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KR101225201B1 - 나트륨 채널 차단제 - Google Patents

나트륨 채널 차단제 Download PDF

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KR101225201B1
KR101225201B1 KR1020107027168A KR20107027168A KR101225201B1 KR 101225201 B1 KR101225201 B1 KR 101225201B1 KR 1020107027168 A KR1020107027168 A KR 1020107027168A KR 20107027168 A KR20107027168 A KR 20107027168A KR 101225201 B1 KR101225201 B1 KR 101225201B1
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마이클 알. 존슨
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패리온 사이언스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 나트륨 채널 차단제를 사용하는 다양한 치료 방법을 포함한다.

Description

나트륨 채널 차단제{SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
계속 출원 정보
본 출원은 2002년 2월 19일 출원하고 본 명세서의 참고 문헌으로 그 전부가 포함되는 미국 출원 번호 제 10/076,571호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 나트륨 채널 차단제를 사용하는 다양한 치료 방법을 포함한다.
환경과 신체 사이의 경계면에 존재하는 점막 표면은 다수의 "고유의(innate) 방어 기능", 즉 보호 메카니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 고유의 방어 기능의 주요 형태는 액체로 이러한 점막 표면을 세정하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면 상의 액체층의 양은 물 (및 양이온 대응 이온(counter-ion))과 결합하는 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 종종 반영하기도 하는 상피(epithelial) 액체 분비와, 물 및 대응 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 결합하는 Na+ 흡수를 종종 반영하기도 하는 상피 액체 흡수 간의 균형에 따라 다르다. 점막 표면의 많은 질환은 분비(너무 적음) 및 흡수(상대적으로 과다함) 사이의 불균형에 의해 생성되는 점막 표면 상의 너무 적은 보호성 액체에 의해 발병된다. 이러한 점막 기능 장애(dysfunction)를 특징으로 하는 불완전한(defective) 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에서 일어난다.
점막 표면 상의 보호 액체층을 보충하는 하나의 접근 방법은 Na+ 채널 및 액체 흡수를 차단함으로써 조직(system)을 "재균형을 유지(re-balance)"하는 것이다. Na+ 및 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피 Na+ 채널(ENaC)이다. ENaC는 상피 세포, 즉 점막 표면-환경 경계면의 정상(apical) 표면 상에 위치한다. 따라서, ENaC 매개 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해, 아밀로라이드(amiloride) 군의 ENaC 차단제(ENaC의 세포외 영역으로부터 차단하는)는 점막 표면에 전달되어야 하며, 중요한 것은 상기 부위에서 유지되어 치료 효능을 발휘해야 하는 것이다. 본 발명은 점막 표면 상의 너무 적은 액체를 특징으로 하는 질환들, 및 효능(potency)을 증가시키고, 점막 흡수를 감소시키며, 질환의 치료를 위해 필요한 ENaC로부터 해리("결합 해제" 또는 분리)를 느리게 하도록 의도된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기재하고 있다.
만성 기관지염, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis, CF)의 가장 통상적인 치사적 유전 형태를 포함하는 만성 기관지염(chronic bronchitis, CB)은 궁극적으로 만성 기도(airway) 감염을 유발하는 폐로부터 정상적으로 점액을 제거하는 신체의 기능 부전을 반영하는 질환이다. 정상 폐에서는, 만성 폐내 기도 감염에 대한 일차적 방어 기능은 기관지 기도 표면으로부터 점액을 연속적으로 제거함으로써 조정된다. 이러한 건강상의 기능은 잠재적으로는 유해한 독소 및 병원체(pathogen)를 폐로부터 효과적으로 제거한다. 최근의 데이터에 따르면, CB 및 CF에서 초기 문제, 즉 "기본적 장애"는 기도 표면에서의 점액 제거 기능 이상이다. 점액 제거 기능 이상은 액체의 양과 기도 표면 상의 점액소(mucin) 사이의 불균형에 의한다. 이러한 "기도 표면 액체"(ASL)는 일차적으로 혈장(즉, 등장액)과 유사한 비율의 염 및 물로 이루어져 있다. 점액소 거대 분자(macromolecule)는 조직화되어 흡입된 박테리아를 정상적으로 포획하고, "다섬모(periciliary) 액체"(PCL)로 명명된 수분이 많은 저점도 용액에서 부딪히는 섬모(cilia)의 활동을 통해 폐로부터 수송되는 잘 조직화된 "점액층"이 된다. 질환 상태에서는, 기도 표면 상의 ASL로서 점액의 양에 있어서 불균형이 존재하게 된다. 이러한 불균형은 점액 농도로 이어지는 상대적인 ASL 양의 감소, PCL의 윤활성 감소, 및 섬모 활동을 통한 입에서의 점액 제거 기능 이상을 초래한다. 폐에서 점액의 기계적인 제거 기능 감소는 기도 표면에 부착되어 있는 점액의 만성 박테리아 군체 형성으로 유도된다. CB 및 CF의 증후군으로 유도하는 것은 바로 박테리아의 만성적인 체류, 점액-포획된 박테리아를 사멸시키는 국소 항생물성 물질의 만성적인 기능 이상, 및 그 결과 이러한 유형의 표면 감염에 대한 신체의 만성적인 염증성 반응이다.
만성 기관지형의 후천성(담배 연기 노출에 일차적으로 기인하는) 형태를 앓고 있는 환자는 현재 미국에서 천이백만명이 있으며, 약 3만명의 환자가 유전 형태의 낭포성 섬유증으로 고생하고 있다. 거의 동일한 수의 환자가 유럽에도 있다. 아시아에선, CF의 발병율이 낮지만, CB의 발병률은 높으며, 기타 나머지 국가에서와 같이 증가 추세에 있다.
이러한 질환들을 유발하는 기본적 불완전성의 관점에서 CB 및 CF를 구체적으로 치료하는 제품에 대한 의학적 요구가 현재 상당히 요구되고 있다. 만성 기관지염 및 낭포성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 상기 질환의 증후 및/또는 말기 효과를 치료하는데 초점을 두고 있다. 따라서, 만성 기관지염에 대해, β-작동제(agonist), 흡입되는 스테로이드, 항-콜린성 약제 및 경구용 테오필린(theophylline) 및 포스포디에스테라아제 억제제 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 제거 기능 이상의 기본적인 문제를 효과적으로 치료하지 못하고 있다. 유사하게도, 낭포성 섬유증에서도, 동일한 범위의 약리학적 약제가 사용되고 있다. 이러한 방법들은 부착되어 있는 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 사멸시키기 위해 유효하게 시도되어 온 중성 백혈구(neutrophils)에 의해, 또한 부착되어 있는 박테리아의 점액 플라크(plaque)를 제거하기 위해 폐의 자가 사멸 메카니즘을 확대하도록 계획된 흡입 항생제("TOBI")를 사용함으로써 폐 내에 침착되어 있는 DNA("Pulmozyme"; Genentech)의 CF 폐를 제거하도록 의도된 가장 최근의 방법에 의해 보완되어 왔다. 신체의 일반적인 원리는, 만일 초기 병변을 치료하지 않는 경우, 점액 보유/폐색, 박테리아 감염은 만성이 되어 점차 항생물성 치료에 대해 내성이 증가한다는 것이다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환에 대한 주요 치료적 요구는, 기도 점액을 재-수화(re-hydrating)하고(즉, ASL의 체적을 회복/팽창하고), 폐에서의 박테리아 제거를 촉진하기 위한 효과적인 수단이다.
R. C. Boucher는 미국 특허 제 6,264,975호에서 점막 표면을 수화시키기 위한 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 사용을 기재하고 있다. 잘 알려진 이뇨제 아밀로라이드, 벤자밀, 및 페나밀으로 전형화된 이들 화합물이 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 상대적으로 효능이 낮으며, 이는 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 질량이 제한되기 때문에 중요하고; (2) 급속히 흡수되어 점막 표면 상의 약물의 반감기를 제한하게 되며; (3) ENaC로부터 자유롭게 해리가 가능하다는 중요한 단점이 있다. 잘 공지된 이뇨제에서 구체화되는 이러한 단점들을 감안하면, 점막 표면 상에서 충분한 효능 및/또는 효과적인 반감기를 갖는 합물을 제조할 수 있어 점막 표면을 수화시키는 치료적 이점을 얻을 수 있다.
분명한 것은, CB/CF 환자의 폐로부터 점액 제거 기능을 회복시키는데 있어 매우 효과적인 약물이 필요하다는 것이다. 이러한 새로운 치료법의 가치는 CF 및 CB 환자에 대한 생명의 질을 개선시키고, 생명을 연장시킨다는데 있다.
신체 내 및 신체 상의 다른 점막 표면들은 그 표면 상의 보호 표면 액체의 정상적인 생리학에 있어서 미세한 차이점을 나타내지만, 질환의 병리학은 통상적인 주제, 즉 너무 적은 보호 표면 액체를 반영한다. 예를 들면, 구강 건조증(xerostomia)에서, 구강으로부터 연속적인 Na+(ENaC) 수송 매기 액체 흡수에도 불구하고 액체를 분비하는 귀밑샘(parotid gland), 혀밑샘(sublingual gland) 및 턱밑샘(submandibular gland)의 기능 이상에 의해 액체가 감소된다. 비슷하게도, 각결막염(keratoconjunctivitis sira, 안구 건조증)은 접속(conjunctional) 표면 상에서 연속적인 Na+-의존 액체 흡수에도 불구하고, 액체를 분비하는 눈물샘(lacrimal gland)의 기능 이상에 의해 유발된다. 비부비동염(rhinosinusitis)에서, CB에서와 같이 점액소 분비 및 상대적인 ASL 감소 사이의 불균형이 존재한다. 최종적으로, 위장관(gastrointestinal tract)에서, 인접한 소장에서 Cl-(및 액체) 분비 기능 이상은 말단 회장(ileum)에서의 Na+( 및 액체) 흡수와 조합되어 말초 장 폐색증(DIOS)을 유발한다. 노령의 환자인 경우, 하행 결장(descending colon)에서의 과도한 Na+(및 체적) 흡수는 변비증(constipation) 및 게실염(diverticulitis)을 유발한다.
5천만명의 미국인과 전세계적으로 수 억명의 사람들이 울혈성(congestive) 심부전으로 유도되는 고혈압 및 그 후유증을 앓고 있으며, 이로 인해 사망률이 증가하고 있다. 이는 서구 세계의 주요 사망 원인이며, 따라서 이러한 질환을 치료하기 위한 새로운 의약품에 대한 요구가 있어 왔다. 따라서, 또한 본 발명의 신규한 나트륨 채널 차단제 중 일부는 신장을 타겟으로 할 수 있고, 이와 같이 고혈압, 울혈성 심부전(CHF) 및 기타 심혈관 질환을 치료하기 위한 이뇨제로서 사용될 수 있다. 이러한 신규한 약제들은 단독으로 또는 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타아제(reductase) 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관 약제와 조합하여 사용할 수도 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 공지의 화합물에 비해 보다 효능이 있고/또는 점막 표면으로부터 보다 느리게 흡수되며/또는 덜 가역적인(reversible) 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 공지의 화합물과 비교하여 보다 효능이 있고/또는 보다 느리게 흡수되며/또는 낮은 가역성을 나타내는 화합물을 제공하는데 있다. 따라서, 상기 화합물은 공지의 화합물에 비해 점막 표면 상에서 약물동력학적(pharmacodynamic) 반감기가 연장되는 효과를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지의 화합물에 비해 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 보다 느리게 흡수되고; (2) 투여된 모(parent) 화합물과 비교하여, 점막 표면에 투여한 후 점막 표면으로부터 흡수될 때 나트륨 채널을 차단하는데 효능이 감소되는 이들의 대사 산물 유도체로 생체내 전환되는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 보다 효능이 있고/또는 보다 느리게 흡수되며/또는 낮은 가역성을 나타내는 화합물을 제공하는데 있다. 따라서, 이러한 화합물은 이전 화합물에 비해 점막 표면 상에서 약물동력학적 반감기가 연장되는 효과를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심혈관 질환의 치료를 위해 신장을 타겟으로 하는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 화합물들의 약리학적 특성을 이용하여 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재수화(rehydration)를 활용하는 치료 방법을 제공하는 데에 있다.
특히, 본 발명의 목적은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상술한 목적들은 하기 화학식 (I)에 의해 표시되는 피라지노일구아니딘 화합물군 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 모든 거울상 이성질체(enantiomer), 부분 입체 이성질체(diastereomer) 및 라세믹(racemic) 혼합물에 의해 달성될 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112010079622078-pat00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이고;
Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
각 R2은 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112010079622078-pat00002
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 화학식(A)에 의해 표시되는 작용기, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬, 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식(A)에 의해 표시되는 작용기이고:
Figure 112010079622078-pat00003
상기 식에서,
각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스,
Figure 112010079622078-pat00004
각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
각 p는 0 내지 10의 정수이고;
단, 각 인접한 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10의 정수이고;
각 x는 독립적으로 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10이거나 또는 단일 결합이고;
각 R5는 독립적으로 -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스,
Figure 112010079622078-pat00005
각 R6는 독립적으로 -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -(CH2)n-CO2R, -O-(CH2)m-CO2R, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스,
Figure 112010079622078-pat00006
이때 2개의 R6가 -OR11이고, 페닐 고리 상에서 서로 인접하여 위치하는 경우에는, 상기 2개의 R6의 알킬 잔기는 서로 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성할 수 있고;
각 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
각 R8은 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라히드로피라닐, 또는
Figure 112010079622078-pat00007
각 R9는 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
각 R10 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
각 Z는 독립적으로 CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10이고;
각 R11은 독립적으로 저급 알킬이고;
각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
각 Q는 독립적으로 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이고, 이때 고리내 3개 이하의 Q가 질소 원자이다.
본 발명은 또한 상술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 피험자(subject)의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는, 점막 표면의 수화를 촉진시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 점막 표면에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 국소 투여하는 것을 포함하는, 점막 방어 기능을 회복시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 나트륨 채널과 접촉시키는 것을 포함하는, ENaC를 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 피험자의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는, 점막 표면에서 점액 제거 기능을 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 기관지염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 낭포성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비부비동염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 비강(nasal passage)에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 비강 건조증(마름증)을 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 일실시형태에 있어서, 상기 비강 건조증은 피험자에 건조한 산소를 투여함으로써 유발된다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 부비동염(sinusitis)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐렴(pneumonia)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피험자에게 인공 호흡기(ventilator)를 이용하여 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인공 호흡기-유발 폐렴을 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 천식(asthma) 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 원발성 섬모운동 이상증(primary ciliary dyskinesia)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 중이염(otitis media) 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 진단 목적으로 객담(sputum)을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 폐기종(emphysema)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 안구에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 안구 건조증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 안구에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 안구 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피험자의 안구에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 각막의 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌(Sjogren)병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또한 필요로 하는 피험자의 질(vaginal tract)에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 질 건조증(vaginal dryness)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 피부에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부 건조증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자의 구강에 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 구강 건조증(xerostomia)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 말초 장 폐색증(distal intestinal obstruction syndrome)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 식도염(esophagitis)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 변비증(constipation)의 치료 방법을 제공한다. 본 방법의 일실시형태에 있어서, 상기 화합물은 경구 또는 좌약식 또는 관장식(enema)으로 투여된다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 게실염(diverticulitis)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈압 강하 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 부종(edema)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이뇨(diuresis) 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 나트륨 배설(natriuresis) 촉진 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 필요로 하는 피험자에게 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염분 배설(saluresis) 촉진방법을 제공한다.
본 발명의 보다 완전한 이해 및 본 발명에 수반하는 많은 이점들은 첨부 도면과 함께 고려되는 상세한 설명을 참고로 하여 보다 잘 이해된다.
도 1은 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 0시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 4시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 0시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 4시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 0시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 4시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 0시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예 32에 기재된 바와 같이, t = 4시간에서 MCC에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 나타내는 도면이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 보다 효능이 있고/또는 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 보다 느리게 흡수되며/또는 ENaC와의 상호작용으로부터 덜 가역적이다는 발견을 기초로 한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 상술한 종래의 화합물에 비해 점막 표면상에서 반감기가 길다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 포함되는 화합물이 투여 후 점막 표면으로부터 흡수된 후, 투여된 모 화합물과 비교하여 나트륨 채널을 차단 효능이 감소된 대사 산물 유도체로 생체내 전환된다는 발견을 기초로 한다. 이러한 중요한 특성은 상기 화합물이 수혜자(recipient)의 신체, 예를 들면 신장의 타겟되지 않은 위치에 놓인 나트륨 채널을 차단함으로써 원하지 않은 부작용을 유발하는 경향이 낮게 될 것임을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 포함되는 화합물이 신장을 타겟으로 하고, 그 결과 심혈관 약제로서 사용될 수 있다는 발견을 기초로 한다.
화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐, 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이다. 할로겐이 바람직하다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. 염소가 특히 바람직하다. 이러한 기재 내용은 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 용어 "할로겐"에 적용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이러한 범위는 특정한 모든 탄소 원자의 수를 포함하며, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7개의 탄소원자와 같은 부범위(subrange)를 포함한다. 용어 "알킬"은 모든 유형의 작용기, 예를 들면 선형, 분지형 및 고리형 알킬기를 포함한다. 이러한 기재 내용은 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 용어 "저급 알킬"에 적용될 수 있다. 적합한 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸 등을 포함한다.
페닐기에 대한 치환기는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 염소 및 브롬이다.
Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2일 수 있다. 저급 알콕시기의 알킬 잔기는 상술한 바와 같다. 단핵 아릴의 예는 페닐기를 포함한다. 페닐기는 상술한 바와 같이 비치환 또는 치환된 페닐일 수 있다. Y로서 -N(R2)2가 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 각 R2가 수소인 화합물이다.
R1는 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. R1에 대해 수소가 바람직하다.
각 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112010079622078-pat00008
일 수 있다.
R2에 대해 수소 및 저급 알킬, 특히 C1-C3 알킬이 바람직하다. 수소가 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 화학식 (A)에 의해 표시되는 작용기, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, (할로페닐) -저급 알킬, 저급-(알킬페닐알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬, 또는 피리딜-저급 알킬일 수 있으며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나 이상은 화학식 (A)에 의해 표시되는 작용기이다.
바람직한 화합물은 R3 및 R4 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 화학식 (A)에 의해 표시되는 화합물이다.
화학식 (A)에서, 잔기 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-는 방향족 고리에 결합되는 알킬렌기를 한정한다. 변수 o 및 p는 각각 0 내지 10의 정수일 수 있으며, 단, 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10이다. 따라서, o 및 p는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o 및 p의 합계는 2 내지 6이다. 특히 바람직한 일실시형태에 있어서, o 및 p의 합계는 4이다.
알킬렌 사슬에서 연결기 x는 독립적으로 O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 이거나 또는 단일 결합일 수 있다:
따라서, x가 단일 결합일 때, 고리에 결합된 알킬렌 사슬은 -(C(RL)2)o+p-에 의해 표시되며, 이때 o 및 p의 합은 1 내지 10이다.
각 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스 또는
Figure 112010079622078-pat00009
일 수 있다.
바람직한 RL 기는 -H, -OH, -N(R7)2를 포함하며, 특히 각 R7은 수소이다.
화학식 (A)의 알킬렌 사슬에서, 탄소 원자에 결합되어 있는 하나의 RL기가 수소가 아닌 경우, 탄소원자에 결합된 다른 하나의 RL기가 수소, 즉 화학식 -CHRL-인 것이 바람직하다. 또한, 알킬렌 사슬에서 2개 이하의 RL기가 수소가 아닌 경우, 사슬에서 다른 RL기는 수소인 것이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, 알킬렌 사슬에서 하나의 RL기만이 수소가 아닌 경우, 사슬에서 다른 RL기들이 수소이다. 이러한 실시형태에 있어서, x가 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특정 실시형태에 있어서, 알킬렌 사슬에서 모든 RL기는 수소이다. 이러한 실시형태에 있어서, 알킬렌 사슬이 화학식 -(CH2)O-X-(CH2)p-에 의해 표시된다.
각 R5은 독립적으로 -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10 -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스,
Figure 112010079622078-pat00010
일 수 있다.
따라서, R5 는 다음 중 하나일 수 있다:
-(CH2)m-OR8,
파라-(CH2)4-OH,
-O-(CH2)mOR8,
파라-O-(CH2)4-OH,
-(CH2)n-NR7R10,
파라-NHSO2CH3,
파라-CH2NH(C=O)-(OCH3)3,
파라-NH(C=O)CH3,
파라-CH2NH2,
파라-NH-CO2C2H5,
파라-CH2NH(C=O)CH3,
파라-CH2NHCO2CH3,
파라-CH2NHSO2CH3,
파라-(CH2)4-NH(C=O)O(CH3)3,
파라-(CH2)4-NH2,
파라-(CH2)3-NH(C=O)O(CH3)3,
파라-(CH2)3-NH2,
-O-(CH2)m-NR7R10,
파라-OCH2CH2NHCO2(CH3)3,
파라-OCH2CH2NHCO2C2H5,
파라-O-(CH2)3-NH-CO2-(CH3)3,
파라-O(CH2)3-NH2,
