JP2002503642A - 長いペントラキシンｐｔｘ３を含む医薬組成物 - Google Patents
長いペントラキシンｐｔｘ３を含む医薬組成物Info
- Publication number
- JP2002503642A JP2002503642A JP2000525453A JP2000525453A JP2002503642A JP 2002503642 A JP2002503642 A JP 2002503642A JP 2000525453 A JP2000525453 A JP 2000525453A JP 2000525453 A JP2000525453 A JP 2000525453A JP 2002503642 A JP2002503642 A JP 2002503642A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ptx3
- long pentraxin
- expression vector
- sequence
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 101001082142 Homo sapiens Pentraxin-related protein PTX3 Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- BFHAYPLBUQVNNJ-UHFFFAOYSA-N Pectenotoxin 3 Natural products OC1C(C)CCOC1(O)C1OC2C=CC(C)=CC(C)CC(C)(O3)CCC3C(O3)(O4)CCC3(C=O)CC4C(O3)C(=O)CC3(C)C(O)C(O3)CCC3(O3)CCCC3C(C)C(=O)OC2C1 BFHAYPLBUQVNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 102100027351 Pentraxin-related protein PTX3 Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims abstract description 14
- 101100352284 Homo sapiens PITX3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 101100031710 Homo sapiens PTX3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108700025763 PTX3 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 13
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 4
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 2
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 108091006004 biotinylated proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- ZDZVLEQWFATHTF-IJWOWSJNSA-N methyl 4,6-o-[(1r)-1-carboxyethylidene]-β-d-galactopyranoside Chemical compound C1O[C@@](C)(C(O)=O)O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)O[C@@H]21 ZDZVLEQWFATHTF-IJWOWSJNSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102220201851 rs143406017 Human genes 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- -1 1-carboxyethylidene Chemical group 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000795655 Canis lupus familiaris Thymic stromal cotransporter homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100032566 Carbonic anhydrase-related protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 1
- 101000867855 Homo sapiens Carbonic anhydrase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000867836 Homo sapiens Carbonic anhydrase-related protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101100283445 Homo sapiens GNA11 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100192405 Mus musculus Ptx3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150095640 PTX3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 101710190759 Serum amyloid A protein Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical class [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
長いペントラキシンＰＴＸ３、特にヒトＰＴＸ３を含む、感染性および炎症性または腫瘍疾患の治療のための医薬組成物；ＰＴＸ３をコードしているｃＤＮＡを含む発現ベクター；そのようなベクターを用いて形質移入された組換え宿主細胞；そのような細胞の培養を含むＰＴＸ３の実質量を製造する方法および、腫瘍の遺伝子治療における該ベクターの使用を開示する。
Description
【０００１】 本発明は、長いペントラキシンＰＴＸ３(ＰＴＸ３)、またはその機能性誘導体
の一つを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、感染性および炎症性疾患ま
たは腫瘍の治療のための前記の組成物に関する。
の一つを含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、感染性および炎症性疾患ま
たは腫瘍の治療のための前記の組成物に関する。
【０００２】 本発明はまた、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしている完全
なｃＤＮＡを含む発現ベクター、そのような発現ベクターを用いて形質移入され
た組換え宿主細胞および、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つを製造する方
法に関する。さらに、本発明は腫瘍の治療のための前記発現ベクターの使用に基
づく遺伝子治療法に関する。
なｃＤＮＡを含む発現ベクター、そのような発現ベクターを用いて形質移入され
た組換え宿主細胞および、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つを製造する方
法に関する。さらに、本発明は腫瘍の治療のための前記発現ベクターの使用に基
づく遺伝子治療法に関する。
【０００３】 炎症性のサイトカインであるインターロイキン１ベータ(ＩＬ-１ベータ)およ び腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ-アルファ)に暴露された後に、様々なタイプの 細胞で、最も顕著には単核の食細胞および内皮細胞で発現されるタンパク質であ
るＰＴＸ３の生物学的機能は、今日まで、未だ完全には理解されていない。
