KR100560085B1

KR100560085B1 - 긴 펜트락신 ｐｔｘ3를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100560085B1
Application number: KR1020007006739A
Authority: KR
Inventors: 보타지바바라; 인트로나마르니노; 만토바니알베르토; 벡치애뉴운시아타
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2006-03-13
Anticipated expiration: 2018-12-16
Also published as: AU756974B2; US20080015153A1; NZ505063A; EP1034185A2; ITRM970796A1; EP1034185B1; CA2315277A1; IT1298487B1; CA2315277C; KR20010033297A; ES2242309T3; DE69830251T2; PT1034185E; WO1999032516A3; DE69830251D1; WO1999032516A2; JP4173633B2; JP2002503642A; US8003109B2; ATE295853T1

Abstract

본 발명은 감염성과 염증성 질환 및 종양 치료용 긴 펜트락신 PTX3, 바람직하게 사람의 PTX3, PTX3를 코드화하는 cDNA서열이 포한된 유전자발현 벡터, 이러한 발현 벡터로 세포감염된 재조합 숙주 세포, 상기 세포들의 배양이 포함된 PTX3의 대량 생산방법, 및 유전자 종양 치료에 사용되는 벡터의 용도를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

펜트락신

Description

긴 펜트락신 ＰＴＸ3를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions containing the long pentraxin PTX3}

본 발명은 긴 펜트락신 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 감염성과 염증성의 질환 또는 종양의 치료용으로 사용되는 상기한 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 코드화하는 완전한 cDNA서열이 포함된 유전자발현 벡터, 이러한 발현 벡터로 세포감염된 재조합 숙주 세포들 및 PTX3 또는 이의 기능적 유도체들을 생산하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기한 유전자발현 벡터의 이용을 기초로 하는 종양치료의 유전자 치료법에 관한 것이다.

지금까지 우리는 염증성 사이토카인 인터루킨 1베타(cytokines Interleukin 1beta(IL-1beta))와 종양 네크로시스 인자 알파(Tumour Necrosis Factor alpha(TNF - alpha))에 노출 시 여러종류의 세포들, 특히 단핵식세포와 내피세포내에서 발현되는 단백질인 PTX3의 생물학적 기능을 아직 완전히 이해하지 못하고 있으며, PTX3 또는 이의 기능성 유도체를 치료에 사용하는 것에 대하여도 특별히 알려진 바가 없다.

상기 PTX3는 기존의 어떠한 분자와도 관계없는 N-말단 및 C-반응성 단백질(CRP)과 같은 짧은 펜트락신과 유사한 C-말단의 2개의 구조적 도메인으로 구성되어 있으며, 사람의 PTX3(hPTX3)와 동물의 PTX3는 서로 매우 유사함이 밝혀졌다.

이러한 PTX3 유전자는 쥐의 3번 염색체의 사람의 3q 부분(q24-28)과 유사한 부분에 위치해 있으며 이는 기록된 위치인 3q 25의 hPTX3와 일치한다. 더구나, 쥐의 PTX3(mPTX3)[Introna M., Vidal Alles V., Castellano M., Picardi G., De Gioia L., Bottazzi B., Peri G., Breviario F., Salmona M., De Gregorio L., Dragani T.A., Srinivasan N., Blundell T.L., Hamilton T.A and Mantovani A.: Cloning of mouse PTX3, a new member of the pentraxin gene family expressed at extrahepatic sites. Blood 87(1996) 1862∼1872]는 그 구성, 위치 및 서열면에 있어서 hPTX3와 매우 유사하다[Breviario F., d'Aniello E.M., Golay J., Peri G., Bottazzi B., Bairoch A., Saccone S., Marzella R., Predazzi V., Rocchi M., Della Valle G., Dejana E., Mantovani A., Introna M.:Interleukin-1-inducible genes in endothelial cells. Cloning of a new gene related to C-reactive protein and serum amyloid P component. J. Biol. Chem. 267:22190, 1992].

특히, 쥐와 사람의 유전자 염기서열상의 상호 상동성은 82%이며 보존적인 치환(conservative substitutions)을 고려하면 90%에 이른다.

hPTX3와 mPTX3 유전자 염기서열 사이의 높은 상동성은 진화의 과정중에도 펜트락신이 잘 보존되어 왔다는 증거이다[Pepys M.B., Baltz M.L.: Acute phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins(pentraxins) and serum amyloid A protein. Adv. Immunol. 34:141, 1983].

CRP는 면역성 염증 및 감염성 질환을 나타내는 하나의 지표이다. 일반적으로, 외상, 병소 또는 조직의 감염이 발생시 해당부위가 확대되는 것을 방지하고, 침투한 유기체를 파괴하며, 손상된 부위를 복구하여 정상적 기능을 회복시키는 일련의 복잡한 반응이 일어나게 된다. 이러한 반응은 즉각적으로 나타나는 것으로 최근에는 CRP가 이러한 급성적 반응을 감지하는 주요지표로서 이용되고 있다.

CRP는 정상적인 사람의 경우 혈청에 10 ㎍/㎖ 미만으로 존재하나, 외상이나 감염시에는 그 농도가 1000배 이상 증가할 수 있다[Koj A.: "Acute phase reactants" in "Structure and Function of Plasma Proteins". Allison A., ed. Plenum Press, New York, 1974, pp. 73∼131].

CRP의 치료적 용도에 대해서는 이미 잘 알려져 있으며, 특히 미국특허 제4,857,314호(1989년 8월 15일)에서는 TNF와 병행하여 사용되는 CRP의 용도에 대해 기술하고 있다.

국제특허출원 PCT/US94/02181(1994년 2월 24일)에서는 생물체액에서 면역복합체를 결정하는데 사용되는 진단 킷(kits)의 제조와 바이러스, 세균성 질환, 종양 및 내독성 쇼크의 치료에 유용한 CRP의 돌연변이체에 대해 기술한 바 있다.

또한, 국제특허출원 PCT/US94/09729(1994년 8월 26일)에서는 진단 킷(kits)의 제조 및 바이러스, 세균성 질환과 종양 치료에 유용한 CRP의 돌연변이체를 기술한 바 있다.

짧은 펜트락신에 의해 인지되는 리간드에 특이적으로 결합 및 인지하는 PTX3의 특성은 생체외에서 순수정제된 재조합 PTX3를 이용하여 평가되어 왔다. CRP나 SAP(serum amyloid P component)와 같은 짧은 펜트락신은 포스포콜린, 포스포에탄올아민 및 다수의 당류를 포함하는 광범위한 리간드를 인지하고 결합하는 능력이 칼슘에 의존한다는데에 그 특징이 있으며, 그 중 가장 알려진 것으로는 피루브산염 [메틸 4-6-O-(1-카르복시에틸리덴)-베타-D-갈락토-피라노시드] 또는 MOβDG, 세포외 기질, 특히 피브로넥틴과 IV형 콜라겐을 포함하는 보체단편 및 단백질 풍부한 아가로오스 유도체를 들 수 있다. 짧은 펜트락신과 달리, PTX3는 칼슘 (assessed by Inductive Coupled Plasma/Atomic Emission Spectroscopy) 또는 포스포콜린, 포스포에탄올아민 또는 MOβDG에 결합될 수 없다. 게다가, PTX3는 피브로넥틴 또는 IV형 콜라겐과 같은 세포외 기질 단백질에 결합할 수 없다. 반면에, PTX3는 짧은 펜트락신에 의해 인지되는 C1q보체단편과 결합할 수 있다[표 1]. 그러나, CRP와 SAP가 C1q에 결합되기 위해 교차결합(cross-linked)되어야 하는 반면, PTX3는 자연계에 존재하는 상태로 이 보체 단편을 인지하고 결합시킬 수 있다는 점에 유의해야 한다.

놀랍게도 긴 펜트락신 PTX3 또는 이의 기능적 유도체들이 치료제, 특히 감염성과 염증성 질환 또는 종양의 치료에 유용하다는 것이 이미 밝혀졌다.

"긴 펜트락신 PTX3"은 자연계(사람 또는 동물)에 존재하거나 합성된 모든 긴 펜트락신 PTX3을 나타내며 사람의 긴 펜트락신 PTX3[서열 1과 도 5 참조]가 비교적 바람직하다.

긴 펜트락신 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 다량으로 생산하는 통상적인 방법으로는 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 코드화하는 완전한 cDNA서열이 포함된 유전자발현 벡터(예, 플라즈미드)를 제조하고 이들의 배양(예, 중국햄스터의 난소세포, CHO)을 통하여 진핵세포를 이동시키는 것이다. 이렇게 감염된 재조합 숙주세포를 클로닝한 후 PTX3의 가장 많이 생산할 수 있는 세포 클론을 선택한다.

또한, 본 발명에 따르면 상기 긴 펜트락신 PTX3를 코드화하는 cDNA서열을 포함하는 유전자발현 벡터는 종양의 치료에도 유용하다.

첫번째 유전자 치료법은 다음과 같다:

a) 종양환자의 세포를 채취하고;

b) 긴 펜트락신 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 코드화하는 완전한 cDNA서열이 포함된 유전자발현 벡터로 세포를 트랜스펙션시킨 후

c) 트랜스펙션된 세포를 종양환자에게 접종한다.

두번째 유전자 치료법은 다음과 같다.

a) 긴 펜트락신 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 코드화하는 완전한 cDNA서열이 포함된 바이러스로 제조된 (아데노바이러스(adenovirus) 또는 레트로바이러스

(retrovirus)와 같은) 유전자발현 벡터를 제조한 후

b) 이렇게 얻어진 유전자발현 벡터를 종양환자에게 주사한다.

PTX3 또는 이의 기능적 유도체의 작용 메카니즘은 아직 명확하진 않지만, 이들의 항암활성은 종양세포에 대한 직접적인 세포융해 또는 세포증식억제에 기인하기 보다는 오히려 숙주에 의해 중개되는 메카니즘 및 다음에 서술하는 상기 화합물에 의한 백혈구 동원 능력과 더욱 밀접한 관계가 있는 것으로 보인다.

도 2: PTX3와 C1q의 결합. (A)는 PTX3(센스)를 포함하는 배양 상청액과 정제된 단백질이 플레이트상에 고정된 C1q와 C1s에 결합함을 보여주는 것이다. 상기한 결합은 흡광도 405 nm에서 측정되었다. (B)는 바이오틴화된 단백질의 포화곡선을 보여주는 것이다. 속도론적 매개변수(Kinetic parameters)는 비선형 피팅(non-linear fitting) 통계법을 사용해 계산하였다.

도 3: PTX3로 유도된 백혈구 동원: 공기를 5 ㎖ 접종하여 CD1 쥐의 등에 유도한 피하포켓에 PTX3 1 ㎍을 주사한 것이다.

도 4: 정상동물과 유전적으로 변형된 동물에 있어서 c1q없이 PTX3에 의해 유도된 백혈구 동원. PTX3를 유도된 동물의 등에 피하주사한 것이다.

서열 SEQ.ID.NO 1: hPTX3 단백질의 아마노산서열. 밑줄친 아미노산들은 펩티드 신호(peptide signal)를 나타낸다. 완전한 hPTX3 단백질은 364개의 아미노산으로 구성되어 있다.

서열 SEQ.ID.NO 2: hPTX3 단백질의 cDNA 단편 염기서열. 대문자로 표시된 부분은 단백질을 코드화하는 핵산을 나타내고 소문자로 표시된 부분은 코드화되지 않는 3'와 5'부분을 나타낸다.

실험과정에 대한 설명, 결과 및 본 발명에 따른 화합물의 예기치 못한 활성은 다음과 같다.

재조합 PTX3의 생산: hPTX3[서열 2와 도 6]의 완전한 cDNA서열을 포함하는 단편은 유전자발현 벡터 pSG5[도 1][Stratagene, La Jolla, CA, USA]의 BamH1 위치에서 서브클론되었고 침전된 칼슘실험방법을 이용한 CHO세포에서 트랜스펙션되었다. 다량의 PTX3를 생산할 수 있는 G418에서 선택된 클론이 소스로 사용되었으며, 이로부터 생상된 PTX3 단백질은 이온교환과 겔 여과 크로마토그래피방법을 통해 정제되었다.

PTX3와 C1q의 결합: PTX3와 C1q의 결합은 ELISA법으로 측정하였다. 96-웰(well) 플레이트에 웰당 C1q을 250 ∼ 500 ng 넣고 4℃에서 하룻밤 정치한 후 Ca⁺⁺과 Mg⁺⁺를 함유하는 0.05% Tween 20(PBS)로 세척하였다. 그 후 웰을 5% 밀크가 함유된 PBS로 상온에서 2시간동안 점착(block)시킨 후 여러 농도의 PTX3로 37℃에서 30분간 정치되었다. 상기 플레이트는 일련의 세척을 거친 후 PTX3에 쥐의 모노클로날항체(monoclonal antibody)를 사용하여 상온에서 1시간 배양한 후 2 차항체인 과산화효소에 접합된(conjugated) 쥐 anti-IgG 항체와 같이 상온에서 1시간동안 배양시켰다. 세척후 색소원(chromogen)을 첨가하고 자동 플레이트 기록기를 사용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 많은 실험에서 웰은 PTX3로 덮였고 C1q결합은 항C1q 항체를 사용하여 측정하였다.

바이오틴화된 단백질은 C1q 결합 친화도를 측정하는데 사용되었다. PTX3는 "spacer arm"를 첨가하여 활성화시킨 바이오틴을 사용하여 표준방법에 따라 바이오틴화되었다[SPA-Societa Prodotti Antibiotici].

C1q 결합 및 결합 친화도 결과는 도 2(A)와 도 2(B)로 표시하였으며 본 결과로부터 C1q와 PTX3사이의 실질적인 결합 및 결합 친화도의 정도를 알 수 있다.

백혈구 동원: PTX3에 의해 유도된 생체내 피하 포켓 시스템을 이용하여 백혈구 동원을 연구하였다. 상기한 피하 포켓은 3일 간격을 두고 실험동물의 등에 5ml 공기를 2번 피하주사함으로써 유도하였다. 6일째에 0.5% 카복시메틸셀룰로오스에 PTX3 1 ㎍을 넣어 포켓에 투여하였다. 4시간후에 동물이 마취된 후 상기 포켓을 식염수 1 ㎖로 세척하였다. 상기 세척액을 회수하여 그 안에 존재하는 총균수와 세포에 존재하는 특이형태균수를 나타내었다.

상기로부터 얻어진 결과 중 도 3은 정상동물의 실질적인 PTX3 백혈구 동원능력을 나타내고 있으며, 도 4는 C1q를 사용하지 않은 유전적으로 변형된 동물에서 백혈구 동원이 현저하게 감소함을 나타내고 있다.

항암활성: 쥐의 비반세포육종(mastocytoma)의 셀라인(cell line) P815를 일렉트로포레이션(electroporation)을 사용하여 hPTX3의 cDNA 또는 그 안티센스를 갖 고있는 pSG5 발현벡터 및 네오마이신 저항성을 갖는 감염세포에 트렌스펙트된 pSV2에 동시 트랜스펙트(co-transfect)시킨 후 네오마이신 0.5 ㎎/㎖를 사용하여 해당 클론을 선택한 후 세포를 제한희석에 의해 클론하였다.

PTX3의 생산을 측정하기 위해 2.5×10⁵개의 세포를 RPMI 200 ㎕ + 3% FCS에서 24시간동안 배양하였고, 상청액은 ELISA로 검사하였다. 얻어진 클론은 1 ∼ 35 ng/㎖의 단백질을 생산하였고 반면, 안티센스를 포함하는 클론은 PTX3 생산량이 미미하였다. 고려된 클론들은 생체내에서도 같은 성장율을 보였다.

생후 8 ∼ 10주된 수컷 DBA/2N CrlBR 쥐에게 P815 PTX3 생성 클론이나 안티센스 유전자를 포함한 클론의 세포를 1×10⁵개씩 피하주사시킨 후, 하루에 3번씩은 종양의 발생여부를 그리고 하루에 한 번씩은 생존여부를 확인하였다.

상기로부터 얻어진 결과는 표 2에 나타내었고, 이러한 유전자적 치료 모델로부터 종양세포가 접종된 쥐에 있어서 PTX3가 종양의 치료 및 퇴치에 탁월한 효능을 보임이 밝혀졌다.

이러한 결과들은 대조군과 안티센스로 처리된 군 모두 통계상으로 p < 0.01[피셔법] 유의성을 갖게 된다.

상기 결과에 비추어보면, 상기한 항암 활성은 쥐에 있어서 PTX3가 C1q를 인지함으로써 나타나는 백혈구 동원과 밀접하게 관련되어 있음이 명백하다. 일반적으로 유전적으로 변형된 쥐들은 그러한 백혈구 동원이 일어나지 않는다. 상기 백혈구 동원 능력은 본 발명에 따른 상기 화합물의 항암 활성에 기인하는 것으 로서 박테리아, 곰팡이, 원생동물 또는 바이러스와 같은 병원체에 의해 일어나는 질환 치료에서 유용한 적용이 될 수 있음을 나타낸다.

이상에서 설명한 바와같이, 본 발명은 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 코드화하는 완전한 cDNA서열이 포함된 유전자발현 벡터, 그리고 이러한 발현벡터로 세포감염된 재조합 숙주 세포들 및 PTX3 또는 이의 기능적 유도체를 생산하고 상기 벡터의 이용을 기초 로하는 종양 치료의 유전자 치료법에 유용하다.

<110> SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNUTE S.P.A. <120> Pharmaceutical compositions containing the long pentraxin PTX3 <130> 1 <150> IT RM97A00796 <151> 1997-12-19 <160> 2 <170> KOPATIN 1.5 <210> 1 <211> 381 <212> PRT <213> HUMAN LONG PENTRAXIN PTX3 <400> 1 Met His Leu Leu Ala Ile Leu Phe Cys Ala Leu Trp Ser Ala Val Leu 1 5 10 15 Ala Glu Asn Ser Asp Asp Tyr Asp Leu Met Tyr Val Asn Leu Asp Asn 20 25 30 Glu Ile Asp Asn Gly Leu His Pro Thr Glu Asp Pro Thr Pro Cys Asp 35 40 45 Cys Gly Gln Glu His Ser Glu Trp Asp Lys Leu Phe Ile Met Leu Glu 50 55 60 Asn Ser Gln Met Arg Glu Arg Met Leu Leu Gln Ala Thr Asp Asp Val 65 70 75 80 Leu Arg Gly Glu Leu Gln Arg Leu Arg Glu Glu Leu Gly Arg Leu Ala 85 90 95 Glu Ser Leu Ala Arg Pro Cys Ala Pro Gly Ala Pro Ala Glu Ala Arg 100 105 110 Leu Thr Ser Ala Leu Asp Glu Leu Leu Gln Ala Thr Arg Asp Ala Gly 115 120 125 Arg Arg Leu Ala Arg Met Glu Gly Ala Glu Ala Gln Arg Pro Glu Glu 130 135 140 Ala Gly Arg Ala Leu Ala Ala Val Leu Glu Glu Leu Arg Gln Thr Arg 145 150 155 160 Ala Asp Leu His Ala Val Gln Gly Trp Ala Ala Arg Ser Trp Leu Pro 165 170 175 Ala Gly Cys Glu Thr Ala Ile Leu Phe Pro Met Arg Ser Lys Lys Ile 180 185 190 Phe Gly Ser Val His Pro Val Arg Pro Met Arg Leu Glu Ser Phe Ser 195 200 205 Ala Cys Ile Trp Val Lys Ala Thr Asp Val Leu Asn Lys Thr Ile Leu 210 215 220 Phe Ser Tyr Gly Thr Lys Arg Asn Pro Tyr Glu Ile Gln Leu Tyr Leu 225 230 235 240 Ser Tyr Gln Ser Ile Val Phe Val Val Gly Gly Glu Glu Asn Lys Leu 245 250 255 Val Ala Glu Ala Met Val Ser Leu Gly Arg Trp Thr His Leu Cys Gly 260 265 270 Thr Trp Asn Ser Glu Glu Gly Leu Thr Ser Leu Trp Val Asn Gly Glu 275 280 285 Leu Ala Ala Thr Thr Val Glu Met Ala Thr Gly His Ile Val Pro Glu 290 295 300 Gly Gly Ile Leu Gln Ile Gly Gln Glu Lys Asn Gly Cys Cys Val Gly 305 310 315 320 Gly Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Phe Ser Gly Arg Leu Thr Gly Phe 325 330 335 Asn Ile Trp Asp Ser Val Leu Ser Asn Glu Glu Ile Arg Glu Thr Gly 340 345 350 Gly Ala Glu Ser Cys His Ile Arg Gly Asn Ile Val Gly Trp Gly Val 355 360 365 Thr Glu Ile Gln Pro His Gly Gly Ala Gln Tyr Val Ser 370 375 380 <210> 2 <211> 1404 <212> DNA <213> HUMAN LONG PENTRAXIN PTX3 <400> 2 ctcaaactca gctcacttga gagtctcctc ccgccagctg tggaaagaac tttgcgtctc 60 tccagcaatg catctccttg cgattctgtt ttgtgctctc tggtctgcag tgttggccga 120 gaactcggat gattatgatc tcatgtatgt gaatttggac aacgaaatag acaatggact 180 ccatcccact gaggacccca cgccgtgcga ctgcggtcag gagcactcgg aatgggacaa 240 gctcttcatc atgctggaga actcgcagat gagagagcgc atgctgctgc aagccacgga 300 cgacgtcctg cggggcgagc tgcagaggct gcgggaggag ctgggccggc tcgcggaaag 360 cctggcgagg ccgtgcgcgc cgggggctcc cgcagaggcc aggctgacca gtgctctgga 420 cgagctgctg caggcgaccc gcgacgcggg ccgcaggctg gcgcgtatgg agggcgcgga 480 ggcgcagcgc ccagaggagg cggggcgcgc cctggccgcg gtgctagagg agctgcggca 540 gacgcgagcc gacctgcacg cggtgcaggg ctgggctgcc cggagctggc tgccggcagg 600 ttgtgaaaca gctattttat tcccaatgcg ttccaagaag atttttggaa gcgtgcatcc 660 agtgagacca atgaggcttg agtcttttag tgcctgcatt tgggtcaaag ccacagatgt 720 attaaacaaa accatcctgt tttcctatgg cacaaagagg aatccatatg aaatccagct 780 gtatctcagc taccaatcca tagtgtttgt ggtgggtgga gaggagaaca aactggttgc 840 tgaagccatg gtttccctgg gaaggtggac ccacctgtgc ggcacctgga attcagagga 900 agggctcaca tccttgtggg taaatggtga actggcggct accactgttg agatggccac 960 aggtcacatt gttcctgagg gaggaatcct gcagattggc caagaaaaga atggctgctg 1020 tgtgggtggt ggctttgatg aaacattagc cttctctggg agactcacag gcttcaatat 1080 ctgggatagt gttcttagca atgaagagat aagagagacc ggaggagcag agtcttgtca 1140 catccggggg aatattgttg ggtggggagt cacagagatc cagccacatg gaggagctca 1200 gtatgtttca taaatgttgt gaaactccac ttgaagccaa agaaagaaac tcacacttaa 1260 aacacatgcc agttgggaag gtctgaaaac tcagtgcata ataggaacac ttgagactaa 1320 tgaaagagag agttgagacc aatctttatt tgtactggcc aaatactgaa taaacagttg 1380 aaggaaagac attggaaaaa gctt 1404

Claims

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유효 성분으로서 서열 1로 표시되는 긴 펜트락신 PTX3의 아미노산 서열과,

약리학적으로 허용가능한 부형제가 함유되어 있는 것임을 특징으로 하는 감염성 및 염증성 질환 또는 종양의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 경구, 비경구, 경피 또는 피하적으로 투여하기 적합한 형태로 제형화된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 박테리아, 곰팡이, 원생동물 또는 바이러스에 의해 유발되는 질환 치료에 사용되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
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