파라-OCH2CH2NHSO2CH3,
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
파라-OCH2CHOHCH2O-글루쿠로나이드,
파라-OCH2CH2CHOHCH2OH,
파라-OCH2-(α-CHOH)2CH2OH,
파라-OCH2-(CHOH)2CH2OH,
-(CH2CH2O)m-R8,
-O-(CH2CH2O)m-R8,
-(CH2CH2O)m-CH2CH2R7R10,
-O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10,
-(CH2)n-C(=O)NR7R10,
파라-C(=O)NH2,
-0-(CH2)m-C(=O)NR7R10,
파라-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOH,
파라-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOHCH2OH,
파라-O-CH2-(C=O)NHCH2(CHOH)2CH2OH,
파라-O-CH2-(C=O)NHSO2CH3,
파라-O-CH2-(C=O)NHCO2CH3,
파라-O-CH2-C(C=O)NH-C(C=O)NH2,
-O-CH2-(C=O)NH-(C=O)CH3,
-(CH2)n-(Z)g-R7,
-(CH2)n-(C=N)-NH2,
파라-(C=NH)NH2,
-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2,
파라-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2,
파라-CH2NH-C(=NH)-NH2,
-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH,
-NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OH,
-NH-C(=O)-NH-CH2(CHOH)2CH2OH,
파라-NHC(C=O)NHCH2CH2OH,
-O-(CH2)m-(Z)g-R7,
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2,
파라-O(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2,
-O-(CH2)m-CHNH2 - CO 2 NR7R10,
파라-OCH2-CHNH2 - CO 2 NH2,
-O-(CH2)m-CHNH2 - CO 2 NR7R10, 이때 상기 화합물은 (R) 거울 이성질체이고,
-O-(CH2)m-CHNH2 - CO 2 NR7R10, 이때, 상기 화합물은 (S) 거울 이성질체이고,
파라-OCH2CHOH-CH2NHCO2(CH3)3,
-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
파라-NHCH2(CHOH)2CH2OH,
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
-O-(CH2)m-CO2R7,
파라-OCH2CH2CO2(CH3)3,
파라-OCH2CO2H,
파라-OCH2CO2C2H5,
-O-(CH2)m-Boc,
-(CH2)m-Boc,
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7,
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7,
-(CH2)n-NH-C(=O)-R11,
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11 ,
-O-(CH2)m-C(=O)N(R7)2,
-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc,
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc,
-(CH2)m-NHC(O)OR7,
-O-(CH2)m-NHC(O)OR7,
-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2.
또 다른 일실시형태에 있어서, R5는 -O-(CH2)3-OH, -NH2, -O-CH2-(CHOH)2-CH2OH, -O-CH2-CHOH-CH2OH, -O-CH2CH2-O-테트라히드로피란-2-일, -O-CH2CHOH-CH2-O-글루쿠로나이드, -O-CH2CH2OH, -O-(CH2CH2O)4-CH3, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3, -O-(CH2CH2O)2-CH3, -OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH, -CH2OH, -CO2CH3,
Figure 112010079622078-pat00011
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 일실시형태에 있어서, R5는 파라-O-(CH2)3-OH, 파라-NH2, 파라-O-CH2-(CHOH)2-CH2OH, 오르토-O-CH2-CHOH-CH2OH, 메타-O-CH2-CHOH-CH2OH, 파라-O-CH2CH2-O-테트라히드로피란-2-일, 파라-O-CH2CHOH-CH2-O-글루쿠로나이드, 파라-O-CH2CH2OH, 파라-O-(CH2CH2O)4-CH3, 파라-O-CH2CH2OCH3, 파라-O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3, 파라-O-(CH2CH2O)2-CH3, -OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH, 파라-CH2OH, 파라-CO2CH3, 파라-SO3H, 파라-O-글루쿠로나이드, 파라
Figure 112010079622078-pat00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 각 -(CH2)n-(Z)g-R7는 상술한 구조의 범위 내에 속하고, 독립적으로
-(CH2)n-(C=N)-NH2,
-(CH2)n-NH-C(=NH)NH2,
-(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH, 또는
-NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OH이다.
바람직한 또 다른 일실시형태에 있어서, 각 -O-(CH2)m(Z)g-R7는 상술한 구조의 범위 내에 속하고, 독립적으로
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2, 또는
-O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10이다.
바람직한 또 다른 일실시형태에 있어서, R5는 다음 중 하나일 수 있다:
-O-CH2CHOHCH2O-글루쿠로나이드,
-OCH2CHOHCH3,
-OCH2CH2NH2,
-OCH2CH2NHCO(CH3)3,
-CH2CH2OH,
-OCH2CH2OH,
-O-(CH2)m-Boc,
-(CH2)m-Boc,
-OCH2CH2OH,
-OCH2CO2H,
-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2,
-NHCH2(CHOH)2-CH2OH,
-OCH2CO2Et,
-NHSO2CH3,
-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7,
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7,
-(CH2)n-NH-C(=O)-R11,
-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11,
-O-CH2C(=O)NH2,
-CH2NH2,
-NHCO2Et,
-OCH2CH2CH2CH2OH,
-CH2NHSO2CH3,
-OCH2CH2CHOHCH2OH,
-OCH2CH2NHCO2Et,
-NH-C(=NH2)-NH2,
-OCH2-(α-CHOH)2-CH2OH,
-OCH2CHOHCH2NH2,
-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc,
-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc,
-(CH2)m-NHC(O)OR7,
-O-(CH2)m-NHC(O)OR7,
-OCH2CH2CH2NH2,
-OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH,
-OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2,
-(CH2)4-NHBoc,
-(CH2)4-NH2,
-(CH2)4-OH,
-OCH2CH2NHSO2CH3,
-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)3-NHBoc,
-(CH2)3NH2,
-O-(CH2)m-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2,
-(CH2)n-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2, 또는
-O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(=NH)-N(R7)2.
화학식 (A)의 고리 상에는 4개의 R6 기들이 존재한다. 각 R6 는 각각 독립적으로 -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코오스,
Figure 112010079622078-pat00013
일 수 있다.
또한, 하나 이상의 R6 기는 상술한 R6기의 광범위한 정의 내에 속하는 R5 기 중 하나일 수 있다.
2개의 R6 기가 OR11고, 페닐 고리상에서 서로 인접하여 위치하는 경우, 상기 2개의 R6기의 알킬 잔기는 서로 결합되어 메틸렌디옥시기, 즉 화학식 -O-CH2-O-의 기를 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, R6는 수소일 수 있다. 따라서, 1, 2, 3 또는 4개의 R6 기는 수소가 아닐 수 있다. 바람직하게는 R6기 중 3개 이하가 수소가 아니다.
각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 각 g는 1, 2, 3 ,4, 5, 또는 6일 수 있다.
각 m은 1 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
각 n은 0 내지 7의 정수이다. 따라서, 각 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
화학식 (A)에서 각 Q는 C-R5, C-R6, 또는 질소 원자이며, 이때 고리에서 3개 이하의 Q는 질소 원자이다. 따라서, 1, 2, 또는 3개의 질소 원자가 고리 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 2개 이하의 Q가 질소 원자이다. 보다 바람직하게는 하나 이하의 Q가 질소 원자이다. 특정한 일실시형태에 있어서, 상기 질소 원자는 고리의 3-위치에 존재한다. 본 발명의 또 다른 일실시형태에 있어서, 각 Q는 C-R5 또는 C-R6, 즉 고리 내에 질소 원자가 존재하지 않는다.
화학식 (A)에 의해 표시되는 적절한 작용기의 보다 특정한 예가 하기 화학식 (B)-(E)로 표시된다:
Figure 112010079622078-pat00014
상기 식에서, o, x, p, R5 및 R6는 상술한 바와 같다;
Figure 112010079622078-pat00015
상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이고, R5은 상술한 바와 같다;
Figure 112010079622078-pat00016
상기 식에서, n은 1 내지 10의 정수이고, R5은 상술한 바와 같다;
Figure 112010079622078-pat00017
상기 식에서, o, x, p, 및 R5 는 상술한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 있어서, Y는 -NH2이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, R1은 수소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, X는 염소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, R3은 수소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, RL은 수소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, o는 4이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, p는 0이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, o 및 p의 합은 4이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, x는 단일 결합을 의미한다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, R6는 수소이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, 하나 이하의 Q는 질소 원자이다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, 어떠한 Q도 질소 원자가 아니다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 있어서,
X는 할로겐이고;
Y는 -N(R7)2이고;
R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 -R7, -OR7, CH2OR7, 또는 -CO2R7 이며;
R3 은 화학식 (A)에 의해 표시되는 작용기이고;
R4는 수소이고, 화학식 (A)에 의해 표시되는 작용기이거나 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서,
X는 염소 또는 브롬이고;
Y는 -N(R7)2이며;
R2는 수소 또는 Cl-C3 알킬이고;
3개 이하의 R6 는 상술한 바와 같이 수소가 아니며;
3개 이하의 RL은 상술한 바와 같이 수소가 아니고;
2개 이하의 Q는 질소 원자이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서,
Y는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서,
R4는 수소이고;
하나 이하의 RL 은 상술한 바와 같이 수소가 아니고;
2개 이하의 R6 는 상술한 바와 같이 수소가 아니며;
하나 이하의 Q는 질소 원자이다.
화학식 (I)의 화합물은 유리 염기(free base)로서 제조 및 사용될 수 있다. 이와 달리, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조 및 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하거나 강화하며 또한 원치않는 독성학적 효과를 나타내지 않는 염이다. 이러한 염의 예는 (a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산과 형성되는 산부가염(acid addition salt); (b) 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산 등과 같은 유기산과 형성되는 염; 및 (c) 예를 들면 염소, 브롬 및 요오드와 같은 원소 음이온(elemental anion)과 형성되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 범위 내에 속하는 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 이들 화합물의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함됨은 물론이다. 이러한 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범위 내이다.
어떠한 특정 이론에 한정되는 것 없이, 화학식 (I)의 화합물은 나트륨 채널 차단제로서 생체 내에서 작용하는 것으로 보인다. 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단함으로써, 화학식 (I)의 화합물은 점막 표면에 의한 수분 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면 상에서 보호 액체의 체적을 증가시키고, 조직을 재균형을 유지시켜 질병을 치료한다.
본 발명은 또한 상술한 화학식 (I)의 화합물의 특성을 이용하는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 피험자는 낭포성 섬유증, 원발성 섬모운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환 환자, 인공 호흡기 환자, 급성 폐렴 환자 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 환자로부터 객담 샘플을 얻기 위해 환자의 하나 이상의 폐에 활성 화합물을 투여한 다음, 환자로부터 객담 샘플을 유도하거나 또는 수거할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 에어로졸(액체 또는 건조 분말) 또는 세척과정(lavage)을 통해 호흡계 점막 표면에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 피험자는 또한 보충 산소(supplemental oxygen)가 비강 투여되는 환자(기도 표면을 건조시키는 경향이 있는 형태); 비강 기도 표면에 영향을 주는 알레르기 질환 또는 반응(예를 들면 꽃가루, 먼지, 동물 털 또는 입자, 곤충 또는 곤충 입자 등에 대한 알레르기 반응) 환자; 비강 기도 표면의 박테리아 감염 환자, 예를 들면 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 스타필로코쿠스(staphylococcus), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 슈도모나스 마에우리기노사(Pseudomonas aeuriginosa) 등에 의한 감염 환자; 비강 기도 표면에 영향을 주는 염증성 질환 환자; 또는 부비동염 환자(이때, 상기 활성 약제(들)는 부비동(sinus)에 충만되어 있는 유체의 누출을 촉진하기에 유효한 양을 투여함으로써 부비동에 충만되어 있는 점액 분비의 누출을 촉진하기 위해 투여된다), 또는 비부비동염과의 합병증 환자. 본 발명의 화합물은 에어로졸 및 점적(drop)을 포함하는 국소 전달에 의해 비부비동(rhinosinus) 표면에 투여될 수 있다.
본 발명은 기도 표면 이외의 점막 표면을 수화시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 다른 점막 표면으로는 위장관 표면, 구강 표면, 비뇨생식기(genito-urethral) 표면, 눈 또는 안구 표면, 내이(inner ear) 및 중이를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 활성 화합물의 유효량은 국소, 경구 또는 직장을 포함하는 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관계와 관련한 다양한 기능을 치료하기에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항고혈압 치료제로서 사용하기에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 혈압을 강하시키고 부종을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 이뇨, 나트륨 배출 및 염분 배출을 촉진하는데 있어 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나, 또는 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타아제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 다른 심혈관 약제와 조합 사용되어 고혈압, 울혈성 심부전을 치료하고 심혈관 사망률을 낮출 수 있다.
본 발명은 일차적으로 인간을 피험자로 하는 치료 방법에 관한 것이지만, 수의학적인 목적으로 개나 고양이 같은 기타 포유류 피험자를 치료하기 위해 사용될 수도 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 유리 염기의 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 화합물의 유기 염기는 염에 비해 수용액에 덜 가용적이기 때문에, 유리 염기 조성물은 활성 약제를 폐로 보다 느리게 방출시키기 위해(서방성) 사용된다. 용액으로 용해되지 않은 입자 형태로 폐에 존재하는 활성 약제는 생리학적 반응을 유도하기 위해 사용할 수는 없지만, 점진적으로 용액으로 용해시키는 생체이용가능한 약물의 저장소(depot)로서의 역할을 한다.
본 발명의 또 다른 요지는 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 수성 담체 용액)에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 점막 표면에 의한 수분의 재흡수를 억제하기에 유효한 양으로 조성물 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 P2Y2 수용체 작동제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(또한 본 명세서에서는 "활성 약제"로서 언급되기도 함)과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 P2Y2 수용체 작동제 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염(또한 본 명세서에서는 "활성 약제"로서 언급되기도 함)을 더 포함할 수 있다. 상기 P2Y2 수용체 작동제는 전형적으로 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 염소 및 수분 분비를 자극하기에 유효한 양으로 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 작동제는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,264,975호의 칼럼 9-10, 미국 특허 제 5,656,256호, 및 미국 특허 5,292,498호에 기재되어 있다.
기관지 확장제(Bronchodiloator)를 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수도 있다. 이들 기관지 확장제는 에피네프린, 이소프로테레놀, 페노테롤, 알부테레올, 테르부탈린, 피르부테롤, 비톨테롤, 메타프로테레놀, 이오세타린, 살메테롤 크시나포에이트를 포함하는 β-아드레날린성 작동제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 또한 이프라트로피움 브로마이드를 포함하는 항콜린성 약제를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니며, 또한 테오필린 및 아미노필린과 같은 화합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 화합물은 공지의 기술에 따라 본 명세서에 기재된 활성 화합물의 투여 이전에 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 요지는 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들면 수성 담체 용액)에 상술한 바와 같은 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일반적으로, 상기 활성 화합물은 기도 및 기타 표면을 포함하는 점막 표면에 의한 수분의 재흡수 억제와 같은 점막 표면을 치료하기에 유효한 양으로 조성물에 포함된다.
본 명세서에 기재되어 있는 활성 화합물은 국소, 경구, 직장, 질, 안구 및 피부 등을 포함하는 적절한 임의의 경로를 통해 점막 표면에 투여될 수 있다. 예를 들면, 변비증 치료의 경우, 상기 활성 화합물은 위장 점막 표면에 경구 또는 직장 내 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물은 멸균 생리 식염수 또는 희석 식염수 또는 국소 투여용 용액, 경구 투여용 소적(droplet), 정제, 직장 또는 비뇨기관 투여를 위한 좌약식과 같은 적절한 형태의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 필요한 경우, 활성 화합물의 용해도를 증가시키기 위해, 부형제가 상기 제형에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 활성 화합물은 생리 식염수 또는 희석 식염수 용액 또는 증류수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체에서 활성 화합물의 분무액, 미스트(mist) 또는 소적을 포함하는 적절한 수단에 의해 환자의 기도 표면에 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 활성 화합물은 제형으로서 제조될 수 있고, 또한 본 명세서에 그 전부가 참고 문헌으로 포함되어 있는 Jacobus의 미국 특허 제 5,789,391호에 기재되어 있는 바와 같이 투여될 수 있다.
본 발명을 실시하기 위해 제조한 고체 또는 액체 입자 활성 약제는 상술한 바와 같이 호흡 가능(respirable) 또는 호흡 불능 크기의 입자를 포함할 수 있다; 즉 호흡 가능 입자는 흡입시 입과 후두(larynx)를 통과하여 기관지와 폐의 폐포(alveoli)에 도달할 정도로 충분히 작은 크기의 입자이고, 호흡 불능 입자는 후두를 통과하여 기관지 및 폐의 폐포에 도달하기 보다는 비강 기도에 체류되는 정도로 충분히 큰 입자이다. 일반적으로, 크기가 약 1 내지 5마이크론의 입자(보다 특별하게는 4.7마이크론 미만의 크기)가 호흡 가능하다. 호흡 불능 크기의 입자는 그 크기가 약 5 마이크론을 초과하여 육안으로 볼 수 있는 소적의 크기에 이른다. 따라서, 비강 투여시에는 10-500㎛ 크기의 입자가 사용되어 비강 내 체류가 가능할 수 있다.
본 발명에 따른 제형을 제조할 때, 전형적으로 활성 약제 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 유리 염기가 특히 허용되는 담체와 혼합된다. 물론, 상기 담체는 제형 내에서 다른 성분들과 상용성(compatability)이 있어야 하며, 환자에게 유해해서는 안된다. 상기 담체는 고체 또는 액체, 또는 이들의 혼합물이어야 하고, 바람직하게는 활성 화합물 0.5% 내지 99중량%를 함유할 수 있는 예를 들면 캡슐과 같은 단위-투여 제형으로서 제형화된다. 하나 이상의 활성 화합물이 본 발명의 제형에 혼입될 수 있으며, 이러한 제형은 주로 성분들을 혼합하는 것으로 구성된 공지된 약제학 기술에 의해 제조될 수 있다.
미세화된 활성 약제의 호흡 가능 또는 호흡 불능 건조 입자를 함유하는 조성물은 막자와 막자 사발을 이용하여 건조 활성 약제를 분쇄한 다음, 미세화된 조성물을 400 메쉬 스크린을 통과시켜 큰 덩어리를 파쇄 또는 분리시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 입자형 활성 약제 조성물은 경우에 따라 에어로졸의 제형을 용이하게 하기 위해 분산제를 함유할 수 있다. 적합한 분산제의 일례는 락토오스이며, 임의의 적절한 비율(예를 들면 1:1 중량비)로 활성 약제와 배합될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 활성 화합물은 피험자의 비강, 부비동 및 폐를 포함하는 기도 표면에, 예를 들면 비강용 점적, 미스트 등과 같은 본 기술 분야에 공지된 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 경기관지(transbronchoscopic) 세척 과정에 의해 투여된다. 본 발명의 바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 피험자에 호흡되는 활성 화합물을 포함하는 호흡 가능 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 폐의 기도 표면 상에 침착된다. 상기 호흡 가능 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 피험자의 폐에 에어로졸 입자를 투여하기 위한 다양한 흡입기(inhaler)가 알려져 있다.
미국 캘리포니아주 팔로알토 소재의 Inhale Therapeutic Systems가 개발한 흡입기를 사용할 수 있다. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,740,794호; 5,654,007호; 5,458,135호; 5,775,320호 및 5,785,049호에 기재된 흡입기들도 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 출원인은 구체적으로 본 명세서에 인용되어 있는 모든 특허 문헌들의 기재 내용 그 전부를 본 명세서에 참고 문헌으로 포함시키고자 한다. 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재 Dura Pharmaceuticals, Inc.가 개발한 흡입기 뿐 아니라, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,622,166호; 5,577,497호; 5,645,051호; 및 5,492,112호에 기재되어 있는 흡입기들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 추가적으로, 미국 캘리포니아주 해이워드 소재의 Aradigm Corp.가 개발한 흡입기도 사용 가능하며, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,826,570호; 5,813,397호; 5,819,726호; 및 5,655,516호에 기재되어 있는 흡입기들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 장치는 건조 입자 흡입기로서 특히 적합하다.
상기 활성 화합물을 포함하는 액체 입자의 에어로졸은 압력-추진 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 적절한 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호를 참조할 것. 분무기는 시판 중인 기구로서, 전형적으로 공기 또는 산소와 같은 압축 가스를 좁은 벤투리관(venutri) 오리피스를 통해 가속화시키거나 초음파 교반에 의해 상기 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 미스트로 전환시킨다. 분무기에서 사용하기 위한 적절한 제형은 액체 담체 내 활성 성분으로 구성되며, 이때 상기 활성 성분은 제형의 40중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 미만으로 포함된다. 상기 담체는 전형적으로 물(및 가장 바람직하게는 멸균, 비-발열성(free-pyrogen 물) 또는 묽은 수성 알코올 용액이다. 퍼플루오로탄소 담체가 사용될 수도 있다. 상기 제형이 예를 들면 메틸 히드록시벤조에이트, 산화방지제, 방향제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제와 같이 멸균되지 않은 제형인 경우에는, 보존제가 선택적인 첨가제로서 사용된다.
상기 활성 화합물을 포함하는 고체 입자의 에어로졸은 고체 입자형 약제 에어로졸 발생기(aerosol generator)를 사용하여 제조될 수도 있다. 고체 입자형 약제를 피험자에게 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 상술한 바와 같이 호흡 가능한 입자를 제조하며, 인간에게 투여하기에 적합한 속도로 소정의 계량된 약제의 투여량을 함유하는 에어로졸 부피를 발생시킨다. 고체 입자형 에어로졸 발생기의 예로서 일 유형은 주입기(insufflator)이다. 주입에 의한 투여용으로 적합한 제형은 주입기에 의해 전달되거나 흡입(snuff) 방식으로 비강에 유입될 수 있는 미세 분쇄된 분말을 포함한다. 주입기에서, 분말(예를 들면, 본 명세서에 기재된 치료 방법을 수행하기에 효과적인 계량된 투여량)은 전형적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 제조되고 자체 내에 천공되어 있거나 개방된 캡슐 또는 카트리지에 함유되며, 상기 분말은 흡입시 상기 장치를 통해 유입되는 공기에 의해 또는 수동 작동되는 펌프에 의해 전달된다. 주입기 내에서 사용되는 분말은 활성 성분 단독으로 구성되거나, 또는 활성 성분, 락토오스와 같은 적절한 분말 희석제, 및 필요에 따라 계면활성제를 포함하는 분말형 배합물로 구성된다. 상기 활성 성분은 전형적으로 상기 제형의 0.1 내지 100중량%로 포함된다. 제 2 유형의 에어로졸 발생기는 계량(metered) 투여량 흡입기를 포함한다. 계량 투여량 흡입기는 전형적으로 액화 추진제(propellant)에 활성 성분의 현탁액 또는 용액 제형을 함유하는 가압된 에어로졸 분배기(dispenser)이다. 사용 중에, 이러한 장치는 전형적으로 10 내지 150㎕의 계량된 부피를 전달하기에 적합한 밸브를 통해 상기 제형을 배출하여 활성 성분을 함유하는 미세 입자 분무액을 형성한다. 적절한 추진제는 임의의 클로로플루오로탄소 화합물, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 제형은 예를 들면 에탄올, 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트와 같은 계면활성제, 산화방지제 및 적절한 방향제와 같은 하나 이상의 공-용매(co-solvent)를 추가적으로 함유할 수 있다.
고체 또는 액체 입자로부터 형성되는 에어로졸은 분당 약 10 내지 150리터, 보다 바람직하게는 분당 30 내지 150리터, 및 가장 바람직하게는 분당 약 60리터의 속도로 에어로졸 발생기에 의해 발생될 수 있다. 다량의 약제를 함유하는 에어로졸은 보다 급속히 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재되어 있는 상기 활성 화합물의 투여량은 피험자의 치료 조건 및 상태에 따라 다양하지만, 일반적으로 기도 표면에 침착되어 있는 약제학적 약제의 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 내지 1.5, 10 또는 20mg일 수 있다. 1일 투여량은 단일 또는 다중 단위 투여량 투여로 분할 투여될 수 있다. 본 발명의 목적은 폐 기도 표면에 10-9 내지 104M의 약제학적 약제의 농도를 달성하는 것이다.
또 다른 일실시형태에 있어서, 약제학적 약제는 피험자가 코를 통해 흡입하게 되는 활성 화합물을 포함하는 호흡 가능 또는 호흡 불능 입자(바람직하게는, 호흡 불능 입자)의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 투여된다. 상기 호흡 가능 또는 호흡 불능 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 포함되어 있는 활성 약제의 양은 피험자의 기도 표면 상에 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 10-3, 10-2, 10- 1몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10- 4몰/리터의 활성 약제의 용해 농도를 달성하기에 충분한 양일 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 피험자의 처리 조건 및 상태에 따라 다양하지만, 일반적으로 피험자의 비강 기도 표면에 약 10-9, 10-8, 10-7 내지 약 10-3, 10-2 또는 10-1몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-7 내지 약 10- 4몰/리터의 용해 농도를 달성하기에 충분한 양일 수 있다. 투여된 활성 화합물의 특정 제형의 용해도에 따라, 1일 투여량은 단일 또는 다중 단위 투여량 투여로 분할될 수 있다. 상기 1일 투여량(중량비)은 피험자의 연령 및 건강 상태에 따라 인간 피험자에 대해 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.5 또는 1.0 내지 10 또는 20밀리그램의 활성 약제 입자로 다양할 수 있다. 현재 바람직한 단위 투여량은 1일 2-10회 투여 횟수로 약 0.5밀리그램의 활성 약제이다. 이러한 투여량은 적절한 수단(예를 들면, 젤라틴 캡슐의 캡슐화)에 의해 미리 포장한 단위로서 제공될 수 있다.
본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 입자형 활성 약제 조성물은 활성 약제의 유리 염기 및 약제학적으로 허용되는 염을 함유함으로써, 코에서의 점액 분비물로 용해시키기 위해 활성 약제의 초기 방출 및 지속적인 방출(서방성)을 제공한다. 이러한 조성물은 환자에게 초기 진정 효과(relief)를 제공하고, 시간 경과에 따른 지속적인 진정 효과를 제공한다. 필요로 하는 1일 투여 횟수를 감소시킴으로써, 지속적인 진정 효과는 활성 약제 치료 경로에 따른 환자의 복약 순응도(compliance)를 증가시킬 것으로 기대된다.
기도 투여에 적절한 약제학적 제형은 용액, 유제, 현탁액 및 추출액의 제형을 포함한다. 일반적으로 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, chap. 86(19th ed. 1995)을 참조할 것. 비강 투여에 적합한 약제학적 제형은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Schor의 미국 특허 제 4,389,393호; Illum의 미국 특허 제 5,707,644호; Suzuki의 미국 특허 제 4,294,829호; 및 Suzuki의 미국 특허 제 4,835,142호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 활성 화합물을 포함하는 액체 입자의 미스트 또는 에어로졸은 예를 들면 멸균 식염수 용액 또는 멸균수와 같은 수성 약제학적으로 허용되는 담체 내 활성 약제와 함께 단순한 비강 분무기과 같은 적절한 임의의 수단에 의해 형성될 수 있다. 압력-추진 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 4,501,729호 및 5,656,256호를 참조할 것. 비강 소적 또는 분무병에서 또는 분무기에서 사용하기에 적합한 제형은 액체 담체 내 활성 성분으로 구성되며, 이때 상기 활성 성분은 제형의 40중량% 이하이지만, 바람직하게는 20중량% 미만이다. 전형적으로, 상기 담체는 물(가장 바람직하게는 멸균 비-발열성 물) 또는 희석 수성 알코올 용액, 바람직하게는 0.12% 내지 0.8% 염화나트륨 용액으로 제조된다. 상기 제형이 예를 들면 메틸 히드록시벤조에이트, 산화방지제, 방향제, 휘발성 오일, 완충제, 삼투압적으로 활성인 약제(예를 들면, 만니톨, 크실리톨, 에리쓰리톨) 및 계면활성제와 같이 멸균되지 않은 경우에는, 보존제가 선택적인 첨가제로서 사용된다.
미세화된 활성 약제의 호흡 가능 또는 호흡 불능 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 막자 사발을 이용하여 건조 활성 약제를 분쇄한 다음, 미세화된 조성물을 400 메쉬 스크린을 통과시켜 큰 덩어리를 파쇄 또는 분리시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 입자형 활성 약제 조성물은 경우에 따라 에어로졸의 제형을 용이하게 하기 위해 분산제를 함유할 수 있다. 적합한 분산제의 일례는 락토오스이며, 임의의 적절한 비율(예를 들면 1:1 중량비)로 활성 약제와 배합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 본 기술 분야에 공지되어 있는 절차에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 절차를 하기 반응식에 나타낸다:
Figure 112010079622078-pat00018
이러한 절차는 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 E. J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36에 기재되어 있다. 상기 화합물의 또 다른 제조 방법들이 예를 들면 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제 3,313,813호에 기재되어 있다. 특히, 미국 특허 제 3,313,813호에 기재되어 있는 방법 A, B, C 및 D를 참고할 것. 몇몇 분석 방법이 본 발명의 화합물을 특성화하기 위해 사용될 수 있다. 대표적인 분석 방법들이 후술되어 있다.
나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 세포외 측정
본 발명에 따른 화합물의 활성 및/또는 효능의 메카니즘을 평가하기 위해 사용되는 분석 방법은 우씽(Ussing) 챔버에 놓인 기도 상피 단층을 사용하여 단락 전류(Isc) 하에서 측정되는 기도 상피 나트륨 전류의 내강에서의(lumenal) 약물 억제 측정을 포함한다. 새로이 잘라낸 인간, 개, 양 또는 설치류의 기도 세포를 호르몬 한정된 배지 내 공기-액체 경계면(ALI) 조건에서 배양한 다공성 0.4 마이크론 SnapwellTM Inserts(CoStar)에 접종하고, 우씽 챔버에서 크랩스 중탄산 링거액(Krebs Bicarbonate Ringer, (KBR))에서 침지하는 동안 나트륨 수송 활성(Isc)을 분석하였다. 모든 시험 약물은 반-log 투여량(half-log dose) 첨가 프로토콜(1 x 10-llM 내지 3 x 10-5M)에 따라 내강액(lumenal bath)에 첨가하고, Isc(억제)에서의 축적량 변화를 기록하였다. 모든 약물은 1 x 10-2M의 농도의 모액(stock solution)으로서 디메틸 술폭사이드에서 제조하고, -20℃에 보관한다. 전형적으로 8개의 제제로 동시에 실험을 진행한다; 실험 당 2개의 제제는 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및/또는 벤자밀을 포함한다. 최대 농도(5 x 10-5M)를 투여한 후, 내강액을 3번 새로운 무-약물 KBR 용액으로 교체하고, Isc를 약 5분 동안 지속적으로 세척한 후 측정한다. 가역성은 3번째 세척 후 나트륨 전류에 대한 바탕값으로 복귀하는 분율로서 정의한다. 전압 측정값으로부터 얻어진 데이터를 컴퓨터 인터페이스를 통해 수집하고, 오프-라인으로 분석한다.
모든 화합물에 대한 투여량-효과 관계를 고려하고, Prism 3.0 프로그램에 의해 분석한다. 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및 벤자밀 대비 IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산한다.
흡수의 약리학적 분석
(1) 정상 소멸 분석( Apical Disappearance Assay )
상피 세포의 극성화를 촉진하는 호르몬 한정된 배지 내 공기-액체 경계면에서 성장시킨 1.13cm2의 성장 면적을 가진 Transwell-Col 콜라겐-코팅된 다공성 막 상에 기관지 세포(개, 인간, 양 또는 설치류 세포)를 0.25 x 106/cm2의 밀도로 접종한다. 공기-액체 경계면(ALI)에서 성장시킨 지 12 내지 20일로부터, 배양물들은 > 90% 섬모를 갖는 것으로 보이며, 점액소는 세포 상에 축적될 것이다. 제 1차 기도 상피 세포 준비 과정의 일관성을 확보하기 위해, 배양물 극성의 일관성 지표인 경상피(transepithelial) 저항(Rt) 및 경상피 전위차(PD)를 측정한다. 인간 세포 조직은 정상 표면으로부터 흡수 속도를 연구하는데 있어 바람직하다. 소멸 분석은 생체내 "박막"과 유사한 조건하에서 실시되며(~25㎕), 실험군의 나트륨 채널 차단제 또는 양성 대조군(아밀로라이드, 벤자밀, 페나밀)을 초기 농도 10μM에서 정상 표면에 첨가함으로써 개시된다. 일련의 샘플(샘플 당 부피 5㎕)을 0, 5, 20, 40, 90 및 240분을 포함하는 다양한 시점에서 회수하였다. 플루오로카운트 마이크로플레이트 형광 분석기(Fluorocount microplate fluorometer) 또는 HPLC를 사용하여 각 나트륨 채널 차단제의 고유 형광도를 측정함으로써 농도를 결정한다. 정량적인 분석을 위해, 기지의 농도 및 순도의 신뢰성있는(authentic) 대조 표준 물질로부터 얻은 표준 곡선을 사용한다. 소멸 속도의 데이터 분석은 비선형 회귀(nonlinear regression), 단상 지수형 붕괴(one phase exponential decay)(Prism V 3.0)를 이용하여 수행한다.
2. 아밀로라이드류 흡수에 대한 공초점 현미경 분석
거의 모든 아밀로라이드류 분자는 자외선 영역에서 형광한다. 이들 분자의 상기 특성은 x-z 공초점 현미경 분석법을 이용하여 세포의 흡수를 직접 측정하기 위해 이용될 수 있다. 실험군 화합물, 및 아밀로라이드 및 세포 부분으로 급속한 흡수를 나타내는 화합물(벤자밀 및 페나밀)을 포함하는 양성 대조군의 동몰량 농도를 공초점 현미경의 대(stage) 위에 기도 배양물의 정상 표면 위에 위치시킨다. 연속적인 x-z 이미지를 시간 경과에 따라 얻고, 세포 부분에 축적되는 형광의 크기를 정량화한 후, 시간에 대한 형광 변화로서 그래프를 그린다.
3. 화합물 대사 작용의 세포외 분석
기도 상피 세포는 경상피 흡수 과정 중에 약물을 대사시키는 능력이 있다. 또한, 잘 일어나지는 않지만, 약물은 특정 세포외 효소(ectoenzyme) 활성에 의해 기도 상피 표면 상에서 대사될 수 있다. 아마도, 세포외-표면에서 보다 많이 일어나겠지만, 화합물은 폐질환, 예를 들면 낭포성 섬유증 환자의 기도 내강(lumen)을 차지하는 감염된 분비물에 의해 대사될 수 있다. 따라서, 인간 기도 상피 및/또는 인간 기도 상피 내강 생성물과 시험 화합물의 상호작용에 기인하는 화합물 대사 작용을 특성화하기 위해 일련의 분석을 수행한다.
첫 번째 일련의 분석에 있어서, "ASL" 자극제인 KBR에서 시험 화합물의 상호작용은 T-Col insert 조직에서 성장한 인간 기도 상피 세포의 정상 표면에 적용된다. 대부분의 화합물에 있어서, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 화학종을 분리하고, 시험 화합물 및 신규한 대사물의 상대적 양을 평가함으로써 이들 화합물의 내생(endogenous) 형광 특성을 결정함으로써, 시험 화합물의 신진 대사 작용(새로운 종의 발생)을 시험한다. 전형적인 분석법에 있어서, 시험 용액(25㎕ KBR, 10μM 시험 화합물 함유)을 상피 내강 표면 위에 위치시킨다. (1) 내강액으로부터 장막(serosal)액으로 침투하는 시험 화합물의 질량 및 (2) 모화합물로부터 대사물의 잠재적 형성을 HPLC 분석하기 위한 5 내지 10㎕ 샘플을 내강 및 장막 부분으로부터 연속적으로 얻는다. 시험 분자의 형광 특성이 이러한 특성화를 하기에 불충분한 경우에, 분석을 위해 방사선-표지된 화합물을 사용한다. HPLC 데이터로부터, 내강 표면 상에 신규한 대사 화합물의 소멸 및/또는 형성 속도, 및 시험 화합물 및/또는 기저외측(basolateral) 액에서 신규한 대사물의 출현을 정량화한다. 또한, 모 화합물을 참고로 하여 잠재적인 신규한 대사물의 크로마토그래피 이동(mobility)과 관련한 데이터를 정량화한다.
CF 객담에 의해 시험 화합물의 잠재적 대사 작용을 분석하기 위해, (IRB 승인하에서) 10명의 CF 환자가 뱉어낸 CF 객담의 "대표적" 혼합물을 수거하였다. 상기 객담을 강력한 와류(vertexing)와 함께 KBR 용액의 1: 5 혼합물에서 가용화시키고, 그 후 상기 혼합물을 분할하여 "순수한(neat)" 객담 분획과 원심 분리 처리하여 "상청액(supernatant)" 분획을 얻었다(neat는 세포상이고; 상청액은 액상이다). CF 객담에 의한 화합물 대사 작용의 전형적인 연구는 기지 질량의 시험 화합물을 37℃에서 배양한 "순수한" CF 객담 및 CF 객담 "상청액"의 분획에 첨가한 후, 각 객담 유형으로부터 분획을 순차적으로 샘플링하여 상술한 바와 같이 HPLC 분석에 의해 화합물 안정성/대사 작용을 특성화한다. 상술한 바와 같이, 화합물 소멸을 분석하고, 신규 대사물의 형성 속도, 및 신규 대사물의 HPLC 이동성을 측정한다.
4. 동물에서 약물의 약리학적 효과 및 활성 메카니즘
점액 제거 기능(MCC) 강화에 대한 화합물의 효과를 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Sabater 등의 Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196에 기재되어 있는 생체내 모델을 이용하여 측정할 수 있다.
[실시예]
본 발명을 일반적으로 기술하였지만, 몇몇 특정 실시예는 예시 목적으로 제공될 뿐, 특별한 언급이 없는 한 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니며, 이러한 실시예를 통해 본 발명은 보다 잘 이해될 것이다.
나트륨 채널 차단제의 제조
물질 및 방법. 모든 시약과 용매는 Aldrich Chemical Corp.로부터 구입하여 정제없이 사용하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker WM 360(360 MHz 1H NMR 및 90 MHz 13C NMR) 또는 Bruker AC 300(300 MHz 1H NMR 및 75 MHz 13C NMR)을 이용하여 얻었다. 20psi(N2)에서 90g 실리카겔 카트리지(40M FSO-0110-040155, 32-63㎛)으로 충전한 Elution Solution(PO Box 5147, 샤로츠빌, 버지니아주 22905)가 제작한 FlashEluteTM 시스템을 이용하여 플래쉬 크로마토그래법(Flash chromatography)을 수행하였다. GC 분석은 Heliflex 모세관 칼럼(Alltech); 상:AT-1, 길이: 10미터, ID: 0.53mm, 필름: 0.25 마이크로미터를 구비한 Shimadzu GC-17를 이용하여 수행하였다. GC 파라미터: 주입기 온도: 320℃, 검출기 온도: 320℃, FID 가스 유속: 40ml/분의 수소, 400ml/분의 공기. 운반 가스(Carrier gas): 분할비(split ratio) 16: 1, N2 유속: 15ml/분, 질소 속도: 18cm/초. 온도 프로그램은 0 내지 3분동안 70℃이고, 3 내지 10분 동안 70-300℃이고, 10 내지 15분 동안 300℃이다.
Microsorb MV C8 column, 100 A, 25cm를 구비한 Gilson 322 펌프, 360nm 검출기 UV/Vis-156를 이용하여 HPLC 분석을 실시하였다. 이동상: A = 0.1% TFA를 함유한 아세토니트릴, B = 0.1% TFA를 함유한 물. 구배(Gradient) 프로그램: 1분 동안 95: 5 B: A, 이후 7분에 걸쳐 20: 80 B: A, 이후 1분에 걸쳐 100% A, 이후 11분 동안 100% A로 세척, 유속: 1ml/분.
실시예 1
4-(4- 카르복시메틸페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(9)
Figure 112010079622078-pat00019
메탄술폰산 4-(4- 카르복시메틸페닐 )부틸 에스테르(6).
화합물 6을 공지된 절차에 따라 제조하였다1. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.75(m, 4H), 2.78(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.22(m, 2H), 7.28(d, 2H), 7.98(d, 2H)
4-(4- 카르복시메틸페닐 ) 부틸아지드 (7). 일반적 절차 C.
화합물 6(6g, 0.02몰)을 80ml의 건조 DMF에 용해시킨 다음, 아지드 나트륨(1.8g, 0.027몰)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 80℃(오일조)에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류 오일을 CH2Cl2(100ml)로 처리하였다.
얻어진 용액을 물(2 x 100ml), 염수로 세척하고, 황산마그네슘로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거한 다음, 잔류물을 에틸아세테이트/헥산(200ml)의 1: 1 혼합물에 재용해시키고, 실리카겔 패드로 통과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 4.1g(85%) 투명한 오일의 7을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.68(m, 4H), 2.22(t, 2H), 3.29(t, 3H), 3.92(s, 3H), 7.28(d, 2H), 7.98(d, 2H).
4-(4- 카르복시메틸페닐 ) 부틸아민 (8).
아지드 7(1.7g, 7.2mmol) 및 트리페닐포스핀(1.9g, 7.2mmol)을 THF(66ml) 중 10% 수용액에 용해시키고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 트리페닐포스핀(0.8g, 3mmol)을 더 첨가하고, 60℃(오일조)에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 2M HCl(100ml)로 처리하며, 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 50ml). 물 분획물을 회수하고, pH가 약 13에 도달할 때까지 수산화암모늄을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음(2 x 100ml), 유기 분획물을 염수, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 에틸아세테이트를 감압하에서 제거하여 0.8g(53%)의 아민 8을 수득하였다.
4-(4- 카르복시메틸페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(9). 일반적 절차 D.
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.2g, 0.5mmol)을 THF(20ml) 중의 8(0.7g, 3.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하면서 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔류 오일을 10% HCl(15ml)로 처리하였다. 침전물을 분리하고 에탄올로 2번 결정화하여 황색 고체로서 9(53mg, 25%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59(br s, 4H), 2.71(m, 2H), 3.83(s, 3H), 7.40(d, 2H), 7.48(br s, 2H), 7.80(d, 2H), 8.92(br s, 2H), 9.00(br s, 1H), 9.48(br s, 2H), 10.55(s, 1H). APCI MS m/z = 420 [Cl8H22ClN7O3 + H]+.
실시예 2
4-(4- 술페이트페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 (10)
Figure 112010079622078-pat00020
4-(4- 술페이트페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 (10).
4-(4-히드록시페닐)부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염 5(0.2g, 0.5mmol)를 5ml의 건조 피리딘에 용해시키고, 피리딘 술푸르트리옥사이드(450mg, 2.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 형성된 침전물을 여과 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하여(2 x 25ml) 조생성물 10(180mg, 39%, HPLC 측정 순도 87%)을 수득하였다. 상기 조생성물 10의 일부(67mg)를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 6: 3: 0.1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 황색 고체로서 10(9.3mg, 출발 물질 5 기준으로 4%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.59(br s, 4H), 2.58(m, 2H), 3.28(m, 2H), 7.08(s, 4H), 7.1-7.9(m, 6H). ESI MS m/z = 456[Cl6H20ClN7O5S-H]-.
실시예 3
4-[4-(2,3- 디히드록시프로필옥실 ) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(33)
Figure 112010079622078-pat00021
N- Cbz -4-(4- 히드록시페닐 ) 부틸아민 (29).
THF(약 150ml) 중에서 활발하게 교반시킨 4(10.5g, 0.043몰)의 현탁액에 탄산 수소나트륨(11g, 0.13몰)을 첨가한 다음, 용액이 투명할 때까지 물(약 50ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤질 클로로포르메이트(10ml, 0.07몰)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 다음, 에틸아세테이트(약 100ml)를 잔류물에 첨가하였다. 유기물을 HCl(2M 용액, 2 x 30ml), 물(2 x 50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1: 1 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 29(10g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55(br s, 4H), 2.53(m, 2H), 3.19(m, 2H), 5.05(s, 2H), 5.83(s, 1H), 6.73(d, 2H), 7.00(d, 2H), 7.38(m, 5H).
N- Cbz -4-(4- 알릴옥시페닐 ) 부틸아민 (30).
칼륨 삼차 부톡사이드(1.7g, 15.2mmol) 및 18-크라운-6(0.1g, 0.3mmol)을 건조 MeCN(80ml) 중의 29(4.3g, 14.3mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, MeCN(10ml) 중의 알릴 브로마이드(1.2ml, 14.3mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 다음, 침전물을 여과 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하였다. 유기 분획물을 회수하고, 용매를 감압하에서 제거하며, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 1: 1 에틸아세테이트/헥산)에 의해 2번 정제하여 백색 고체로서 화합물30(3.4g, 71%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55(m, 4H), 2.54(t, 2H), 3.20(m, 2H), 4.50(d, 2H), 5.08(s, 2H), 5.28(d, 1H), 5.40(d, 1H), 6.06(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.33(s, 5H)
N- Cbz -4-[(2,3- 디히드록시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아민 (31).
삼차 부탄올(8ml) 중 오스뮴 테트라옥사이드(50mg, 0.2mmol) 용액을 100ml(1: 1) 아세톤/물 용액 중의 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 일수화물(1.2g, 9.1mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 30(3.1g, 9.0mmol)을 50ml(1: 1)의 아세톤/물 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 다음, NaHSO3(0.5g)을 첨가하고, 15분 동안 더 교반하였다. 상기 아세톤을 증발시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH를 5.5로 조정한 다음, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 분획물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 제거하고 진공하에서 건조시켜 화합물 31(2.1g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2,46(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.93(t,1H), 4.66(d,1H), 4.99(s, 2H), 6.82(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.33(s, 5H).
4-[(2,3- 디히드록시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아민 (32).
Cbz-보호된 아민 31(2.1g, 5.6mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고, Pd/C(0.46g, 5% 함수율)를 메탄올(20ml)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 1기압하에서 3시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 유리 아민 32(0.9g, 66%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.92(m, 1H), 3.22-4.05(br s, 4H), 3.43(m, 2H), 3.93(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.07(d, 2H).
4-[4-(2,3- 디히드록시프로필옥실 ) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(33). (일반적인 절차 Z)
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(1.5g, 3.8mmol)를 THF(50ml) 및 디이소프로필에틸아민(2ml)의 혼합물 중 32(0.9g, 3.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류(66℃) 중에 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 황색 고체로서 분리하였다. 얻어진 고체를 5% HCl, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 황색 고체로서 33(0.88g)을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 5: 1 : 0.5 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하였다. 분리된 유리 아미노 화합물을 5% HCl로 처리하여 33(0.12g)을 더 수득하였다. 33의 총 수율은 53%이었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.56(m, 4H), 2,56(br s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.32(br s, 4H), 6.84(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.45(br s, 2H), 8.81(br s, 1H), 8.94(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 10.52(s, 1H). APCI MS m/z = 452[Cl9H26ClN7O4 + H]+.
실시예 4
치환된 3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 아미딘 ( cont )
아민 32의 또 다른 제조 방법
4-(4- 메톡시페닐 ) 부티르아미드 (117).
얼음-메탄올 냉각조에서 질소 분위기의 12L 3구 플라스크에서 4-(4-메톡시페닐)부티르산(1)(450g, 2.32몰)을 건조 THF(4L)와 4-메틸모르폴린(268ml, 2.43몰)과 기계적으로 교반하면서 혼합하였다. 드라이 아이스의 작은 조각들을 사용하여 조의 온도를 -20℃ 이하로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트를 내부 온도가 -10℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. -10 내지 -20℃ 사이에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올(990ml, 4.64몰) 중 4.7M 암모니아 용액을 한번에 첨가하였다. 첨가 중에, 반응 온도는 0℃로 증가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 밤새 방치하였다. 상기 생성 혼합물을 에틸아세테이트(6L) 및 10% 염화나트륨 용액(1.5L)을 포함한 22L 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 용액을 10% 염화나트륨 용액(4 x 1L), 염수(3 x 500ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 증발시킨 후, 고진공하에 밤새 두었다. 그 결과 오프 백색((off white) 고체로서 432g(97%)의 순수한 아미드(117)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.81-1. 93(m, 2H), 2.20(t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.7Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 6.82(d, J = 8.7Hz), 7.09(d, J = 8.7 Hz, 1H). CI MS m/z = 194[C11H15NO2 + H]+.
Figure 112010079622078-pat00022