るＰＴＸ３の生物学的機能は、今日まで、未だ完全には理解されていない。
【０００４】 今日まで、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の治療的使用については、全く報
告されていなかった。
告されていなかった。
【０００５】 ＰＴＸ３は２つの構造領域からなり、Ｎ末端は既知のいずれの分子とも関連せ
ず、およびＣ末端はＣ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)のような短いペントラキシン と類似している。かなりの程度の類似性がヒトのＰＴＸ３(ｈＰＴＸ３)と動物の
ＰＴＸ３の間に見出されている。
ず、およびＣ末端はＣ-反応性タンパク質(ＣＲＰ)のような短いペントラキシン と類似している。かなりの程度の類似性がヒトのＰＴＸ３(ｈＰＴＸ３)と動物の
ＰＴＸ３の間に見出されている。
【０００６】 ＰＴＸ３遺伝子は、マウス第三染色体上の、ヒトの３ｑ領域(ｑ２４-２８)に 類似した領域に、３ｑ２５領域中にあると報告されているｈＰＴＸ３の位置と一
致して存在している。さらに、マウスＰＴＸ３(ｍＰＴＸ３)(Introna M., Vidal
Alles V., Castellano M., Picardi G., De Gioia L., Bottazzi B., Peri G.,
Breviario F., Salmona M., De Gregorio L., Dragani T.A., Srinivasan N.,
Blundell T.L., Hamilton T.A. and Mantovani A.: マウスＰＴＸ３のクローニ ング、肝外部位で発現される新メンバーのペントラキシン遺伝子ファミリー。Bl
ood 87 (1996) 1862-1872)は、構成、位置および配列に関してｈＰＴＸ３と非常
に類似している(Breviario F., d'Aniello E.M., Golay J., Peri G., Bottazzi
B., Bairoch A., Saccone S., Marzella R., Predazzi V., Rocchi M., Della
Valle G., Dejana E., Mantovani A., Introna M.: 内皮細胞中のインターロイ キン-１-誘導性遺伝子。Ｃ-反応性タンパク質および血清アミロイドＰ成分に関 連する新規な遺伝子のクローニング。J. Biol. Chem. 267:22190, 1992)。
致して存在している。さらに、マウスＰＴＸ３(ｍＰＴＸ３)(Introna M., Vidal
Alles V., Castellano M., Picardi G., De Gioia L., Bottazzi B., Peri G.,
Breviario F., Salmona M., De Gregorio L., Dragani T.A., Srinivasan N.,
Blundell T.L., Hamilton T.A. and Mantovani A.: マウスＰＴＸ３のクローニ ング、肝外部位で発現される新メンバーのペントラキシン遺伝子ファミリー。Bl
ood 87 (1996) 1862-1872)は、構成、位置および配列に関してｈＰＴＸ３と非常
に類似している(Breviario F., d'Aniello E.M., Golay J., Peri G., Bottazzi
B., Bairoch A., Saccone S., Marzella R., Predazzi V., Rocchi M., Della
Valle G., Dejana E., Mantovani A., Introna M.: 内皮細胞中のインターロイ キン-１-誘導性遺伝子。Ｃ-反応性タンパク質および血清アミロイドＰ成分に関 連する新規な遺伝子のクローニング。J. Biol. Chem. 267:22190, 1992)。
【０００７】 特に、配列間の同一性の程度はヒトとマウスの遺伝子間では８２％であり、保
存的置換を考慮する場合、９０％に達する。
存的置換を考慮する場合、９０％に達する。
【０００８】 ｈＰＴＸ３とｍＰＴＸ３の配列間の同一性の程度が高いのは、進化の間のペン
トラキシンの保存の程度が高い印である(Pepys M.B., Baltz M.L.: Ｃ-反応性タ
ンパク質および関連タンパク質(ペントラキシン)および血清アミロイドＡタンパ
ク質に特に関連する急性期応答タンパク質。Adv. Immunol. 34:141, 1983)。
トラキシンの保存の程度が高い印である(Pepys M.B., Baltz M.L.: Ｃ-反応性タ
ンパク質および関連タンパク質(ペントラキシン)および血清アミロイドＡタンパ
ク質に特に関連する急性期応答タンパク質。Adv. Immunol. 34:141, 1983)。
【０００９】 ＣＲＰは、免疫性-炎症性および感染性疾患のマーカーである。外傷後、組織 の損傷または感染により、損傷が拡大するのを防ぐこと、感染している生物体を
破壊することおよび、正常な機能を回復させるために修復機構を活性化させるこ
とを目的とした複雑なシリーズの反応が侵された患者において誘発される。この
プロセスはいわゆる急性相応答を構成するが、急性相応答に現在用いられている
主なマーカーはＣＲＰである。正常なヒトの血清においては通常、ＣＲＰは１０
μｇ／ｍｌ未満の濃度で存在するが、外傷または炎症に反応すると１，０００倍
以上増加する可能性がある(Koj A.: "Acute phase reactants" in "Structure a
nd Function of Plasma Proteins". Allison A., ed. Plenum Press, New York,
1974, pp. 73-131)。
破壊することおよび、正常な機能を回復させるために修復機構を活性化させるこ
とを目的とした複雑なシリーズの反応が侵された患者において誘発される。この
プロセスはいわゆる急性相応答を構成するが、急性相応答に現在用いられている
主なマーカーはＣＲＰである。正常なヒトの血清においては通常、ＣＲＰは１０
μｇ／ｍｌ未満の濃度で存在するが、外傷または炎症に反応すると１，０００倍
以上増加する可能性がある(Koj A.: "Acute phase reactants" in "Structure a
nd Function of Plasma Proteins". Allison A., ed. Plenum Press, New York,
1974, pp. 73-131)。
【００１０】 これまでのＣＲＰの治療的使用については、すでに知られている。例えば、１
９８９年８月１５日付けのＵＳ特許４，８５７，３１４は、腫瘍の治療のための
ＴＮＦと組み合わせたＣＲＰの使用を開示する。
９８９年８月１５日付けのＵＳ特許４，８５７，３１４は、腫瘍の治療のための
ＴＮＦと組み合わせたＣＲＰの使用を開示する。
【００１１】 １９９４年２月２４日付けの国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０２１８１は、
生物体液中の免疫複合体の測定のための診断キットの調製および、ウイルス性お
よび微生物性疾患、腫瘍および内毒素ショックの治療のために有用なＣＲＰの変
異体を開示する。
生物体液中の免疫複合体の測定のための診断キットの調製および、ウイルス性お
よび微生物性疾患、腫瘍および内毒素ショックの治療のために有用なＣＲＰの変
異体を開示する。
【００１２】 １９９４年８月２６日付けの国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９７２９もま
た、診断キットの調製および、ウイルス性および微生物性疾患および腫瘍の治療
に有用なＣＲＰの変異体を開示する。
た、診断キットの調製および、ウイルス性および微生物性疾患および腫瘍の治療
に有用なＣＲＰの変異体を開示する。
【００１３】 短いペントラキシンにより認識されるリガンドに対してＰＴＸ３が認識をし、
かつ特異的に結合する能力がインビトロにおいて、精製された組換えＰＴＸ３を
用いて評価されている。ＣＲＰおよびＳＡＰ(血清アミロイドＰ成分)のような短
いペントラキシンは、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、多くの糖質を含
む広い範囲のリガンドに対してカルシウム依存性の様式で認識および結合するこ
