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KR100544553B1 - 디펩티드 니트릴 카텝신 ｋ 저해제 - Google Patents

디펩티드 니트릴 카텝신 ｋ 저해제 Download PDF

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KR100544553B1
KR100544553B1 KR1020027010280A KR20027010280A KR100544553B1 KR 100544553 B1 KR100544553 B1 KR 100544553B1 KR 1020027010280 A KR1020027010280 A KR 1020027010280A KR 20027010280 A KR20027010280 A KR 20027010280A KR 100544553 B1 KR100544553 B1 KR 100544553B1
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cyclohexyl
benzamide
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마르틴 미스바하
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노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

카텝신 K가 연관된 의학적 상태 또는 질병의 예방 또는 치료처치에 유용한 화학식 I의 디펩티드 니트릴 카텝신 K 저해제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112002025712092-pct00008
(여기서, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 C1-C7저급알킬이거나, 또는 R1 및 R2 는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하고, Het 는 임의적으로 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 치환체이다.)
카텝신 K 저해제, 디펩티드 니트릴

Description

디펩티드 니트릴 카텝신 Ｋ 저해제 {DIPEPTIDE NITRILE CATHEPSIN Ｋ INHIBITORS}
본 발명은 시스테인 프로테이즈 저해제, 특히 디펩티드 니트릴 카텝신 K 저해제 및 카텝신 K가 관련된 의학적 상태 또는 질병의 예방 또는 치료를 위한 그의 제약학적 용도에 관한 것이다.
카텝신 K는 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양 (특히 종양 침습 및 종양 전이), 관상동맥 질환, 죽상경화증 (동맥경화반 파열 및 불안정화를 포함함), 자가면역 질환, 기도 질환, 감염성 질환 및 면역 매개 질환 (이식거부를 포함함)을 포함하는 다양한 질병과 관련된 예를 들면 카텝신 B, K, L 및 S인 용해소체(lysosomal) 시스테인 카텝신 효소류의 한 종류이다.
본 발명자들의 동시계속(copending) 국제특허출원인 PCT 제 WO 99/24460호는 시스테인 카텝신의 저해제인 디펩티드 니트릴 및 시스테인 카텝신 의존성 질병 또는 의학적 상태의 치료를 위한 그의 용도를 설명하고 있다. 본 발명자들은 카텝신 K의 저해제이고, 제약학적 응용에 바람직한 성질을 갖는 신규 디펩티드 니트릴 화합물을 제조했다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112002025712092-pct00001
(여기서,
R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 C1-C7저급알킬이거나, 또는 R1 및 R2 는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하고, Het 는 임의적으로 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 치환체이고, 단, Het는 4-피롤-1-일은 아니다.)
Het 치환체는 페닐 고리의 4번 위치가 바람직하지만, 2번 또는 3번 위치에 있을 수 있다.
본 출원 명세서에서, "질소 함유 헤테로시클"은 하나 이상의 질소원자, 2 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 7개, 가장 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 임의로, O, S 또는 바람직하게는 N으로부터 선택한 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리계를 나타낸다.
Het는 바람직하게는 포화 질소 함유 헤테로시클을 포함하지만, 불포화(예를 들면 방향족) 질소 함유 헤테로시클을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 포화 질소 함유 헤테로시클은 피페라지닐, 바람직하게는 피페라진-1-일, 또는 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-4-일이다.
Het는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 임의적으로 치환된 C1-4알킬 (예를 들면, 히드록시, 알킬옥시, 아미노, 임의적으로 치환된 알킬아미노, 임의적으로 치환된 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로시클릴로 치환된 알킬), C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들면 5개 이하의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게는 Het는 질소원자에서 치환되고, 가장 바람직하게는 질소원자에서 단일 치환된다.
Het의 바람직한 치환체는 C1-C7저급알킬, C1-C7저급알콕시-C 1-C7저급알킬, C5-C10아릴-C1-C7저급알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.
C1-C7저급알킬로서의 R1 및 R2 는 바람직하게는 동일하거나(예를 들면 메틸), 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 바람직하게는 C3-C8 시클로알킬 고리, 예를 들면 시클로프로필 고리를 형성한다. 가장 바람직하게는 R1 및 R2가 H이다.
따라서, 특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112002025712092-pct00002
(여기서, X 는 CH 또는 N 이고,
R 은 H, C1-C7저급알킬, C1-C7저급알콕시-C1-C7 저급알킬, C5-C10아릴-C1-C7저급알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.)
따라서, C1-C7저급알킬로서의 R의 특별한 예는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필이다.
C1-C7저급알콕시-C1-C7저급알킬로서의 R의 특별한 예는 메톡시에틸이다.
C5-C10아릴-C1-C7저급알킬로서의 R의 특별한 예는 벤질이다.
C3-C8시클로알킬로서의 R의 특별한 예는 시클로펜틸이다.
화학식 II의 화합물의 특별한 예는
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈 아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4--벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈 아미드 및
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페리딘-4-일)-벤즈아미드이다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 상기의 한정된 화합물을 이후 본 출원명세서에서 본 발명의 화합물로 부른다.
본 발명의 화합물은 대응하는 Het 치환 벤조산 유도체와 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸 아미드의 커플링반응으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 벤조산 유도체, 바람직하게는 그것의 염산염 형태와 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸 아미드를, 예를 들어 HOBT(1-히드록시벤조트리아졸), WSCD 및 트리에틸아민 존재하에, 예를 들어 DMF중에서 혼합하고, 상온에서, 예를 들면 밤새, 교반한다. 생성물은 예를 들어, 용매를 증발시키고, 소듐 카르보네이트 수용액으로 바람직하게는 온화한 염기조건하에서 세척하고, 용매, 예를 들면 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 예를 들면 소듐 설페이트를 이용해 건조하고, 용매를 증발시키고 여과하여 회수할 수 있다. 다른 방법 및 시약, 예를 들면 이후 본원 명세서의 실시예에 설명된 것들이 이용될 수 있다.
