KR20010023359A - 폐질환 치료용 우리딘 5'-디포스페이트 및 그의 유사체의용도 - Google Patents
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Abstract
X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고; X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고; R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고; R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고; R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및 R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 화학식1의 화합물들은 폐점액분비물을 수화시키고, 담낭섬유증, 환기장치-연관 폐렴, 만성 기관지염, 만성폐색성폐질환 및 주섬모운동이상증과 같은 폐질환을 치료하는 방법에 사용된다. 화학식1의 화합물들을 함유하는 약학적 조성물, 및 신규한 화학식1의 화합물들이 또한 기술되어 있다.
Description
담낭섬유증 및 폐점액의 수분함량이 변화하는 다른 폐질환에 있어서 하나의 치료목표은 폐점액분비물을 수화시켜서 상기 분비물이 그 후에 더 쉽게 점막섬모운동 또는 간단한 기침에 의해 폐로부터 제거될 수 있도록 하는 것이다. 예를 들면, 점액분비물을 수화시키기 위해서 에어로졸화된 아밀로라이드(amiloride)를 사용하는 것이 바우처 등(Boucher et al)의 미국특허 제 4,501,729호에 기술되어 있다. 아밀로라이드는 기도상피세포에 의한 Na+의 재흡수를 방해하는 것으로 보이고, 따라서 점액으로부터 물의 흡수를 억제한다. 이는 담낭섬유증의 치료방법을 제공하는 중요한 발견이지만, 치료제로 아밀로라이드를 사용하는 것은 작용 지속시간이 상대적으로 짧다는 점에서 문제가 있다.
특정 폐질환(예, 담낭섬유증)에 있어서, 기도상피의 몇몇 기능들이 비정상적이고, Cl-운반 및 Na+흡수 모두에 결함이 있다는 것이 보고되어 있다(Knowles et al.,Science 221, 1067 (1983); Knowles et al., J.Clin.Invest.71, 1410 (1983)). 따라서 비정상적인 상피이온운반으로 특징지워지는 폐질환에 있어서 이온운반의 조절은 잠재적인 치료상의 잇점을 가지는 것으로 생각된다. 사람의 기도상피세포의 정상표면에 P2Y2(P2U-퓨린의)수용체가 존재하는 것을 확인한 것은 에어로졸화된 뉴클레오티드가 담낭섬유증 또는 다른 기도질환을 가진 환자에게 있어 Cl-분비를 유도하기 위해 치료적으로 사용될 수 있는 가능성을 증가시켰다. 따라서, 호흡상피세포로부터 클로라이드 분비를 자극하는 것으로 보이는 ATP 또는 ADP의 투여와 관련된 기술이 폐점액분비물을 수화시키기 위한 다른 치료적 접근 방법의 하나의 예로 제시되었다(바우처의 미국특허 제 5,292,498호).
C6-2B 쥐 글리오마 세포에서 자연적으로 발현되는 수용체에 대한 연구에서 우리딘 5'-디포스페이트(UDP)를 선택적으로 인식하는 G-단백질 연결 수용체의 존재가 최초로 입증되었다(E.R.Lazarowski et al. J.Biol.Chem.269, 11830-11836 (1994)). P2Y6수용체는 창 등에 의하여 최근에 클로닝되었다(K.Chang et al.,J.Biol.Chem.270, 26152-26158 (1995)). 이 수용체는 UDP에 의해 선택적으로 활성화되는 것이며, C6-2B 세포에서 자연적으로 발현되는 UDP수용체인 것으로 확인되었다(R.A.Nicholas et al.,Mol.Pharmacol.50, 224-229 (1996)). 포유동물 조직에 대한 과거 연구에서 상기 수용체를 특정하는데 실패한 것은 우리딘 뉴클레오티드 수용체에 대한 효능있는 선택적인 작동제를 이용하지 않았고, 이용가능한 뉴클레오티드의 화학적 대사적 안정성이 낮았던 결과로 보인다. 사람의 기도상피세포에서 상기 P2Y2수용체의 저효능 활성화에 의해 UDP가 이노시톨 포스페이트 축적을 자극한다는 것이 최초로 보고되었다(E.R.Lazarowski et al. Br.J.Pharmacol.116, 1619-1627 (1995); H.A.Brown et al., Mol.Pharmacol.40, 648-655 (1991)). 그러나, 사실상 UDP는 P2Y2수용체의 작동제가 아니고(Nicholas et al.,supra), P2Y2수용체에 대한 UDP의 이전에 관찰된 효과는 UDP용액에 UTP를 오염시키는 소량의 존재 및/또는 세포표면 뉴클레오시드 디포스포키나제에 의한 UDP의 UTP로의 전환으로 설명될 수 있다는 것이 최근에 증명되었다.
P2Y6수용체와 UDP와의 관계에 관련된 증거에도 불구하고, 이러한 관계가 기도질환의 치료에 유용할 수 있다는 것이 지금까지 인식되어지지 않았다.
본 출원은 1997년 8월 29일에 제출된 미국 가출원 제 60/057,064호의 제출이익을 주장하며, 가출원은 본 명세서에 모두 포함되어 있다.
본 발명은 국립건강기관(National Institute of Health)으로부터 허가번호 #2PO1 HL32322-11A1를 받아 미국정부의 지원으로 이루어졌다. 미국정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 가진다.
본 발명은 폐질환을 치료하는 방법 및 그에 유용한 신규한 화합물과 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 시간에 따라 10units/mL 헥소키나제(HK)의 존재하에서 [3H]UTP를 [3H]UDP로 전환하는 것을 나타내는 그래프이다. 데이타는 [3H]우리딘 트리포스페이트가 [3H]우리딘 디포스페이트로 전환되는 백분율로 표시되어 있다. 열린 원()은 [3H]우리딘 디포스페이트의 상대적인 양을 나타내고, 닫힌 원()은 [3H]우리딘 트리포스페이트의 상대적인 양을 나타낸다. 데이타는 20%보다 적은 차이를 가진 이중의 샘플을 가지고 행한 2개의 독립적인 실험을 대표하는 하나의 실험의 평균값을 나타낸다.
도 2는 사람의 코상피세포에 의한 [3H]UTP와 [3H]UDP의 대사과정을 3개의 개별적인 HPLC 기록에 의하여 도시하고 있다. 각각의 기록은 융합성의 분극된 사람의 기도상피세포를 1μM(0.2μCi)의 [3H]UTP(도 2a), [3H]UDP(도 2b) 및 100μM ATP와 결합된 [3H]UDP(도 2c)의 존재하에 37℃에서 20분간 배양한 실험의 결과를 나타낸다. 도 2a, 도 2b 및 도 2c에서 보여지는 기록들은 이중의 샘플을 가지고 행한 적어도 3개의 독립적인 실험들을 대표하는 것이다. 각각의 기록에서, 기록의 X축은 분단위에서 용출시간을 나타내고, Y축은 cpm ×10-3의 단위에서 [3H]방사능의 농도를 나타낸다.
도 3은 점막 또는 장막의 세포표면에 관련하여 [3H]이노시톨 포스페이트 형성시 UTP와 UDP의 효과를 개략적으로 나타낸 도면이다. 도 3은 또한 분극된 사람의 코상피세포에서 세포내의 칼슘이동에 미치는 UTP와 UDP의 효과를 설명한다. 융합된 세포들은 [3H]미오-이노시톨과 함께 로딩되고, 하기 실시예2 및 3에서 설명하듯이 염화리튬(도 3a) 또는 Fura-2(도 3b)와 함께 사전배양된다. 상기 세포들에 100μM의 UTP(데이타의 좌측 한쌍의 막대) 또는 UDP(데이타의 우측 한쌍의 막대)를 처리하고, 상기 장막(빈 막대) 또는 상기 점막(채워진 막대)의 배지에 첨가한다. 도 3a의 데이타는 cpm ×10-3의 단위의 [3H]이노시톨 포스페이트의 농도로써 나타나고, 삼중의 샘플을 가지고 행한 3개의 실험의 중간값(±S.E.M.)을 나타낸다. 도 3b의 데이타는 μM의 단위의 ΔCa2+ i로써 나타나고, 14개의 개별적인 실험들의 중간값(±S.E.M.)을 나타낸다.
도 4는 사람의 코상피세포에서 세포내의 Ca2+농도 및 Cl-확산포텐셜에서의 UDP-와 UTP-촉진 변화를 나타내는 기록들로 이루어져 있다. 상부기록은 소정의 UDP와 UTP를 세포표면배지에 첨가한 후 장막(좌측기록)과 점막(우측기록)상의 세포내 Ca2+농도변화를 나타낸다. 하부기록은 소정의 UDP와 UTP를 세포표면배지에 첨가한 후 장막(좌측기록)과 점막(우측기록)상의 경상피의 포텐셜 차이의 변화를 나타낸다. 상기 데이타는 적어도 8개의 독립적인 실험들을 나타낸다.
