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KR100622138B1 - 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해 - Google Patents

아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해 Download PDF

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KR100622138B1
KR100622138B1 KR1020007007014A KR20007007014A KR100622138B1 KR 100622138 B1 KR100622138 B1 KR 100622138B1 KR 1020007007014 A KR1020007007014 A KR 1020007007014A KR 20007007014 A KR20007007014 A KR 20007007014A KR 100622138 B1 KR100622138 B1 KR 100622138B1
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티모씨 브루노 로윈저
홀거 폴센
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윌리암 제이. 스코트
로저 에이. 스미쓰
질 이. 우드
홀리아 하토움-모크다드
제프리 존슨
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로버트 시블리
티파니 투르너
캐서린 브렌난
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바이엘 코포레이션
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Abstract

치환된 우레아 화합물을 사용하여 라프 키나제에 의해 매개되는 종양을 치료하는 방법 및 그러한 화합물.
라프 키나제

Description

아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한 라프 키나제의 저해{INHIBITION OF RAF KINASE USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS}
본 발명은 라프에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 아릴 우레아계 화합물의 용도에 관한 것이다.
p21ras 종양유전자(oncogene)는 사람의 고형 암의 발생 및 전개에 있어서 주요한 원인이고, 사람의 모든 암에서 30%가 변이된다(Bolton et al. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). 통상의, 변이되지 않은 형태에서, 라스(ras) 단백질은 거의 모든 조직에서 성장 인자 수용체에 의해 제어되는 신호전달경로에서 주요한 요소이다(Avruch et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). 생화학적으로, 라스는 구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질이고, GTP-결합 활성화 및 GDP-결합 휴지기 형태의 순환은 라스의 내재적 GTPase 활성 및 다른 조절단백질에 의해서 엄격하게 조절된다. 암세포의 라스 변이체에 있어서, 내재적 GTPase 활성이 약화되고, 따라서 상기 단백질은 구성적 성장 신호를 하류 효과자(downstream effectors), 예컨대 라프 키나제 등에 전달한다. 이는 이들 변이체를 갖는 세포가 종양성 성장을 유도한다(Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). 라프 키나제에 대한 불활성화 항체를 투여하여, 또는 우세한 음성 라프 키나제 또는 라프 키나제의 기질인 우세한 음성 MEK를 함께 발현시켜 라프 키나제의 신호전달 경로를 저해시킴으로써, 활성 라스의 효과에 대한 저해가 형질 전환된 세포를 정상세포의 표현형으로 복귀시키고(see: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) 또한 안티센스 RNA(antisense)에 의한 라프발현의 저해는 세포막 관련 종양유전자의 세포증식을 차단할 수 있다는 것이 알려져 있다. 이와 유사하게, 라프 키나제의 저해(안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드에 의한)는 생체외 및 생체내에서 다양한 사람 종양유형의 성장저해와 관련이 있다(Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
발명의 요약
본발명은 효소 라프 키나제의 저해제인 화합물을 제공한다. 상기 효소는 p21ras의 하류 효과자(downstream effector) 이기 때문에, 라프 키나제에 의해 매개되는 종양 또는 암세포의 성장의 치료를 위해 라프키나제 경로의 저해가 처방된 경우, 즉각적인 저해제는 사람 또는 동물용 약학 조성물에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 사람 또는 동물 종양, 예컨대 쥐의 고체 종양에 유용하다. 왜냐하면, 이들 종양의 진전은 라스 단백질 신호전달 경로에 의존적이기 때문에 라프 키나제를 저해, 즉 상기 폭포를 중단시킴으로써 치료에 민감하게 한다. 따라서, 본 발명의 화 합물은 고체종양, 예컨대 암종(carcinomas)(예를 들면, 허파, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장, 골수 질환(예를 들면, 골수 백혈병) 또는 아데노마(예를 들면, 연모 췌장 아데노마 등에서의 암종)의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 라프 경로를 저해하는 아릴 우레아라고 통상 기술되는 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 아릴 및 헤테로아릴 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 인간 또는 포유류에서 라프에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 식 I의 화합물을 투여하여 라프 키나제에 의해 매개되는 질병 암세포의 성장을 치료하는 방법 및 식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112000012828881-pct00001
I
상기 식 I에서, B는 치환 또는 비치환된, 트리시클릭(tricyclic, 이하 "3중 고리")까지, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로서, 30개 이하의 탄소원자를 갖고, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군중에서 0-4원을 함유하는 적어도 5 또는 6원 방향족 구조를 갖는다. A는 아래에 자세히 기술될 헤테로아릴 부분이다.
B의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 분리된 고리구조를 가질 수 있으며, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬 구조의 조합을 포함할 수 있다. 이들 아릴 및 헤테로아릴 부분의 치환체는 광범위하게 변화가능하며, 할로겐, 수소, 히드로설파이드, 시 아노, 아민 및 탄소-기저 부분을 포함하고, 하나 이상의 황, 질소, 산소 및/또는 할로겐을 포함하고, 아래에 보다 상세히 기술되어 있다.
식 I 중 B의 적절한 아릴 및 헤테로아릴 부분은 4-30 탄소원자, 1-3개의 고리 및 1-3개의 고리 중 적어도 하나는 5-6원 방향족 고리인 방향족 고리 구조를 포함하나, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다. 이들 고리 중 하나 이상은 산소, 질소 및/또는 황 원자로 대체된 1-4 탄소원자를 가질 수 있다.
적절한 방향족 고리 구조의 예로는 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 벤조티오졸릴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈이미디닐 및 그들의 조합을 포함하며, 그들의 조합의 예로는 디페닐 에테르(페닐옥시페닐), 디페닐 티오에테르(페닐티오페닐), 디페닐 아민(페닐아미노페닐), 페닐피리디닐 에테르(피리딜옥시페닐), 피리디닐메틸페닐, 페닐피리디닐 티오에테르(피리디닐티오페닐), 페닐벤조티아졸릴 에테르(벤조티아졸릴옥시페닐), 페닐벤조티아졸릴 티오에테르(벤조티아졸릴티오페닐), 페닐피리미디닐 에테르, 페닐퀴놀린 티오에테르, 페닐나프틸 에테르, 피리디닐나프릴 에테르, 피리디닐나프틸 티오에테르 및 프탈리미딜메틸페닐을 들 수 있다.
적절한 헤테로아릴기의 예로는 1-3개의 고리를 가지며, 그들 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 하나 이상의, 예를 들면, 하나 이상의 고리에서 1-4개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체될 수 있는 C5-12 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함하나, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다. 각 링은 통상 3-7개의 원자를 갖는다.
예를 들면, B는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 4-트라이지닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 1,2,3-트리아졸-l-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-l-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오파라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤조이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조옥사졸릴, 3-, 4-, 5- 6- 또는 7-벤즈이소옥사졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 또는 추가적으로 임의로 치환된 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 1,3,4-티아디아졸, 3-피르릴, 3-피라졸릴, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 등일 수 있다. 예를 들면, B는 4-메틸-페닐, 5-메틸-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 1-메틸-3-피르릴, 1-메틸-3-피라졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴 또는 5-메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일 등이 될 수 있다.
적절한 알킬기와 알킬 부분(예를 들면 알콕시기와 같은 기 중에서 알킬부분)은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등을 포함하고, 직쇄 또는 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 측쇄 이성질체를 모두 포함한다.
적절한 아릴기는, 예를 들면, 페닐 및 1- 및 2-나프틸을 포함한다.