게다가, 다른 면에서 본 발명은 화학식 III
Figure 112002025712092-pct00003
의 대응하는 Het 치환 벤조산 유도체를 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드
Figure 112002025712092-pct00004
와 커플링 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드는 1-아미노-시클로헥산 카르복실산, 전형적으로는 적절히 아미노기가 보호된 형태, 예를 들면 FMOC-1-아미노-시클로헥산 카르복실산을 2-아미노아세토니트릴과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면 FMOC-1-아미노-시클로헥산 카르복실산을, 예를 들면 HOBT 및 WSCD와 함께, DMF중의 2-아미노아세토니트릴 및 트리에틸아민의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 25℃에서 교반한다. 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드는 실시예에서 설명된 것처럼 회수될 수 있다. FMOC-1-아미노-시클로헥산 카르복실산은 실시예에 설명된 것처럼 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로 얻어지거나 또는 만약 염 형성기가 존재한다면, 염으로 얻어진다.
염기기를 가진 본 발명의 화합물은 산부가 염, 특히 제약학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환될 수 있다. 이것들은 예를 들어 황산, 인산 또는 할로화수소산인 광물산(mineral acid)같은 무기산; 또는 예를 들면 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알칸카르복실산, 예를 들면 아세트산, 포화 또는 불포화된 디카르복실산, 예를 들면 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산; 히드록시카르복실산, 예를 들면 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산과 유기카르복실산; 또는 치환 (예를 들면 할로겐에 의해) 또는 비치환된 아릴술폰산 또는 (C1-C4)-알킬술폰산 (예를 들면 메탄술폰산)과 같은 유기술폰산과 형성될 수 있다.
바람직한 것은 염산, 메탄술폰산 및 말레산과 생성된 염이다.
유리 화합물 및 그의 염형태의 화합물간의 밀접한 관계에서 보면, 본 명세서에 화합물이 언급되면, 그 상황하에서 가능하고 적절하다면, 그에 대응하는 염 또한 의도된 것이다.
그의 염을 포함하여 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류에 있어서 가치있는 약리학적 성질을 보이고, 카텝신 K의 저해제로서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 카텝신 K 저해효과는 예를 들어 재조합 인간 카텝신 K의 저해를 측정하여 시험관내에서 입증될 수 있다.
시험관내 분석은 이하와 같이 실시한다:
카텝신 K에 대해:
분석은 주위온도에서 재조합 인간 카텝신 K를 사용하여 96 웰 미량측정판내에서 실시한다. 카텝신 K의 저해는 2 mM 디티오트레이톨, 20 mM 트윈 80 및 1 mM EDTA를 포함하는 100 mM 소듐 포스페이트 완충액(pH 7.0)내에서 일정한 효소농도 (0.16 nM) 및 기질농도 (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA, 펩티드 인스티튜트 인크(Peptide Institute Inc.), 오사카(Osaka), 일본)에서 분석된다. 카텝신 K는 30분간 인큐베이터로 프리인큐베이트하고, 그 반응은 기질의 첨가로 개시된다. 30분간 인큐베이션후에 반응은 E-64 (2 mM)의 첨가로 중단되고, 형광 강도는 각각 360 및 460 nm의 여기 및 방출 파장에서 멀티-웰 플레이트 판독기를 읽는다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약 50nM 이하, 바람직하게 약 5nM미만, 예를 들어 약 1nM의 인간 카텝신 K를 위한 Kis를 가지고 있다.
카텝신 K의 저해제로서의 활성의 관점에서 보면, 본 발명의 화합물은 포유류에서 카텝신 K의 상승된 수준을 포함하는 의학적 상태 및 질병의 예방 및 치료를 위한 약제로서 특히 유용하다. 그러한 질병은 주혈흡충증 및 말라리아같은 기생충성 질환, 종양 (종양 침습 및 종양 전이) 및 이염성 백질 이양증, 근이양증, 근위축증 및 유사한 질병 뿐만 아니라 폐포자충, 쿠루스파동편모충, 부르스파동편모충, 크리티디아 푸시쿨라타(crithidia fusiculata) 같은 유기체에 의한 감염을 포함하는 질병 과 같은 다른 질병을 포함한다.
카텝신 K은 과도한 뼈 손실이 있는 질병에 관련있고, 따라서, 본 발명의 화합물은 골다공증, 치은염 및 치주염과 같은 치은 질환, 파제트병, 악성종양으로 인한 고칼슘혈증, 예를 들어 종양 유도 과칼슘증 및 대사성 뼈질환을 포함하는 그러한 질환의 예방 및 치료에 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 높은 수준의 단백질 분해효소 및 기질분해가 발생하는 것을 포함하는 특정 종양질환 뿐만아니라, 골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함하는 과다한 연골 또는 기질분해 질환 의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 관상동맥 질환, 죽상경화증 (동맥경화반 파열 및 불안정화를 포함함), 자가면역 질환, 기도 질환 및 면역 매개 질환 (이식거부를 포함함)의 치료 또는 예방에 바람직하다.
본 발명의 화합물은 특히 다양한 원인 (예를 들면. 연소자성, 갱년기, 폐경기이후, 외상후, 노령에 의한 또는 코르티코스테로이드 치료 또는 비활성에 기인한)의 골다공증의 치료 또는 예방에 바람직하다.
당 기술분야에서 일반적으로 알려져있고, 본 출원명세서에 설명된 시험관내 또는 생체내 약리학적 시험으로 유익한 효능을 평가했다.
상기 언급된 성질은 천연 또는 제조된, 예를 들어 재조합기술에 의해 제조된 포유류 효소제제뿐만 아니라, 포유류, 예를 들면, 래트, 마우스, 개, 토끼, 원숭이 또는 분리된 기관 및 조직을 유리하게 이용하여 상기 언급된 성질은 시험관내 및 생체내 시험에서 실증할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들면 바람직하게 수용액 또는 수현탁액 형태로 시험관내에 응용될 수 있고, 장내로로 또는 비경구적으로, 유리하게는 경구로, 예를 들면, 현탁액으로 또는 수용액으로 또는 고체 캡슐 또는 타블렛 조성물로 생체내에 응용될 수 있다. 시험관내 복용량은 약 10-5 내지 10-9 몰농도의 범위일 수 있다. 생체내 복용량은 복용 경로에 따라 다르며 약 0.1 내지 100 mg/kg이다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 우수한 생체이용율을, 특히 우수한 경 구 생체이용율을 갖는다는 것을 알 수 있다. 따라서, 예를 들어, 선택된 본 발명의 화합물은 50% 이상, 예를 들면 약 80% 이상의 절대 경구 생체이용율을 갖는다.
본 발명의 화합물의 류마티스성 관절염에 대한 관절염 치료효과는 이전에 문헌[R.E. 에서(Esser)등, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.]에서 설명된 것 같은 관절염 테스트(adjuvant arthris)의 래트 모델 같은 모델 또는 그와 유사한 모델을 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 골관절염 치료효과는 이전에 문헌[콜롬보(Colombo), Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886]에서 설명된 것 같은 토끼 부분측면 슬관절반월연골절제술 모델같은 모델 또는 그와 유사한 모델을 사용하여 결정할 수 있다. 이 모델에서 화합물의 효능은 이전에 문헌[오비른(O'Byrne) 등, Inflamm Res 1995, 44, S117-S118)]에서 설명된 것 같은 조직학적 점수매김 방법을 이용하여 정량화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 골다공증 치료효과는 난소절제된 래트 또는 다른 유사종(예를 들면 토끼 또는 원숭이)과 같은 동물 모델를 사용하여 결정할 수 있다. 시험 화합물을 동물에게 투여하고, 골 흡수 표시자의 존재를 뇨 또는 혈청중에서 측정한다 (예를 들면, 문헌[Osteoporos Int (1997) 7:539-543]에 설명된 것처럼).
따라서, 다른 면에서, 본 발명은 이하를 제공한다:
제약학적 용도로서의 본 발명의 화합물;
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물;
유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 카텝신 K가 연관된 의학적 상태 또는 질병에 걸리기 쉽거나 그로부터 고통받는 환자의 치료방법; 및
카텝신 K가 연관된 의학적 상태 또는 질병의 예방 또는 치료처치를 위한 본 발명의 화합물의 의약 제조 용도.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 제약학적 조성물을 카텝신 K의 저해 및 본 출원에서 설명된 카텝신 K 의존 상태, 예를 들면 염증, 골다공증, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 카텝신 K 의존 상태의 처치를 위해 포유류에 사용하는 방법에 관한 것이다.
특히 본 발명은 그를 필요로 하는 포유류에게 본 발명의 화합물의 카텝신 K 저해 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에 있어서 카텝신 K의 활성을 선택적으로 저해하는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히는 본 발명의 화합물의 대응하는 유효량을 그를 필요로하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에 있어서의 골다공증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 및 염증 (및 상기 명시된 다른 질병)의 치료 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예는 발명을 설명하기 위한 것으로 그것을 제한하는 것으로 판단되어서는 안된다. 온도는 섭씨이다. 만약 달리 언급된 바 없으면, 모든 증발은 갑압하, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg (= 20~133mbar)에서 실시된 것이다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미세분석 및 분광학적 특성(예를 들면, MS, IR, NMR)로 확인했다. 사용된 약어는 당 분야에서 통상적인 것이다.
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드의 합성
A. FMOC-1-아미노시클로헥산 카르복실산
표제화합물을 1-아미노시클로헥산 카르복실산 (700mmol), FMOC-클로리드 (770mmol), 디이소프로필-에틸아민 (770mmol) 및 950 ml 디옥산 중의 770ml NaOH 1N로부터 통상적인 방법에 의해 제조했다. Mp. 180-182℃; Rf=0.21 (CH2Cl2/MeOH=95:5)
아세토니트릴을 디옥산대신 용매로 사용할 수 있다.
B. FMOC-1-아미노시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드
2-아미노아세토니트릴 히드로클로리드 (564mmol) 및 트리에틸아민 (564mmol)을 DMF 1700ml 중에 녹였다. FMOC-1-아미노시클로헥산 카르복실산 (564mmol), HOBt (564mmol) 및 WSCD (564mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 밤새 25℃에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 물과 소듐 카르보네이트의 혼합물에 녹이고(약염기 상태를 확실히 하기 위해) 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 물, 10% 시트르산, 소금물, 소듐 바이카르보네이트, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고 여과한 고체를 건조(진공)시켰다. mp.167-169℃, Rf=0.27 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)인 백색 고체를 얻었다.
별법으로 커플링 반응 중 N-메틸모르폴린 (NMM)과 함께 1-클로로-3,5-디메톡시트리아진 (CDMT)을 활성화제로 THF를 용매로 사용할 수 있다; 이 경우 이소프로필아세테이트 및 물의 첨가, 유기상의 분리 및 이어 소금물로 세척, 용매의 부분증발, 여과에 의한 결정 생성물의 회수 및 건조를 통해 그 생성물을 얻을 수 있다. 있다.
C. 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드
FMOC-1-아미노시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (248mmol)를 DMF (200ml)에 녹이고, 피페리딘 (248mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반했다. 반은 혼합물을 물(3000ml)에 붓고 30 분간 교반했다. 분산액을 여과시켜 그 여과액을 HCl 4N로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. NaOH 1N 을 수상을 염기성으로 만들기 위해 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기 부분을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조(진공)시켜 담황색 오일을 얻었다. Rf=0.26 (CH2Cl2/MeOH=95:5).
1H-NMR (d6-DMSO): 1.05-1.80 (m, 10 H); 4.0 (br. s, 2H); NH는 매우 광역 시그날임.
별법으로 FMOC 보호 단계에서 DMF대신 THF를 피페리딘 대신 디에틸아민을 사용할 수 있다.
실시예 1: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드의 합성
A. 4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르
1-(4-시아노페닐)-피페라진 (11mmol)을 황산 및 메탄올(5N)의 혼합물 15ml에 녹이고 3시간동안 110℃에서 밀봉된 튜브내에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출했다. 소듐 카르보네이트를 수상에 pH가 9가 될때까지 첨가하여 백색 침전을 생기게 하고 이것을 여과하여 건조(진공)하였다. Rf=0.59 (CH2Cl2/MeOH (+NH3 3N)=9:1)인 백색 분말을 얻었다.
B. 4-피페라진-1-일-벤조산 히드로클로리드
4-피페라진-1-일-벤조산 메틸 에스테르 (17mmol)를 6N HCl (25ml)에 녹이고 3시간 동안 환류시키며 가열했다. 그 혼합물을 얼음조에서 0~4℃까지 냉각시키고 생성된 고체물질을 여과하여 아세톤으로 세척하고 건조(진공)시켰다. mp. > 240℃ 인 백색 분말을 얻었다.
C. 4-(4-FMOC-피페라진-1-일)-벤조산
4-피페라진-1-일-벤조산 히드로클로리드 (10.5mmol)를 15 ml 디옥산 및 11.6ml NaOH (2N)에 녹이고 0℃로 냉각했다. 동시에, 디옥산 (5ml) 중의 FMOC-클로리드 (11.6mmol) 및 디옥산 (5ml) 중의 디이소프로필-에틸아민 (11.6mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하고, 그 혼합물을 15분간 교반시키고 상온까지 덥혀지도록 놔누고 밤새 교반했다. 그 혼합물을 물 (50ml)로 희석한 후 디에틸에테르로 2 회 추출했다. 수상을 HCl (4N)수용액으로 0-4℃에서 산성화하고, 생성된 고체 물질을 겨과하여 물로 세척하고 건조(진공)시켰다. Rf=0.2 (CH2Cl2/MeOH =95:5)인 백색 분말 을 얻었다.
D. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-FMOC-피페라진-1-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (8.3mmol) 4-(4-FMOC-피페라진-1-일)-벤조산 (8.3mmol), HOBT (8.3mmol) 및 WSCD (8.3mmol) 을 DMF (20ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물은 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합물에 (약 알칼리 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출액을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 에틸아세테이트/헥산=4:1을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르중에 분산시키고 고체를 여과하여 건조(진공)했다. mp. 192-194℃, Rf=0.26 (CH2Cl2/MeOH=95:5) 인 백색 분말을 얻었다.
E. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-FMOC-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (4.4mmol)를 DMF (15ml)에 녹이고, 피페리딘 (4.4mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 4시간동안 상온에서 교반시켰다. 피페리딘 4 방울을 추가로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 그 분산액을 여과 하여 여과액을 HCl 4N 으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 포화 소듐 카르보네이트용액을 첨가하여 수상을 염기성으로 만들고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 수상을 소듐 클로리드로 포화시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 유기 부분을 소듐 설페이트로 건조하고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH2Cl2/MeOH (+3N NH3) =95:5을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 중에 분산시키고, 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 206-210℃, Rf=0.28 (CH2Cl2/MeOH (+3N NH3) =9:1)인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.8 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 2: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드의 합성
A. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (34mmol), 1-메틸-피페라진 (75mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (34mmol)를 아세토니트릴 (30ml)중에 분산시키고 3일간 환류하에 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 (CH2Cl2/MeOH =95:5)을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였 다. 분류함유 생성무을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고, 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 117-119℃, Rf=0.20 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 담황색 분말을 얻었다.
B. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (8.5mmol) 를 4N HCl (15ml)에 녹이고 8시간동안 환류시키며 가열하였다. 그 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고, 5 ml 아세톤으로 희석하고 생성된 고체 물질을 여가한 후 아세톤으로 세척하고 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.11 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 백색 분말을 얻었다.
C. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (1.38mmol) 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드 (1.38mmol), HOBT (1.38mmol), WSCD (1.38mmol) 및 트리에틸아민 (1.38mmol)을 DMF (5ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합액에 (약염기 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출액을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 218-220℃, Rf=0.19 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 희미한 색의 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.4 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 3: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드의 합성
A. 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (53mmol), 1-에틸-피페라진 (44mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (44mmol)를 디메틸-아세트아미드 (50ml)에 분산시키고 밤새 환류하에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 102-104℃, Rf=0.22 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 갈색 분말을 얻었다.
B. 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (15mmol)를 4N HCl (35ml)에 녹이고 8시간 동안 환류하에 가열했다. 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고, 생성된 고체 물질을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.08 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 회색 분말을 얻었다.
C. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.9mmol) 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드 (0.9mmol), HOBT (0.9mmol), WSCD (0.9mmol) 밀 트리에틸아민 (0.9mmol)을 DMF (5ml)에 녹이고 상온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 혼합물에 (약염기 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출액을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (+ 3N NH3) =93:7를 이동상으로 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.0 (t, 3H), 1.15-1.35 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.35 (q, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 4: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드의 합성
A. 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (165mmol), 1-(1-프로필)-피페라진 디히드로-브로미드 (138mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (690mmol)을 디메틸-아세트아미드 (320ml)에 분산시키고 밤새 환류하에 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 추출액을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고, 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 99-101℃, Rf=0.23 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 갈색 분말을 얻었다.
상기 방법에서 K2CO3 대신 Cs2CO3를 사용할 수 있다.
B. 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 히드로클로리드
4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르 (38mmol)를 4N HCl (60ml)에 녹이고 7 시간동안 환류하에 가열했다. 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고 생성된 고체 물질을 여과해서 찬물로 세척하고 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.19 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 희미한 색 분말을 얻었다.
별법으로 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 생성물은 아세트산과의 내부 염으로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르를 70℃에서 물/메탄올에 분산시키고 1 당량의 NaOH의 첨가로 가수분해시킨다; 용액을 맑게 여과하고 1 당량의 아세트산의 첨가로 생성물이 침전되고 여과하고 건조한다.
C. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (22mmol), 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 히드로클로리드 (22mmol), HOBT (22mmol), WSCD (22mmol) 및 트리에틸아민 (22mmol)을 DMF (50ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반했 다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합물에 (약염기 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 (CH2Cl2/MeOH=9:1)를 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하여 건조(진공)시켰다. mp. 216-218℃, Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 0.85 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 7H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
별법으로 4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산의 아세트산 내부염을 아세토니트릴 중에서 HOBt, NMM 및 디이소프로필카르보이미드 (DICI)로 처리하고, 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에 아세토니트릴 중의 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 용액을 첨가한다. 반응이 끝나면 반응 혼합물에 물을 첨가하여 생성물이 침전되고, 여과하고 에탄올로 온침시키고 최종 생성물로 건조시킨다.
실시예 5: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드의 합성
A. 4-[4-이소프로필-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르
트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐 (0.05mmol), (2'-디시클로헥실포스판닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민 (0.1mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (4.6mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (10ml)에 산소가 없는 분위기(N2)에서 분산시켰다. 4-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (3.3mmol) 및 1-이소프로필-피페라진 (3.9mmol) 을 첨가하고, 교반된 혼합물을 환류하에서 28시간동안 가열했다. 용매를 냉각시킨 후, 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 (CH2Cl2/MeOH=95:5)을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. Rf=0.23 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 담갈색 분말을 얻었다.
B. 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.9mmol)를 4N HCl (2ml)에 녹이고 7 시간동안 환류하에 가열했다. 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고 아세톤을 첨가했다. 생성된 고체물질을 여과하고 차가운 아세톤으로 세척한 후 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.08 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 담갈색 분말을 얻었다.
C. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.6mmol), 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드 (0.6mmol), HOBT (0.6mmol), WSCD (0.6mmol) 및 트리에틸아민 (0.6mmol)을 DMF (2ml)에 녹이고 상온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 (약염기 상태를 확실히 하기 위해)에 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp.218-220℃, Rf=0.28 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.0 (d, 6H), 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 2.65 (m, 1H); 3.2 (m, 4H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 6: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드의 합성
A. 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐 (0.03mmol), (2'-디시클로헥실포스판닐-바이페닐-2-일)-디메틸-아민 (0.9mmol) 및 NaOtBu(6.5mmol)을 산소 없는 분위기(N2)에서톨루엔 (20ml)에 분산시켰다. 4-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (4.65mmol) 및 1-(벤질)-피페라진 (5.6mmol)을 첨가하고 교반된 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열했다. 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 혼합물을 첨가하고 그 혼합물을 여과했다. 용매는 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르에 분산시킨 후 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp.105-107℃, Rf=0.67 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 희미한 분말을 얻었다.
B. 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (0.84mmol)를 4N HCl (2ml)에 녹이고 8 시간동안 환류하에서 가열했다. 그 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 찬 아세톤으로 세척하고, 건조(진공)했다. mp. >270℃, Rf=0.18 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 회색분말을 얻었다.
C. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.84mmol), 4-[4-(2-프로필)-피페라진-1-일]-벤조산 히드로클로리드 (0.84mmol), HOBT (0.84mmol), WSCD (0.84mmol) 및 트리에틸아민 (0.84mmol)을 DMF (2ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 (약염기 상태를 확실히 하기 위해)의 혼합물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 분산시킨 후 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 210-212℃, Rf=0.20 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 희미한 파우더를 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 3.5 (s, 2H); 4.0 (d, 2H), 6.9 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 5H), 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 7: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드의 합성
A. 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로벤조산 메틸 에스테르 (200mmol), 1-벤질-피페라진 (300mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (300mmol)을 아세토니트릴 (400ml)에 분산시키고 6일간 환류하에 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고 디에틸에테르로 3회 추출했다. 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 (처음에는 CH2Cl2, 그 후에는 CH2Cl2/MeOH=15:1)를 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시킨 후, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 105-107℃인 분말을 얻었다.
B. 4-(피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (19.4mmol) 메탄올 (150ml)에 녹이고 Pd/차콜(0.6g)을 첨가했다. 그 혼합물을 수소 분위기에서 소비가 멈출때까지 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시킨 후, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 95-97℃인 분말을 얻었다.
C. [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르
4-(피페라진-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (19mmol), 2-브로모에틸메틸에테르 (21mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (22.8mmol)을 아세토니트릴 (50ml)에 분산시키고 8시간동안 80℃에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 녹이고 CH2Cl2로 3회 추출했다. 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시킨 후, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 103-105℃인 분말을 얻었다.
D. [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤조산 히드로클로리드
[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤조산 메틸 에스테르 (17mmol)를 4N HCl (70ml)에 녹이고 5시간동안 환류하에서 가열했다. 냉각한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올중에 분산시키고 고체를 여과한 후 디에틸에테르로 세척하고 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.35 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 분말을 얻었다.
E. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)- 피페라진-1-일]-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (1.0mmol), [4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤조산 히드로클로리드 (1.0mmol), HOBT (1.0mmol), WSCD (1.0mmol) 및 트리에틸아민 (1.0mmol)을 DMF (4ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합물에 (약염기 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=92.5:7.5을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 166-168℃, Rf=0.37 (CH2Cl2/MeOH=9:1) 인 희미한 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.15-1.35 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.65-1.8 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.45 (m, 6H); 3.2 (m, 7H); 3.45 (t, 2H); 4.0 (d, 2H), 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H).
실시예 8: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 합성
A. 1-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에탄온
4-페닐피페리딘 (87mmol) 및 피리딘 (96mmol)을 무수 CH2Cl2 (100ml)에 녹이고, CH2Cl2 (40ml)중의 아세틸클로리드 (96mmol)를 10℃에서 교반된 용액에 적가했다. 반응을 상온에서 1시간동안 교반했다. 그 혼합물을 물로 3회 추출하고, 수상을 CH2Cl2로 다시 추출했다. 모은 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. Rf=0.13 (에틸 아세테이트/헥산=1:1)인 담갈색 오일을 얻었다.
B. 4-피페리딘-4-일-벤조산
1-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에탄온 (84mmol)을 CH2Cl2 (250ml)에 녹이고, 옥살 릴클로리드 (336mmol)를 -20 내지 -10℃에서 적가했다. 옥살릴클로리드를 첨가한 후, 알루미늄 트리클로리드 (260mmol)를 -10℃에서 일부씩 첨가했다. 그 혼합물을 -10℃에서 3시간동안 교반했다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 얼음/물 (600ml)에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출했다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트으로 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 소듐히드록시드 수용액(2N, 250ml)에 녹이고 6N HCl을 0℃에서 첨가해 용액을 산성화했다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 고체 물질을 6N HCl (300ml)에 분산시키고 혼합물을 환류하에서 18시간동안 가열했다. 상온까지 냉각한 후 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올에 분산시켰다. 고체 물질을 여과하여 건조했다. mp. >270℃인 갈색 분말을 얻었다.
C. 4-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르
4-피페리딘-4-일-벤조산 (47mmol)을 메탄올 (300ml)에 녹이고 1ml의 진한 설폰산을 첨가했다. 혼합물을 밤새 환류하에서 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 (염기상태를 확실히 하기 위해)의 혼합물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. Rf=0.18 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 갈색 분말을 얻었다.
D. 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-피페리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (28mmol), 에틸디이소프로필아민 (31mol) 및 1-요오도프로판 (42mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (100ml)에 녹이고, 혼합 물을 밤새 70℃에서 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 (염기상태를 확실히 하기 위해)의 혼합물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=9:1 을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. Rf=0.35 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 담갈색 분말을 얻었다.
E. 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (32mmol)를 4N HCl (45ml)에 녹이고 7 시간동안 환류하에 가열했다. 그 혼합물을 얼음조에서 0-4℃까지 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 찬 아세톤으로 세척한 후 건조(진공)시켰다. mp. >270℃, Rf=0.08 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 갈색 분말을 얻었다.
F. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (23mmol), 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드 (23mmol), HOBT (23mmol), WSCD (23mmol) 및 트리에틸아민 (23mmol)을 DMF (50ml)에 녹이고, 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합물에 (염기상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 198-200℃, Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 희미한 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 0.85 (t, 3H); 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 7H); 1.6-1.8 (m, 6H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.95 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
실시예 9: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드의 합성
A. 4-카르복시벤젠보론산 메틸 에스테르
4-카르복시벤젠보론산 (300mmol)을 메탄올 (400ml)에 녹이고 1.5ml 진한 HCl 을 교반한 용액에 첨가했다. 3분간 환류하에서 가열했다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 201-205℃, Rf=0.28 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 희미한 분말을 얻었다. 이 분말은 4-카르복시벤젠보론산 메틸 에스테르 및 이량화 무수 4-카르복시벤젠보론산 메틸 에스테르의 혼합물이고 더 이상 정제없이 사용했다.
B. 4-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르
A로부터의 4-카르복시벤젠보론산 메틸 에스테르 (248mmol), 4-브로모피리딘 (248mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (2.5mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (744mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (1100ml)에 분산시켰다. 교반한 혼합물을 8시간 동안 환류하에서 가열했다. 냉각한 후 용매를 증발시키고 물을 잔류물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 99-101℃, Rf=0.39 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 담갈색 분말을 얻었다.
C. 4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-피리딘늄; 브로미드
4-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (70mmol) 및 2-브로모에틸-메틸에테르 (28ml)를 1시간동안 110℃까지 가열했다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세톤에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 170-171℃, Rf=0.22 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 담갈색 분말을 얻었다.
D. 4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르
4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-피리딘늄; 브로미드 (67mmol) 를 메탄올 (250ml)에 분산시키고, 플라틴옥시드 (1.2g)를 첨가했다. 그 혼합물을 보통 압력, 수소분위기에서 소비가 멈출때까지 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 소듐 카르보네이트 수용액으로 추출했다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=9:1을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. Rf=0.22 (CH2Cl2/MeOH=95:5)인 담황색 오일을 얻었다.
E. 4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 히드로클로리드
4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르 (47mmol)를 4N HCl (80ml)에 녹이고 12시간동안 환류하에 가열했다. 냉각 후 용매를 냉각시키고, 잔류물을 아세톤에 분산시키고, 고체를 여과하고 아세톤으로 세척하고 건조(진공)했다. mp. >270℃ 인 백색 분말을 얻었다.
F. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)- 피페리딘-4-일]-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (107mmol), 4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤조산 히드로클로리드 (107mmol), HOBT (107mmol), WSCD (107mmol) 및 트리에틸아민 (107mmol)을 DMF (250ml)에 녹이고, 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트에 (약염기 상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (+2N NH3)을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/에틸 아세테이트에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 160-162℃, Rf=0.42 (CH2Cl2/MeOH (+ 3N NH3) =9:1)인 희미한 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.6 (m, 5H); 1.6-1.8 (m, 6H); 2.0-2.2 (m, 4H); 2.45 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.95 (br. d, 2H); 3.2 (s, 3H); 3.4 (dd, 2H); 4.0 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
실시예 10 : N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
A. 1-이소프로필-4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-피리딘늄; 브로미드
4-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (2.3mmol) 및 2-요오도프로판 (1.0ml) 을 24시간동안 90℃까지 가열했다. 냉각 후 용매를 증발시키고 잔류물을 아세톤에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 187-189℃, Rf=0.27 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 담황색 분말을 얻었다.
B. 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 히드로요오디드
1-이소프로필-4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-피리딘늄; 브로미드 (1.9mmol)를 메탄올 (10ml)중에 분산시키고 플라틴옥시드 (80mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 보통 압력, 수소분위기에서 소비가 멈출때까지 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 219-224℃, Rf=0.41 (CH2Cl2/MeOH =9:1)인 희미한 분말을 얻었다.
C. 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 히드로요오디드 (1.7mmol)를 4N HCl (5ml)에 녹이고 10시간 동안 환류하에서 가열했다. 냉각 후 용 매를 증발시키고 잔류물을 아세톤에 분산시키고 고체를 여과하여 아세톤에 분산시키고 건조(진공)시켰다. mp. >270℃인 회갈색 분말을 얻었다.
D. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.95mmol), 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드 (0.95mmol), HOBT (0.95mmol), WSCD (0.95mmol) 및 트리에틸아민 (0.95mmol)을 DMF (5ml)에 녹이고, 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트에 (염기상태를 확실히 하기 위해) 녹이고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 214-216C, Rf=0.38 (CH2Cl2/MeOH (+ 3N NH3)=9:1) 인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 0.95 (d, 6H); 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.8 (m, 11H); 2.05-2.25 (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 2.7 (m, 1H); 2.85 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
실시예 11 : N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-시클로펜틸 -피페리딘-4-일)-벤즈아미드
A. 1-시클로펜틸 -4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-피리딘늄; 브로미드
4-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (2.35mmol) 및 1-요오도시클로펜탄 (1.0ml)을 4 시간동안 110℃까지 가열했다. 1-요오도시클로펜탄 (0.5ml)을 첨가하고 혼합물을 추가로 4시간동안 120℃까지 가열했다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 아세톤에 분산시킨 후, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. 고체 잔류물을 CH2Cl2/MeOH =9:1을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 183-185C, Rf=0.35 (CH2Cl2/MeOH=9:1) 인 황색 분말을 얻었다.
B. 4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 히드로-요오디드
1-시클로펜틸-4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-피리딘늄; 브로미드 (1.27mmol)를 메탄올 (8ml)에 분산시키고 플라틴옥시드 (50mg)를 첨가했다. 그 혼합물을 보통 압력, 수소분위기에서 소비가 멈출때까지 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시킨 후, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 204-210℃, Rf=0.27 (CH2Cl2/MeOH =95:5)인 희미한 분말을 얻었다.
C. 4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 히드로요오디드 (1.06mmol)를 4N HCl (5ml)에 녹이고, 10시간동안 환류하에 가열했다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤에 분산시키고, 고체를 여과하여 아세톤으 로 세척후, 건조(진공)시켰다. mp. >270℃인 회갈색 분말을 얻었다.
D. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.74mmol), 4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드 (0.74mmol), HOBT (0.74mmol), WSCD (0.74mmol) 및 트리에틸아민 (0.74mmol)을 DMF (5ml)에 녹이고, 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트의 혼합물에 (염기상태를 확실히 하기 위해) 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 233-234C, Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH (3N NH3 ) =9:1)인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.2-1.85 (m, 20H); 1.9-2.15 (m, 4H); 2.4-2.6 (m, 2H); 3.05 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
실시예12:N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-메틸 -피페리딘-4-일)-벤즈아미드
A. 4-페닐-1-메틸-피페리딘
4-페닐피페리딘 (12.4mmol), 파라포름알데히드 (24.8mmol) 및 테트라이소프록시-티타늄 (12.4mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (20ml)에 분산시키고 30분간 60℃까지 가온했고, 추가로 1시간 동안 상온에서 교반했다. 소듐 보로히드리드 (12.4mmol)를 일부분씩 첨가하고 혼합물을 2 시간동안 상온에서, 추가로 3시간동안 60℃에서 교반했다. 냉각 후 용매를 증발시키고 잔류물을 암모니아 수용액 (60ml) 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹이고 조심스럽게 여과했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했고, 모은 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 담갈색 오일을 얻었다.
B. 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-페닐-1-메틸-피페리딘 (9.9mmol)을 CH2Cl2 (60ml)에 녹이고, 옥살릴클로리드 (39.6mmol)를 -20 내지 -10℃에서 적가했다. 옥살릴클로리드 첨가후에 알루미늄 트리클로리드 (260mmol)를 -10℃에서 일부분씩 첨가했다. 혼합물을 1.5시간동안 -10℃에서 교반한 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 추가 2시간동안 상온에서 교반했다. 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고 메탄올 (30ml)을 적가했다. 메탄올 첨가가 끝난 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 소듐 카르보네이트 수용액 (염기상태를 확실히 하기 위해) 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 분산액을 조심스럽게 여과했다. 여과액은 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=9:1을 이동상으로 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 분류함유 생성물을 모아 증발시켰다. Rf=0.29 (CH2Cl2/MeOH=9:1)인 담황색 오일을 얻었다.
C. 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (4.55mmol)을 4N HCl (10ml)에 녹이고 8시간동안 환류하에 가열했다. 냉각 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤에 분산시키고, 고체를 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조(진공)시켰다. mp. >270℃인 담갈색 분말을 얻었다.
D. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드 (0.98mmol), 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산 히드로클로리드 (0.98mmol), HOBT (0.98mmol), WSCD (0.98mmol) 및 트리에틸아민 (0.98mmol)을 DMF (5ml)에 녹이고 밤새 상온에서 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 소듐 카르보네이트 (염기상태를 확실히 하기 위해)의 혼합물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 모은 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/펜탄에 분산시키고, 고체를 여과하고 건조(진공)시켰다. mp. 215-217C, Rf=0.32 (CH2Cl2/MeOH (with 3N NH3) =9:1)인 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (d6-DMSO): 1.2-1.3 (m, 1H); 1.4-1.8 (m, 11H); 1.85-2.0 (m, 2H); 2.05-2.2 (m, 5H); 2.55 (m, 1H); 2.95 (d, 2H); 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H), 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 1H).
유사하게, N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페리딘-4-일)-벤 즈아미드을 실시예 12에 상기 설명된 것에 따라 실질적으로 얻었다. 예를 들어, 출발 물질을 4-페닐피페리딘을 사용하여 A단계를 빼고, B단계의 합성 방법에서 출발했다.

Claims (13)

  1. 삭제
  2. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식II>
    Figure 112004049844489-pct00006
    (여기서, X 는 CH 또는 N 이고,
    R 은 C1-C7저급알킬, C1-C7저급알콕시-C1-C7저급알킬, C5-C10아릴-C1-C7저급알킬, 또는 C3-C8시클로알킬이다.)
  3. 제 2항에 있어서,
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 또는
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(피페리딘-4-일)-벤즈아미드
    에서 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 화학식 III의 대응하는 Het 치환 벤조산 유도체를 1-아미노-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드와 커플링 반응시키는 것을 포함하는 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
    <화학식 III>
    Figure 112004049844489-pct00007
    (여기서, Het는
    Figure 112004049844489-pct00009
    이고, R 및 X는 제 2항에서 정의된 바와 같음)
  10. 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  11. 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 골관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  12. 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 치은 질환, 파제트병, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 또는 대사성 골 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  13. 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 류마티스성 관절염의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
UA76088C2 (en) 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7148197B2 (en) * 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
US7723303B2 (en) * 2000-08-24 2010-05-25 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
US7199102B2 (en) * 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2433520A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
PL369312A1 (en) 2001-09-14 2005-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2467391A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1482924B1 (en) * 2002-03-05 2008-05-21 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
EP1644326B1 (en) * 2003-06-30 2016-11-02 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AR045728A1 (es) * 2003-07-21 2005-11-09 Novartis Ag Composiciones de un inhibidor de catepsina k y un bifosfonato en el tratamiento de metastasis osea, crecimiento de tumor y perdida osea inducida por tumor
JP2007511548A (ja) * 2003-11-19 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 重篤な骨量減少疾患におけるカテプシンｋ阻害剤の使用
BRPI0506719A (pt) 2004-01-08 2007-05-02 Medivir Ab composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1799242A4 (en) * 2004-09-16 2009-11-11 Univ California TYPE G PEPTIDES AND OTHER ACTIVE SUBSTANCES TO REDUCE ATHEROSCLEROSIS AND OTHER DISEASES
EP1827472A4 (en) * 2004-12-06 2012-09-05 Univ California METHODS FOR IMPROVING THE STRUCTURE AND FUNCTION OF ARTERIOLES
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
EP1841419A4 (en) * 2005-01-19 2009-02-25 Merck Frosst Canada Ltd INHIBITORS OF CATHEPSIN K AND OBESITY
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
US20080293639A1 (en) * 2005-04-29 2008-11-27 The Regents Of The University Of California Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response
GB0517637D0 (en) * 2005-08-30 2005-10-05 Novartis Ag Organic compounds
JP3975226B2 (ja) * 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 シクロアルキルカルボニルアミノ酸誘導体及びその製造方法
JP4047365B2 (ja) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 シクロアルカンカルボキサミド誘導体及びその製造方法
ATE509941T1 (de) 2006-01-11 2011-06-15 Seikagaku Kogyo Co Ltd Cycloalkylcarbonylaminosäureester-derivat und herstellungsverfahren dafür
AU2007253796A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Velcura Therapeutics, Inc. Use of Cathepsin K antagonists in bone production
GB0614044D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614053D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0614046D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
EP2168600A1 (en) 2007-06-08 2010-03-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for cerebral aneurysm
BRPI0702541A2 (pt) 2007-06-21 2009-02-10 Petroleo Brasileiro Sa processo de craqueamento catalÍtico para produÇço de diesel a partir de sementes de oleaginosas
US7893067B2 (en) 2007-06-27 2011-02-22 Medivir Ab Cysteine protease inhibitors
EP2216047A4 (en) * 2007-10-24 2011-12-28 Nat Univ Corp Tokyo Med & Dent Regulator for signaling of toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
WO2009076490A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Velcura Therapeutics, Inc. Use of cathepsin l antagonists in the treatment of bone disease
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
WO2009103432A2 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
GB0817425D0 (en) * 2008-09-24 2008-10-29 Medivir Ab Protease inhibitors
US20100298507A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Menschig Klaus R Polyisobutylene Production Process With Improved Efficiencies And/Or For Forming Products Having Improved Characteristics And Polyisobutylene Products Produced Thereby
BR112013029672A2 (pt) 2011-05-16 2017-01-17 Bayer Ip Gmbh uso de inibição da catepsina k para o tratamento e/ou profilaxia da hipertensão pulmonar e/ou insuficiência cardíaca
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
US9593138B2 (en) 2012-10-05 2017-03-14 Wayne State University Nitrile-containing enzyme inhibitors and ruthenium complexes thereof
JP6336973B2 (ja) 2013-06-14 2018-06-06 生化学工業株式会社 α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体
EP3009425B1 (en) 2013-06-14 2018-06-06 Seikagaku Corporation Alpha-oxoacylaminocaprolactam

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
US5206249A (en) 1991-03-27 1993-04-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Bis-naphthalimides containing amino-acid derived linkers as anticancer agents
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
WO1994025432A1 (en) 1993-04-28 1994-11-10 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
JPH09501420A (ja) * 1993-07-30 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類
US5780498A (en) 1993-11-01 1998-07-14 Ciba-Geigy Japan Limited Endothelin receptor antagonists
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
IL112759A0 (en) * 1994-02-25 1995-05-26 Khepri Pharmaceuticals Inc Novel cysteine protease inhibitors
EP0749418B1 (en) 1994-03-10 2000-08-30 G.D. Searle & Co. L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
JPH11505522A (ja) 1995-04-21 1999-05-21 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト エンドセリン阻害剤としてのｎ−アロイルアミノ酸アミド
AU1595997A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
PL334516A1 (en) 1996-11-22 2000-02-28 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl)amino cid amides, pharmaceutic agent containing them and method of inhibiting eduction and/or synthesis of beta-amyloid peptide using such compounds
HUP0004400A3 (en) 1997-11-05 2002-10-28 Novartis Ag Dipeptide nitriles, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
AU2560300A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsins
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
UA76088C2 (en) 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
JP2001139320A (ja) * 1999-11-05 2001-05-22 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカゲルの製造方法
BR0016699A (pt) * 1999-12-24 2002-11-05 Hoffmann La Roche Compostos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios nos quais a catepsina "k" exerce uma função patológica significativa, processos para a manufatura dos mesmos e sua utilização
DE60132975T2 (de) * 2000-01-06 2009-02-26 Merck Frosst Canada Inc., Kirkland Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
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