도 5는 사람의 코상피세포에서 장막의 UDP- 및 UTP-자극 [3H]이노시톨 포스페이트 형성에 관한 농도-반응 관계를 나타내는 그래프이다. UTP(채워진 원,) 또는 UDP(채워진 사각형,)의 로그-농도가 그래프의 X축에 표시되고, [3H]이노시톨 포스페이트의 농도가 cpm ×10-3M의 단위로 그래프의 Y축에 표시된다. 상기 데이타는 삼중의 샘플을 가지고 행한 3개의 독립적인 실험들의 평균값(±S.E.M.)을 나타낸다.
도 6은 염수조절제(원,) 또는 UDP(사각형,)의 투여후에 양에서 점막섬모제거상의 효과를 설명하는 그래프이다. 그래프의 X축은 화합물의 투여후에 분단위의 시간을 나타내고, Y축은 점막의 퍼센트 보유율을 나타낸다.
도 7은 염수조절제(열린 다이아몬드,◇) 또는 UDP(닫힌 원,)의 투여후에 양에서 기관의 점액속도(tracheal mucus velocity; TMV)에 대한 효과를 나타내는 그래프이다. 그래프의 X축은 화합물의 투여후에 분단위의 시간을 나타내고, Y축은 기준선의 퍼센티지로 측정된 TMV를 나타낸다.
본 발명자들은 효능있는 작동제로서의 UDP를 선택적으로 인식하는 P2Y6수용체가 또한 기도조직에도 존재한다는 것을 발견했다. Cl-분비의 증가에 따른 P2Y6수용체의 결합은 UDP 및 이 분자로부터 유도된 다른 수용체-선택적인 약물이 다양한 기도질환을 치료하는데 있어서 치료적 가치가 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제1태양은 그러한 치료를 필요로하는 피검자의 폐에서 점액분비물을 수화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 상기 피검자의 폐에 하기 화학식1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하 "활성화합물"이라 칭함)을 폐점액분비물을 수화시키기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다:
상기 식중:
X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;
X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;
R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌(예, 디클로로메틸렌, 디플루오로메틸렌)으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R3는 H, 알킬, 아실(아릴아실을 포함함) 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 그리고
R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 이 때 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 방법은 폐점액분비물의 물이 재흡수되는 것을 억제할 수 있는 효과적인 양으로 아밀로라이드, 벤자밀(benzamil), 또는 페나밀(phenamil)을 상기 피검자에 동시에 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 담낭섬유증(cystic fibrosis), 만성 기관지염, 만성폐색성폐질환(chronic obstructive pulmonary disorder; COPD), 주섬모운동이상증(primary ciliary dyskinesia) 및 환기장치-연관 폐렴(ventilator-associated pneumonia; VAP)을 포함하나 이에 제한되지 않는 몇몇 폐질환을 치료하는데 있어서 유용하다.
본 발명의 제2태양은 약학적으로 허용가능한 담체내에 본 명세서에서 개시된 활성화합물들을 폐점액분비물을 수화시키기에 효과적인 양으로 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 제3태양은 폐질환을 치료하는데 유용한 신규한 화합물들이다. 이러한 화합물들은 상기 화학식1의 구조를 가지고 있는데, 그러한 신규한 화합물들은 공지된 화합물인 우리딘 5'-디포스페이트(또는 UDP), 2-디옥시우리딘 5'-디포스페이트(또는 dUDP), 우리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트)(또는 UDP-β-S), 및 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트(또는 4-머캅토UDP)를 포함하지 않는다. 본 발명의 신규한 화합물들은 3'-디옥시우리딘 5'-디포스페이트; 5-브로모우리딘 5'-디포스페이트; 5-(1-페닐에티닐)-우리딘 5'-디포스페이트; 5-메틸우리딘 5'-디포스페이트; 4-헥실티오우리딘 5'-디포스페이트; 4-메톡시우리딘 5'-디포스페이트; 4-(N-모폴리노)우리딘 5'-디포스페이트; 4-헥실옥시우리딘 5'-디포스페이트; N,N-디메틸싸이티딘 5'-디포스페이트; N-헥실싸이티딘 5'-디포스페이트; 및 N-싸이클로펜틸싸이티딘 5'-디포스페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제4태양은 그러한 치료를 필요로하는 피검자의 폐에서 점액분비물을 치료적으로 수화시키기 위한 의약의 제조를 위해 사용되는 본 명세서에서 기술된 활성화합물의 용도이다.
본 발명의 방법과 약학적 제제는 어떠한 이유로든 치료를 필요로하는 피검자의 폐에서 담낭섬유증, 만성 기관지염, 만성폐색성폐질환(COPD), 환기장치-연관 폐렴(VAP), 주섬모운동이상증, 천식, 기관지확장증, 수술후의 무기폐(post-operative atelectasis)(수술후 남은 분비물이 기도를 막는 것), 및 카르타게너증후군(Kartagener's syndrome)과 같은 기도질환으로부터 발생한 남은 분비물을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않는), 점액분비물의 제거를 촉진시키기(즉, 향상시키기, 가속시키기, 도움을 주기) 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 주로 사람 피검자의 치료에 관한 것이나, 수의학의 목적을 위하여개와 고양이와 같은 다른 포유동물 피검자의 치료를 위해서도 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 화학식1의 화합물을 포함하고, 본 발명의 방법은 화학식1의 화합물들의 투여를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 화학식1의 화합물은 하기와 같다.
[화학식1]
상기 식중:
X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;
X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;
R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌(예, 디클로로메틸렌, 디플루오로메틸렌)으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R3는 H, 알킬, 아실(아릴아실을 포함함), 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고;
R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"이란 용어는 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부타디에닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 및 알레닐 그룹을 포함하는 C1-10을 포함하고, 직선의, 가지를 갖는, 또는 싸이클릭, 포화된 또는 불포화된(즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소가닥을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "아실"이란 용어는 카르복실 그룹의 -OH가 다른 치환체(즉, R은 알킬 또는 아릴 그룹인 RCO-로 표시되는 치환체)로 대체된 유기산 그룹을 의미한다. 따라서 "아실"이란 용어는 구체적으로 아릴아실 그룹을 포함한다. 아실 그룹의 구체적인 예로 아세틸과 벤조일이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 탄소수가 5 내지 6인 탄화수소 및 헤테로싸이클릭 방향고리를 의미한다. 아릴 그룹의 구체적인 예는 싸이클로펜타디에닐, 페닐, 푸란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘, 이미다졸, 이소티아졸, 이소크사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "알콕실"이란 용어는 예로써, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 및 펜톡시를 포함하는 C1-10을 포함하고, 직선의, 가지를 갖는, 또는 싸이클릭, 포화된 또는 불포화된 옥소-탄화수소가닥을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "알릴옥실"이란 용어는 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 할로, 또는 페닐옥실 또는 헥실옥실로 치환된 알콕실을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "치환된 알킬" 및 "치환된 아릴"이란 용어는 본 명세서에서 정의된 알킬 및 아릴 그룹을 포함하고, 아릴 또는 알킬 그룹의 하나 또는 그 이상의 원자 또는 작용기가 예로써, 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 및 머캅토를 포함하는 다른 원자 또는 작용기로 대체된 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도 그룹을 의미한다.
상기 화학식1의 화합물들을 예시하는 화합물들은 우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 UDP로 칭함); 우리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트)(본 명세서에서 또한 UDP-β-S로 칭함); 2-디옥시우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 dUDP로 칭함); 3'-디옥시우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 3'-디옥시UDP로 칭함); 5-브로모우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 5-BrUDP로 칭함); 5-(1-페닐에티닐)-우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 5-(1-페닐에티닐)UDP로 칭함); 5-메틸우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 5-메틸UDP로 칭함); 4-헥실티오우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 4-헥실티오UDP로 칭함); 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 4-머캅토UDP로 칭함); 4-(N-모폴리노)우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 4-(N-모폴리노)UDP로 칭함); 4-헥실옥시우리딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 4-헥실옥시UDP로 칭함); N,N-디메틸싸이티딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 N,N-디메틸CDP로 칭함); N-헥실싸이티딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 N-헥실CDP로 칭함); 및 N-싸이클로펜틸싸이티딘 5'-디포스페이트(본 명세서에서 또한 N-싸이클로펜틸CDP로 칭함)를 포함한다. 화학식1의 특정 화합물들(예, UDP, dUDP, UDP-β-S, 및 4-머캅토UDP)은 공지되어 있고 공지방법 또는 이들의 변형된 방법에 따라 제조될 수 있으며 이는 당업자에게 명백하다. 예를 들면, 뉴클레오시드 디포스페이트의 특정 티오포스페이트 유사체(UTP-β-S와 같은)를 동정하여 제조하는 것이 엑스테인 등(Eckstein et al.)의 미국특허 제 3,846,402호와 구디 등의 논문(R.S.Goody and F.Eckstein, J.Am.Chem.Soc.93, 6252-6257 (1971))에 개시되어 있다. 다른 경우에, UDP, dUDP, 및 이들의 다른 유사체들은 또한 시그마(Sigma)(St.Louis,MO)와 파마시아(Pharmacia)(Uppsala, Sweden)와 같은 매매업자들로부터 상업적으로 이용가능하다.