とができることにより特徴付けられるが、その中で最も特徴づけられるものとし
ては、ピルベートに富むアガロース誘導体、［メチル ４-６-Ｏ-(１-カルボキ シエチリデン)-ベータ-Ｄ-ガラクト-ピラノシド］若しくはＭＯβＤＧ、補体断 片および細胞外マトリックスのタンパク質、特にフィブロネクチンおよびタイプ
ＩＶコラーゲンである。短いペントラキシンと異なり、ＰＴＸ３は(誘導結合型 プラズマ／原子発光分析により測定される)カルシウムまたはホスホコリン、ホ スホエタノールアミンまたはＭＯβＤＧのいずれとも結合することができない。
さらにＰＴＸ３は、フィブロネクチンまたはタイプＩＶコラーゲンのような細胞
外マトリックスタンパク質と結合することができない。他方、ＰＴＸ３は短いペ
ントラキシンにも認識されるＣ１ｑ補体断片に結合することができる(表１)。し
かしながら、Ｃ１ｑに結合するためには、ＣＲＰとＳＡＰは架橋されなければな
らないのに対し、ＰＴＸ３は天然に現存している形でこの補体断片を認識し、結
合することができるということが強調されるべきである。
かつ特異的に結合する能力がインビトロにおいて、精製された組換えＰＴＸ３を
用いて評価されている。ＣＲＰおよびＳＡＰ(血清アミロイドＰ成分)のような短
いペントラキシンは、ホスホコリン、ホスホエタノールアミン、多くの糖質を含
む広い範囲のリガンドに対してカルシウム依存性の様式で認識および結合するこ
とができることにより特徴付けられるが、その中で最も特徴づけられるものとし
ては、ピルベートに富むアガロース誘導体、［メチル ４-６-Ｏ-(１-カルボキ シエチリデン)-ベータ-Ｄ-ガラクト-ピラノシド］若しくはＭＯβＤＧ、補体断 片および細胞外マトリックスのタンパク質、特にフィブロネクチンおよびタイプ
ＩＶコラーゲンである。短いペントラキシンと異なり、ＰＴＸ３は(誘導結合型 プラズマ／原子発光分析により測定される)カルシウムまたはホスホコリン、ホ スホエタノールアミンまたはＭＯβＤＧのいずれとも結合することができない。
さらにＰＴＸ３は、フィブロネクチンまたはタイプＩＶコラーゲンのような細胞
外マトリックスタンパク質と結合することができない。他方、ＰＴＸ３は短いペ
ントラキシンにも認識されるＣ１ｑ補体断片に結合することができる(表１)。し
かしながら、Ｃ１ｑに結合するためには、ＣＲＰとＳＡＰは架橋されなければな
らないのに対し、ＰＴＸ３は天然に現存している形でこの補体断片を認識し、結
合することができるということが強調されるべきである。
【００１４】 驚くべきことに、長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体が、特
に、感染性および炎症性疾患または腫瘍の治療に有用な治療薬であることが今回
見出された。
に、感染性および炎症性疾患または腫瘍の治療に有用な治療薬であることが今回
見出された。
【００１５】 「長いペントラキシンＰＴＸ３」が意味するものは、長いペントラキシンＰＴ
Ｘ３のいずれであってもよく、すなわち、天然(ヒトまたは動物)起源であるか合
成起源であるかには関わらない。ヒトの長いペントラキシンＰＴＸ３(配列１お よび図５を参照されたい)が好ましい形である。
Ｘ３のいずれであってもよく、すなわち、天然(ヒトまたは動物)起源であるか合
成起源であるかには関わらない。ヒトの長いペントラキシンＰＴＸ３(配列１お よび図５を参照されたい)が好ましい形である。
【００１６】 実質量の、長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つを製造
する便利な方法は、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしている完
全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクター(例えばプラスミド)を調製すること、およ
びこれらを用いて培養真核細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞、ＣＨ Ｏ)に形質移入することから成る。こうして形質移入された組換え宿主細胞をク ローニングした後、最も高いレベルのＰＴＸ３を製造することができる細胞クロ
ーンを選抜する。
する便利な方法は、ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしている完
全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクター(例えばプラスミド)を調製すること、およ
びこれらを用いて培養真核細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞、ＣＨ Ｏ)に形質移入することから成る。こうして形質移入された組換え宿主細胞をク ローニングした後、最も高いレベルのＰＴＸ３を製造することができる細胞クロ
ーンを選抜する。
【００１７】 本発明に従い、長いペントラキシンＰＴＸ３をコードしているｃＤＮＡ配列を
含む前記の発現ベクターは、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法にも利用さ
れる。
含む前記の発現ベクターは、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法にも利用さ
れる。
【００１８】 第一の遺伝子治療法は ａ)腫瘍に侵されている患者から細胞のサンプルを採取すること、； ｂ)長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい る完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクターをこれらの細胞に形質移入すること、
；および、 ｃ)これらの形質移入細胞を腫瘍患者に接種すること： から成る。
；および、 ｃ)これらの形質移入細胞を腫瘍患者に接種すること： から成る。
【００１９】 腫瘍の治療のための第二の遺伝子治療法は、 ａ)長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい る完全なｃＤＮＡ配列を含む、(アデノウイルスまたはレトロウイルスのような)
ウイルス起源の発現ベクターを調製すること、；および ｂ)こうして得られた発現ベクターを腫瘍に侵された患者に接種すること： から成る。
ウイルス起源の発現ベクターを調製すること、；および ｂ)こうして得られた発現ベクターを腫瘍に侵された患者に接種すること： から成る。
【００２０】 ＰＴＸ３またはその機能性誘導体の作用のメカニズムはまだ明確には明らかに
されていないが、少なくともその抗癌作用は、腫瘍細胞への直接的な細胞溶解ま
たは細胞増殖抑制効果によるものではあり得ず、むしろ宿主が介在するメカニズ
ム、および、次に記載するような、これらの化合物が発揮する白血球増加能に関
係するメカニズムによるものである。
されていないが、少なくともその抗癌作用は、腫瘍細胞への直接的な細胞溶解ま
たは細胞増殖抑制効果によるものではあり得ず、むしろ宿主が介在するメカニズ
ム、および、次に記載するような、これらの化合物が発揮する白血球増加能に関
係するメカニズムによるものである。
【００２１】 以下に実施例を記載し、この中に記載されている発明による、化合物の予期し
ない作用を説明している結果を報告する。
ない作用を説明している結果を報告する。
【００２２】 組換えＰＴＸ３の製造：ヒトＰＴＸ３の完全なｃＤＮＡ配列を含む断片(配列 ２および図６)を発現ベクターｐＳＧ５(図１)のＢａｍ Ｈ１部位にサブクロー ニングし(Stratagene, La Jolla, CA, USA)、沈殿カルシウム法を用いてＣＨＯ 細胞に形質移入した。Ｇ４１８中で選抜し、大量のＰＴＸ３を製造することがで
きるクローンをソースとして用いて、そこからタンパク質をイオン交換およびゲ
ル濾過クロマトグラフィーにより精製した。
きるクローンをソースとして用いて、そこからタンパク質をイオン交換およびゲ
ル濾過クロマトグラフィーにより精製した。
【００２３】 ＰＴＸ３のＣ１ｑへの結合：ＰＴＸ３のＣ１ｑへの結合をＥＬＩＳＡシステム
によって測定した。９６穴のプレートを１ウェルあたり２５０-５００ｎｇのＣ １ｑで覆い(一晩、４℃)、および次いで０．０５％のトゥイーン２０を含むＣａ
++およびＭｇ++を含有するＰＢＳ(ＰＢＳ)を用いて洗浄した。ウェルを次いでＰ
ＢＳ中の５％ミルクを用いてブロックし(２時間室温)、その後様々な濃度のＰＴ