적절한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 등을 포함한다. "시클로알킬"이라 함은 알킬 치환기를 갖는 또는 갖지 않는 고리 구조를 말하며, "C4 시클로알킬"이라 함은 시클로부틸 뿐만 아니라 메틸 치환된 시클로프로필을 포함한다. "시클로알킬"은 포화된 헤테로고리을 포함한다.
적절한 할로겐은 F, Cl, Br 및/또는 I를 포함하며, 하나의 수소부터 모든 수소까지 할로겐원자에 의해 대체(이하 " 퍼할로치환까지"라 함)될 수 있으며, 할로겐 원자들의 혼합된 치환도 가능하다.
상기한 바와 같이, 이들 고리 시스템들은 할로겐과 같은 치환체에 퍼할로치환까지 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. B의 부분에 대한 다른 적절한 치환체는 알킬, 알콕시, 카르복시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 히드록시, 아민을 포함한다. 통상 X 및 X'로 통칭되는 이러한 다른 치환체들은 -CN, -CO2R5, - C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', Cl-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C1-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C6-Cl4 아릴, C7-C24 알크아릴, C3-Cl3 헤테로아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, 치환된 Cl -Cl0 알킬, 치환된 C2-C10 알케닐, 치환된 C2-C10 알콕시, C3-C10 시클로알킬, 치환된 C4 -C23 알크헤테로아릴 및 -Y-Ar을 포함한다.
치환체, X 또는 X'가 치환된 기일 경우, 그것은 -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO 2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' 및 할로겐으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
R5 및 R5'는 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 시클로알킬, C6-Cl4 아릴, C3-Cl3 헤테로아릴, C7-C24 알크아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, 퍼할로치환까지 치환된 C1-C10 알킬, 퍼할로치환까지 치환된 C2-C10 알케닐, 퍼할로치환까지 치환된 C3-C10 시클로알킬, 퍼할로치환까지 치환된 C6-Cl4 아릴 및 퍼할로치환까지 치환된 C3-C l3 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
다리 Y는 -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR5C(O)NR 5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mO-, -(CH2)m S-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa -, -CXa 2-, -S(CH2)m- 및 -N(R5)(CH2)m -인 것이 바람직하며, 여기서 m = 1-3이고, Xa는 할로겐이다.
부분 Ar은 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군 중의 0-2원을 갖는 5-10원 방향족 구조인 것이 바람직하며, 이것은 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환될 수 있으며, 임의로 Zn1에 의해 치환될 수 있으며, n1은 O 내지 3이고, 각 Z는 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, C3-Cl3 헤테로아릴, C7-C24 알크아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, 치환된 Cl-Cl0 알킬, 치환된 C3-Cl0 시클로알킬, 치환된 C7-C24 알크아릴 및 치환된 C4-C23 알크헤테로아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 곳이 바람직하다. Z가 치환된 기일 경우, 그것은 -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R 5', -NR5C(O)R5' 및 -NR5C(O)OR5'로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다.
식 I 중 B의 아릴 및 헤테로아릴은 아래의 식들로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112000012828881-pct00002
상기 식들은 치환되지 않거나, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환될 수 있으며, X는 상기에 정의된 바와 같고, n= 0-3이다.
B의 아릴 및 헤테로아릴 부분이 아래의 식인 것이 보다 바람직하다:
Figure 112000012828881-pct00003
여기서 Y는 -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2-, -CXaH-, -CH2O- 및 -OCH2-로 구성되는 군에서 선택되고, Xa는 할로겐이다.
Q는 0-2 질소를 함유하고, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 또는 비치환된 6원 방향족 구조이며, Q1은 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 또는 비치환된, 3-10 탄소원자 및 N, O, S로 구성되는 군에서 0-4원의 단일고리(monocyclic) 또는 이중고리(bicyclic) 방향족 구조이다. X, Z, n 및 n1은 상기에 정의된 바와 같고, s = 0 또는 1이다.
바람직한 구체예에서, Q는 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 또는 비치환된 페닐, 피리디닐이고, Q1은 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 또는 비치환된, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 피리미디닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸 및 벤조티아졸릴이거나, Y-Q1은 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 프탈이미디닐이다. Z 및 X는 -R6, -OR6 및 -NHR7로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 R6는 수소, C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이고, R 7은 수소, C3-C10 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 R6 및 R7은 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환될 수 있다.
식 1중에서, 헤테로아릴 부분 A는 아래의 식 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
Figure 112000012828881-pct00004
여기서 R1은 C3-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C1-C10 알킬, 및 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C3-C10 시클로알킬로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하고, R2는 C6-Cl4 아릴, C3 -Cl4 헤테로아릴, 치환된 C6-Cl4 아릴 또는 치환된 C3-Cl4 헤테로아릴이다.
R2가 치환된 기일 경우, 치환체는 퍼할로치환까지 치환된 할로겐 및 Vn으로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하며, 여기서 n = 0-3이다.
각 V는 -CN, -OC(O)NR5R5', -CO2R5, -C(O)NR5R5' , -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5' , -NO2, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-C14 아릴, C3-Cl3 헤테로아릴, C7-C24 알크아릴, C4-C24 알크헤테로아릴, 치환된 Cl-Cl0 알킬, 치환된 C3-Cl0 시클로알킬, 치환된 C6-C14 아릴, 치환된 C3-Cl3 헤테로아릴, 치환된 C7-C24 알크아릴 및 치환된 C4-C24 알크헤테로아릴로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
V가 치환된 기일 경우, 그것은 퍼할로치환까지 치환된 할로겐, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' 및 -NO2 로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
치환체 R5 및 R5'는 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-Cl4 아릴, C3-Cl3 헤테로아릴, C7-C24 알크아릴, C4-C23 알크헤테로아릴, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C1-C10 알킬, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C3-C10 시클로알킬, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C6-Cl4 아릴 및 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C3-Cl3 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
R2는 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 피리디닐인 것이 바람직하며, 여기서 R2의 치환체는 퍼할로치환까지 치환된 할로겐 및 Vn 1(단 n = 0-3)으로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 각 V1은 치환된 및 비치환된 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C6-Cl0 아릴, -NO2, -NH2, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)N-(C1-6 알킬)2, -C(O)NH-C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6 알킬)C(O)-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(O)-C1-6 알킬, -NHC(O)-C1-6 알킬, -OC(O)NH-C6-l4 아릴, -NHC(O)O-C 1-6 알킬, -S(O)-C1-6 알킬 및 -SO2-C1-6 알킬로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. V1이 치환된 기일 경우, 그것은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, R2가 치환된 및 비치환된 페닐 또는 피리디닐기에서 선택되는 것이며, 여기서 치환체는 할로겐 및 Wn (n = 0-3)이다.
W는 -NO2, -C1-3 알킬, -NH(O)CH3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH-할로 겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 페닐, -SO2CH3, 피리디닐, 페닐, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 페닐 및 C1-C6 알킬 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 언급한 일반식 I의 범위에 속하는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 이들은 아래 식의 피라졸릴 우레아(II), 푸릴 우레아(III) 및 티에닐 우레아(IV)를 포함한다.
Figure 112000012828881-pct00005
II
Figure 112000012828881-pct00006
III
Figure 112000012828881-pct00007
IV
상기 식에서 R1, R2 및 B의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명은 또한 식 1의 약학적 허용염에 관한 것이다. 적절한 약학적 허용염 은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 공지되어 있으며, 무기 및 유기산의 기본염을 포함하며, 무기산 및 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말릭산, 타르타르산, 시트릭산, 락틱산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레익산, 벤조산, 살리실산, 페놀아세트산, 만델릭산을 들 수 있다. 또한, 약학적 허용염은 무기염기 염 및 유기염기의 염을 포함하며, 무기염기의 염의 예로는 알칼리 양이온(예: Li+. Na+ 또는 K+), 알칼리토 양이온(예: Mg2+, Ca2+ 또는 Ba2+ ), 암모늄 양이온을 들 수 있고, 유기염기의 예로는 지방족 및 방향족 치환 암모늄, 및 트리에틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디시클로헥실아민, 피리딘, N,N-이메틸아미노피리딘(DMAP), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU)의 알킬화 또는 프로톤화에 의해 생성되는 제4차 암모늄 양이온을 들 수 있다.