본 발명의 화학식1의 화합물들(예컨대, 5-(1-페닐에티닐)UDP; 3'-디옥시UDP; 5'-메틸UDP; 4-헥실티오UDP; 4-메톡시UDP; 4-헥실옥시UDP; 4-(N-모폴리노)UDP; N,N-디메틸CDP; N-헥실CDP; 및 N-싸이클로펜틸CDP)은 본 명세서에서 처음으로 개시된 신규한 화합물들이고, 따라서 하기 청구항에서 청구된다.
간단하게 하기 위해서, 본 명세서에서 화학식1은 자연적으로 발생하는 D원자배열을 갖는 우리딘 디포스페이트 활성화합물들을 예시하고 있지만, 본 발명은 달리 구체적인 언급이 없으면, 또한 L원자배열을 갖는 화합물들, 및 D와 L원자배열을 모두 갖는 혼합물들을 포함한다. 자연적으로 나타나는 D원자배열이 바람직하다.
화학식1의 활성화합물들은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 또는 암모니움 및 테트라알킬 암모니움염, NX4 +(이 때 X는 C1-4알킬 그룹이다)의 형태로 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 상기 모화합물이 소정의 생물학적 활성을 보유하고, 원하지 않는 독성효과를 주지 않는 염이다.
본 발명의 활성화합물들은 폐점액분비물을 수화시키는데 있어서 또는 폐점액분비물의 제거를 촉진시키는데 있어서 유용한 다른 화합물들과 결합해서 선택적으로 투여될 수 있다. 그러한 화합물들(이하 "보조화합물들"이라 칭함)은 벤자밀, 페나밀, 및 아밀로라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아밀로라이드(또한 3,5,-디아미노-6-클로로-N-(디아미노메틸렌)피라진카르복사마이드로 알려짐), 벤자밀(또한 3,5-디아미노-6-클로로-N-(벤질아미노아미노메틸렌)피라진카르복사마이드로 알려짐), 및 페나밀(또한 3,5-디아미노-6-클로로-N-(페닐아미노아미노메틸렌)피라진카르복사마이드로 알려짐)은 공지된 화합물들이고 크라고(E.Cragoe)의 미국특허 제 3,313,813호에 개시되어 있다. 본 명세서에서 사용된 "아밀로라이드", "벤자밀", 및 "페나밀" 용어는 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 벤자밀 하이드로클로라이드 또는 페나밀 하이드로클로라이드와 같은(그러나 이에 제한되지 않는) 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 아밀로라이드, 벤자밀 또는 페나밀은 아밀로라이드, 벤자밀 또는 페나밀의 약학적으로 허용가능한 자유염기의 형태일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 상기 보조화합물은 본 발명의 활성화합물들과 동시에 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "동시에"라는 용어는 결합된(예, 부가적인 또는 상승적인) 효과를 얻기에 충분히 가까운 시간을 의미한다. 다시 말하면, 동시에는 동일한 시간에로 정의될 수도 있고, 또는 각각의 전후에 짧은 시간내에 일어나는 2개 또는 그 이상의 사건들로 정의될 수도 있다.
본 명세서에서 기술된 상기 활성 및 보조화합물들은 환자의 폐에 어떤 적당한 방법으로 투여될 수 있으나, 상기 피검자가 흡입하는 상기 활성화합물을 포함하는 흡입가능한 분자들의 에어로졸 현탁액을 투여하는 것이 바람직하다. 상기 활성화합물은 건조분말흡입제, 계량된 복용흡입제, 또는 액체/액체 현탁액과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 에어로졸화될 수 있다. 상기 호흡가능한 분자들은 액체이거나 또는 고체일 수 있다. 포함된 활성화합물의 양은 상기 피검자의 기도표면상에 활성화합물의 용해된 농도로 약 10-9내지 약 10-1몰/리터, 더 바람직하게는 약 10-6내지 약 10-4몰/리터를 달성하기에 충분한 양이다.
미립자로된 약학적 조성물은 선택적으로 분산 또는 운반을 돕는 담체와 조합될 수 있다. 설탕(예, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 마니톨)과 같은 적당한 담체는 활성화합물 또는 어떤 적당한 비율(예, 무게가 1대1 비율)을 갖는 화합물들과 혼합될 수 있다.
본 발명을 수행하기 위하여 준비된 활성화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 흡입가능한 크기의 분자들을 포함하여야 한다 : 즉, 분자의 크기가 충분히 작아서 호흡시 입과 후두를 통과해서, 기관지와 폐의 폐포속으로 들어갈 수 있어야 한다. 일반적으로, 크기가 약 1 내지 10 마이크론 범위의 분자는 흡입가능한 범위내이다. 에어로졸에 포함되는 흡입불가능한 크기의 분자들은 목에 축적되어 삼켜지는 경향이 있고, 에어로졸에서 흡입불가능한 분자의 양은 최소화되는 것이 바람직하다.
활성화합물의 용량은 치료조건, 상기 피검자의 상태에 의존해서 다양할 것이나, 일반적으로 피검자의 기도표면상에 활성화합물의 용해된 농도로 10-9내지 약 10-1몰/리터 및 더 바람직하게는 약 10-6내지 10-4몰/리터를 달성하기에 충분한 양이다. 투여된 활성화합물의 특별한 제제의 용해도에 의존해서, 일일 용량은 일회 또는 몇번의 단위 용량의 투여로 나뉘어질 수 있다. 중량에 대한 일일 용량은 피검자의 나이와 상태에 의존할 것이다. 그러한 일일 용량은 1mg/일보다 낮을 수 있고, 특정 조건하에서 0.5mg/일보다 낮을 수 있으며, 심지어 0.1mg/일보다 낮을 수도 있다. 활성화합물의 일일 용량은 또한 200mg/일보다 높을 수 있고, 특정 조건하에서 500mg/일보다 높을 수 있으며, 심지어 1000mg/일보다 높을 수도 있다. 활성화합물의 용량은 일회 또는 몇번의 미리포장된 단위 용량으로써 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 제제를 만드는 경우에, 본 발명의 활성화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 자유염기들은 특히 허용가능한 담체인 인터 알리아와 혼합된다. 물론 담체는 제제에서 어떤 다른 성분과도 양립할 수 있다는 견지에서 허용가능한 것이어야 하고, 환자에게 해로워서는 안 된다. 담체는 고체 또는 액체 또는 이 둘 모두일 수 있고, 바람직하게는 활성화합물의 무게에 대하여 0.5% 내지 99%를 함유하는 단위-복용 제제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 활성화합물들은 본 발명의 제제에 결합될 수 있고, 제제화는 필수적으로 성분을 혼합하는 것을 포함하는 널리 알려진 조제기술에 의해 준비될 수 있다.
활성화합물을 포함하는 액체분자의 에어로졸은 압력으로 추진되는 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 어떤 적당한 수단에 의해 만들어진다. 미국특허 제 4,501,729호에 일예가 개시되어 있다. 분무기는 시판되는 기구이고, 좁은 벤투리관을 통하여 일반적으로 공기 또는 산소인 압축가스를 가속시키는 것에 의해 또는 초음파 진동에 의해 활성성분의 용액 또는 현탁액을 치료용 에어로졸 안개로 전환한다. 분무기에서 사용하기 적당한 제제는 액체담체에 있는 활성성분으로 이루어져 있고, 활성성분은 제제의 40% w/w까지 포함될 수 있으나, 바람직하게는 20% w/w보다 적게 포함된다. 담체는 일반적으로 물(가장 바람직하게는 멸균된, 피로겐이 없는 물) 또는 희석된 수성 알코올 용액이고, 담체는 더 바람직하게는 등장액으로 만들어지나 염화나트륨의 첨가에 의해 체액보다 고장액일 수 있다. 만약 제제가 멸균되어 만들어지지 않는다면 선택적 부가물은 방부제, 예컨대, 메틸 하이드록시벤조에이트, 항산화제, 향료제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다.
