braziliensis, L. (V.) guyanensis, L. (V.) panamensis, L. (V.) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T. cruzi, Giardia intestinalis, G. lambda, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii, e Cryptosporidium parvum.

V. Métodos de Tratamento ãe Prevenção de Infecções

[00110] Em um aspecto, a invenção provê um método de tratar ou prevenir uma infecção, ou ambos. O método inclui administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, suficiente para tratar ou prevenir a infecção. Em uma modalidade exemplar, o composto da invenção é de acordo com as Fórmulas (I) ou (II). Em outra modalidade exemplar, o animal é um elemento selecionado de ser humano, gado, cervos, rena, cabra, abelha de mel, porco, ovelha, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da-índia, gerbilo, coelho, gato, camelo, iaque, elefante, avestruz, lontra, galinha, pato, ganso, galhinha d’angola, pombo, cisne e peru.. Em outra modalidade exemplar, o animal é um ser humano. Em outra modalidade exemplar, o animal é um elemento selecionado de ser humano, gado, cabra, porco, carneiro, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da-índia, gerbilo, coelho, gato, galinha e peru. Em outra modalidade exemplar a infecção é um elemento selecionado de uma infecção sistêmica, uma infecção cutânea, e uma infecção ungueal ou periungueal.

V.a) Métodos de Tratar ou Prevenir Infecções Ungueais e/ou Periungueais

[00111] Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratar ou prevenir uma infecção ungueal e/ou periungueal. O método inclui administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, suficiente para tratar ou prevenir a infecção. Em outra modalidade exemplar, o método inclui administrar o composto da invenção em um local o qual é um elemento selecionado a partir de: pele, unha, cabelo, casco, garra e a pele envolvendo a unha, cabelo, casco e garra. Marcio V.a)1) Onicomicose

[00112] Onicomicose é uma doença da unha causada por germe, dermatófitos, ou outros fungos, e representa aproximadamente 50% de todos os distúrbios da unha. Infecções das unhas dos dedos do pé respondem por aproximadamente 80% da incidência de onicomicose, enquanto que as unhas dos dedos das mãos são afetadas em aproximadamente 20% dos casos. Dermatófitos são a causa mais freqüente de invasão da placa ungueal, particularmente em onicomicose da unha dos dedos do pé. A onicomicose causada por um dermatófito é denominada Tinea unguium. Trichophyton rubrum é de longe o dermatófito mais freqüentemente isolado, seguido de T. mentagrofites. Onicomicose subungueal distai é apresentação mais comum de tinea unguium, com o local principal de entrada através do hiponíquio (epiderme inchada embaixo da extremidade distai livre de uma unha) progredindo com o tempo para envolver o leito ungueal e a placa ungueal. Descoloração, onicólise e acúmulo de resíduos subungueais e distrofia da placa ungueal caracterizam a doença. A doença afeta adversamente a qualidade de vida de suas vítimas, com reclamações variando de unhas de má aparência e desconforto com os calçados, até complicações mais sérias incluindo infecções bacterianas secundárias.

[00113] Muitos métodos são conhecidos para o tratamento de infecções fungosas, incluindo o uso oral e tópicos de antibióticos (por exemplo, nistatina e anfotericina B), agentes antifungosos de imidazol tais como miconazol, clotrimazol, fluconazol, econazol e sulconazol, e agentes fungosos não-imidazol tais como derivados de alilamina terbinafina e naftifina, e a benzilamina butenafina.

[00114] Contudo, a onicomicose provou ser resistente à maioria dos tratamentos. Infecções fungosas das unhas residem em uma área difícil de acessar pelo tratamento tópico convencional e drogas antifungosas não podem facilmente penetrar na placa ungueal para atingir os locais de infecção sob a unha. Portanto, onicomicose tem sido tratada tradicionalmente mediante administração oral de drogas antifungosas; contudo, claramente isso é indesejável devido ao potencial para efeitos colaterais de tais drogas, especificamente aquelas causadas pelas drogas antifungosas mais potentes tal como itraconazol e cetoconazol. Um método alternativo de tratamento de onicomicose é mediante remoção da unha antes do tratamento com um agente antifungoso topicamente ativo; tal método de tratamento é igualmente indesejável. Agentes antimicóticos sistêmicos requerem uso prolongado e têm o potencial de efeitos colaterais significativos. Agentes tópicos têm sido normalmente de pouco benefício, principalmente devido à penetração insuficiente dos agentes antifungosos na massa da unha e através da mesma.

[00115] Em uma modalidade exemplar, a invenção provê um método de tratar ou prevenir a onicomicose. O método inclui administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção, suficiente para tratar ou prevenir a onicomicose. Em outra modalidade exemplar, o método inclui administrar a formulação farmacêutica da invenção em um local o qual é um elemento selecionado entre: pele, cabelo, unha, casco, garra e a pele envolvendo a unha, cabelo, casco e garra. Em outra modalidade exemplar, a formulação farmacêutica inclui um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ilb). Em outra modalidade exemplar, Rlb é H. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são H. Em outra modalidade exemplar, um elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é H e o outro elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é um elemento selecionado a partir de halo, metil, ciano, metoxi, hidroximetil e p- cianofeniloxi. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são elementos selecionados independentemente de flúor, cloro, metil, ciano, metoxi, hidroximetil, e p-cianofenil. Em outra modalidade exemplar, Rlb é H; R7b é H; R10b é F e Rllb é H. Em outra modalidade exemplar, Rllb e R12b, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos para formar um grupo fenil.

V.a)2) Outras Infecções Ungueais e Periungueais

[00116] Em uma modalidade exemplar, a invenção provê um método de tratar ou prevenir uma infecção ungueal ou periungueal em um mamífero. Esse método compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, desse modo tratando ou prevenindo a infecção ungueal ou periungueal. Em uma modalidade exemplar, a infecção ungueal ou periungueal é um elemento selecionado a partir de: cloroníquia, paroníquias, erisipelóide, onicorrexe, gonorréia, granuloma de piscina, larva migrans, lepra, nódulo de ORF, nódulos do ordenhador, paranarício hepático, perionixe bacteriana aguda, perionixe crônica, esporotriose, sífilis, tuberculose verrucosa cutis, tularemia, tungíase, verrugas peri- e subungueal, zona, distrofia da unha (traquioniquia), doenças dermatológicas, psoríase, psoríase postular, alopecia aerata, paraceratose pustulosa, dermatose de contato, síndrome de Reiter, dermatite acral psoriaseforme, atrofia idiopática nas unhas, líquen plano, líquen nítido, líquen estriado, naevus epidermal verrugoso linear inflamatório (ILVEN), alopecia, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa adquirida, doença de Darier, pitiríase vermelha do pilar, ceratodermia palmoplantar, eczema de contato, eritema polimórfica, sarna, síndrome de Bazex, escleroderma sistêmica, eritematoso sistêmico do lúpus, eritematoso crônico do lúpus, dermatomiosite.

[00117] Os compostos e as formulações farmacêuticas da invenção úteis para aplicações ungueais e periungueais também encontram aplicação no campo de cosméticos, especificamente para o tratamento de regularidades das unhas, coiloníquias, linhas de Beau, cristas longitudinais, e unhas encravadas.

[00118] Em uma modalidade exemplar, a infecção é da pele, unha, cabelo, garra ou casco, orelha e olho e um elemento selecionado de: esporotricose, ceratite micótica, oculomicose de extensão, oculomicose endógena, lobomicose, micetoma, pedra, pitiríase versicolor, Tinha do corpo, Tinha crural, Tinha do pé, Tinha da barba, Tinha da cabeça, Tinha negra, otomicose, Tinha favosa, cromomicose, e Tinha imbricada..

V .b) Métodos de Tratar Doenças Sistêmicas

[00119] Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratar uma doença sistêmica. O método envolve contatar um animal com um composto da invenção. O método de fornecimento para tratamento de doenças sistêmicas pode ser oral, intravenoso ou transdérmico.

[00120] Em uma modalidade exemplar, a infecção é sistêmica e é um elemento selecionado de: candidíase, aspergilose, coccidioidomicose, criptococcose, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomicose, zigomicose, feo-hipomicose e rinosporidiose.

VI c) Métodos de Tratar Doenças Envolvendo Vírus

[00121] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças tanto de animais como de seres humanos, envolvendo vírus. Em uma modalidade exemplar, a doença é um elemento selecionado a partir de hepatite A-B-C, febre amarela, doença sincicial respiratória, influenza, AIDS, herpes simplex, catapora, varicela-zoster, e doença de Epstein-Barr.

VII ) Métodos de Tratar Doenças Envolvendo Parasitas

[00122] Os compostos da invenção são úteis para tratamento de doenças tanto de animais como de seres humanos, envolvendo parasitas. Em uma modalidade exemplar, a doença é um elemento selecionado de malária, doença de Chagas, Leishmaniose, doença Africana do sono (tripanosomíase humana Africana), giardíase, toxoplasmose, amebíase e criptosporidiose.

VIII Métodos de Penetração na Unha

[00123] Acredita-se que penetração insuficiente do agente ativo através do casco ou placa ungueal e/ou ligação excessiva à ceratina, (a principal proteína nas unhas e cabelos) são as razões para a eficácia insuficiente de ciclopirox a 8% em peso/peso em laca comercial e outros tratamentos tópicos que falharam em ensaios clínicos. Em casos brandos de onicomicose, os fungos patogênicos residem apenas na placa ungueal. Em casos de moderados a graves os fungos patogênicos estabelecem uma presença na placa ungueal e no leito ungueal. Se a infecção estiver fora da placa ungueal, porém não afastada do leito ungueal, o patógeno fungoso pode re-infectar a placa ungueal. Portanto, para eficazmente tratar a onicomicose, a invenção deve ser eliminada da placa ungueal e do leito ungueal. Para fazer isso, o agente ativo deve penetrar e se disseminar substancialmente por toda a placa ungueal e leito ungueal.

[00124] Acredita-se que para que um agente ativo seja eficaz quando disseminado por toda a área infectada, ele deve ser biodisponível para o patógeno fungoso e não pode ser ligado apertadamente e/ou preferencialmente à ceratina de modo que a droga é tornada inativa.

[00125] Um entendimento da morfologia da placa ungueal sugere certas propriedades físico-químicas e um agente ativo que facilitaria penetração da placa ungueal. As propriedades físico-químicas desejadas são descritas do princípio ao fim. Os compostos de testes da presente invenção são capazes de penetrar na placa ungueal e também foram ativos contra Trichophyton rubrum e mentagrophytes e outras espécies. Além disso, os compostos testados também são ativos contra Trichophyton rubrum na presença de pó de ceratina a 5%.

[00126] Em outro aspecto, a invenção provê um método de fornecer um composto a partir da camada dorsal da placa ungueal para o leito ungueal. Esse método compreende contatar a célula com um composto capaz de penetrar na placa ungueal, sob condições suficientes para penetrar na unha. O composto tem um peso molecular entre aproximadamente 100 e aproximadamente 200 Da. O composto também tem um valor de log P entre aproximadamente 1.0 e aproximadamente 2.6. O composto tem adicionalmente uma solubilidade em água entre aproximadamente 0,1 mg/mL e 1 g/mL de água saturada/octanol, desse modo fornecendo o composto.

[00127] Em uma modalidade preferida, as propriedades físico-químicas do composto da invenção, descritas por quantidades preditivas para migração do composto através da placa ungueal, incluindo, mas não limitada ao peso molecular, log P e solubilidade em água, e semelhante, são eficazes para prover penetração substancial da placa ungueal.

[00128] Compostos com um peso molecular inferior a 200 Da penetra na placa ungueal de uma maneira superior ao tratamento comercialmente disponível para onicomicose. Em uma modalidade da presente invenção o composto tem um peso molecular entre 130 e 200. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem um peso molecular a partir de aproximadamente 140 até aproximadamente 200 Da. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem um peso molecular a partir de aproximadamente 170 a aproximadamente 200 Da. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem um peso molecular a partir de aproximadamente 155 a aproximadamente 190 Da. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem um peso molecular a partir de aproximadamente 165 a aproximadamente 185 Da. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem um peso molecular a partir de aproximadamente 145 a aproximadamente 170 Da. Em ainda outra modalidade o peso molecular é de 151.93 ou 168.39 Da.

[00129] Em uma modalidade da presente invenção o composto tem um valor Log P entre aproximadamente -3,5 a aproximadamente 2,5. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de aproximadamente - 1,0 a aproximadamente 2,5. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de aproximadamente -1,0 a aproximadamente 2,0. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de aproximadamente - 0,5 a aproximadamente 2,5. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P a partir de aproximadamente -0,5 a aproximadamente 1,5. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5. Em outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,5. Em ainda outra modalidade exemplar, o composto tem um valor log P de 1,9 ou 2,3.

[00130] Também é considerado pela presente invenção um composto com um valor log P inferior a 2,5, com um peso molecular inferior a 200 Da, que ainda é capaz de penetrar na placa ungueal.