복수의 식 I의 화합물은 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 따라서 라세미체 또는 광활성 형태로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 본 발명은 라프 키나제를 저해하는 식 I에 기술된 화합물의 분리된 라세미체 또는 광활성 형태를 포함한다.
식 I의 화합물은 공지의 화학 반응 및 절차에 따라, 그들 중의 몇몇은 상업적으로 유용한, 제조될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 기술자가 이들 화합물을 합성하는 것을 돕기 위해 아래의 일반적 제조방법이 제시된다. 그리고 보 다 구체적인 실험예는 실시예에서 기술되어 있다.
일반적 제조 방법
헤테로고리형 아민은 공지의 방법(Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press; Oxford, UK (1984). March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985)). 예를 들면, 스킴 I에 나타낸 바와 같이, N-1 위치에 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 5-아미노피라졸은 α-시아노케톤(2)과 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 히드라진(3, R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)의 반응에 의해 합성할 수 있다. 시아노케톤 2는 아세트아미데이트 이온과 에스테르, 아실 할라이드 또는 산무수물 등과 같은 적절한 아실 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다. R2가 적절한 음이온 안정성을 제공하면, 시아노케톤 2와 알코올의 반응인 미추노부 반응 및 뒤이은 엔올의 염기 촉매 고리화 반응에 의해 2-아릴 및 2-헤테로아릴푸란이 합성될 수 있으며, 그 결과로 푸릴아민 7이 생성된다.
스킴 I. 헤테로고리형 아민 합성을 위한 선택된 일반적 방법
Figure 112000012828881-pct00008
치환된 아닐린은 표준 방법에 의해 생성될 수 있다(March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). 스킴 II에 나타낸 바와 같이, 아릴 아민은 Ni, Pd 또는 Pt와 같은 금속 촉매 및 H2 수소음이온전달제(예; 포르메이트, 시클로헥사디엔 또는 보로히드리드)를 사용한 니토로아릴의 환원에 의해 얻을 수 있다(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). 니트로아릴은 또한 LiBH4와 같은 강한 수소음이온원을 사용하여 직접적으로 환원되거나(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), Fe, Sn 또는 Ca와 같은 영가의 금속을 사용하여, 종종 산성 환경하에서, 합성될 수 있다. 니트로아릴의 합성을 위한 다양한 방법이 존재한다(March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
스킴 II. 니트로알릴의 환원에 의한 아릴아민의 합성
Figure 112000012828881-pct00009
니트로아릴은 통상 HNO3 또는 다른 NO2 + 근원을 이용하여 전자성 방향족 니트 로화에 의해 형성된다.
Figure 112000012828881-pct00010
니트로아릴을 환원시키기 전에 다양한 조작이 가능하다. 따라서, 뛰어난 이탈기(예: F, Cl, Br 등)에 의해 치환된 니트로아릴을 티올레이트 또는 페녹사이드와 같은 친핵체로 처리하는 치환반응을 수행할 수 있다(스킴 III에 예시됨). 니트로아릴은 또한 울만형 커플링 반응(Ullman-type coupling reactions)을 수행할 수 있다(스킴 III).
스킴 III. 니트아릴을 이용한 선택된 친핵성 방향족 치환
Figure 112000012828881-pct00011
스킴 IV에 나타낸 바와 같이, 우레아는 헤테로아릴 이소시아네이트(12)를 아릴 아민(11)과 반응시켜 생성될 수 있다. 헤테로아릴 이소시아네이트는 헤테로알릴 아민을 포스겐, 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트(디포스겐), 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(트리포스겐) 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)와 같은 포스겐 동등물로 처리하여 얻을 수 있다. 상기 이소시아네이트는 에스테르, 아실 할라이드, 또는 무수물 등과 같은 헤테로고리형 카르복시산 유도체를 커티스형 전위(Curtis-type rearrangement)에 의해 합성될 수 있다, 따라서, 산 유도체 16과 아지드원의 반응과 뒤이은 전위에 의해 이소시아네이트가 생성된다. 디페닐포스포 릴아지드(DPPA) 또는 이와 유사한 시약을 사용하여 대응되는 카르복시산(17)을 커티스형 전위에 적용시킬 수 있다. 우레아는 아릴 이소시아네이트(15)와 헤테로고리형 아민의 반응에 의해 생성될 수 있다.
스킴 IV 우레아 형성의 선택된 방법(Het = 헤테로고리)
Figure 112000012828881-pct00012
끝으로, 우레아는 당해분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 익숙한 방법에 의해 조작될 수 있다. 예를 들면, 2-아릴 및 2-헤테로아릴티에닐 우레아는 대응되는 2-할로티에닐 우레아를 전이금속에 의해 매개되는 교차 커플링 반응에 적용시켜 제조할 수 있다(2-브로모아릴티에닐 우레아 25를 통해 에시됨, 스킴 V). 따라서, 니트릴 20과 α-티오아세테이트의 반응은 될 수 5-치환-3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 21(Ishizaki et al. JP 6025221)을 제공한다. 에스테르 21의 탈카르복실화는 tert-부톡시(BOC) 카바메이트(22)와 같은 시약을 사용하여 아민을 보호하고, 비누화 및 산의 처리에 의해 성취될 수 있다. BOC 보호가 사용될 경우, 탈카르복시화는 탈보호화를 동반할 수 있으며, 따라서 치환된 3-티오펜암모늄 염 23을 제공한다. 대체 방안으로, 암모늄 염 23은 에스테르 21의 비누화와 뒤이은 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 상기에 언급한 바와 같은 우레아의 형성 이후에, 브롬화에 의해 페눌티메이트 할로티오펜 25를 얻을 수 있다. 팔라듐에 의해 매개된, 티오펜과 적절한 트리부틸- 또는 트리메틸틴(R2 = 아릴 또는 헤테로아릴)의 교차 커플링을 통해 목적 화합물 2-아릴 또는 2-헤테로아릴티에닐 우레아를 얻을 수 있다.
스킴 V. 우레아의 합성 및 전환
Figure 112000012828881-pct00013
또한 본발명은 화학식 1의 화합물과 생리적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
상기 화합물은 경구로, 피부로, 비경구로, 주사로, 흡입 또는 스프레이로, 혀밑으로(subliqually), 직장으로, 또는 질로 단위투여량 제제로 투여할 수도 있다. "주사로 투입(administration by injection)"란 용어는 주입기술의 용도뿐만 아니라 정맥주사, 관절내, 근육내, 피하의 및 비경구 주사를 포함한다. 피부투여는 국소적용 또는 경피투여를 포함할 수도 있다. 하나이상의 화합물이 하나이상의 비독성 약리적으로 수용가능한 담체, 원한다면 다른 활성성분과 함께 존재할 수도 있다.