활성화합물을 포함하는 고체분자의 에어로졸을 임의의 고체미립자 의약에어로졸 발생기로도 생산할 수 있다. 피검자에게 고체미립자 의약을 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 상기 설명된 바와 같이, 흡입가능한 분자를 생산하고, 사람이 복용하는데 적당한 비율에서 소정의 계량된 의약의 용량을 함유하는 다량의 에어로졸을 발생한다. 고체미립자 에어로졸 발생기의 일형태는 취분기(insufflator)이다. 취분법으로 투여하기 위한 적당한 제제는 잘 분쇄된 분말을 취분기에 의해 운반하거나 또는 코로 들이쉬는 방법에 의해 비강속으로 흡입하는 것을 포함한다. 취분기에서, 분말(예, 본 명세서에서 기술된 치료를 수행하기 위하여 효과적인 계량된 그것의 용량)은 일반적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 만들어진 캡슐 또는 카트리지에 함유되어 있고, 이들은 원래 상태로 구멍이 나거나 개방되어 있으며, 분말은 흡입시 기구를 통해 들어온 공기에 의해 또는 손으로 작동되는 펌프에 의해 운반된다. 취분기에 있는 분말은 활성성분 또는 활성성분, 락토스와 같은 적당한 분말 희석액 및 선택적인 계면활성제를 포함하는 분말혼합물 중 어느 하나로만 이루어진다. 일반적으로 활성성분은 제제의 0.1 내지 100w/w 를 포함한다. 에어로졸 발생기의 다른 한 형태는 계량된 복용 흡입기를 포함한다. 계량된 복용 흡입기는 일반적으로 액화된 추진제에서 활성성분의 현탁액 또는 용액 제제를 함유하는 가압 에어로졸 디스펜서이다. 이러한 기구를 사용하는 동안에 일반적으로 10 내지 200㎕ 인 계량된 부피를 운반하기 위해 연결된 밸브를 통해서 제제가 방출되어, 활성성분을 함유하는 미세 분자 분무를 생산한다. 적당한 추진제는 특정 클로로플루오로카본 조성물, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 부가적으로 하나 또는 그 이상의 공동용매, 예컨대, 에탄올, 올레산 또는 소르비탄 트리올리에이트와 같은 계면활성제, 항산화제 및 적당한 향료제를 함유할 수 있다.
본 발명을 수행하는데 있어서는 클로로플루오로카본을 함유하는 추진제와 클로로플루오로카본을 함유하지 않는 추진제를 모두 포함하는 어떠한 추진제도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명을 수행하는데 사용할 수 있는 플루오로카본 에어로졸 추진제는 모든 수소가 염소로 대체된 플루오로카본 추진제, 모든 수소가 염소와 적어도 하나의 불소로 대체된 클로로플루오로카본 추진제, 수소를 함유하는 플루오로카본 추진제 및 수소를 함유하는 클로로플루오로카본 추진제를 포함한다. 이러한 추진제의 예에는 CF3-CHF-CF2H; CF3-CH2-CF2H; CF3-CHF-CF3; CF3-CH2-CF3; CF3-CHCl-CF2Cl; CF3-CHCl-CF3; cy-C(CF2)3-CHCl; CF3-CHCl-CH2Cl; CF3-CHF-CF2Cl; CF3-CHCl-CFHCl; CF3-CFCl-CFHCl; CF3-CF2-CF2H; CF3-CF2-CH3; CF2H-CF2-CFH2; CF3-CF2-CFH2; CF3-CF2-CH2Cl; CF2H-CF2-CH3; CF2H-CF2-CH2Cl; CF3-CF2-CF2-CH3; CF3-CF2-CF2-CF2H; CF3-CHF-CHF-CF3; CF3-O-CF3; CF3-O-CF2H; CF2H-H-O-CF2H; CF2H-O-CFH2; CF3-O-CH3; CF3-O-CF2-CF2H; CF3-O-CF2-0-CF3; cy-CF2-CF2-O-CF2-; cy-CHF-CF2-O-CF2-; cy-CH2-CF2-O-CF2-; cy-CF2-O-CF2-O-CF2-; CF3-O-CF2-Br; CF2H-O-CF2-Br; 및 이들의 혼합물들이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 여기에서 "cy"는 상기 구조에서 보여지는 말단의 공유결합이 서로 같아서 말단 그룹은 서로 공유적으로 결합하는 싸이클릭 화합물을 나타낸다. 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(추진제 134a)과 헵타플루오로프로판(추진제 227)과 같은 하이드로플루오로알칸이 특히 바람직하다. 플루오로폴리머와 같은 안정제는 존슨(Johnson)의 미국특허 제 5,376,359호에서 기술된 것처럼 플루오로카본 추진제의 제제에 선택적으로 포함될 수 있다.
상기 건조 활성화합물을 막자사발과 막자 또는 다른 적당한 분쇄기구를 이용하여 분쇄하고, 미세화된 조성을 부수거나 큰 덩어리를 분리해내기 위해 400 메쉬 스크린을 통해 통과시키는 것에 의해 본 발명의 미세화된 활성화합물의 흡입가능한 건조 분자들을 함유하는 조성물을 준비할 수 있다.
고체 또는 액체 분자로부터 형성되든지 간에, 분당 약 10 내지 150리터의 속도로 에어로졸 발생기에 의해 에어로졸을 생산할 수 있다. 많은 양의 의약을 함유하는 에어로졸은 더욱 빠르게 투여될 수 있다. 약 5 내지 10분의 운반시간이 바람직하지만, 일반적으로 각각의 에어로졸은 약 30초 내지 약 20분의 시간동안 환자에게 운반될 수 있다.
활성화합물을 포함하는 미립자 조성물은 선택적으로 에어로졸의 형성을 용이하게 하는 담체를 함유할 수 있다. 적당한 담체는 락토스이고, 락토스는 어떤 적당한 비율로 활성화합물과 혼합될 수 있다. 다시, 아밀로라이드, 벤자밀 또는 페나밀과 같은 다른 치료화합물들이 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 활성화합물은 우리딘 5'-트리포스페이트(UTP) 또는 그의 유사체(약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함함)와 함께 호흡상피세포로부터 클로라이드 분비를 자극시키기에 효과적인 양으로(그리고 그 결과 폐점액분비물을 더 수화시킨다) 동시에 투여될 수 있다. 아밀로라이드, 벤자밀 또는 페나밀을 함유하는 제제는 또한 호흡상피세포로부터 클로라이드 분비를 자극시키기에 효과적인 양으로 UTP나 그의 유사체를 함유할 수 있다. 이러한 기술을 수행하기 위하여 사용될 수 있는 UTP와 그의 유사체는 바우처(Boucher)의 미국특허 제 5,292,498호에 개시되어 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 더욱 자세하게 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 하기 실시예에서, UTP 및 ATP는 파마시아(Uppsala,Sweden)에서 구입했고, UDP 및 헥소키나제는 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)(Indianapolis,IN)에서 구입했다. [3H]미오-이노시톨 (20Ci/mmol)은 ARC(St.Louis,MO)로부터, [3H]UTP 및 [3H]ATP(각각 97%와 99% 순수한)(17-20Ci/mmol)는 아머샴(Amersham)(Arlington Heights,IL)으로부터 구입했다. 본 명세서에서 설명된 소형살포실은 라센 (E.Larsen)실험실(동물생리학 실험실A, August Krogh Institute, 코펜하겐대학교, 덴마크)의 직원들에 의해 제공된 것이다. 하기 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다 : ℃는 섭씨온도를 의미하고; h는 시간을 의미하고; min은 분을 의미하고; sec은 초를 의미하고; nm은 나노미터를 의미하고; g는 그램을 의미하고; ng는 나노그램을 의미하고; mg는 밀리그램을 의미하고; L은 리터를 의미하고; mL은 밀리리터를 의미하고, mmole는 밀리몰을 의미하고; μmole은 마이크로몰을 의미하고; Ci는 큐리를 의미하고; μCi는 마이크로큐리를 의미하고; DMEM은 둘베코스 모디파이드 이글스 미디움(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)을 의미한다.
〈실시예 1〉
방법 : 세포배양
상기에 기술된 것처럼 4℃에서 24-48h동안 프로테아제 XIV(시그마, St.Louis, MO)를 사용하여 비갑개로부터 사람의 코상피세포를 수집했다(R.Wu, et al., Am.Rev.Respir.Dis.132, 311-320 (1985)). 세포질의 Ca2+와 이노시톨 포스페이트는 구멍난 트랜스웰 콜(Transwell Col) 필터(구멍 지름이 0.45㎛; Costar, 캠브리지, MA)에 플레이트되고, 10 ng/mL의 상피세포성장인자, 3.75 ng/mL의 내피세포성장인자, 500 ng/mL의 하이드로코르티손, 5 ng/mL의 인슐린, 및 1mM 염화칼슘(Ham's F12 + 4X 배지)으로 보충되는 Ham's F12 배지에서 유지된 코세포단일층 위에서 측정하였다. 어세이는 접종후 7 내지 10일동안 수행되었는데, 이 시간은 나카하타와 하덴의 논문(N.Nakahata ＆ T.K. Harden, Biochem.J.241, 337-344(1987))에 따르면 최대 경상피의 포텐셜 차이를 나타내는 시간과 일치한다.