[00131] Em uma modalidade da presente invenção o composto tem uma solubilidade em água entre aproximadamente 0,1 mg/mL a 1 g/mL em água saturada com octanol. Em uma modalidade da presente invenção o composto tem uma solubilidade em água entre 0,1 mg/mL e 100 mg/mL. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem uma solubilidade em água de aproximadamente 0,1 mg/mL e 10 mg/mL. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem uma solubilidade em água de aproximadamente 0,1 mg/mL e 1 mg/mL. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem uma solubilidade em água de aproximadamente 5 mg/mL e 1 g/mL. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem uma solubilidade em água de aproximadamente 10 mg/mL e 500 g/mL. Em outra modalidade desta invenção, o composto tem uma solubilidade em água de aproximadamente 80 mg/mL e 250 mg/mL.

[00132] Em uma modalidade exemplar, a presente invenção provê um composto com um valor log P selecionado a partir de uma faixa acima, com um peso molecular selecionado a partir de uma faixa acima, o qual ainda é capaz de penetrar na placa ungueal.

[00133] Em uma modalidade exemplar, a presente invenção provê compostos com um peso molecular selecionado a partir de uma faixa acima, com uma solubilidade em água selecionada a partir de uma faixa acima, que ainda é capaz de penetrar na placa ungueal.

[00134] Em uma modalidade exemplar, a presente invenção provê compostos com um log P selecionado a partir de uma faixa acima, com uma solubilidade em água selecionada a partir de uma faixa acima, que ainda são capazes de penetrar na placa ungueal.

[00135] Em uma modalidade exemplai’, a presente invenção provê compostos com peso molecular selecionado a partir de uma faixa acima, com um log P selecionado a partir e uma faixa acima, e com uma solubilidade em água selecionada a partir de uma faixa acima, que ainda são capazes de penetrar na placa ungueal.

[00136] A penetração da unha pelo ingrediente ativo pode ser realizada pela polaridade da formulação. Contudo, a polaridade da formulação não deve conforme esperado influenciar na penetração da unha como alguns dos outros fatores, tal como o peso molecular ou o log P do ingrediente ativo. A presença de agentes de melhoramento de penetração na formulação provavelmente aumenta a penetração do agente ativo em comparação com formulações similares que não contêm agente de melhoramento de penetração.

[00137] Alguns exemplos de moléculas com propriedades físico- químicas ótimas são fornecidos na tabela abaixo.

[00138] O composto 3 abaixo é um exemplo de um composto similar em peso molecular ao ciclopirox, e como o ciclopirox, penetra insuficientemente na placa ungueal.

[00139] Em uma modalidade preferida as formulações tópicas incluindo um composto das Fórmulas (I) ou (II) descritas estruturalmente acima têm um peso molecular total inferior a 200 Da, tem um Log P inferior a 2,5, e uma concentração inibidora mínima contra Trichophyton rubrum que é substancialmente inalterada na presença de ceratina a 5%.

[00140] Esta invenção é ainda dirigida adicionalmente aos métodos para tratar uma infecção viral mediada pelo menos em parte pelos dermatófitos, espécies Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton, ou fungos semelhantes a germe incluindo a espécie Candida, em mamíferos, cujos métodos compreendem administrar a um mamífero, que foi diagnosticado com a infecção viral ou está sob o risco de desenvolver a infecção viral, uma composição farmacêutica compreendendo um diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito ou misturas de um ou mais dos tais compostos. Em uma modalidade a infecção é onicomicose.

[00141] Compostos considerados pela presente invenção podem ter atividade antifungosa de amplo espectro e como tal podem ser candidatos ao uso contra outras infecções fungosas cutâneas.

[00142] Os métodos providos nesse aspecto da invenção são úteis na penetração de unhas e cascos, assim como no tratamento de condições ungueais e periungueais.

VII. Formulações Farmacêuticas

[00143] Em outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica que inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto da invenção. Em outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica que inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id). Em outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica que inclui: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto o qual tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (II), (lia), (Ilb), (IIc), (Ild).

[00144] Em outro aspecto, a invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo: (a) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (b) um composto tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula II:

em que B é boro. Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não- substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. M2 é um elemento selecionado a partir de oxigênio, enxofre e NR2b. R2b é um elemento selecionado de H, alquil substituído ou não-substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. J2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2 e CR5a. R3b, R4b, e R5b são elementos selecionados independentemente a partir de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice n2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 2. W2 é um elemento selecionado a partir de C=O (carbonil), (CR6bR7b)m2 e CR8b. R6b, R7b e R8b são elementos selecionados independentemente de H, OH, NH2, SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não-substituído, aril substituído ou não- substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. O índice m2 é um número inteiro selecionado a partir de 0 e 1. A2 é um elemento selecionado a partir de CR9b e N. D2 é um elemento selecionado a partir de CR10b e N. E2 é um elemento selecionado a partir de CRllb e N. G2 é um elemento selecionado a partir de CR12b e N. R9b, R10b, Rllb e R12b são elementos selecionados independentemente a partir de H, NH2. SH, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não-substituído, cicloalquil substituído ou não-substituído, heterocicloalquil substituído ou não- substituído, aril substituído ou não-substituído, e heteroaril substituído ou não-substituído. A combinação de nitrogénios (A2 + D2+ E2 + G2) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um elemento selecionado de R3b, R4b e R5b e um elemento selecionado a partir de R6b, R7b e R8b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos opcionalmente para formar um anel de 4 a 7 elementos. R3b e R4b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R6b e R7b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R9b e R10b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. R10b e Rllb, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos. Rllb e R12b, em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 elementos.

[00145] Em uma modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado as partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E é CRllb, G é CR12b, então R9b não é um elemento selecionado a partir de halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E é CRllb, G2 é CR12b, então R10b não é um elemento selecionado de fenoxi não substituído, C(CHs)3, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, ou opcionalmente unido com R9b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado de (CR6bR7b)m, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então Rllb não é um elemento selecionado de halogênio ou opcionalmente unido com R10b para formar um anel de fenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R12b não é halogênio. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R6b não é halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRnb, G2 é CR12b, então R7b não é halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, então R6b e R7b não são halofenil. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é um elemento selecionado a partir de (CR3bR4b)n2, em que n2 é 0, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 1, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, e R9b, R10b e Rllb são H, então R6b, R7b e R12b não são H. Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio em que n2 é 1, J2 é um elemento selecionado a partir de (CR6bR7b)m2, em que m2 é 0, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, R9b é H, R10b é H, Rllb é H, R6b é H, R7b é H, R12b é H, então W2 não é C=O (carbonil). Em outra modalidade exemplar, o aspecto tem a condição de que quando M2 é oxigênio, W2 é CR5b, J2 é CR8b, A2 é CR9b, D2 é CR10b, E2 é CRllb, G2 é CR12b, R6b, R7b, R9b, R10b, Rllb e R12b são H, então R5b e R8b em conjunto com os átomos aos quais eles são anexados, não formam um anel de fenil.

[00146] Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica tem um composto com uma estrutura de acordo com a Fórmula (lia):

[00147] Em outra modalidade exemplar, a formulação farmacêutica tem um composto com uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ilb):

em que R7b é um elemento selecionado a partir de H, metil, etil e fenil. R10b é um elemento selecionado a partir de H, OH, NH2, SH, halogênio, fenoxi substituído ou não-substituído, fenilalquiloxi substituído ou não-substituído, feniltio substituído ou não-substituído e fenilalquiltio substituído ou não-substituído. R1 lb é um elemento selecionado a partir de H, OH, NH2, SH, metil, fenoxi substituído ou não-substituído, fenilalquiloxi substituído ou não-substituído, feniltio substituído ou não-substituído e fenilalquiltio substituído ou não-substituído.

[00148] Em outra modalidade exemplar, é Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são H. Em outra modalidade exemplar, um elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é H e o outro elemento selecionado a partir de R10b e Rllb é um elemento selecionado a partir de halo, metil, ciano, metoxi, hidroximetil e p-cianofeniloxi. Em outra modalidade exemplar, R10b e Rllb são elementos selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, metil, ciano, metoxi, hidroximetil, e p-cianofenil. Em outra modalidade exemplar, Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal; R7b é H; R10b é F e Rllb é H. Em outra modalidade exemplar, Rllb e R12b, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos para formar um grupo fenil. Em outra modalidade exemplar, Rlb é um elemento selecionado a partir de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal; R7b é H; R10b é 4-cianofenoxi; e RllbéH.

[00149] Em outra modalidade exemplar, a formulação farmacêutica tem um composto com uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ilc):

em que R10b é um elemento selecionado a partir de H, halogênio, CN e alquil Ci_4 substituído ou não-substituído. Em outra modalidade exemplar, o composto tem a formulação que é um elemento selecionado a partir de:

[00150] Em outra modalidade exemplar, a formulação farmacêutica tem um composto com uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ild):

[00151] As formulações farmacêuticas da invenção podem assumir uma variedade de formas adaptadas para a via de administração escolhida. Aqueles versados na técnica reconhecerão diversas metodologias sintéticas que podem ser empregadas para preparar as formulações farmacêuticas não- tóxicas incorporando os compostos aqui descritos. Aqueles versados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de solventes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que podem ser usados para preparar os solvatos dos compostos da invenção, tal como água, etanol, propileno glicol, óleo mineral, óleo vegetal e dimetilsulfóxido (DMSO).

[00152] As composições da invenção podem ser administradas oralmente, topicamente, parenteral mente, por inalação ou pulverização ou através do reto em formulações de dosagem unitária contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos. Entende-se ainda que o melhor método de administração pode ser uma combinação de métodos. Administração oral na forma de uma pílula, cápsula, elixir, xarope, pastilha, comprimido, ou semelhante, é particularmente preferida. O termo parenteral como aqui usado inclui injeções subcutâneas, intradérmicas, intravasculares (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, injeção intratecal ou injeção semelhante ou técnicas de infusão.

[00153] As formulações farmacêuticas contendo compostos da invenção estão preferivelmente em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como tabletes, pílulas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.

[00154] Composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de formulações farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes para prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para fabricação de tabletes. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo prover uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como gliceril monoestearato ou gliceril distearato pode ser empregado.

[00155] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva ou parafina líquida.

[00156] Suspensões aquosas podem conter os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; e agentes de dispersão ou umedecimento, os quais podem ser um fosfatide de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidretos de hexitol, por exemplo, polietileno sorbitano monooleato. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.

[00157] Suspensões oleosas podem ser formuladas mediante suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de Arachis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de engrossamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para prover preparações orais palatadas. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[00158] Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umedecimento, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umedecimento adequados e agentes de suspensão são exemplificados para aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes também podem estar presentes.

[00159] Formulações farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água e emulsões de água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de Arachis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificadores adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma de tragacanto; fosfátidos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol; anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitan; e produtos de condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitan. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.

[00160] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter: um demulcente, um conservante, uns agentes flavorizantes e corantes. As formulações farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umedecimento adequados e agentes de suspensão, os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente, ou solvente, parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos e estéreis são comumente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Com essa finalidade qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tal como o ácido oléico, têm utilização na preparação de injetáveis.

[00161] A composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal da droga. Essas composições também podem ser preparadas mediante mistura da droga com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas normais, porém, líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[00162] Alternativamente, as composições podem ser administradas parenteralmente em um meio estéril. A droga, dependendo do veículo e da concentração usada, pode ser suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, os adjuvantes, tal como anestésico local, conservantes e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.

[00163] Para administração aos animais não humanos, a composição contendo o composto terapêutico pode ser adicionada à alimentação do animal ou à água potável. Além disso, será conveniente formular produtos de água potável e alimentação de animal de modo que o animal ingere uma quantidade apropriada do composto em sua dieta. Será adicionalmente conveniente apresentar o composto em uma composição como uma pré- mistura para adição à água de beber ou alimentação. A composição também pode ser adicionada como alimento ou suplemento de beber para seres humanos.

[00164] Níveis de dosagem da ordem de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg por quilograma de peso corpóreo por dia e mais preferivelmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg por quilograma de peso corpóreo por dia, são úteis no tratamento das condições indicadas acima. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo da condição sendo tratada e do modo específico de administração. Formas unitárias de dosagem geralmente conterão entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.

[00165] Freqüência de dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença específica tratada. Contudo, para tratamento da maioria dos distúrbios, um regime de dosagem de quatro vezes ao dia ou menos é preferido. Será entendido, contudo, que o nível de dose específica para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de droga e a gravidade da doença específica sendo submetida à terapia.

[00166] Os compostos preferidos da invenção terão propriedades farmacológicas desejáveis que incluem, mas não são limitadas a, biodisponibilidade oral, baixa toxicidade, baixa ligação de proteína de soro e meia vida desejável in vitro e in vivo. A penetração da barreira de sangue- cérebro para compostos usados para tratar distúrbios CNS é necessário, enquanto baixos níveis de cérebro dos compostos usados para tratar distúrbios periféricos são freqüentemente preferidos.

[00167] Ensaios podem ser usados para predizer essas propriedades farmacológicas desejáveis. Os ensaios usados para prever a biodisponibilidade incluem transporte através de monocamadas de células intestinais humanas, incluindo monocamadas de células Caco-2. Toxicidade aos hepatócitos cultivados pode ser usada para predizer a toxicidade do composto. A penetração da barreira de sangue-cérebro de um composto de um composto em seres humanos pode ser prevista a partir dos níveis de cérebro dos animais de laboratório que recebem o composto de forma intravenosa.

[00168] Ligação de proteína de soro pode ser prevista a partir de ensaios de ligação de albumina. Tais ensaios são descritos em um estudo de Oravcova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, páginas 1-27).

[00169] Meia vida do composto é inversamente proporcional à freqüência de dosagem de um composto. Meia vida in vitro dos compostos pode ser prevista a partir dos ensaios de meia vida microssomal como descrito por Kuhnz e Giechen (Drug Metabolism and Disposition, (1988) volume 26, páginas 1120-1127).

[00170] A quantidade da composição exigida para uso no tratamento variará não apenas com o composto específico selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente e finalmente ficará a critério do médico ou clínico assistente.

VII.a) Formulações tópicas

[00171] Em uma modalidade preferida, os métodos da invenção podem ser usados empregados através da aplicação tópica dos compostos aqui descritos.

[00172] As composições da presente invenção compreendem veículos fluidos ou semi-sólidos que podem incluir, mas não são limitados aos polímeros, engrossadores, tampões, neutralizadores, agentes de quelação, conservantes, agentes tensoativos ou emulsificantes, antioxidantes, ceras ou óleos, emolientes, filtros solares, e um solvente ou sistema de solvente misto. O solvente ou sistema de solvente misto é importante para a formação porque ele é principalmente responsável pela dissolução da droga. O melhor solvente ou sistemas de solvente misto também é capaz de manter níveis clinicamente relevantes da droga em solução apesar da adição de um solvente pobre à formulação. As composições tópicas úteis na presente invenção podem ser feitas em uma ampla variedade de tipos de produto. Esses incluem, mas não são limitados às loções, cremes, géis, bastões, sprays, ungüentos, pastas, espumas, musses, e limpadores. Esses tipos de produtos podem compreender diversos tipos de sistemas carreadores incluindo, mas não limitado às partículas, nanopartículas e lipossomas. Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicionados, tal como polivinil pirrolidona reticulado, ágar ou ácido algínico ou um seu sal tal como alginato de sódio. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, acima. A formulação pode ser selecionada para maximizar o fornecimento a um local alvo desejado no corpo.

[00173] Loções, as quais são preparações que devem ser aplicadas à pele, unha, cabelo, garra ou superfície do casco sem fricção, são preparações tipicamente líquidas ou semi-líquidas nas quais sólido finamente dividido, cera, ou líquido são dispersos. As loções tipicamente conterão agentes de suspensão para produzir melhores dispersões assim como compostos úteis para localizar e reter o agente ativo em contato com a pele, unha, cabelo, garra ou casco, por exemplo, metilcelulose, carboximetil-celulose de sódio, ou semelhante.

[00174] Cremes contendo o agente ativo para fornecimento de acordo com a presente invenção são emulsões viscosas líquidas ou semi-sólidas, quer seja óleo em água ou água em óleo. Bases de creme são laváveis em água, e contêm uma fase de óleo, um emulsificador e uma fase aquosa. A fase de óleo é geralmente compreendida de petrolato ou um álcool graxo, tal como álcool cetílico ou estearílico; a fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase de óleo em volume, e geralmente contém um umectante. O emulsificador em uma formulação de creme, como explicado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, acima, é geralmente um agente tensoativo não-iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico.

[00175] Formulações de gel também podem ser usadas em conexão com a presente invenção. Como será considerado por aqueles trabalhando no campo de formulação de drogas tópicas, os géis são semi-sólidos. Géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas substancialmente de forma uniforme por todo o líquido carreador, o qual é tipicamente aquoso, mas também pode ser um solvente ou mistura de solvente.

[00176] Ungüentos, os quais são preparações semi-sólidas, se baseiam tipicamente em petrolato ou outros derivados de petróleo. Como será considerado por aqueles versados na técnica, a base de ungüento específica a ser usada é aquela que provê ótimo fornecimento para o agente ativo escolhido para uma determinada formulação, e, preferivelmente, provê também outras características desejadas, por exemplo, emoliência ou semelhante. Como com outros carreadores ou veículos, uma base de ungüento deve ser inerte, estável, não irritante e não sensibilizante. Como explicado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), nas páginas 1399-1404, bases de ungüento podem ser agrupadas em quatro classes: bases oleaginosas; bases emulsificáveis; bases de emulsão; e bases solúveis em água. Bases de ungüento oleaginoso incluem, por exemplo, óleos vegetais, gorduras obtidas a partir de animais, e hidrocarbonetos semi-sólidos obtidos a partir e petróleo. Bases de ungüento emulsificáveis, também conhecidas como bases de ungüento absorventes, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anidra e petrolato hidrofílico. Bases de ungüento de emulsão ou são emulsões de água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água (O/W), e incluem, por exemplo, álcool cetílico, gliceril monoestearato, lanolina e ácido esteárico. Bases de ungüento solúveis em água preferidas são preparadas a partir de polietileno glicóis de peso molecular variável; outra vez, se pode fazer referência à Remington: The Science and Practice of Pharmacy, acima, para informação adicional.

[00177] Formulações úteis da invenção também abrangem os sprays. Os sprays geralmente proporcionam o agente ativo em uma solução aquosa e/ou alcoólica a qual pode ser pulverizada na pele, unha, cabelo, garra ou casco para fornecimento. Tais sprays incluem aqueles formulados para prover a concentração da solução de agente ativo no local da administração após fornecimento, por exemplo, a solução de spray pode ser composta principalmente de álcool ou outro líquido volátil semelhante no qual a droga ou agente ativo pode ser dissolvido. Mediante fornecimento à pele, unha, cabelo, garra ou casco, o carreador evapora, deixando agente ativo concentrado no local da administração.

[00178] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender carreadores de fase de gel, ou sólido, adequados. Exemplos de tais carreadores incluem, mas não são limitados a carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis.

[00179] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender um emulsificador adequado que se refere a um agente que melhora ou facilita a mistura e suspensão de óleo em água ou água em óleo. O agente emulsificador usado aqui pode consistir em um único agente emulsificador ou pode ser um agente tensoativo não-iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico ou mistura de dois ou mais agentes tensoativos; preferidos para uso aqui são os emulsificadores não-iônicos ou aniônicos. Tais agentes ativos na superfície são descritos em “McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers”, Edição Norte americana, 1980 anula publicada pela McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USA.

[00180] Preferidos para uso aqui são os alcoóis de alto peso molecular tal como cetearil álcool, cetil álcool, estearil álcool, cera emulsificante, monoestearato de gliceril. Outros exemplos são etileno glicol distearato, sorbitan triestearato, propileno glicol monoestearato, sorbitan monooletato, sorbitan monoestearato (SPAN 60), dietileno glicol monolaurato, sorbitan monopalmitato, sacarose dioleato, estearato de sacarose (CRODESTA-F- 160), polioxietileno lauril éter (BRIJ 30), polioxietileno (2) estearil éter (BRU 72), polioxietileno (21) estearil éter (BRU 721), polioxietileno monoestearato (Myrj 45), polioxietileno sorbitan monoestearato (TWEEN 60), polioxietileno sorbitan monooleato (TWEEN 80), polioxietileno sorbitan monolaurato (TWEEN 20) e oleato de sódio. Colesterol e derivados de colesterol também podem ser empregados em emulsões externamente usadas e promover emulsões de água/óleo.

[00181] Agentes de emulsificação não-iônicos especialmente adequados são aqueles com equilíbrios de hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 3 a 6 para sistema de água/óleo e 8 a 18 para sistemas de óleo/água como determinado pelo método descrito por Paul L. Lindner em “Emulsions and Emulsion”, editado por Kenneth Lissant, publicado por Dekker, New York, N.Y., 1974, páginas 188-190. Mais preferidos para uso aqui são um ou mais agentes tensoativos não-iônicos que produzem um sistema tendo HLB de aproximadamente 8 a aproximadamente 18.

[00182] Exemplos de tais emulsificadores não-iônicos incluem, mas não são limitados a “BRIJ 72”, o nome comercial para um polioxietileno (2) estearil éter tendo um HLB de 4.9; “BRIJ 721”, o nome comercial para um polioxietileno (21) estearil éter tendo um HLB de 15.5, “Brij 30”, o nome comercial para polioxietileno lauril éter tendo um HLB de 9.7; “Polawax”, o nome comercial para cera emulsificante tendo um HLB de 8.0; “Span 60”, o nome comercial para sorbitan monoestearato tendo um HLB de 4.6; “Crodesta F-160”, o nome comercial para estearato de sacarose tendo um HLB de 14.5. Todos esses materiais estão disponíveis através da Ruger Chemicals Inc.; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals; e BASF. Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um agente emulsificador, cada agente emulsificador está presente em uma quantidade a partir de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5% em peso, preferivelmente 0,5 a 2,0%, mais preferivelmente 1,0% ou 1,8%. Preferivelmente o agente emulsificador compreende uma mistura de estearato 21 (em aproximadamente 1,8%) e estearato 2 (em aproximadamente 1,0%).

[00183] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender emolientes adequados. Emolientes são materiais usados para a prevenção ou alívio de secura, assim como para a proteção da pele, cabelo, unha, garra ou casco. Emolientes úteis incluem, mas não são limitados a, cetil álcool, isopropil miristato, estearil álcool, e semelhante. Uma ampla variedade de emolientes adequados é conhecida e pode ser usada aqui. Vide, por exemplo, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a Edição, Volume 1, páginas 32-43 (1972), e Patente US 4.919.934, de Deckner et al., expedida em 24 de abril de 1990, ambas incorporadas aqui como referência integralmente. Esses materiais estão disponíveis através da Ruger Chemical Co., (Irvington, NJ).

[00184] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um emoliente, cada emoliente está presente em uma quantidade a partir de aproximadamente 0,1 a 15%, preferivelmente 0,1 a aproximadamente 3,0, mais preferivelmente 0,5, 1,0, ou 2,5% em peso. Preferivelmente o emoliente é uma mistura de cetil álcool, isopropil miristato e estearil álcool em uma razão de 1/5:2. O emoliente pode também ser uma mistura de cetil álcool e estearil álcool em uma razão de 1:2.

[00185] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender antioxidantes adequados, substâncias conhecidas como inibindo a oxidação. Antioxidantes adequados para uso de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitadas a, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, palmitato ascórbico, hidroxianizol butilado, 2,4,5-triidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-tert- butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiaca, propil gaiato, ácido tiodipropiônico, dilauril tiodipropionato, tert-butilidroquinona e tocoferóis tais como vitamina E, e semelhante, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres desses compostos. Preferivelmente, o antioxidante é hidroxitolueno butilado, hidroxianizol butilado, propil gaiato, ácido ascórbico, sais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres dos mesmos, ou suas misturas. Mais preferivelmente, o antioxidante é hidroxitolueno butilado. Esses materiais estão disponíveis através da Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ).

[00186] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um antioxidante, a quantidade total do antioxidante presente é de aproximadamente 0,001 a 0,5% em peso, preferivelmente 0,05 a aproximadamente 0,5% em peso, mais preferivelmente 0,1%.

[00187] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender conservantes adequados. Conservantes são compostos adicionados a uma formulação farmacêutica para atuar como agente antimicrobiano. Entre os conservantes conhecidos na técnica como sendo eficazes e aceitáveis em formulações parenterais estão cloreto de benzalcônio, benzetônio, clorohexidina, fenol, m-cresol, álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, o-cresol, p-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido benzóico, e diversas misturas dos mesmos. Vide, por exemplo, Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel). Preferivelmente, o conservante é selecionado de metilparabeno, propilparabeno e suas misturas. Esses materiais estão disponíveis através da Inolex Chemical Co (Philadelphia, PA) ou Spectrum Chemicals.

[00188] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um conservante, a quantidade total do conservante presente é de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5% em peso, preferivelmente de aproximadamente 0,1 a 0,5%, mais preferivelmente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,15. Preferivelmente o conservante é uma mistura de metilparabeno e propilbarbeno em uma razão de 5:1. Quando álcool é usado como um conservante, a quantidade é normalmente de 15 a 20%.

[00189] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender agentes de quelação adequadas para formar complexos com cátions de metal que não cruzam uma bicamada de lipídio. Exemplos de agentes de quelação adequados incluem ácido etileno diamina tetracético (EDTA), ácido etileno glicol-bis(beta-aminoetil éter)-N,N,N’,N’-tetracético (EGTA) e ácido 8-Amino-2-[(2-amino-5-metilfenoxi)metil]-6- metoxiquinolina-N,N,N’,N’-tetracético, sal de tetrapotássio (QUIN-2). Preferivelmente os agentes de quelação são EDTA e ácido cítrico. Esses materiais estão disponíveis através da Spectrum Chemicals.

[00190] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um agente de quelação, a quantidade total de agente de quelação presente é de aproximadamente 0,005% a 2,0% em peso, preferivelmente de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% em peso, mais preferivelmente de aproximadamente 0,1% em peso.

[00191] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender agentes de neutralização adequados usados para ajustar o pH da formulação para dentro de uma faixa farmaceuticamente aceitável. Exemplos de agentes de neutralização incluem, mas não são limitados à trolamina, trometamina, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico, e ácido acético. Tais materiais estão disponíveis a partir da Spectrum Chemicals (Gardena, CA).

[00192] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um agente neutralizador, a quantidade total de agente neutralizador presente é a partir de aproximadamente 0,1% em peso a aproximadamente 10% em peso, preferivelmente 0,1% em peso a aproximadamente 5,0% em peso, e mais preferivelmente de aproximadamente 1,0% em peso. O agente neutralizador é geralmente adicionado em qualquer que seja a quantidade exigida para trazer a formulação para o pH desejado.

[00193] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender agentes de aumento de viscosidade adequados. Esses componentes são compostos que podem ser difundidos capazes de aumentar a viscosidade de uma solução contendo polímero através da interação do agente com o polímero. CARBOPOL ULTREZ 10 também pode ser usado como um agente de aumento de viscosidade. Esses materiais são disponibilizados pela Noveon Chemicals, Cleveland, OH.

[00194] Quando as formulações tópicas da presente invenção contêm pelo menos um agente de aumento de viscosidade, a quantidade total do agente de aumento de viscosidade presente é de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 5,0% em peso, preferivelmente de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 1,0% em peso, e mais preferivelmente a partir de aproximadamente 0,4% a aproximadamente 0,6% em peso.

[00195] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender melhoradores de penetração de unha adequadas. Exemplos de melhoradores de penetração de unha incluem compostos de mercaptana, sulfitos e bissulfitos, agentes ceratolíticos e agentes tensoativos. Melhoradores de penetração de unha adequados para uso na invenção são descritos em maior detalhe em Malhotra et al., J. Pharm. Sei., 91:2, 312-323 (2002), que é incorporado aqui integralmente como referência.

[00196] As composições farmacêuticas tópicas também podem compreender um ou mais solventes adequados. A capacidade de qualquer substancia sólida (soluto) em dissolver em qualquer substância líquida (solvente) depende das propriedades físicas do soluto e do solvente. Quando os solutos e os solventes têm propriedades físicas similares a solubilidade do soluto no solvente será a mais elevada. Isso leva ao entendimento tradicional de que “tal dissolve tal”. Solventes podem ser caracterizados em um extremo como óleos lipofílicos não-polares, enquanto que no outro extremo como solventes hidrofílicos polares. Solventes oleosos dissolvem outras substâncias não-polares, mediante interações Van der Wals enquanto que a água e outros solventes hidrofílicos dissolvem substâncias polares mediante interações iônicas, bipolares, ou ligação de hidrogênio. Todos os solventes Todos os solventes podem ser relacionados ao longo de uma série contínua a partir do menos polar, isto é, hidrocarbonetos tais como decano, até o solvente mais polar sendo água. Um soluto terá sua mais elevada solubilidade em solventes tendo polaridade equivalente. Desse modo, para as drogas tendo solubilidade mínima em água, os solventes menos polares proporcionarão solubilidade aperfeiçoada com o solvente tendo a polaridade quase equivalente ao soluto proporcionando solubilidade máxima. A maioria das drogas tem polaridade intermediária, e desse modo experimentam solubilidade máxima em solventes tais como propileno glicol e etanol, que são significativamente menos polares do que a água. Se a droga tem maior solubilidade em propileno glicol (por exemplo, 8% (peso/peso)) do que em água (por exemplo, 0,1% (peso/peso)), então a adição de água ao propileno glicol deve diminuir a quantidade máxima de solubilidade de droga para a mistura de solvente em comparação com o propileno glicol puro. A adição de um solvente pobre a um solvente excelente diminuirá a solubilidade máxima para a mistura em comparação com a solubilidade máxima no solvente excelente.

[00197] Quando os compostos são incorporados em formulações tópicas a concentração do ingrediente ativo na formulação pode ser limitada pela solubilidade do ingrediente ativo no solvente escolhido e/ou carreador. Drogas não-lipofílicas tipicamente exibem muito pouca solubilidade em solventes farmaceuticamente aceitáveis e/ou carreadores. Por exemplo, a solubilidade de alguns compostos da invenção em água é inferior a 0,00025% em peso/peso. A solubilidade dos mesmos compostos na invenção pode ser inferior a aproximadamente 2% em peso/peso quer seja em propileno glicol ou isopropil miristato. Em uma modalidade da presente invenção, dietileno glicol monoetil éter (DGME) é o solvente usado para dissolver os compostos da Fórmula (I) e Fórmula (II). Acredita-se que os compostos na invenção, úteis na presente formulação, tenham uma solubilidade a partir de aproximadamente 10% em peso/peso até aproximadamente 25% em peso/peso em DGME. Em outra modalidade um sistema de co-solvente de água DGME é usado para dissolver os compostos da Fórmula (I) e Fórmula (II). A capacidade de solvente de DGME é reduzida quando água é adicionada; contudo, o sistema de co-solvente DGME/água também pode ser projetado para manter a concentração desejada a partir de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% em peso/peso de ingrediente ativo. Preferivelmente o ingrediente ativo está presente a partir de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 3% em peso/peso, e mais preferivelmente em aproximadamente 1% em peso/peso, nas formulações tópicas como aplicadas. Devido ao fato de DGME ser menos volátil do que a água, quando a formulação tópica evapora na aplicação, o agente ativo se torna mais solúvel na formulação de creme. Essa solubilidade aumentada reduz a probabilidade de biodisponibilidade reduzida causada pela droga precipitando na superfície da pele, unha, cabelo, garra ou casco.

[00198] Formas líquidas, tal como loções adequadas para administração tópica ou adequadas para aplicação cosmética, podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e aplicação, engrossadores, aperfeiçoadores de penetração, e semelhantes. Formas sólidas tais como cremes ou pastas ou semelhantes podem incluir, por exemplo, quaisquer dos seguintes ingredientes: água, óleo, álcool ou graxa como um substrato com agente tensoativo, polímeros tais como polietileno glicol, engrossadores, sólidos e semelhantes. Formulações líquidas ou sólidas podem incluir tecnologias de fornecimento melhorado tais como lipossomas, microssomas, micro esponjas e semelhante.

[00199] Adicionalmente, os compostos podem ser fornecidos utilizando um sistema de liberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis e polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Diversos materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são conhecidos daqueles versados na técnica.

[00200] Regimes de tratamento tópico de acordo com a prática desta invenção compreendem aplicar a composição diretamente à pele, unha, cabelo, garra ou casco no local de aplicação, a partir de uma até várias vezes diariamente.

[00201] As formulações da presente invenção podem ser usadas para tratar, aliviar ou prevenir condições ou sintomas associados às infecções bacterianas, acne, inflamação e semelhante.

[00202] Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica inclui uma solução simples. Em uma modalidade exemplar, a solução simples inclui um álcool. Em uma modalidade exemplar, a solução simples inclui álcool e água. Em uma modalidade exemplar, o álcool é etanol, etileno glicol, propanol, polipropileno glicol, isopropanol ou butanol. Em outra modalidade exemplar, a solução simples é um elemento selecionado a partir de polipropileno glicol em aproximadamente 10% e etanol em aproximadamente 90%; polipropileno glicol em aproximadamente 20% e etanol em aproximadamente 80%; polipropileno glicol em aproximadamente 30% e etanol em aproximadamente 70%; polipropileno glicol em aproximadamente 40% e etanol em aproximadamente 60%; polipropileno glicol em aproximadamente 50% e etanol em aproximadamente 50%; polipropileno glicol em aproximadamente 60% e etanol em aproximadamente 40%; polipropileno glicol em aproximadamente 70% e etanol em aproximadamente 30%; polipropileno glicol em aproximadamente 80% e etanol em aproximadamente 20%; polipropileno glicol em aproximadamente 90% e etanol em aproximadamente 10%.

[00203] Em uma modalidade exemplar, a formulação farmacêutica é uma laca. Por favor, vide Remington, acima, para mais informação sobre a produção de lacas.

[00204] Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%. Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 12,5%. Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%. Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%. Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 2% a aproximadamente 8%. Em uma modalidade exemplar, o composto está presente na formulação farmacêutica em uma concentração a partir de aproximadamente 4% a aproximadamente 9%.

VII.b) Agentes Ativos adicionais

[00205] O que se segue são exemplos dos agentes cosméticos e farmacêuticos que podem ser adicionados às formulações farmacêuticas tópicas da presente invenção. Os agentes a seguir são compostos conhecidos e estão disponíveis comercialmente.

[00206] Agentes antiinflamatórios incluem, mas não são limitados a: bisabolol, mentolato, dapsona, aloe, hidrocortisona e semelhantes.

[00207] Vitaminas incluem, mas não são limitadas a: Vitamina B, Vitamina E, Vitamina A, Vitamina D, e semelhantes e derivados de vitamina tais como tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno e semelhante.

[00208] Agentes anti-envelhecimento incluem, mas não são limitados a: niacinamida, retinol e derivados de retinóides, AHA, ácidos ascórbico, ácido lipóico, co-enzima Q 10, ácidos beta hidróxi, ácido salicílico, peptideos de ligação de cobre, dimetilaminoetil (DAEA), e semelhantes.

[00209] Protetores solares e/ou agentes de alívio de queimadura do sol incluem, mas não são limitados a: PABA, jojoba, aloe, padimato-O, metoxicinamatos, proxamina HC1, lidocaína e semelhantes. Agentes de bronzeamento artificial incluem, mas não são limitados a: diidroxiacetona (DHA).

[00210] Agentes de tratamento de psoríase e/ou agentes de tratamento de acne incluem, mas não são limitados a: ácido salicílico, peróxido de benzoíla, alcatrão de carvão, sulfeto de selênio, óxido de zinco, piritiona (zinco e/ou sódio), tazaroteno, calcipotrieno, tretinoína, adapaleno e semelhante.

[00211] Agentes que são efetivos para controlar ou modificar a ceratinização, incluindo sem limitação: tetrinoína, tazaroteno, e adapaleno.

[00212] As composições compreendendo um composto/agente ativo da Fórmula (I) e Fórmula (II), e opcionalmente pelo menos um desses agentes adicionais, devem ser administradas topicamente. Em uma aplicação primária, isso conduz aos compostos da invenção e qualquer outro agente ativo trabalhando e tratando a pele, unha, cabelo, garra ou casco. Alternativamente, qualquer um dos agentes ativos topicamente aplicados também pode ser fornecido sistemicamente mediante vias transdérmicas.

[00213] Em tais composições um agente adicional cosmeticamente ou farmaceuticamente eficaz, tal como um agente antiinflamatório, vitamina, agente antienvelhecimento, protetor solar, e/ou agente de tratamento de acne, por exemplo, é normalmente um componente em espelho (a partir de aproximadamente 0,001% até aproximadamente 20% em peso ou preferivelmente a partir de aproximadamente 0,01% até aproximadamente 10% em peso) com o restante sendo diversos veículos ou carreadores e meios auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.

VII c) Testes

[00214] Compostos preferidos para uso nas formulações tópicas presentes terão certas propriedades farmacológicas. Tais propriedades incluem, mas não são limitadas à baixa toxicidade, baixa ligação de proteína de soro e meias vidas desejáveis in vitro e in vivo. Os ensaios podem ser usados para predizer essas propriedades farmacológicas desejáveis. Os ensaios usados para predizer a biodisponibilidade incluem transporte através de monocamadas de células intestinais humanas, incluindo monocamadas de célula CA-2. A ligação de proteína de soro pode ser prevista a partir dos ensaios de ligação de albumina. Tais ensaios são descritos em uma análise por Oravcova et al. (1996, J. Chromat. B677: 1-27). A meia vida do composto é inversamente proporcional à freqüência de dosagem de um composto. Meia vidas in vitro dos compostos podem ser previstas a partir dos ensaios de meia vida microssomal como descrito por Kuhnz e Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, páginas 1120-1127).

[00215] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas mediante procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de célula ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a razão entre LD50 e EDso- Os compostos que apresentam índices terapêuticos elevados são preferidos. Os compostos obtidos a partir desses ensaios de cultura de célula e estudos com animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem de tais compostos está compreendida preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação exata, via de administração e dosagem podem ser escolhidos pelo médico do indivíduo em vista da condição do paciente. (Vide, por exemplo, Fingi et al., 1975, em “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1).

VII. d) Administração

[00216] Para qualquer composto usado no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células, como revelado aqui. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos de animal para obter uma faixa de concentração circulante que inclui o EC50 (dose eficaz para aumento de 50%) como determinado na cultura de células, isto é, a concentração do composto de teste que obtém uma inibição média em relação ao máximo de desenvolvimento de células bacterianas. Tal informação pode ser usada para determinar mais exatamente as doses úteis em seres humanos.

[00217] Em geral, os compostos preparados pelos métodos, e a partir dos intermediários, descritos aqui, serão administrados em uma quantidade terapeuticamente ou cosmeticamente eficaz por intermédio de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem a utilidades similares. Será entendido, contudo, que o nível de dose específico para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corpóreo, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade da doença específica sendo submetida à terapia e o julgamento do médico que prescreve. A droga pode ser administrada a partir de 1 vez ou 2 vezes ao dia, ou de até 3 vezes ou 4 vezes ao dia.

[00218] Quantidade e intervalo de dosagens podem ser ajustados individualmente para proporcionar níveis de plasma da fração ativa que são suficientes para manter os efeitos inibidores de crescimento de células bacterianas. Dosagens normais para os pacientes para administração sistêmica variam de 0,1 a 1.000 mg/dia, preferivelmente, 1-500 mg/dia, mais preferivelmente 10-200 mg/dia, ainda mais preferivelmente 100-200 mg/dia. Dito em termos de áreas de superfície do corpo do paciente, as dosagens normais variam de 50-91 mg/m2/dia.

[00219] A quantidade do composto em uma formulação pode variar dentro da faixa completa empregada por aqueles versados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentagem em peso (% em peso) de aproximadamente 0,01-10% em peso da droga baseada na formulação total, com o restante sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de aproximadamente 0,1-3,0% em peso, mais preferivelmente, aproximadamente 1,0% em peso.

[00220] A invenção é ilustrada adicionalmente pelos Exemplos a seguir. Os Exemplos não têm o propósito de definir ou limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

[00221] NMR de próton são registrados em espectrômetro Varian AS 300 e mudanças químicas são reportadas como δ (ppm) campo abaixo a partir de tetrametilsilano. Espectros de massa são determinados em Micromass Quattro II.

EXEMPLO 1 Preparação de 3 a partir de 1 1.1 Redução de Acido Carboxüico

[00222] A uma solução de 1 (23,3 mmol) em THF anidro (70 mL) sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução BH3 THF (1,0 M, 55 mL, 55 mmol) a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Então a mistura foi esfriada outra vez com banho de gelo e MeOH (20 mL) foi adicionado em gotas para decompor o BH3 em excesso. A mistura resultante foi agitada até que nenhuma bolha foi liberada e então NaOH a 10% (10 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada e o resíduo foi misturado com água (200 mL) e extraído com EtOAc. O resíduo a partir da evaporação rotativa foi purificado mediante cromatografia de coluna Flash sobre gel de sílica para proporcionar 20,7 mmol de 3.

1.2 Resultados

[00223] Compostos exemplares da estrutura 3 preparados pelo método acima são providos abaixo.

1.2.a 2-Bromo-5-clorobenzil Álcool

[00224] 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 5,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H) e 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ppm.

l.2.b 2-Bromo-5-metoxibenzil Álcool

[00225] 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, ./= 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd,.// = 3 Hz, J2 = 3 Hz, 1H), 5,43 (t, ./= 5,7 Hz, 1H), 4,44(d, J=5,lHz,2H), 3,76(s,3H).

EXEMPLO 2 Preparação de 3 a partir de 2 2.1. Redução de Aldeído

[00226] A uma solução de 2 (Z = H, 10,7 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (5,40 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 9,9 mmol de 3.

2.2. Resultados

[00227] Compostos exemplares da estrutura 3 preparados pelo método acima são providos abaixo.

2.2.a 2-Bromo-5-(4-cianofenoxiIbenzil Álcool

[00228] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 2,00 (br s, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,88 (dd, J= 8,5; 2,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 2H).

2.2.b 2-Bromo-4-(4-cianofenoxiIbenzil Álcool

[00229] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 5,48 (t, 1H) e 4,50 (d, 2H) ppm.

2.2.c 5- (4-Cianofenoxi}-1-lndanol

[00230] M.p.50-53°C. MS (ESI+): m/z = 252 (M+l). HPLC: 99,7% de pureza em 254 nm e 99,0% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,03 (q, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H) e 1,85-1,74 (m, 1H) ppm.

2.2. d 2-Bromo-5-( tert-butildimetilsiloxi)benzil Álcool

[00231] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 0,20 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 4,67 (br s,lH), 6,65 (dd, J= 8,2; 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,8 Hz, 1H).

[00232] Exemplos adicionais de compostos que podem ser produzidos por esse método incluem 2-bromo-4-(3-cianofenoxi)benzil álcool; 2-bromo-4- (4-clorofenoxi)benzil álcool; 2-bromo-4-fenoxibenzil álcool; 2-bromo-5-(3,4- dicianofenoxi)benzil álcool; 2-(2-bromo-5-fluorofenil)etil álcool; 2-bromo-5- fluorobenzil álcool; e l-bromo-2-naftalenometanol.

EXEMPLO 3 Preparação de 4 a partir de 3 3.1 Alguilação Protetora

[00233] O composto 3 (20,7 mmol) foi dissolvido em CH2O2 (150 mL) e esfriado até 0°C com banho de gelo. A essa solução sob nitrogênio foram adicionados em seqüência N,N-di-isopropil etil amina (5,4 mL, 31,02 mmol, 1.5 eq) e clorometil metil éter (2 mL, 25,85 mmol, 1.25 eq). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e lavada com água saturada com NaHCO3 e então água saturada com NaCl. O resíduo após evaporação rotativa foi purificado mediante cromatografia de coluna Flash sobre sílica gel para proporcionar 17,6 mmol de 4.

3.2 Resultados

[00234] Compostos exemplares da estrutura 4 e preparados pelo método acima são providos abaixo.

3.2. a 2-Bromo-5-cloro-l-(metoximetoximetil)benzeno

[00235] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 2,4 & 0,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) e 3,30 (s, 3H)ppm.

3.2.b 2-Bromo-5-fluoro-l-f 1 -(metoximetoxi)etillbenzeno

[00236] 1H-NMR (300,058 MHz, CDC13) δ ppm 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,07 (q, ./= 6,5 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,25 (dd, J= 9,7; 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,8; 5,3 Hz, 1H).

3.2.c 2-Bromo-5-fluoro-l-[2- (metoximetoxi)etiljbenzeno

[00237] 1H-NMR (300,058 MHz, CDC13) δ ppm 3,04 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,77 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,82 (td, J= 8,2; 3,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 9,4; 2,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,8; 5,3 Hz, 1H).

3.2. d 2-Bromo-4,5-difluoro-l-(metoximetoximetil jhenz.eno

[00238] 1H-NMR (300,058 MHz, CDC13) δ ppm 3,42 (s, 3H), 4,57 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H).

3.2.e 2-Bromo-5-ciano-l-(metoximetoximetil)benzeno

[00239] 1H-NMR (300,058 MHz, CDC13) δ ppm 3,43 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,43 (dd, 7= 8,2; 4.1 Hz, 1H), 7,66 (d, ./= 8,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 4,1 Hz, IH).

3.2.f 2-Bromo-5-metoxi-1 -(metoximetoximetillbenzeno

[00240] ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (dd, = 1,2 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, Ji = 3 Hz, J2= 3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,32 (d, J = 2,1 Hz, 3H) ppm.

3.2. g 1-Benzil -1- (2-bromofenil)-l-(metoximetoxi) etano

[00241] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,70-7,67 (m, 1H), 7,25- 7,09 (m, 6H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,22 (s, 3H) e 1,63 (s, 3H) ppm.

3.2.h 2-Bromo-6-fluoro-l-(metoximetoximetillbenzeno

[00242] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3.43 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.76 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.05 (t, ./= 9.1 Hz, 1H), 7.18 (td, ./= 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H).

3.2.1 2-Bromo-4-(4-cianofenoxi)-l-( metoximetoximetil )benzeno

[00243] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.56 (s, 2H) e 3.31 (s, 3H) ppm. 3.2.j 2-Bromo-5-(tert-butildimetilsiloxi)-l-(metoximetoximetil)benzeno

[00244] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 0.19 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.64 (dd, J= 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H).

3.2.k 2-Bromo-5-(2-cianofenoxi)-l-(metoximetoximetil)benzeno

[00245] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3.41 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.16 (td, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 8.8, 7.6,1.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd,J= 7.9,1.8 Hz, 1H).

3.2.1 2-Bromo-5-fenoxi-l-(rnethoximetoximetil)benzeno

[00246] 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3.40 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.80 (dd, J= 8.8, 2.9 hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.9 hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H).

[00247] Exemplos adicionais de compostos que podem ser produzidos por esse método incluem: 2-bromo-l-(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo- 5-metil-l -(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5-(metoximetoximetil)-l - (metoximetoximetil)benzeno;2-bromo-5-fluoro-l-(metoximetoximetil) benzeno; l-bromo-2-(metoximetoximetil)naftaleno; 2-bromo-4-fluoro-l - (metoximetoximetil)benzeno; 2-fenil-l -(2-bromofenil)-l -(metoximetoxi) etano; 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)-1 -(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo- 4-(3-cianofenoxi)-l-(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-4-(4- clorofenoxi)-1 -(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-4-fenoxi-l- (metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5-(3,4-dicianofenoxi)-l- (metoximetoximetil)benzeno.

EXEMPLO 4 Preparação dei a partir de 4 via 5 4.1 Metalação e boronação

[00248] A uma solução de 4 (17,3 mmol) em THF anidro (80 mL) a - 78°C sob nitrogênio foi adicionado em gotas tert-BuLi ou n-BuLi (11,7 mL) e a solução se tornou marrom, colorida. Então, B(OMe)s (1,93 mL, 17,3 mmol) foi injetado em uma porção e o banho de esfriamento foi removido. A mistura foi aquecida gradualmente com agitação por 30 minutos e então agitada com banho de água por 2 horas. Após a adição de 6N de HC1 (6 mL), a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e aproximadamente 50% de hidrólise ocorreu como mostrado pela análise TLC. A solução foi evaporada giratoriamente e o resíduo foi dissolvido em MeOH (50 mL) e 6N de HC1 (4 mL). A solução foi refluída por 1 hora e a hidrólise foi concluída como indicado pela análise TLC. Evaporação rotativa proporcionou um resíduo que foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco e então evaporado. O produto bruto foi purificado mediante cromatografia de coluna flash sobre gel de sílica para prover um sólido com 80% de pureza. O sólido foi purificado adicionalmente mediante lavagem com hexano para proporcionar 7,2 mmol de I.

4.2 Resultados

[00249] Dados analíticos para compostos exemplares da estrutura I são providos abaixo.

4.2.a 5-Cloro-l,3-diidro-l-hidroxi-2J-benzoxaborol (Cl)

[00250] M.p. 142-150°C. MS (ESI): m/z = 169 (M+l, positivo) e 167 (M-l, negativo). HPLC (220 nm): 99% pureza. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 9.30 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) e 4.96 (s, 2H) ppm.

4.2.b 1,3-Diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C2)

[00251] M.p. 83-86°C. MS (ESI): m/z = 135 (M+l, positivo) e 133 (M- 1, negativo). HPLC (220 nm): 95.4% pureza. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H) e 4.97 (s, 2H) ppm.

4.2.c 5-Fluoro-1,3-diidro-1-hidróxi-3-metil-2,1-benzoxaborol (C3)

[00252] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 5.17 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (dd, J= 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.2, 5.9 Hz, lH),9.14(s, 1H).

4.2.d 6-Fluoro-l-hidroxi-l,2,3,4-tetraidro-2,l-benzoxaborina (C4)

[00253] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.69 (dd, J= 8.2, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

4.2.e 5,6-Difluoro-F3-diidro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C5)

[00254] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.94 (s, 2H), 7.50 (dd, J= 10.7, 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, ./= 9.7, 8.2 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H).

4.2.f5-Ciano-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C6)

[00255] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.03 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 9.53 (s, IH).

4.2. g 1,3-Diidro-l-hidroxi-5-metoxi-2,l -benzoxaborol (C7)

[00256] M.p. 102-104°C. MS ESI: m/z = 165.3 (M+l) e 162.9 (M-l). :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s,3 H) ppm.

4.2. h 1,3-Diidro-l-hidroxi-5-metil-2,l -benzoxaborol (C8)

[00257] M.p. 124-128°C. MS ESI: m/z = 148.9 (M+l) e 146.9 (M-l). NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, IH), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm.

4.2. i 1,3-Diidro-l-hidroxi-5-hidroximetil-2,l-benzoxaborol (C9)

[00258] MS: m/z = 163 (M-l, ESI-). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.33 (s, IH), 7.27 (d, IH), 5.23 (t, IH), 4.96 (s, 2H), 4.53 (d, 2H) ppm.

4.2.j 1.3-Diidro-5-fluoro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIO)

[00259] M.p. 110-114°C. MS ESI: m/z =150.9 (M-l). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, IH), 7.73 (dd, Ji = 6 Hz, J2 = 6 Hz, IH), 7.21 (m, IH), 7.14 (m, IH), 4.95 (s, 2H) ppm.

4.2. k 1.3-Diidro-2-oxa-l-ciclopentalalnaftaleno (CH)

[00260] M.P. 139-143°C. MS ESI: m/z = 184.9 (M+l). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9.21 (s, IH), 8.28 (dd, Ji = 6.9 Hz, J2= 0.6 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.59-7.47 (m, 3H), 5.09 (s, 2H) ppm.

4.2.1 7-Hidroxi-2.1 -oxaborolano[5,4-clpiridina (Cl2)

[00261] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.00 (s, 2H), 7.45 (d, J= 5.0 Hz, IH), 8.57 (d, J= 5.3 Hz, IH), 8.91 (s, IH), 9.57 (s, IH). ESI-MS m/z 134 (M-H), C6H6BN02=135.

4.2.m 1,3-Düdro-6-fluoro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C13)

[00262] M.p.110-117.5°C. MS (ESI): m/z = 151 (M-l, negativo). HPLC (220 nm): 100% pureza. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.29 (td, 1H) e 4.95 (s, 2H) ppm.

4.2.n 3-Benzill-l,3-diidro-l-hidroxi-3-metil-2,l-benzoxaborol (Cl4)

[00263] MS (ESI): m/z = 239 (M+l, positivo). HPLC: 99.5% pureza em 220 nm e 95.9% em 254 nm. NMR (300 MHz, DMSO-do): δ 8.89 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.00 (d, 1H) e 1.44 (s, 3H) ppm.

4.2.0 3-Benzil -1,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C15)

[00264] MS (ESI+): m/z = 225 (M+l). HPLC: 93.4% pureza em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35-7.14 (m, 7H), 5.38 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H) e 2.77 (dd, 1H) ppm.

4.2.p l,3-Diidro-4-fluoro-l-hidroxi-2,l-benzoxaborol (C16)

[00265] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5.06 (s, 2H), 7.26 (ddd, J= 9.7, 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (td, ./= 8.2,4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H).

4.2.q 5-(4-Cianofenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (Cl7)

[00266] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.95 (s, 2H), 7.08 (dd, ./= 7.9,2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, ./= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 9.22 (s, 1H).

4.2.r 6-(4-Cianofenoxi)-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (Cl8)

[00267] M.p.l48-151°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250 (M- 1) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98.7% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ 9.26 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H) e 4.99 (s, 2H) ppm

4.2.s 6-( 3-Cianofenoxi )-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C19)

[00268] M.p.l46-149°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250 (M- 1) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 97.9% em 220 nm. NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ 9.21 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.34- 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H) e 4.98 (s, 2H) ppm.

4.2.16-(4-Clorofenoxi)-l,3-diidro-l -hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C20)

[00269] M.p.ll9-130°C. MS: m/z = 261 (M+l) (ESI+) e m/z = 259 (M- 1) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98.9% em 220 nm. NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9.18 (s, IH), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.29 (d, IH), 7.19 (dd, IH), 7.01 (d, 2H) e 4.96 (s, 2H) ppm.

4.2.u 6-Fenoxi-l ,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C21)

[00270] M.p.95-99°C. MS: m/z = 227 (M+l) (ESI+) e m/z = 225 (M-l) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 98.4% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ 9.17 (s, IH), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.28 (s, IH), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 2H) e 4.96 (s, 2H) ppm.

4.2.v 5-(4-Cianobenziloxi)-l,3-diidro-l-hidroxi-2,l-benzoxaborol (C22)

[00271] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.90 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.98 (dd, J= 7.9,2.1 Hz, IH), 7.03 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, IH), 9.01 (s, IH).

4.2.w 5-(2-Cianofenoxi )-l ,3-diidro-l-hidroxi-2,l -benzoxaborol (C23)

[00272] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.95 (s, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.32 (td, J= 1.6, 1.2 Hz, IH), 7.68 (ddd, J= 9.1, 7.6, 1.8 Hz, IH), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.91 (dd, J= 7.9,1.8 Hz, IH).

4.2.x 5-Fenoxi-1,3-diidro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C24)

[00273] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.91 (s, 2H), 6.94 (s, IH), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.05 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 7.3 Hz, IH), 7.41 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, IH), 9.11 (s, IH).

4.2.y 5-[4-(N, N-Dietilcarbamoila )fenoxi I -1,3-diidro-1 -hidroxi-2,1 - benzoxaborol (C25)

[00274] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.08 (br s, 6H), 3.1- 3.5 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, .1=1.9 Hz, IH), 9.15 (s, IH).

4.2.z L3-Diidro-l-hidroxi-5-[4-(morfolinocarbonil)fenoxil-2,1-benzoxaborol (C26)

[00275] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.3-3.7 (m, 8H), 4.93 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 4H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).

4.2.aa 5-( 3,4-Dicianofenoxi)-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIT)

[00276] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.97 (s, 2H), 7.13 (dd, J= 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H).

4.2.ab 6-Feniltio-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C28)

[00277] M.p.l21-124°C. MS: m/z = 243 (M+l) (ESI+) e m/z = 241 (M- 1) (ESI-). HPLC: 99.6% pureza em 254 nm e 99.6% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9.25 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), e 4.98 (s, 2H) ppm.

4.2.ac 6-(4-trifluorometoxifenoxi)-l-3-diidro-l-hidroxi-2.1-benzoxaborol (C29)

[00278] M.p.97-101°C. MS: m/z = 311 (M+l) (ESI+) e m/z = 309 (M-l) (ESI-).

[00279] HPLC: 100% pureza em 254 nm e 100% em 220 nm. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô): δ 9.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), e 4.97 (s, 2H) ppm.

4.2. ad 5-(N-Metil-N-fenilsulfonilamino)-1,3-diidro-l-hidroxi-2 J- benzoxaborol (C30)

[00280] M.p.85-95°C. MS: m/z = 304 (M+l) (ESI+) e m/z = 302 (M-l) (ESI-). HPLC: 96.6% pureza em 254 nm e 89.8% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ 9.23 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.91 (s, 2H) e 3.14 (s, 3H) ppm. 4.2.ae 6-(4-Metoxifenoxi)-1,3-diidro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C31)

[00281] M.p. 126-129°C. MS: m/z = 257 (M+l) (ESI+) e m/z = 255 (M-l) (ESI-). HPLC: 98.4% pureza em 254 nm e 98.4% em 220 nm. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9.14 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.93 (s, 2H) e 3.73 (s, 3H) ppm. 4.2.af 6-(4-Metoxifeniltio}-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C32)

[00282] M.p.95-100°C. MS: m/z = 272 (M+), 273 (M+l) (ESI+) e m/z = 271 (M-l) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 99.2% em 220 nm. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 4.93 (s, 2H) e 3.76 (s, 3H) ppm.

4.2.ag 6-(4-Metoxifenilsulfonil}-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C33)

[00283] M.p.l80-192°C. MS: m/z = 305 (M+l) (ESI+) e m/z = 303 (M- 1) (ESI-).

[00284] HPLC: 96.8% pureza em 254 nm e 95.5% em 220 nm. JH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.02 (s, 2H) e 3.80 (s,3H) ppm.

4.2.ah 6-(4-Metoxifenilsulfinil)-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C34)

[00285] 1H NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 9.37 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.00 (s, 2H) e 3.76 (s, 3H) ppm.

4.2.ai 5-Trifluorometil-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C35)

[00286] M.p.113-118°C. MS: m/z = 203 (M+l) (ESI+) e m/z = 201 (M- 1) (ESI-). HPLC: 100% pureza em 254 nm e 100% em 220 mn. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ 9.48 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, 1H) e 5.06 (s, 2H) ppm.

4.2.aj 4-(4-Cianofenoxi)-l,3-diidro-l-hidroxi-2,l-benzoxaborol (C36)

[00287] Para acoplar a reação entre 4-fluorobenzonitrila e fenol substituído para proporcionar material de partida 2, vide Igarashi, S.; et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1689-1697.

[00288] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (ppm) 4.84 (s, 2H), 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 13 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.82 (d,J=8.5Hz,2H).

4.2.ak 5-(3-Cianofenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C37)

[00289] Para acoplamento entre 3-fluorobenzonitrila e fenol substituído para proporcionar material de partida 2: Li, F. et al, Organic Letters (2003), 5(12), 2169-2171.

[00290] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) (ppm) 4.93 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H).

4.2.al 5-(4-Carboxifenoxi)-l-hidroxi-2,1 -benzoxaborol (C38)

[00291] A uma solução de 5-(4-cianofenoxi)-l-hidroxi-2,1- benzoxaborol obtido em C17 (430 mg, 1,71 mmol) em etanol (10 mL) foram adicionados 6 mols/L de hidróxido de sódio (2 mL), e a mistura foi refluída por 3 horas. Acido clorídrico (6 mols/L, 3 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado mediante cromatografia de coluna de gel de sílica (etil acetato) seguido da trituração com diisopropil éter para proporcionar o composto alvo (37 mg, 8%).

[00292] 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 4H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 9.19 (s, 1H), 12.8 (br s, 1H).

4.2.am 1 -Hidroxi-5-[4-(tetrazole-l-il)fenoxil-2,1-benzoxaborol (C39)

[00293] Uma mistura de 5-(4-cianofenoxi)-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (200 mg, 0,797 mmol), azeto de sódio (103 mg, 1,59 mmol), e cloreto de amónio (85 mg, 1.6 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 80°C por 2 dias. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado mediante cromatografia de coluna de gel de sílica (etil acetato) seguido de trituração com etil acetato para proporcionar o composto alvo (55 mg, 23%).

[00294] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.95 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.05 (d, ./= 8.5 Hz, 2H), 9.18 (brs, IH).

EXEMPLO 5 Preparação del a partir de 2 via 6 5.1 Boronação Catalítica, Redução e Ciclização

[00295] Uma mistura de 2 (10,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,79 g, 11,0 mmol), PdCl2(dppf) (250 mg, 3 mol%), e acetato de potássio (2,94 g, 30,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em tetraidrofurano (80 mL), então foi adicionado periodato de sódio (5,56 g, 26,0 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, 2N de HC1 (10 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter para proporcionar 6,3 mmol do ácido borônico correspondente. À solução do ácido borônico obtido (0,595 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (11 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado mediante cromatografia de coluna de gel de silica para proporcionar 0,217 mmol de I.

5.2 Resultados

[00296] Dados analíticos para os compostos exemplares da estrutura I são providos abaixo.

5.2.a 1,3-Diidro-5-fluoro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIO)

[00297] Dados analíticos para esse composto são relacionados em 4.2.j. EXEMPLO 6

Preparação de I a partir de 3 6.1 Boronação e Ciclização em um mesmo Pote

[00298] A uma solução de 3 (4,88 mmol) e triisopropil borato (1,35 mL, 5,86 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado n-butillítio (1,6 mol/L em hexanos; 6,7 mL, 10,7 mmol) em gotas durante 15 minutos a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 horas enquanto permitindo aquecer até temperatura ambiente. A reação foi esfriada com 2N de HC1, e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna de gel de sílica e tratado com pentano para proporcionar 0,41 mmol de I.

6.2 Resultados

[00299] Dados analíticos para os compostos exemplares da estrutura I são providos abaixo.

6.2.a 1.3-Diidro-5-fluoro-1-hidroxi-2.1-benzoxaborol (CIO)

[00300] Dados analíticos para esse composto são relacionados em 4.2.j.

EXEMPLO 7 Preparação de I a partir de 3 7.1 Boronação e Ciclização em um mesmo Pote com Destilação

[00301] A uma solução de 3 (4,88 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado triisopropil borato (2,2 mL, 9,8 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora. O solvente, o álcool isopropílico gerado e triisopropil borato em excesso foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e esfriado até -78°C. n-Butillítio (3,2 mL; 5,1 mmol) foi adicionado em gotas durante 10 minutos, e a mistura foi agitada por 1 hora enquanto deixando aquecer até temperatura ambiente. A reação foi esfriada com 2N de HC1, e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado mediante cromatografia de coluna de gel de sílica para proporcionar 1,54 mmol de I.

7.2 Resultados

[00302] Dados analíticos para os compostos exemplares da estrutura I são providos abaixo.

[00303] 7.2.a 1,3-Diidro-5-fluoro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol (CIO)

[00304] Dados analíticos para esse composto são relacionados em 4.2.j.

EXEMPLO 8 Preparação de 8 a partir de 7 8.1 Brominação

[00305] A uma solução de 7 (49,5 mmol) em tetracloreto de carbono (200 mL) foram adicionados N-bromosuccinimida (8,81 g; 49,5 mmol) e N,N-azoisobutilonitrila (414 mg, 5 mol%), e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para fornecer o intermediário 8 brominado-metil, bruto.

EXEMPLO 9 Preparação de 3 a partir de 8 9.1 Hidroxilação

[00306] Ao produto bruto 8 (49,5 mmol) foram adicionados dimetilformamida (150 mL), e acetato de sódio (20,5 g; 250 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol (150 mL) e IN de hidróxido de sódio (50 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada até aproximadamente um terço do volume sob pressão reduzida. Agua e ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia de coluna de gel de sílica seguido de trituração com diclorometano para proporcionar 21,8 mmol de 3.

9.2 Resultados

[00307] Compostos exemplares da estrutura 3 preparados pelo método acima são providos abaixo.

92.a 2-Bromo-5-cianobenzil Álcool

[00308] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ ppm 4.51 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 5.67 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, J= 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H).

[00309] Exemplos adicionais dos compostos que podem ser produzidos por esse método incluem 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)benzil álcool.

EXEMPLO 10 Preparação de 9 a partir ãe 2 10.1 Reação

[00310] Uma mistura de 2 (20,0 mmol), cloreto de (metoximetil) trifenilfosfônio (8,49 g; 24,0 mmol), e tert-butóxido de potássio (2,83 g; 24,0 mol)em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi esfriada bruscamente com 6 N de HC1, e a mistura foi extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água (x2) e salmoura, e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob reduzido. Ao resíduo foram adicionados tetraidrofurano (60 mL) e 6 N de HC1, e a mistura foi aquecida em refluxo por 8 horas. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 16,6 mmol de 9.

EXEMPLO 11 Método de Preparação da etapa 13 11.1 Reação

[00311] Uma solução de I em um solvente de álcool apropriado (R1 - OH) foi refluída sob atmosfera de nitrogênio e então destilada para remover o álcool para proporcionar o éster correspondente.

EXEMPLO 12 Preparação de Ib a partir de Ia 12.1 Reação

[00312] A uma solução de Ia em tolueno foi adicionado amino álcool e o sólido participado foi coletado para fornecer Ib.

12.2 Resultados

[00313] (500 mg; 3,3 mmol) foram dissolvidos em tolueno (37 mL) a 80°C e etanolamina (0,20 mL; 3,3 mmol) foi adicionada. A mistura foi esfriada até temperatura ambiente, então submetida a um banho de gelo, e filtrada para produzir C40 como um pó branco (600,5 mg; 94%). 12.2a (C40)

[00314] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.75 (t, /=6.3 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.77 (br, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.31 (td, J=7.2, 1.2 Hz, 1H).

EXEMPLO 13 Formulações

[00315] Compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente utilizando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das Fórmulas (I) ou (II) em qualquer uma das seguintes três formulações de laca e uma formulação de solvente. A formulação de laca proporciona boa durabilidade enquanto que a formulação de solvente proporciona facilidade de uso. Esses compostos podem ser aplicados utilizando uma formulação de spray, laca revestida, gotas, ou outros.

[00316] 1. 20% de propileno glicol; 70% de etanol; 10% de composto da invenção; 2. 70% de etanol; 20% de poli(ácido de vinil metil éter-alt- maléico monobutil éster); 10% de composto da invenção; 3. 56% e etanol; 14% de água; 15% de poli(2-hidroxietil metacrilato); 5% de dibutil sebacato; 10% de composto da invenção; 4. 55% de etanol; 15% de etil acetato; 15% de poli(vinil acetato); 5% de dibutil sebacato; 10% de composto da invenção.

[00317] A preparação dessas formulações é conhecida na técnica e é encontrada em referências tais como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

EXEMPLO 14 Testes MIC Antifungoso

[00318] Todos os testes MIC seguiram as diretrizes do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para testes antimicrobianos de germes e fungos filamentosos (Pfaller et al, NCCLS publication M38-A - Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16), exceto a espécie Malassezia que foi incubada em um caldo de uréia (Nakamura et al., Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 2000, 44(8) p. 2185-2186). Resultados dos testes MIC são providos na Figura 1.

EXEMPLO 15 Ensaio de Ceratina

[00319] Muitos agentes antifungosos se ligam fortemente à ceratina o que não somente reduz a sua potência antifungosa, mas também pode limitar a sua penetração na unha. As afinidades dos compostos com o pó de ceratina foram determinadas por um método descrito em Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12):3797-3801 (2002).

[00320] Uma composição dos dados MIC para diversos compostos da invenção contra T. rubrum, com e sem a presença de ceratina a 5%, é provida na Figura 1.

EXEMPLO 16 (CIO) Espectro Antifungoso da Atividade

[00321] (CIO) é um composto novo no desenvolvimento para uso como um tratamento antifungoso. O propósito desse estudo foi o de determinar a concentração inibidora mínima (MIN) para (CIO) em relação a 19 cepas de teste de fungos incluindo: Aspergilus fumigatus (A, fumigatus), Candida Albicans (C. albicans, tanto sensível ao fluconazo como cepas resistentes), Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C. tropicalis), Epidermophyton floccosum (E. floccosum), Fusarium solani (F. solani), Malassezia furfur (M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M sympodialis), Microsporum audouinii (M. audouinii), Microsporum canis (M. canis), Microsporum gypseum (M. gypseum), Trichophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Trichophyton rubrum (T rubrum), Trichophyton tonsurans (T. tonsurans). O crescimento fungoso foi avaliado após exposição a diferentes concentrações de (CIO). Além disso, a MIC para (CIO) contra T rubrum na presença de pó de ceratina a 5% e a concentração fungicida mínima (MFC) para (CIO) contra T. rubrum e T. mentagrophytes também foram determinadas. Ciclopirox e/ou terbinafina e/ou fluconazol e/ou itraconazol foram usados como comparadores e testados de uma maneira similar. Esses estudos foram conduzidos na NAEJA Pharmaceutical, Inc.

Materiais e Métodos

[00322] (CIO) foi obtido através da Anacor Pharmaceuticals, Inc. (Palo Alto, CA, USA). Cepas ATCC foram obtidas através da ATCC (Manassas, VA, USA). Ciclopirox-olamina foi obtida a partir da Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA). Terbinafina, fluconazol e itraconazol foram sintetizados na NAEJA Pharmaceutical Inc. (Edmonton, AB, Canada), procedimentos experimentais e dados analíticos para esses padrões são armazenados nos arquivos da NAEJA.

[00323] Todos os testes MIC seguiram as diretrizes do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) para testes antimicrobianos de germes e fungos filamentosos (Pfaller et al., 2002) exceto a espécie Malassezia que foi incubada em um caldo de uréia (Nakamura et al. 2000). O método de diluição de micro caldo foi usado para testar a atividade in vitro de (CIO) contra 19 cepas de teste de fungos. Resumidamente, os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos em água estéril para produzir o estoque de trabalho. Diluições em série dobradas, do estoque de trabalho, foram preparadas em placas de 96 cavidades; e meios foram adicionados. Os meios foram RPMI, RPMI + MOPS, RPMI modificado, ou caldo de Uréia modificado. As placas foram inoculadas com as suspensões fungicidas para produzir um tamanho de inóculo final de 0,5-2,5 x 103 células/mL para germes, ou de 0,4-5 x 104 CFU/mL para fungos filamentosos e, então, incubadas por 24-168 horas, a 35°C. A concentração final de DMSO não excedeu 5%. O MIC foi definido como a concentração mais baixa que resultou em redução de mais de 90% de desenvolvimento, em comparação com um controle sem droga. A MFC foi definida como a concentração mais baixa que exterminou mais de 90% dos fungos em comparação com um controle sem drogas.

Resultados e Conclusões

[00324] Os resultados para a MIC de (CIO) e compostos de referência contra 19 cepas de fungos são mostrados na Tabela 2. Os resultados para a MFC de AN2690 contra 2 cepas de fungos são mostrados na Tabela 2. (CIO) tinha valores MIC variando de 0,25-2 pg/mL contra todos os fungos testados. A adição de 5% de pó de ceratina aos meios não afetou a MIC contra T. rubrum. (CIO) tem atividade fungicida contra T. rubrum e T. mentagrophytes com valores MFC de 8 e 16 pg/mL, respectivamente. Os compostos de referência tinham valores MIC na faixa definida por NCCLS.

EXEMPLO 17 A Solubilidade, Estabilidade e Determinação ãe Log P dos compostos da presente invenção por LC/MS/MS

[00325] A solubilidade, estabilidade em temperatura ambiente e Log P de CIO foram determinados por intermédio da seguinte metodologia.

Reagentes e Padrões:

[00326] Etanol: tipo 200 proof ACS (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Octanol: Octil álcool (EM Science, Gibbstown, NJ, USA); Acetonitrile: tipo HPLC (Burdick & Jackson, Muskegon, MI, USA); Ammonium Acetate: lote 3272X49621 (Mallinckrodt, Phillipsburg, NJ, USA); CIO: lote A032-103 (Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, CA, USA); p-Nitrofenol (PNP): lot OGNO1 (TCI America, Portland, OR, USA); Water: Agua desionizada (da Millipore systems, Billerica, MA, USA)

Solubilidade

[00327] N-Octanol e água foram pré-saturados mutuamente através de agitação vigorosa de uma mistura de ambos os solventes por até 12 horas e permitiu-se que a mistura se separasse. A solubilidade em cada solvente foi determinada mediante adição de 10 pL de 20, 40, 200, 1000 e 5000 pg/mL de CIO em DMSO ao n-octanol pré-saturado ou água. Após a amostra ter sido agitada por 10 segundos, a amostra foi centrifugada por 10 minutos em ca. 3000 rpm. Uma inspeção visual foi feita para determinar se a amostra estava clara ou se uma pelota tinha se formado no fundo do tubo. LogP

[00328] CIO (10 pL de 5000 p/mL) em 2 vezes a concentração final foi adicionado a 0,5 mL de n-octanol pré-saturado, e foram misturados. Um volume igual (0,5 mL) de água pré-saturada foi adicionado, misturado com turbilhonamento e então misturado em um agitador giratório por uma hora e 24 horas em triplicata em ca. 25°C. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas mediante centrifugação por 5 minutos em ca. 2000 rpm. Vinte e cinco pL da camada de octanol (superior) foram removidos e colocados em um tubo pré-rotulado. Vinte e cinco pL da camada aquosa (inferior) foram removidos, tomando-se cuidado para evitar a contaminação de octanol, e colocados em um tubo pré-rotulado.

Estabilidade em Temperatura Ambiente

[00329] CIO (10 pL de 5000 pg/mL) foi adicionado a 0,5 mL de n- octanol e 0,5 mL de água em triplicata. As amostras foram misturadas. Em 0 hora e 24 horas as amostras foram armazenadas em ca. -20°C. 25 pL da amostra foram usados para análise.

Procedimento de Extração CIO

[00330] Para a amostra de octanol, 25 pL de etanol, 25 pL de água e 300 pL de acetonitrila contendo o padrão interno foram adicionados. Para a amostra de água, 25 pL de etanol, 25 pL de octanol e 300 pL de acetonitrila contendo o padrão interno [60 mL de acetonitrila adicionam 6 pL de PNP (1000 pg/mL)] foram adicionados. Para os calibradores 25 pL de octanol, 25 pL de água e 300 pL de acetonitrila contendo o padrão interno foram adicionados. A amostra foi turbilhonada por 10 segundos. 200 pL da camada orgânica foram transferidos para um frasco de auto-amostragem limpo desativado.

Cálculos

[00331] Uma regressão linear ponderada de 1/concentração foi usada para a quantificação de CIO. Toda a integração foi realizada com áreas de pico utilizando Analyst version 1.3, Applied Biosystems. Para CIO, as razões de área de pico de analito para PNP padrão interno foram usados para toda a quantificação.

[00332] O coeficiente de divisão (P) foi calculado de acordo com a equação detalhada abaixo:

[00333] P = [Concentração de amostra]octanoi/[Concentração de amostra]água

[00334] Log P = logio (coeficiente de partição)

Resultados:

[00335] Como mostrado na Tabela 17A a solubilidade de CIO tanto em octanol como em água é muito boa em relação à faixa de concentração testada.

[00336] A Tabela 17B mostra os resultados da determinação de log P após 1 hora e 24 horas para CIO. O log P médio após 1 hora foi 1,97 (n=3). Após 24 horas as concentrações em na camada de octanol e água permaneceram idênticas. O log P médio após 24 horas foi de 1,93 (n=3). Tabela 17B. Log P de CIO

[00337] Um estudo de estabilidade para CIO foi iniciado em temperatura ambiente por 24 horas sem misturação contínua. A Tabela 17C mostra que CIO em água pura e octanol é estável em 24 horas. Tabela 17C. Estabilidade de Água e Octanol para CIO em temperatura ambiente após 24 horas

EXEMPLO 18 Determinação da Penetração de CIO na Unha Humana

[00338] Dois estudos de penetração na unha foram realizados com base no protocolo em Hui et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 91(1): 189- 195 (2002) (“Protocolo Hui”). O propósito desse estudo foi de determinar e comparar a penetração e distribuição de CIO em veículo na placa ungueal humana in vitro em relação a ciclopiroxi a 8% em peso/peso em laca comercial (Penlac®).

MATERIAIS E MÉTODOS Artigo de Teste e Formulação de Dosagem

[00339] Ciclopirox a 8% em peso/peso em laca comercial foi fabricado pela Dermick (Berwyn, PA). A pureza radioquímica e a atividade específica do produto químico foram determinados como >95% e 12,5 mCi/mmol, respectivamente.

[00340] O estudo foi composto de dois grupos: As composições (% em peso) das formulações de dosagem são como a seguir:

[00341] As placas ungueais dos dedos humanos saudáveis foram coletadas a partir de cadáveres de seres humanos adultos e armazenadas em um recipiente fechado a 0-4ºC. Antes do experimento, as placas ungueais foram cuidadosamente lavadas com solução salina normal para remover qualquer contaminação, então reidratadas mediante colocação das mesmas por 3 horas em um pano umedecido com solução salina normal. As amostras de unha foram selecionadas aleatoriamente em quatro grupos.

Dosagem e Procedimentos de Lavagem de Superfície Preparação da dose:

[00342] A radioatividade de cada grupo é de aproximadamente 0,19 ± 0,01 e 0,22 ± 0,03 pCi/10 pL de soluções respectivamente, para 14C-C10 (grupo A), e 14C-ciclopirox (grupo C). Procedimento de Experimento:

W = uma vez por dia antes da dosagem (9—10 AM). D = uma vez por dia (9 ~ 10 AM). C = mudar/amostrar a esfera de algodão após lavagem de superfície antes da dosagem tópica. N = Amostragem da unha.

Procedimento de lavagem

[00343] A lavagem da superfície foi iniciada de manhã 10 minutos antes da próxima dosagem, a superfície da unha foi lavada com ponta de algodão em um ciclo, como a seguir: uma ponta umedecida com etanol absoluto, então uma ponta umedecida com etanol absoluto, então uma ponta umedecida com sabão líquido IVORY, a 50%, então uma ponta umedecida com água destilada, então uma ponta final umedecida com água destilada.

[00344] As amostras de lavagem a partir de cada ciclo de cada unha foram agrupadas e coletadas mediante quebra da ponta de algodão em frascos de vidro de cintilação. Alíquotas de 3,0 mL de metanol foram adicionadas em cada frasco para extrair material de teste. A radioatividade de cada amostra foi medida em um contador de cintilação líquida.

Sistema de Incubação

[00345] Uma célula de difusão de Teflon de uma câmara (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) foi usada para contar cada unha. Em condições fisiológicas aproximadas, uma esfera de algodão pequena umedecida com 0,1 mL de solução salina normal foi colocada na câmara para servir como um leito para a unha e prover umidade para a placa ungueal. A cada 3 dias, 0,1 mL de solução salina normal foi injetado através da entrada para a câmara para manter a esfera de algodão úmida. A placa ungueal foi colocada sobre uma saliência dentro do receptor (1,0 cm de diâmetro e 0,5 cm de altura). A superfície ventral (interna) da unha foi colocada com a face para baixo e apoiada sobre a esfera de algodão úmida. As células foram colocadas sobre uma plataforma em um tanque de contenção de vidro grande cheio com solução saturada de fosfato de sódio para manter as células em uma umidade constante de 40%.

Instrumento de Amostragem

[00346] O instrumento de amostragem de unha tinha duas partes, um estágio de amostragem de unha e uma broca. O estágio de amostragem de unha consistia em um suporte de unha de cobre, três ajustes, e uma captura de pó de unha. Três ajustem permitem o movimento na direção vertical. O primeiro ajuste bruto (no topo) foi para mudar a célula de cobre e tirar amostras de pó a partir da captura. Os outros dois ajustes (inferiores) foram para o processo de amostragem. O segundo ajuste bruto permitiu movimento de 25 mm e o ajuste preciso proporcionou movimento de 0,20 mm. A captura de pó de unha foi localizada entre a célula de cobre e o cortador. O formato interno da captura era um funil invertido e a extremidade do funil conectada a um vácuo. Mediante colocação de um papel de filtro circular dentro do funil, as amostras de pó de unha foram capturadas no papel de filtro durante o processo de amostragem.

Procedimento de Amostragem

[00347] Após conclusão da fase de incubação, a placa ungueal foi transferida a partir da célula de difusão para um suporte de unha de cobre limpo para o processo de amostragem. A placa ungueal foi invertida de modo que a superfície ventral (leito ungueal) agora estava voltada para cima e a superfície de dose dorsal (externa) voltada para baixo. O suporte de unha de cobre tinha uma abertura quando ele é assentado em cima do estágio. Quando o processo de amostragem iniciou, o agente bruto foi realizado para mover a posição do estágio até que a placa de unha estava apenas tocando a ponta do cortador. Então a broca foi ligada e o ajuste preciso foi girado para empurrar o estágio mais para perto da broca, removendo uma amostra do núcleo da unha. Após o processo acima, aproximadamente 0,40-0,50 mm de profundidade e 7,9 mm de diâmetro das amostras pulverizadas de unha foram colhidos a partir do centro da superfície ventral (leito ungueal) da unha.

[00348] As amostras de unha pulverizadas foram coletadas em um frasco de cintilação de vidro e pesadas. Alíquotas de 5,0 mL de solueno Packard-350 (Packard Instrument Company, Meridien, CT) foram adicionadas ao frasco de cintilação para dissolver o pó. A parte superior, as camadas intermediárias e dorsais do centro da unha, incluindo a área de aplicação da dose, foi cortada no mesmo diâmetro que a área amostrada e então colocada em um frasco de cintilação de vidro com 5,0 mL de solueno Packard-350. O restante da unha também foi colocado em um frasco de cintilação de vidro com 5,0 mL de solução packard-350.

[00349] A quantidade de amostra de unha removida foi medida pela diferença em peso da placa ungueal antes e após a perfuração, e coleta do núcleo de pó.

Medição de Radioatividade

[00350] Todas as medições de radioatividade foram conduzidas com um Contador de Cintilação de Líquido Modelo 1500 (Packard Instrument Downer Grove, IL). O contador foi aferido em relação à exatidão utilizando amostras seladas de padrões esfriados bruscamente e não esfriados bruscamente como determinado pelo manual do instrumento. A eficiência de contagem 14C é igual ou maior do que 95%. Todas as amostras de unha pré- tratadas com solueno packard-350 foram incubadas em 40°C por 48 horas, seguido da adição de 10 mL de coquetel de cintilação (HIONIC-FLUOR, Packard Instrument Company, Meridien, CT). Outras amostras (dose padrão, lavagem de superfície, e material de leito) foram misturados diretamente com coquetel de cintilação Universal ES (ICN Biomedicals, Costa Mesa, CA). Controle de fundo e amostras de teste foram contados por 3 minutos individualmente para radioatividade.

Análise de Dados

[00351] Todas as contagens de amostra (expressas como dpm) foram transcritas manualmente para uma planilha computadorizada (Microsoft Excel). A quantidade individual e média (± S.D.) de equivalente químico de teste na unha, material de leito, e amostras de lavagem foram apresentadas como dpm, yCi, dose administrada percentual, e mg equivalente em cada ponto de tempo. A concentração de produtos químicos de teste rotulados-14C foi calculada para o valor com base na atividade específica de cada produto de químico de teste [14C]. A informação de concentração de produto químico de teste não rotulado na formulação tópica foi obtida a partir dos fabricantes. A concentração total do equivalente químico de teste é a soma da concentração do produto químico de teste rotulado-14C e a concentração de produto químico de teste não rotulado. O valor da quantidade total do equivalente de produto químico de teste em cada amostra de agulha foi calculado a partir desses valores com base na radioatividade da amostra e na razão de mg de equivalente de produto de teste total e radioatividade do produto químico de teste. Os dados foram normalizados adicionalmente mediante divisão pelo peso da amostra. Estatística significativa das amostras de unha a partir de cada dois grupos foi analisada mediante de estudo-t.

Terminologia

[00352] centro intermediário/ Ventral'. Amostra de agulha pulverizada perfurada a partir do centro da superfície interna (voltada para o leito ungueal) aproximadamente a 0,3-0,5 mm de profundidade até a superfície. A área está embaixo do local dosado da placa ungueal, mas não inclui a superfície dosada (superfície dorsal da unha).

[00353] centro intermediário/Dorsal'. Área imediata do local dosado.

[00354] Unha restante'. A parte restante da unha que não foi dosada.

[00355] Leito de sustentação'. A esfera de algodão colocada dentro da câmara de Teflon para prover umidade à placa ungueal e também para receber os produtos químicos penetrando através da placa ungueal.

[00356] Lavagem de superfície: Lavagem com etanol (ou outros solventes orgânicos) e sabão/água na superfície do local dosado.

[00357] Anel: Um anel de plástico colocado no topo da placa ungueal para impedir vazamento a partir do local de dose para o restante da placa ungueal ou dentro da câmara de célula.

[00358] Lavagem de célula: Lavagem com etanol (ou outros solventes orgânicos) e sabão/água do interior da célula de difusão.

RESULTADOS Características das Amostras de Unha:

[00359] Para ambos os grupos (Grupo A e Grupo C) a espessura da placa ungueal inteira, a profundidade da amostra de núcleo de superfície ventral pelo cortador, a percentagem da espessura de unha integral, e o peso real da amostra de unha pulverizada foram coletados. Nenhuma diferença estatística é encontrada entre os dois grupos (P > 0,05).

CIO de Peso Normalizado e Equivalente de Ciclopirox na Unha

[00360] A Figura 3 mostra equivalentes de droga normalizada resumida em cada parte (camada) das amostras de unha. Após a normalização de peso, a concentração de equivalente de CIO no centro intermediário/dorsal, centro intermediário/ventral, e amostras de unha restantes foi ligeiramente superior do que aquela do equivalente de ciclopirox (p < 0,002).

CIO e Equivalente de Ciclopirox em Leito de Sustentação de Agulha de Esfera de Algodão

[00361] A Figura 4 mostra CIO e equivalente de ciclopirox resumido nas amostras de esfera de algodão de leito de sustentação. Similar ao equivalente de CIO normalizado em peso nas amostras de placa de unha, a quantidade absoluta de equivalente de CIO por amostra de esfera de algodão no grupo A (após dosagem de 14 dias) foi significativamente superior do que aquela de ciclopirox no grupo C (p < 0,004). A diferença desses dois produtos químicos de teste foi de 250 vezes.

Equilíbrio de Massa de Radioatividade de [14C]-C10 e [14C]-Ciclopirox após tratamento de 14 dias

[00362] A Tabela 5 mostra a recuperação radioativa resumida a partir da lavagem, amostras de unha, e amostras de esfera de algodão de leito de sustentação. Recuperações de radioatividade acumulativa de carbono-14 foram de 88 ± 9,21, e 89 ± 1,56 por cento da dose aplicada no grupo A, e grupo C, respectivamente. 88% do material radio-rotulado foram considerados.

CONCLUSÃO

[00363] Nesse estudo, a taxa penetração de [14C]-C10 na formulação tópica Anacor e [14C]-ciclopirox (8% em peso/peso em laca comercial) em unha humana com quatro diferentes métodos de lavagem e dosagem foi estudada.

[00364] Os resultados mostram que uma quantidade muito maior de [14C]-C10 penetram nas partes mais profundas da unha com comparação com [14C]-ciclopirox. As Tabelas 3 e 4 mostram que a quantidade de equivalente de [14C]-C10 no centro intermediário/ventral da camada de unha e leito de sustentação de esfera de algodão no grupo A foi estatisticamente superior (p < 0,002) do que no grupo C após um período de dosagem de 14 dias.

EXEMPLO 19 Determinação da Penetração de CIO na Unha Humana

[00365] O objetivo do presente estudo foi o de avaliar e comparar a absorção periungueal de CIO em um veículo simples utilizando o modelo TurChub® da MedPharm (vide httD://www.medDharm.co.uk; specifically http ://www.medpharm.co.uk/downloads/Skin % 20and20nail % 20dec % 20 2003.pdf:viewed February 14, 2006). em um experimento de escala total. Seis réplicas envolvendo CIO foram conduzidas e Formulações Y (8% de ciclopirox em peso/peso em laca comercial) e Z (Loceryl, 5% de amorolfina por cento em volume em laca comercial) foram usadas como formulações de referência.

[00366] Os seguintes materiais foram usados nesses experimentos. Esses materiais foram usados sem quaisquer modificações.

[00367] Uma dose de 40 pL/cm2 do composto de teste CIO em propileno glicol:etil acetato a 50:50 foi aplicada em uma amostra de unha de espessura total a cada dia durante um total de cinco dias. Ambas as formulações de referência também foram aplicadas na mesma dose.

Zona TurChub® de Experimento de Inibição

[00368] Placebo, CIO de item de teste no veículo e as formulações de referência Y e Z foram testados em relação à inibição do desenvolvimento de Trichophyton rubrum (T. rubrum) das mesmas após penetração através de uma unha humana de espessura total utilizando uma medição de zona de inibição.

Teste de eficácia de formulação

[00369] A Figura 5-9 mostra os resultados obtidos a partir da zona TurChub dos ensaios de inibição. Pode ser observado que CIO é um agente antifungoso potente, o qual pode penetrar através de uma espessura total da unha para eliciar seu efeito contra o organismo visado T. rubrum. Nenhuma zona de inibição foi observada com referência às formulações Y e Z ou com o placebo para CIO. O experimento utilizando CIO foi repetido por uma segunda vez para confirmar o resultado e pode ser observado a partir das Figuras 6 e 7 que CIO mostra zonas de inibição de 100%, 67%, 46%, 57%, 38% e 71% no primeiro experimento e 74%, 86%, 100%, 82%, 100% e 84% no segundo experimento. A medição foi feita a partir da unha até o primeiro ponto de desenvolvimento observado.

[00370] A partir dos resultados obtidos utilizando a zona TurChub de ensaio de inibição da MedPharm como um sistema de teste, o item de teste CIO provou ser um agente antifungoso poderoso e demonstrou resultados superiores em comparação com as formulações de referências comerciais Y e Z. A partir desses experimentos parece que o composto está permeando através de uma barreira de unha de espessura total para exibir a atividade antifungosa.

EXEMPLO 20 Determinação da Penetração de CIO na Unha Humana: Resposta ãe Dose

[00371] A faixa de resposta de dose ótima para penetração na unha humana foi determinada como estando em 1% e 15%. Os experimentos para determinar a resposta de dose ótima foram conduzidos como a seguir.

[00372] Testes em diferentes concentrações de composto de teste foram conduzidos em unhas derivadas do mesmo cadáver. As unhas do cadáver foram hidratadas durante a noite, cortadas em 4 quadrados igualmente dimensionados e colocadas sobre suportes de Poloxomer individuais. Artigos de teste foram formulados em uma laca a 1%, 2,5%, 5%, 7,5%, 10% e 15% em peso/volume. Uma dose de 40 pL/cm2 é aplicada ao centro do pedaço de unha e as unhas são deixadas por 24 horas. As unhas são removidas a partir do suporte de Poloxomer. O suporte de Poloxomer é analisado em relação à quantidade de composto utilizando LC/MC/MC.

[00373] Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos têm apenas o propósito ilustrativo e que diversas modificações e alterações à luz dos mesmos serão sugeridas àqueles versados na técnica e devem ser incluídos no espírito e escopo desse pedido e âmbito das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente, aqui citados, são incorporados aqui como referência, integralmente, para todas as finalidades.

Claims

1. Composto, caracterizado por ser 5-(4-cianofenoxi)-l,3- diidro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol.

2. Formulação farmacêutica, caracterizada por compreender: a) o composto como definido na reivindicação 1; e b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.