경구용을 위한 조성물은 약학조성물의 제조분야에서 알려진 어떠한 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 입에 먹기 좋은 제제를 제공하기 위해서 희석제, 감미제, 향료, 착색제, 및 보존제로 이루어지 군에서 선택된 하나이상의 작용제를 포함할 수도 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약리적으로 허용가능하면 비독성인 부형제와 혼합한 형태로 활성성분을 포함할 수 있다. 이들 부형제는 예컨대, 칼슘, 카르보네이트, 소디움 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스포네이트 또는 소디움 포스포네이트와 같은 안정한 희석제; 예컨대 옥수수 전분 또는 아르긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테르산 도는 탈크(talc)와 같은 결합제를 포함할 수 있다. 정제를 코팅을 하지 않거나, 위장관에서 붕해와 흡수를 지연함으로써 장기간 지속적인 작용을 위해서 알려진 기술을 사용하여 코팅을 할 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연제을 포함할 수도 있다. 이들 화합물은 또한 고체로 빠르게 방출되는 형태로 제조될 수도 있다.
경구용 제제는 또한 단단한 젤라틴 캡슐로 제공되기도 하며, 여기서 활성성분은 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스포네이트 또는 카올린과 같은 안정한 고체 희석제와 혼합되어 존재하거나, 부드러운 젤라틴 캡슐로 존재하며 여기서 활성성분은 물 또는 땅콩기름, 액체파라핀 또는 올리브유와 같은 기름 매질과 혼합되어 존재할 수도 있다.
수용성 현탁액을 제조하기에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 활성성분을 함유하는 수용성 현탁액도 사용될 수 있다. 그러한 부형제는 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐프롤리돈, 트라가칸쓰검 및 아카시아검과 같은 현탁제; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌옥사이드의 축합물, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올과 같은 긴사슬 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합물, 또는 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노엘레트와 같은 지방산과 헥시톨의 부분적 에스테르과 에틸렌 옥사이드의 축합물, 폴리에틸렌 솔비톨 모노엘레트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물에서 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물일 수 있다. 또한 수용성 현탁액은 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나이상의 보존제, 하나이상의 착색제, 하나이상의 향료, 및 수크로즈 또는 사카린과 같은 하나이상의 감미제를 포함할 수 있다.
물을 첨가함으로써 수용성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나이상의 보존제와의 혼합물로서 활성성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제와 현탁제는 위에서 언급하였다. 추가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향료, 및 착색제가 포함될 수도 있다.
상기 화합물은 비수용성 액상 제제, 예컨대 기름현탁액의 형태일 수 있으며, 아라키스유, 올리브유, 참기름, 또는 땅콩기름과 같은 식물성 기름 또는 액상 파라 핀과 같은 미네랄 오일상에 활성성분을 현탁함으로써 제조될 수 있다. 기름 현탁액은 밀랍, 단단한 파라핀 또는 세틸알콜과 같은 농후제를 포함할 수도 있다. 감미제, 예컨대 상기 감미제 및 향료를 좋은 입맛의 경구 제제에 첨가할 수도 있다. 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 이들 조성물을 보존할 수도 있다.
본발명의 약학 조성물은 또한 o/w 에멀젼 형태일 수 있다. 기름상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀과 같은 미네랄 오릴, 또는 이들의 혼합물일 수 있다, 적합한 유화제는 아카시아검 또는 트라가칸쓰와 같은 천연검, 대두, 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 및 솔비톨 모노올레트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 상기 부분 에스테로와 에틸렌 옥사이드와의 축합물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레트이다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향료를 포함할 수 있다.
글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로즈와 같은 감미제와 함께 시럽 및 만능약(elixirs)를 제제할 수 있다. 그러한 제제는 또한 진통제, 보존제, 향료 및 착색제를 포함할 수도 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 좌약 형태로 상기 화합물을 투여할 수 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이나 직장 또는 질내 온도에서 액상으로 되는 적합하며 염증을 야기하지 않는 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있으며, 따라서 직장 또는 질내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다. 그러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물을 본 기술분야의 전문가에게 알려진 방법을 사용하 여 경피로 투여할 수도 있다(see, for example: Chien; "Transdermal ControlledSystemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3Mar94). 예를 들면, 임의로 침투향상제를 포함하는 적합한 휘발성 용매상에서 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액을 매트릭스 물질 및 살균제 등과 같은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 추가적인 첨가제와 혼합할 수 있다. 멸균후에, 투여량 형태로 알려진 방법으로 얻어진 혼합물을 제제화한다. 더욱이, 유화제 및 물로 처리하는 경우에, 화학식 I의 용액 또는 현택액을 로션이나 슬라브형태로 제제화할 수도 있다.
경피전달 체계를 위한 적합한 용매는 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려져 있으며, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 저급 알콜, 아세톤과 같은 저급 케톤, 에틸아세테이트와 같은 저급 카르복시산 에스테르, 테트라히드로퓨란과 같은 극성 에테르, 헥산, 시클록헥산, 또는 벤젠과 같은 저급 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로트리플루오로에탄, 또는 트리클로로플루오로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다. 적합한 용매는 또한 저급 알콜, 저급 케톤, 저급 카르복시산 에스테르, 극성 에테르, 저급 탄화수소, 할로겐화 탄화수소로부터 선택된 하나이상의 물질의 혼합물을 포함할 수도 있다.
경피전달체계에 적합한 침투증가물질은 본 기술분야의 전문가에게 알려져 있으며, 예컨대 에탄올, 프로필렌글리콜 또는 벤질 알콜과 같은 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 라우릴 알콜 또는 세틸알콜과 같은 포화 또는 불포화 C8-18지방 산 알콜, 스테아르산과 같은 포화 또는 불포화 C8-18 지방산, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸과 같은 24 탄소까지의 포화 또는 불포화된 지방산 에스테르, 또는 아세트산, 카프론산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산, 또는 말미트산과 같은 모노글리세린 에스테르, 디이소프로필 아디페이트, 이이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 마라레이트, 또는 디이소프로필 푸마레이트와 같은 전체 탄소원 24까지의 포화 또는 불포화 디카르복시산의 디에스테르를 포함한다. 추가적인 침투증가물질은 과 같은 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 케톤, 우레아와 그 유도체, 및 디메틸 이소솔비드 및 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 같은 에테르를 포함한다. 또한 적합한 침투증가 제제는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 포화 또는 불포화 C8-18 지방산 알콜, 포화 또는 불포화 C8-18 지방산, 탄소원자 24까지의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 전체 탄소원자 24까지의 포화 또는 불포화 디카르복시산의 디에스테르, 포스파티딜 유도체, 테르펜, 아미드, 케톤, 우레아 및 이들의 유도체, 및 에테르를 포함한다.
경피 전달체계를 위한 적합한 결합제는 본기술분야의 전문가에게 알려져 있으며, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리우레탄, 블록 폴리머, 스티렌부타디엔 코폴리머, 및 천연 및 합성 고무를 포함한다. 셀룰로스 에테르, 유도된 폴리에틸렌 및 실리케이트도 또한 매트릭스 성분으로 사용될 수 있다. 점성 레진 또는 기름과 같은 추가적인 첨가제를 매트릭스의 점성 증가를 위해서 첨가할 수도 있다.
화학식 I의 화합물에 대해 본 명세서에서 기술한 용도의 모든 섭취방법은, 매일 경구 투여방법으로 전체 체중의 0.01-200 mg/Kg가 바람직할 것이다. 정맥, 근육내, 피하 및 비경구 주사 및 통합기술의 사용를 포함하는 주사투여의 매일 투여량은 전체 체중의 0.01-200 mg/Kg이 바람직할 것이다. 질내 하루투여량은 전체 체중의 0.01-200 mg/kg이 바람직할 것이다. 매일 국소투여량은 하루에 1회 내지 4회 사이로 0.1-200 mg/Kg을 투여하는 것이 바람직하다. 경피농도는 0.01-200 mg/Kg의 투여량을 유지하기에 필요한 농도가 바람직할 것이다. 흡입 하루투여량은 전체 체중의 0.01-10 mg/Kg가 바람직할 것이다.
적합한 투여방법은 투여치료시에 일반적으로 고려되는 다양한 인자에 의존적임이 본기술분야의 전문가가 고려할 것이다. 그러나, 특정 환자에 있어서 구체적인 투여수준은 사용하는 화합물의 활성, 환자의 나이, 환자의 체중, 환자의 일반적 건강상태, 환자의 성별, 환자의 식이, 투여시간, 투여경로, 분비율, 약물 병용, 및 치료받는 상태의 중증도 등을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해되어야 할 것이다.
추가로 적합한 치료경로, 즉 치료방식 및 화학식 I의 화합물 또는 약리적으로 허용되는 그 염의 복용 회수는 종래 치료테스트를 사용하여 본기술분야의 전문가에 의해서 확인할 수 있음을 본기술분야의 전문가는 알 것이다.
그러나, 특정 환자에 있어서 구체적인 투여수준은 사용하는 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 분비율, 약물 병용, 및 치료받는 상태의 중증도 등을 포함하는 다양한 인자에 의존적임을 이해해야 할 것이다.
SN 08/996,344로 1997년 12월 22에 출윈되어 1998년 12월 22에 변경된 분할출원을 포함하여 상기 및 하기의 본출원의 전체 기재, 특허 및 간행물은 참고문헌으로서 본명세서에 병합하였다.
상기 화합물들은 공지의 물질(공지의 물질들로부터 제조되는 출발물질로부터), 예를 들면, 아래에 기술된 일반적인 제조방법에 의해서 제조될 수 있다. 라프 키나제를 저해하는 화합물의 활성은, 예를 들면, 아래에 기술된 방법에 따라서 일반적으로 측정할 수 있다. 다음의 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위가 본 실시예로 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
모든 반응은 불꽃건조 또는 오븐 건조 유리기구에서 드라이 아르곤 또는 드라이 질소의 양압하에서 이루어졌으며, 반대로 지적하지 않으면 마그네틱으로 저었다. 민감한 액체 및 용액은 주사기나 캐뉼러를 사용하여 이동하고, 고무셉타를 통해 반응기로 도입한다. 반대 설명이 없으면, "감압 농축"이라 함은 약 15 mmHg에서 뷔키 로터리 증발기의 사용을 의미한다. 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨℃로 보고된다. 다른 지시가 없으면, 모는 부와 퍼센트는 무게로 결정한다.
추가의 정제없이 상업적 등급의 시약 및 용매를 사용하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 Whatman(상표명) 전코팅된 유리고정 실리카겔 60A F-254 250 ㎛ 판을 사용하여 수행하였다. 상기 박막의 시각화는 하나이상의 다음 기술에 의해서 이루어진다: (a) 자외선 조사 (b) 요오드 증기에 노출 (c) 에탄올에 포스포몰릴브드 산용액 10%에서 플레이트를 담근 다음에 가열 (d) 세륨 술페이트 용액상에 플레이트를 담그고 가열, 및/또는 (e) 2,4-디니크로페닐히드라진의 산성 에탄올 용액에 플레이트를 담근 후에 가열. 칼럼 크로마토그래피는(플래쉬 크로마토그래피)를 230-400 메쉬 EM Science(상표명) 실리카 겔을 사용하여 수행하였다.
Thomas-Hoover 녹는점 장치 또는 Mettler FP66 자동화 녹는점 장치를 사용하여 녹는점을 결정하고 보정하지 않았다. 제너럴 일렉트릭 GN-Omega 300 (300 MHz) 분광기를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 얻었으며, 표준으로 Me4Si(d 0.00) 또는 일부 양성자화 용매(CHCl3 δ7.26; MeOH δ3.30; DMSO δ2.49)중 어느 하나를 사용하였다. 13C NMR 스펙트럼은 제너럴 일렉트릭 GN-Omega 300 (300 MHz) 분광기를 사용하여 측정하였으며, 표준으로 용매(CDCl3 δ77.0; MeOD-d3 δ49.0; DMSO-d6 δ39.5)을 사용하였다. LRMS 또는 HRMS는 EI-MS(Electron Impact Mass Spectrometer)또는 FAB-MS(Fast Atom Bambardment Mass Spectrometer)를 사용하여 측정하였다. EI-MS는 샘플 도입을 위한 Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Prober를 장착한 Hewlett Packard 5989 A MS를 사용하여 얻었다. 이온원은 250℃로 유지되었다. 전자에너지 70eV 및 트랩전류 300μA로서 전자 임팩트 이온화를 수행하였다. Kratos Concept 1H-스펙트로미터를 사용하여 액상-세슘 2차 이온 매스 스펙트럼(FAB-MS) 및 최신 버전 FAB-MS를 얻었다. 시약가스(1 X 10-4 torr 내지 2.5 X 10-4 torr)로서 암모니아 또는 메탄을 가진 Hewlett Packard MS-Engine(5989A)을 사용하여 CI-MS(Chemical Ionization Mass Spectrum)를 얻었다. 직접 주입 분해화학 이온화(DCI) 프로브(Vaccumetrics, Inc.)를 10초에 0-1.5 amp로 경사지게 하고 모든 샘플 기록이 없어질 때까지(약 1-2분) 10 amp로 유지하였다. 스캔당 2초로 50-800 amu로 스펙트라를 스캐닝하였다. 4차 펌프, 다양한 파장 탐지기, C-18 칼럼 및 전자분사 이온화를 가진 Finnigan LCQ 이온 트랩 매스 스펙트로미터를 장착한 Hewlett Packard 1100 HPLC를 사용하여 HPLC-전자분사 매스 스펙트라 (HPLC ES-MS)를 얻었다. 근원에서 이온수에 따라 다양한 이온 시간을 사용하여 120-800 amu로 스펙트라를 스캐닝하였다. HP-1 메틸 실리콘 칼럼(0.33 mM 코팅; 25m X 0.2mm)과 Hewlett Packard 5971 매스 선택성 탐지기(이온화 에너지 70eV)를 장착한 Hewlett Packard 5890 가스 크로마토그래프를 사용하여 가스 크로마토그래피-이온 선택성 매스 스펙트라(GC-MS)를 얻었다. Robertson Microlit Labs, Madison NJ.가 원소분석을 하였다.
모든 화합물은 NMR 스펙트라, LRMS, 및 원소분석 또는 주어진 구조와 일치하는 HRMS를 나타낸다.
약자와 두문자의 목록
AcOH 아세트산
anh 무수
BOC tert-부톡시카르보닐
conc 진한
dec 분해
DMPU 1,3 -디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
DPPA 디페닐포스포닐 아지드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올(100%)
Et2O 디메틸 에테르
Et3N 트리에틸아민
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
pet.ether 석유 에테르(끊는 점 범위 30-60 ℃)
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
Tf 트리플루오로메탄술포닐
A. 헤테로고리형 아민의 일반적 제조방법
A1. N1-아릴-5-아미노피라졸의 제조를 위한 일반적 방법
Figure 112000012828881-pct00014
N1-(4-메톡시페닐)-5-아미노-3-tert-부틸피라졸: 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(3.5 g), 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 (2.5 g), 에탄올(30 ml) 및 AcOH (1 ml)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시킨 후, Et2O(100 ml) 및 10% Na2CO3 용액 (100 ml)의 혼합물을 부었다. 유기층을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 건조한 후(MgSO4) 감압 농축시켰다. 고체 잔사를 펜탄으로 세척하여 목적 피라졸을 담갈색 고체 상태로 얻었다(4.25 g).