4-(4- 히드록시페닐 ) 부틸아민 브롬산염(4).
4-(4-메톡시페닐)부티르아미드(117)(200g, 1.0몰) 및 THF(300ml)를 가열 맨틀(mantle), 내부 온도계 및 환류 콘덴서를 구비한 12L 3구 플라스크에서 혼합하였다. 상기 현탁액을 1M 보란-THF 착물(1L, 1몰)을 20분에 걸쳐 압력을 균일하게 하는(pressure equalizing) 첨가 깔때기를 통해 적가하는 동안 천천히 기계적으로 교반하였다. 2.2L(2.2몰)의 1M 보란-THF 착물을 20분에 걸쳐 더 적가하였다. 반응 온도를 첨가 중에 45℃로 증가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 1시간에 걸쳐 가열한 다음, 2시간 동안 환류한 후, 2시간 동안 냉각시켰다. 메탄올(500ml)을 서서히 조심스럽게 반응 혼합물에 적가하였다. 상당량의 H2가 배출되는 것이 관찰되었다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 밤새 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 톨루엔(500mL)으로 공-증발시켜 점성이 있는 오일을 수득하였다. 48% HBr(3L)을 서서히 조심스럽게 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 중에, 발열하면서 버블링과 기포 발생이 관찰되었다. 첨가 후, 반응 혼합물은 교반 가능할 정도가 되었고, 7시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키면서 교반한 다음, 흡입 여과하여 오프 백색 고체를 수거하였다. 상기 고체를 톨루엔/메탄올(1: 1)으로 공-증발시킨 다음, 60℃ 진공하에서 밤새 건조시켰다. 그 결과 197g(77%)의 (4)를 오프 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.66(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.92(m, 2H), 6.70(d, J = 8. 5 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.5Hz, 2H). CI MS m/z = 166 [C10H15NO + H]+.
N- Cbz -4-(4- 히드록시페닐 ) 부틸아민 (29).
4-(4-히드록시페닐)부틸아민 브롬산염(4)(197g, 0.80몰), 물(1L), 1,4-디옥산(1L) 및 중탄산나트륨(336g, 4몰)을 혼합하고, 얼음-메탄올 냉각조에서 냉각하면서 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(141ml, 0.96몰)를 5분에 걸쳐 -2℃에서 적가하였으며, 이때 어떠한 유의적인 발열도 관찰되지 않았다. 상기 혼합물을 교반하고, 상기 냉각조를 밤새 해동시키면서 상온으로 온도를 증가시켰다. 벤질클로로포르메이트(8ml, 0.54몰)의 추가적인 양을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 생성 혼합물을 증발시켜 약 500ml가 되게 한 다음, 고체로부터 분주하면서 에틸 아세테이트를 포함하는 2L 분별 깔때기로 옮겼다. 물층을 에틸아세테이트로 추출하였다(3 x 1L). 상기 추출물을 회수하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 증발시켜 265g의 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물의 일부(130g)를 칼럼에 로딩하기 위해 톨루엔을 사용하여 크로마토그래피(실리카겔, 5: 1헥산/에틸아세테이트) 처리하였다. 잔류 조생성물을 1: 1 톨루엔/헵탄으로 결정화시켰다. 상기 물질을 흡입 여과하여 고체를 수거하고 1: 1 톨루엔/헵탄으로 세척하였다.
상기 물질을 2시간 동안 45℃에서 진공 건조하였다. 화합물(29)의 회수 수율은 백색 결정성 고체 150g(62%)이었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.65(m, 4H), 2.52(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19(q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78(br s,1H), 5.09(s, 2H), 5.77(s, 1H), 6.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34(s, 5). CI MS m/z = 300[C18H2lNO3 + H]+.
N- Cbz -4-[4-(2,3- 디히드록시프로필옥시 ) 페닐 l 부틸아민 (31).
N-Cbz-4-(4-히드록시페닐)부틸아민(31)(30g, 0.10몰), 글리시돌(8.0ml, 0.12몰), 에탄올(30ml) 및 트리에틸아민(0.7ml, 0.005몰)을 2시간 동안 아르곤 하에서 환류 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 증발시키고, 뜨거운 에틸아세테이트에 넣고고, 에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 플러그(plug)를 통해 흡입 여과하였다. 증발 후 얻어진 백색 고체를 톨루엔으로 재결정하여 21.8g(58%)의 화합물(31)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.65(m, 4H), 2.54(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.71(m, 2H), 3.88-4.04(m, 3H), 5.05(s, 2H), 6.84(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32(s, 5H).
4-[4-(2,3- 프로판디올 -1- 옥시 ) 페닐 ] 부틸아민 (32).
N-Cbz-4-[4-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐]부틸아민(31)(67g, 0.179몰), 에탄올(900ml), 아세트산(50ml) 및 50% 함수율 10% 팔라듐-탄소(10g)을 H2 대기압하에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 질소로 충전(purging)시키고, 셀라이트 패드를 통해 흡입 여과하였다. 이후, 증발시킨 다음, 에탄올(500ml)로 3번 공-증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 100: 10: 1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 38g(89%)의 순수한 화합물(32)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.55(m, 2H), 1. 55-1.68(m, 2H), 2.56(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.72(m, 2H), 3.89-4.05(m, 3H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.7 Hz, 2H).
실시예 5
4-[4-(2,3- 디아세톡시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드(36)
Figure 112010079622078-pat00023
N- Cbz -4-[(2,3- 디아세톡시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아민 (34).
아세트산 무수물(0.6ml, 6mmol)을 건조 피리딘(50ml) 중 31(0.55g,1. 5mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하고, 40℃(오일조)에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응을 2N HCl(100ml)을 이용하여 정지시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 분획물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 분말로서 34(0.6g 86%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55(m, 4H), 1.98(s, 3H), 2.02(s, 3H), 2.55(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.30(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.80(br s, 1H), 5.08(s, 2H), 5.38(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.35(s, 5H).
4-[(2,3- 디아세톡시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아민 (35).
Cbz-보호된 아민 34(0.6g, 1.3mmol)를 1% 아세트산을 함유한 메탄올(25ml)에 용해시킨 다음, Pd/C(0.22g, 5% 함수율)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기하(1기압)에서 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 투명한 오일로서 아민 35(0.37g, 86%)를 수득하였다.
4-[4-(2,3- 디아세톡시프로필옥시 ) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드(36).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.37g, 0.95mmol)를 THF(40ml) 및 디이소프로필에틸아민(1ml)의 혼합물 중 35(0.27g, 0.7mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류(66℃) 교반하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. 실리카겔(25ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하여 실리카겔에 상기 화합물을 흡착시켰다. 상기 실리카겔을 실리카겔 칼럼의 상부에 첨가한 다음 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 10: 1: 0.1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)를 수행하여 조생성물 36(128mg)을 수득하였다. 크로마토그래피를 한번 더 실시하여 황색 분말로서 순수한 36(14mg, 3.7%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1. 56(m, 4H), 2.05(s, 6H), 2.58(m, 2H), 3.14(m, 2H), 4.10(m, 2H), 4.28(m, 2H), 5.28(br s,1H), 6.58(br s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.10(m, 2H). APCI MS m/z = 536[C23H30ClN7O6 + H]+.
실시예 6
4-[4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4일) 메틸옥시페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(37)
Figure 112010079622078-pat00024
4-[4-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4일) 메틸옥시페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(37).
화합물 33(150mg, 0.3mmol)을 건조 아세톤(50ml)에 현탁시킨 다음, 투명한 용액이 형성될 때까지 메탄올(약 15ml)을 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물(25mg)을 분자체(5 A)와 함께 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 여과한 다음, 실리카겔(20ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 반응 혼합물이 흡착된 실리카겔을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼의 상부에 첨가하였다. 황색 고체로서 화합물 37(120mg,81%)을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 10: 1: 0.1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 분리하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.52(br s, 4H), 2.56(br s, 2H), 3.13(br s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.08(m, 1H), 4.45(m, 1H), 6.64(br s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.12(m, 2H). APCI MS m/z = 492[C22H30ClN7O4 + H]+.
실시예 7
4-[4-( 메틸 -2,3,4-트리-O-아세틸- 글루코피라논우로네이트 -1-O-일) 페닐 l 부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(40)
Figure 112010079622078-pat00025
2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-(4- 벤질옥시카르보닐아미노부틸 ) 페닐 ] 글루코피라누론산 메틸 에스테르(38).
2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루쿠론산 메틸 에스테르 트리클로로이미데이트(1.6g, 3.3mmol)를 아르곤하에서 건조 메틸렌 클로라이드(40ml) 중 보호된 아미노페놀 29에 첨가한 다음, 상기 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 10분간 교반한 후, BF3·OEt2(0.045ml, 0.33mmol)를 메틸렌 클로라이드(5ml)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, -10℃로 온도를 상승시킨 후, 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 온도를 25℃로 증가시키고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄(25ml)으로 반응 중지시켰다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기 분획물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 1: 2 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 38(1.5g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.99-2.02(m, 9H), 2.54(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.63(s, 3H), 4.69(m, 1H), 4.99(s, 2H), 5.04-5.10(m, 2H), 5.46(m, 1H), 5.60(m, 1H), 6.88(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.27(m, 1H), 7.33(s, 5H). APCI MS m/z = 616[C31H37NOl2 + H]+
2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-(4- 아미노부틸 ) 페닐 ] 글루코피라누론산 메틸 에스테르(39).
글루쿠로나이드 38(1.5g, 2.4mmol)을 건조 메탄올(100ml)에 용해시키고, Pd/C(0.62g, 5%)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온의 수소 분위기(1 기압)하에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 실리카겔 패드를 통과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 아민 39(0.94g,84%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.08(m, 9H), 2.58(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.63(s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.34(m, 3H), 6.90(d, 2H), 7.12(d, 2H).
4-[4-( 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸- 글루코피라논우로네이트 -1-O-일) 페닐 ] 부틸아미디노-3,5디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(40).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.30g, 0.8mmol)을 THF(40ml) 및 디이소프로필에틸아민(3ml)의 혼합물 중 39(0.4g, 0.8mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 환류(66℃) 교반하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF에 현탁시켰다. 실리카겔(15ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 실리카겔을 실리카겔 크로마토그래피 칼럼의 상부로 옮겼다. 상기 표적 화합물 40(0.32g, 48%)을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 12: 1: 0.1 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하고, 황색 분말로서 분리하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.61(br s, 4H), 2.05(s, 9H), 2.55(m, 2H), 3.49(br s, 2H), 3.71(m, 3H), 4.22(m, 1H), 5.12(m, 1H), 5.34(m, 3H), 6.88(m, 2H), 7.04(d, 2H). APCI MS m/z = 694[C29H36ClN7O11 + H]+.
실시예 8
4-[4-(5- 카르복시 - 글루코피라논우로네이트 -l-O-일)- 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(41)
Figure 112010079622078-pat00026
4-[4-(5- 카르복시 -2,3,4-트리-O-아세틸- 글루코피라논우로네이트 -1-O-일) 페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(41).
화합물 40(0.31g, 0.44mmol)을 THF/물(1:1. 40ml)의 혼합물에 첨가하고, 얻어진 불투명한 용액을 -10℃로 냉각시켰다. NaOH 수용액(4ml의 1.24N 용액)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 10℃에서 계속 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 온도를 증가시키고, THF를 감압하에서 제거하였다. 1N HCl를 적가하여 잔류 용액의 pH를 6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 원심 분리에 의해 회수하고, 차가운 물로 세척하였다(3 x 20ml). 48시간 동안 진공 건조한 후, 황색 분말로서 화합물 41(0.18g, 75%)을 분리하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56(br s, 4H), 2.56(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.15-3.40(br s, 1H), 3.25(m, 2H), 3.57(m,1H), 4.87(m, 1H), 5.10-5.40(br d, 1H), 6.89(m, 2H), 7.06(m, 2H). APCI MS m/z = 554 [C29H36ClN7O11 + H]+.
실시예 9
4-[4-(5- 카르복시 - 글루코피라논우로네이트 -1-O-일) 페닐 l 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 트리플루오로아세테이트(42)
Figure 112010079622078-pat00027
4- 메틸페닐술폰산 4-(4- 메톡시페닐 )부틸 에스테르(1).
피리딘(15ml)을 건조 클로로포름(100ml) 중 냉각시킨 4-(4-메톡시페닐)부탄올(10.0g, 0.055몰) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(13.6g, 0.072몰)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 이후, 반응을 10% HC1(300ml)을 사용하여 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 분획물을 포화 NaHCO3, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸아세테이트 15: 1)에 의해 정제하여 투명한 오일로서 12.9g(66%)의 1을 수득하였다. 1H NMR(360 MHz, CDCl3) δ 1.61(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.52(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.05(m, 2H), 6.77(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.78(d, 2H).
4-(4- 메톡시페닐 ) 부틸아지드 (2).
아지드 나트륨(3.07g, 0.047몰)을 무수 DMF(70ml) 중 1(12.9g, 0.04몰)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 12시간동안 80℃(오일조)에서 교반하였다. 다음, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류 오일을 CH2Cl2/에테르 3: 1(100ml)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 물(2 x 100ml), 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 7.6g(95%)의 2를 얻었다. 2의 순도(99%)를 GC 및 TLC(용출액: 헥산/에틸아세테이트 1: 1)로 측정하였다. Rf = 0.84
4-(4- 메톡시페닐 ) 부틸아민 (3). 일반적 절차 A
수소화 리튬 알루미늄(LAH)(THF 중 55ml의 1.0 M 용액, 0.055몰)을 0℃의 건조 THF(70ml) 중 2(7.6g, 0.037몰)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기하 상온에서 밤새 교반한 다음, 상기 혼합물을 물(1.5ml), 15% NaOH(1.5ml), 물(3ml)로 순차적으로 처리하고, 여과하였다. 고체 침전물을 THF로 세척하였다. 회수한 유기 분획물을 황산마그네슘로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 6.2g(94%)의 3을 수득하였다. 3의 순도(99%)를 GC를 이용하여 측정하였다. 1H NMR(360 MHz, DMSO-d6) δ 1.34(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.51(m, 4H), 3.70(s, 3H), 6.83(d, 2H), 7.08(d, 2H). 13C(90 MHz, DMSO-d6) δ 28.6, 33.0, 34.1, 41.5, 54.8, 113.1, 129.1, 132.2, 157.3
4-(4- 히드록시페닐 ) 부틸아민 브롬산염(4). 일반적 절차 B
아민 3(2.32g, 0.012몰)을 3시간 동안 끓는 48% HBr(50ml)에서 교반하였다. 반응을 종결한 후, 상기 용액으로 아르곤을 버블링하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 상기 고체 잔류물을 KOH로 건조하여 3.1g(90%)의 4를 수득하였다. APCI MS m/z = 166[C10H15NO + H]+
4-(4- 히드록시페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(5).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.4g, 1.03mmol)을 THF(35ml) 및 트리에틸아민(3ml)의 혼합물 중 4-(4-히드록시페닐)부틸아민 브롬산염(4)(0.8g, 32mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 끓는 용매에서 교반한 다음, 상청액을 분리하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 오일상의 잔류물을 물(2 x 30ml), 에테르(3 x 30ml)로 순차적으로 세척하고, 10% HCl(40ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 강력하게 교반한 다음, 황색 고체를 여과하고, 건조시킨 다음, 에탄올로 2번 재결정하여 황색 고체로서 5(0.18g, 41%)를 수득하였다. HPLC로 순도를 측정한 바(체류 시간 9.77분), 98%이었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56(br s, 4H), 2.48(br s, 2H), 3.35(m, 2H), 6.65(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.50(br s, 2H), 8.75(br s, 1H), 9.05(br s, 1H), 9.33(br s, 2H), 10.55(s,1H). 13C NMR(75 MHz, CD3OD) 28.7, 29.8, 35.4, 42.4, 111.2, 116.1, 122.0, 130.0, 134.0, 155.0, 156.1, 156.8, 157.5, 167.0. APCI MS m/z = 378 [Cl6H20ClN7O2 + H]+.
4-[4-(5- 카르복시 - 글루코피라논우로네이트 -1-O-일) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 트리플루오로아세테이트(42).
화합물 5(29mg, 0.07mmol)를 DMF(2ml)에 용해시켰다. 10mM MgCl2, 1.0mM 디티오쓰레이톨, 10mM 사카로락톤 및 2mM CMP(시티딘-모노-포스페이트)를 함유하는 pH 7.5의 100mM TRIS 완충 용액을 제조하였다. 176mg의 UDP-GA(우리딘-디-포스포-글루코론산)를 상기 완충 용액(30ml)에 용해시키고, 50ml 입구가 넓은 병(widemouth jar)에서 소의 간 마이크로솜(microsome)(AMRI Biocatalysis Division 제조) 600mg에 첨가하였다. 상기 5의 DMF 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 손으로 주기적으로 진탕하면서 상온에서 반응을 진행시키고, 42시간 후 MeCN의 동일 부피를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 상기 반응 용액을 2개의(50ml) 원심분리관으로 분할한 후, 원심분리하여 효소를 제거하였다. 침전된 효소를 MeCN(40ml)에 재-현탁시키고, 재차 원심분리하였다. LC/MS 분석을 통해 잔류 생성물의 극미량만을 나타낼 때까지 상기 효소 세척 과정을 3번 반복하였다. 상청액을 회수하고, 30℃ 진공하에서 MeCN 수용액을 제거하였다. 얻어진 시럽에 MeCN을 첨가하여 점성을 감소시키고, 밤새 진공하에서 더욱 건조시켰다. 건조 후, 상기 시럽을 물/아세토니트릴(0.1% TFA 함유) 구배를 갖는 RP-HPLC(Luna C18 (2) 250 x 21.2mm, 5㎛)에 의해 정제하였다. 적절한 분획물들을 회수하고, 진공하에서 건조하여 순도 98.4%(HPLC 분석에 의해 측정)의 42(14.8mg, 28.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. APCI MS m/z = 554[C29H36ClN7O11 + H]+, m/z = 552[C29H36ClN7Ol1-H]-.
실시예 10
4-[4-(1,4- 디옥사펜트 -1-일) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(66)
Figure 112010079622078-pat00028
N- Cbz -4-[4-(1,4- 디옥사펜트 -1-일) 페닐 ] 부틸아민 (64).
질소 분위기하 0℃의 무수 THF(150ml) 중 29(4g, 0.013몰)의 강력하게 교반중인 용액에, 수소화 나트륨(광물유 중 60% 분산액, 0.64g, 0.016몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.5g, 0.0013몰) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(2.04g, 0.015몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 10: 1 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 64(3.1g, 64%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.60(m, 4H), 2.59(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.45(s, 3H), 3.77(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.47(s, 5H).
4-(1,4- 디옥사펜트 -1-일) 페닐부틸아민 (65).
아세트산(1중량%)과 함께 에탄올(60ml) 중 64(2.27g, 6.4mmol)의 용액에 Pd/C 촉매(300mg, 10% 함수율)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 파르 수소화 반응기(Parr hydrogenator)에서 수소 30psi에서 18시간 동안 진탕시켰다. 상기 압력을 방출하고, 촉매는 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 65(1.3g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.60(br s, 4H), 2.00(s, 2H) 2.55(br s, 2H), 2.85(br s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.73(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.82(d, 2H), 7.08(d, 2H).
4-[4-(1,4- 디옥사펜트 -1-일) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(66).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.3g, 0.77mmol)을 65(0.48g, 2.3mmol)의 무수 THF 용액(20mL)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 11시간 동안 환류 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Biotage 시스템(실리카겔, 10: 1: 0.1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)을 이용하여 정제하였다. 적절한 분획물을 회수하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 3% HCl로 처리하였다. 형성된 황색 침전물을 분리하고, 에틸아세테이트, 물로 세척한 다음, 건조하여 황색 고체로서 66(160mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1. 57(br s, 4H), 2.52(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.63(m, 2H), 4.03(m, 2H) 6.85(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.46(br s, 2H), 8.00(br s, 1H), 8.85(br, s, 1H), 8.99(br s, 1H), 9.32(br s, 1H), 10.03(s, 1H). APCI MS m/z 436[Cl9H26ClN7O3 + H]+.
실시예 11
4-(4- 히드록시메틸페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(68)
Figure 112010079622078-pat00029
4-(4-히드록시메틸페닐)부틸 아민(67).
수소화 리튬 알루미늄(THF 중 35ml의 1.0M 용액, 0.035몰)을 0℃에서 건조 THF(120ml) 중 강력하게 교반 중인 4-(4-카르복시메틸페닐)부틸아지드 8(2.4g, 0.010몰) 용액에 적가하고, 질소 분위기하 상온에서 밤새 교반하였다. 착물을 파쇄시키기 위해, 물(1.5ml), 15% NaOH(1.5ml) 및 물(4.5ml)을 상기 차가운 반응 혼합물에 적가하였다. 백색 고체 침전물을 여과하고, THF로 세척하였다. 모든 유기상들을 회수하여 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2: 1: 0.05 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 백색 고체로서 67(1.17g, 64%)을 수득하였다. lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.15(br s, 2H), 1.54(br s, 2H) 1.70(br s, 2H), 2.60(m, 4H), 3.77(s, 1H), 4.67(s, 2H), 7.47(s, 2H), 7.60(s, 2H).
4-(4- 히드록시메틸페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(68).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.2g, 0.52mmol)을 67(0.37g, 2.06mmol)의 무수 THF 현탁액(20mL)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하고(3 x 15ml), 건조하며, 3% HCl(15ml)으로 처리하였다. 형성된 황색 고체를 여과하고, 물(2 x 10ml)로 세척한 다음, 건조시켜 68(216mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(br s, 4H), 2.62(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.73(br s, 4H), 4.45(s, 2H), 7.12(d, 2H), 7.24(d, 2H), 8.85(br s, 1H), 9.98(br s, 1H), 9.32(br s, 1H), 10. 55(s, 1H). APCI MS m/z 392 [Cl7H22ClN7O3 + H]+.
실시예 12
4-{4-[(2R)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 ]} 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6-클로로피라진카르복사미드 염산염(71)
Figure 112010079622078-pat00030
N- Cbz -4-{[(2R)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 } 부틸아민 (69).
질소 분위기하 차가운(0℃) 30(1.94g, 5.7mmol)의 N-Cbz-4-(4-알릴옥시페닐)부틸아민에, 삼차 부탄올(100ml) 및 물(100ml) 중 차가운(0℃) AD-Mix-α(12g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 상온까지 온도를 증가시켰다. 이후, 반응을 포화 아황산나트륨(200ml)으로 정지시키고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고(3 x 100ml), 건조하고(Na2SO4), 농축하여 베이지색 고체로서 69(2g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 1.40(m, 2H), 1.54(m, 2H) 2.55(br s, 2H), 3.00(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.68(br s, 1H), 4.93(s, 1H), 5.00(s, 2H), 6.83(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.30(br s, 1H), 7.35(s, 5H).
4-{[(2R)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 } 부틸아민 (70).
질소 분위기하 메탄올(60ml) 중에서 강력하게 교반 중인 69(2g, 5.4mmol)의 용액에, Pd/C(10% 함수율, 0.5g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하 상온에서 2시간 동안 교반한 다음, 압력을 배출시키고, 상기 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2: 1: 0.2 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 70(1.18g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.82(m, 3H), 3.94(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.08(d, 2H).
4-{4-[(2R)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 ]} 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6-클로로피라진카르복사미드 염산염(71).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.4g, 1.03mmol)을 70(0.49g, 2.00mmol)의 무수 THF 현탁액(50mL)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 교반한 다음, 상기 혼합물을 냉각시키고, 형성된 침전물을 수거하여 3% HCl로 세척(2 x 5ml)한 후, 건조시켜 황색 고체로서 71(290mg, 58%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(s, 4H), 2.55(d, 2H), 3.35(d, 2H), 3.90(m, 5H), 6.82(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.47(br s, 2H), 8.75(br s, 1H), 8.90(br s, 1H), 10.5(s, 1H). APCI MS m/z 452 [C19H26ClN7O4 + H]+.
실시예 13
4-{4-[(2S)-2,3- 디히드록시프로필옥실 ] 페닐 ]} 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6-클로로피라진카르복사미드 염산염(74)
Figure 112010079622078-pat00031
N- Cbz -4-{[(2S)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 } 부틸아민 (72).
질소 분위기하 차가운(0℃) N-Cbz-4-(4-알릴옥시페닐)부틸아민 30(1.53g, 4.5mmol)에, 삼차 부탄올(100ml) 및 물(100ml) 중의 차가운(0℃) AD-Mix-β(9.2g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 상온으로 온도를 증가시켰다. 반응을 포화 아황산 나트륨(200ml)으로 정지시키고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하며(3 x 100ml), 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 베이지색 고체로서 72(1.67g, 99%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.54(m, 4H) 2.55(br s, 2H), 3.18(m, 2H), 3.70(s, 3H), 4.02(d, 2H), 4.10(m, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.08(s, 2H), 6.83(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.35(s, 5H).
4-{[(2S)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 } 부틸아민 (73).
화합물 72(1.67g, 4.5mmol)로부터 출발하여 화합물 70의 합성과 유사한 방식으로 화합물 73을 제조하였다. 아민 73(1.06g, 99%)을 백색 고체로서 분리하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) 1.32(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.75(m, 3H), 3.94(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.08(d, 2H).
4-{4-[(2S)-2,3- 디히드록시프로필옥시 ] 페닐 ]} 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6-클로로피라진카르복사미드 염산염(74).
화합물 73(0.74g, 3.09mmol)으로부터 출발하여 화합물 71의 합성과 유사한 방식으로 화합물 74를 제조하였다. 화합물 74(0.38g, 76%)를 황색 고체로서 분리하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(s, 4H), 2.55(d, 2H), 3.35(d, 2H), 3.85(m, 5H), 6.82(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.47(br s, 2H), 8.75(br s, 1H), 8.90(br s, 1H), 10.5(s, 1H). APCI MS m/z 452[Cl9H26ClN7O4 + H]+.
실시예 14
4-(4- 아미노페닐 ) 에틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(83)
Figure 112010079622078-pat00032
4-(4- 아미노페닐 ) 에틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(83).
1-H-피라졸카르복스아미딘 염산염(2.8g, 19mmol), 4-아미노에틸아닐린(1.3ml, 9mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.3ml)의 혼합물을 아르곤 분위기하 건조 DMF(5ml)에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 에테르(30ml)를 첨가하여 투명한 오일을 수득하였다. 이렇게 얻어진 오일(82)을 에테르로 세척하고, 밤새 진공(40 mTorr) 건조하였다. 건조 후, 70mg의 오일을 건조 메탄올(3ml)에 넣고, 25% NaOH(0.14ml)를 첨가하였다. 반응 체적을 1.0ml로 감소시키고, 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2 카르복시산 메틸 에스테르(0.1g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 82의 일부(0.1g)를 메탄올(1ml)에 용해시키고, 25% NaOH(0.15ml)로 처리하고, 얻어진 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 최소 부피의 DMF에 용해시키고, 분취용(preparative) HPLC에 의해 분리하였다. 이렇게 얻어진 분획물을 LC/MS에 의해 분석하였다. M + H = 349를 갖는 생성물을 함유하는 분획물을 수거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 10% HCl에 용해시키고, 증발 건조시켜 황색 고체로서 83(23.5mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR(360 MHz, DMSO-d6) δ 2.91(m, 2H), 3.59(m, 2H), 7.31(d, 2H), 7.42(m, 4H), 9.02(br, s, 2H), 9.41(br s, 1H), 10.56(s, 1H). 13C NMR(90 MHz,, DMSO-d6) 33.1, 42.0, 108.9, 119.6, 120.7, 129.9(2C), 131.0(2C), 153.1, 154.1, 155.8, 165.2. API MS m/z = 349 [C14H17ClN8O + H]+.
Luna C18(2) column, 5μ, 250 x 21.2mm를 사용하는 Gilson Combichem 상에서 분취용 HPLC를 수행하였다; 유속 = 20ml/분; 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 MeCN/물로 이루어짐; 0-2분 간격으로 10% MeCN, MeCN의 농도를 2-10분에 10으로부터 40%로 증가시키고, 10-19분에 40으로부터 100%로 증가시키며, 19-23분에 100% MeCN으로, 23-25분에 MeCN을 100%에서 10%로 감소시켰다.
실시예 15
4-[4-(1,4,7- 트리옥사옥트 -1-일) 페닐 ]- 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(108).
Figure 112010079622078-pat00033
4-[4-(1,4,7- 트리옥사옥트 -1-일) 페닐 ]-N- 벤질옥시카르보닐부틸아민 (106).
4-(4-히드록시페닐)-N-벤질옥시카르보닐부틸아민(29)(1.0g, 3.3mmol), 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(0.67g, 3.7mmol) 및 탄산칼륨(0.60g, 4.3mmol)을 아세톤(20ml)에서 혼합하고, 밤새 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 메틸 에틸 케톤(10ml), 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(0.91g, 5.0mmol), 탄산칼륨(0.74g, 5.3mmol), 및 요오드산 나트륨(0.5g, 3.3mmol)에서 2.5시간 동안 환류 교반하면서 재처리하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 70℃에서 교반하면서 밤새 DMF(10ml)에서 l-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄(1.8g, 9.8mmol), 탄산칼륨(1.60g, 11.6mmol), 및 요오드산 나트륨(0.4g, 2.7mmol)으로 재처리하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한 다음, 에틸아세테이트(70ml)에 용해시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고(3 x 20ml), 탄산칼륨으로 건조한 후 여과하였다. 증발시켜 오일 1.1g을 수득한 후, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2: 1 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 800mg(70%)의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1. 68(m, 4H), 2.55(t, J = 7.5Hz, 2H), 3.20(q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.69-3.74(m, 2H), 3.82-3.87(m, 2H), 4.11(t, 5.3 Hz, 2H), 4.71(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34(s, 5H). CI MS m/z = 402[C23H31NO5 + H]+.
4-[4-(1,4,7- 트리옥사옥트 -1-일) 페닐 ] 부틸아민 (107).
에탄올(20ml) 중 화합물 106(800mg, 2.0mmol)을 10% 팔라듐/탄소(100mg, 촉매)의 존재하에서 H2 1기압에서 5시간 동안 교반하면서 처리하였다. 밤새 방치한 후, 상기 반응 혼합물을 N2로 충전(purging)한 다음, 셀라이트를 통해 흡입 여과하고, 상기 셀라이트를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200: 10: 1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 530mg(> 99%)의 아민 107을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31(br s, 2H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.55-1.67(m, 2H), 2.56(t, J = 7. 7Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.84(t, J = 4.9Hz, 2H), 4.12(t, J = 5.3Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.7 Hz, 2H). CI MS m/z = 268[C15H25NO3 + H]+.
4-[4-(1,4,7- 트리옥사옥트 -1-일) 페닐 ]- 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(108).
아민 107(200mg, 0.75mmol), 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(296mg, 0.76mmol) 및 트리에틸아민(0.52ml, 3.73mmol)을 THF(5ml)에서 혼합하고, 1.5시간 동안 N2 하에서 환류 교반하였다. 2일간 상온에서 교반한 후, 반응물을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 400: 10: 1 내지 200: 10: 1 구배 용출, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 생성물(290mg)의 유리 염기를 수득하였다. 0℃의 메탄올(20ml)에서 교반한 다음, 1M HCl(3ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 가열하지 않고 증발시킨 다음, 메탄올로 공-증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트를 첨가하여 침전시켰다. 얻어진 침전물을 원심 분리하고, 상청액을 분주하였다. 겔상의 펠렛을 증발시키고, 물(2ml)과 함께 공-증발시킨 다음, 고진공 환경에 밤새 두었다. 그 결과, 129mg(42%)의 화합물 108을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58(m, 4H), 2.58(br s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.04(m, 2H), 4.92(br s, 4H), 6.85(d, J = 8.5Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 to 7.26(br m, 3H), 8.94(br d, 2H), 9.32(br s, 1H), 융점= 110-125℃. APCI MS m/z = 480[C2lH30ClN7O4 + H]+.
실시예 16
4-[4-(1,4,7,10,13- 펜톡사테트라데스 -1-일) 페닐 ]- 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염(112).
Figure 112010079622078-pat00034
O- 토실테트라에틸렌글리콜 메틸 에테르(109).
테트라에틸렌글리콜 모노메틸 에테르(2.0g, 9.6mmol)를 0℃의 메틸렌 클로라이드(20ml) 중에서 피리딘(0.93ml, 11.5mmol)과 혼합하였다. 메틸렌 클로라이드(10ml) 중에 용해된 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.2g, 11.5mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 얼음조를 해동하면서 상온으로 온도를 증가시켰다. 9일간 교반한 후, 생성 혼합물을 물(70ml)을 포함하는 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수용액 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(3 x 20ml). 추출물을 회수하고 증발시켰다. 잔류물(3.3g)을 크로마토그래피(실리카겔, 4: 1 내지 3: 1 구배 용출, 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트)로 정제하여 2.5g(70%)의 화합물 109를 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56(br s, 4H), 2.42(br s, 2H), 3.34(br s, 4H), 6.05(s, 3H), 7.09(s, 0.5H), 7.26(s, 0.5H), 7.42(br s, 2H), 7.70(br s, 2H), 8.87(br d, 2H), 9.07(s, 2H), 9.22(br s, 1H), 10.51(s, 1H). CI MS m/z = 363[Cl6H26O7S + H]+.
4-[4-(1,4,7,10,13- 펜톡사테트라데스 -1-일) 페닐 ]-N- 벤질옥시카르보닐부틸아민(110).
4-(4-히드록시페닐)-N-벤질옥시카르보닐부틸아민(29)(0.30g, 1.0mmol), O-토실테트라에틸렌글리콜 메틸 에테르(109)(1.45g, 4.0mmol), 탄산칼륨(0.69g, 5mmol) 및 요오드산 나트륨(0.6g, 4.0mmol)를 DMF(5ml)에서 혼합하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 탄산세슘(0.33g, 1.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1: 1 톨루엔/에틸아세테이트(70ml) 및 물(20mL)을 사용하여 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(4 x 10ml), 염수(2x 30ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 3: 1 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 400mg(81%)의 화합물 110을 수득하였다. lH NMR(300 MHz, CDCl3) 1.44-1.67(m, 4H), 2.55(t, J = 7. 7 Hz, 2H), 3.20(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.61-3.75(m,10H), 3.84(t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.10(t, 5.5 Hz, 2H), 4.71(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34(s, 5H).
4-[4-(1,4,7,10,13- 펜톡사테트라데스 -1-일) 페닐 ] 부틸아민 (111).
화합물 110(385mg, 0.78mmol)으로부터 아민 107의 합성과 유사한 방식으로 제조하여 266mg(95%)의 화합물 111을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.54(m, 2H), 1.60(br s, 2H), 2.56(t, J = 7. 5 Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 3.51-3.58(m, 2H), 3.60-3.77(m,10H), 3.84(m, 2H), 4.10(t, 5.5 Hz, 2H), 6.83(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.7 Hz, 2H).
4-[4-(1,4,7,10,13- 펜톡사테트라데스 -1-일) 페닐 ] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6-클로로피라진카르복사미드 염산염(112).
화합물 111(250mg, 0.70mmol) 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(200mg, 0.51mmol)으로부터 화합물 108과 유사한 방식으로 제조하여 130mg(46%)의 화합물112를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(br s, 4H), 2.55(br s, 2H), 3.05-3.90(m, 21H), 6.85(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12(d, J = 7. 4 Hz, 2H), 7.44(br s, 1H), 8.10-7. 40(m, 2H), 8.93(br d, 2H), 9.32(s, 1H), 10.55(s, 1H). APCI MS m/z = 568 [C25H38ClN7O6S + H]+.
실시예 17
4-[4-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(116).
Figure 112010079622078-pat00035
N-{4-[4-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 ] 부트 -3-인-1-일} 프탈이미드 (113).
2-(4-브로모페녹시)에탄올(3g, 14.5mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(0.2g, 1.1mmol) 및 트리페닐포스핀(0.6g, 2.2mmol)을 트리에틸아민(70ml)에 용해시킨 다음, 요오드산 구리(I)(0.45g, 2.1mmol) 및 N-(부트-3-인)프탈이미드(3.2g, 16mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 72시간 동안 교반하고, 5시간 동안 50℃(오일조)에서 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸아세테이트(150ml)를 잔류물에 첨가하고, 이렇게 얻어진 혼합물을 2N HCl, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 분획물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물 113(1.7g, 43%)을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 10: 1: 2 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트/헥산)로 분리하여 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDC13) δ 2.80(m, 2H), 3.95(m, 4H), 4.08(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.35(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.88(m, 2H).
N-{4-[4-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 ]부틸} 프탈이미드 (114).
메탄올/에틸아세테이트(각각 80 및 10ml)의 혼합물에 113(1.7g, 5.1mmol)의 용액을 0.5L 파르(Parr) 플라스크에 두고, 팔라듐/탄소(1.1g, 5% 함수율, Pd/C)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 압력 50psi하 상온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 상기 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 조생성물 114(1.2g)를 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 조생성물 114를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-[4-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 ]부틸 아민(115).
상기 조생성물인 보호된 아민 114(1.2g, 35mmol)를 건조 메탄올 중 2N 메틸 아민 용액 40ml에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 5: 1: 0.1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 유리 아민 115(0.25g, 35%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.73(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.97(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.82(s, 1H).
4-[4-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염(116).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸-슈도티오우레아 요오드산염(0.32g, 0.8mmol)을 THF(15mL), 메탄올(5ml) 및 디이소프로필에틸아민(1mL)의 혼합물 중 아민 115(0.25g, 1.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하고(2 x 5ml), 5% HCl(10ml)으로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과 분리하고, 물로 세척하고, 진공 건조하여 화합물 116(0.25g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56(m, 4H), 2.57(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.90(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.45(s, 2H), 8.70(br s, 1H), 8.88(br s, 1H), 9.12(br s, 1H) 10.45(s, 1H). APCI MS m/z = 422[C18H24ClN7O3 + H]+.
실시예 18
4-[4-(2- 히드록시프로필옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00036
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4-(2-히드록시프로필옥시)페닐]부틸 아민을 4-[4-(2-히드록시프로필옥시)페닐)]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 212-214℃, APCI MS, M/Z = 436 [C19H26ClN7O3 + H]+.
실시예 19
4-[4-(3- 히드록시프로필옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00037
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4-(3-히드록시프로필옥시)페닐]부틸 아민을 4-[4-(3-히드록시프로필옥시)페닐)]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염로 전환시켰다. 융점: 211-213℃, APCI MS, M/Z = 436[C19H26ClN7O3 + H]+.
실시예 20
4-[4-(2-{ 테트라히드로피란 -2-일} 옥시에틸옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노-6-클로로피라진카르복사미드
Figure 112010079622078-pat00038
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4-(2-{테트라히드로피란-2-일}옥시에틸옥시)페닐]부틸 아민을 4-[4-(2-{테트라히드로피란-2-일}옥시에틸옥시)페닐)]부틸아미디노-3,5디아미노-6-클로로피라진카르복사미드로 전환시켰다. 융점: 161℃, APCI 질량 스펙트럼, M/Z = 506[C23H32ClN7O4 + H]+.
실시예 21
4-[3-(2-,3- 디히드록시프로필옥실 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00039
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[3-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐]부틸아민을 4-[3-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 91-93℃, APCI 질량 스펙트럼, M/Z = 452[C19H26ClN7O4 + H]+.
실시예 22
4-[2-(2-,3- 디히드록시프로필옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00040
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[2-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐]부틸아민을 4-[2-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 200-205℃, APCI 질량 스펙트럼, M/Z = 452 [C19H26ClN7O4 + H]+.
실시예 23
4-[4-(2,3,4- 트리히드록시부틸옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00041
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4(2,3,4-트리히드록시부틸옥시)페닐]부틸아민을 4-[4-(2,3,4-트리히드록시부틸옥시)페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 148℃, APCI 질량 스펙트럼, M/Z = 482 [C20H28ClN7O5 + H]+.
실시예 24
4-[4-(4-아미노) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00042
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[(4-아미노)페닐]부틸아민을 4-[4-(4-아미노)페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 195-200℃(분해), APCI 질량 스펙트럼, M/Z = 377[C16H21ClN8O4 + H]+.
실시예 25
4-[4-(2- 아미노에톡실옥시 ) 페닐 )] 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00043
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4-(2{t-부톡시카르보닐아미노}페닐]부틸아민을 4-[4-(2-{t-부톡시카르보닐아미노}에틸옥시)페닐]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드(융점: 118℃, APCI MS M/Z = 521 [C23H33ClN8O4 + H]+)로 전환시킨 후, 가수 분해한 다음, HCl로 산성화하여 4-[4-(2-아미노에톡실옥시)페닐)]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염, 융점 > 178℃, M/Z = 421 [C18H25ClN8O2].
실시예 26
4-{4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00044
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[4-(2-히드록시에틸)페닐)]부틸 아민을 4-[4-(2-히드록시에틸)페닐)]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 218-219℃, API M/Z = 406[Cl8H24ClN7O2H]+.
실시예 27
4-[3-(2- 히드록시에틸옥시 ) 페닐 ) 부틸아미디노 -3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진카르복사미드 염산염
Figure 112010079622078-pat00045
일반적인 절차 Z를 사용하여, 4-[3-(2-히드록시에틸옥시)페닐)부틸 아민을 4-[(3-(2-히드록시에틸옥시)페닐)]부틸아미디노-3,5-디아미노-6-클로로피라진카르복사미드 염산염으로 전환시켰다. 융점: 161-163℃, AMPI MS M/Z = 422[C18H24ClN7O3 + H]+.
참고 문헌:
1. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Taylor, E. C.; Harrington, P. M.; Schin, C. Heterocycles, 1989, 28, 1169
2. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Widsheis et al, Synthesis, 1994, 87-92
나트륨 채널 차단 활성
하기 표에 나타낸 화합물들의 효능을 개과(canine) 동물의 기관지 상피에서 상술한 생체 외 분석 방법을 이용하여 시험하였다. 본 분석 방법에서는 아밀로라이드를 양성 대조군으로서 사용하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과를 아밀로라이드에 대한 상대적인 배수-증대값(fold-enhancement value)로 기록한다.
실시예 28
Figure 112010079622078-pat00046
Figure 112010079622078-pat00047

실시예 29
Figure 112010079622078-pat00048
Figure 112010079622078-pat00049
* = R기는 -C(CH3)2-를 통해 결합된다.
실시예 30
Figure 112010079622078-pat00050
Figure 112010079622078-pat00051

실시예 31
Figure 112010079622078-pat00052
Figure 112010079622078-pat00053

실시예 32
MCC 에 대한 실시예 3의 화합물 (33)의 효과
본 실험을 실시예 3의 화합물 (33)과 대조군으로서 매질(vehicle)을 이용하여 실시하였다. 그 결과를 도 1(t = 0 시간) 및 도 2(t = 4시간)에 나타낸다.
방법
동물 준비: 성인 암양(중량: 25 내지 35kg)을 변형시킨 쇼핑 카트에 맞게 특수하게 고안한 마구(harness)로 상향 자세로 단단히 묶었다. 이들 동물들의 머리를 고정시키고, 2% 리도카인을 사용하여 비강을 국소 마취하였다. 이후, 상기 동물들을 내경이 7.5mm인 기관 튜브(endotracheal tube, ETT)를 이용하여 비강 삽관하였다. 상기 ETT의 커프(cuff)를 성대(vocal cord) 바로 아래에 위치시키고, 그 위치를 유연성이 있는 기관지경(bronchoscope)을 이용하여 확인하였다. 삽관 후, 점액 제거 기능을 처음 측정하기 전 약 20분 동안 동물들의 균형을 유지시켰다.
방사선-에어로졸의 투여: 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1mg/ml; 약 20 mCi 함유)의 에어로졸을 3.6㎛의 중앙 공기역학적(aerodynamic) 직경을 가진 소적을 발생시키는 Raindrop 분무기를 이용하여 발생시켰다. 상기 분무기를 솔레노이드 밸브와 압축 공기 공급원(20psi)으로 이루어진 선량 측정 장치(dosimetry system)에 연결하였다. 상기 분무기의 출력을 플라스틱 T 커넥터에 연결하였다; 그 중 일측 말단은 기관 튜브에 연결하였고, 타측 말단은 피스톤 인공 호흡기에 연결하였다. 상기 장치를 인공 호흡기의 흡입 주기(inspiratory cycle) 초기에 1초 동안 활성화시켰다. 상기 인공 호흡기의 일회 호흡량(tidal volume)을 500ml로, 흡입 대 호기(expiratory) 비율을 1: 1로, 분당 20 호흡의 속도로 설정하여 중앙 기도 침착을 최대화하였다. 양들로 하여금 5분 동안 방사선-표지된 에어로졸을 호흡하도록 하였다. 감마 카메라를 사용하여 기도로부터 99 mTc-인간 혈청 알부민의 제거 기능을 측정하였다. 상기 카메라를 카트에 지지된 자연스런 상향 위치로 양들의 등 위에 설치하여 이미지 영역를 동물의 척수(spinal cord)에 수직이 되도록 하였다. 외부 방사선-표지된 표지자를 양 위에 위치시켜 감마 카메라 하에 적절히 배열하도록 하였다. 모든 이미지를 감마 카메라와 통합시킨 컴퓨터에 저장하였다. 대상 영역을 양의 우측 폐에 상응하는 이미지 상에서 추적하고, 그 카운트(count)를 기록하였다. 상기 카운트를 소멸에 대해 보정하고, 최초 바탕 이미지에 존재하는 방사선량의 분율로서 나타내었다. 좌측 폐는 그 윤곽이 위와 겹치기 때문에 분석시 배제하고, 방사선-표지된 점액은 삼켜져 위로 유입된다.
치료 프로토콜(t- zero 에서 활성 평가): 방사선-에어로졸 투여 직후 바탕 침착 이미지를 얻었다. 0시간에, 바탕 이미지를 얻은 후, 매질 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드), 또는 실험 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 이용하여 부피 4ml로 에어로졸을 발생시켰다. 상기 분무기를 분 당 8리터의 유속을 갖는 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. ETT로부터 과량의 방사선-트레이서(tracer)를 호흡함으로써 유발되는 카운트의 비정상적인 증가를 방지하기 위해, 총 투여량의 전달 직후 동물로부터 관을 빼내었다. 폐의 연속적인 이미지를 투여 후 최초 2시간 동안 15분 간격으로, 또한 8시간의 총 관찰 기간 동안 투여한 후 다음 6시간 동안은 1시간 간격으로 얻었다. 7일 이상의 세척 기간 후, 상이한 실험 시약을 사용하여 투여 실험을 실시하였다.
치료 프로토콜(t-4시간에서 활성 평가): 다음과 같은 변경된 표준 지침을 통해 매질 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드 또는 벤자밀), 또는 실험 시약에 최초 노출한 후 반응 지속성을 평가하였다. 0시간에, 매질 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드), 또는 실험 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 이용하여 부피 4ml로 에어로졸을 발생시켰다. 상기 분무기를 분 당 8리터의 유속을 갖는 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. 동물들을 4시간 동안 특수하게 고안한 마구로 상향 자세로 단단히 묶었다. 4시간 기간의 말엽에, 동물들에게 Raindrop 분무기로부터 에어로졸화된 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1mg/ml; 약 20 mCi 함유)을 주입하였다. 방사선-트레이서의 총 투여량의 전달 직후 동물로부터 관을 빼내었다. 바탕 침착 이미지를 방사선-에어로졸 투여 직후 얻었다. 폐의 연속적인 이미지를 방사선-트레이서 투여 후 최초 2시간 동안 15분 간격으로(약물 투여한지 4시간 내지 6시간), 또한 4시간의 총 관찰 기간 동안 투여한 후 다음 2시간 동안은 1시간 간격으로 얻었다. 7일 이상의 세척 기간 후, 상이한 실험 시약을 사용하여 투여 실험을 실시하였다.
통계: 윈도우용 SYSTAT 버전 5를 사용하여 데이터를 분석하였다. 양방향 반복(two-way repreated) ANOVA(전체 효과를 평가하기 위함), 이후 특정 쌍(pair) 사이의 차이점을 확인하기 위해 paired t-test를 사용하여 데이터를 분석하였다. P가 0.05 이하인 경우, 유의성(significance)을 인정하였다. 평균 MCC 곡선에 대한 기울기 값(t-0시간 평가에서 투여한지 최초 45분 동안 수집한 데이터로부터 계산함)을 선형 최소 자승 회귀법(linear least square regression)을 사용하여 계산하여 빠른 제거 상태 중에 최초 속도에서의 차이를 평가하였다.
실시예 33
N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐)-N-{4-[4-(2- 구아니디노에톡시 )-페닐]부틸} 구아니딘 디염산염(9518)의 합성
Figure 112010079622078-pat00054
{4-[4-(2-삼차 부톡시카르보닐아미노에톡시 ) 페닐 ]부틸} 카르밤산 벤질 에스테르(1).
디이소프로필아조디카르복실레이트(132ml)를 45분에 걸쳐 15 내지 35℃의 얼음-메탄올 조에서 [4-(4-히드록시페닐)부틸]카르밤산 벤질 에스테르(50g, 0.167몰), (2-히드록시에틸)카르밤산 삼차 부틸 에스테르(103.4ml, 0.668몰) 및 THF(150ml)의 교반 중인 혼합물에 적가하였다. 발열 반응을 중지시킨 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1kg 실리카겔 칼럼에 로딩하고, 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 크로마토그래피 정제를 2번 반복하였다. 증발 후, 잔류물을 헥산(1.5L)으로 세척하고, 그 결과 얻어진 고체를 헥산 및 메틸렌 클로라이드(4:1. 1L)의 혼합물로 재결정하여 54g(73%)의 백색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다. 두 번째 수득 과정을 통해 상기 생성물 10g(13%)을 더 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.56(m, 4H), 2.56(t, 2H), 3.20(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.98(t, 2H), 4.75(br s, 1H), 5.00(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.34(m, 5H).
{2-[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ]에틸} 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(2).
{4-[4-(2-삼차 부톡시카르보닐아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 벤질 에스테르 1(2.5g, 5.60mmol), 에탄올(20ml), 및 10% 팔라듐/탄소(1g)를 4시간 동안 수소 분위기로 처리한 다음, 밤새 방치하였다. 질소 충전하에서 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척함으로써 촉매를 제거하였다. 고진공 하에서 2시간 동안 증발시켜 오일로서 생성물(1.7g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.75(br s, 2H), 2.56(t, 2H), 2.71(t, 2H), 3.51(m, 2H), 3.99(t, 2H), 5.07(br s, 1H), 6.80(d, 2H), 7.08(d, 2H).
[2-(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸} 페녹시)에틸]-카르밤산 삼차 부틸 에스테르(3).
{2-[4-(4-아미노부틸)페녹시]에틸}카르밤산 삼차 부틸 에스테르 2(1.7g, 5.5mmol), 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(2.6g, 6.6mmol) 및 트리에틸아민(3.1ml)을 THF(18ml)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 아르곤 분위기에서 환류 교반하였다. 생성 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄, 100: 10: 1) 정제하여 황색 기포성 고체로서 2.65g(92%)의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.62(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.75(br s, 2H), 2.56(t, 2H), 2.71(t, 2H), 3.51(m, 2H), 3.99(t, 2H), 5.07(br s, 1H), 6.80(d, 2H), 7.08(d, 2H).
N-{4-[4-(2- 아미노에톡시 ) 페닐 ]부틸}- N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐)-구아니딘(4,9308).
[2-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노]부틸}페녹시)에틸]-카르밤산 삼차 부틸 에스테르 3(2.63g, 5.0mmol)를 메탄올(25ml)에 용해시켰다. 12N HC1(30ml)을 10ml 분획에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, TLC(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄, 100: 10: 1) 관찰을 통해 반응을 종결하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올(300ml)을 첨가하고, 이러한 과정을 반복하였다. 잔류물을 고진공하에서 밤새 방치하여 황색 고체로서 생성물(2.65g, 99%)을 수득하였으며, 이후 추가적인 조작없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58(m, 4H), 2.57(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.18(t, 2H), 6.91(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.45(m, 4H), 8.45(br s, 3H), 9.03(br s, 2H), 9.46(t, 1H), 10.63(s, 1H).
N-(4-{4-[2-( N' ,N"-디- 삼차부톡시카르보닐구아니디노 ) 에톡시 ] 페닐 }부틸)- N' -(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)구아니딘(5).
트리에틸아민(1.4ml, 10mmole)을 주사 바늘을 통해 교반 중인 N-{4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]부틸}-N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)구아니딘 4(500mg, 0.943mmole)의 메탄올(3ml) 용액에 주입하였다. 상기 교반 중인 용액에, 1,3-디Boc-2-(트리플루오로메탄술포닐)구아니딘(굳맨 시약 (Goodman's Reagent))(406mg, 1.04mmole)을 첨가하고, 상온에서 교반하였다. 2시간 후, TLC를 통해, 굳맨 시약이 사라졌음을 확인하였다. 굳맨 시약 40mg을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반하였다. 35℃ 이하에서 증발시킨 후, 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄, 100: 10: 1) 정제하여 황색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 1.51(s, 9H), 1.67(m, 4H), 2.58(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.82(q, 2H), 4.05(t, 2H), 5.22(br s, 1H), 6.84(d, 2H), 7.06(d, 2H), 8.73(t, 1H), 11.47(br s, 1H).
N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐)- N' -{4-14-(2- 구아니디노에톡시)페닐]부틸}-구아니딘 디염산염(6).
12N HCl(15ml)을 얼음 냉각시킨 N(4-{4-[2-(N',N"-디-삼차 부톡시카르보닐구아니디노)에톡시]페닐}부틸)-N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)-구아니딘 5(370mg, 0.56mmole) 메탄올(15ml) 용액에 1분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. TLC(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄, 3: 3: 1)를 통해 반응 진행이 느려졌음을 확인하였다. 15ml의 12N HCl을 상온에서 더 적가하고, 2시간 후에 TLC를 통해 반응이 종결되었음을 확인하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올(100ml)을 첨가한 다음, 30℃ 이하에서 증발시켰으며, 이러한 과정을 3번 더 반복한 다음, 잔류물을 2일 동안 40℃ 진공하에 두어, 황색 고체로서 300mg(96%)의 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(m, 4H), 2.56(m, 2H), 3.52(m, 2H), 4.02(t, 2H), 4.60(br s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.41(m, 8H), 7.91(t, 1H), 8.93(m, 2H), 9.33(t, 1H), 10.55(s, 1H). 융점: 223-230℃. m/z(ESI) = 463[Cl9H27ClN10O2 + H]+.
실시예 34
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘디염산염(10833)
Figure 112010079622078-pat00055
방법 A: {4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 벤질 에스테르 7과 D-(-)-에리쓰로오스의 반응에 의함
{4-[4-(2- 아미노에톡시 ) 페닐 ]부틸} 카르밤산 벤질 에스테르 염산염(7).
{4-[4-(2-삼차 부톡시카르보닐아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 벤질 에스테르 1(11.0g, 24.9mmol)를 메탄올(110ml) 및 THF(20ml)에 용해시켰다. 12N 염산(40ml)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 1.5시간 후, 에테르(200ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 흡입 여과하여 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에테르로 세척하고, 공기 건조시킨 후, 진공 건조시켰다. 그 결과, 백색 고체로서 7.6g(82%)의 7을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.39(br s, 1H), 1.52(m, 2H),
4-[N,N- 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )-2- 아미노에톡시 ] 페닐부틸아민(9).
아세트산(0.18ml, 3.08mmol) 및 D-(-)-에리쓰로오스(0.74g, 6.16mmol)를 {4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-부틸}카르밤산 벤질 에스테르 염산염 7(0.58g, 1.54mmol)의 메탄올(20ml) 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하 상온에서 20분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.39g, 6.16mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온까지 온도를 증가시켰다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 FlashTM(BIOTAGE, Inc)(90g 실리카겔 카트리지 40M, 5 : 1 : 0.1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 8(0.61g, 72%)을 수득하였다. m/z(APCI) = 551[C28H42N2O9 + H]+.
상기 화합물 8(0.30g, 0.55mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시키고, 4시간 동안 수소 분위기하 상온에서 10% 팔라듐/탄소(0.24g, 함수)와 함께 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 9(0.21g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.55(m, 2H), 1.66(m, 2H) 2.58(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.92(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.86(d, 2H), 7.08(d, 2H).
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 디염산염(10).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.196g, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(0.077ml, 0.55mmol)을 10ml 에탄올 중 9(0.21g, 0.5mmol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 표적 화합물 10(0.166g, 52%)의 유리 염기를 FlashTM(BIOTAGE, Inc)(90g 실리카겔 카트리지 40M, 3: 1: 0.3 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 황색 고체로서 수득하였다. 이후, 3% HCl(2ml)로 처리하였다. 침전물을 여과시켜 회수하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음(4 x 5mL), 물(2mL)에 넣어 밤새 동결-건조시켜 152mg(44%)의 10을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.70(br s, 4H), 2.64(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.32(br s, 2H), 3.49(m, 2H), 3.55-3.80(m, 8H), 3.87(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.35(m, 2H), 6.95(d, 2H), 7.15(d, 2H). m/z(APCI) = 629[C26H41ClN8O8 + H]+, [α]D 25 = -12.6°, (c = 1.03, MeOH).
방법 B: N-{4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]부틸}-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 4와 D-(-)-에리쓰로오스의 반응에 의함.
화합물 4(0.2g, 0.48mmol)을 7ml의 메탄올에 현탁시키고, 0.9ml의 메탄올에 용해시킨 D-(-)-에리쓰로오스(0.17g, 1.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 25㎕의 아세트산을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.084g, 1.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 3일 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 15ml의 물을 상기 오일상 잔류물에 첨가하였다. 상기 오일은 냉장고에서 18시간 보관한 후에 황색 고체로 변형되었다. 상기 고체를 원심 분리하고, 물로 세척한 다음, 0.05ml의 TFA를 함유한 MeOH에 용해시켰다. 실리카겔(약 20ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 침지된 실리카겔을 FlashTM(Biotage Inc., 90g 실리카겔 카트리지, 용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 4: 1: 0.2)에 의해 정제하였다. 얻어진 황색 고체를 10ml의 5% HCl에 용해하고, 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 10(100mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.70(br s, 4H), 2,64(m, 2H), 3.29-3.70(m, 20H), 4.07(m, 2H) 4.37(br s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.15(d, 2H). m/z(APCI) = 629 [C26H4lClN8O8 + H]+.
방법 C: 2,4-에틸리덴-D-에리쓰로오스에 의함
방법 C. l - 미리-제조한(pre-assembled) 아민(4)로부터 직접 제조되는 전구체(11)
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2R,4S, SR )-5-히드록시-2- 메틸[1,3]디옥산 -4- 일메틸 )아미노]-에톡시}페닐)부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)-구아니딘(11).
유리 염기 4(0.15g, 0.35mmol)를 6ml의 메탄올에 현탁시켰다. 2ml의 메탄올 중 2,4-에틸리덴-D-에리쓰로오스1(0.15g, 1.05mmol)를 첨가한 다음, 20㎕(0.35mmol)의 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 투명 용액이 형성될 때까지(약 10분), 상온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.07g, 1.05mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온에서 2일간 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 FlashTM(Biotage Inc., 90g 실리카겔 카트리지 용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 10: 1: 0.1)에 의해 정제하여 0.17g(70%)의 11을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.21(m, 6H), 1.65(br s, 4H), 2.59(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.92-3.60(m, 12H), 4.03(m, 4H), 6.84(d, 2H), 7.10(d, 2H). m/z(APCI) = 681[C30H45ClN8O8 + H]+.
방법 C. 2 - 측쇄 결합(assembly) 후 제조되는 전구체(11)
4-(4-{2-[ 비스 -((2R,4S,5R)-5-히드록시-2- 메틸[1,3]디옥산 -4- 메틸 )아미노] 에톡시}페닐)-부틸카르밤산 벤질 에스테르(12)
화합물 7(0.5g, 1.32mmol)을 8ml의 메탄올에 현탁시켰다. 2ml의 메탄올 중 2,4-에틸리덴-D-에리쓰로오스(0.6g, 4.1mmol)를 첨가한 후, 80㎕(1.32mmol)의 아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 투명 용액이 형성될 때까지(약 10분), 상온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.260g, 1. 05mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, FlashTM(Biotage Inc., 90g 실리카겔 카트리지 용출액: 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 17: 1: 0.1)에 의해 정제하여 투명 오일로서 표제 화합물 12(0.6g, 80%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.24(m., 2H), 1.50(m, 2H), 2,56(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.1(m, 4H), 3.31-3.48(m, 6H), 4.02(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.65(m, 2H), 5.05(s, 2H), 6.74(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.23(m, 5H). m/z(APCI) = 603[C32H46ClN2O9 + H]+.
4-(4-{2-[ 비스 -(2R,4S,5R)-5-히드록시-2- 메틸[1,3]디옥산 -4- 메틸 )아미노] 에톡시}페닐)-부틸아민(13).
보호된 아민 12를 수소 분위기하(1기압) 상온에서 Pd/C(186mg, 10% 함수율)가 함유되어 있는 25ml의 메탄올 중에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 아민 13(0.49g, 93%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 13의 순도를 실리카겔(용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 2. 5: 1: 0.1) TLC에 의해 확인하였다.
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2R,4S,5R)-5-히드록시-2- 메틸[1,3]디옥산 -4- 일메틸 )아미노]에톡시}-페닐)부틸]-N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)-구아니딘(11).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.39g, 1.0mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.18ml, 2mmol)을 함유하는 THF(8ml) 중의 13(0.49g, 1.07mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류 교반하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 갈색 잔류물을 에테르(2 x 30ml) 및 메틸렌 클로라이드(2 x 10ml)로 세척하였다. 상기 잔류물을 메탄올(약 2ml)의 최소 부피에 용해하고, 물에 부었다. 침전물을 수거하고, 물로 세척한 다음, 밤새 건조시켜 조생성물 11(0.5g)을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물 11(0.4g, 54%)을 실리카겔을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(용출액:클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 10: 1: 0.1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 수득하였다. [α]D 25 = -20.4°(c =1.0, MeOH).
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 디염산염(10).
상기 화합물 11(0.18g, 0.26mmol)을 15ml의 10% HCl에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 밤새 건조시키고, 실리카겔을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 3: 1: 0.3)에 의해 정제하여 66mg의 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 2.5ml의 5% HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 1.5ml의 메탄올에 용해시키고, 상기 메탄올 용액을 2-프로필 알코올에 부었다. 형성된 침전물을 수거하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한 후, 진공 건조하였다. 34mg(18%)의 디염산염 10을 수득하였다. lH NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.71(br s, 4H), 2,64(m, 2H), 3.29-3.70(m, 20H), 4.07(m, 2H), 4.36(br s, 2H), 6.96(d, 2H), 7.16(d, 2H). m/z(APCI) = 629[C26H4lClN8O8 + H]+; [α]D 25= -12.6°(c=1.0, MeOH).
방법 D: (2R,3S)-3,4-에폭시부탄-1,2-디올에 의함
4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 ) 부틸아민(69).
에탄올(5ml) 중 {4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 삼차 부틸 에스테르 161(0.21g, 0.681mmol) 및 (2R,3S)-3,4-에폭시부탄-1,2-디올2(68)(0.177g, 1.702mmol)으로 구성된 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 상온으로 서서히 냉각시키고, 진한 염산(12N, 6ml)으로 상온에서 3시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(3ml)에 넣고, 얻어진 용액을 재차 진공하에서 농축시켰다. 상기 과정을 2번 더 반복하여 어떠한 수용액도 잔류시키지 않았다. 잔류물을 진한 수산화암모늄(0-10%), 메탄올(0-30%) 및 메틸렌 클로라이드(100-60%)를 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 0.273g(89%)의 생성물 69를 무색 점성 오일로서 수득하였다. [[α]D 25 = -33.1° (c = 1.0, MeOH). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.49-1.61(m, 4H), 2.53-2.73(m, 5H), 2.90-3.04(m, 4H), 3.52-3.73(m, 17H), 4.07(t, J = 5. 7 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8. 4 Hz, 2H). m/z(APCI) = 417[C20H36N2O7 + H]+.
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 디염산염(70, ALB 10833).
화합물 69(0.112g, 0.269mmol)를 에탄올(5ml)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 15분간 가열시켜 완전히 용해시켰다. 상기 투명한 용액에, 트리에틸아민(23㎕, 0.161mmol) 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.105g, 0.269mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2시간 더 가열하였다. 가온된 상태에서, 얼음조에 의해 냉각시킨 메틸 삼차 부틸 에테르(MTBE, 25ml)에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 첨가와 동시에 담황색 침전이 형성되었다. 얼음조를 제거하여 상기 현탁액의 온도를 상온으로 증가시키고, 1시간 더 교반을 계속하였다. 상기 고체를 진공 여과하고, MTBE로 세척하고(3 x 5ml), 진공하에서 4시간 동안 건조시켰다. 이후, 상기 건조물(0.155g)을 에탄올(3ml)에 현탁시키고, 진한 HCl(1ml)로 처리하였다. 물(3ml)을 첨가하여 상기 고체를 완전히 용해시켰다. 얻어진 용액을 농축시키고 진공 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올(2ml)에 넣었다. 얻어진 메탄올 용액을 상온에서 2-프로필 알코올(15ml)에 첨가하였다. 얻어진 담황색 현탁액을 상온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 고체를 진공 여과하고, 2-프로필 알코올로 세척하고(3 x 3ml), 진공 건조하였다. 그 결과, 0.093g(49%)의 화합물 70을 담황색 고체로서 수득하였다. [α]D 25 = - 13.9°(c = 1.0, MeOH). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ1.46-1.68(m, 4H), 2.50-2.57(m, 2H), 3.26-3.70(m, 15H), 3.88-4.98(m, 2H), 4.35-4.72(m, 2H), 4.98-5.10(br s, 2H), 5.50-6.70(br s, 2H), 6.93(d, J= 8.3 Hz, 2H). 7.16(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45(br s, 2H), 7.84-8.06(br s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.81(br s, 1H), 8.94(br s, 1H), 9.25(br s, 1H), 10.51(br s, 1H), m/z (APCI) = 629[C26H41ClN8O8 + H]+.
실시예 35
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2S,3S)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 디염산염(14143, 10833의 거울 이성질체).
Figure 112010079622078-pat00056
벤질 클로로포르메이트(26mL, 0.176mmol)를 브로모에틸아민 브롬산염(44g, 0.21몰), 트리에틸아민(65mL, 0.46몰) 및 메틸렌 클로라이드(1L)의 교반 중인 혼합물에 -40℃에서 한번에 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 2L 분별 깔때기로 옮기고, 물(2 x 500mL), 2N HCl(250mL) 및 물(500mL)로 순차적으로 세척하였다. 얻어진 용액을 100g 실리카겔 패트를 통해 흡입 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 증발시켜 생성물 14(40g, 89%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.46(t, 2H), 3.60(q, 2H), 5.11(s, 2H), 5.20(br s, 1H), 7.35(m, 5H).
{4-[4-(2- 벤질옥시카르보닐아미노에톡시 ) 페닐 ]부틸} 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(15).
[4-(4-히드록시페닐)부틸]카르밤산 삼차 부틸 에스테르(38g, 0.143몰), 탄산 세슘(84g, 0.257몰) 및 (2-브로모에틸)카르밤산 벤질 에스테르 14(59g, 0.23몰)를 DMF(200ml)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하 63℃에서 5.5시간 동안 기계적으로 교반하고, 상온에서 밤새 방치하였다. (2-브로모에틸)카르밤산 벤질 에스테르 14(5g, 0.019몰) 및 탄산 세슘(7.1g, 0.21몰)을 더 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이후, 톨루엔을 첨가하고, 교반 중인 상기 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 반 소결된 유리 부크너(buchner) 깔때기를 통해 흡입 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 75℃ 진공하에서 제거하였다. 잔류 오일을 헥산으로 세척한 다음(2 x 400ml), 에테르(500ml)에 용해시키고, 물 및 염수(10: 1, 4 x 100ml)의 혼합물로 세척하였다. 잔류 용액을 30g의 실리카겔 패드를 통해 흡입 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산(3 x 400ml)으로 세척한 다음, 2시간 동안 진공에 두어 61.8g의 생성물 15를 수득하였다. 상기 생성물을 추가적인 정제 과정없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 1.54(m, 4H), 2.56(t, 2H), 3.20(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.98(t, 2H), 4.75(br s, 1H), 5.00(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.34(m, 5H).
{4-[4-(2- 아미노에톡시 ) 페닐 ]부틸} 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(16).
{4-[4-(2-벤질옥시카르보닐아미노에톡시)페닐]부틸}카르밤산 삼차 부틸 에스테르 15(61.8g)를 수소 분위기하 10% 팔라듐/탄소(6g, 함수율)를 포함하는 에탄올(500ml) 중에서 교반하였다. 6시간 동안 더 교반한 후, TLC(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/THF, 20: 1)를 통해, 반응이 종결되었음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물에 질소를 충전시키고, 셀라이트 패드를 통해 흡입 여과한 후, 패드를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시킨 후, 잔류물(41g)을 800g의 실리카겔 패드에 로딩하고, THF 및 메틸렌 클로라이드(1.4 L, 2: 1)의 혼합물, 및 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 진한 수산화암모늄(30: 10: 1,2L)의 혼합물로 순차적으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 회수하였다. 상기 분획물을 증발시켜 순수한 생성물 16(32.8g, 2단계에 걸쳐 74%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.50(br s, 2H), 1.55(m, 4H), 2.56(t, 2H), 3.12(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.98(t, 2H), 4.75(br s, 1H), 5.00(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.34(m, 5H).
[4-(4-{2-[ 비스 -((2R,3S)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]카르밤산 삼차 부틸 에스테르(18).
에탄올(6ml) 중에 화합물 16(0.4g, 1.297mmol) 및 (2S,3R)-3,4-에폭시부탄-1,2-디올2(17)(0.405g, 3.891mmol)로 이루어진 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔에 로딩하고, 진한 수산화암모늄(0-3%), 메탄올(0-30%), 및 메틸렌 클로라이드(100-67%)의 혼합물로 용출시켜 0.592g(88%)의 생성물 18을 무색 점성 오일로서 수득하였다. [α]D 25 = + 19.9°(c = 0.84, MeOH). 1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 1.32-1. 67(m, 13H), 2.54(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72-2.79(m, 2H), 2.94(dd, J = 13.2 Hz, 3.3Hz, 2H), 3.02-3.09(m, 2H), 3.51-3.55(m, 4H), 3.59(d, J = 3.0Hz, 2H), 3.67-3.74(m, 4H), 4.08(t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.63(br, 1H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H). m/z(APCI) = 517 [C25H44N2O9 + H]+.
4-(4-{2-[ 비스 -((2R,3S)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 ) 부틸아민(19).
에탄올(10ml) 중 화합물 18(0.502g, 0.972mmol)을 함유하는 용액을 진한 염산(12N, 2ml)에 서서히 첨가하였다. 상기 투명한 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올(3ml)에 넣고, 얻어진 용액을 재차 진공하에서 농축시켰다. 상기 과정을 2번 더 반복하여 어떠한 수용액도 잔류시키지 않았다. 잔류물을 진한 수산화암모늄(0-10%), 메탄올(0-30%) 및 메틸렌 클로라이드(100-60%)를 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 0.396g(98%)의 생성물 19를 저융점 백색 고체로서 수득하였다. [α]D 25 = + 24.2°(c = 0.265, MeOH). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.32-1.52(m, 4H), 2.46-2.55(m, 4H), 2.74-2.79(m, 2H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.31-3.99(m, 16H), 4.01(t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.40(br s, 2H), 6.82(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 2H). m/z(APCI)= 417 [C20H36N2O7 + H]+.
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2R,3S)-2,3,4- 트리히드록시부틸 )아미노] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘(20, ALB 14143).
상기 화합물 19(0.15g, 0.331mmol)을 에탄올(5ml)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 15분 동안 가열하여 완전히 용해시켰다. 상기 투명한 용액에 디-이소프로필에틸아민(0.26ml, 1.505mmol) 및 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.117g, 0.301mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 더 가열하고, 진공하에서 순차적으로 농축하였다. 잔류물을 진한 수산화암모늄(1-7%), 메탄올(10-30%) 및 메틸렌 클로라이드(89-63%)를 용출액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 정제에 의해 0.152g(80%)의 20의 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다. 융점: 78-80℃(분해), [α]D 25 = + 19.3°(c = 1.075, MeOH). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.68(m, 4H), 2.48-2.62(m, 2H), 2.74-2.95(m, 4H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.26-3.70(m, 12H), 4.03(t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35-4.72(m, 6H), 6.60-6.74(br s, 3H), 6.83(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.05(br s, 2H). m/z(APCI) = 629 [C26H41ClN8O8 + H]+.
화합물 20(0.2g)의 유리 염기의 샘플을 2N HCl(8ml)으로 처리하였다. 상기 용액을 진공하에서 농축 건조하였다. 잔류물을 메탄올(2ml)에 넣었다. 얻어진 메탄올 용액을 상온에서 2-프로필 알코올(15ml)에 첨가하여 담황색 현탁액을 제조하였다. 상기 고체를 진공 여과하고, 2-프로필 알코올로 세척하고(3 x 3ml), 진공 건조하였다. 그 결과, 0.21g(94%)의 화합물 20을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점: 93-96℃(분해); [α]D 25= +9.06°(c = 1.17, MeOH). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.68(m, 4H), 2.48-2.62(m, 2H), 3.26-3.70(m, 17H), 4.03(t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.35-4.72(m, 2H), 4.98-5.10(m 2H), 5.50-6.70(br s, 2H), 6.94(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40(br s, 1H), 7.42-7.67(br s, 1H), 8.68-8.89(br s, 2H), 9.31(br s, 1H), 10.53(br s, 1H). m/z(APCI) = 629[C26H41ClN8O8 + H]+.
실시예 36
N-[4-(4-{2-1(2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸아미노 ] 에톡시 } 페닐 )부틸]-N-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘디염산염(10733)
Figure 112010079622078-pat00057
N-[4-(4-{2-[(2S,3R)-2,3,4- 트리히드록시부틸아미노 ] 에톡시 } 페닐 )부틸]- N' -(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘디염산염(22).
유리 염기 4(0.3g, 0.71mmol)를 12ml의 메탄올에 현탁시키고, 0.09ml(1.4mmol)의 AcOH를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 이후, 2,4-에틸리덴-D-에리쓰로오스(0.13g, 0.92mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.06g, 0.92mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 FlashTM(Biotage Inc., 90g 실리카겔 카트리지 용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 15: 1: 0.1)에 의해 정제하여 0.26g(66%)의 21을 황색 고체로서 수득하였다. 이후, 화합물 21(0.2g, 0.36mmol)의 샘플을 메탄올(15ml)에 용해시키고, 300mg의 산성 수지(Dowex 50 WX8-200)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2일간 교반하였다. 이후, 상기 수지를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 다음, 상기 수지를 MeOH/NH4OH의 1: 1 혼합물로 세척하고(2 x 20ml), 여과하였다. 상청액을 회수하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올/수산화암모늄 = 3: 1: 0.3)에 의해 정제하였다. 얻어진 화합물을 밤새 건조시켰다. 이후, 상기 건조된 잔류물을 5% HCl에 용해시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 형성된 황색 고체를 밤새 건조하여 화합물 22(0.12g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.68(br s, 4H), 2.64(m, 2H), 3.15-3.75(m, 11H), 3.95(m, 1H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 9.23(m, 1H). m/z(APCI) = 525[C22H33ClN8O5 + H]+.
실시예 37
N-[4-(4-{2-[ 비스 -((2R,3S,4R)-2,3,4,5- 테트라히드록시펜틸 )아미노] 에톡시 }-페닐)부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘디염산염(4330)
Figure 112010079622078-pat00058
N-[4-(4-{2-[비스-((2R,3S,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시펜틸)아미노]에톡시}-페닐)부틸]-N'-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니딘 디염산염(23).
D-(+)-크실로오스(0.35g, 2.6mmol)를 메탄올(20ml) 중 염산염 4(0.3g, 0.65mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용액을 -78℃로 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드(0.17g, 2.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온에서 4일간 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 형성된 황색 고체를 분리하고, 진공하에서 건조하였다. 다음, 상기 잔류물을 5% HCl에 재용해시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 화합물을 0.1% TFA를 함유하는 물에 용해시키고, 분취용 HPLC(Phenomenex 250로부터 C 18 Luna column x 21.2mm, 5μ, 등용매법(isocratic method), 물/아세토니트릴 = 80%: 20%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하고 있는 분획물들을 회수하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 5% HCl에 용해시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다(2번). 얻어진 황색 분말을 물에 용해시키고, 상기 용액을 동결건조하여 34mg(7%)의 화합물 23을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.64(br s, 4H), 2,62(m, 2H), 3.30(m, 4H), 3.35-3.70(m, 13H), 4.23(m, 2H), 4.47(m, 2H), 6.95(d, 2H), 7.15(d, 2H). m/z(APCI) = 689[C28H45ClN8O10 + H]+. [α]D 25 = -16.1°(c = 0.5, MeOH).
실시예 38
4-{4-[N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸}-N(2- 히드록시에틸)벤즈아미드 염산염(11180)
Figure 112010079622078-pat00059
4-(4-카르복시메틸페닐)부틸아민(24)의 합성 과정을 상술한 실험 설명에서 기재하였다(화합물 8 참조).
4-(4-삼차 부톡시카르보닐아미노부틸 )벤조산 메틸 에스테르(25).
디-삼차 부틸 디카르보네이트(1.64g, 7.51mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(50ml) 중 24(lg, 4.84mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 잔류물을 FlashTM(BIOTAGE, Inc.)(90g 실리카겔 카트리지 40M, 3: 1 헥산/에틸아세테이트)에 의해 분리하여 백색 고체로서 25(1.35g, 91%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.42(s, 9H), 1.52(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.69(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.57(br s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.95(d, 2H).
4-(4-삼차 부톡시카르보닐아미노부틸 )벤조산(26).
수산화나트륨(0.53g, 13.18mmol)의 수용액(10ml)을 THF(60ml) 중 25(1.35g, 4.39mmol)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 상온에서 48시간 동안 교반하고, 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 물(20ml)을 첨가하고, HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 백색 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하며, 진공하에서 건조하였다. 그 결과, 1.22g(95%)의 백색 고체 26을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39(br s,11H), 1.52(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.92(m, 2H), 6.84(m, 1H), 7.28(d, 2H), 7.85(d, 2H).
{4-[4-(2- 히드록시에틸카르바모일 ) 페닐 ]부틸} 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(27).
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.6g, 3.71mmol)을 THF(50ml) 중 26(0.91g, 3.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 분위기하 상온에서 밤새 교반한 다음, 에탄올아민(0.28ml, 4.64mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 아르곤 분위기하 상온에서 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 FlashTM(BIOTAGE, Inc.)(90g 실리카겔 카트리지 40M, 18: 1: 0.1 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하였다. 그 결과, 0.74g(71%)의 백색 고체 27을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.40(s, 9H), 1.48(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.55(br s, 1H), 6.74(m, 1H), 7.18(d, 2H), 7.66(d, 2H).
4-(4- 아미노부틸 )-N(2- 히드록시에틸 )벤즈아미드 염산염(28).
27(0.4g, 1.19mmol)의 용액을 메탄올/HCl(1: 1,40ml)의 혼합물 중에 상온에서 교반하였다. 상기 반응은 HPLC 분석에 따라 2시간 내에 종결되었다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체로서 0.33g(98%)의 28을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60(m, 4H), 2.63(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(m, 2H), 7.28(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.97(br s, 2H), 8.46(m, 1H).
4-{4-[N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸}-N(2-히드록시-에틸)벤즈아미드 염산염(29).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.48g, 1.24mmol) 및 트리에틸아민(0.7ml, 4.74mmol)을 순차적으로 THF/MeOH(4ml, 1/1) 중 28(0.28g, 1.19mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 합물을 끓고 있는 용매에서 4시간 동안 교반한 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 표제 화합물 29(0.36g, 62%)의 유리 염기를 FlashTM(BIOTAGE, Inc)(90g 실리카겔 카트리지 40M, 12: 1: 0.1 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 황색 고체 100mg을 2ml의 3% HCl로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척(2 x 5mL)한 다음, 진공하에서 건조하여 85mg(79%)의 29를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60(m, 4H), 2.68(m, 2H), 3.28(m, 4H), 3.49(m, 2H), 4.80(m, 1H), 7.28(d, 2H), 7.44(br s, 2H), 7.82(d, 2H), 8.45(m, 1H). m/z(APCI) = 449[C19H25ClN8O3 + H]+.
실시예 39
2-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]-4- 부틸페녹시} 아세트아미드 염산염(9714)
Figure 112010079622078-pat00060
[4-(4- 벤질옥시카르보닐아미노부틸 ) 페녹시 ]아세트산 에틸 에스테르(47).
수소화 나트륨(광물유 중 60% 분산액)(0.24g, 10.05mmol)을 질소 분위기하에서 THF(150ml) 중 4-(4-히드록시페닐)부틸아민(2g, 6.68mmol)의 차가운(0℃) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 0.5시간 동안 상온으로 온도를 증가시킨 다음, 에틸 브로모아세테이트(0.96ml, 8.02mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.25g, 0.67mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 실리카겔(25ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 침지된 실리카겔을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5: 1 헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하였다. 그 결과, 2.42g(94%)의 47을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.30(t, 3H), 1.57(m, 4H), 2.58(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.74(br s, 1H), 5.10(br s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.38(br s, 5H).
[4-(4- 아미노부틸 ) 페녹시 ]아세트산 에틸 에스테르(48).
메탄올(50ml) 중 47(1.11g, 2.88mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(0.40g, 함수율)의 현탁액을 수소 대기압하 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 48(0.64g, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21(m, 3H), 1.30-1.63(m, 6H), 3.13(m, 2H), 4.17(m, 2H), 4.72(br s, 2H), 6.84(m, 2H), 7.10(m, 2H).
(4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸} 페녹시)아세트산 에틸 에스테르(49).
1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(0.74g, 1.9mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml)을 순차적으로 THF(10ml) 중 48(0.62g, 2.47mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 끓는 용매에서 4시간 동안 교반하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 6: 1: 0.1 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 49(0.5g, 57%)를 수득하였다. 상기 생성물의 순도를 HPLC에 의해 측정하였다. m/z(APCI) = 464 [C20H26ClN7O4 + H]+.
2-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]-4- 부틸페녹시} 아세트아미드 염산염(50, 9714).
암모니아-포화된 에탄올(100ml) 중 49(0.5g, 1.08mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4: 1: 0.1 클로로포름/에탄올/진한 수산화암모늄)에 의해 정제하여 생성물 50의 유리 염기를 황색 고체로서 수득하였다. 이후, 3% HCl로 처리하였다. 상기 용매를 증발시켰다. 이렇게 얻어진 고체를 물로 세척한 다음(2 x 5ml), 진공하에서 건조하여 황색 고체로서 50(0.25g, 49%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57(br s, 4H), 2.51(m, 2H), 3.33(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.87(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.37-7.60(m, 4H), 8.88(br s, 1H), 8.99(br s, 1H), 9.32(m, 1H), 10.56(s, 1H). m/z(APCI) = 435. 3[C18H23ClN8O3 + H]+.
실시예 40
4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸} 벤즈아미딘(11157)
Figure 112010079622078-pat00061
[4-(4- 시아노페닐 ) 부트 -3-인일] 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(56).
얼음 냉각시키고 교반 중인 아르곤-충전된 4-요오도벤조니트릴(4.5g, 19.6mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.69g, 0.98mmol), 구리(I) 요오다이드(0.19g, 0.98mmol), 트리에틸아민(11ml, 78.4mmol) 및 THF(24ml)의 혼합물에 부트-3-인일카르밤산 삼차 부틸 에스테르(3.66g, 22mmol)를 적가하였다. 10분간 교반한 후, 얼음조를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 패드를 통과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(20: 1)를 용출액으로서 사용하여 크로마토그래피 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 1시간 동안 진공하에서 증발시켜 순수한 생성물 56(5.2g, 99%)을 오일로서 수득하였다. lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 2.64(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.85(br s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.58(d, 2H).
[4-(4- 시아노페닐 )부틸] 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(57).
에탄올/THF(30ml, 1 :1) 중 [4-(4-시아노페닐)부트-3-인일]카르밤산 삼차 부틸 에스테르 56(5.2g, 19.2mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(2.5g, 함수)의 현탁액을 수소 1기압하에서 밤새 교반하였다. 질소로 충전시킨 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 흡입 여과하였다. 용매를 증발시켜 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트(30 : 1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 57(4.6g, 87%)을 오일로서 수득하였다. lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 1.51(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.14(m, 2H), 4.52(br s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.56(d, 2H).
[4-(4- 티오카르바모일페닐 )부틸] 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(58).
[4-(4-시아노페닐)부틸]카르밤산 삼차 부틸 에스테르(57)(4.5g, 16.4mmol), 피리딘(60ml) 및 트리에틸아민(60ml)의 교반 중인 혼합물에 질소를 10분 동안 버블링시켰다. 황화수소를 10분 동안 서서히 상기 교반 중인 용액에 버블링시켰다. 상기 반응 혼합물을 밀봉하고, 밤새 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 질소로 채우고, 에틸아세테이트(500ml)를 포함하고 있는 분별 깔때기로 옮긴 다음, 물(3 x 100ml), 황산수소칼륨(3 x 100ml)의 포화 수용액, 물(2 x 50ml) 및 염수(2 x 50ml)로 순차적으로 세척하였다. 상기 용액을 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 고체를 헥산/에틸아세테이트(10: 1)로 재결정하고, 2시간 동안 진공하에 두어 순수한 생성물 58(4.8g, 95%)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 1.49(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.65(t, 2H), 3.11(m, 2H), 4.57(br s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.42(br s, 1H), 7.81(d, 2H).
[4-(4- 카르밤이미도일페닐 )부틸] 카르밤산 삼차 부틸 에스테르(59).
[4-(4-티오카르바모일페닐)부틸]카르밤산 삼차 부틸 에스테르(58)(500mg, 1.6mmol) 및 요오도메탄(4ml, 64mmol)을 메틸렌 클로라이드(8ml) 중에서 혼합하였다. 상기 용액을 3시간 동안 환류 교반하고, 밤새 방치하였다. 휘발성 성분을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 3시간 동안 진공하에서 건조하였다. 얻어진 결정성 고체를 에탄올(5ml)에 용해시키고, 암모늄 아세테이트(1.1g, 14.4mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 환류 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 진한 수산화암모늄(20ml, 10: 1)에 넣은 다음, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물에, 물(20ml) 및 진한 수산화암모늄(3ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시키고, 흡입 여과하여 고체를 수거하였다. 상기 고체를 진공하에서 밤새 건조하여 생성물 59(137mg, 29%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37(s, 9H), 1.38(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.64(t, 2H), 2.93(m, 2H), 6.80(br s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.70(d, 2H), 9.62(br s, 3H).
4-(4- 아미노부틸 ) 벤즈아미딘 디염산염 (60).
12N 염산(0.71ml, 8.6mmol)을 메탄올(2ml) 중 [4-(4-카르밤이미도일페닐)부틸]카르밤산 삼차 부틸 에스테르(59)(124mg, 0.43mmol)의 교반 중인 용액에 적가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, TLC(메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄, 6: 3: 1)를 통해, 반응이 종결되었음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 여과하였다. 용매를 증발시켜 여액으로부터 제거하였다. 잔류 수분을 톨루엔/메탄올(1: 1)의 공비 혼합물(azeotrope)을 사용하여 제거하였다. 잔류물을 2시간 동안 진공하에 둠으로써, 생성물 60(106mg, 94%)을 황색 기포성 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.62(m, 4H), 2.70(t, 2H), 2.78(m, 2H), 3.49(br s, 1H), 7.47(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.13(br s, 3H), 9.25(s, 2H), 9.42(s, 2H).
4-{4-[ N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르보닐) 구아니디노 ]부틸} 벤즈아미딘(61, ALB 11157).
4-(4-아미노부틸)벤즈아미딘 디염산염(60)(92mg, 0.35mmol), 트리에틸아민(0.24ml, 1.74mmol), 1-(3,5-디아미노-6-클로로피라지노일)-2-메틸이소티오우레아 요오드산염(142mg, 0.37mmol)을 에탄올(2ml)에 순차적으로 첨가하였다. 아르곤 분위기하에서 2시간 동안 환류 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(5ml)에서 교반하고, 흡입 여과하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄(6: 3: 1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 황색 고체로서 순수한 생성물 61을 수득하였다. 융점: 140-170℃(분해). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96(m, 2H), 2.09(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.08(br s, 2H), 8.00-10.00(m, 14H). m/z(APCI) = 404(Cl7H22ClN9O + H)+.
참고 문헌
1. 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Rappoport, D. A.; Hassid, Z.; J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5524-5525, 및 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 Ruth, J. A. and Claffey, D. J., Tetrahedron Lett. 1996, 37(44), 7929-7932.
나트륨 채널 차단 활성
상술한 세포외 분석법을 이용하여 개과 동물의 기관지 상피에서 하기 표에 나타낸 화합물의 효능을 시험하였다. 본 분석법에서는, 아밀로라이드를 양성 대조군으로서 시험하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과를 아밀로라이드에 대한 상대적인 배수-증대값으로서 나타낸다.
실시예 41
Figure 112010079622078-pat00062
Figure 112010079622078-pat00063

