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MXPA02007768A - Inhibidores de catepsina k de nitrilo de dipeptido. - Google Patents

Inhibidores de catepsina k de nitrilo de dipeptido.

Info

Publication number
MXPA02007768A
MXPA02007768A MXPA02007768A MXPA02007768A MXPA02007768A MX PA02007768 A MXPA02007768 A MX PA02007768A MX PA02007768 A MXPA02007768 A MX PA02007768A MX PA02007768 A MXPA02007768 A MX PA02007768A MX PA02007768 A MXPA02007768 A MX PA02007768A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbamoyl
cyanomethyl
benzamide
piperazin
cydohexyl
Prior art date
Application number
MXPA02007768A
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English (en)
Inventor
Martin Missbach
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA02007768A publication Critical patent/MXPA02007768A/es

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Abstract

Se proporcionan inhibidores de Catepsina K de nitrilo de dipeptido de la formula I, y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos: (ver formula) en donde: R1 y R2 son independientemente H o alquilo inferior de 1 a 7 atomos de carbono, o R, y R2, junto con el atomo de carbono con el que estan unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, y Het es un sustituyente heterociclico que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido, utiles, por ejemplo, para el tratamiento terapeutico o profilactico de una enfermedad o condicion medica en donde este implicada la catepsina K.

Description

INHIBIDORES DE CATEPSINA K DE NITRILO DE DIPEPTIDO Esta invención se refiere a inhibidores de protea-sas para cisteina, en particular a inhibidores de catepsina K de nitrilo de dipéptido, y a su uso farmacéutico para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o condiciones médicas en donde esté implicada la catepsina K. La catepsina K es un miembro de la familia de en-zimas lisosomales de cisteína-catepsina de cisteína, por ejemplo catepsinas B, K, L, y S, que están implicadas en diferentes desórdenes, incluyendo inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral) , enfermedad coronaria, ateroescle-rosis (incluyendo ruptura y desestabilización de placa ateroesclerótica) , enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas, y enfermedades inmunológicamente mediadas (incluyendo rechazo de trasplante) . Nuestra Solicitud de Patente Internacional copen-diente Número WO 99/24460 describe nitrilos de dipéptido que son inhibidores de las catepsinas de cisteína, y su uso para el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas dependientes de la catepsina de cisteína. Ahora se han hecho nuevos compuestos de nitrilo de dipéptido que son inhibidores de catepsina K, y que tienen propiedades deseables para aplicaciones farmacéu- ticas . De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R y R2 son independientemente H o alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, o Ri y R2, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y Het es un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el entendido de que Het no sea 4-pirrol-l-ilo. El sustituyente Het puede estar en la posición 2 ó 3 del anillo de fenilo, aunque de preferencia está en la posición 4. En la presente descripción, "heterociclo que contiene nitrógeno" significa un sistema de anillo heterocíclico que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno, de 2 a 10, de preferencia de 3 a 7, lo más preferiblemente 4 ó 5 átomos de carbono, y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, o de preferencia N. Het puede comprender un heterociclo que contiene nitrógeno insaturado, por ejemplo aromático; aunque de preferencia comprende un heterociclo que contiene nitrógeno saturado. Los heterociclos que contienen nitrógeno saturados particularmente preferidos son piperazinilo, de preferencia piperazin-1-ilo, ó piperidinilo, de preferencia piperidin-4-ilo. Het puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo por hasta cinco sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo sustituido por hidroxilo, alqui-loxilo, amino, alquilamino opcionalmente sustituido, dialquila-míno opcionalmente sustituido, arilo, o heterociclilo) , alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, Het está sustituido en un átomo de nitrógeno, lo más preferiblemente está monosustituido en un átomo de nitrógeno. Los sustituyentes preferidos para Het son alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de Carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
Ri y R2 como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono de preferencia son iguales, por ejemplo metilo, 6 Rj y R, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, de preferencia forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo un anillo de ciclopropilo. De la manera más preferible, tanto Ri como R2 son H. Por consiguiente, en las modalidades particularmente preferidas, la invención proporciona un compuesto de l fórmula II, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es CH ó N, y R es H, alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloallqui-lo de 3 a 8 átomos de carbono . ' Por consiguiente, los ejemplos particulares de como alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo normal, o isopropilo. Un ejemplo particular de R como alcoxilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono es metoxietilo. ün ejemplo particular de R como arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono es bencilo. Un ejemplo particular de R como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es ciclopentilo. Los ejemplos de los compuestos particulares de la fórmula II son: N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-metil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-etil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-isopropil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-bencil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-propil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-isopropil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-ciclopentil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-metil-piperidin-4-il) -benzamida, y N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (piperidin-4-il) -benzamida. Los compuestos de las fórmulas I y II, y los compuestos específicos