〈실시예 2〉
방법 : 이노시톨 포스페이트의 측정
상기 실시예 1의 융합성의 사람의 코상피세포를 4.5 g/L의 글루코스와 5μCi/mL의 [3H]미오-이노시톨을 함유하는 이노시톨이 없는 DMEM에서 18h동안 표지화시켰다. 이러한 세포들을 10 mM 염화리튬과 함께 사전배양했고, 부가적인 10분동안에 작동제와 함께 혼합시켰다. 스트레스를 받은 세포로부터 내재성의 ATP가 방출되는 것을 피하기 위하여 [3H]미오-이노시톨을 첨가한 결과 배지에 아무런 변화도 일어나지 않았다(E.R.Lazarowski et al.,Br.J.Pharmacol. 116, 1619-1627 (1995)). 5%의 얼음으로 냉각한 트리클로로아세트산을 첨가하여 배양을 종결했고 상기 결과물인 [3H]이노시톨 포스페이트를 파라디소 등의 논문(A.M.Paradiso et al., Nature 377, 643-646 (1995))에서 기술된 것처럼 Dowex AG1-X8 칼럼상에서 분리시켰다.
〈실시예 3〉
방법 : 결합된 생물전기적 및 세포질 Ca2+측정
O-고리에 첨부된 트랜스웰 콜 필터상에서 성장한 코세포를 F12 + 4X 배지에 유지시키고 상기 서술한 바와 같이 세포를 플레이팅한 후에, 7-10일간 연구했다. Ca2+ i측정을 위해, 세포를 Fura-2와 함께 로딩하고 소형 우씽(Ussing)챔버에서 마이크로플루오리미터와 결합한 현미경(Zeiss)의 대물렌즈 위에 올려놓고, 세포질의 Ca2+ i레벨을 앞서 파라디소 등의 논문(Paradiso et al.,supra)에서 기술된 것처럼 정량했다. 단일층상에서 30-40 코세포의 범위로부터 형광강도비율(여기 340/380;방출λ450nm)을 수집했고, 앞서 라센 등의 논문(E.H.Larsen et al.,J.Physiol.424, 109-131 (1990))에서 기술된 것처럼 Ca2+로 전환했다. Cl-분비의 동시 측정을 위하여, 경상피의 포텐셜 차이(TEP)를 전압-클램프/펄스 발생기(모델 VCC600, Physiologic Instruments, San Diego, CA)로 측정하고 2-채널 기록기(Linsesis 모델 L200S)상에 기록했다. Cl-분비전류의 변화(ΔICl-)를 계산하기 위하여, 정해진 1초 전류펄스가 단일층을 가로질러 매 10초마다 가해졌다. 코조직은 단일층을 0 Na+/낮은 Cl_를 갖는 내강의 배지에 노출시키고, 크렙스 바이카보네이트 링거 용액(Krebs bicarbonate Ringer solution)의 측면배지에 노출시키는 것에 의해 원래의 Na+흡수상태에서 Cl-분비상태로 전환되었다.
〈실시예 4〉
방법 : [3H]UTP 와 [3H]UDP의 가수분해
코의 단일층은 상기 지시된 것처럼 6.5 mm 트랜스웰(Costar)상에 세포가 덮이면서 성장했다. 세포를 2회 세척하고 내강으로 방출되는 어떤 ATP라도 분해되도록 하기 위하여 [3H]-뉴클레오티드의 첨가전에 적어도 한시간동안 300㎕ HEPES-완충된(pH,7.4) DMEM배지에서 사전배양했다. 2μM의 [3H]UTP 또는 [3H]UDP(각각 0.5 μCi)를 각각의 세포표면에 첨가하여 배양을 시작했다. 배지를 30㎕ 50mM EDTA를 함유하는 튜브에 옮김으로써 소정의 시간에 배양을 종결하고 2분동안 가열했다.
〈실시예 5〉
방법 : 뉴클레오시드 디포스포키나제(NDPK) 어세이
엑토-NDPK 활성의 존재를 분석하기 위하여, 세포를 상기 설명된 것처럼 [3H]UDP와 함께 배양하고 ATP(100μM)를 배양배지에 포함시켰다. ATP에 의존해서 [3H]UDP가 [3H]UTP로 전환되는 것을 앞서 기술된 라자로우스키 등의 논문(E.R.Lazarowski et al., Br.J.Pharmacol.117,203-209(1995))과 같이 정량했다.
〈실시예 6〉
방법 : HPLC 분석
완충용액 A(45mM 암모니움 포르메이트,pH4.6)와 완충용액 B(250mM 인산나트륨,pH2.7)로 이루어진 2 용매 시스템을 이용하는 강한 음이온 교환 칼럼 (Rainin Instrument Co.,Emeryville,CA)을 통한 HPLC(Shimadzu Scientific Instruments, Inc.,콜롬비아,MD)에 의하여 뉴클레오티드를 분리했다. 초기 25분동안 100% 완충용액 A에서 100% 완충용액 B로 직선경사가 형성되었다. 그후 45내지 60분까지 칼럼을 100% 완충용액 B로 15분간 용출하고, 100% 완충용액 A로 또 15분간 용출했다. LSA UV 탐지기(Shimadzu)로 260nm에서의 흡광도를 관찰하고, 온라인으로 Flo-One 탐지기(Packard Instrument Co.,Meridien,CT)를 이용해서 방사능을 관찰했다. [3H]뉴클레오티드와 [3H]뉴클레오시드를 앞서 기술한 것처럼 정량했다.
〈실시예 7〉
방법 : UTP의 UDP로의 효소적 전환
뉴클레오티드 용액에 종종 존재하는 불순물과 트리포스포-와 디포스포뉴클레오티드간의 잠재적인 엑토-효소-촉매되는 상호전환에 의해 뉴클레오티드 수용체의 약리학적 민감성을 정확하게 정량하는 것이 방해를 받는다. UDP의 시판되는 제조제는 2%까지의 UTP를 함유한다. UTP를 UDP로 전환하는데 있어서 헥소키나제의 효력을 평가하기 위한 실험을 했다. 글루코스의 존재하에, 헥소키나제가 ATP의 γ-포스페이트를 글루코스에 전달해서 ADP와 글루코스-6-포스페이트를 생산한다는 것이 알려져 있다(E.A.Barnard,Meth.Enzymol.42,6-20(1975)). ATP가 헥소키나제의 가장 좋은 기질이긴 하지만, 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트도 반응속도는 느리지만 또한 γ-포스페이트 제공자의 역할을 할 수 있다.
1mM UTP를 10 U/mL 헥소키나제와 함께 배양한 결과 UTP가 UDP로 정량적으로 전환되는 결과를 얻을 수 있었다. 25mM 글루코스와 1mM(0.5μCi) [3H]ATP 또는 [3H]UTP의 둘 중 하나를 함유하는 1mL HEPES 완충된 DMEM 배지(pH7.4)에서 37℃로 배양을 시켰다. 소정의 시간에, 5mM EDTA를 샘플에 첨가하고, 가열을 했다. [3H]뉴클레오티드 트리포스페이트가 [3H]뉴클레오티드 디포스페이트로 전환되는 결과를 퍼센트로 표현했다. 데이타는 20%보다 적게 차이가 나는 이중샘플을 가지고 행한 2개의 독립적인 실험을 대표하는 하나의 실험의 평균값을 나타낸다.
이러한 결과의 관점에서, 그리고 UTP가 UDP를 오염시키지 않았다는 것을 확실히 하기 위해서 기계적으로 어세이전에 1시간동안 UDP(1mM) 균주용액을 10 U/mL 헥소키나제 및 25mM 글루코스와 사전배양했다.
〈실시예 8〉
방법 : [3H]UDP의 합성
[3H]UTP를 헥소키나제 및 글루코스와 함께 배양해서 상기 지시된 것처럼 2분동안 가열하여 [3H]UDP를 준비했다.
〈실시예 9〉
사람의 기도상피세포표면에서 [3H]UDP와 [3H]UTP의 대사
융합성의 분극된 세포들을 1μM(0.2μCi)의 [3H]UTP, [3H]UDP, 또는 100μM ATP와 결합된 [3H]UDP의 존재하에 37℃에서 20분간 배양했다. 모든 첨가물들을 점막조(mucosal bath)(최종부피가 300㎕)에 넣었다. 점막배지를 30㎕ 50mM EDTA를 함유하는 에펜드로프 튜브에 옮기면서 배양을 종결하고, 가열했다. [3H]를 가진 물질을 실시예 6에서 보여진 것처럼 HPLC를 이용하여 분리했다.