Figure 112000012828881-pct00015
A2. 미츠노부 반응을 이용한 2-아릴-3-아미노푸란의 일반적 합성 방법
Figure 112000012828881-pct00016
단계 1. 4,4-디메틸-3-(4-피리디닐메톡시)-2-펜텐니트릴: 트리페닐포스핀(2.93 g, 11.2 mmol)이 용해되어 있는 THF (500 ml)에 용액을 디에틸아조디카르복실레이트 (1.95 g, 11.2 mmol) 및 4-피리디닐메탄올 (1.22 g, 11.2 ml)로 처리한 후, 15분 동안 교반하였다.
얻어진 흰색 슬러리를 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.00 g, 7.99 mmol)로 처리한 후, 15분 동안 교반하였다, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/70% 헥산)로 정제하여 목적 니트릴을 황색 고체로 얻었다(1.83 g, 76%).
Figure 112000012828881-pct00017
Figure 112000012828881-pct00018
단계 2. 3-아미노-2-(4-피리디닐)-5-tert-부틸퓨란: 4,4-디메틸-3-(4-피리디닐메톡시)-2-펜텐니트릴(1.55 g. 7.14 mmol)이 용해되어 있는 무수 DMSO(75 ml) 용액을 포타슘 tert-부톡사이드(0.88 g, 7.86 mmol)로 처리하고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(300 ml)로 처리하고, 물(2×200 ml)과 포화된 NaCl 용액으로 순차세척하였다. 병합된 수용층을 EtOAc(100 ml)를 사용하여 역추출하였다. 병합된 유기층을 건조(Na2SO4)한 후, 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAC/70% 헥산에서 100% EtOAc로 순차 증감시킴)로 정제하여 목적 생성물을 오렌지 오일 상으로 얻었다(0.88 g, 57%).
Figure 112000012828881-pct00019
N-BOC 3-아미노-5-알킬-2-티오펜카로븍실레이트 에스테르에서 3-아미노-5-알킬티오펜의 합성
Figure 112000012828881-pct00020
단계 1. 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-tert-부틸-2-티오펜카르복실레이트: 메틸 3-아미노-5-tert-부틸-2-티오펜카르복실레이트(150 g, 0.70 mmol)이 용해되어 있는 피리딘(2.8 L) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(171.08 g, 0.78 mmol, 1.1 당량) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (86 mg, 0.70 mmol, 1.00 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 7 d 동안 교반하였다.였다. 얻어진 짙은 용액을 20℃에서 감압 (약 0.4 mmHg) 농축시켰다. 얻어진 붉은 고체를 CH2Cl2(3 L)에 용해시키고, 1 M H3PO4 용액 (2×750 ml), 포화된 NaHCO3 용액(800 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (2×800 ml)로 순차세척하고, 건조(Na2SO4)한 후 감압 농축시켰다. 얻어진 오렌지 고체를 정제된 EtOH (2 L)에 첨가한 후, 49℃로 승온하여 용해시킨 후, 물 (500 ml)로 처리하여 목적 생성물을 회색빛 흰색 고체 상태로 얻었다(163 mg, 74%).
Figure 112000012828881-pct00021
Figure 112000012828881-pct00022
단계 2. 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-tert-부틸-2-티오펜카르복시산: 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-tert-부틸-2-티오펜카르복실레이트(90.0 g, 0.287 mol)이 용해되어 있는 THF(630 ml) 및 MeOH(630 ml) 용액에 NaOH(42.5 g, 1.06 ml)가 용해되어 있는 수용액(630 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 감압 농축시켜 약 700 ml가 되게한 후, 0℃로 냉각하였다. 내부 온도를 0℃로 유지하면서, 1.0 N HCl 수용액(약 1 L)을 사용하여 pH를 약 7로 조절하였다. 유기층을 포화된 NaCl 용액(4×1.5 L)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 약 200 ml로 감압 농축하였다. 잔사를 헥산(1 L)으로 처리하여 엷은 핑크를 형성시켰다(41.6 g). 모액을 다시 농축 및 침전에 적용시켜 생성물을 얻었다(38.4 g, 수율 93%).
Figure 112000012828881-pct00023
Figure 112000012828881-pct00024
단계 3. 5-tert-부틸-3-티오펜암모늄 클로라이드: 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-tert-부틸-2-티오펜카르복시산(3.0 g, 0.010 mol)이 용해되어 있는 디옥산(20 ml) 용액을 HCl 용액(디옥산 내의 4.0 M, 12.5 ml, 0.050 mol, 5.0 당 량)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 흐린 용액을 상온으로 냉각되오록 방치하여 약간의 첨전물을 형성시켰다. 슬러리를 EtOAc(50 ml)로 희석시키고, -20℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 모은 후, 감압하에서 밤새 건조시켜, 목적 염을 회색빛 흰색 고체로 얻었다(1.72 g, 90%).
Figure 112000012828881-pct00025
B. 치환된 아닐린의 일반적 제조방법
B1. 할로피리딘을 사용하여 친핵성 방향족 치환을 통해 치환된 아닐린의 일반적 제조방법.
Figure 112000012828881-pct00026
3-(4-피리디닐티오)아닐린: 3-아민티오페놀(3.8 ml, 34 mmol)이 용해되어 있는 무수 DMF 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 (5.4 g, 35.6 mmol) 및 K2CO3을 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 1.5 시간 동안 교반한 후, EtOAC(100 ml) 및 물(100 ml)를 사용하여 희석시켰다. 수용층을 EtOAc(2×100 ml)로 역추출하였다. 병합된 유기층을 포화된 NaCl 용액(100 ml)으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 패드(50% EtOAc/50% 헥산에서 70% EtOAc/30% 헥산으로 순차 증가시킴)를 통해 여과하고, 얻어진 물질을 Et2O를 첨 가하여 고체화하여 목적 생성물을 얻었다(4.6 g, 66%):
Figure 112000012828881-pct00027
C. 우레아 제조의 일반적 방법
C1a. 헤테로고리형 아민과 아릴 이소시아네이트의 반응
Figure 112000012828881-pct00028
N-(1-(4-메톡시페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아:
1-(4-메톡시페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸(0.342 g, 1.39 mmol)이 용해되어 잇는 무수 톨루엔(9 ml) 교반용액에 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트(0.276 ml, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밀봉하고, 암실에서 60℃의 온도에서 96 h 동안 교반하였다. 상기 사간의 경과 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(200 ml)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 1M HCl 용액(2×125 ml) 및 포화된 NaCl 용액(50 ml)로 순차 세척하고, 건조(MgSO4)한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(20% EtOAc/80% 헥산)로 정제하여 흰색 고체를 얻었다(0.335 g, 56%): TLC (20% EtOAc/80% 헥산) Rf 0.22;
Figure 112000012828881-pct00029
C1b. 헤테로고리형 아민과 아릴 이소시아네이트의 반응
Figure 112000012828881-pct00030
3-아미노-2-(4-피리디닐)-5-tert-부틸푸란 (방법 A2; 0.10 g, 0.46 ml) 및 2,3-디클로로페닐 이소시아네이트(0.13 g, 0.69 mmol)이 용해되어 있는 CH2Cl2 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 2-메틸아미노디에틸아민(0.081 g, 0.92 mmol)으로 처리하고 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(50 ml)로 희석시키고, 1 M HCl 용액 (50 ml), 포화된 NaHCO3 용액(50 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (50 ml)로 순차세척하고, 건조(Na2SO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAC/90% 헥산에서 40% EtOAc/60% 헥산으로 순차 증감시킴)로 정제하여 목적 생성물을 흰색 고체로 얻었다(0.12 g, 63%). mp: 195-198℃:
Figure 112000012828881-pct00031
C1c. 고리형 아민과 이소시아네이트와의 반응
Figure 112000012828881-pct00032
피리딘(0.163 ml, 2.02 mmol)을 5-tert-부틸-3-티오펜암모늄 클로라이드(방법 A4c; 0.30 g, 1.56 mmol) 및 2,3-디클로로페닐이소시아네이트(0.32 ml, 2.02 mmol)이 용해되어 있는 CH2Cl2 슬러리 용액에 첨가하여 혼합물을 투명하게 하고, 얻어진 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시키고, 잔사를 EtOAc(15 ml) 및 물(15 ml)에 분배하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 용액(15 ml), 1 M HCl 용액 (15 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (15 ml)으로 순차세척하고, 건조(Na2SO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사의 일부를 제조용 HPLC(C-18 컬럼; 60% 아세토니트릴/40% 물/0.05% TFA)를 사용하여 전제하여 목적 우레아(0.180 g, 34%)를 얻었다.
Figure 112000012828881-pct00033
C2. 치환된 아닐린과 N,N'-카르보닐디이미다졸과의 반응 및 뒤이은 헤테로고리형 아민과의 반응
Figure 112000012828881-pct00034
N-(1-페닐-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐메틸)페닐)우레아; 4-(4-피리디닐메틸)우레아(0.25 g, 1.38 mmol) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.23 g, 1.42 mmol)이 용해되어 있는 CH2Cl2 (11 ml)를 상온에서 2시간 동안 교반하고, 5-아미노-1-페닐-3-tert-부틸-5-피라졸(0.30 g, 1.38 mmol)로 처리한 후 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 ml)로 희석시키고, 물 (30 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (50 ml)로 순차세척하고, 건조(MgSO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100% CH2Cl2에서 30% 아세톤/70% CH2Cl 2로 순차 증감시킴)로 정제하고, 얻어진 물질을 재결정(EtOAc/Et2O)하여 0.25 당량의 물과 결합되어 있는 목적 생성물(0.30 g)을 얻었다.
Figure 112000012828881-pct00035
D. Urea의 전환
D1. 아릴 우레아의 친전자성 할로겐화을 위한 일반적 방법
Figure 112000012828881-pct00036
N-(2-브로모-5-tert-부틸-3-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: N-(5-tert-부틸-3-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아(방법 C1c; 3.00 g, 8.74 mmol)이 용해되어 있는 CHCl3 슬러리에 상온에서 Br2(0.46 ml, 1.7 mmol)이 용해되어 있는 CHCl3(200 ml) 용액을 2.5 시간 동안 천천히 적가하여, 반응 혼합물을 균질하게 하였다. TLC 분석에 의해 반응이 종결되었음을 확인한 후 20분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사에 Et2O/헥산을 첨가하여 고체화하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세척하여 브롬화된 생성물을 핑크색 분말(3.45 g, 93%)로 얻었다.
mp 180-193℃;
Figure 112000012828881-pct00037
D2. 할로겐 치환 우레아와의 금속 매개 크로스-커플링(cross-coupling) 반응
Figure 112000012828881-pct00038
N-(2-페닐-5-tert-부틸-3-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아: N-(2-브로모-5-tert-부틸-3-티에닐)-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아(0.50 g, 1.18 mmol) 및 페닐트리메틸틴(0.21 ml, 1.18 mmol)이 용해되어 있는 DMF(15 ml) 용액에 Pd(PH3)2Cl2(0.082 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ml) 및 물(50 ml)로 희석시키고, 유기층을 물 (30 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (50 ml)로 순차세척하고, 건조(Na2SO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 MPLC(비오타게 ; 100% 헥산에서 5% EtOAc/95% 헥산으로 순차 증가시킴) 및 제조용 HPLC(C-18 컬럼; 70% CH3CN/30% 물/0.05% TFA)에 순차 적용시켜 정제하였다. 상기 HPLC의 부분들을 감압 농축시킥 얻어진 수용성 혼합물을 EtOAc(2×50 ml)로 추출하였다. 병합된 유기층을 전조(Na2SO4)하고, 감압 농축시켜 점착성 반고체을 얻고, 이것을 헥산으로 처리하여 고체화하여 목적 생성물을 흰색 고체(0.050 g, 10%)로 얻었다. mp 171-173℃; TLC(5% EtOAc/95% 헥산) Rf 0.25;
Figure 112000012828881-pct00039
D3. 니트로기를 함유하는 아릴 우레아를 환원시키는 방법
Figure 112000012828881-pct00040
N-(1-(3-아미노페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐티오)페닐)우레아: N-(1-(3-니트로페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐티오)페닐)우레아(A1 및 C1a에 개시된 것과 유사한 방법으로 합성됨; 0.310g, 0.635 mol)가 용해되어 있는 아세트산(20 ml) 용액을 진공 가스 방출 및 아르곤 하제를 이용하여 Ar 분위기로 만들었다. 여기에 물(0.2 ml) 및 철 분말(325 메쉬; 0.354 g, 6.35 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 상온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였으며, TLC 분석은 출발물질이 모두 사라졌음을 지시하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물(300 ml)로 여러번 세척하였다. 오렌지 용액에 NaOH 펠렛(흰 침전 형태)을 첨가하여 pH를 4.5로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 Et20(3×250 ml)로 추출하고, 병합된 유기층을 포화된 NaHCO3 용액(2×300 ml) 로 세척하여 발포가 멈추도록 하였다. 얻어진 흰색 고체를 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤/70% CH2Cl2에서 50% 아세톤/50% CH2Cl2 로 순차 증감시킴)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 고체(0.165 g, 57%)로 얻었다. TLC (50% 아세톤/50% CH2Cl2) Rf 0.50;
Figure 112000012828881-pct00041
D4. 아민기를 함유하는 아릴 우레아를 아실화하는 일반적 방법
Figure 112000012828881-pct00042
N-(1-(3-아세트아미도페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페녹시페닐)우레아:
N-(1-(3-아미노페닐)-3-tert-부틸-5-피라졸릴)-N'-(4-페녹시페닐)우레아(A1, C1a 및 D3에 기술된 방법과 유사한 방법으로 합성함)가 용해되어 있는 CH2Cl2 용액에 피리딘(0.05 ml) 및 아세틸 클로라이드(0.030 ml, 0.417 mmol)을 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 상온에서 약 3시간 동안 교반하였으며, TLC 분석은 출발물질이 모두 사라졌음을 지시하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 ml)로 희석시 키고, 얻어진 용액을 물 (30 ml) 및 포화된 NaCl 용액 (30 ml)로 순차세척하고, 건조(MgSO4)한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAC/95% 헥산에서 75% EtOAc/25% 헥산으로 순차 증감시킴)로 정제하여 목적 생성물을 흰색 고체로 얻었다(0.049 g, 30%):
Figure 112000012828881-pct00043
상기에 열거된 일반적 방법에 따라 아래의 화합물을 합성하였다.
Figure 112000012828881-pct00066
Figure 112000012828881-pct00045
Figure 112000012828881-pct00046
Figure 112000012828881-pct00047
Figure 112000012828881-pct00048
Figure 112000012828881-pct00065
생물학적 실시예
생체외 라프 키나제 분석
생체외 분석에서, 라프는 2 mM 2-메컵토에탄올 및 100 mM NaCl을 함유하고 있는, pH 8.2인 20 mM 트리스-HCl에 용해되어 있는 MEK를 사용하여 배양하였다. 이 단백질 용액(20 ㎕)은 물(5 ㎕) 또는 DMSO에 용해되어 있는 10 mM 저장 용액으로부터 증류수 희석 화합물과 혼합하였다. 키나제 반응은 80 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 1.6 mM DTT, 16 mM MgCl2에 용해되어 있는 25 ㎕ [γ-33P]ATP(1000-3000 dpm/pmol)을 첨가함에 의해 개시되었다. 반응 혼합물을 32℃에서 통상 22분 동안 배양하였다. 33P의 단백질 삽입은 포스포셀룰로즈 매트 상에 상기 반응을 붓고, 1% 인산 용액을 사용하여 삽입되지 아니한 것을 세척하고, 액체 불꽃 카운팅(liquid scintillation counting)에 의해 포스포릴화된 것을 측정함에 의해 분석하였다. 높은 처리량 스크리닝을 위해, 10 uM ATP 및 0.4 uM MEK를 사용하였다. 몇몇 실험에서, 키나제 반응은 같은 양의 Laemmli 샘플 완충제의 첨가에 의해 중지되었다. 샘플을 3분 동안 끓이고, 7.5% Laemmli 겔 상에서 전기영동으로 분리하였다. 겔을 고정시키고, 건조하고, 이미징 플레이트(Fuji)에 노출시켰다. 포스포릴화는 후직스생-이미징 분석 시스템(Fujix Bio-imaging Analyser System)을 사용하여 분석하였다.
예시된 모든 화합물의 IC50은 1 nM과 10 uM 사이에 위치하였다.
세포 분석:
생체외 성장 분석을 위해, 변이된 K-ras 유전자를 함유하는 HCT116 및 DLD-1을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지 않음) 인간의 종양 세포주를 플라스틱 상의 앵커리디 의존 성장 또는 연한천에서의 앵커리지 의존 성장을 위한 표준 증식 분석에 이용였다. 인간의 종양 세포주를 ATCC (Rockville MD)로부터 얻고 열에 의해 불활성화된 10% 소 태아 혈청과 200mM 글루타민과 함께 RPMI에서 유지시켰다. 소 태아 혈청 (JRH Biosciences, Lenexa, KS)를 제외하고는 세포 배양배지와 첨가제는 Gibco/BRL (Gaithersburg, MD)로부터 구입하고 5% CO2 인큐베이터 중에서 37℃에서 밤새 부착시켰다. 화합물들을 배지에 계대 희석시키고 96 웰 세포 배양기에 첨가하였다. 하루에 3번 신선한 화합물을 함유하는 배지를 공급하면서 세포들을 대개 5일간 배양하였다. OD 490/560에서 표준 ELISA 플레이트 판독기에 의해 측정되는 표준 XTT비색 분석기 (Boehringer Mannheim)으로 대사활성을 측정하거나 또는 1μCu 3H-티미딘과 함께 8시간 배양한 다음 DNA 내로의 3H-티미딘을 측정하고, 세포 수확기를 이용하여 유리섬유 매트상에 세포를 수확하고 액체 섬광계수기에 의해 3H-티미딘 인코포레이션을 측정함으로써 세포증식을 모니터링하였다.
앵커리지 의존성 세포 성장을 위해, RPMI 완전 배지 중에서 0.4% Seaplaque 아가로스 중 1x103 내지 3x103 으로 세포들을 플레이팅시키고, 24-웰 조직 배양 프레이트에서 RPMI 완전 배지 중 0.64% 한천만을 함유하는 바닥층을 오버레이하였다. 웰에 완전 배지 플러스 화합물 계대희석물을 첨가하고 5% CO2 인큐베이터 중 37℃에서 10-14일 동안 인큐베이션시켰다. 이 동안 화합물을 함유하는 신선한 배지를 3-4일 간격으로 계속 공급하였다. 콜로니 형성을 모니터링하고 영상 포착 기술 및 영상 분석 소프트웨어 (Image Pro Plus, media Cybernetics)를 이용하여 총 세포 질량, 평균 콜로니 크기 및 콜로니의 수를 정량하였다.
이들 분석 결과에 따르면, 화학식 I의 화합물은 라프 키나제 활성을 억제하고 온코진성 세포 성장을 억제하는데 활성적인 것으로 밝혀졌다.
생체내 분석:
라프 키나제에 의해 매개된 종양 (예컨대 고형암)에 대한 본 발명 화합물의 억제효과의 생체내 분석을 다음과 같이 수행하였다:
인간의 결장 선암종 세포주 1x106개를 CDI nu/nu 마우스 (6-8주령)의 옆구리 에 주사하였다. 이들 마우스에게 종양 크기가 50-100 mg이 되는 약 제 10일경에 시작하여 화합물들을 10, 30, 100 또는 300 mg/Kg의 농도로 i.p., i.v., 또는 p.o. 경로로 투여하였다. 동물들에게을 하루 한번씩 14일 연속 투여하고; 종양 크기를 1주일에 2번 칼리퍼스로 모니터링하였다.
본 발명 화합물의 라프 키나제에 미치는 억제 효과 및 그에 따른 라프 키나제에 의해 매개되는 종양 억제 효과를 Monia 등 (Nat. Med. 1996, 2, 668-675)에 의해 생체내에서 추가로 입증할 수 있다.
전술한 실시예들은 일반적으로 또는 특정적으로 설명된 반응물 및/또는 실시 조건을 전술한 실시예들에 사용된 것들로 대체시킴으로써 반복수행할 수 있다.
전술한 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 독특한 특성이 무엇인지 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 본 발명에 여러가지 다양한 용도 및 조건에 맞추어 여러가지 변화와 변형을 가할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (25)

  1. 식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112006033850155-pct00050
    I
    상기 식 I에서, A는
    Figure 112006033850155-pct00067
    이고,
    여기서 R1은 C3-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C1-C10 알킬 및 할로겐에 의해 퍼할로치환까지 치환된 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    B는 C6-Cl4 아릴 또는 치환된 C6-Cl4 아릴이고, B가 치환된 기일 경우, Y-Ar, 퍼할로까지 치환된 할로겐 및 Xn으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되며,
    여기서 Y는 -O-, -S- 또는 -(CH2)m이고, 이때 m은 1~3이며,
    Ar은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 0~2원을 갖는 5~10원 방향족 구조로이고,
    X는 독립적으로 CN, NO2, Cl-C10 알킬 및 퍼할로까지 할로치환된 Cl-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되며, n은 0 ~2이고;
    R2는 C6-Cl4 아릴, C3-C14 헤테로아릴, 치환된 C6-Cl4 아릴 및 치환된 C3-C14 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며, R2가 치환된 기일 경우, 퍼할로까지 치환된 할로겐 및 Vn으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고,
    여기서 n은 0~3이며,
    V는 독립적으로 -OR5, -NR5R5', -OC(O)NR5R5', SO2R5, -NR5COR5', -NO2, -Cl-C10 알킬 및 퍼할로까지 할로치환된 Cl-C10 알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
    R5 및 R5'는 독립적으로 H, Cl-C10 알킬, C6-Cl4 아릴 및 퍼할로까지 치환된 C6-Cl4 아릴로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 t-부틸인 것이 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, B는 치환 또는 비치환된 페닐인 것인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, B가 치환된 기일 경우, -Y-Ar, 퍼할로까지 치환된 할로겐 및 Xn으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되며,
    여기서 Y는 -O-, -S- 또는 -CH2- 이고,
    Ar은 페닐 또는 피리디닐이며,
    X는 CN, NO2 또는 CF3이고, n은 0 내지 1인 것인 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 또는 치환 또는 비치환된 피리미디닐인 것인 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R2가 치환된 기일 경우, 퍼할로까지 치환된 할로겐 및 Vn으로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되며,
    여기서 n은 1이고,
    V는 각각 -OCH3, -NH2, -SO2CH3, -NHCOCH3, -NO2, -Cl-C3 알킬 및 -CF3로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
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