Ｘ３と共にインキュベートした(３０分間３７℃)。更に数回洗浄した後、ＰＴＸ
３に対するラットのモノクローナル抗体と共に(１時間室温にて)、次いで第二抗
体、ペルオキシダーゼ-結合ラット抗-ＩｇＧ抗体と共に(１時間室温にて)、プレ
ートをインキュベートした。洗浄後、クロモゲンを添加し、吸光度をオートマチ
ックプレートリーダーを用いて４０５ｎｍにて読んだ。幾つかの実験においては
、ウェルをＰＴＸ３で覆い、Ｃ１ｑの結合を抗Ｃ１ｑ抗体を用いて評価した。
によって測定した。９６穴のプレートを１ウェルあたり２５０-５００ｎｇのＣ １ｑで覆い(一晩、４℃)、および次いで０．０５％のトゥイーン２０を含むＣａ
++およびＭｇ++を含有するＰＢＳ(ＰＢＳ)を用いて洗浄した。ウェルを次いでＰ
ＢＳ中の５％ミルクを用いてブロックし(２時間室温)、その後様々な濃度のＰＴ
Ｘ３と共にインキュベートした(３０分間３７℃)。更に数回洗浄した後、ＰＴＸ
３に対するラットのモノクローナル抗体と共に(１時間室温にて)、次いで第二抗
体、ペルオキシダーゼ-結合ラット抗-ＩｇＧ抗体と共に(１時間室温にて)、プレ
ートをインキュベートした。洗浄後、クロモゲンを添加し、吸光度をオートマチ
ックプレートリーダーを用いて４０５ｎｍにて読んだ。幾つかの実験においては
、ウェルをＰＴＸ３で覆い、Ｃ１ｑの結合を抗Ｃ１ｑ抗体を用いて評価した。
【００２４】 ビオチン化たんぱく質をＣ１ｑの結合親和力を測定するための使用した。「ス
ペーサーアーム」を添加することにより修飾された活性化ビオチンを用いて常套
法に従いＰＴＸ３をビオチン化した(SPA-Societa Prodotti Antibiotici)。
ペーサーアーム」を添加することにより修飾された活性化ビオチンを用いて常套
法に従いＰＴＸ３をビオチン化した(SPA-Societa Prodotti Antibiotici)。
【００２５】 図２(Ａ)および２(Ｂ)はＣ１ｑの結合および結合親和力の結果を示す。これら
の結果は、非常に高い、ＰＴＸ３のＣ１ｑ結合および結合親和力を示す。
の結果は、非常に高い、ＰＴＸ３のＣ１ｑ結合および結合親和力を示す。
【００２６】 白血球の増加： ＰＴＸ３により誘導される白血球の増加を、皮下ポケットシ
ステムにおいてインビボで調査した。皮下ポケットを、５ｍＬの空気を動物の背
中に３日の処置間隔を空けて２回皮下注射することにより実験動物に誘導した。
６日目に、０．５％のカルボキシメチルセルロール中１μｇのＰＴＸ３をポケッ
トに投与した。４時間後、動物を麻酔し、ポケットを１ｍＬの塩水溶液で洗浄し
た。洗浄液を回収し、存在している細胞の総数および分画を計測した。
ステムにおいてインビボで調査した。皮下ポケットを、５ｍＬの空気を動物の背
中に３日の処置間隔を空けて２回皮下注射することにより実験動物に誘導した。
６日目に、０．５％のカルボキシメチルセルロール中１μｇのＰＴＸ３をポケッ
トに投与した。４時間後、動物を麻酔し、ポケットを１ｍＬの塩水溶液で洗浄し
た。洗浄液を回収し、存在している細胞の総数および分画を計測した。
【００２７】 得られた結果を図３に報告するが、これは、正常動物におけるＰＴＸ３の実質
的な白血球増加能を示す。他方、図４はＣ１ｑを持たない、遺伝子操作された動
物において得られた結果を示すが、白血球の増加は明らかに低い。
的な白血球増加能を示す。他方、図４はＣ１ｑを持たない、遺伝子操作された動
物において得られた結果を示すが、白血球の増加は明らかに低い。
【００２８】 抗癌作用： マウスの肥満細胞腫Ｐ８１５系統に、ヒトＰＴＸ３のｃＤＮＡま
たはそのアンチセンスを含む発現ベクターｐＳＧ５および、形質移入細胞にネオ
マイシン耐性を与えるベクターｐＳＶ２をエレクトロポーレイションにより同時
形質移入した。ネオマイシン０．５ｍｇ／ｍＬを用いた選抜の後、細胞を限界希
釈によりクローニングした。
たはそのアンチセンスを含む発現ベクターｐＳＧ５および、形質移入細胞にネオ
マイシン耐性を与えるベクターｐＳＶ２をエレクトロポーレイションにより同時
形質移入した。ネオマイシン０．５ｍｇ／ｍＬを用いた選抜の後、細胞を限界希
釈によりクローニングした。
【００２９】 ＰＴＸ３の産生を測定するために、２．５×１０5細胞を２００μｌのＲＰＭ Ｉ＋３％ＦＣＳ中で２４時間培養し、上清をＥＬＩＳＡによりテストした。得ら
れたクローンは、１から３５ｎｇ／ｍＬの範囲にわたるレベルのタンパク質を産
生したが、アンチセンスを含むクローンは測定可能なレベルのＰＴＸ３を産生し
なかった。検討したクローンはインビボで同じ成長速度を示した。
れたクローンは、１から３５ｎｇ／ｍＬの範囲にわたるレベルのタンパク質を産
生したが、アンチセンスを含むクローンは測定可能なレベルのＰＴＸ３を産生し
なかった。検討したクローンはインビボで同じ成長速度を示した。
【００３０】 ８-１０週の週齢のオスのＤＢＡ／２Ｎ ＣｒｌＢＲマウスに１×１０5細胞の
Ｐ８１５ ＰＴＸ３-産生クローンまたはアンチセンス遺伝子を含むクローンを 皮下接種した。腫瘍の発生に関しては１日に３回、および生存に関しては１日に
１回マウスをモニターした。
Ｐ８１５ ＰＴＸ３-産生クローンまたはアンチセンス遺伝子を含むクローンを 皮下接種した。腫瘍の発生に関しては１日に３回、および生存に関しては１日に
１回マウスをモニターした。
【００３１】 得られた結果を表２に報告するが、その結果は、遺伝子治療のこの実験モデル
において、接種された腫瘍細胞の生着後にＰＴＸ３が動物の治癒および完全な腫
瘍の拒絶をもたらす効力を示すというものであった。
において、接種された腫瘍細胞の生着後にＰＴＸ３が動物の治癒および完全な腫
瘍の拒絶をもたらす効力を示すというものであった。
【００３２】 これらの結果は、コントロールと比較してもアンチセンスを用いて処理した群
と比較してもｐ＜０．０１で統計的に有意である(フィッシャーテスト)。
と比較してもｐ＜０．０１で統計的に有意である(フィッシャーテスト)。
【００３３】 これらの結果に照らして、前に報告した抗癌作用がＰＴＸ３がＣ１ｑを認識し
た結果としてマウスに起こる白血球の増加と密接に関連していることは明らかで
ある。遺伝子操作されたマウスにおいては、そのような白血球の増加は全く起こ
らない。白血球増加能は、本発明による化合物の抗癌作用を基礎として、これら
の化合物をバクテリア、菌類、プロトゾアまたはウイルスのような病原体が原因
である疾患の治療において有効に適用できる可能性があることを示唆している。
た結果としてマウスに起こる白血球の増加と密接に関連していることは明らかで
ある。遺伝子操作されたマウスにおいては、そのような白血球の増加は全く起こ
らない。白血球増加能は、本発明による化合物の抗癌作用を基礎として、これら
の化合物をバクテリア、菌類、プロトゾアまたはウイルスのような病原体が原因
である疾患の治療において有効に適用できる可能性があることを示唆している。
【００３４】
【表１】 表１ 様々なリガンドへのペントラキシンの結合能力 ＮＤ：テストせず
【００３５】
【表２】表２ ＰＴＸ３のインビボ抗癌作用 １：１×１０5細胞の表示クローンを皮下注射した。 ２：腫瘍が生着した動物の総数に対する、完全に腫瘍を拒絶した動物の数* ：親細胞を用いて処理されたマウスおよびアンチセンスクローンの細胞を用い て処理されたマウスの両方と比較してｐ＜０．０１ (フィッシャーテスト)。
【００３６】
【配列表】
【図２】 Ｃ１ｑへのＰＴＸ３の結合。パネルＡは、プレート上に固定され
たＣ１ｑおよびＣ１ｓへの、ＰＴＸ３（センス）を含む培養物の上清および精製
タンパク質の結合を示す。結合を４０５ｎｍにおける光学濃度(Ｏ．Ｄ．)として
評価した。パネルＢはビオチン化タンパク質を用いて得られた飽和曲線を示す。
反応速度パラメータを、非線形適合統計法を用いて算出した。
たＣ１ｑおよびＣ１ｓへの、ＰＴＸ３（センス）を含む培養物の上清および精製
タンパク質の結合を示す。結合を４０５ｎｍにおける光学濃度(Ｏ．Ｄ．)として
評価した。パネルＢはビオチン化タンパク質を用いて得られた飽和曲線を示す。
反応速度パラメータを、非線形適合統計法を用いて算出した。
【図３】 ＰＴＸ３により誘導された白血球の増加：５ｍｌの空気を接種す
ることによりＣＤ１マウスの背中に誘導した皮下ポケットに１μｇのＰＴＸ３を
注射する。
ることによりＣＤ１マウスの背中に誘導した皮下ポケットに１μｇのＰＴＸ３を
注射する。
【図４】 正常な動物および、Ｃ１ｑを持たない遺伝子操作された動物にお
ける、ＰＴＸ３により誘導された白血球の増加。ＰＴＸ３を動物の背中に誘導さ