이 실험의 결과는 도 2a([3H]UTP로 배양), 도 2b([3H]UDP로 배양) 및 도 2c(100μM ATP와 결합된 [3H]UDP로 배양)의 HPLC 기록들로 나타내었다. 각각의 기록은 이중의 샘플을 가지고 행한 적어도 3개의 독립적인 실험들을 나타낸다. 1μM [3H]UTP를 20분동안 점막표면상에 배양한 결과 73 ±16%의 가수분해를 일으켰는데 이는 엑토-뉴클레오티다제 및/또는 포스파타제의 존재를 나타낸다. [3H]UDP가 도 2a에서 보여지는 것처럼 [3H]UTP의 주요분해산물로써 축적되었다. 점막의 [3H]UDP(1μM)도 비록 [3H]UTP보다는 적은 양이지만 도 2b에서 보여지는 것처럼 또한 가수분해되었다. 시간에 따른 실험들은 점막의 [3H]UTP와 [3H]UDP에 대한 반감기(t1/2)값들이 각각 14 ±2분과 27 ±3분이라는 것을 보여주었다(미도시).
사람의 코상피세포의 표면에서 [3H]UTP와 [3H]UDP의 가수분해가 하기 절차에 따라 세포 양표면에서 측정되었다 : HNE세포의 초기 배양물을 성장시켜서 6.5mm 트랜스웰상에 분극된 상피로서 세포들이 덮이도록 했다. 상기 세포를 미리 가온한 DMEM-HEPES 배지(pH7.4)와 함께 2회 세척하고, 각각의 면에 가해진 배지의 0.5mL과 함께 37℃에서 1시간동안 사전배양했다. 상기 지시된 세포표면상에 10μM(0.5μCi) [3H]UTP 또는 [3H]UDP의 50㎕를 첨가하면서 배양을 시작했다. 배지샘플을 20분 배양시간동안 회수하고 실시예 6에서 기술된 것처럼 HPLC로 분석했다. 이 실험의 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다. 수치는 이중샘플을 가지고 행한 2개의 실험에서의 평균값(평균값으로부터 ±범위)을 나타낸다.
뉴클레오티드 가수분해
점막 장막
[3H]UTP 17 ±22 98 ±11
[3H]UDP 87 ±6 70 ±9
뉴클레오시드 디포스포키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트의 γ-포스페이트를 뉴클레오시드 디포스페이트로 전달하는 것을 촉매한다. 1321N1 사람의 성상세포종 세포의 표면상에 뉴클레오시드 디포스포키나제 활성이 존재해서 UDP(및 ADP)를 UTP(또는 ATP)로 전환시킨다는 것과, 디포스포뉴클레오티드의 약리학적 효과의 분석을 혼동시킨다는 것이 이미 밝혀져 있다. 기도상피세포에서 엑토-뉴클레오시드 디포스포키나제활성의 잠재적인 존재를 검사하기 위하여, [3H]UDP를 ATP와 함께 점막표면에 첨가했다. 이러한 결과는 도 2c에서 나타내어진다. [3H]UTP가 이런 조건하에서 빨리 형성되었고, 0.1μM 또는 100μM [3H]UDP의 각각에서도 비슷한 결과가 얻어졌다. 장막의 측면상에 뉴클레오시드 디포스포키나제 활성을 검사하는 실험에서 또한 비교되는 결과를 얻었다. 조직을 다루는 동안에 상피세포로부터 잠재적인 ATP의 방출과 뉴클레오시드 디포스포키나제에 의한 UDP의 UTP로의 일련의 인산화가 UDP의 작용에 대한 연구를 복잡하게 할 수 있기 때문에, 상기 설명한 것처럼, UDP의 효과를 시험하는 모든 중요한 분석에서 헥소키나제(2 U/mL)와 글루코스를 포함시켰다. 이러한 배양조건하에서 [3H]UTP의 축적은 일어나지 않았다.
〈실시예 10〉
사람의 코상피세포표면에서 UDP의 활성
분극된 사람의 기도상피세포의 초기 배양물이 P2Y2수용체를 세포표면 양쪽에 발현한다는 것이 확립되었다(S.J.Mason et al., Br.J.Pharmacol.103, 1649-1656 (1991)). 분극된 사람의 코상피세포에서 P2Y2수용체의 기능발현은 불균형적이라는 것과 수용체는 분명히 점막(정상부)표면상에서보다 장막(측면부)표면상에 수용체의 작동물질인 포스포리파제 C와 더 효율적으로 짝을 이룬다는 것이 또한 보고되었다(Paradiso et al.,supra).
이러한 기존의 연구와 일관되게, 도 3a 및 도 3b에서 보는 바와 같이, UTP(100μM)를 점막조(mucosal bath)에 가했을 때보다 분극된 초기 사람의 코상피세포가 있는 측면조(basolateral bath)에 가했을 때 더 많이 [3H]이노시톨 포스페이트 칼슘반응을 향상시켰다. 상기 실시예 2 및 3에서 기술된 바와 같이, 융합된 세포들을 [3H]미오-이노시톨과 함께 로딩하고 염화리튬(도 3a, 또는 Fura-2와 함께(도 3b))과 함께 사전배양한 후에 도 3a 및 도3b의 결과를 얻었다. 세포들에 100μM의 소정의 뉴클레오티드를 가하고, 장막 또는 점막의 어느 하나의 배지에 첨가했다. 100μM UTP를 상기 점막 또는 장막조 중 하나에 첨가한 후의 Cl-분비반응(ΔICl-)은 각각 74 ±11㎂/㎠ 와 34 ±3㎂/㎠ 였다. 장막조에 UDP를 첨가하는 것은 이노시톨 포스페이트 축적상에 무시할 수 있는 효과를 나타냈다.
이와 반대로, 점막 UDP(100μM)는 [3H]이노시톨 포스페이트의 표시된 축적과 칼슘이동을 향상시켰고, 도 3 및 도 4에서 보는 바와 같이, UDP의 최대효과는 대략적으로 점막 UTP에서 관찰된 반응크기의 절반에 해당하는 것이었다. 비슷하게, 장막이 아닌 점막 UDP는 Cl-의 분비(3μM 점막 UDP에 대하여 ΔICl-= 16 ±3㎂·㎠ ; 3μM 장막 UDP에 대하여 ΔICl-= 0 ±0㎂·㎠)를 자극했고, 이 반응의 크기는 대략적으로 점막 UTP 반응크기(도 4에서 보여짐)의 절반에 해당하는 것이었다. UTP-없는 UDP는 본질적으로 P2Y2수용체에 대해 비활성이고(Nicholas et al.,supra), UDP가 세포단일층의 P2Y2수용체를 발현하는 장막의 측면에 가해질 때 효과가 적거나 아예 나타나지 않기 때문에 UDP의 점막 적용의 효과는 P2Y2수용체의 활성으로 설명되어질 수 없다(도 3 및 도 4). 사람의 코상피세포의 초기 배양물을 상기 실시예 3에서 서술된 것처럼 변형된 우씽 챔버상에 올려놓은 후에 도 4의 결과를 얻었다. Ca2+농도(상부기록) 또는 Cl-분비(하부기록)상의 변화는 측면배지에 100μM UDP를 첨가하고 그 후 100μM UTP(장막)를 첨가한 후에, 또는 정상배지에 3μM UDP와 10μM UDP를 연속적으로 첨가하고 그 후 10μM UTP(점막)의 동측첨가를 한 후에 동시에 기록된 것이다. 더 큰 점막 대 장막의 UDP의 효과는 UTP(도 3) 및 ATP의 측면효과와 현저하게 대조된다(Paradiso et al.,supra). 따라서, 분극된 기도상피세포에서 UDP의 작용은 P2Y2수용체 작동제에서 관찰된 것과 일치하지 않는다.
비록 사람의 코상피에서 이노시톨 포스페이트 형성을 자극하는데 있어서 점막 UDP가 점막 UTP보다 덜 효과적이라고 하더라도, UDP(EC50= 190 ±27nM) 및 UTP(EC50= 280 ±35nM)는 도 5에서 보는 바와 같이, 비슷한 능력을 나타냈다. 융합된 세포들을 [3H]미오-이노시톨로 표지하고, 상기 서술된 것처럼 염화리튬과 사전배양하고, 계속해서 점막배지에 첨가된 소정농도의 UDP 또는 UTP와 함께 10분간 혼합한 후에 도 5의 결과를 얻었다. 기도세포에서 UDP가 P2Y2수용체와는 다른 수용체를 통한 신호반응을 증진시킨다는 가설을 더 역점을 두어 다루기 위하여 역-탈감작(Cross-desensitization)실험을 수행했다. 점막조에 3μM UDP를 첨가했더니 세포내 칼슘의 이동인 ΔCa2+가 66 ±12nM로 향상되었고, Cl-분비반응에서의 변화(ΔICl-)가 -16.3 ±3㎂/㎠(n=8)정도로 향상되었다. 계속되는 3μM UDP와 그 후 10μM UTP의 첨가는 세포내 Ca++의 상승(ΔCa2+=0)과 Cl-의 분비(ΔICl-=0)를 일으키지 않았는데, 이는 UDP에 의해 유도된 탈감각이 일어났음을 암시한다(도 4 참조). 대조적으로, UTP(조절세포, ΔCa2+= 374 ±24nM[n=19]; ΔICl-= -74 ±11㎂/㎠[n=12]; UDP를 처리한 세포, ΔCa2+= 310 ±35nM[n=8]; ΔCl-= -61 ±10 nM[n=8])에 대한 반응은 유지되었다. ATP에 대한 반응은 하기 UDP의 다단계 첨가에서도 또한 유지되었다.
〈실시예 11〉
UDP 어세이 결과의 분석
상기 나타난 결과들은 비록 UDP가 P2Y2수용체의 작동제가 아니더라도, 사람의 기도상피세포표면에서 효능있는 작동제라는 것을 나타낸다. UDP의 효과는 UTP에 의한 오염에 기인될 수 없다. 어떠한 UTP의 잔재도 제거하기 위해 UDP 용액은 헥소키나제 및 글루코스와 사전배양되었고, 상피세포의 연구에서 세포표면 뉴클레오시드 디포스포키나제 및 내강으로 방출되는 ATP에 의한 UDP의 UTP로의 대사전환을 막기 위하여 헥소키나제 및 글루코스를 포함시켰다. 세포와의 배양전후에 있어 UDP용액의 HPLC 분석은 UTP가 없음을 나타냈다. 기도세포상에 UDP 및 UTP의 거의 동등한 능력은 P2Y2수용체에서 UDP가 분명히 낮은 활성을 갖는 것과 현저하게 대조된다. 장막에 비하여 우세한 점막에서의 활성을 가진 분극된 상피상에 있어서 UDP 효과의 불균형은 기도세포에서 UTP(및 ATP)가 탁월한 장막에 대한 효과를 가지는 것과 또한 대조된다. UDP가 상피세포 P2Y2수용체를 활성화시키지 않기 때문에, 이러한 디포스페이트의 상기 자극효과는 UDP를 선택적으로 인식할 수 있는 신규한 기도수용체가 존재한다는 것을 설명한다.
이러한 결과의 잠재적인 암시는 2가지 면을 가지고 있다. 첫째, 결과는 분명히 더 풍부한 P2Y2수용체의 존재하에, UDP에 의해 선택적으로 활성화되는 수용체의분석을 허용하는 어세이 조건들이 설정될 수 있다는 것을 설명한다. 구체적으로, 헥소키나제 및 글루코스는 탁월한 P2Y2수용체에 의해 UDP-선택적인 효과들이 다른 방법으로 가려지는 조직에서 UDP의 효과를 연구하기 위하여 이용될 수 있다. 둘째, 분극된 상피세포에서 UDP 및 UTP의 효과가 불균형인 것은 이러한 2개의 뉴클레오티드를 인식하는 상기 수용체에 대한 다른 조절기능들을 나타낸다. 장막의 표면에 있는 수용체의 활성제가 먼 장소에서 방출되어 혈관을 경유하여 수용체에 접근할 수도 있겠지만, 반면에 UDP는 기도상피세포의 점막의 측면상에 배제적으로 작용하고 국소적으로 생성될 수 있다. 그러나, 점막의 UTP는 점막의 UDP보다 2-3배정도 더 빠른 속도로 가수분해되고, 결과적으로, UTP가 분해된 후에 UDP는 정상의 표면상에 축적될 것이다. 따라서, 방출된 UTP는 세포외 UDP의 중요한 원천이 될 수 있고, 잠재적으로 사람의 기도조직에서 생리학적으로 중요한 신호분자로서 작용할 수 있다.
〈실시예 12〉
양에서 점막섬모제거에 있어 UDP의 효과
건강한 어른암양에 분무된 에어로졸을 거쳐99mTc로 표지된 혈청 알부민(99mTc-HCA)을 주입했다. 2% 라이도케인(lidocaine)으로 국소마취를 한 상태에서 비기관 튜브(nasotracheal tube)를 통하여 상기99mTc-HCA(20mCi)를 5분 이상 투여했다.99mTc-HCA의 투여후에, 상기 동물에게 시험용 화합물 UDP를 주입했다. 상기 시험용 화합물을 10-12분 이상 4mL의 부피를 분무방법으로 투여했다. 상기 시험용 화합물의 400μmole을 복용시켰다. 시험용 화합물의 투여후에, 상기 동물을 발관시켰다. 감마 카메라를 가지고 방사능표지된 분자의 제거를 관찰했다. 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 75, 90, 105 및 120분에서 측정값을 만들었다. 이 연구(n=7)의 결과들은 상기 시험용 화합물이 염수조절제와 비교할 때 방사능표지된 분자의 제거를 향상시킨다는 것을 보여주었다. 400μmole UDP에 대한 최대효과는 33.6 ±1.6% 제거였다. UDP에 대한 반응은 60분에서 최대였고, 실험의 두번째 한 시간동안 반응이 유지되었다. 이 실험의 결과들은 도 6에서 그림으로 도시되어 있다.
〈실시예 13〉
양에서 기관의 점액속도에 있어 UDP의 효과
기관의 점액속도(TMV)에 있어 UDP의 효과를 측정하기 위하여, 자각있는 어른암양의 비강을 2% 라이도케인 용액으로 마취시켰다. 국소마취 후에, 변형된 내강기관튜브(7.5mm)의 커프스를 음성인대(형광투시법에 의해 확인됨)의 바로 아래에 놓았다. 들이쉰 공기는 따뜻하고 습기가 있었다. 내강기관튜브상의 커프스는 커프스에 의한 TMV의 가능한 결함을 최소화하기 위하여 단지 상기 시험용 화합물을 투여하는 동안에만 팽창했다. 시험용 화합물을 10-12분 이상 4mL의 부피를 분무방법으로 투여했다.
TMV를 형광투시법으로 측정했다. 10 내지 20개의 방사선비투과성의 원반들(테플론/비스무스 트리옥사이드; 지름 1mm; 두께 0.8mm, 무게 1.8mg)을 압축공기(3-4L/분)를 한 번 휙 불어주는 것에 의해 변형된 흡입도관을 통하여 기관속에 넣었다. 개개 원반들의 속도를 휴대용 이미지 증강장치 유니트를 형성하는 비디오테이프상에 기록했다. 1분의 관찰시간동안 각각의 원반이 이동한 거리를 측정하는 것에 의해 개개 원반의 속도를 계산했다. 기록된 측정값들은 개개 원반속도의 평균값이다. 양은 변색부가 있고, 형광투시기가 가지는 배율에러를 수정하기 위하여 변색부를 표준으로 사용했다.
UDP(400μmole; 10-1M의 4mL)는 기관점액속도상에 중요한 효과를 나타냈다. UDP는 기준선(평균표준에러,n=6)에서 121 ±8%되는 최대효과를 나타냈다. UDP는 투여후 15분에서 최대효과를 나타냈다. 그러나, 2개를 비교해볼 때, 단지 복용후 즉시의 시간지점(t=0)이 염수를 처리한 그룹과 중요한 차이가 있었다. 이 실험의 결과들은 도 7에서 그림으로 도시되어 있다.
〈실시예 14〉
UDP 유사체의 합성과 유사체의 P2Y6활성
이 실시예안에서 약으로 기술된 UDP 유사체의 이노시톨 포스페이트 축적을 측정하기 위하여 하기 방법을 사용했다. 사람의 P2Y6수용체를 안정되게 과발현시키는 1321N1 성상세포종 세포(Nicholas, et al.,Mol.Pharmacol.50,224-229 (1996))를 10% FCS로 보충된 DMEM-H에서 96개의 웰(well)이 있는 플레이트(7500세포/웰)에 접종했다. 48시간후에, 호르몬에 반응하는 이노시톨 인지질을 방사능표지화하기 위해 2.5% 투석된 FCS 와 [3H]이노시톨(0.2μCi/웰)로 보충된 이노시톨이 없는 DMEM-H로 성장배지를 교체했다. 48시간후에 세포를 자극했다. 어세이를 하는 동안, [3H]이노시톨 포스페이트의 가수분해를 막기 위하여 상기 배양물 배지에 25mM HEPES(pH7.4)와 10mM 염화리튬을 보충했다. 게다가, 의약용액을 오염시키는 또는 세포자극반응 전/또는 동안에 세포로부터 방출된 뉴클레오시드 트리포스페이트의 소모에 대한 효소적 작용기작을 공급하기 위하여 헥소키나제(0.03 U/웰) 및 글루코스(50mM 최종농도)를 배양물에 첨가했다. 헥소키나제/글루코스를 함유하는 포스페이트 완충된 염수에 약들을 희석하고 세포에 첨가하기 전에 37℃에서 30분간 배양했다. 배지를 빨리 빨아들인 후, 얼음으로 냉각한 EDTA(1.0mM)를 첨가하고, 브라운 등의 논문(Brown, et al.,supra)에서 기술된 것처럼 이온교환 크로마토그래피로 [3H]이노시톨 포스페이트를 분석하기 전에 얼음에서 적어도 15분간 배양하는 것에 의해 60분후에 반응을 종결시켰다. 상기 기술된 어세이에서 사용된 상기 약들을 하기처럼 합성했다.
(화합물 A) 5-메틸우리딘 5'-디포스페이트
5-메틸우리딘 5'-트리포스페이트(0.0047g,0.009mMol)을 0.7mL 1M 트리스 완충용액(1M 염화마그네슘을 함유하는 pH8.5)에 녹이고나서, 1M 트리스 완충용액(1M 염화마그네슘을 함유하는 pH8.5)에 있는 0.25M 글루코스 용액을 0.3mL 첨가했다. 역상(reverse phase)음이온교환 HPLC로 T0시간지점을 취했다. 헥소키나제 (EC2.7.1.1, 뵈링거 만하임, 효모 과생산자로부터 구입), 3.2M 암모니움 설페이트 현탁액의 75 유니트를 25℃에서 배양된 반응에 첨가했다. 남아있는 트리포스페이트가 없이 디포스페이트로 완전히 전환되었음을 나타내는 66시간까지 HPLC를 수행하였다. 트리포스페이트 보유:17.5분; 디포스페이트 보유:10.3분.
하기 뉴클레오시드 5'-디포스페이트를 기재된 수정을 가하여 상기와 똑같은 절차에 따라 준비했다.
(화합물 B) 4-헥실옥시우리딘 5'-디포스페이트
21일간 배양, 디포스페이트 보유:13.5분
(화합물 C) N,N-디메틸싸이티딘 5'-디포스페이트
30일간 배양, 디포스페이트 보유:11.62분
(화합물 D) 4-메톡시우리딘 5'-디포스페이트
20일간 배양, 디포스페이트 보유:10.76분
(화합물 E) N-헥실싸이티딘 5'-디포스페이트
12일간 배양, 디포스페이트 보유:11.56분
(화합물 F) 4-(N-모폴리노)우리딘 5'-디포스페이트
21일간 배양, 디포스페이트 보유:10.78분
(화합물 G) 5-(페닐에티닐)우리딘 5'-디포스페이트
48시간동안 배양, 디포스페이트 보유:13.91분
(화합물 H) 3'-디옥시우리딘 5'-디포스페이트
35일간 배양, 디포스페이트 보유:8.0분
(화합물 I) N-싸이클로펜틸싸이티딘 5'-디포스페이트
6일간 배양, 디포스페이트 보유:12.24분
(화합물 J) 4-헥실티오우리딘 5'-디포스페이트
4일간 배양, 디포스페이트 보유:7.51분
P2Y6의 활성을 상기 기술된 것처럼 측정했고, 하기의 결과를 얻었다.
P2Y6의 활성(μMol에서 EC50)
화합물 A: 0.5
화합물 B: 3.0
화합물 C: 41.7
화합물 D: 4.7
화합물 E: 25.5
화합물 F: 55.1
화합물 G: 0.02
화합물 H: 2.1
화합물 I: 8.6
화합물 J: 1.8
상기 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이고 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 따라서, 상기 발명은 청구항에 포함되는 청구항의 등가물들과 함께 하기 청구항에 의해 특정된다.
Claims (40)
- 하기 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 폐점액분비물을 수화시키기에 충분한 양으로 피검자의 폐에 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자의 폐에서 폐점액분비물을 수화시키는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 그리고R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 화학식1의 화합물을 포함하는 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 상기 피검자의 폐에 운반하는 것에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 사람 피검자의 폐에 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 흡입에 의해 투여하고, 상기 입자들은 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자에서 담낭섬유증을 치료하는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며; 그리고이 때 상기 입자들은 상기 피검자에서 상기 담낭섬유증을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
- 제5항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자크기를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물을 상기 피검자에 동시에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 사람 피검자의 폐에 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 흡입에 의해 투여하고, 상기 입자들은 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자에서 주섬모운동이상증을 치료하는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며; 그리고이 때 상기 입자들은 상기 피검자에서 상기 주섬모운동이상증을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
- 제9항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자크기를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제9항에 있어서, 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물을 상기 피검자에 동시에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 사람 피검자의 폐에 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 흡입에 의해 투여하고, 상기 입자들은 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자에서 만성폐색성폐질환을 치료하는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며; 그리고이 때 상기 입자들은 상기 피검자에서 상기 만성폐색성폐질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
- 제13항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자크기를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물을 상기 피검자에 동시에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 사람 피검자의 폐에 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 흡입에 의해 투여하고, 상기 입자들은 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자에서 환기장치-연관 폐렴을 치료하는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며; 그리고이 때 상기 입자들은 상기 피검자에서 상기 환기장치-연관 폐렴을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
- 제17항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자크기를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제17항에 있어서, 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물을 상기 피검자에 동시에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 사람 피검자의 폐에 흡입가능한 입자들의 에어로졸 현탁액을 흡입에 의해 투여하고, 상기 입자들은 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로하는 상기 피검자에서 만성 기관지염을 치료하는 방법:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되며; 그리고이 때 상기 입자들은 상기 피검자에서 상기 만성 기관지염을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다.
- 제21항에 있어서, 상기 입자들은 고체입자들 및 액체입자들로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 에어로졸은 흡입가능한 범위의 입자크기를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물을 상기 피검자에 동시에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 폐점액분비물을 수화시키기에 효과적인 양으로 화학식1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.
- 제25항에 있어서, 상기 담체는 고체담체 및 액체담체로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 우리딘 5'-디포스페이트; 우리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트); 2-디옥시우리딘 5'-디포스페이트; 와 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 3'-디옥시우리딘-5'-디포스페이트; 5-(1-페닐에티닐)-우리딘 5'-디포스페이트; 5-메틸우리딘 5'-디포스페이트; 4-헥실티오우리딘 5'-디포스페이트; 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트; 4-메톡시우리딘 5'-디포스페이트; 4-헥실옥시우리딘 5'-디포스페이트; N,N-디메틸싸이티딘 5'-디포스페이트; N-헥실싸이티딘 5'-디포스페이트; 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 조성물은 추진제를 더 포함하는 약학적 조성물.
- 우리딘 5'-디포스페이트, 2-디옥시우리딘 5'-디포스페이트, 우리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트), 및 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물이 아니라는 조건하에서 화학식1의 화합물:[화학식1]상기 식중:X1과 X2는 각각 독립적으로 O-또는 S-중 하나이고;X3과 X4가 동시에 -H가 아니라는 조건부로, X3과 X4는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH 중 하나이고;R1은 O, 이미도, 메틸렌 및 디할로메틸렌으로 이루어진 그룹에서 선택되고;R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕실, 니트로 및 아지도로 이루어진 그룹에서 선택되고;R3는 H, 알킬, 아실, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; 및R4는 -OR′, -SR′, -NR′ 및 -NR′R″로 이루어진 그룹에서 선택되고, 여기에서 R4가 산소 또는 황원자로부터 피리미딘 고리의 4번 위치에 있는 탄소까지 이중결합으로 되어 있을 때 R′는 없다는 조건부로, R′와 R″는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 알콕실 및 아릴옥실로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 3'-디옥시우리딘-5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 5-(1-페닐에티닐)-우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 5-메틸우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 4-헥실티오우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 4-머캅토우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 4-메톡시우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 4-헥실옥시우리딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 N,N-디메틸싸이티딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 N-헥실싸이티딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제30항에 있어서, 상기 화학식1의 화합물은 N-싸이클로펜틸싸이티딘 5'-디포스페이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
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| KR20150131181A (ko) * | 2013-03-13 | 2015-11-24 | 터프츠 유니버시티 | 유리딘 뉴클레오사이드 유도체, 조성물 및 사용 방법 |
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Legal Events
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Patent event date: 20000226 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |