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KR100812972B1 - 간질환 예방/치료제 - Google Patents

간질환 예방/치료제 Download PDF

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KR100812972B1
KR100812972B1 KR1020017013603A KR20017013603A KR100812972B1 KR 100812972 B1 KR100812972 B1 KR 100812972B1 KR 1020017013603 A KR1020017013603 A KR 1020017013603A KR 20017013603 A KR20017013603 A KR 20017013603A KR 100812972 B1 KR100812972 B1 KR 100812972B1
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Abstract

본 발명은 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 함유하는 간질환 예방 및 치료제 및 간성상세포 활성화 억제제를 제공한다. Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물, 예를 들면, (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산은 간성상세포 활성화에 대하여 우수한 억제작용, 간조직에서 간섬유화에 대하여 억제작용 등과 같은 다양한 작용을 갖기 때문에 이는 간질환, 예를 들면, 간염, 간섬유증 예방 및 치료에 유용하다.

Description

간질환 예방/치료제{Preventives/remedies for liver diseases}
본 발명은 간질환 예방 및 치료제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 Rho 키나아제(kinase) 저해활성을 갖는 화합물을 포함하는 간질환 예방 및 치료제에 관한 것이고, 가장 특히, 본 발명은 간성상세포의 활성화에 의해 유발되는 간질환 예방 및 치료제에 관한이다.
간질환은 바이러스 감염, 알코올의 과음, 담석등과 같은 다양한 원인에 의해 발생한다. 이들 초기 병인들에 의하여 간실질(liver parenchyma)은 결합조직으로 치환되고 결과적으로 섬유화(fibrogenesis)가 진행된다. 간에서 섬유화가 진전되면서 혈행동태(hemodynamics)는 저해되고, 간재생을 손상시켜, 간부전 질환 상태를 회복불가능하게 함으로써 간경변증 및 간암으로 이행된다.
간성상세포(또는 지방 저장 세포)는 정상의 간 및 섬유화가 진행되는 간 모두에서 세포외 매트릭스을 생산하는 중요한 세포이다. 정상 상태에서, 간성상세포는 비타민A 저장부위로서 공급된다. 휴지상태에서 이 세포는 증식 활성을 나타내지 않고, 결합 조직을 구성하는 요소로서 제한된다. 그러나, 창상의 간 및 섬유화되는 간에서, 간성상세포는 그의 지방소적(lipid droplet)을 상실하고 근섬유모세포와 같은 세포로 변화한다. 이 근섬유모세포-성 세포는 높은 증식 활성을 나타내는 "활 성화된" 세포이고, 다량의 콜라겐 및 다른 세포외 매트릭스 단백질을 합성하며, 평활근형의 α-액틴 및 데스민을 발현시킨다. 그러므로, 간성상세포는 간의 섬유화, 및 추가로 간섬유증의 병인에서 중요한 역할을 한다(Shimizu, I. et al., Gut 44(1), 127-136(1999)).
따라서, 간성상세포의 활성화를 저해하는 물질이 간성상세포 활성화에 의해 발생하는 간의 섬유화의 예방 및 치료에 유효하다고 사료된다.
간성상세포 활성화에 대하여 억제작용을 갖는 저분자량의 화합물로서, 트리코스타틴 및 에스트라디올인 히스톤 데아세틸라아제 억제제가 앞서 보고되어 있다(JP-A-10-114681, Shimizu, I. et al., 동일문헌).
WO 98/06433호에, 하기 언급하는 화학식(I)의 화합물 및 이소퀴놀린설폰아미드 유발체가 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물로서 기재되어 있고, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물로서 이소퀴놀린 유발체 또한 보고되어 있다(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998).
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 WO 98/06433호에 개시되고, 넓게는 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 뇌혈관 경련저해제, 천식치료제, 말초순환장해 치료제, 조산예방제, 동맥경화치료제, 항암제, 항염증제, 면역저해제, 자기면역질환치료제, 항AIDS제, 골다공증치료제, 망막증치료제, 뇌기능개선제, 피임제, 소화관감염예방약으로서 유용하다고 기재되어 있다. 그러나 WO 98/06433호에는 간성상세포 활성화 억제제 또는 간질환의 예방 및 치료제에 유용하다는 것을 알려주지 못하고 있고, 이같은 효과를 암시하는 기재도 없다.
또한 일반식 (I)의 화합물은 강력하고 지속성이 있는 관상(coronary), 뇌, 신장 및 말초동맥 등의 순환기계 질환 예방 및 치료제(예, 고혈압치료제, 협심증치료제, 신장 및 말초순환장애치료제, 뇌혈관경련저해제 등)로서, 더욱이 천식치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다.(JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 및 WO95/28387).
또한 상기 기재된 WO98/06433호에서 기술된 이소퀴놀린설폰아미드 유발체는 혈관확장제, 고혈압치료제, 뇌기능개선제, 항천식제, 심장보호제, 혈소판응집저해제, 정신증후치료제, 항염증제, 과점성증후군치료 또는 예방제, 간질환치료제, 안압저하제, 뇌혈전에 의한 운동마비의 개선제, 바이러스 감염증 예방제 및 전사조절인자저해제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(JP-A-57-200366, JP-A-61-227581, JP-A-2-256617, JP-A-4-264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-80569, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277979, WO97/23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 및 JP-A-10-87491).
또한 상기 문헌(Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1)Suppl., R219, 1998) 기재의 이소퀴놀린 유발체는 혈관경련에 의한 뇌조직장애의 예방 및 치료제로서 유용하다는 것이 공지되어 있다(WO 97/28130). 그러나, 간성상세포 활성제 또는 간질환 예방 및 치료제로서 Rho 저해활성을 갖는 이들 화합물이 유용하다고 기재되지 않았으며, 이런 유용성을 암시하는 기재도 없다
발명의 개시
본 발명은 간질환, 특히, 간의 섬유화와 관련된 상기 언급된 문제점을 해결 하고자 하며, 간질환 예방 및 치료제 및 간성상세포의 활성화 억제제를 공급하는 것을 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 간염, 간섬유증, 간경변증, 간암 등의 예방 및 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 간성상세포 활성화를 억제하고 간조직에서 간 섬유화를 억제하며, 상기 화합물이 간성상세포 활성화 억제제로서 유용하고 간염, 간섬유증, 간경변증, 간암 등과 같은 간질환의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 발견하여 본 발명은 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기의 것을 제공한다.
(1) Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 포함하는 간질환 예방 및 치료제.
(2) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 및 치료제:
Figure 112001027274041-pct00108
상기 식에서,
Ra 는 하기 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001027274041-pct00109
Figure 112001027274041-pct00110
상기 화학식 (a) 및 (b)에서,
R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식 (d)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001027274041-pct00111
여기에서, R6 은 수소, 알킬 또는 화학식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고, R7 은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R6 및 R7 은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내며:
Figure 112001027274041-pct00112
여기에서, R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
화학식 (c)에서,
L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 화학식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
Figure 112001027274041-pct00113
Figure 112001027274041-pct00114
여기에서, B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
W 는 알킬렌을 나타내며,
Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
X 는 알킬렌을 나타내며,
Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
화학식 (c)에서,
파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R5 는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알 킬을 나타내고,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 및 치료제:
Figure 112001027274041-pct00115
상기 식에서,
Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
Figure 112001027274041-pct00116
Figure 112001027274041-pct00117
여기에서,
R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나, R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소 원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
Figure 112001027274041-pct00118
여기에서,
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며, l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(4) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+) -N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 및 치료제.
(5) 상기 (1)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 및 치료제.
(6) 상기 (1) 내지 (5)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간성상세포 활성화에 의해 유발되는 간질환 예방 및 치료제.
(7) 상기 (1) 내지 (6)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간염, 간섬유증, 간경변증 및 간암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 간질환 예방 및 치료제.
(8) Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 포함하는 간성상세포 활성화 억제제.
(9) 상기 (8)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히 일반식 (I')의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 함유하는 간성상세포 활성화 억제제.
(10) 상기 (8)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜 스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간성상세포 활성화 억제제.
(11) 상기 (8)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간성상세포 활성화 억제제.
(12) Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 간질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(13) 상기 (12)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히, 일반식 (I')의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 함유하는 간질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(14) 상기 (12)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(15) 상기 (12)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(16) 상기 (12) 내지 (15)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간성상세포 활성화에 의해 유발된 간질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(17) 상기 (12) 내지 (16)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간염, 간섬유증, 간경변증 및 간암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 간질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(18) 유효량의 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(19) 상기 (18)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히, 일반식 (I')의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인, 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(20) 상기 (18)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인, 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(21) 상기 (18)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜 스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(22) 상기 (18) 내지 (21)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간성상세포 활성화에 의해 유발된 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(23) 상기 (18) 내지 (22)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간염, 간섬유증, 간경변증 및 간암으로부터 선택되는 적어도 하나인 간질환을 예방 및 치료하는 방법.
(24) 간질환 예방 및 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 용도.
(25) 상기 (24)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히, 일반식 (I')의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 용도.
(26) 상기 (24)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 용도.
(27) 상기 (24)에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 및/또는 그의 약제학적으 로 허용되는 산부가염인 용도.
(28) 상기 (24) 내지 (27)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간성상세포의 활성화에 의해 유발되는 용도.
(29) 상기 (24) 내지 (28)중 어느 하나에 있어서, 간질환이 간염, 간섬유증, 간경변증 및 간암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 용도.
(30) 상기 (12) 내지 (17)중 어느 하나의 간질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 그 약제학적 조성물은 간질환의 예방 및 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야만 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
도 1은 Y-27632[Y-27632: (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl·H2O]가 비첨가된 간성상세포의 위상차현미경사진이다.
도 2는 Y-27632를 첨가한 간성상세포의 위상차현미경사진이다.
도 3은 매슨 트리크로 스테인에 의해 염색된 랫트(대조군) 간조직의 대표사진이다.
도 4는 매슨 트리크로 스테인에 의해 염색된 랫트(Y-27632 투여군) 간조직의 대표사진이다.
본 발명에서 간성상세포의 "활성화"은 간에서 콜라겐 I형 및 III형의 합성 증가, 세포 증식, 평활근 α-액틴형의 발현 등과 연관된 상태를 말한다. 형태학적 으로, 비-활성형 세포는 수상돌기 형태를 갖는 방추상을 갖다. 한편, 활성화된 간성상세포는 그의 지방소적(lipid droplet)을 상실하고 근섬유모세포와 같은 신전된 형태의 세포로 변화한다.
간염은 바이러스성 간염, 독성간염, 자가면역성간염 등, 및 진행 방식에 따라 급성간염 및 만성간염으로 분류된다. 본 발명에서 간염이 간성상세포의 활성화등과 같은 원인에 의해 간세포에서 퇴행성 소견을 제공하는 한, 이는 그와 무관한 어느 원인도 포함한다.
또한, 본 발명에서 간섬유증, 간경변증 및 간암은 간성상세포의 활성화 등과 같은 다양한 원인에 의해 발생한 어느 형태를 포함한다.
본 발명에서, Rho 키나아제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/스레오닌 키나아제를 의미한다. 예를 들어, ROKα(ROCKII: Leung, T. et al, J. Bio1. Chem., 270, 29051∼29054, 1995), p 160 ROCK(ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885∼1893, 1996) 및 세린/스레오닌 키나아제 활성을 갖는 그밖의 다른 단백질이 예시된다.
본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물로는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 것이면 어떠한 것이라도 가능하다. 구체적으로는 상기 WO98/06433호 및 WO97/28130호[특히, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl., R219, 1998]에 기재된 아미드 화합물, 이소퀴놀린설폰아미드 화합물 및 이소퀴놀린 유발체을 언급할 수 있다.
예컨대, 상기 아미드 화합물로서는 상기 일반식 (I)의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')의 화합물이 사용된다. 상기 이소퀴놀린설폰산 유발체로서는 염산 파수딜(fasudil)[헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린설포닐)-1-H-1,4-디아제핀] 등이 사용된다. 상기 이소퀴놀린 유발체로서는 이염산 헥사히드로-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (S)-(+)-헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 이염산 헥사히드로-7-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 이염산 헥사히드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (R)-(-)-헥사히드로-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀, 염산 (R)-(+)-헥사히드로-5-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐)]-1-H-1,4-디아제핀 등이 사용된다.
바람직하게는 일반식 (I)의 아미드 화합물, 특히 바람직하게는 일반식 (I')의 아미드 화합물이 사용된다.
본 발명에서, 1 종의 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 단독으로 사용될 수 있거나, 필요에 따라 수종의 화합물이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 일반식 (I) 및 (I')의 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R, R' 및 R1 에서의 알킬은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이며, 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬 부위가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 상기 언급된 사이클로알킬이며 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)인 것이며, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필, 사이클로헵틸프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸, 사이클로헵틸부틸, 사이클로프로필헥실, 사이클로펜틸헥실, 사이클로헥실헥실, 사이클로헵틸헥실 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 아르알킬은 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등과 같은 페닐알킬이 있다.
R, R' 및 R1 의 환상에서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환체는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬(R, R' 및 R1 에서의 알킬과 동일), 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡 시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시), 아르알킬(R, R' 및 R1 에서의 아르알킬과 동일) 또는 할로알킬(1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환된 R, R' 및 R1 에서의 알킬로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등이 예시된다), 니트로, 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
인접한 질소원자와 함께 R 및 R1 또는 R' 및 R1 이 결합하여 형성된 그룹은 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 5 또는 6-원 환 및 그의 결합환이다. 이들의 예로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸릴, 2,3-디하이드로티아졸-3-일 등이 포함된다. 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬 및 할로알킬 등이 예시된다. 여기에 사용된 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R2 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 아실은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일(예: 아세 틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴 등)이다.
R3 및 R4 에서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬을 갖는 알킬아미노이다. 이들의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다.
R3 및 R4 에서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일이고, 벤질 또는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일 등인 것이며, 이들로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬인 것이며, 이들로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬옥시는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필 옥시, 4-페닐부틸옥시 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질티오, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 모노- 또는 디알킬카바모일은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 모노- 또는 이치환된 카바모일이며, 이들로 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등이 예시된다.
R5 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R5 에서의 알콕시카보닐옥시는 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, sec-부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 알카노일옥시는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일인 것이며, 이들로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 아르알킬옥시카보닐옥시는 아르알킬 부위가 C1-C4-알킬을 갖는 아르알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시카보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카보닐옥시, 3-페닐프로필옥시카보닐옥시, 4-페닐부틸옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R6 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R8 및 R9 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R8 및 R9 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R7 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, R7 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클을 형성하는 R6 및 R7 에 의해 함께 형성된 그룹은 이미다졸-2-일, 트리아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 갖는 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일 등이다. 여기에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 할로알킬 등이 예시된다. 여기에서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에서의 하이드록시알킬은 1 내지 3 개의 하이드록시에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이 예시된다.
R10 및 R11 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R10 및 R11 에서의 할로알킬 및 알콕시카보닐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R10 및 R11 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에 의해 함께 형성된 사이클로알킬은 R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬과 동일하다.
L 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
L 에서의 아미노알킬은 아미노에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 아미노알킬이며, 이들로 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 등이 예시된다.
L 에서의 카바모일알킬은 카바모일에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이며, 이들로 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-카바모일헥실 등이 예시된다.
L 에서의 프탈이미도알킬은 프탈이미드에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분지상 알킬이다. 이들로 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-프탈이미도에틸, 3-프탈이미도프로필, 4-프탈이미도부틸, 5-프탈이미도펜틸, 6-프탈이미도헥실 등이 예시된다.
B 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알콕시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 하이드록시알킬은 R10 및 R11 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알카노일옥시알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일 부위를 갖는 알카노일옥시에 의해 치환된 것이며, 이들로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸 등이 예시된다.
B 에서의 알콕시카보닐알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬이 탄소원자수 1 내지 6 의 알콕시 부위를 갖는 알콕시카보닐에 의해 치환된 것이며, 이들로 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 이소프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 이소부톡시카보닐메틸, sec-부톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 펜틸옥시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 프로폭시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐에틸, 부톡시카보닐에틸, 이소부톡시카보닐에틸, sec-부톡시카보닐에틸, t-부톡시카보닐에틸, 펜틸옥시카보닐에틸, 헥실옥시카보닐에틸 등이 예시된다.
Q1, Q2 및 Q3 에서의 할로겐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Q1 및 Q2 에서의 아르알킬옥시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
Q3 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
W, X 및 Y 에서의 알킬렌은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬렌이며, 이들로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 예시된다.
Y 에서의 알케닐렌은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알케닐렌이며, 이들로 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 예시된다.
Rb 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rc 에서의 질소를 갖는 단일환이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸 등이고 축합환인 경우 헤테로사이클로는 피롤로피리딘(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4-b]피리딘 등), 피라졸로피리딘(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 등), 이미다조피리딘(예: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 등), 피롤로피리미딘(예: 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘 등), 피라졸로피리 미딘(예: 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 등), 이미다조피리미딘(예: 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5 -d]피리미딘 등), 피롤로트리아진(예: 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예: 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 등), 트리아졸로피리딘(예: 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 등), 트리아졸로피리미딘 (예: 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 등), 시놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예: 피리도[2,3-c]피리다진 등), 피리도피라진(예: 피리도[2,3-b]피라진 등), 피리도피리미딘(예: 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘 등), 피리미도피리미딘(예: 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘 등), 피라지노피리미딘(예: 피라지노[2,3-d]피리미딘 등), 나프티리딘(예: 1,8-나프티리딘 등), 테트라졸로피리미딘(예: 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 등), 티에노피리딘(예: 티에노 [2,3-b]피리딘 등), 티에노피리미딘(예: 티에노[2,3-d]피리미딘 등), 티아졸로피리딘(예: 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘 등), 티아졸로피리미딘(예: 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 등), 옥사졸로피리딘(예: 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 등), 옥사졸로피리미딘(예: 옥사졸로 [4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 등), 퓨로피리딘(예: 퓨로[2,3-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘 등), 퓨로피리미딘(예: 퓨로[2,3-d]피리미딘, 퓨로[3,2-d]피리미딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리미 딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 등), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 등이 예시된다. 이들 환이 수소화된 방향족 환을 형성하는 경우, 환중의 탄소원자는 카보닐일 수 있고, 예를 들어 2,3-디하이드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디하이드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘 등이 포함된다.
이들 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 알콕시알킬(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
여기에서, 임의로 치환된 히드라지노의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 이때 알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, 임의로 치환된 히드라지노의 예로 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 예시된다.
일반식 (I)로는 하기 화합물들이 예시된다:
(1) 4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(2) 1-벤질옥시카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(3) 1-벤조일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(4) 1-프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(5) 1-[3-(2-(2-티에닐메틸)페녹시)-2-하이드록시프로필]-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(6) 4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(7) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(8) 3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(9) 1-벤질-3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(10) 1-(2-(4-벤질옥시페녹시)에틸)-4-(N-(2-피리딜)-N-벤질카바모일)피리딘,
(11) 1-포르밀-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(12) 4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(13) 1-이소프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(14) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(15) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(16) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(17) 1-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(18) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(19) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(20) 1-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(21) 1-디페닐메틸-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(22) 1-[2-(4-(5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일)페닐)에틸]-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(23) 1-(4-(4,5-디하이드로-2-푸릴)페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(24) 1-(2-니트로페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(25) 1-(2-아미노페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(26) 1-니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(27) 1-이소니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(28) 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(29) 1-아세틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(30) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(31) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(32) 1-(1-(4-하이드록시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(33) 1-(1-(4-벤질옥시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(34) 1-(2-(4-하이드록시페녹시)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(36) 1-(1-메틸-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(37) 1-신나밀-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(38) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(39) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(40) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(41) 1-(2-페닐에틸)-4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(42) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(43) 1-(3-클로로페닐)카바모일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(44) 4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(45) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(46) 1-니코티노일-3-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(47) 1-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(48) 1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(49) 1-(4-니트로벤질)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(50) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(51) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(52) 4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(53) 1-(2-클로로니코티노일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(54) 3-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(55) 1-(4-프탈이미도부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(56) 1-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시신나모일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(57) 1-카바모일메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(58) 1-벤질옥시카보닐-4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(59) 4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(60) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(61) 트랜스-4-아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(62) 트랜스-4-포름아미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(63) 트랜스-4-디메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(64) N-벤질리덴-트랜스-(4-피리딜카바모일)사이클로헥실메틸아민,
(65) 트랜스-4-벤질아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(66) 트랜스-4-이소프로필아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(67) 트랜스-4-니코티노일아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(68) 트랜스-4-사이클로헥실아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(69) 트랜스-4-벤질옥시카복사미드-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(70) 트랜스-4-아미노-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(71) 트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(72) 트랜스-4-아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(73) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-사이클로헥산카복실산,
(74) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이 클로헥산,
(75) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(76) (+)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(77) (-)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(78) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(79) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(80) (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(81) (-)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(82) 트랜스-4-(4-클로로벤조일)아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(83) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(84) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(85) 트랜스-4-메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(86) 트랜스-4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(87) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(88) 트랜스-4-아미노메틸-1-[(3-하이드록시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥 산,
(89) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(90) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-[(3-벤질옥시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(91) 트랜스-4-프탈이미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(92) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(93) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(94) 4-(트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(95) 4-(트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(96) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(97) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(98) 트랜스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(99) 트랜스-4-(2-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(100) 트랜스-4-(2-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(101) 트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(102) 트랜스-4-아미노메틸-트랜스-1-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥 산,
(103) 트랜스-4-벤질아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(104) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(105) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(N-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(106) 트랜스-4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(107) 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(108) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(109) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(111) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(112) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이 클로헥산카복사미드,
(113) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(114) (+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(115) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(116) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(117) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(118) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(119) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(120) 트랜스-N-(7H-이미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(121) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(122) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(123) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(124) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(125) 트랜스-N-(4-피리다지닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(126) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(128) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(129) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(130) 트랜스-N-(3-시아노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(131) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(132) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(133) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(134) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(135) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(136) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(137) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(138) 트랜스-N-(2-아지드-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(139) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(140) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(141-1) 트랜스-N-(2-카복시-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(141-2) (R)-(+)-트랜스-N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(142) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(143) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(144) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(145) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(146) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(147) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(148) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(149) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(150) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(151) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(152) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(153) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-옥틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(154) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-벤질-3-에틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(155) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(156) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(157) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(158) N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
(159) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드,
(160) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드,
(161) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(162) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(163) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
(164) N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드,
(165) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(166) (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(167) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(168) N-(4-피리딜)-4-구아니디노벤즈아미드,
(169) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드,
(170) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드,
(171) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-하이드록시벤즈아미드,
(172) N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드,
(173) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(174) N-(4-피리딜)-3-아미노-4-아미노메틸벤즈아미드,
(175) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(176) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(177) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(178) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드,
(179) (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(180) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(181) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드,
(182) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(183) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸) - 3-아지드벤즈아미드,
(184) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-하이드록시벤즈아미드,
(185) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(186) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(187) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(188) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드,
(189) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(190) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(191) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)벤즈아미드,
(192) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(193) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(194) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(195) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-아미노아세틸-4-피페리딘카복사미드,
(196) N-(1-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(197) N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미 드,
(198) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(199) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-아미디노-4-피페리딘카복사미드,
(200) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(201) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-벤질-4-피페리딘카복사미드,
(202) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(203) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드.
화합물 (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) 및 (179)가 바람직하다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가 염일 수 있으며, 이때 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 및 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시크르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은 유기산이 예시된다. 카복실 그룹을 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신 등과 같은 아미노산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 1/2 하이드레이트, 1/3 하이드레이트, 1/4 하이드레이트, 2/3 하이드레이트, 3/2 하이드레이트 등이 본 발 명에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
상기 언급된 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 광학 이성체, 그의 라세메이트 또는 시스-트랜스 이성체를 갖는 경우, 이들은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 이성체는 통상적인 방법으로 분리할 수 있거나, 이성체의 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염은 인간, 소, 말, 개, 마우스, 랫트 등을 포함한 포유동물에게 간성상세포의 활성화 저해작용, 간조직에서 섬유화 억제와 같은 다양한 작용을 갖는다. 그러므로, 이들은 바람직하게 간성상세포의 활성화 억제제, 간염, 간섬유증, 간경변증, 간암 등과 같은 간 질환의 예방 및 치료제 또는 간성상세포 활성화에 의해 유발된 간질환 예방 및 치료제로서 사용될 수 있다.
Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 의약으로서 사용되는 경우, 일반 제제로서 제조되고 제제는 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
예를 들어, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체(예: 부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 교미제(corrigent), 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 경구 또는 비경구 제제용으로 적합한 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예: 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 안연고 등의 형태로 수득한다.
고형 제제를 제조하는 경우, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 정제는 필요에 따라 전형적으로 코팅하여 당의정, 장용피정, 필름-코팅정, 이상(two-layer) 정제 및 다상 정제를 수득할 수 있다.
반고형 제제를 제조하는 경우, 동물 및 식물성 지방 및 오일(예: 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 미네랄 지방 및 오일(예: 바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예: 호호바유, 카바우바 왁스, 비즈왁스 등), 부분 또는 완전 합성 글리세롤 지방산 에스테르(예: 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등이 사용된다.
상업적으로 구입가능한 이들 제품의 예로 Whitepsol(Dynamitnovel Ltd. 제품), Farmazol(NoF Corporation) 등이 포함된다.
액형 제제를 제조하는 경우, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다. 주사제를 제조하는 경우, 생리 식염수, 등장액, 오일(예: 참깨유 및 대두유) 등과 같은 멸균 수 용액이 사용된다. 필요에 따라, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 비이온성 계면활성제, 가용화제(예: 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등과 같은 적합한 현탁제가 함께 사용될 수 있다. 또한, 점안제를 제조하는 경우, 수성 액체 또는 수용액, 특히 멸균 주사용 수용액이 사용된다. 점안제는 적합하게는 완충제(완충제는 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 카보네이트 완충액 등이 자극을 감소하기 위해 적합하다), 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점조제, 킬레이트제, pH 조정제(일반적으로, pH는 약 6∼8.5로 조정하는 것이 바람직하다), 방향제와 같은 각종 첨가제를 임의 첨가할 수 있다.
이들 제제의 유효성분인 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물의 양은 제제의 0.1∼100중량%, 적합하게는 1∼50중량%이다. 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라지지만, 통상 경구투여의 경우, 성인 1일당 1∼500mg 정도이고, 이들을 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 제조 실시예 및 약리작용을 언급함으로써 더욱 상세히 설명한다. 다만, 본 발명이 이들에 의해 어떤 방식으로든 제한되지는 않는다.
본 발명의 제제를 제조하는 방법은 제조 하기 제조 실시예에서 설명한다.
본 발명에서 사용되는 Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물을 또한 용이하게 본 발명의 화합물로 언급한다.

제제 실시예 1 : 정제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 50.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
결정성 셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 후, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. Ø7 ㎜ 펀치를 사용하여 정제당 120 ㎎의 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2 : 캅셀제
본 발명의 화합물 10.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
옥수수 전분 35.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 ㎎
활석 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
본 발명의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩(knead)한 다음에, 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 경질 캅셀(No.4)에 충전하여 120 ㎎의 캅셀제를 수득하였다.
본 발명의 약제의 약리작용을 하기 실험예에 설명한다.
하기의 실험예에서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물: (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl + 1H2O(이하, Y-27632라 함)을 사용하였다.
실험예 1: 간성상세포의 세포 형태에 대한 효과
Friedman 등의 방법(Friedman S.L, et al., Proc Natl Acda Sci USA 1985; 82: 8681-8685)에 따라 수컷 Wister 랫트로부터 간성상세포(HSC0를 조제하였다. HSC를 20% 우태혈청(FCS)을 함유하는 둘베코스 모디파이드 이글스 배지(DMEM)중에 배양하고 3 내지 8회의 계대후 세포를 사용하였다. 파이브로넥틴(10μg/㎖)로 처리된 디쉬에 시험에 사용하는 HSC를 심고, 24시간동안 20% FCS를 함유하는 DMEM중에 배양하고, 1% FCS를 함유하는 DMEM 또는 Y-27632(30μM) 및 1% FCS를 함유하는 DMEM로 교환하였다. 한시간 후, HCS를 3.7% 포름알데하이드 용액으로 고정하고 위 상차현미경하에서 관찰하였다. 결과, Y-27632가 비첨가된 배지중에 세포는 신전(extend)(활성형)하였지만 Y-27632가 첨가된 것은 수상돌기형태(dendroidal protrusion)를 갖는 방추상(비-활성형)으로 가정되었다. 결과는 도 1-2에 나타낸다.
시험예 2 : 간성상세포중 콜라겐 I형에 대한 생산 효과
실험예 1에서와 동일한 방법으로, HSC를 랫트 간으로부터 조제하고 8일동안 20% FCS를 함유하는 DMEM 배지중에 배양하고 FCS가 비첨가된 DMEM 또는 Y-27632(30μM)를 함유하고 FCS가 비첨가된 DMEM으로 교환하였다. 48시간동안 배양한 후, 상층액중에 포함된 콜라겐 I의 양을 ELISA(효소면역측정법(enzyme-linked immunoassay)(Moshage H et al., Hepatology 1990; 12: 511-518)로 측정하였다. 결과, Y-27632가 비첨가된 그룹의 양은 19.5±3.0μg/μg DNA이고, Y-27632가 첨가된 그룹의 양은 8.2±2.3μg/μg DNA이었으며, 이는 Y-27632가 첨가된 그룹에서 유의하게 낮은 수준을 나타내었다(p<0.01, n=4).
실험예 3: 디메틸니트로스아민에 의해 유발된 간섬유증을 갖는 랫트에 대한 효과
(방법)
4주동안 주당 연3일(총 12회)동안 1% 디메틸니트로스아민(100㎕/100g 중량)을 수컷 위스타 랫트에 복강내 투여하여 간섬유증 모델 랫트를 조제하였다. Y-27632 투여 그룹에, 디메틸니트로스아민을 투여하기 시작한 날부터 4주동안 매일 Y-27632(30mg/kg)을 경구 투여하였다. 대조군에게는, 생리식염수를 투여하였다. 4 주후, 간을 적출하고, 조직의 섬유화 정도, 콜라겐 함유량 및 하이드록시프로린 양을 측정하였다.
섬유화 정도를 하기와 같이 측정하였다. 적출된 간의 일부를 밤새도록 포르말린 용액으로 고정하고, 파라핀 임베이디드 절편(paraffin embedded piece)을 제조하고 매슨 트리크롬(Masson trichrome) 스테인으로 염색하였다. 염색된 상을 디지털 카메라(Fujix HC-1000, Fuki Film, Tokyo, Japan)를 통해 컴퓨터에 입력하고, 컴퓨터-연결된 형태측정 분석기(MacScope, Mitani corporaition, Fukui, Japan)를 사용하여, 섬유화 정도로서 밝은 녹색으로 염색된 콜라겐 부위의 면적비를 측정하였다.
Shiba 등의 방법(Shiba M, et al.,Liver, 1998, Jun; 18(3): 196-204)에 따라 조직 콜라겐의 양을 하기와 같이 측정하였다. 즉, 적출된 간의 일부를 폴리트론 PCU-2 균질화기(Kinematica, Luzern, Switzerland)중에 33배의 양(㎖/g)의 0.5M 아세트산 수용액으로 균질화하였다. 균질액을 동결융해후 2분동안 초음파처리하였다. 산을 추출한 후, 불용성 콜라겐을 함유하는 분획을 60분동안 80℃에서 가열하여 불용성 콜라겐을 가용성 젤라틴으로 전환시켰다. 시르콜 콜라겐 에세이 키트(Biocolor, Belfast, Northern Ireland)로 젤라틴의 양을 측정하였다.
하이드록시프롤린의 양을 하기와 같이 측정하였다. 적출된 간의 일부를 폴리트론 PCU-2 균질화기(Kinematica, Luzern, Switzerland)중에 10배의 양(㎖/g)의 생리식염수로 균질화하였다. Fujiware 등의 방법(Fujiware et al., Anal. Biochem. 1987: 166: 72-8)에 따라 고성능 액체 크로마토그래피(SRL Inc., Tachikawa, Japan)으로 하이드록시프롤린의 양을 측정하였다.
(결과)
대조군(4마리의 랫트)의 섬유화 정도는 13.4±2.3%이었지만 Y-27632 투여 그룹(5마리의 랫트)의 수준은 6.3±0.7%(Mann-Whiteney 유의성 검정에 의한 p<0.05)이었고, Y-27632 투여에 의하여 섬유화가 유의하게 억제되었음을 나타내었다. 대조군(4마리의 랫트)의 조직중 콜라겐의 함유량은 808.5±122.4μg/100mg-랫트 중량이고 Y-27632 투여 그룹(5마리의 랫트)의 조직중 콜라겐의 함유량은 601.3±67.7μg/100mg-랫트의 간중량(Mann-Whiteney 유의성 검정에 의한 p<0.05)이었고, 이는 Y-27632 투여에 의하여 조직 콜라겐의 함유량이 유의하게 저하되었음을 나타내었다. 대조군(4마리의 랫트)의 조직중 하이드록시프롤린 함유량은 59.5±14.1μmol/g-랫트의 간중량이고 Y-27632 투여 그룹(5마리의 랫트)의 조직중 하이드록시프롤린의 함유량은 29.8±9.1μmol/g-랫트의 간중량(Mann-Whiteney p<0.05 유의성 검정)이었고, 이는 Y-27632 투여에 의하여 조직 하이드록시프롤린의 함유량이 유의하게 저하되었음을 나타내었다.
매슨 트리크롬 스테인에 의해 염색된 조직의 사진을 도 3-4에 나타낸다.
상기 제제 제조예 및 약리학적 실험으로부터, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물은 간성상세포의 활성화를 억제시키고 간섬유증을 갖는 동물 모델에서 간섬유생산을 억제시키기 때문에, 이는 간성상세포의 활성화 억제제 및 간질환, 예를 들면, 간염, 간섬유증, 간경변증, 간암 등에 대한 예방 및 치료제로서 유용함이 명 백하다.
본 출원은 일본에서 출원한 특허출원 제120624/1999호에 기초하며, 이 내용은 참고문헌에 의해 본 명세서에 삽입된다.

Claims (34)

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  3. Rho 키나아제 저해활성을 갖는 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는,
    간성상세포 활성화에 의해 유발된 간염, 간섬유증 및 간경변증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 간질환 예방 또는 치료제:
    Figure 112007054584816-pct00019
    상기 식에서,
    Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
    Figure 112007054584816-pct00020
    Figure 112007054584816-pct00021
    여기에서,
    R' 는 수소를 나타내고,
    R1 은 수소를 나타내며,
    R2 는 수소를 나타내고,
    R3 및 R4 는 각각 수소를 나타내며,
    A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
    Figure 112007054584816-pct00119
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소 또는 (C1-10)알킬을 나타내며,
    l 및 n 은 각각 0이고, m 은 1을 나타내고,
    Rb 는 수소를 나타내며,
    Rc 는 피리딘, 피롤로피리딘 또는 피라졸로피리딘을 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 또는 치료제.
  5. 제 3 항에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 또는 치료제.
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  15. Rho 키나아제 저해활성을 갖는 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는,
    간성상세포 활성화에 의해 유발된 간염, 간섬유증 및 간경변증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112007054584816-pct00078
    상기 식에서,
    Ra' 는 하기 화학식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
    Figure 112007054584816-pct00079
    Figure 112007054584816-pct00080
    여기에서,
    R' 는 수소를 나타내고,
    R1 은 수소를 나타내며,
    R2 는 수소를 나타내고,
    R3 및 R4 는 각각 수소를 나타내며,
    A 는 하기 화학식 (e)의 그룹을 나타내고:
    Figure 112007054584816-pct00120
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소 또는 (C1-10)알킬을 나타내며,
    l 및 n 은 각각 0이고, m 은 1을 나타내고,
    Rb 는 수소를 나타내며,
    Rc 는 피리딘, 피롤로피리딘 또는 피라졸로피리딘을 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, Rho 키나아제 저해활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 간질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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