anteriores,- son referidos posteriormente en la presente como los Compuestos de la Invención. Los Compuestos de la Invención se pueden preparar mediante el acoplamiento del derivado de ácido benzoico susti-tuido por Het correspondiente con ciano etilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico. Por ejemplo, el derivado de ácido benzoico, de preferencia en la forma de su clorhidrato, se mezcla con cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico, por ejemplo en la presencia de HOBT (1-hidroxibenzotriazol) , WSCD, y trietilamina, en solución, por ejemplo en dimetilformamida, y se agita, por ejemplo durante la noche a temperatura ambiente. El producto se puede recuperar, por ejemplo, mediante evaporación del solvente, seguida por lavado con una solución acuosa de carbonato de sodio, de prefe-rencia bajo condiciones ligeramente básicas, seguido por extracción con solvente, por ejemplo con acetato de etilo, secado del extracto, por ejemplo sobre sulfato de sodio, evaporación del solvente, y filtración. Se pueden utilizar procedimientos y reactivos alternativos; por ejemplo, como se describen pósteriormente en la presente, en los Ejemplos. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende acoplar el derivado del ácido benzoico sustituido por Het correspondiente de la fórmula III: con cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico : La cianometilamida del ácido 1-amino-cíclohexancarboxílico se puede preparar mediante el acoplamiento del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico, normalmente en una forma amino-protegida apropiada, por ejemplo ácido FM0C-1-amino-ciclohexancarboxílico, con 2-aminoacetonitrilo. Por ejemplo, el ácido FMOC-1-amino-ciclohexancarboxílico, por ejemplo con HOBT y WSCD, se agrega a una solución de 2-aminoacetonitrilo y trietilamina en dimetilformamida, y la mezcla se agita a 25°C durante la noche. La cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico se puede recuperar como se describe en los Ejemplos. El ácido FMOC-1-amino-ciclohexancarboxílico se puede preparar como se describe en los Ejemplos . Los Compuestos de la Invención se obtienen en la forma libre, o bien como una sal de los mismos, si están presentes grupos formadores de sal . Los Compuestos de la Invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácido, en especial sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohí-drico, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos (de 1 a 4 átomos de carbono) , los cuales por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales comd ácidos dicarboxílicos saturados o insatura- dos, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico, o fumárico, tales como los ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilsulfónicos (de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo ácido metansulfónico) , o ácidos arilsulfónicos, que estén insustituidos o sustituidos (por ejemplo por halógeno) . Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, y ácido maleico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, también se pretende una sal correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiada de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los Compuestos de la Invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas en mamíferos, y son particularmente útiles como inhibidores de la catepsina K. Los efectos inhibidores de la catepsina K del Compuesto de la Invención se pueden demostrar in vi tro, midiendo la inhibición de, por ejemplo, la catepsina K humana recombi- nante.
El ensayo in vitro se realiza como sigue: Para catepsina K: El ensayo se realiza en placas de microtitulación de 96 pozos a temperatura ambiente, utilizando catepsina K hu-mana recombinante. La inhibición de la catepsina K se ensaya en una concentración constante de enzima (0.16 nM) y sustrato (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc. Osaka, Japón) en un regulador de fosfato de sodio 100 mM, pH de 7.0, conteniendo ditiotreitol 2 mM, Tween 80 20 mM, y EDTA 1 mM. La catepsina K se incuba previamente con los inhibidores durante 30 minutos, y la reacción se inicia mediante la adición del sustrato. Después de una incubación de 30 minutos, se detiene la reacción mediante la adición de E-64 (2 mM) , y se lee la intensidad de fluorescencia en un lector de placas de múltiples pozos, en longi-tudes de onda de excitación y emisión de 360 y 460 nanómetros, respectivamente. Los Compuestos de la Invención normalmente tienen Kis para la catepsina K humana menores de aproximadamente 50 nM, de preferencia de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo aproximadamente 1 nM. En vista de su actividad como inhibidores de la catepsina K, los Compuestos de la Invencidn son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y la pro- filaxis de enfermedades y condiciones médicas que involucren niveles elevados de catepsina K. Estas enfermedades incluyen las enfermedades que involucran infección por organismos, tales como pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi , trypsanoma brucei , cri thidia fusiculata, así como enfermedades parasitarias, tales como esquistosomiasis y malaria, tumores (invasión tumoral y metástasis tumoral) , y otras enfermedades, tales como leucodis-trofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia, y enferme-dades simi1ares . La catepsina K se ha implicado en enfermedades de pérdida ósea excesiva, y por lo tanto, los Compuestos de la Invención se pueden utilizar para el tratamiento y la profilaxis de estas enfermedades, incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumor, y enfermedad ósea metabólica. También, los Compuestos de la Invención se pueden utilizar para el trata-miento o la profilaxis de enfermedades de degradación excesiva de cartílago o de matriz, incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide, así como ciertas enfermedades neoplásicas que involucren la expresión de altos niveles de enzimas proteolíticas y degradación de la matriz. Los Compuestos de la Invención también se indican para prevenir o tratar enfermedad coronaria, ateroesclerosis (incluyendo ruptura y desestabilización de la placa ateroesclerótica) , enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias, y enfermedades inmunológicamente mediadas (incluyendo rechazo de trasplante) .
Los Compuestos de la Invención se indican particularmente para prevenir o tratar osteoporosis de diversa génesis (por ejemplo, juvenil, menopáusica, post-menopáusica, post-traumática, ocasionada por el envejecimiento o por terapia con corticosteroides, o por inactividad) . Los efectos benéficos se evalúan en pruebas farmacológicas in vi tro e in vivo, generalmente conocidas en la materia, y como se ilustran en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratas, ratones, perros, conejos, monos, u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones enzimáticas de mamífero, ya sea naturales o bien preparadas mediante, por ejemplo, tecnología recombinante. Los Compuestos de la Invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, -por ejemplo de preferencia soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente o bien parenteralmente, de una manera conveniente oralmente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación de cápsula o tableta sólida. La dosificación in vitro puede ser de concentraciones entre aproximadamente 10~5 molar y 10~9 molar. La dosificación in vivo puede ser, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/kilogramo.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que los Compuestos de la Invención tienen una buena biodisponibilidad, en particular una buena biodisponibilidad oral. Por consiguiente, por ejemplo, los Compuestos de la Invención seleccionados tienen biodisponibilidades orales absolutas del 50 por ciento o mayores, por ejemplo de aproximadamente el 80 por ciento o mayores. La eficacia antiartrítica de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de artritis reumatoide se puede determinar utilizando modelos tales como, o similares a, el modelo de artritis adyuvante de rata, como ya se describió anteriormente (R.E. Esser y colaboradores, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176) . La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de osteoartritis, se puede determinar utilizando modelos tales como, o- similares a, el modelo de meniscectomía lateral parcial de conejo, como ya se describió anteriormente (Colombo y colaboradores, Arth. Rheum. 1993 26, 875-886) . La eficacia de los compuestos en el modelo se puede cuantificar utilizando métodos de calificación histológicos, como ya se describió anteriormente (O'Byrne y colaboradores, Inflamm Res 1995, 44, S117-S118) . La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de osteoporosis, se puede determinar utilizando un modelo animal, tal como la rata ovariectomizada u otra espe- cié similar, por ejemplo conejo o mono, en donde se administran los compuestos de prueba al animal, y se mide la presencia de marcadores de la resorción ósea en la orina o en el suero (por ejemplo, como se describe en Osteoporos Int (1997) 7:539-543). De acuerdo con lo anterior, en aspectos adicionales, la invención proporciona: Un Compuesto de la Invención para utilizarse como un producto farmacéutico; una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención como un ingrediente activo; un método para el tratamiento de un paciente que sufra de, o que sea susceptible a, una enfermedad o condición médica en donde esté implicada la catepsina K, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de la In-vención al paciente, y el uso de un Compuesto de la Invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o condición médica en donde esté implicada la catepsina K. La presente invención se refiere a métodos para utilizar los Compuestos de la Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos, para inhibir la catepsina K, y para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina K, tales como las condiciones dependientes de la catepsina K descritas en la presente, por ejemplo inflamación, osteoporosis, artritis reumatoide, y osteoartritis. De una manera particular, la presente invención se refiere a un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina K en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de la Invención inhibidora de catepsina K. De una manera más específica, se refiere a un método para el tratamiento de osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, e inflamación (y otras enfermedades como se identifican anteriormente) en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad correspondientemente efectiva de un Compuesto de la Invención. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la in-vención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar) . La estructura de los productos fi-nales, los intermediarios, y los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo MS, IR, RMN) . Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
EJEMPLOS Síntesis de la Cianometilamida del Acido 1-amino- ciclohexancarboxílico A. Acido FMOC-1-aminociclohexancarboxílico El compuesto del título se prepara a partir del ácido 1-aminociclohexancarboxílico (700 milimoles) , cloruro de FMOC (770 milimoles) , di-isopropiletilamina (770 milimoles) , y 770 mililitros de NaOH ÍN en 950 mililitros de dioxano, mediante métodos convencionales. P.f. 180-182°C; Rf = 0.21 (CH2C12/ MeOH = 95:5) . Se puede utilizar acetonitrilo como solvente en lugar del dioxano .
B. Cianometilamida del ácido FMOC-1-a?pino-ciclohexancarbo-xílico Se disuelven clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo (564 milimoles) y trietilamina (564 milimoles) en dimetilformamida (1700 mililitros) . Se agregan el ácido FMOC-1-aminociclohexancarboxílico (564 milimoles) , HOBt (564 milimo-les) , y WSCD (564 milimoles) , y la mezcla se agita a 25 °C durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, ácido cítrico al 10 por ciento, salmuera, bicarbonato de sodio, salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 167- 169°C, Rf = 0.27 (hexano normal: acetato de etilo = 1:1). De una manera alternativa, se puede utilizar tetrahidrofurano como el solvente, y l-cloro-3, 5-dimetoxitriazina (CDMT) como el activador, junto con N-metilmorfolina (NMM) durante la reacción de acoplamiento; en cuyo caso, el producto se puede recuperar mediante la adición de acetato de isopropilo y agua, separación de la fase orgánica, seguida por lavado con salmuera, evaporación parcial del solvente, recuperación del producto cristalizado mediante filtración, y secado.
C. Cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico La cianometilamida del ácido FMOC-1-amino-ciclohexancarboxílico (248 milimoles) se disuelve en dimetilformamida (200 mililitros) , se agrega piperidina (248 milimoles) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (3000 mililitros), y se agita durante 30 minutos. La suspensión se filtra, y el filtrado se acidifica con HCl 4N, y luego se extrae con acetato de etilo. Se agrega NaOH ÍN para hacer la fase de agua básica, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se eva-pora el solvente. El residuo se seca (al vacío) para dar un aceite amarillo pálido. Rf = 0.26 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). XH-RMN (dg-DMSO) : 1.05-1.80 (m, 10 H) ; 4.0 (br. s, 2H) ; NH, señal muy amplia. De una manera alternativa, se puede utilizar tetrahidrofurano en lugar de dimetilformamida, y dietilamina en lugar de piperidina, en el paso de desprotección de FMOC.
Ejemplo 1; Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4-piperazin-1-il-bßnzamida A. Metiléstßr del ácido 4-piperazin-1-il-benzoico Se disuelve 1, (4-cianofenil) -piperazina (11 mili-moles) en 15 mililitros de una mezcla de ácido sulfónico concentrado y metanol (5N) , y se agita en un tubo sellado a 110 °C durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente, el re-siduo se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo. La adición de carbonato de sodio a la fase de agua hasta un pH = 9, da como resultado la precipitación de un sólido blanco, el cual se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con Rf = 0.59 (CH2Cl2/MeOH (+NH3 3N) = 9:1).
B. Clorhidrato del ácido 4-piperazin-l-il-benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-piperazin-l-il-benzoico (17 milimoles) en HCl 6N (25 mililitros) , y se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo hasta 0-4 °C, y el material sólido formado se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con p.f. >240°C.
C. Acido 4- (4-FMOC-piperazin-l-il) -benzoico Se disuelve clorhidrato del ácido 4-piperazin-l-il-benzoico (10.5 milimoles) en 15 mililitros de dioxano y 11.6 mililitros de NaOH (2N) , y se enfría a 0°C. De una manera simultánea, se agregan por goteo cloruro de FMOC (11.6 milimoles) en dioxano (5 mililitros), y di-isopropiletilamina (11.6 mili-moles) en dioxano (5 mililitros) durante 20 minutos a 0°C, y la mezcla se agita durante 15 minutos, y luego se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con agua (50 mililitros) , y se extrae dos veces con dietiléter. La fase de agua se acidifica con HCl acuoso (4N) a 0-4°C, y el material sólido formado se filtra, se lava con agua, y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo blanco con Rf = 0.2 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
D. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-EMOC-piperazin-1-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (8.3 milimoles), ácido 4-(4-FMOC-piperazin-1-il) -benzoico (8.3 milimoles), HOBT (8.3 milimoles), y WSCD (8.3 milimoles) en dimetilformamida (20 mililitros), y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas), y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con (acetato de etilo/hexano = 4:1) como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 192-194°C, Rf = 0.26 (CH2Cl2/MeOH = 95:5) .
E. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (piperazin-1-il) -benzamida Se disuelve N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-FMOC-piperazin-l-il) -benzamida (4.4 milimoles) en dimetilformamida (15 mililitros), se agrega piperidina (4.4 milimoles) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregan cuatro gotas adicionales de piperidina, y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y acetato de etilo, y la suspensión se filtra y el filtrado se acidifica con HCl 4N, y luego se extrae con acetato de etilo. Se agrega una solución saturada de carbonato de sodio para hacer la fase de agua básica, y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. La fase de agua se satura con cloruro de sodio, y se extrae tres veces con acetato de etilo nuevamente. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl /MeOH (con NH3 3N) = 95:5 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 206-210°C, Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 9:1). XH-RMN (d6-DMSO) : 1.15-1.35 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.8 (m, 4H) ; 3.15 (m, 4H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H); 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) , 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 2 : Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-mefcil-piperazin-l-il) -benzamida A. Metiléster del ácido 4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4-fluorobenzoico (34 milimoles) , 1-metilpiperazina (75 milimoles) , y carbonato de potasio (34 milimoles) en acetonitrilo (30 mililitros) , y se agitan bajo reflujo durante 3 días. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromato-grafía por evaporación sobre gel de sílice con (CH2Cl2/MeOH = 95:5) como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en die- tiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo amarillo pálido con un p.f. 117-119°C, Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Clorhidrato del ácido 4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il) -benzoico (8.5 milimoles) en HCl 4N (15 milili-tros), y se calienta bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4°C, se diluye con 5 mililitros de acetona, y el material sólido formado se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. >270°C, Rf = 0.11 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4-(4-metil-piperazin-1-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (1.38 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (4-metil-piperazin-l-il) -benzoico (1.38 milimoles), HOBT (1.38 milimoles), WSCD (1.38 milimoles), y trietilamina (1.38 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente bá- sicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 218-220°C, Rf = 0.19 (CH2Cl2/MeOH = 9:1). 1H-RMN (d6-DMS0) : 1.15-1.35 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.4 (m, 4H) ; 3.2 (m, 4H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) , 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 3 : Sintesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-etil-piperazin-l-il) -benzamida A. Metiléster del ácido 4- (4-etil-piperazin-l-il) -benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4-fluorobenzoico (53 milimoles) , 1-etil-piperazina (44 milimoles) , y carbonato de potasio (44 milimoles) en dimetilacetamida (50 mililitros) , y se agitan bajo reflujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietilé-ter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño con un p.f. 102-104°C, Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH = 95:5) .
B. Clorhidrato del ácido 4- (4-etil-piperazin-l-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(4-etil-piperazin-1-il) -benzoico (15 milimoles) en HCl 4N (35 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4 °C, y el material sólido formado se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo gris con un p.f. >270°C, Rf = 0.08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) .
C. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-etil-piperazin-1-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.9 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (4-etil-piperazin-l-il) -benzoico (0.9 milimoles), HOBT (0.9 mi-limóles), WSCD (0.9 milimoles), y trietilamina (0.9 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 93:7 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) se obtiene un polvo blanco. XH-RMN (d6-DMSO) : 1.0 (t, 3H) , 1.15-1.35 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) , 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.35 (q, 2H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.2 (m, 4H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) , 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 4: Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) ciciohexil] -4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzamida A. Metiléster del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4-fluorobenzoico (165 milimoles) , dihidrobromuro de 1- (1-propil) -piperazina (138 milimoles) , y carbonato de potasio (690 milimoles) , en dimeti-lacetamida (320 mililitros) , y se agitan bajo reflujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en agua, y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano, y el sólido se fil-tra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño con un p.f. 99-101°C, Rf = 0.23 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Se puede utilizar Cs2C03 en lugar de' K2C03 en el procedimiento anterior.
B. Clorhidrato del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico (38 milimoles) en HCl 4N (60 milili- tros), y se calienta bajo reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4°C, y el material sólido formado se filtra, se lava con agua fría, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. >2-70°C, Rf = 0.19 (CH2Cl2/Me0H = 9:1) . De una manera alternativa, el producto del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico se puede producir como una sal interna con ácido acético. Por ejemplo, el metiléster del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico se suspende en agua/metanol a 70°C, y se hidroliza mediante la adición de un equivalente de NaOH; la solución se filtra para quedar transparente, y el producto se precipita mediante la adición de un equivalente de ácido acético, se filtra, y se seca.
C. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (22 milimoles) , clorhidrato del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico (22 milimoles), HBOT (22 milimoles), WSCD (22 milimoles), y trietilamina (22 milimoles) en dimetilformamida (50 mililitros) , y se agitan durante la no- che a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con (CH2Cl2/MeOH = 9:1) como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 216-218°C, Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1). XH-RMN (d6-DMSO) : 0.85 (t, 3H) , 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 7H) ; 1.65-1.8 ( , 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.25 (t, 2H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.2 (m, 4H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) , 8.15 (m, 1H) . En un procedimiento alternativo, la sal interna de ácido acético del ácido 4- [4- (1-propil) -piperazin-1-il] -benzoico se trata en acetonitrilo con HBOt, NMM, y di-isopropilcarbodi-imida (DICI) , y después de agitar durante 1 hora a 40°C, se agrega una solución de cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico en acetonitrilo. Al terminarse la reacción, el producto se precipita mediante la adición de agua a la mezcla de reacción, se filtra, y en seguida de la digestión con etanol, se seca para obtener el producto final.
Ejemplo 5: Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) - ciciohexil] -4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -benzamida A. Metiléster del ácido 4- [4-isopropil-piperazin-l-il] -benzoico Se suspenden tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0.05 milimoles), (2 ' -diciclohexilfosfanilbifenil-2-il) -dimetilamina (0.1 milimoles), y carbonato de potasio (4.6 mili-moles) en 1,2-dimetoxietano (10 mililitros), en una atmósfera exenta de oxígeno (N2) . Se agregan metiléster del ácido 4-bromo-benzoico (3.3 milimoles), y 1-isopropil-piperazina (3.9 milimoles) , y la mezcla agitada se calienta bajo reflujo durante 28 horas. Después de enfriarse, se evapora el solvente, y se agrega agua al residuo, que luego se extrae tres veces con ace-tato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con (CH2Cl2/MeOH = 95:5) como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en die-tiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño pálido con Rf = 0.23 (CH2Cl2/MeOH = 95:5) .
B. Clorhidrato del ácido 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4- (4-isopropil) -piperazin-1-il) -benzoico (0.9 milimoles) en HCl 4N (2 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4 °C, y se agrega acetona. El material sólido formado se filtra, se lava con acetona fría, y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo castaño pálido con un p.f. >270°C, Rf = 0.08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
C. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-isopropil-piperazin-1-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.6 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -benzoico (0.6 milimoles), HOBT (0.6 milimoles), WSCD (0.6 milimoles), y trietilamina (0.6 mi-limóles) en dimetilformamida (2 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en acetato de etilo/dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 218-220°C, Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH = 9:1). XH-RMN (d6-DMSO) : 1.0 (d, 6H) , 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.45 (m, 4H) ; 2.65 (m, 1H) ; 3.2 (m, 4H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 6: Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzamida A. Metiléster del ácido 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzoico Se suspenden tris- (dibencilidenacetona) -dipaladio (0.03 milimoles), (2' -diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetilamina (0.9 milimoles), y NaOtBu (6.5 milimoles) en tolueno (20 mililitros) , en una atmósfera exenta de oxígeno (N2) . Se agregan metiléster del ácido 4-bromobenzoico (4.65 milimoles), y 1- (bencil) -piperazina (5.6 milimoles), y la mezcla agitada se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Después de en-friarse, se agrega una mezcla de acetato de etilo y dietiléter, y la mezcla se filtra. Luego se evapora el solvente, y el residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 105-107°C, Rf = 0.67 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
B. Clorhidrato del ácido 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(4-bencil-píperazin-1-il) -benzoico (0.84 milimoles) en HCl 4N (2 milili-tros), y se calienta bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4°C, y el material sólido formado se filtra, se lava con acetona fría, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo gris con un p.f. >270°C, Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH = 95:5) .
C. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciclohex l] -4- (4-bensil-piperazin-1-il)benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.84 milimoles), clorhidrato del ácido 4- [4- (2-propil) -piperazin-1-il] -benzoico (0.84 milimoles), HOBT (0.84 milimoles), WSCD (0.84 milimoles), y trietilamina (0.84 milimoles) en dimetilformamida (2 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en metanol, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 210-212°C, Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). XH-RMN (d6-DMS0) : 1.15-1.35 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.2 (m, 4H) ; 3.5 (s, 2H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.9 (d, 2H) ; 7.2-7.4 (m, 5H) , 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H), 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 7: Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzamida A. Metiléster del ácido 4- (4-bencil-piperazin-l-il) -benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4-fluorobenzoico (200 milimoles) , 1-bencilpiperazina (300 milimoles) , y carbonato de potasio (300 milimoles) en acetonitrilo (400 mililitros) , y se agitan bajo reflujo durante 6 días. Después -de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en agua y se extrae tres veces con dietiléter. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con (CH2C12 primero, y luego CH2Cl2/MeOH = 15:1) como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo con un p.f. 105-107°C.
B. Metiléster del ácido 4- (piperazin-1-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(4-bencil-piperazin-1-il) -benzoico (19.4 milimoles) en metanol (150 mililitros), y se agrega Pd/carbón (0.6 gramos). La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno hasta que haya cesado el consumo. El catalizador se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo con un p.f. 95-97°C.
C. Metiléster del ácido [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4- (piperazin-1- il) -benzoico (19 milimoles), 2-bromoetilmetiléter (21 milimoles), y carbonato de potasio (22.8 milimoles) en acetonitrilo (50 mililitros), y se agitan a 80°C durante 8 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en agua, y se extrae tres veces con CH2C12. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo con un p.f. 103-105°C.
D. Clorhidrato del ácido [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzoico Se disuelve metiléster del ácido [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il) -benzoico (17 milimoles) en HCl 4N (70 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 5 horas. Después de enfriarse, se evapora el solvente, y el residuo se suspende en etanol, y el sólido se filtra, se lava con dietiléter, y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo con un p.f. >270°C, Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
E. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino- ciclohexancarboxílico (1.0 milimoles), clorhidrato del ácido [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzoico (1.0 milimoles), HOBT (1.0 milimoles), WSCD (1.0 milimoles), y trietilamina (1.0 milimoles) en dimetilformamida (4 mililitros) , y se agitan du-rante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH = 92.5:7.5 como una fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 166-168°C, Rf = 0.37 (CH2Cl2/MeOH = 9:1). ^-RM (d6-DMSO) : 1.15-1.35 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.65-1.8 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.45 (m, 6H) ; 3.2 (m, 7H) ; 3.45 (t, 2H) ; 4.0 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) , 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 8: Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (l-propil-piperidin-4-il) -benzamida 1- (4-fenil-piperidin-l-il) -etanona Se disuelven 4-fenilpiperidina (87 milimoles) y piridina (96 milimoles) en CH2C12 seco (100 mililitros), y se agrega por goteo cloruro de acetilo (96 milimoles) en CH2C12 (40 mililitros) a la solución agitada a 10°C. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrae tres veces con agua, y la fase de agua se extrae nuevamente con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se obtiene un aceite castaño pálido con Rf = 0.13 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
B. Acido 4-piperidin-4-il-benzoico Se disuelve 1- (4-fenil-piperidin-l-il) -etanona (84 milimoles) en CH2C12 (250 mililitros) , y se agrega por goteo cloruro de oxalilo (336 milimoles) de -20°C a -10°C. Después de la adición del cloruro de oxalilo, se agrega tricloruro de alu-minio (260 milimoles) en porciones a -10°C. La mezcla se agita a -10°C durante 3 horas. El baño de enfriamiento se remueve, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte sobre agua helada (600 mililitros) , y se extrae tres veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se disuelve en una solución acuosa de hidróxido de sodio (2N, 250 mililitros), y se agrega HCl 6N a 0°C para acidificar la solución. El precipitado formado se filtra y se lava con agua. El material sólido se suspende en HCl 6N (300 milili-tros), y la mezcla se calienta durante 18 horas bajo reflujo.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve, y el residuo se suspende en etanol. El material sólido se filtra y se seca. Se obtiene un polvo castaño con un p.f. >270°C.
C. Metiléster del ácido 4-piperidin-4-il-benzoico Se disuelve ácido 4-piperidin-4-il-benzoico (47 milimoles) en metanol (300 mililitros) , y se agrega 1 mililitro de ácido sulfónico concentrado. La mezcla se calienta bajo re-flujo durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene un polvo castaño con Rf = 0.18 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
D. Metiléster del ácido 4- (l-propil-piperidin-4-il) -benzoico Se disuelven metiléster del ácido 4-piperidin-4-il-benzoico (28 milimoles) , etildi-isopropilamina (31 moles) , y 1-yodopropano (42 milimoles) en 1, 2-dimetoxietano (100 mililitros) , y la mezcla se calienta a 70°C durante la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas), y se extrae tres veces con acetato de etilo. El ex-tracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora.
El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH = 9:1 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño pálido con Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
E. Clorhidrato del ácido 4- (l-propil-piperidin-4-il) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(l-propil-piperidin-4-il) -benzoico (32 milimoles) en HCl 4N (45 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 7 horas. La mezcla se enfría en un baño de hielo a 0-4 °C, y el material sólido formado se filtra, se lava con acetona fría, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño con un p.f. >270°C, Rf = 0.08 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) .
F. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-propil-piperidin-4-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (23 milimoles) , clorhidrato del ácido 4- (l-propil-piperidin-4-il) -benzoico (23 milimoles), HOBT (23 milimoles) , WSCD (23 milimoles) , y trietilamina (23 milimoles) en dimetilformamida (50 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 198-200°C, Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) . XH-RMN (d6-DMS0) : 0.85 (t, 3H) ; 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 7H) ; 1.6-1.8 (m, 6H) ; 1.9-2.0 (m, 2H) ; 2.05-2.15 (m, 2H) ; 2.25 (t, 2H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.95 (d, 2H) ; 4.0 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) , 7.9 (s, 1H) ; 8.15 ( , 1H) .
Ejemplo 9 : Síntesis de N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzamida Metiléster del ácido 4-carboxibencenborónico Se disuelve ácido 4-carboxibencenborónico (300 milimoles) en metanol (400 mililitros), y se agregan 1.5 mililitros de HCl concentrado a la solución agitada. La reacción se calienta bajo reflujo durante 30 horas. El solvente se evapora, el residuo restante se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 201-205°C, Rf = 0.28 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). Este polvo es una mezcla de metiléster del ácido 4-carboxibencenborónico y el anhídrido dimérico del metiléster del ácido 4- carboxibencenborónico, y se utiliza sin mayor purificación.
B. Metiléster del ácido 4-piridín-4-il-benzoico Se suspenden metiléster del ácido 4-carboxibencenborónico (248 milimoles) a partir del A, 4-bromopiridina (248 milimoles), tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (2.5 milimoles), y carbonato de potasio (744 milimoles) en 1,2-dimetoxietano (1,100 mililitros). La mezcla agitada se calienta bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y se agrega agua al residuo, el cual luego se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo castaño pálido con un p.f. 99-101°C, Rf = 0.39 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
C. 4- (4-metoxicarbonil-fenil) -1- (2-metoxi-etil) -piridinio; bromuro Se calientan metiléster del ácido 4-piridin-4-il-benzoico (70 milimoles) , y 2-bromoetilmetiléter (28 mililitros) durante 1 hora a 110°C. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se suspende en acetona, y el sólido se filtra y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo castaño pálido con un p.f. de 170-171°C, Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
D. Metiléster del ácido 4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzoico Se suspende 4- (4-metoxicarbonil-fenil) -1- (2-metoxi-etil) -piridinio; bromuro (67 milimoles), en metanol (250 mililitros), y se agrega óxido de platino (1.2 gramos). La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal, hasta que haya cesado el consumo. El catalizador se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en CH2C12, y se extrae con una solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH = 9:1 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. Se obtiene un aceite amarillo pálido con Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH = 95:5) .
E. Clorhidrato del ácido 4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzoico (47 milimoles) en HCl 4N (80 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo blanco con un p.f. >270°C.
F. N- Ti- (ciano ßtil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (107 milimoles) , clorhidrato del ácido 4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzoico (107 milimoles) , HOBT (107 milimoles) , WSCD (107 milimoles) , y trietilamina (107 milimoles) en dimetilformamida (250 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evapóración del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones ligeramente básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación so-bre gel de sílice con CH2C12 MeOH (con NH3 2N) = 9:1 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter/acetato de etilo, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. de 160-162°C, Rf = 0.42 (CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 9:1). ^-H-RMN (d6-DMS0) : 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.6 (m, 5H) ; 1.6-1.8 (m, 6H) ; 2.0-2.2 (m, 4H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.95 (br. d, 2H) ; 3.2 (s, 3H) ; 3.4 (dd, 2H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) ; 7.9 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) .
E mplo 10 : N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1- isopropil-piperidin-4-il) -benzamida A. l-isopropil-4- (4-mefcoxicarbonil-fenil) -piridinio; bromuro Se calientan metiléster del ácido 4-piridin-4-il-benzoico (2.3 milimoles), y 2-yodopropano (1.0 mililitros) durante 24 horas a 90°C. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo amarillo pálido con un p.f. 187-189°C, Rf = 0.27 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
B. Yodhidrato de metiléster del ácido 4- (1-isopropil-pxperxdxn-4-xl) -benzoico Se suspende l-isopropil-4- (4-metoxicarbonil-fenil) -piridinio; bromuro (1.9 milimoles), en metanol (10 mililitros) , y se agrega óxido de platino (80 miligramos) . La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal hasta que haya cesado en consumo. El catalizador se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se suspende en dietilé-ter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 219-224°C, Rf = 0.41 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) .
C. Clorhidrato del ácido 4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -benzoico Se disuelve yodhidrato de metiléster del ácido 4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -benzoico (1.7 milimoles) en HCl 4N (5 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 10 horas. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo gris-castaño con un p.f. >270°C.
D. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciclohexil-4- (1-isopropil-piperidin-4-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.95 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (l-isopropil-piperidin-4-il) -benzoico (0.95 milimoles), HOBT (0.95 milimoles), WSCD (0.95 milimoles), y trietilamina (0.95 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros) , y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 214-216°C, Rf = 0.38 (CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 9:1). ^-RMN (d6-DMSO) : 0.95 (d, 6H) ; 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.8 (m, 11H) ; 2.05-2.25 (m, 4H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.7 (m, 1H) ; 2.85 (d, 2H) ; 4.0 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) , 7.9 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 11 : N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-cxclopentil-piperidin-4-il) -benzamida A. l-ciclopentil-4- (4-metoxicarbonil-£enil) -pirxdinxo; bro-muro Se calientan metiléster del ácido 4-piridin-4-il-benzoico (2.35 milimoles), y 1-yodociclopentano (1.0 mililitros) durante 4 horas a 110°C. Se agrega 1-yodociclopentano (0.5 mililitros), y la mezcla se calienta durante otras 4 horas a 120°C. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . El residuo sólido se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH = 9:1 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo amarilo con un p.f. 183-185°C, Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
B. Yodhidrato de metiléster del ácido 4- (1-ciclopen xl-piperidin-4-il) -benzoico Se suspende l-ciclopentil-4- (4-metoxicarbonil-fenil) -piridinio; bromuro (1.27 milimoles), en metanol (8 mili- litros) , y se agrega óxido de platino (50 miligramos) . La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a presión normal hasta que haya cesado el consumo. El catalizador se filtra, y el filtrado se evapora. El residuo se suspende en dietilé-ter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo pálido con un p.f. 204-210°C, Rf = 0.27 (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
C. Clorhidrato del ácido 4- (l-ciclopentil-piperidxn-4-xl) -benzoico Se disuelve yodhidrato de metiléster del ácido 4- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -benzoico (1.06 milimoles) en HCl 4N (5 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 10 horas. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo gris-castaño con un p.f. >270°C.
D. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-cxclopenfcil-piperidin-4-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.74 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -benzoico (0.74 milimoles), HOBT (0.74 milimoles), WSCD (0.74 milimoles), y trietilamina (0.74 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros), y se agi- tan durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 233-234°C, Rf = 0.34 (CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 9:1). Hí-RMN (d6-DMS0) : 1.2-1.85 (m, 20H) ; 1.9-2.15 (m, 4H) ; 2.4-2.6 (m, 2H) ; 3.05 (d, 2H) ; 4.0 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) , 7.9 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) .
Ejemplo 12 : N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciclohexil] -4- (1-metil-piperidin-4-il) -benzamida A. 4-fenil-l-metil-piperxdina Se suspenden 4-fenilpiperidina (12.4 milimoles) paraformaldehído (24.8 milimoles), y tetraisopropoxititanio (12.4 milimoles) en 1, 2-dimetoxietano (20 mililitros), y se ca-lientan a 60°C durante 30 minutos, y se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. Se agrega borohidruro de sodio (12.4 milimoles) en porciones, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y a 60°C durante 3 horas adicionales. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se disuelve en una mezcla de amoníaco acuoso (60 mili- litros) y acetato de etilo, y se filtra cuidadosamente. La mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan. Se obtiene un aceite castaño pálido.
B. Metiléster del ácido 4- (l-metil-piperidin-4-il) -benzoico Se disuelve 4-fenil-l-metilpiperidina (9.9 milimoles) en CH2C12 (60 mililitros), y se agrega por goteo cloruro de oxalilo (39.6 milimoles) de -20°C a -10°C. Después de la adición de cloruro de oxalilo, se agrega tricloruro de aluminio (260 milimoles) en porciones a -10°C. La mezcla se agita a -10°C durante 1.5 horas. Luego se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla se enfría nuevamente a -0°C, y se agrega por goteo metanol (30 mililitros) . Después de que se termina la adición de metanol, se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de carbonato de sodio acuoso (para asegurar condiciones básicas) y ace-tato de etilo, y la suspensión se filtra cuidadosamente. El filtrado se extrae tres veces con acetato de etilo, y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre gel de sílice con CH2Cl2/MeOH = 9:1 como la fase móvil. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se eva- poran. Se obtiene un aceite amarillo pálido con Rf = 0.29 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) .
C. Clorhidrato del ácido 4- (l-me xl-pxperxdxn-4-xl) -benzoico Se disuelve metiléster del ácido 4-(l-metil-piperidin-4-il) -benzoico (4.55 milimoles) en HCl 4N (10 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriarse, el solvente se evapora, y el residuo se suspende en acetona, y el sólido se filtra, se lava con acetona, y se seca (al vacío). Se obtiene un polvo castaño pálido con un p.f. >270°C.
D. N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-metil-piperidin-4-il) -benzamida Se disuelven cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico (0.98 milimoles), clorhidrato del ácido 4- (l-metil-piperidin-4-il) -benzoico (0.98 milimoles), HOBT (0.98 milimoles), WSCD (0.98 milimoles) , y trietilamina (0.98 milimoles) en dimetilformamida (5 mililitros) , y se agitan du-rante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disuelve en una mezcla de agua y carbonato de sodio (para asegurar condiciones básicas) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se sus-pende en dietiléter/pentano, y el sólido se filtra y se seca (al vacío) . Se obtiene un polvo blanco con un p.f. 215-217°C, Rf = 0.32 (CH2Cl2/MeOH (con NH3 3N) = 9:1) . XH-RMN (d6-DMSO) : 1.2-1.3 (m, 1H) ; 1.4-1.8 (m, 11H) ; 1.85-2.0 (m, 2h) ; 2.05-2.2 (m, 5H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.95 (d, 2H) ; 4.0 (d, 2H), 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) , 7.9 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) .
De una manera similar, se obtiene N-[l- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (piperidin-4-il) -benzamida sustancialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 12; por ejemplo, omitiendo el paso A, e iniciando el procedimiento de síntesis en el paso B, utilizando 4-fenilpiperidina como el material de partida.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Het en donde : Ri y R2 son independientemente H o alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, o Ri y R2, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 'a 8 átomos de carbono, y Het es un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en el entendido de que Het no sea 4-pirrol-l-ilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula II, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es CH ó N, y R es alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono .
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de: N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4-(piperazin-1-il) -benzamida,- N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-metil -piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-etil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (1- propil) -piperazin-1-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4- isopropil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (4-bencil-piperazin-1-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-propil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-isopropil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-ciclopentil-piperidin-4-il) -benzamida; N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- (1-metil-piperidin-4-il) -benzamida, ó N- [1- (cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4-(piperidin-4-il) -benzamida.
4. N- [1-cianometil-carbamoil) -ciciohexil] -4- [4-(1-propil) -piperazin-1-il] -benzamida, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindica-ción 1, para utilizarse como un producto farmacéutico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo.
7. Un método para el tratamiento de un paciente que sufra de, o que sea susceptible a, una enfermedad o condición médica en donde esté implicada la catepsina K, el cual pomprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 al paciente.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o condición médica en donde esté implicada la catepsina K.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, o una sal o éster del mismo, el cual comprende acoplar el derivado del ácido benzoico sustituido por Het correspondiente de la fórmula III; en donde Het es como se define en la reivindicación 1, con cianometilamida del ácido 1-amino-ciclohexancarboxílico .
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