실시예 42
Figure 112010079622078-pat00064
Figure 112010079622078-pat00065

실시예 43
Figure 112010079622078-pat00066
Figure 112010079622078-pat00067

실시예 44
Figure 112010079622078-pat00068
Figure 112010079622078-pat00069

실시예 45
Figure 112010079622078-pat00070
Figure 112010079622078-pat00071

실시예 46
Figure 112010079622078-pat00072
Figure 112010079622078-pat00073

실시예 47
Figure 112010079622078-pat00074
Figure 112010079622078-pat00075

실시예 48
Figure 112010079622078-pat00076
R2=CH2(CHOH)3CH2OH
R=CH2CHOHCHOHCH2OH
R1=CH2CH2OCH3
Figure 112010079622078-pat00077
a: 키랄
b: 라세믹
c: 거울 이성질체
실시예 49
Figure 112010079622078-pat00078
+ = (CH3)3 ; Boc = -CO2(CH3)3
실시예 50
Figure 112010079622078-pat00079
Figure 112010079622078-pat00080
Figure 112010079622078-pat00081

실시예 51
Figure 112010079622078-pat00082
Figure 112010079622078-pat00083

실시예 52
MCC에 대한 화합물 9518의 효과
본 실험을 실시예 32의 방법에 따라 화합물 9518과 대조군으로서 매질을 이용하여 실시하였다. 그 결과를 도 3(t = 0 시간) 및 도 4(t = 4시간)에 나타낸다.
실시예 53
MCC에 대한 화합물 9714의 효과
본 실험을 실시예 32의 방법에 따라 화합물 9714와 대조군으로서 매질을 이용하여 실시하였다. 그 결과를 도 5(t = 0 시간) 및 도 6(t = 4시간)에 나타낸다.
실시예 54
MCC에 대한 화합물 10833의 효과
본 실험을 실시예 32의 방법에 따라 화합물 10833과 대조군으로서 매질을 이용하여 실시하였다. 그 결과를 도 7(t = 0 시간) 및 도 8(t = 4시간)에 나타낸다.
상술한 기재 내용에 비추어 본 발명의 다양한 변형 및 변화가 가능함은 명백하다. 따라서, 첨부된 청구범위 내에서 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것보다 광범위하게 실시될 수 있음은 물론이다.

Claims (89)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미 혼합물 또는 호변체:
    Figure 112012011891355-pat00134

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    Y는 -N(R2)2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    각 R2은 독립적으로 -R7이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 화학식(A)로 표시되는 작용기이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식(A)로 표시되는 작용기이고:
    Figure 112012011891355-pat00135

    상기 식에서,
    각 RL은 독립적으로 -R7이고;
    각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접한 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10의 정수이고;
    각 x는 독립적으로 단일 결합이고;
    각 R5는 독립적으로 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-글루코오스, -(CH2)-OR8, -(CH2)-CO2R7,
    Figure 112012011891355-pat00136

    각 R6는 독립적으로 -R7이고;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라히드로피라닐, 또는
    Figure 112012011891355-pat00137

    각 R9는 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
    각 R10 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는 독립적으로 CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10이고;
    각 R11은 독립적으로 C1-C7 알킬이고;
    각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는 독립적으로 C-R5 또는 C-R6이고, 이때 적어도 하나의 Q는 C-R5이다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가 -NH2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 염소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 각 RL이 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, o가 4인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, p가 0인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, x가 단일 결합인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 각 R6이 수소인 화합물.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서, Q가 질소 원자가 아닌 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항에 있어서, R5가 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8 또는 -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10인 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, R5가 -O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10인 화합물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 제1항에 있어서, R5가 -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8인 화합물.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 제1항에 있어서, R5가 -O-글루코오스,
    Figure 112012011891355-pat00138
    및
    Figure 112012011891355-pat00139

    중에서 선택되는 것인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R5가
    Figure 112012011891355-pat00140
    인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012011891355-pat00141
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012011891355-pat00142
    .
  46. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012011891355-pat00143

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    Y는 -N(R7)2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2는 -R7, -(CH2)m-OR8 또는 -(CH2)n-CO2R7이고;
    R3은 화학식 (A)로 표시되는 작용기이고;
    R4는 수소, 화학식 (A)로 표시되는 작용기 또는 C1-C7 알킬인 화합물:
    Figure 112012011891355-pat00144

    상기 식에서,
    각 RL은 독립적으로 -R7이고;
    각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접한 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10의 정수이고;
    각 x는 단일 결합을 나타내는 것이고;
    각 R5는 독립적으로 -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H 또는 -O-글루쿠로나이드이고;
    각 R6는 독립적으로 -R7이고;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    각 R9는 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
    각 R10은 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는 독립적으로 CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10이고;
    각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는 독립적으로 C-R5 또는 C-R6이고, 적어도 하나의 Q는 C-R5이다.
  47. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012011891355-pat00145

    상기 식에서,
    X는 클로로 또는 브로모이고;
    Y는 -N(R7)2이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 수소 또는 Cl-C3 알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 화학식(A)로 표시되는 작용기이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식(A)로 표시되는 작용기이고:
    Figure 112012011891355-pat00146

    상기 식에서,
    각 RL은 독립적으로 -R7이고, 3개 이하의 RL은 수소가 아니며;
    각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접한 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10의 정수이고;
    각 x는 단일 결합을 나타내는 것이고;
    각 R5는 독립적으로 -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H 또는 -O-글루쿠로나이드이고;
    각 R6는 독립적으로 -R7이고, 3개 이하의 R6은 수소가 아니며;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    각 R9는 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
    각 R10은 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는 독립적으로 CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10이고;
    각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는 독립적으로 C-R5 또는 C-R6이고, 적어도 하나의 Q는 C-R5이다.
  48. 제47항에 있어서, Y는 -NH2인 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서, R4는 수소이고;
    1개 이하의 RL은 수소가 아니고;
    2개 이하의 R6은 수소가 아닌 화합물.
  50. 제1항에 있어서, R5가 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-글루코오스,
    Figure 112012011891355-pat00147
    ,
    Figure 112012011891355-pat00148
    및
    Figure 112012011891355-pat00149
    중에서 선택되는 것인 화합물.
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012011891355-pat00150

    상기 식에서,
    X는 클로로 또는 브로모이고;
    Y는 -N(R7)2이고;
    R1은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R3은 화학식 (A)로 표시되는 작용기이고;
    R4는 수소, 화학식 (A)로 표시되는 작용기 또는 C1-C7 알킬이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식(A)로 표시되는 작용기이고:
    Figure 112012011891355-pat00151

    상기 식에서,
    각 RL은 독립적으로 -R7이고, 3개 이하의 RL은 수소가 아니며;
    각 o는 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    각 p는 0 내지 10의 정수이고;
    단, 각 인접한 사슬에서 o 및 p의 합은 1 내지 10의 정수이고;
    각 x는 단일 결합을 나타내는 것이고;
    각 R5는 독립적으로 -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H 또는 -O-글루쿠로나이드이고;
    각 R6는 독립적으로 -R7이고, 3개 이하의 R6은 수소가 아니며;
    각 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    각 R9는 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, 또는 -C(=O)R7이고;
    각 R10은 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
    각 Z는 독립적으로 CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10, 또는 NR10이고;
    각 g는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    각 m은 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    각 Q는 독립적으로 C-R5 또는 C-R6이고, 적어도 하나의 Q는 C-R5이다.
  54. 제53항에 있어서,
    R4는 수소이고;
    1개 이하의 RL은 수소가 아니고;
    2개 이하의 R6은 수소가 아닌 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항에 있어서, x는 단일 결합인 화합물.
  56. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012011891355-pat00152
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  70. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염화수소염의 형태인 화합물.
  72. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물과,
    P2Y2 수용체 작동제제 기관지 확장제
    를 포함하는, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 폐렴, 변비증, 만성 게실염, 비부비동염, 고혈압 또는 부종 치료용, 또는 인공 호흡기-유발 폐렴 예방용 조성물.
  73. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 환자의 점막 표면에 투여되는, 점막 표면의 수화 또는 점막 표면에서의 점액 제거 기능을 촉진하기 위한 약학 조성물.
  74. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 점막 표면에 국소 투여되는, 점막 방어 기능을 회복시키기 위한 약학 조성물.
  75. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 만성 기관지염 치료용 약학 조성물.
  76. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 낭포성 섬유증 치료용 약학 조성물.
  77. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 비부비동염, 쇼그렌병, 말초 장 폐색증, 식도염, 천식, 원발성 섬모운동 이상증 또는 중이염 치료용 약학 조성물.
  78. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 만성 폐쇄성 폐질환 치료용 약학 조성물.
  79. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 폐기종, 폐렴, 변비증, 만성 게실염, 비부비동염, 고혈압 또는 부종 치료용 약학 조성물.
  80. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 질에 투여되는, 질 건조증 치료용 약학 조성물.
  81. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 안구에 투여되는, 안구 건조증 치료용 약학 조성물
  82. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 안구에 투여되는, 안구 또는 각막의 수화를 촉진하기 위한 약학 조성물.
  83. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 피부에 투여하는 것을 포함하는, 피부 건조증 치료용 약학 조성물.
  84. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 구강에 투여되는, 구강 건조증(xerostomia) 치료용 약학 조성물.
  85. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자의 비강에 투여되는, 비강 건조증 치료용 약학 조성물
  86. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 인공 호흡기에 의존하는 환자에게 투여되는, 인공 호흡기-유발 폐렴 예방용 약학 조성물.
  87. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 객담 유도용 약학 조성물.
  88. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 혈압 강하용 약학 조성물.
  89. 제1항 내지 제11항, 제13항, 제20항, 제27항, 제38항, 제42항 내지 제50항, 제53항 내지 제56항, 제70항 및 제71항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 이뇨, 나트륨 배설 또는 염분 배설을 촉진하기 위한 약학 조성물.
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