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KR100877336B1 - 항이뇨제로서 유용한 헤테로사이클 축합 화합물 - Google Patents

항이뇨제로서 유용한 헤테로사이클 축합 화합물 Download PDF

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KR100877336B1
KR100877336B1 KR1020077002387A KR20077002387A KR100877336B1 KR 100877336 B1 KR100877336 B1 KR 100877336B1 KR 1020077002387 A KR1020077002387 A KR 1020077002387A KR 20077002387 A KR20077002387 A KR 20077002387A KR 100877336 B1 KR100877336 B1 KR 100877336B1
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Abstract

본 발명은 G1이 아민인, 일반식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 바소프레신 V2 수용체 작용제이다. 상기 화합물의 약학적 조성물은 항이뇨제로서 유용하다.
Figure 112007009183361-pct00078
바소프레신 V2 수용체 작용제, 항이뇨제

Description

항이뇨제로서 유용한 헤테로사이클 축합 화합물{HETEROCYCLIC CONDENSED COMPOUNDS USEFUL AS ANTIDIURETIC AGENTS}
본 발명은 펩티드 호르몬인 바소프레신의 작용제로서 작용하는 신규한 화합물 클래스에 관한 것이다. 이는 신장에서의 뇨 배출을 감소시키므로, 다뇨증을 특징으로 하는 특정 인간 질환의 치료에 유용하다. 또한, 이는 요실금 및 출혈성 질환 조절에 유용하다.
본 출원은 2004년 8월 20일자로 출원된 2건의 유럽 출원번호 04104006.4 및 미국 특허 출원번호 60/602890를 우선권으로 주장한다.
바소프레신은 뇌하수체 후엽에서 분비되는 펩티드 호르몬이다. 바소프레신은 2002년 1월 3일에 국제 공개된 국제 특허 출원 WO 02/00626호의 1-3 페이지에 기재되어 있다. 바소프레신은 신장에 작용하여 수분 보유력을 증가시켜, 뇨 배출을 감소시킨다. 이러한 이유로, 바소프레신은 또한 "항이뇨 호르몬"으로도 알려져 있다. 또한, 바소프레신은 고혈압 작용을 형성하는 혈관계에도 작용한다. 이러한 두가지 작용을 매개하는 세포 수용체가 특정화되었으며, 서로 상이한 것으로 입증되었다. 항이뇨 작용은 일반적으로 V2 수용체라고 하는 타입-2 바소프레신 수용체 에 의해 매개된다. V2 수용체와 상호 작용할 수 있으며, 바소프레신과 동일한 방식으로 활성화시킬 수 있는 물질을 V2 수용체 작용제(또는 간단하게 V2 작용제)라고 한다. 이러한 물질은 항이뇨 작용을 가질 것이다. 이들 물질이 선택적으로 V2 수용체와 상호 작용하나 다른 바소프레신 수용체 서브타입과는 상호 작용하지 않는다면, 이 물질은 바소프레신의 고혈압 작용은 가지지 않을 것이다. 이는 중요한 안전 고려사항으로, (과다 뇨 생산을 의미하는) 다뇨증을 특징으로 하는 인간 질환의 증상 치료에 매력적인 물질이 될 것이다.
V2 작용제에 대한 대체물이 필요한 실정이다. 이러한 화합물은 비펩티드를 합성하기에 용이한 것이 이로울 수 있다.
발명의 개요
본 발명의 측면은 그의 호변체 및 허용가능한 염을 포함한, 청구항 1의 일반식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 신규한 V2 작용제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 중추성 요붕증(central diabetes insipidus)의 치료로 초래되는 다뇨증을 포함한, 다뇨증 치료, 야뇨증(nocturnal enuresis), 야간뇨(nocturia), 요실금 관리, 배뇨 지연 또는 출혈성 질환에 이용성을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 중추성 요붕증의 치료로 초래되는 다뇨증을 포함한, 다뇨증과 같은 질환 치료, 야뇨증, 야간뇨, 요실금 관리, 배뇨 지연 또는 출혈성 질환용 약제 제조에 있어서의, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 치료법에서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일반식 1, 이의 호변체 및 약학적으로 허용가능한 염에 따른 일련의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007009183361-pct00001
상기 일반식 1에서,
W는 N 및 CR4 중에서 선택되며;
X는 CH(R8), O, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH, 및 C(=R8) 중에서 선택되며;
G1은 일반식 2 내지 9 중에서 선택되는 바이사이클 또는 트리사이클 융합성 아제핀 유도체 또는 일반식 10으로 표시되는 아닐린 유도체이며;
Figure 112007009183361-pct00002
A1, A4, A7 및 A10은 각각 독립적으로 CH2, C=O, O, 및 NR10 중에서 선택되며;
A2, A3, A9, A11, A13, A14, A15, A19 및 A20은 각각 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되며;
A5는 공유 결합이고 A6은 S이거나, 또는 A5는 N=CH이고 A6은 공유 결합이며;
A8, A12, A18 및 A21은 각각 독립적으로 CH=CH, NH, NCH3 및 S 중에서 선택되며;
A16 및 A17은 둘다 CH2이거나, 또는 A16 및 A17 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 C=0, CH(OH), CF2, O, SOC 및 NR10 중에서 선택되며;
Y는 CH=CH 및 S 중에서 선택되며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, F, C1, Br, 알킬, CF3 및 O-알킬 중에서 선택되며;
R3은 H 및 알킬 중에서 선택되며;
R4 내지 R7은 독립적으로 H, F, C1, Br, 알킬, CF3, OH 및 O-알킬 중에서 선택되며;
R8은 H,(CH2)bR9 및(C=O)(CH2)bR9 중에서 선택되며;
R9는 H, 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, OH, 0-알킬, OC(=0)알킬, NH2, NH알킬, N(알킬)2, CHO, CO2H, CO2알킬, CONH2, CONH알킬, CON(알킬)2 및 CN 중에서 선택되며;
R10은 H, 알킬, CO알킬 및(CH2)dOH 중에서 선택되며;
R11은 알킬, (CH2)dAr, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, (CH2)dCOO알킬, (CH2)dCOOH 및 (CH2)dOAr 중에서 선택되며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로, H, 알킬, F, C1, Br, CH(OCH3)2, CHF2, CF3, COO알킬, CONH알킬,(CH2)dNHCH2Ar, CON(알킬)2, CHO, COOH,(CH2)dOH,(CH2)dNH2, N(알킬)2, CONH(CH2)dAr, 및 Ar 중에서 선택되며;
Ar은 선택적으로 치환된 헤테로사이클 또는 선택적으로 치환된 페닐 중에서 선택되며;
a는 1, 2 또는 3이며;
b는 1, 2, 3 또는 4이며;
c는 O, 1 또는 2이며;
d는 O, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 범위에 속하는 임의의 화합물들은 호변체로서 존재할 수 있다. 예로, W가 질소이고 R5 또는 R7이 하이드록시기인 경우, 제조되는 하이드록시피리딘은 피리돈 호변체로서 존재할 수 있다. 이러한 호변체 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
본원에서, 용어 "알킬"은 저급 알킬기, 예컨대 선형, 분지형 및 사이클 알킬기를 포함하는, 탄소 원자 1 내지 6개의 포화 탄화수소기를 나타내기 위한 것이다. "알킬"의 예로는, Cl -메틸, C2 -에틸, C3 -프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, C4 -n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 메틸사이클로프로필, C5 -n-펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필에틸, 디메틸사이클로프로필 및 C6 -n-헥실, 사이클로헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 입체중심("비대칭성 탄소 원자")을 가질 수 있으며, 광학 이성질을 나타낼 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 에피머, 일반식 1에 따른 화합물의 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하며, 단일 이성체, 혼합물 및 라세믹체를 포함한다.
일반식 1의 임의의 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 예컨대, 하나 이상의 염기성 질소 원자를 포함하는 화합물은 미네랄 및 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 시트르산 및 벤조산과 같은 유기산과 부가 염을 형성할 수 있다. 산성 기를 함유하는 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 소듐, 포타슘, 칼슘, 트리에틸암모늄 및 테트라에틸암모늄 염이 있다. 나아가, 산성기 및 염기성기 둘다를 가지는 화합물은 인터널 염(양쪽성 이온)을 형성할 수 있다. 이들 염은 지금까지 약학적으로 허용가능함으로, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 측면에 있어서, 바람직한 구체적인 예는 하기에 나타낸다.
본 발명은 G1이 하기 화합물 중에서 선택되는, 예를 포함한다:
Figure 112007009183361-pct00003
상기에서, R11, R12 및 R13은 전술한 바와 동일하다.
또한, G1이 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물이 바람직하다:
Figure 112007009183361-pct00004
상기에서, R11 및 R12는 전술한 바와 동일하다.
G1이 하기 화합물 중에서 선택되는 화합물이 더욱 바람직하다:
Figure 112007009183361-pct00005
R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 H가 아닌 화합물이 바람직하다.
R1, R2 및 R3 중 하나는 메틸, Cl 또는 F이고, 나머지는 H인, 화합물이 더 바람직하다.
R2가 메틸 또는 Cl이고, R1 및 R3 모두 H인, 화합물이 보다 바람직하다.
W가 C-F, C-Cl 또는 C-Br인, 화합물이 바람직하다.
W가 C-F인 화합물이 보다 바람직하다.
X가 N(R8)C(=O)이고 a가 1인 화합물이 바람직하다.
X가 N(R8)C(=O)이고, R8이(CH2)bR9이고 a가 1인 화합물이 보다 바람직하다.
R5가 H 또는 F 중 어느 하나이고 R6 및 R7 모두 H인 화합물이 바람직하다.
W가 CR4이고, X가 N(R8)C(=O)이고, R1이 H이고, R2가 메틸 또는 Cl이고, R3이 H이고, R4가 F이고, R5, R6 및 R7이 H이고, a가 1인, 화합물이 바람직하다.
G1이, Y가 CH=CH이고, A16이 CH2이고, A17이 CH2이고, R1이 H이고, R2가 메틸 또는 Cl이고, R3이 H인, 일반식 7로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
G1이, Y가 CH=CH이고, A1이 CH2이고, A2 및 A3 둘다 CH이고, R1이 H이고, R2가 메틸 또는 Cl이고, R3이 H인, 일반식 2로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
특히 바람직하기로는, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
{1-[4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질카르바모일]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일}아세트산 에틸 에스테르;
{4-{4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질카르바모일]-5-플루오로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산 메틸 에스테르;
{5,6-디플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
{5-클로로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
{5-플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르보모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
{6-플루오로-5-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일}아세트산;
4-(3-아미노프로필)-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
4-시아노메틸-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
4-시아노메틸-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a] [1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
7,8-디플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
7,8-디플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-클로로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(6,7-디하이드로디벤조[b,d]아제핀-5-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-[5-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-카르보닐]-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-3-옥소-4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-3-옥소-4-(2-옥소에틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(7,8-디하이드로-6H-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐-9-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-메틸아미노에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(4H,10H-3,3a,9-트리아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
9-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
9-플루오로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-벤조[e][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-[(2-퓨란-2-일페닐)메틸카르바모일]-2-메틸벤질아미드; 및
8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-[메틸-(2-티오펜-2-일페닐)카르바모일]벤질아미드.
특히 바람직한 화합물은 활성이 높은 V2 작용제이다.
본 발명에 따른 화합물은 비펩티드성 소형 분자이다. 이러한 화합물은 펩티드에 비해 경구 활성인 것이 특히 더 가능성 있는 것으로 알려져 있다. 이는 보다 우수한 편리성과 펩티드성 물질 보다 더 나은 환자 순응도를 제공한다. 또한, 이는 용이하게 합성된다.
본 발명의 측면은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바소프레신 작용제로서 사용되는 본 발명에 따른 화합물이 혼입된 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 중추성 요붕증, 야뇨증 및 야간뇨의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 측면에 있어서, 상기 약학적 조성물은 다뇨증 치료용, 요실금 관리, 배뇨 지연, 또는 출혈성 질환 치료용 조성물이다.
또한, 약학적 조성물은 진경제 또는 포타슘 채널 차단제와 같은 제2의 약학적 물질을 포함할 수 있으며, 이들 물질은 방광 기능 부전을 개선시키는 것으로 당업계에 공지된 물질들이다. 바람직하기로는, 상기 조성물은 단지 하나의 활성 구성만을 함유한다. 조성물은 결합제, 벌킹제, 분산제, 용매, 안정화제 등으로부터 선택된 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 부형제를 포함한다.
임의의 사용 부형제는 제형의 의도한 성질, 의도한 투여 경로에 의존적이다. 투여는 경구, 경점막(설하, 볼, 비강, 질 및 직장 등), 경피 또는(피하, 근육내 및 정맥내와 같은) 주입에 의한 것일 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 경구 투여시, 제형은 정제, 캡슐제 또는 사케트(sachet)일 수 있다. 그외 제형으로는 건조 분말, 용액제, 현탁제, 좌제 등이 있다.
본 발명의 측면은 야뇨증, 야간뇨, 중추성 요붕증으로 유발되는 다뇨증, 요실금 및 출혈성 질환 중에서 선택되는 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 여러가지 질환, 장애 또는 증상의 치료에 유용하다. 용어 "치료"는 본원에서 질환, 장애 또는 증상을 치유 또는 개선시키기 위한 치료 및 질환, 장애 또는 증상의 발병을 예방하기 위한 치료 모두에 관한 것이다. 치료는 단기 또는 장기적인 방식 중 어느 하나로 수행될 수 있다. 치료되는 인간 또는 동물, 즉 환자는 본 발명에 따른 치료가 필요한 인간 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 특정한 인간의 생리적 기능장애를 치료 또는 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 활성 성분으로서 전술한 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 유효량으로 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 뇨 배출을 감소시키는 작용을 하며, 따라서, 본 발명의 방법은 뇨 배출 증가가 기여 요인인 모든 증상에 적용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 인자 VIII 및 폰 빌레브란트 인자로 알려진 혈액 응고 단백질의 생산을 증가시키며, 따라서, 출혈성 질환 치료제로 사용할 수 있다.
바람직한 예에서, 치료 증상은 중추성 요붕증이다. 이는 신체의 생리학적으로 활성인 바소프레신의 생산 및 분비 무능력으로 인해 초래되는 증상으로, 물 재흡수가 현저하게 감소되어 다량의 뇨가 발생된다.
다른 바람직한 예에서, 치료 증상은 야뇨증이다. 이는 개체의 취침중 배뇨(bladder emptying)로서 정의된다. 이는 주로 어린이들에게서 나타나는 증상으로ㅡ 그 병인으로는 다수의 요인이 있을 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 치료 증상은 야간뇨이다. 이는 밤중에 개체가 일어나 배뇨하여야 할 정도로 뇨를 생산하는 것으로 정의된다. 또한, 이 증상은 여러가지 인자들에 의해 발생될 수 있다.
다른 바람직한 예에서, 치료 증상은 요실금이다. 이 증상은 일부 잦은 배뇨 이외에, 무의식적인 배뇨가 발생하는 방광 용량 및 조절 감소를 특징으로 한다. 요실금은 두가지 증상, 스트레스성 요실금(stress incontinence)과 절박 요실금(urge incontinence)으로 분류된다. 여러가지 병인 요인들이 관련되어 있는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 치료는 특히 요실금 개체가 수시간 동안(예, 4시간까지) 요실이 발생되지 않는 상태가 가능하도록 배뇨 욕구를 지연("배뇨 지연)"시키는데 유용하다. 이러한 배뇨 지연은 또한, 비-요실금 개체, 예컨대 장기간동안 회의에 남아야 하는 사람에게 유용할 있다.
다른 바람직한 예로, 치료 증상은 혈우병 A 또는 폰 빌레브란트 질병이다. 이는 인자 VIII 또는 폰 빌레브란트 인자 생성이 감소되어 개체가 장기간 출혈하는 증상이다.
다른 바람직한 예로, 조성물은 혈액의 응집력을 증가시키기 위해 수술(치과 수술 포함) 이전에 투여되며, 따라서 수술 전후 출혈이 감소된다.
본 발명에 따른 조성물의 투여는 일반적으로 의사의 관리하에 있다. 의사는 환자의 신체 상태와 치료 목표를 고려하여, 투여되는 조성물의 함량과 투약 스케줄을 결정한다. 요붕증이 있는 성인의 경우, 전형적인 투여량은 1일당 활성 화합물 50 mg 내지 1 g이며, 단일 정제로서 또는 하루동안 최대 4알의 정제로 복용한다. 경구 경로를 제외한 투여 경로의 경우, 비경구 경로는 치료 물질을 체순환계로 전달하는 측면에 있어 보다 더 효과적이므로, 화합물의 함량은 감소될 수 있다. 폰 빌레브란트 질병 및 혈우병 치료에 있어서, 화합물의 함량은 요붕증을 치료하는 경우보다 더 많이 요구될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 질병, 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서, 치료학적 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여한다. 본 발명의 또다른 측면은, 야뇨증, 야간뇨, 요붕증, 요실금 및 출혈성 질환 중에서 선택된 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 측면에 있어서, 본 발명은 요실금 관리 방법에 관한 것으로, 치료 결과 배뇨 지연이 이루어진다.
용어 "치료학적 유효량"은 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 함량이다. 치료학적 유효량은 모든 적정 인자들을 고려하여 담당 의사가 결정한다. 일반적으로 1회 투여량은 본 발명에 따른 활성 화합물 0.1 mg 내지 1000 mg이며, 바람직하기로는 1 mg 내지 250 mg이다. 투약은 1회 또는 반복적으로 수행될 수 있다. 반복 투약의 경우, 일정한 간격으로, 예컨대 1일 1회, 2회 또는 3회로 수행하거나, 또는 치료중인 증상에 따라 필요시에 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 당업계에 공지된 모든 형태로 존재될 수 있다. 예로, 제형은 정제, 캡슐제, 분말, 좌제, 크림, 용액 또는 현탁액 또는 부착성 패치와 같은 보다 복잡한 형태로 존재될 수 있다. 제형은 일반적으로 하나 이상의 부형제, 예컨대 희석제, 벌킹제, 결합제, 분산제, 용매, 보존제, 향미제 등을 포함한다. 제형이 정제 또는 캡슐제인 경우, 부형제는 선택적으로 낮은 pH에서는 불용성이지만 중성이나 높은 pH에서는 가용성인 폴리머 코팅과 같은 활성 물질의 방출을 조절하기 위한 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이러한 코팅("장코팅"이라 함)은 위에서의 활성 물질의 방출을 방지하고, 장에서의 방출을 허용한다. 제형은 또한 하나 이상의 부가적인 약학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 바람직하기로는 제형은 이러한 부가적인 활성 물질을 포함하지 않는다.
치료제로서 사용되는 경우, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 예컨대, 이는 경구, 볼, 설하, 직장, 질내, 코, 폐 또는 경피 경로로 투여될 수 있다. 또는, 이는 정맥내, 피하 및 근육내 주입을 포함한 주입에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 표준적인 화학 조작에 의헤 제조할 수 있다. 이러한 조작은 예컨대 유럽 출원 03003394.8 p. 14, 1. 32 -p. 20, 1. 31 및 WO 03/016316 p. 12 -17에 개시되어 있다.
일반적으로, 일반식 1에 따른 화합물은 3가지 구성 파트로 구성되는 것으로 볼 수 있다:
-G1에 해당되는 구성 C1
-치환된 벤조일 단위에 해당되는 구성 C2
-융합된 바이사이클 단위에 해당되는 구성 C3
Figure 112007009183361-pct00006
이러한 구성에 해당되는 중간체를 제조한 다음, 조립하여 최종 산물을 제공한다. 이러한 3가지 구성은 다음과 같다:
(i) C1의 경우, 아민, 바람직하기로는 2차 또는 1차 아민 G1-H
(ii) C2의 경우, 치환된 벤조익산
Figure 112007009183361-pct00007
(iii) C3의 경우, 융합된 바이사이클 2차 아민
Figure 112007009183361-pct00008
C2의 치환된 벤조익산은 최종 화합물로 조합하는 동안 일시적인 보호를 필요로하는 2가지의 관능기를 가질 것으로 이해된다. 관능기 보호 원리는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley, 1991; 및 PJ. Kocienski, "Protecting groups", Georg Thieme Verlag, 1994에 기재되어 있다. 카르복실산기는 일반적으로 메틸, 벤질 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 에스테르로서 보호된다. 1차 아민은 일반적으로 tert-부틸 카르바메이트(BOC 유도체), 벤질 카르바메이트 유도체(CBZ 또는 보다 간단한 Z 유도체) 또는 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc 유도체)와 같은 카르바메이트 유도체로서 보호된다. 그외 관능기들에 보호가 필요할 수 있다. 예컨대, 기 X는 하나 이상의 보호가 필요할 수 있는 1차 또는 2차 아미노기를 가질 수 있다. 하기 일반적인 합성 방법에 대한 설명으로, 이러한 보호가 필요한 경우 사용될 수 있음을 짐작할 것이다.
(i) C 1 의 아민 제조
G1이 일반식 2-9로 표시되는 기인, C1에 해당되는 이차 아민은 일반적으로 상업적으로 이용할 수 없다. 이는 공개된 방법이나 또는 그러한 방법의 명확한 수정에 의해 제조할 수 있다. 특히, 이와 관련된 주도적인 참조문헌들로는 Aranapakam et a1, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et a1, Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et a1, Farmac0. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et a1, J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et a1, J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et a1, J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et a1, Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et a1, J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et a1, J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegeois et a1, J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et a1, J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et a1, J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et a1, Tet. Lett. 24, 1983, 4711; 및 국제 특허 출원 공개번호 WO99/06403이 있다. G1이 일반식 10으로 표시되는 기인 경우, 이는 공개된 방법이나 이의 명백한 수정에 의해 제조할 수 있다. 특히, 문헌, Hao et a1, He-cheng Huaxue 8(4), 2000, 335-338에 잘 기재되어 있는 스즈키 반응(Suzuki reaction)으로 알려진 공정을 사용할 수 있다.
( ii ) C 2 의 치환된 벤조익산의 제조
C2에 해당되는 치환된 벤조익산은 일반적으로 상업화되어 있지 않으며, 공개 방법이나 이의 명백한 변형 방법으로 제조할 수 있다.
( iii ) C 3 의 융합된 바이사이클 2차 아민의 제조
C3에 해당되는 융합된 바이사이클 이차 아민 일부는 상업적으로 이용가능하다. 그렇지 않은 것은 공개된 방법이나 이 방법의 명백한 수정 방법으로 제조할 수 있다. 특히 관련 있는 주된 참조문헌들로는 Keller et a1, Polyhedron(1983), 2(7), 595-602; Bradley et a1, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1972),(16), 2019-23; Hoenel et a1, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1980),(9), 1933-9. Jacobsen et a1, Journal of Medicinal Chemistry(1996), 39(1), 158-75가 있다.
필요에 따라 적절히 보호된 3가지 구성들로 최종 화합물을 조합하는데에는 두가지 결합: C1 및 C2와 C2 및 C3 사이에 결합 형성이 필요하다. 이들 결합 형성 단계는 임의의 순서로 수행할 수 있다. 따라서, 하기 순서를 제안할 수 있다:
Figure 112007009183361-pct00009
(i) C 1 - C 2 결합 형성
C1 및 C2 사이의 결합은 단순한 아미드 결합이다. 카르복실산과 이차 또는 일차 아민으로부터 이러한 결합을 만들기 위한 화학 방법은 유기 합성 당업계에 잘 알려져 있으며, 특히 펩티드 합성 분야에 잘 알려져 있다. 카르복실산은(예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 이용하여) 산 클로라이드와 같은 보다 반응성이 높은 종들이나 (이소부틸 클로로포르메이트를 이용하여) 혼합 안하이드리드로 변환시킬 수 있다. 이러한 반응성 종들을 이후 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리디과 같은 염기의 존재하에 적정 용매, 일반적으로 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매(aprotic solvent) 중에서 이차 또는 일차 아민에 가하여, -20℃ 내지 용매의 끓는점에서 반응을 진행시킨다. 반응에 허용되는 온도와 시간 선택은 두가지 구성들의 반응성에 따라 결정된다.
대안적으로, 카르복실산과 이차 아민을 전술한 바와 같이 적정 용매에, 선택적으로 염기의 존재하에서 혼합할 수 있으며, 축합제를 첨가한다. 적정 축합제로는 카르보디이미드, 예컨대 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드(EDC, 또는 수용성 카르보디이미드에 대한 WSCDI), 포스포러스 시약, 예컨대(벤조트리아졸-1-일록시)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일록시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®) 및 유레아, 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)가 있다.
( ii ) C 2 - C 3 결합 형성
C2-C3 결합은 유레아이다. 이러한 결합을 형성하는 제1 단계는 일반적으로 융합된 바이사이클 아민 유도체를 포스젠 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 포스젠 등가물과 반응시키는 것이다. 즉, 비양성자성 용매와 3차 아민 염기를 일반적으로 사용할 수 있다. 상기 단계에서 형성되는 중간체는 일반적으로 분리하지 않는다. 아민을 첨가하여 반응을 연속적으로 진행시켜, 카르바메이트 또는 유레아를 직접 형성시킨다. 대안적으로, 반응 중간체는 C2를 포스젠 등가물과 반응시켜 형성시킬 수 있으며, 융합된 바이사이클 아민을 제2 합성 파트에 첨가한다.
본 발명은 하기 실시예를 들어 추가적으로 설명하며, 이는 본 발명의 출원을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
약어
하기 약어가 사용된다.
AIBΝ 아조-비스-(이소부티로니트릴)
BOC tert-부틸옥시카르보닐
(BOC)2O Di-tert-부틸 디카르보네이트
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
IPA 이소프로판올
M.S. 질량 분석기
ΝBS N-브로모숙신이미드
pet. eter 페트롤리움 에테르, 분획 끓는점 60-80 ℃
THF 테트라하이드로퓨란
WSCDI 수용성 카르보디이미드
중간체 제조
G1에 해당되는 물질은 특정 실시예에 기재된 경우를 제외하고는 공개된 공정에 따라 제조하거나, 상업적으로 이용하였다. 실시예 A 내지 G는 중간체 합성을 설명한다. 본 발명에 따른 화합물은 실시예 1 내지 219에 기재되어 있다.
실시예 A
4-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 )-3- 클로로벤조익산
Figure 112007009183361-pct00010
A1 . 메틸 4- 브로모메틸 -3- 클로로벤조에이트
카본 테트라클로라이드(50㎖) 중의 메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트(5.0g, 27.1mmol) 용액에 NBS(5.8g, 32.0mmol)와 AIBN(0.442g, 2.70mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류하에 혼합하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용 출제 EtOAc:pet.ether 0: 100 -> 5:95); 수율 5.96g(84%).
A2. 4-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 )-3- 클로로벤조익산
에탄올(170㎖) 중의 암모니아 포화 용액에 실시예 A1의 메틸 4-브로모메틸-3-클로로벤조에이트(5.5g, 20.9mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 혼합ㅂ한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물은 디에틸 에테르로 미분화하고(triturate), 얻어지는 백색의 결정물을 여과 제거한 다음 디에틸 에테르로 세정하였다. 수(100㎖)중의 상기 고형물 용액에 디옥산(100㎖) 중의 (BOC)2O(5.0g, 23.0mmol) 용액과 수(100㎖) 중의 소듐 하이드록사이드(1.86g, 46.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간동안 혼합하였고, 이후 진공 농축하였다. 수성의 잔류물은 시트르산으로 산성화하고, 클로로포름/IPA로 추출하였다. 유기층은 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다; 수율 2.8g(67%).
실시예 B
5- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
Figure 112007009183361-pct00011
B1 . 1,2- 디플루오로 -3-니트로벤젠
수성 테트라플루오로보릭산(48%, 18㎖) 중의 2,3-디플루오로아닐린(5.Og, 38mmol) 용액에 소듐 니트리트(3.9g, 57mmol)를 20분간 얼음/염 조에서 냉각하면서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고 테트라플루오로보릭산 수용액과 아세톤/디에틸 에테르(40:60) 혼합물로 연이어 세정하였다. 침전물을 수(90㎖) 중의 구리(8.0g, 121 mmol) 및 소듐 니트리트(39g, 570mmol) 혼합물에 20분간 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축 황산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(용출제 EtOAc:pet.ether 20:80)로 정제하였다; 수율 1.4g(25%).
B2.(2- 플루오로 -6- 니트로페닐아미노 )아세트산 에틸 에스테르
아세토니트릴(75㎖) 중의 실시예 B1의 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠(1.9g, 12mmol) 용액에 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.7g, 12mmol), 포타슘 플루오라이드(1.2g, 20mmol), 18-crown-6(309㎎, 1.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.6㎖, 26mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류하에 혼합하였고, 냉각시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 물과 EtOAc로 분할하였다. 유기층은 브린으로 세정하고, 여과한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(용출제, EtOAc:pet.ether 20:80)로 정제하였다; 수율 2.1g, 73%.
B3. 5- 플루오로 -3,4- 디하이드로 - 1H - 퀴녹살린 -2-온
메탄올(65㎖) 중의 실시예 B2의 (2-플루오로-6-니트로페닐아미노)아세트산 에틸 에스테르(2.1g, 8.7mmol) 탈기 용액에 카본상의 팔라듐(10%, 600mg)을 첨가하였다. 수소 가스를 75분간 혼합물로 유입시키고, 셀라이트®로 여과한 다음 진공 하에 감량하였다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(용출제, EtOAc:pet.ether 50:50)로 정제하였다; 수율 1.02g, 71%.
실시예 C
4- 시아노 -3- 메틸벤조익산
Figure 112007009183361-pct00012
-78℃, 질소 대기하에서, THF(100㎖) 중의 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(2.Og, 10.2mmol) 용액에 2.5M n-부틸 리튬(4.48㎖, 11.2mmol) 용액을 점적하였다. 혼합물을 1시간동안 78℃에서 혼합하고, 이후 THF(50㎖) 중의 이산화탄소 고형물(5g) 상에 부었다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하였다. 물을(200㎖) 첨가하고, 혼합물은 디에틸 에테르로(3회) 추출하였다. 수층에 농축 HCl을 첨가하여 산성화하고, 클로로포름으로(3회) 추출하였다. 조합한 클로로포름 추출물은 물로 세정하고, MgSO4로 건조한 다음 진공하에 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다; 수율 1.2g(73%).
실시예 D
4- 시아노 -2- 메틸벤조익산
Figure 112007009183361-pct00013
4-브로모-3-메틸벤조니트릴(2.Og, 10.2mmol)을 실시예 C의 방법에 따라 반응시켜, 헥산으로 미립화하고 여과 제거하여 수득한 노란색 고형물을 얻었다; 수율 0.96g(59%).
실시예 E
4-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 )-2- 플루오로벤조익산
Figure 112007009183361-pct00014
E1 . 2- 플루오로 -4- 메틸벤조익산
4-브로모-3-플루오로톨루엔(8.33g, 44.07mmol)을 실시예 C의 방법으로 반응시켜, 백색 고형물을 수득하였다; 4.89g(72%).
E2 . 메틸 2- 플루오로 -4- 메틸벤조에이트
톨루엔(80㎖) 중의 실시예 E1의 2-플루오로-4-메틸벤조익산(6.04g, 39.18mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(65㎖, 89.11mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 2.5시간 열처리하고, 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물을 디클로로 메탄(50㎖)에 용해하고, 메탄올(50㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2.5시간 혼합한 다음 진공 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄(100㎖)에 용해하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및 브린으로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 황갈색 고형물을 수득하였다; 수율 5.07g(77%).
E3 . 메틸 4- 브로모메틸 -2- 플루오로벤조에이트
실시예 E2의 메틸 2-플루오로-4-메틸벤조에이트(5.07g, 30.16mmol)를 실시예 A1의 방법으로 반응시켰다. 이 산물을 실리카상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다(용출제, EtOAc:pet.ether 20:80); 수율 5.9g(80%).
E4 . 4-( tert - 부틸옥시카르보닐아미노메틸 )-2- 플루오로벤조익산
실시예 E3의 메틸 4-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트를 실시에 A2의 방법으로 반응시켰다. 산물은 디옥산/pet.ether로부터 재결정화하여, 백색 결정을 수득하였다; 수율 2.46g(38%).
실시예 F
(4- 아미노메틸 -3- 메틸페닐 )-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-일)- 메타논
Figure 112007009183361-pct00015
F1 . 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤조니트릴
디클로로메탄(40㎖) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀(0.80g, 5.4mmol) 용액에 실시예 C의 4-시아노-3-메틸벤조익산(0.96g, 6.Ommol), 트리에틸아민(0.75㎖, 5.4mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.66g, 5.4mmol) 및 WSCDI(2.2g, 11mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 환류하에 18시간 혼합하고, 냉각시켜 진공 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 1M KHSO4로 분할하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용출제, EtOAc:pet.ether 30:70); 수율 1.1g, 70%.
F2.(4- 아미노메틸 -3- 메틸페닐 )-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-일) 메타논
메탄올(25㎖) 중의 실시예 Fl의 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤조니트릴(430㎎, 1.48mmol) 용액에 코발트(II) 클로라이드(710㎎, 3.0mmol)을 가하고, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 소듐 보로하이드리드(570㎎, 15mmol)를 분할하여 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 1N HCl(aq)(20㎖)를 첨가하여, 15분 혼합하였다. 혼합물은 셀라이트®로 여과하고, 셀라이트®는 2-프로판올:클로로포름, 20:80(100㎖)으로 세정하였다. 혼합물을 분리하여, 수층은 디에틸 에테르로 세정하였다. 수층은 2N NaOH(aq)로 염기성화하고, 클로로포름을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통과시켰다. 셀라이트®는 클로로포름으로 세정하였다. 혼합물을 분리시켜, 수층은 건 조 및 증발시켰다; 수율 340㎎, 78%.
실시예 G
(4- 아미노메틸 -3- 메틸페닐 )-(5H, 11H - 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1, 4]디아제핀 -10-일) 메타논
Figure 112007009183361-pct00016
G1 . 4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸 - 벤조니트릴
톨루엔(20㎖) 중의 실시예 C의 4-시아노-3-메틸벤조익산(1.2g, 7.5mmol) 및 티오닐 클로라이드(3.6㎖, 54mmol) 용액을 환류하에 2시간 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 공비혼합하였다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해하고, 10,11-디하이드로-5H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀(1.4g, 7.5mmol)을 첨가하여 18시간 혼합하였다. 이 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc:pet.ether, 30:70 -> 80:20), 크림색의 고형물, 수율 1.5g, 63%을 수득하였다.
G2 . (4- 아미노메틸 -3- 메틸페닐 )-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-일) 메탄논
실시예 F2와 유사한 방법으로, 실시예 G1의 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2- a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤조니트릴(1.5g, 4.6mmol)을 코발트(II) 클로라이드(2.2g, 9.2mmol) 및 소듐 보로하이드리드(1.75g, 46mmol)로 처리하여, 연노란색 고형물, 수율 680㎎, 44%을 수득하였다.
실시예 1
{6- 플루오로 -5-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)-벤 질카르바모일 ]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1, 4]디아제핀 -1-일}- 아세트 산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00017
1A. 3-(2- 플루오로 -6- 니트로페닐아미노 )프로피온산 메틸 에스테르
아세토니트릴(25㎖) 중의 실시예 Bl의 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠(500㎎, 3.1mmol) 용액에 β-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(440㎎, 3.1mmol), 포타슘 플루오라이드(310㎎, 5.3mmol), 18-크라운-6(84㎎, 0.3mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.2㎖, 7mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물은 환류 온도로 2시간동안 혼합하고, 냉각시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 물과 EtOAc로 분할하였다. 유기층은 브린으로 세정하고 여과한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피(용출제, EtOAc:pet.ether 25:75)로 정제하였다; 수 율 650㎎, 86%.
1B. 6- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀 -2-온
메탄올(40㎖) 중의 실시예 1A의 3-(2-플루오로-6-니트로페닐아미노)프로피온산 메틸 에스테르(650㎎, 2.7mmol) 탈기 용액에 카본상의 팔라듐(10%, 200mg)을 첨가하였다. 수소 가스를 혼합물에 2시간 유입시킨 다음, 셀라이트®로 여과하여 진공하에 감량하였다. 잔류물은 프로판-2-올(20㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 혼합하고, 2시간 환류 가열한 다음, 냉각, 진공하 감량 및 톨루엔으로 공비 혼합하였다; 수율 480㎎, 99%.
1C. (6- 플루오로 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀 -1-일)아세트산 tert -부틸 에스테르
얼음/수조에서 냉각시키면서, DMF(4㎖) 중의 실시예 1B의 6-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-2-온(220㎎, 1.2mmol) 용액에 소듐 하이드리드(60%, 48㎎, 1.2mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 실온으로 승온시키고, 10분간 혼합하였다. tert-부틸 브로모아세테이트(190㎕, 1.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가하여, 진공하여 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 브린으로 분할하고, 유기층은 진공하에 감량하였다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용출제: EtOAc:pet.ether 60:40); 수율 240㎎, 67%.
1D. {6- 플루오로 -5-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)- 벤질카르바모일 ]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1, 4]디아제핀 -1-일} 아세트산 tert -부틸 에스테르
THF(8㎖) 중의 실시예 1C의 (6-플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르(240㎎, 0.80mmol) 용액에 톨루엔(20%, 0.55㎖, 1.1mmol) 중의 포스젠 용액과 디이소프로필에틸아민(190㎕, 1.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 혼합하였다. 여기에 THF(2㎖) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-일)메타논(220㎎, 0.75mmol) 용액과 디이소프로필에틸아민(190㎕, 1.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18시간 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 80:20), 백색 고형물(수율 295㎎, 64%)을 수득하였다.
M.S.: 계산치 m/e-614.72; 실측치 [M+H]+-615.3
실시예 2
{6- 플루오로 -5-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)-벤 질카르바모일 ]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1, 4]디아제핀 -1-일}- 아세트 산
Figure 112007009183361-pct00018
디클로로메탄(8㎖) 중의 실시예 1의 {6-플루오로-5-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카바모일]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일} 아세트산 tert-부틸 에스테르(250㎎, 0.40mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(8㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 90분간 혼합하고, 진공하에 증발시킨 다음 톨루엔으로 공비혼합하여 오프-화이트 고형물(220㎎, 99%)을 수득하였다.
M.S.: 계산치 m/e-558.61 ; 실측치 [M+H]+-559.2
실시예 3
9- 플루오로 -5-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀 -1- 카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1- 카르보 닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00019
THF(6㎖) 중의 실시예 2의 {6-플루오로-5-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일}아세트산(170㎎, 0.30mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(47㎕, 0.43mmol)과 이소부틸 클로로포르메이트(57㎕, 0.43mmol)를 얼음/수조에서 냉각하 면서 첨가하였다. 이 혼합물은 1시간 혼합하고, 여과한 다음, 얼음/수조에서 냉각시키면서 수(1.5㎖) 중의 소듐 보로하이드리드(27㎎, 0.70mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 서서히 승온시키고, 2시간 혼합하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(2㎖)을 첨가하고, 혼합물은 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름 및 물로 분할하고 유기층은 브린으로 세정한 다음, 마그네슘 설페이트상에서 건조 및 진공 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, 메탄올:디클로로메탄 6:94), 백색 고형물을 수득하였다; 수율 104㎎, 64%.
M.S.: 계산치 m/e-544.63; 실측치 [M+H]+-545.2
실시예 4
{1-[4-(5H, 11H - 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-8- 플루오로 -2,3- 디하이드로 - 1H -퀴놀린-4- 일리덴 }아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00020
4A.(8- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H-퀴놀린-4- 일리덴 )아세트산 에틸 에스테르
트리에틸 포스포노아세테이트(480㎕, 2.42mmol)를 얼음/수조에서 냉각하면서 THF(5㎖) 중의 소듐 하이드리드(60%, 97㎎, 2.42mmol) 현탁액에 첨가하였다. 2시간 후, 8-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 승온시킨 후 16시간 혼합하였다. 혼합물을 냉각시키고, 브린을 첨가하여 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 EtOAc와 브린을 첨가하여 분할하였다. 유기층을 건조 및 증발시키고, 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.에테르 100% -> pet.ether:EtOAc 90: 10), (8-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)아세트산 에틸 에스테르(수율 50㎎, 18%) 및 (8-플루오로-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(수율 20㎎, 7%)로 각각 동정된 푸른색 고형물을 수득하였다.
4B. {1-[4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-8- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H-퀴놀린-4- 일리덴 }아세트산 에틸 에스 테르
톨루엔(2㎖) 중의 실시예 4A의 (8-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴)아세트산 에틸 에스테르(50㎎, 0.21mmol), 트리클로로메틸 클로로포르메이트(28㎕, 0.23mmol), 디이소프로필에틸아민(41 ㎕, 0.23mmol) 및 작은 활성 탄소 스패튤러(spatula) 혼합물을 2시간동안 환류 열처리하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 혼합물은 셀라이트®로 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 THF 중에 취하고, 디클로로메탄(2㎖) 중의 실시예 G의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-일)메타논(77㎎, 0.23mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(41 ㎕, 0.23mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물은 18시간 교반하고, 증발시킨 다음 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(EtOAC:pet.ether, 20:80 -> 50:50), 백색 고형물(수율 4mg(3%))을 수득하였다.
M.S.: 계산치 m/e-592.7; 실측치 [M+H]+-593.2
실시예 5
{1-[4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-8- 플루오로 -1,2- 디하이드로퀴놀린 -4-일}아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00021
실시예 4B에 기재된 방법에 따라, 실시예 4A의 (8-플루오로-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일)-아세트산 에틸 에스테르(20㎎, 0.085mmol)를 트리클로로메틸 클로로포르메이트(11㎕, 0.094mmol) 및 실시예 G의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-일)메타논(31㎎, 0.094mmol)과 반응시켰다. 실리카상에서 정제(EtOAQpet.ether, 20:80 -> 50:50)하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 4mg(8%)).
M.S.: 계산치 m/e-592.7; 실측치 [M+Η]+-593.2
실시예 6
{1-[4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -4-일}아세트산 에틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00022
실시예 4의 {1-[4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질카르바모일]-8-플루오로-2,3-디하이드로-1H-퀴놀린-4-일리덴}아세트산 에틸 에스테르 및 실시예 5의 {1-[4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸-벤질카르바모일]-8-플루오로-1,2-디하이드로퀴놀린-4-일}아세트산 에틸 에스테르 혼합물(75㎎, 0.13mmol)을 메탄올(50㎖)에 용해하였다. 용액에 카본상에서 촉매 함량의 10% 팔라듐을 첨가하여, 이는 6시간 동안 수소 대기하에서 혼합하였다. 혼합물은 셀라이트®로 여과하고 증발시켰다. 혼합물을 메탄올(50㎖)에 다시 용해하고, 다시 탄소상이 10% 팔라듐을 촉매 함량으로 첨가하여, 수소 대기하에서 3시간 혼합하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다(수율 74mg(97%)).
M.S.: 계산치 m/e-594.7; 실측치 [M+Η]+-595.2
실시예 7
{5- 플루오로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)-벤 질카르바모일 ]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00023
7A. (5- 플루오로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일)아세트산 tert -부틸 에스테르
THF(10㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(475㎎, 2.86mmol) 용액에, 얼음/수조에서 냉각하면서 소듐 하이드리드(60%, 115㎎, 2.86mg)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 30분간 혼합한 다음 얼음/수조에서 냉각시켰다. tert-부틸 브로모아세테이트(460㎕, 2.86mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 승온시킨 다음 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가하여, 혼합물은 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 브린 및 EtOAc로 분할하고 유기층은 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc;pet.ether 40:60), 백색 소형물을 수득하였다(수율 500㎎, 62%).
7B. {5- 플루오로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르 보닐)- 벤질카르바모일 ]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산 tert -부틸 에스테르
톨루엔(4.0㎖) 중의 실시예 7A의 (5-플루오로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)아세트산 tert-부틸 에스테르(84㎎, 0.30mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(36㎕, 0.30mmol), 디이소프로필에틸아민(54㎕, 0.30mmol) 및 활성 탄소의 스패튤라 풀(spatula full)을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열, 냉각, 셀라이트® 여과, EtOAc로 세정한 다음, 진공 증발시켰다. THF(3.0㎖) 중에서 잔류물을 취하여, 얼음/수조에서 냉각하면서, THF(3.0㎖) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일)메타논(85㎎, 0.29mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물은 실온으로 승온시킨 다음, 1시간 혼합하고, 진공하 증발시켰다. 잔류물 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 75:25), 백색 고형물을 수득하였다(수율 120㎎, 66%).
실시예 8
{5- 플루오로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)-벤 질카르바모일 ]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산
Figure 112007009183361-pct00024
디클로로메탄(4.0㎖) 중의 실시예 7B의 {5-플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산 tert-부틸 에스테르(105㎎, 0.175mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(4.0㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물은 1.5시간 혼합하고, 진공하에 증발시킨 다음, 톨루엔으로 공비 혼합하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 95㎎, 100%).
실시예 9
8- 플루오로 -4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00025
THF(4.0㎖) 중의 실시예 8의 {5-플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이 드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산(70㎎, 0.13mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(18㎕, 0.18mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 얼음/수조에서 냉각하고, 이소부틸 클로로포르메이트(23㎕, 0.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 얼음/수조에서 1시간 혼합하고, 여과한 다음, 얼음/수조내에서 수(1.0㎖) 중의 소듐 보로하이드리드(12㎎, 0.32mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 서서히 실온으로 승온하고, 실온에서 1시간 혼합하였다. 포화 암모늄 클로라이드(1㎖)을 첨가하여, 혼합물은 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 수중에서 취하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 브린으로 세정, 건조 및 진공 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 56㎎, 81%).
실시예 10
8- 플루오로 -3-옥소-4-(2- 옥소에틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1- 카르보닐 ) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00026
디클로로메탄(5㎖) 중의 실시예 9의 8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드(105㎎, 0.20mmol) 용액에 Dess-Martin 페리오 디난(periodinane)(lOO㎎, 0.24mg)을 첨가하였다. 이 혼합물은 2시간 혼합하여 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 수 중에서 취하여 분리하였다. 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제(용출제, 메탄올:디클로로메탄 4:96) 하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 73㎎, 69%).
M.S.: 계산치 m/e-528.59; 실측치 [M+Η]+-529.4
실시예 11
8- 플루오로 -4-(2- 메틸아미노에틸 )-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르 복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00027
메틸아민 하이드로클로라이드(68㎎, 1.Ommol)를 메탄올(4.0㎖) 중의 실시예 10의 8-플루오로-3-옥소-4-(2-옥소에틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드(53㎎, 0.1mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물은 얼음/수조에서 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(185㎕, 1.Ommol)을 첨가한 후, 혼합물은 20분간 혼합하였다. 아세트산(0.40㎖)과 소듐 시아노보로하이드리드(6.3㎎, 0.1mmol)를 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 혼합물은 3시간 혼합한 다음, 톨루엔으로 희석하여, 진공하 증발시켰 다. 잔류물은 EtOAc 및 포화 소듐 하이드로겐 카르보네이트 용액으로 분할하여 분리하였다. 유기층은 브린으로 세정, 건조 및 진공 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제(용출제, 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 95:4:1) 하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 22㎎, 41%).
M.S.: 계산치 m/e-543.64; 실측치 [M+Η]+-544.8
실시예 12
{5- 클로로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)-벤질카르바모일]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산 tert- 부틸 에스 테르
Figure 112007009183361-pct00028
12A. tert -부틸-(2- 클로로 -6- 니트로페닐 )아민
2,3-디클로로니트로벤젠(5g, 26mmol), tert-부틸아민(7.4㎖, 71mmol) 및 에탄올(2.5㎖) 혼합물을 3일간 밀폐된 튜브에서 150℃로 열처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에서 취한 후, 물 및 브린으로 세정, 건조 및 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다(수율 5.3g, 90%).
12B. N*2*- tert -부틸-3-클로로벤젠-1,2- 디아민
티타늄(III) 클로라이드(20-30% 하이드로클로릭산 중의 10% wt., 120㎖, 78mmol)를 메탄올(205㎖) 및 수(63㎖) 중의 실시예 12A의 tert-부틸-(2-클로로-6-니트로페닐)-아민(5.7g, 25mmol) 및 소듐 아세테이트(112g, 1.4moles) 용액에 점적하였다. 혼합물을 2시간 혼합하고, 물을 첨가하여 잔여 고형물을 용해시키고, 유기층은 증발시켰다. 혼합물은 고형의 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 중성화한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켜, 오렌지색의 오일을 수득하였다(수율 4.7g, 94%).
12C. 4- tert -부틸-5- 클로로 -3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
브로모아세틸 브로마이드(2.8㎖, 32mmol)를 -78℃로 냉각하면서 THF(75㎖) 중의 실시예 12B의 N*2*-tert-부틸-3-클로로벤젠-1,2-디아민(4.1g, 21mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11㎖, 63mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 18시간동안 실온으로 승온시키고, 용매를 증발시켰다. 클로로포름을 첨가하여, 혼합물은 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 세정한 다음, 건조 및 증발시켰다. 잔류물에 아세토니트릴(90㎖), 디이소프로필에틸아민(5.6㎖, 32mmol) 및 소듐 요오드화물(3.2g, 21mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18시간동안 환류 열처리하고, 냉각 및 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름에서 취하여 물로 세정한 다음, 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.에테르: EtOAc 100:0 -> 50:50), 오렌지색 고형물을 수득하였다(수율 1.5g, 29%).
12D. 5- 클로로 -3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
실시예 12C의 4-tert-부틸-5-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(1.5g, 6.1mmol)을 2N 설푸릭산(45㎖)에 현탁하여 18시간 혼합하였다. 혼합물은 여과하고, 여과물은 소듐 하이드로겐 카르보네이트로 중화한 다음 EtOAc로 추출하여, 건조 및 증발시켰다. 에탄올(30㎖)로부터 잔류물을 취하여, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 여기에 소듐 보로하이드리드(460㎎, 12mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 물(1㎖)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물은 빙냉수로 미분화하고, 여과, 빙냉수로 세정 및 포스포러스 펜톡사이드상에서 진공하 건조하여, 오렌지색의 고형물을 수득하였다(수율 550㎎, 49%).
12E. (5- 클로로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일)아세트산 tert -부틸 에스테르
실시예 1C에 기재된 방법에 따라, 실시예 12D의 5-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(350㎎, 1.9mmol)를 소듐 하이드리드(60%, 84㎎, 2.1mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(340㎕, 2.1mmol)와 재반응시켰다. 산물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.ether:EtOAc 100:0 -> 50:50), 갈색 고형물을 수득하였다(수율 450㎎, 79%).
12F. {5- 클로로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질카르바모일 ]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산 tert -부틸 에스테르
실시예 1D에 기재된 방법에 따라, 실시예 12E의 (5-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)아세트산 tert-부틸 에스테르(450㎎, 1.5mmol)를 포스젠(2.0mmol)과 디이소프로필에틸-아민(2.0mmol)으로 처리한 다음, 실시예 F의 (4- 아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-일)메타논(450㎎, 1.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.0mmol)을 처리하였다. 산물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.에테르:EtOAC, 100:0 -> 50:50), 연한 붉은색의 고형물을 수득하였다(수율 510㎎, 54%).
M.S.: 계산치 m/e-617.15; 실측치 [M+H]+-617.2(35Cl)
실시예 13
4- 시아노메틸 -8- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)- 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00029
13 A.(5- 플루오로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일) 아세토니트릴
소듐 하이드리드(60%, 84㎎, 2.1mmol)를, 얼음/수조에서 냉각하면서, THF(2.0㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(316㎎, 1.9mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온하고, 30분간 혼합하였다. 브로모아세토니트릴(146㎕, 2.1mmol)를 첨가하여, 혼합물을 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물로 분할 및 분리하여, 유기층을 건조 및 진공 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토 그래피로 정제하였다(용출제, 100% pet.ether -> EtOAc:pet.ether 20:80); 수율 183㎎, 47%.
13B. 4- 시아노메틸 -8- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복 실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
THF(2㎖) 중의 실시예 13A의 (5-플루오로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)아세토니트릴(183㎎, 0.89mmol) 용액을 톨루엔 중의 포스겐 용액(20%, 0.61㎖, 1.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민(200㎕, 1.2mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 혼합하였다. 여기에 THF(2㎖) 및 디이소프로필에틸아민(155㎕, 0.89mmol) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일)메타논(260㎎, 0.89mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 혼합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 80:20 -> EtOAc 100%), 백색 고형물을 수득하였다(수율 268㎎, 57%).
M.S.: 계산치 m/e-525.58; 실측치 [M+Η]+-526.1
실시예 14
8- 플루오로 -3-옥소-4-(1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00030
소듐 아지드(78㎎, 1.2mmol)와 암모늄 클로라이드(21㎎, 0.40mmol)를 DMF(5㎖) 중의 실시예 13의 4-시아노메틸-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드(210㎎, 0.40mmol) 용액에 첨가하였고, 혼합물은 100℃에서 18시간 혼합하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용출제: CHCl3 100% -> CHCl3:메탄올;트리에틸아민 97:2:1 -> CHCl3:메탄올;트리에틸아민 94:4:2). 산물은 클로로포름과 포타슘 하이드로겐 설페이트로 분할하여, 분리한 다음 유기층은 건조 및 진공하 증발하였다(수율 33㎎, 15%).
M.S.: 계산치 m/e-568.61 ; 실측치 [M+H]+-569.1
실시예 15
4-(3-아미노프로필)-8- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복 실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00031
15A. 1-(3-아미노프로필)-5- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
소듐 하이드리드(60%, 48㎎, 1.2mmol)를 DMF(3㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(200㎎, 1.2mmol) 용액에, 얼음/수조에서 냉각하면서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시킨 다음, 10분간 혼합하였다. 여기에 (3-브로모프로필)카르바믹산 tert-부틸 에스테르(290㎎, 1.2mmol)와 소듐 요오드화물(180㎎, 1.2mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가하여, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc과 브린으로 분할하여 분리시킨 다음, 유기층은 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 50:50), 연노란색의 검을 수득하였다(수율 230㎎, 59%).
15B. (3-{5- 플루오로 -4-[2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질카르바모일 ]-2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}프로필) 카르바믹산 tert -부틸 에스테르
THF(4㎖) 중의 실시예 15A의 1-(3-아미노프로필)-5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(115㎎, 0.36mmol) 용액에 톨루엔 중의 포스젠 용액(20%, 0.25 ㎖, 0.47mmol) 및 디이소프로필에틸아민(85㎕, 0.47mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 혼합하였다. 여기에, THF(1㎖) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-일)메타논(106㎎, 0.36mmol) 용액 및 디이소프로필에틸아민(85㎕, 0.47mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 혼합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 85: 15), 백색 고형물을 수득하였다(수율 145㎎, 63%).
15C. 4-(3-아미노프로필)-8- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐)- 벤질아미드
실시예 15B의 (3-{5-플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)-벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}프로필)카르바믹산 tert-부틸 에스테르(90㎎, 0.14mmol)을 4N HCl/디옥산(10㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물은 0.5시간동안 혼합하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음 진공하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비혼합하여, 연노란색 고형물을 수득하였다(수율 82㎎, 100%).
M.S.: 계산치 m/e-543.64; 실측치 [M+Η]+-544.2
실시예 16
8- 플루오로 -4-(2- 메톡시에틸 )-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실 산 4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1, 4]디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질아미 드
Figure 112007009183361-pct00032
16A. 5- 플루오로 -1-(2- 메톡시에틸 )-3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
소듐 하이드리드(60%, 72㎎, 1.8mmol)을 얼음/수조에서 냉각하면서 DMF(6.0㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(300㎎, 1.8mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고, 0.5시간 혼합하였다. 혼합물은 얼음/수조에서 냉각시키고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(170㎕, 1.8mmol) 및 소듐 요오드화물(140㎎, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 18시간 혼합하였다. 혼합물은 브린으로 희석하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 물로 분할하여 분리하였다. 유기층은 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.에테르 55:45), 연노란색 검을 수득하였다(수율 200㎎, 50%).
16B. 8- 플루오로 -4-(2- 메톡시에틸 )-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카 르복실산 4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1, 4]디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질아미드
톨루엔(7.0㎖) 중의 실시예 16A의 5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이 드로-1H-퀴녹살린-2-온(lOO㎎, 0.44mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(54㎕, 0.45mmol), 디이소프로필에틸아민(81㎕, 0.45mmol)과 활성탄 스패툴라 풀(spatula full)을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과 및 증발시켰다. 잔류물은 THF(5.0㎖)에서 취하여, 얼음/수조에서 냉각하면서, THF(5.0㎖) 중의 실시예 G의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-일)메타논(145㎎, 0.44mmol) 용액 및 디이소프로필에틸아민(81㎕, 0.45mmol) 에 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 18시간 교반한 다음, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 90: 10), 오프-화이트의 고형물을 수득하였다(수율 200㎎, 78%).
M.S.: 계산치 m/e-581.64; 실측치 [M+H]+-582.2
실시예 17
{4-[4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-5- 플루오로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007009183361-pct00033
17A. (5- 플루오로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일)아세트산 메틸 에스테르
얼음/수조에서 냉각하면서, DMF(3.0㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(150㎎, 0.90mmol) 용액에 소듐 하이드리드(60%, 36㎎, 0.90mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 0.5시간 혼합하였다. 혼합물을 다시 얼음/수조에서 냉각시킨 후 메틸 브로모아세테이트(85㎕, 0.90mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 서서히 실온으로 승온시킨 다음 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가한 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 브린으로 분할하여, 분리시켰다. 유기층은 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 40:60) 하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 140㎎, 65%).
17B. {4-[4-(5H,11H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질카르바모일 ]-5- 플루오로 -2-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-일}아세트산 메틸 에스테르
톨루엔(5.0㎖) 중의 실시예 17A의 (5-플루오로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일)아세트산 메틸 에스테르(72㎎, 0.30mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(36㎕, 0.30mmol), 디이소프로필에틸아민(54㎕, 0.30mmol) 및 스패툴라 풀의 활성탄을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과하고 증발시켰다. 잔류물은 THF(4.0㎖) 중에서 취하고, 얼음/수조에서 냉각하면서, 여기에 THF(4.0㎖) 중의 실시예 G의 (4-아 미노메틸-3-메틸페닐)-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-일)메타논(99㎎, 0.30mmol) 용액 및 디이소프로필에틸아민(54㎕, 0.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시켜, 18시간 혼합한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 75:25) 하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 61㎎, 34%).
M.S.: 계산치 m/e-595.63; 실측치 [M+Η]+-596.2
실시예 18
8- 플루오로 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e] 피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸 - 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00034
18A. 5- 플루오로 -1- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1H- 퀴녹살린 -2-온
얼음/수조에서 냉각하면서, THF(10㎖) 중의 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(415㎎, 2.5mmol) 용액에 소듐 하이드리드(60%, lOO㎎, 2.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 0.5시간 혼합하였다. 혼합물을 다시 얼음/수조에서 냉각시킨 다음 요오도메탄(156㎕, 2.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 서서히 승온시키고, 3일간 혼합하였다. 브린을 첨가하여, 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 브린으로 분할하여, 분리하였다. 유기층은 브린으로 세정한 다음, 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 45:55), 백색 고형물을 수득하였다(수율 210㎎, 47%).
18B. 8- 플루오로 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e] 피롤로 [1,2-a][1,4] 디아제핀 -10-카르보닐)-2- 메틸벤질아미드
톨루엔(4.0㎖) 중의 실시에 18A의 5-플루오로-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(72㎎, 0.40mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(48㎕, 0.40mmol), 디이소프로필에틸아민(72㎕, 0.40mmol) 및 스패툴라 풀의 활성탄을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과한 다음 증발시켰다. THF(3.0㎖) 중에서 잔류물을 취하고, 얼음/수조에서 냉각하면서, 여기에 THF(5.0㎖) 중의 실시예 G의 (4-아미노메틸-3-메틸-페닐)-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-일)메타논(119㎎, 0.36mmol) 및 디이소프로필에틸아민(72㎕, 0.40mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 1.5시간 혼합한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 85: 15), 연노란색 고형물을 수득하였다(수율 112㎎, 58%).
M.S.: 계산치 m/e-537.60; 실측치 [M+Η]+-538.2
실시예 19
9- 플루오로 -5-옥소-2,3- 디하이드로 -5H- 벤조[e][1,4]옥사제핀 -1- 카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00035
19A. 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 플루오로벤조익산
-50℃ 미만으로 냉각하면서, 펜탄 중의 tert-부틸리튬 용액(1.7M, 34㎖, 58mmol)을 (2-플루오로-페닐)-카르바믹산 tert-부틸 에스테르 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도로 유지시키면서 3시간 혼합한 다음, THF 및 드라이 아이스 슬러리에 부었다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 물로 희석하고 진공하 증발시켰다. 물에서 잔류물을 취하고 디에틸 에테르로 세정하였다. 여기에 0.3 M 포타슘 하이드로겐 설페이트 용액을 pH6이 될때까지 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 모아 브린을 세정, 건조 및 감량하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 2.7g, 37%).
19B. 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 플루오로벤조익산 2-( tert - 부틸디메틸 -실라닐옥시)에틸 에스테르
DMF(10㎖) 중의 세슘 카르본이트(1.63g, 5.0mmol) 용액에 실시예 19A의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-플루오로-벤조익산(1.15g, 4.5mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(1.08g, 4.5㎖) 및 소듐 요오드화물(680㎎, 4.5㎖)을 첨가 하였다. 혼합물을 3시간동안 65℃로 열처리한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름 및 브린으로 분할하고, 유기층을 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc: pet.ether 15:85), 무색 검을 수득하였다(수율 1.1g, 59%).
19C. 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 플루오로벤조익산 2-하이드록시에틸 에스테르
얼음/수조에서 냉각하면서, THF(25㎖) 중의 실시예 19B의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-플루오로벤조익산 2-{tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸 에스테르(1.2g, 2.9mmol) 용액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M, 5.8㎖, 5.8mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 18시간 혼합하였다. 여기에 포화 암모늄 클로라이드 용액(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 혼합한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름 및 물로 분할하고, 유기층을 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 90: 10), 무색 검을 수득하였다(수율 180㎎, 21%).
19D. 9- 플루오로 -5-옥소-2,3- 디하이드로 -5H- 벤조[e][1,4]옥사제핀 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
얼음/수조에서 냉각하면서, 트리페닐 포스핀(204㎎, 0.78mmol) 및 실시예 19C의 디에틸아조디카르복실레이트(136㎎, 0.78mmol)를 THF(6.0㎖) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-플루오로-벤조익산 2-하이드록시-에틸 에스테르(180㎎, 0.6Ommol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 3일간 혼합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 70:30 -> EtOAc:pet.ether 40:60), 백색 고형물을 수득하였다(수율 50㎎, 30%).
19E. 9- 플루오로 -2,3- 디하이드로 -1H- 벤조[e][1,4]옥사제핀 -5-온; 하이드로클로라이드
실시예 19D의 9-플루오로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-벤조[e][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(50㎎, 0.18mmol)를 디옥산(4N, 3ml) 중의 하이드로겐 클로라이드 용액에 첨가하고, 1시간 혼합하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 진공하에 증발시킨 다음, 톨루엔으로 공비 혼합하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 35㎎, 90%).
19F. 9- 플루오로 -5-옥소-2,3- 디하이드로 -5H- 벤조[e][1,4]옥사제핀 -1- 카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
톨루엔(3.0㎖) 중의 실시예 19E의 9-플루오로-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]옥사제핀-5-온; 하이드로 클로라이드(22㎎, 0.12mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(15㎕, 0.12mmol), 디이소프로필에틸아민(22㎕, 0.12mmol) 및 스패툴라 풀의 활성탄을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과한 다음 증발시켰다. THF(2.0㎖) 중에서 잔류물을 취하고, 얼음/수조에서 냉각하면서, 여기에 THF(2.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(22㎕, 0.12mmol) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-일)메타논(35㎎, 0.12mmol) 용액을 첨가 하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 2시간 혼합한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.ether 80:20), 백색 고형물을 수득하였다(수율 12㎎, 20%).
M.S.: 계산치 m/e-501.6; 실측치 [M+H]+-502.3
실시예 20
9- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -1- 카르복실 산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00036
2 OA . 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3- 플루오로벤조익산 메틸 에스테르
DMF(5.0㎖) 중의 세슘 카르보네이트(1.3g, 4.0mmol) 현탁액에 실시예 19A의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-플루오로벤조익산(890㎎, 3.5mmol)과 요오도메탄(230㎕, 3.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 혼합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 브린으로 분할하고 유기층은 건조한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용출제, EtOAc : pet.ether 25:75) 하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 680㎎, 72%).
2 OB . 2-[(2- 벤질옥시카르보닐아미노에틸 )- tert - 부톡시카르보닐아미노 ]-3- 플 루오로벤조익산
얼음/수조에서 냉각하면서, 소듐 하이드리드(60%, 120㎎, 3.0mmol)을 DMF(8.0㎖) 중의 실시예 2OA의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-플루오로벤조익산 메틸 에스테르(750㎎, 2.8mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 30분간 혼합하였다. 여기에 (2-브로모에틸)카르바믹산 벤질 에스테르(360㎎, 2.8mmol)와 소듐 요오드화물(420㎎, 2.8mmol)을 첨가하여, 18시간동안 65℃로 가온하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 브린으로 분할한 다음, 유기층을 건조 및 진공하 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc:pet.ether 30:70), 무색의 검을 수득하였다(수율 340㎎, 27%).
2 OC . 9- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
메탄올(25㎖) 중의 실시예 2OB의 2-[(2-벤질옥시카르보닐아미노에틸)-tert-부톡시카르보닐-아미노]-3-플루오로벤조익산(390㎎, 0.87mmol), 10% 팔라듐/탄소(~100mg) 및 아세트산(1.0㎖) 용액을 기압하에 1.5시간 수소첨가 반응을 수행하였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 증발시킨 후 톨루엔으로 공비 혼합하였다. IPA 및 아세트산(90: 10, 35㎖) 혼합물 중에서 잔류물을 취하고, 4시간 동안 환류 열처리하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비 혼합하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 250㎎, 100%).
2 OD . 9- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로벤조[e][1,,4]디아제핀 -5-온; 하이 드로클로라이드
실시예 2OC의 9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(245㎎, 0.88mmol)을 디옥산(4N, 10㎖) 중의 하이드로겐 클로라이드 용액에 첨가하고, 1시간 혼합하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음, 진공하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비 혼합하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 170㎎, 90%).
2 OE . 9- 플루오로 -5-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -1- 카르복실산 2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로벤조[b]아제핀 -1-카르보닐) 벤질아미드
톨루엔(3.0㎖) 중의 실시예 2OD의 9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-5-온; 하이드로클로라이드(20㎎, 0.11mmol) 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(14㎕, 0.11mmol), 디이소프로필에틸아민(20㎕, 0.11mmol) 및 스패툴라 풀의 활성탄을 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®로 여과한 다음 증발시켰다. THF(2.0㎖) 중에서 잔류물을 취한 다음, 여기에 얼음/수조에서 냉각하면서, THF(2.0㎖) 중의 실시예 F의 (4-아미노메틸-3-메틸페닐)-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일)메타논(32㎎, 0.11mmol) 용액 및 디이소프로필에틸아민(20㎕, 0.11mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 2시간 혼합한 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, 메탄올: CH2Cl2 4:96), 백색 고형물을 수득하였다(수율 6㎎, 11%).
M.S.: 계산치 m/e-500.6; 실측치 [M+H]+-501.4
실시예 21
8- 플루오로 -4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1- 카르 복실산 4-[(2- 퓨란 -2- 일페닐 ) 메틸카르바모일 ]-2- 메틸-벤질아미드
Figure 112007009183361-pct00037
21A. 2- 퓨란 -2- 일페닐아민
THF(4.0㎖) 중의 2-브로모아닐린(137㎎, 0.80mmol) 용액에 2-퓨란보론산(89㎎, 0.80mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92㎎, 0.08mmol) 및 소듐 카르보네이트 용액(2M, 2.0㎖, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐한 튜브내에서 마이크로웨이브 반응기(20 W)를 이용하여 130℃에서 25분간 열처리하였다. 이러한 공정은 5번 수행하였고, 반응 혼합물을 조합하였다. 혼합물을 분별한 다음, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고, 진공하에 증발하였다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.ether:EtOAc 85: 15), 갈색 오일을 수득하였다(수율 211㎎, 33%).
21B. 4- 시아노 -N-(2- 퓨란 -2- 일페닐 )-3- 메틸벤즈아미드
톨루엔(10㎖) 중의 실시예 C의 4-시아노-3-메틸벤조익산(187㎎, 1.16mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(425㎕, 5.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 2시간 환류 가열하고, 냉각, 진공하 증발시킨 다음, 톨루엔으로 공비 혼합하였다. 잔류물을 CH2Cl2(5.0㎖) 중에서 취하고, 여기에 CH2Cl2(5.0㎖) 중의 실시예 21 A의 2-퓨란-2-일-페닐아민(185㎎, 1.16mmol) 및 트리에틸아민(324㎕, 2.32mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 혼합하고, 물과 클로로포름으로 분별하여 분리하였다. 유기층을 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.ether:EtOAc 80:20), 노란색 고형물을 수득하였다(수율 233㎎, 66%).
21C. 4- 시아노 -N-(2- 퓨란 -2- 일페닐 )-3,N-디메틸- 벤즈아미드
얼음/수조에서 냉각하면서, DMF(8.0㎖) 중의 실시예 21B의 4-시아노-N-(2-퓨란-2-일페닐)-3-메틸벤즈아미드(222㎎, 0.734mmol) 용액에 소듐 하이드리드(60%, 44㎎, 1.1Ommol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 45분간 혼합하였다. 여기에 요오도메탄(68㎕, 1.1Ommol) 을 첨가하여 18시간 혼합하였다. 혼합물은 진공하에 증발시키고, 잔류물은 EtOAc 중에서 취하여 브린으로 세정한 다음 건조 및 진공 증발하였다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, pet.에테르: EtOAc 80:20), 갈색 고형물을 수득하였다(수율 198㎎, 85%).
21D. 4- 아미노메틸 -N-(2- 퓨란 -2- 일페닐 )-3,N- 디메틸벤즈아미드
메탄올(10㎖) 중의 실시예 21C의 4-시아노-N-(2-퓨란-2-일페닐)-3,N-디메틸 벤즈아미드(198㎎, 0.626mmol) 용액에 코발트(II) 헥사하이드레이트(300㎎, 1.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 소듐 보로하이드리드(237㎎, 6.26mmol)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온한 다음 2시간 혼합하였다. 여기에 암모니아 용액(4.0㎖)을 첨가하여 30분 혼합한 다음, 셀라이트®로 여과하고 진공 증발시켰다. 클로로포름 및 브린에서 잔류물을 취해, 셀라이트®로 여과하여 분리시킨 후, 유기층을 건조 및 진공 증발하여, 백색 고형물을 수득하였다(수율 200㎎, 100%).
21E. 1-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )에틸]-5- 플루오로 -3,4- 디하이드로 -1H-퀴녹살린-2-온
얼음/수조에서 냉각하면서, 소듐 하이드리드(60%, 128㎎, 3.2mmol)를 실시예 B의 5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(530㎎, 3.2mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 10분 혼합하였다. 여기에, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(789㎎, 3.3mmol)과 소듐 요오드화물(495㎎, 3.3mmol)을 첨가하고, 18시간 혼합하였다. 브린을 첨가한 다음 진공하에 증발시켰다. EtOAc 및 브린에서 잔류물을 취하여 분리한 다음, 유기층을 건조 및 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, EtOAc:pet.에테르 40:60), 연노란색의 고형물을 수득하였다(수율 600㎎, 58%).
21F. 4-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )에틸]-8- 플루오로 -3-옥소-3,4- 디하이 드로-2H- 퀴녹살린 -1- 카르복실산 4-[(2- 퓨란 -2- 일페닐 ) 메틸카르바모일 ]-2- 메틸벤질아미드
THF(8.0㎖) 중의 실시예 21E의 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(110㎎, 0.34mmol) 및 디이소프로필에틸아민(77㎕, 0.44mmol) 용액과 톨루엔 중의 포스젠 용액(20%, 233㎕, 0.44mmol)을 2시간 함께 혼합하였다. 여기에, THF(5.0㎖) 중의 실시예 21D의 4-아미노메틸-N-(2-퓨란-2-일페닐)-3,N-디메틸벤즈아미드(108㎎, 0.34mmol) 및 디이소프로필에틸아민(77㎕, 0.44mmol)을 첨가하여 18시간 혼합한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 실시예 21G에 개시된 바와 같이 이후 합성 단계에 사용하였다.
21G. 8- 플루오로 -4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 퀴녹살린 -1-카 르복실 산 4-[(2- 퓨란 -2- 일페닐 ) 메틸카르바모일 ]-2- 메틸 - 벤질아미드
얼음/수조에서 냉각하면서, THF(5.0㎖) 중의 실시예 21F의 4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-[(2-퓨란-2-일페닐)메틸-카르바모일]-2-메틸벤질아미드(0.34mmol) 용액에 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.0M, 1.0㎖, 1.Ommol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 승온시키고, 3일간 혼합하였다. 혼합물은 진공하에 증발시키고, CH2Cl2 중에서 잔류물을 취한 후, 암모늄 클로라이드 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조 및 진공하 증발시키고, 잔류물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용출제, CHCl3:메탄올 95:5), 백색 고형물을 수득하였다(수율 120㎎, 64%).
전술한 방법에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112007009183361-pct00038
Figure 112007009183361-pct00039
Figure 112007009183361-pct00040
Figure 112007009183361-pct00041
Figure 112007009183361-pct00042
Figure 112007009183361-pct00043
Figure 112007009183361-pct00044
Figure 112007009183361-pct00045
Figure 112007009183361-pct00046
Figure 112007009183361-pct00047
Figure 112007009183361-pct00048
Figure 112007009183361-pct00049
Figure 112007009183361-pct00050
Figure 112007009183361-pct00051
Figure 112007009183361-pct00052
Figure 112007009183361-pct00053
Figure 112007009183361-pct00054
Figure 112007009183361-pct00055
Figure 112007009183361-pct00056
Figure 112007009183361-pct00057
Figure 112007009183361-pct00058
Figure 112007009183361-pct00059
Figure 112007009183361-pct00060
Figure 112007009183361-pct00061
Figure 112007009183361-pct00062
Figure 112007009183361-pct00063
Figure 112007009183361-pct00064
Figure 112007009183361-pct00065
Figure 112007009183361-pct00066
Figure 112007009183361-pct00067
Figure 112007009183361-pct00068
Figure 112007009183361-pct00069
Figure 112007009183361-pct00070
실시예 220
V 2 수용체 작용제 활성의 시험관내 측정
모든 화합물에 대해 V2 수용체 작용제 활성을 측정하였으며, 본 발명의 모든 화합물들은 30μM 또는 미만의 농도에서 현저한 세포 활성화를 야기하였다. 바람 직한 화합물들은 300 nM 이하의 농도에서 현저한 활성화를 야기하며, AVP와 같이 동일한 수준의 최대 효과를 유발할 수 있다.
실시예 221
정제용 약학적 조성물
실시예 43의 화합물을 활성 물질로서 100mg 포함하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
실시예 43의 화합물 200.Og
옥수수 전분 71.Og
하이드록시프로필셀룰로스 18.0g
카르복시메틸셀룰로스 칼슘 13.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
락토스 195. Og
총 500.Og
재료들은 혼합하고, 이후 압착하여 각각 실시예 43의 화합물을 100mg씩 포함하는 250mg의 정제 2000개를 수득하였다.
전술한 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 화합물들이 표준적인 화학 기법으로 용이하게 제조되며, 이들 화합물들이 V2 수용체 작용제로서 추정되는 생물학적 특성을 가짐을 입증한다. 따라서, 이들은 현재 데스모프레신으로 치료가능한 인간의 질환, 예컨대 중추성 요붕증, 야뇨증, 및 야간뇨의 치료에 유용할 수 있음이 명 백하다. 또한, 데스모프레신과 같은 항이뇨제가 요실금 타입에 유용할 수 있음을 시사한다. 이러한 주장은 또한 본 발명의 화합물에까지 확대될 수 있다.
데스모프레신은 또한 특정 응혈성 질환 치료에 사용된다. 이러한 기능은 V2 수용체를 통해 매개된다는 것을 시사하는 좋은 증거이며(예, JE Kaufmann et a1, "Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP", J. Clin. Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et a1, "V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs", J. Pharmaco1. Exp. Ther. 282, 597-602, 1997), 따라서, 본 발명의 화합물들이 유용한 프로-응고제(pro-coagulant)인 것으로 예측된다.
인용된 모든 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (21)

  1. 식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 호변체(tautomer) 또는 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure 112008047073946-pct00071
    상기 식에서,
    W는 N 및 CR4 중에서 선택되며;
    X는 CH(R8), O, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH, 및 C(=R8) 중에서 선택되며;
    G1은 일반식 2 내지 9 중에서 선택되는 바이사이클 또는 트리사이클 융합성 아제핀 유도체 또는 일반식 10으로 표시되는 아닐린 유도체이며;
    Figure 112008047073946-pct00072
    Figure 112008047073946-pct00073
    A1, A4, A7 및 A10은 각각 독립적으로 CH2, C=O, O, 및 NR10 중에서 선택되며;
    A2, A3, A9, A11, A13, A14, A15, A19 및 A20은 각각 독립적으로 CH 및 N 중에서 선택되며;
    A5는 공유 결합이고 A6은 S이거나, 또는 A5는 N=CH이고 A6은 공유 결합이며;
    A8, A12, A18 및 A21은 각각 독립적으로 CH=CH, NH, NCH3 및 S 중에서 선택되며;
    A16 및 A17은 둘다 CH2이거나, 또는 A16 및 A17 중 하나는 CH2이고 다른 하나는 C=0, CH(OH), CF2, O, SOC 및 NR10 중에서 선택되며;
    Y는 CH=CH 및 S 중에서 선택되며;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, F, C1, Br, (C1-C6)알킬, CF3 및 O-(C1-C6)알킬 중에서 선택되며;
    R3은 H 및 (C1-C6)알킬 중에서 선택되며;
    R4 내지 R7은 독립적으로 H, F, C1, Br, (C1-C6)알킬, CF3, OH 및 O-(C1-C6)알킬 중에서 선택되며;
    R8은 H,(CH2)bR9 및 (C=O)(CH2)bR9 중에서 선택되며;
    R9는 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 테트라졸, 아제티딘, 피롤리딘, OH, 0-(C1-C6)알킬, OC(=0)(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, CHO, CO2H, CO2(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON((C1-C6)알킬)2 및 CN 중에서 선택되며;
    R10은 H, (C1-C6)알킬, CO(C1-C6)알킬 및 (CH2)dOH 중에서 선택되며;
    R11은 (C1-C6)알킬, (CH2)dAr, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, (CH2)dCOO(C1-C6)알킬, (CH2)dCOOH 및 (CH2)dOAr 중에서 선택되며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, F, C1, Br, CH(OCH3)2, CHF2, CF3, COO(C1-C6)알킬, CONH(C1-C6)알킬, (CH2)dNHCH2Ar, CON((C1-C6)알킬)2, CHO, COOH,(CH2)dOH, (CH2)dNH2, N((C1-C6)알킬)2, CONH(CH2)dAr, 및 Ar 중에서 선택되며;
    Ar은 푸릴, 메틸-피라졸릴, 메틸-1,2,4-트리아졸릴, 메틸-이미다졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 나프틸, 페닐, 피리딜-티에닐 및 트리플루오로메틸-페닐로부터 선택되며;
    a는 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
    b는 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되며;
    c는 O, 1 및 2 중에서 선택되며;
    d는 O, 1, 2 및 3 중에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, G1은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008047073946-pct00074
    Figure 112008047073946-pct00075
    상기 식에서,
    R11, R12 및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2항에 있어서, G1은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008047073946-pct00076
    상기 식에서,
    R11 및 R12은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서, G1은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008047073946-pct00077
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 하나는 메틸, Cl 또는 F이고, 나머지는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R2는 메틸 또는 Cl이고 R1 및 R3은 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, W는 C-F, C-Cl 또는 C-Br인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, W는 C-F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(R8)C(=O)이고, a는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, X는 N(R8)C(=O)이고, R8은 (CH2)bR9이고, a는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H 또는 F이고, R6 및 R7 은 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, W는 CR4이고, X는 N(R8)C(=O)이고, R1은 H이고, R2는 메틸 또는 Cl이고, R3은 H이고, R4는 F이고, R5, R6 및 R7은 H이고, a는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, G1은 Y가 CH=CH이고, A16이 CH2이고, A17이 CH2이고, R1이 H이고, R2가 메틸 또는 Cl이고, R3이 H인, 일반식 7로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, G1은 Y가 CH=CH이고, A1이 CH2이고, A2 및 A3 둘다 CH이고, R1이 H이고, R2가 메틸 또는 Cl이고, R3이 H인, 일반식 2로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    {1-[4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질카르바모일]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일}아세트산 에틸 에스테르;
    {4-{4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질카르바모일]-5-플루오로-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산 메틸 에스테르;
    {5,6-디플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
    {5-클로로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
    {5-플루오로-4-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보 닐)벤질카르보모일]-2-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일}아세트산;
    {6-플루오로-5-[2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질카르바모일]-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-일}아세트산;
    4-(3-아미노프로필)-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    4-시아노메틸-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    4-시아노메틸-8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a] [1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    7,8-디플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    7,8-디플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-클로로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-클로로-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(6,7-디하이드로디벤조[b,d]아제핀-5-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-[5-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-카르보닐]-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-3-옥소-4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-3-옥소-4-(2-옥소에틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(7,8-디하이드로-6H-5-옥사-9-아자벤조사이클로헵텐-9-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-메톡시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-메틸아미노에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-(4H,10H-3,3a,9-트리아자-벤조[f]아줄렌-9-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-(5H,11H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10-카르보닐)-2-메틸벤질아미드;
    9-플루오로-5-(2-하이드록시에틸)-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]디아제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    9-플루오로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-벤조[e][1,4]옥사제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    9-플루오로-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[e][1,4]디아제핀-1-카르복실산 2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-1-카르보닐)벤질아미드;
    8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 4-[(2-퓨란-2-일페닐)메틸카르바모일]-2-메틸벤질아미드; 및
    8-플루오로-4-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 2-메틸-4-[메틸-(2-티오펜-2-일페닐)카르바모일]벤질아미드.
  17. 제 1항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 중추성 요붕증(central diabetes insipidus)으로부터 초래되는 다뇨증을 포함한 다뇨증, 야뇨증(nocturnal enuresis), 야간뇨(nocturia), 요실금 관리, 배뇨 지연 및 출혈성 질환 중에서 선택되는 증상의 치료용인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 정제, 캡슐제 또는 사케트(sachet)를 포함한 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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