れた皮下に注射する。
ける、ＰＴＸ３により誘導された白血球の増加。ＰＴＸ３を動物の背中に誘導さ
れた皮下に注射する。
【図５】 配列１： ヒトのＰＴＸ３のアミノ酸配列。下線を引いたアミノ
酸がペプチドシグナルを構成する。成熟ｈＰＴＸ３は３６４アミノ酸から成る。
酸がペプチドシグナルを構成する。成熟ｈＰＴＸ３は３６４アミノ酸から成る。
【図６】 配列２： ヒトＰＴＸ３のｃＤＮＡの断片のヌクレオチド配列。
大文字はタンパク質をコードしているヌクレオチドを示すのに対し、小文字は翻
訳されないが構築物中に存在する３’および５’領域を示す。
大文字はタンパク質をコードしているヌクレオチドを示すのに対し、小文字は翻
訳されないが構築物中に存在する３’および５’領域を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/12 ４Ｈ０４５ 31/12 35/00 35/00 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｎ 5/10 (Ｃ０７Ｋ 14/47 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ６１Ｋ 37/02 //(Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｒ 1:91） 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルティノ・イントローナ イタリア、イ−20017ロー（ミラン）、ビ ア・バルツァロッティ12／イ番 (72)発明者 アルベルト・マントバーニ イタリア、イ−20100ミラン、ラルゴ・ブ ラジリア４番 (72)発明者 アンヌンチアタ・ベッキ イタリア、イ−20131ミラン、ビア・スポ ンティーニ11番 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA80 CA04 DA02 EA02 GA11 HA17 4B064 AG01 CA10 CA19 CC24 CE07 CE11 DA01 DA05 DA08 4B065 AA90X AA95X AA97X AB01 BA02 CA24 CA44 4C084 AA02 AA13 BA01 BA22 MA52 MA55 MA63 NA14 ZB111 ZB261 ZB311 4C087 AA01 BC83 CA12 MA52 MA55 MA63 NA14 ZB11 ZB26 ZB31 4H045 AA20 AA30 BA10 CA40 EA22 EA28 EA29 FA74
Claims (18)
- 【請求項１】 作用成分として長いペントラキシンＰＴＸ３のアミノ酸配列
および薬理学上許容される賦形剤を含む、経口、非経口、経皮または皮下投与可
能な医薬組成物。 - 【請求項２】 長いペントラキシンＰＴＸ３の配列が、天然に現存している
ＰＴＸ３の配列である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 長いペントラキシンＰＴＸ３の配列が、ヒトのＰＴＸ３の配
列である請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 感染性および炎症性疾患または腫瘍の治療のための、請求項
１-３に記載の組成物。 - 【請求項５】 バクテリア、菌類、プロトゾア、またはウイルスが原因であ
る疾患の治療のための請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 長いペントラキシンＰＴＸ３またはその機能性誘導体の一つ
をコードしている完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクター。 - 【請求項７】 プラスミドである請求項６記載のベクター。
- 【請求項８】 プラスミドｐＳＧ５である請求項７記載のベクター。
- 【請求項９】 請求項６-８の発現ベクターを用いて形質移入された組換え 宿主細胞。
- 【請求項１０】 ＣＨＯ細胞である請求項９記載の宿主細胞。
- 【請求項１１】 請求項９-１０の細胞を培養することを含む、長いペント ラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つを製造するための方法。
- 【請求項１２】 (ａ)癌に侵されている患者から細胞のサンプルを採取すること、； (ｂ)長いペントラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい
る完全なｃＤＮＡ配列を含む発現ベクターを該細胞に形質移入すること、；およ
び、 (ｃ)該患者に該形質移入細胞を接種すること： を含む、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療の方法。 - 【請求項１３】 (ａ)長いペントラキシンＰＸＴ３またはその機能性誘導体の一つをコードしてい
る完全なｃＤＮＡ配列を含む、ウイルス起源の発現ベクターの調製；および、 (ｂ)こうして得られた発現ベクターの癌に侵されている患者への注射： を含む腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法。 - 【請求項１４】 ウイルス起源の発現ベクターがアデノウイルスまたはレト
ロウイルスである請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 感染性、炎症性または腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調
製のための、長いペントラキシンＰＴＸ３の使用。 - 【請求項１６】 長いペントラキシンＰＴＸ３が配列１を有するヒトのペン
トラキシンである請求項１５記載の使用。 - 【請求項１７】 バクテリア、菌類、プロトゾアまたはウイルスが原因であ
る疾患の治療のための薬剤の調製のための請求項１６記載の使用。 - 【請求項１８】 長いペントラキシンＰＴＸ３、またはその機能性誘導体の
一つをコードしているｃＤＮＡを含む、腫瘍性疾患の治療のための遺伝子治療法
で用いるための発現ベクターを調製するための、該ｃＤＮＡの使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000796A IT1298487B1 (it) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| IT97A000796 | 1997-12-19 | ||
| PCT/IT1998/000364 WO1999032516A2 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-16 | Pharmaceutical compositions containing the long pentraxin ptx3 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503642A true JP2002503642A (ja) | 2002-02-05 |
| JP2002503642A5 JP2002503642A5 (ja) | 2006-02-16 |
| JP4173633B2 JP4173633B2 (ja) | 2008-10-29 |
Family
ID=11405409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000525453A Expired - Fee Related JP4173633B2 (ja) | 1997-12-19 | 1998-12-16 | 長いペントラキシンｐｔｘ３を含む医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8003109B2 (ja) |
| EP (1) | EP1034185B1 (ja) |
| JP (1) | JP4173633B2 (ja) |
| KR (1) | KR100560085B1 (ja) |
| AT (1) | ATE295853T1 (ja) |
| AU (1) | AU756974B2 (ja) |
| CA (1) | CA2315277C (ja) |
| DE (1) | DE69830251T2 (ja) |
| ES (1) | ES2242309T3 (ja) |
| IT (1) | IT1298487B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ505063A (ja) |
| PT (1) | PT1034185E (ja) |
| WO (1) | WO1999032516A2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008515846A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 脱グリコシル化された長いペントラキシンｐｔｘ３および脱シアル酸化された長いペントラキシンｐｔｘ３ |
| JP2009529563A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | テクノジェン・ソシエタ・ペル・アチオニ | ウイルス疾患の予防または処置のための長いペントラキシンｐｔｘ３の使用 |
| JP2009535373A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-01 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | チモシンα１の、単独またはＰＴＸ３またはガンシクロビルとの組合せにおける、サイトメガロウイルス感染の処置のための使用 |
| WO2013191280A1 (ja) * | 2012-06-22 | 2013-12-27 | 国立大学法人 東京大学 | 全身性炎症反応症候群の治療又は予防剤 |
| WO2021230233A1 (ja) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | 学校法人日本医科大学 | 感染症の治療又は予防剤 |
| JP2023513735A (ja) * | 2020-02-12 | 2023-04-03 | ティッシュテック，インク． | がん細胞を死滅させるまたはがん細胞の成長を阻害する方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1298487B1 (it) | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| IT1317927B1 (it) * | 2000-11-03 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patologie autoimmuni. |
| IT1317930B1 (it) * | 2000-11-08 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patalogie associate ad una alterata attivazione |
| KR100890999B1 (ko) * | 2001-08-03 | 2009-03-31 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 여성 불임증 치료용 긴 펜트락신 ｐｔｘ３의 용도 |
| US7041648B2 (en) | 2001-08-03 | 2006-05-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions and methods for treating female fertility |
| ITRM20020109A1 (it) * | 2002-02-28 | 2003-08-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati funzionali della pentraxina lunga ptx3 per preparare un vaccino autologo per la cura dei tumori. |
| ITRM20020191A1 (it) * | 2002-04-08 | 2003-10-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patologie tumorali associate ad una alterata att |
| ITRM20030596A1 (it) * | 2003-12-23 | 2005-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di inibitori della pentraxina lunga ptx3, per la preparazione di un medicamento per la prevenzione e cura di patologie che rispondono all'inibizione dell'attivita' biologica di detta ptx3. |
| ITRM20040223A1 (it) * | 2004-05-07 | 2004-08-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Medicamento per il trattamento delle infezioni fungine, in particolare dell'aspergillosi. |
| DK1973944T3 (en) * | 2006-01-24 | 2016-06-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Fgf2-binding peptides and uses thereof |
| WO2009095403A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Tecnogen S.P.A. | Expression system and uses thereof for the production of human long pentraxin 3 |
| US8883446B2 (en) | 2009-07-29 | 2014-11-11 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, S.P.A. | Human long pentraxin 3 expression system and uses thereof |
| KR101305515B1 (ko) | 2011-06-10 | 2013-09-06 | 경북대학교 산학협력단 | 펜트락신 3 단백질의 파킨슨 질환 진단 용도 |
| TWI528969B (zh) | 2013-06-07 | 2016-04-11 | 國立成功大學 | 胺基酸序列用於製備抑制ｐｔｘ３治療鼻咽癌之醫藥組合物之用途 |
| TWI531375B (zh) | 2015-05-29 | 2016-05-01 | 國立成功大學 | 抑制癌細胞活性之短肽治療劑及含此之醫藥組成物 |
| CN105132459B (zh) * | 2015-09-14 | 2019-01-29 | 武汉市星熠艾克生物医药有限责任公司 | 人类ptx3重组蛋白的制备方法及应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196564B (it) * | 1986-08-04 | 1988-11-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico delle neuropatie periferiche |
| EP0571442A4 (en) * | 1991-01-14 | 1995-05-03 | Univ New York | PROTEIN TSG-14 INDUCED BY CYTOKINE, DNA ENCODING THE PROTEIN AND USES THEREOF. |
| IT1254687B (it) * | 1992-04-14 | 1995-09-28 | Italfarmaco Spa | Gene inducibile da citochine |
| US6210941B1 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-03 | The Trustees Of Boston University | Methods for the detection and isolation of proteins |
| US5632983A (en) * | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US5939423A (en) * | 1997-04-16 | 1999-08-17 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir |
| IT1298487B1 (it) | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| IT1317927B1 (it) * | 2000-11-03 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patologie autoimmuni. |
| IT1317930B1 (it) * | 2000-11-08 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patalogie associate ad una alterata attivazione |
| US6872541B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-03-29 | Coulter International Corp. | Method and compositions for analysis of pentraxin receptors as indicators of disease |
| KR100890999B1 (ko) * | 2001-08-03 | 2009-03-31 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 여성 불임증 치료용 긴 펜트락신 ｐｔｘ３의 용도 |
| US7041648B2 (en) * | 2001-08-03 | 2006-05-09 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Compositions and methods for treating female fertility |
| US20040137544A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-07-15 | Roberto Latini | PTX3 as an early prognostic indicator of cardiovascular and cerebrovascular pathologies |
| MXPA05011304A (es) | 2003-04-23 | 2005-12-12 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Composiciones a base de peptidos de alfa timosina para el tratamiento y prevencion de infecciones virales respiratorias. |
| ITRM20030596A1 (it) * | 2003-12-23 | 2005-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di inibitori della pentraxina lunga ptx3, per la preparazione di un medicamento per la prevenzione e cura di patologie che rispondono all'inibizione dell'attivita' biologica di detta ptx3. |
| ITRM20040489A1 (it) * | 2004-10-08 | 2005-01-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pentraxina lunga ptx3 deglicosilata o desialidata. |
| EP1832295A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Tecnogen S.P.A. | Use of PTX3 for the treatment of viral diseases |
| PT2012816E (pt) * | 2006-05-02 | 2012-08-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso de timosina 1, isolada ou em combinação com ptx3 ou ganciclovir, para o tratamento da infeção por citomegalovírus |
-
1997
- 1997-12-19 IT IT97RM000796A patent/IT1298487B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-16 KR KR1020007006739A patent/KR100560085B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 DE DE69830251T patent/DE69830251T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 WO PCT/IT1998/000364 patent/WO1999032516A2/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 AU AU17829/99A patent/AU756974B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 AT AT98962665T patent/ATE295853T1/de active
- 1998-12-16 NZ NZ505063A patent/NZ505063A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 ES ES98962665T patent/ES2242309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 JP JP2000525453A patent/JP4173633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 EP EP98962665A patent/EP1034185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 PT PT98962665T patent/PT1034185E/pt unknown
- 1998-12-16 CA CA2315277A patent/CA2315277C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-31 US US11/882,180 patent/US8003109B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008515846A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 脱グリコシル化された長いペントラキシンｐｔｘ３および脱シアル酸化された長いペントラキシンｐｔｘ３ |
| JP2009529563A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | テクノジェン・ソシエタ・ペル・アチオニ | ウイルス疾患の予防または処置のための長いペントラキシンｐｔｘ３の使用 |
| JP2009535373A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-01 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | チモシンα１の、単独またはＰＴＸ３またはガンシクロビルとの組合せにおける、サイトメガロウイルス感染の処置のための使用 |
| WO2013191280A1 (ja) * | 2012-06-22 | 2013-12-27 | 国立大学法人 東京大学 | 全身性炎症反応症候群の治療又は予防剤 |
| JPWO2013191280A1 (ja) * | 2012-06-22 | 2016-05-26 | 国立大学法人 東京大学 | 全身性炎症反応症候群の治療又は予防剤 |
| JP2023513735A (ja) * | 2020-02-12 | 2023-04-03 | ティッシュテック，インク． | がん細胞を死滅させるまたはがん細胞の成長を阻害する方法 |
| WO2021230233A1 (ja) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 | 学校法人日本医科大学 | 感染症の治療又は予防剤 |
| JPWO2021230233A1 (ja) * | 2020-05-14 | 2021-11-18 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU756974B2 (en) | 2003-01-30 |
| US20080015153A1 (en) | 2008-01-17 |
| NZ505063A (en) | 2002-12-20 |
| EP1034185A2 (en) | 2000-09-13 |
| ITRM970796A1 (it) | 1999-06-19 |
| EP1034185B1 (en) | 2005-05-18 |
| CA2315277A1 (en) | 1999-07-01 |
| KR100560085B1 (ko) | 2006-03-13 |
| IT1298487B1 (it) | 2000-01-10 |
| CA2315277C (en) | 2010-02-23 |
| KR20010033297A (ko) | 2001-04-25 |
| ES2242309T3 (es) | 2005-11-01 |
| DE69830251T2 (de) | 2005-10-27 |
| PT1034185E (pt) | 2005-07-29 |
| WO1999032516A3 (en) | 1999-10-28 |
| DE69830251D1 (de) | 2005-06-23 |
| WO1999032516A2 (en) | 1999-07-01 |
| JP4173633B2 (ja) | 2008-10-29 |
| US8003109B2 (en) | 2011-08-23 |
| ATE295853T1 (de) | 2005-06-15 |
| AU1782999A (en) | 1999-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8003109B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing the long pentraxin PTX3 | |
| EP2213296A1 (en) | Medicinal composition containing highly functionalized chimeric protein | |
| JP2003159083A (ja) | 新規な神経栄養因子 | |
| KR19980702268A (ko) | 항-형질전이 성장인자-β 유전자 요법 | |
| CN102470156A (zh) | 选择性作用于αvβ3整合素并缀合人血清白蛋白(HSA)变体的多肽及其药学用途 | |
| JP2000517174A (ja) | ケラチノサイト増殖因子―２（ｋｇｆ―２または線維芽細胞増殖因子―１２、ｆｇｆ―１２） | |
| KR100403707B1 (ko) | 글리아세포-유도 향신경인자(gdnf)를 암호화하는 재조합 아데노 바이러스 | |
| PT98695A (pt) | Gene codificador do factor neurotrofico de ligacao a heparina | |
| JP2004099471A (ja) | 心筋梗塞および心不全の治療薬 | |
| CN102584976B (zh) | 一种人血清淀粉样蛋白a1及其制备方法和应用 | |
| CN111690071A (zh) | 一种具有靶向穿膜性的抗肿瘤多肽 | |
| US6849602B1 (en) | Compositions for alleviating neuropathic pain with prosaposin receptor agonists | |
| WO2012013111A1 (zh) | 抑制新生血管的肽及其应用 | |
| EP0979238A1 (en) | Method of alleviating neuropathic pain | |
| US8193162B2 (en) | Human liver regeneration associated protein and the use thereof | |
| KR101203606B1 (ko) | 당쇄결손형 간세포 증식 인자 | |
| WO2018196743A1 (zh) | 人血清淀粉样蛋白a1功能性短肽及其制备方法和应用 | |
| JP2000504592A (ja) | ヒトインターロイキン６（ｈＩＬ―６）に対するアンタゴニスト活性を有する、ｈＩＬ―６の突然変異体のアデノウイルスベクター、これを有する薬剤組成物およびその使用 | |
| AU1957397A (en) | Estrogen response element binding proteins and nucleotides encoding therefor | |
| CA2079291A1 (en) | Activities of heparin binding neurite-outgrowth promoting factor | |
| AU4267297A (en) | Method of alleviating neuropathic pain | |
| WO2001019865A1 (fr) | Nouvelle muskeline et ses procedes d'application et de production | |
| WO2004033493A1 (fr) | Proteine humaine de promotion de transformation de cellule 3t3 et sa sequence codante |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051208 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051208 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080519 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20080624 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080701 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080709 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080805 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080814 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110822 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110822 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120822 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120822 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130822 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |