JP2007511548A

JP2007511548A - 重篤な骨量減少疾患におけるカテプシンｋ阻害剤の使用

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Publication number: JP2007511548A
Application number: JP2006540184A
Authority: JP
Inventors: マルティン・ミスバッハ; ライナー・ガムゼ; ウルリッヒ・トレヒゼル
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2003-11-19
Filing date: 2004-04-19
Publication date: 2007-05-10
Also published as: CN1882343A; IS8498A; WO2005049028A1; US20070135448A1; MXPA06005635A; EP1686995A1; AU2004290874A1; CA2545723A1; BRPI0416755A; MA28174A1; TW200526198A; NO20062870L; IL175436A0; KR20060107792A; TNSN06147A1

Abstract

本発明は概してカテプシンＫ阻害剤および骨成長におけるその使用に関する。特に本発明はそれを必要とする患者において新たな骨形成を刺激するためのカテプシンＫ阻害剤の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

カテプシンＫはクローン化され、そして特に破骨細胞において発現されることが見出されている（Tezuka, K. et al., 1994, J Biol Chem 269:1106-1109； Shi, G. P. et al., 1995, FEBS Lett 357:129-134； Bromme, D. and Okamoto. K., 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376:379-384-, Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271:2126-2132； Drake, F. H. et al., 1996, J Biol Chem 27 1: 12511- 12516）。クローニングと同時に、骨吸収の低下を伴う大理石骨病表現型を特徴とする常染色体劣性疾患、ピクノディスオストーシスがカテプシンＫ遺伝子に存在する変異にマッピングされた。今日では、カテプシンＫ遺伝子で同定されるすべての変異は不活性タンパク質に至ることが解っている（Gelb, B. D. et al., 1996, Science 273:1236- 1213）8: Johnson, M. R. et al., 1996, Genome Res 6:1050-1055。カテプシンＫは'３７ｋＤａのプレプロ酵素として合成され、これはリソソーム画分に局在し、そしてここでおそらく低ｐＨで成熟２７ｋＤａ酵素に自己活性化される（McQueney, M. S. et al., 1997, J Biol Chem 272:13955-13960； Littlewood-Evans, A. et al., 1997, Bone 20:81-86）。カテプシンＫはカテプシンＳに最も密接に関連し、アミノ酸レベルで５６％の配列同一性を有する。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性はカテプシンＳの特異性に類似し、アルギニンのように正に荷電した残基およびフェニルアラニンまたはロイシンのように疎水性残基に関して各々Ｐ１およびＰ２位置で選択性を有する（Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2132； Bossard, M. J. et al., 1996）J Biol Chem 271:12517-12524）。カテプシンＫは広範なｐＨ範囲で活性であり、ｐＨ４−８の間で有意な活性を有し、したがって、ｐＨが約４−５である破骨細胞の吸収窩において良好な触媒活性が可能になる。骨の主要なコラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である（Kafienah, W., et al., 1998, Biochem J 331:727-732）。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるインビトロ実験では、恐らくカテプシンＫｍＲＮＡの翻訳の低下のためにインビトロで骨吸収が低減されることが示されている（Inui, T., et al., 1997, J Biol Chem 272:8109-8112）。カテプシンＫの結晶構造（McGrath, M. E., et al., 1997, Nat Struct Biol 4:105- 109； Zhao, B., et al., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11）および選択的ペプチド基盤のカテプシンＫの阻害剤（Bromme, D., et al., 1996, Biochem J 315:85-89-, Thompson, S. K., et al.,1997, Proc Natl Acad Sci U S A 94:14249-14254）は解明されており、そして非ペプチド基盤のカテプシンＫの阻害剤（ＷＯ０３／０２０７２１）が開発されている。骨吸収は最初は多核巨細胞である破骨細胞において実施される。破骨細胞が骨を吸収するメカニズムは骨組織への初期細胞付着、続く細胞外画分または骨小窩の形成による。骨小窩は低ｐＨでプロトン−ＡＴＰポンプにより維持される。酸性環境により骨の初期脱ミネラル化、続いてシステインプロテアーゼのようなプロテアーゼによる骨タンパク質またはコラーゲンの分解が可能になる（Delaisse, J. M. et al., 1980, Biochem J 192:365-368； Delaisse, J. et al., 1984, Blochem Biophys Res Commun:441-447； Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8:305- 313）。コラーゲンは骨の有機マトリックスの９５％を構成する。したがって、コラーゲン分解に関与するカテプシンＫのようなプロテアーゼは骨ターンオーバーの重要な成分である。骨格は新しい骨に蓄えられる骨芽細胞および骨を分解または吸収する破骨細胞との間の均衡により絶えず再形成されている。いくつかの疾患状態および加齢では、骨形成および吸収の間の均衡が崩壊し；骨はより早い速度で除去される。かかる吸収の不均衡が長期間にわたって延長されると骨構造が弱化し、そして骨折の危険性が高くなる。

本発明によれば、今驚くべきことに、カテプシンＫ阻害剤がインビボ動物モデルにおいて骨形成効果を発揮することが見出された（実施例１参照）。例えばカテプシンＫ阻害剤を卵巣切除（ＯＶＸ）カニクイザルに１日２回、１８か月間経口投与する場合、特定の骨における骨形成効果、例えば骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の増加および骨強度の増加が観察される。

したがってカテプシンＫ阻害剤は、例えば骨粗鬆症、骨減少症、腫瘍（特に腫瘍浸潤および骨転移（ＢＭ））、腫瘍により誘起される高カルシウム血症（ＴＩＨ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む、重篤な形態の種々の骨量減少障害の処置に特に有用である。

したがって、本発明は患者に有効量カテプシンＫ阻害剤を投与することを含む、かかる処置を必要とする患者における重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための方法を提供する。

本発明はさらに哺乳動物、例えばヒトにおける重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための医薬品の調製におけるカテプシンＫ阻害剤の使用を提供する。

本発明はなおさらに哺乳動物、例えばヒトにおける重篤な形態の骨量減少疾患を処置するためのカテプシンＫ阻害剤および骨量減少疾患の処置に有用なその他の薬剤の使用を提供する。

好ましくは、カテプシンＫ阻害剤を用いて骨成長を刺激する疾患および医学的症状の処置に本発明を用いる。例えば過剰のまたは不適切な骨量減少に関与する、例えば不適切な骨代謝の結果としての疾患および症状の処置に本発明を用いることができる。かかる疾患および症状の実例には、種々の起源の骨粗鬆症、歯周疾患のような良性の疾患および症状；ならびに種々の癌、例えば乳房、前立腺、肺、腎臓、卵巣の癌、または骨肉腫に関連するＭＭおよびＴＩＨおよびＢＭのような特に悪性の疾患の重篤な形態が挙げられる。一般に、カテプシンＫ阻害剤を用いることができる別の環境においてでも、例えばカテプシンＫ阻害剤を骨折治療、骨壊死またはプロテーゼの緩みの処置に用いる場合に、本発明を用いて重篤な骨量減少疾患を処置することができる。カテプシンＫ阻害剤は特に骨粗鬆症、変形性関節炎およびその他の炎症性関節炎、および年齢に関係する骨量減少を含む一般的な骨量減少、ならびに特に歯周疾患を含む骨代謝の疾患の重篤な形態を処置するために有用である。

さらにカテプシンＫ阻害剤は驚くべきことに、その抗吸収効果（これは予測され、そして文献から公知である）を介するのみならず、その驚くべき骨形成効果を介するために、骨強度を改善する。好ましくは、カテプシンＫ阻害剤は背骨および大腿骨ミネラル密度（ＢＭＤ）および骨強度を増加させる。

したがって、本発明は骨粗鬆症、例えば重篤な骨粗鬆症の危険性があるか、またはそれを有している哺乳動物、例えばヒト、さらに好ましくは閉経後の女性における骨折、好ましくは背骨および大腿骨の骨折の危険性を低減させるための医薬品の製造のためのカテプシンＫ阻害剤の使用に関する。その医薬品を用いて外傷の可能性のある部位、または実際の外傷の部位での剛性および／または強靱性を増加させることができる。外傷は一般的には骨折、外科的外傷、関節置換術、整形外科的処置等を含む。骨強靱性および／または剛性の増加には一般的に特定の骨、例えば脊椎および長骨の骨膜下部位のミネラル密度の増加、骨強度の増加等が含まれる。一般的に骨折の発生の低下には未処置対照集団に比較した対象の骨折の可能性または実際の発生の低下が含まれる。さらに大腿骨ミネラル密度により一般的な骨折の長期間の危険性を予測することができる（Melton et al, J. of Bone and Miner Res, 2003； 18（2）:312-318）。

本発明の使用および方法は、例えばビスホスホナートを用いて骨転移の進行または過剰な骨吸収を予防または阻止する骨量減少疾患の既存の治療に対する、およびリウマチ性関節炎および骨関節炎のような炎症性疾患の治療、ならびに骨粗鬆症および骨減少症のための全ての形態の治療に関して改善を表す。

したがって本発明の記載において、「処置」または「処置する」なる用語は重篤な骨量減少疾患の防止的または予防的処置、および治療または処置の双方、特に重篤な骨粗鬆症の処置を意味する。

したがって、本発明の実施態様は特に：患者に有効量のカテプシンＫ阻害剤を投与することを含むかかる処置を必要とする患者における重篤な形態の骨量減少の処置のための方法；１つのまたは複数の重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための医薬品の調製におけるカテプシンＫ阻害剤の使用；または１つのまたは複数の重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための薬剤としてのカテプシンＫ阻害剤の使用を提供する。

これらの適応に関して、適切な用量は、もちろん例えば用いる特定のカテプシンＫ阻害剤、宿主、投与様式、ならびに処置される症状の性質および重篤度に依存して異なる。しかしながら一般に、動物において約１から約３００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で満足のできる結果が得られることが示されている。大型哺乳動物、例えばヒトでは、指示される１日用量は本発明による化合物の約０.０１から約２ｇの範囲であり、便宜的に例えば分割用量で１日４回まで投与される。カテプシンＫ阻害剤を任意の通常の様式で、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経腸的に、例えば注射用溶液もしくは溶液の形態で投与することができる。

本発明はまた重篤な形態の骨量減少疾患の処置において使用するための、カテプシンＫ阻害剤を少なくとも１つの医薬用担体または希釈剤と共に含む医薬組成物をも提供する。かかる組成物を慣用される様式で製造することができる。単位投与量形態は例えば約２.５ｍｇから約１０００ｍｇのカテプシンＫ阻害剤を含有することができる。

別の態様では、本発明は有効で、そして耐性がよい、すなわち摂取する患者にとって安全である具体的なカテプシンＫ阻害剤、すなわちＮ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物Ａ）に関して特有の用量範囲を提供する。好ましい用量範囲は１と５０ｍｇの間の化合物Ａまたは、化合物Ａの塩基の量が成人すなわち２０歳以上のヒトで１日あたり１と５０ｍｇの間である薬学的に許容されるその塩である。さらに好ましい用量は５０.１ｍｇ以下の化合物Ａもしくは、化合物Ａの塩基の量が５０.１ｍｇ未満、例えば１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ；なおさらに好ましくは１から５０ｍｇの間、例えば１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ；なおさらに好ましくは５から５０ｍｇの間、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ；なおさらに好ましくは５から２５ｍｇの間、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇである薬学的に許容される塩であるか；またはその他の好ましい用量は１、５、１０、２５もしくは５０ｍｇの化合物Ａもしくは、ここで化合物Ａの塩基の量が１、５、１０、２５もしくは５０ｍｇである薬学的に許容されるその塩である。化合物Ａの好ましい塩はマレイン酸塩である。例えば好ましい範囲は、１と６４.１ｍｇの間、例えば６４.２ｍｇ未満の化合物Ａのマレイン酸塩である。

本発明で用いるカテプシンＫ阻害剤は典型的には骨を形成する、特に骨膜下部位、すなわち脊椎および長骨で皮質骨形成を刺激するものである。好ましくは、医薬組成物および本発明の処置方法において用いるカテプシンＫ阻害剤は典型的には、例えばＷＯ９５２３２２２、ＷＯ９６３０３５３、ＷＯ９６４０７３７、ＷＯ９７１６４３３、ＷＯ９８０１１３３、ＷＯ９８０５３３６、ＷＯ９８０８８０２、ＷＯ９８４６５８２、ＷＯ９８４８７９９、ＷＯ９８４９１５２、ＷＯ９８５０３４２、ＷＯ９８５０５３３、ＷＯ９８５０５３４、ＷＯ９９１１６３７、ＷＯ９９２４４６０、ＷＯ９９４８９１１、ＷＯ９９５９５２６、ＷＯ９９５９５７０、ＷＯ９９６４３９９、ＷＯ９９６６９２５、ＷＯ００２９４０８、ＷＯ００３８６８７、ＷＯ００３９１１５、ＷＯ００４８９９３、ＷＯ００４９０１１、ＷＯ００５４７６９、ＷＯ００５５１２４、ＷＯ００５５１２５、ＷＯ００５５１２６、ＷＯ００５５１４４、ＷＯ００５８２９６、ＷＯ００５９８８１、ＷＯ０１０９１１０、ＷＯ０１０９１６９、ＷＯ０１１９８０８、ＷＯ０１１９８１６、ＷＯ０１３４１５３、ＷＯ０１３４１５４、ＷＯ０１３４１５５、ＷＯ０１３４１５６、ＷＯ０１３４１５７、ＷＯ０１３４１５８、ＷＯ０３２０７２１、ＷＯ０３２０２７８、ＷＯ０３１３５１８、ＷＯ０２１００８４９、ＷＯ０２９８４０６、ＷＯ０２９６８９２、ＷＯ０２９２５６３、ＷＯ０２８８１０６、ＷＯ０２８０９２０、ＷＯ０２７０５１９、ＷＯ０２７０５１７、ＷＯ０２６９９９２、ＷＯ０２６９９０１、ＷＯ０２５７２７０、ＷＯ０２５７２４９、ＷＯ０２５７２４８、ＷＯ０２５７２４６、ＷＯ０１５８８８６、ＷＯ０１５５１２３に開示されるカテプシンＫ阻害剤、または式Ｖ：

（式中、Ｒ^１は場合によって置換されていてよく（アリール、アリール−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル）；
Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、それが結合する炭素原子とで環を形成するように、場合によってはＯ、ＳまたはＮＲ^６により介在されてよい低級アルキレンを表し、そしてＲ^６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は別個にＨもしくは場合によっては置換されてよい（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここでＲ^７は場合によっては置換されていてよく（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル）、そしてＲ^８はＨもしくは場合によっては置換されてよい（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル）か；または
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、それが結合する炭素原子とで環を形成するように、場合によってはＯ、ＳもしくはＮＲ^６により介在されてよい低級アルキレンを表し、そしてＲ^６は水素、低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルであるか；または
Ｒ^４はＨもしくは場合によっては置換されてよい低級アルキルであり、そしてＲ^５は式−Ｘ^２−（Ｙ^１）_ｎ−（Ａｒ）_ｐ−Ｑ−Ｚ
（式中、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２、Ｎ−Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６、ＣＯＮＲ^６またはＮＲ^６ＣＯであり；
Ｎは０または１であり；
Ｐは０または１であり；
Ｘ^２は低級アルキレンであるか：またはｎが０である場合、Ｘ^２はまたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６、ＣＯＮＲ^６もしくはＮＲ^６ＣＯにより介在されるＣ_２−Ｃ_７−アルキレンでもあり、そしてＲ^６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ａｒはアリーレンであり；
Ｚはヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、アミド化カルボキシル、アミノスルホニル（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）アミノスルホニルもしくは（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）スルホニルアミノカルボニルであるか；またはＺはテトラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリルであり；
Ｑは直接結合、低級アルキレン、Ｙ^１−低級アルキレンまたはＹ^１により介在されるＣ_２−Ｃ_７−アルキレンである）
の置換基であり；
Ｘ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）−であり、そしてＲ^６は前記で定義したとおりであり；
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｌは場合によっては置換されていてよい−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｈｅｔ−であり、そしてＨｅｔはＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；および
Ｘは０または１であり；ならびに
前記の定義のアリールは炭素環式または複素環式アリールを表す）
の化合物または生理学的に許容されるおよび切断可能なそのエステルもしくは塩を含む。

式Ｖの特定の化合物は、例えば置換基は場合によっては置換されていてよい窒素含有複素環式置換基（=Ｈｅｔ^ＩＶ）であるが、Ｒ^１は置換されたフェニルである化合物である。この置換基はフェニル環の２−または３−位でよいが、好ましくは４−位である。Ｈｅｔ^ＩＶは少なくとも１個の窒素原子、２から１０個、好ましくは３から７個、最も好ましくは４または５個の炭素原子、および場合よってはＯ、Ｓまたは好ましくはＮから選択される１つまたはそれより多いさらなるヘテロ原子を含有する複素環式環系を表す。

Ｈｅｔ^ＩＶは不飽和、例えば芳香族、窒素含有複素環を含み得るが；好ましくは飽和窒素含有複素環を含む。特に好ましい飽和窒素含有複素環はピペラジニル、好ましくはピペラジン−１−イルまたはピペリジニル、好ましくはピペリジン−４−イルである。

Ｈｅｔ^ＩＶは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、場合によっては置換されていてよいＣ_１−４アルキル（例えばヒドロキシにより置換されたアルキル、アルキルオキシ、アミノ、場合によっては置換されていてよいアルキルアミノ、場合によっては置換されていてよいジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロシクリル）、Ｃ_１−４アルコキシから別個に選択される１つまたはそれより多い置換基、例えば５個までの置換基により置換され得る。好ましくはＨｅｔ^ＩＶは窒素原子で置換され、最も好ましくは窒素原子で一置換される。Ｈｅｔ^ＩＶに関する好ましい置換基はＣ_１−Ｃ_７低級アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７低級アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである。

本発明の特に好ましい実施態様は式ＶＩ：

（式中、ＸはＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７低級アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキル、またはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。

したがってＲ^９のＣ_１−Ｃ_７低級アルキルとしての特定の実例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルが好ましい。ＲのＣ_１−Ｃ_７低級アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキルとしての特定の実例はメトキシエチルである。ＲのＣ_５−Ｃ_１０アリール−Ｃ_１−Ｃ_７低級アルキルとしての特定の実例はベンジルである。ＲのＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルとしての特定の実例はシクロペンチルである。式ＶＩの特定の化合物の実例は：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、およびＮ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（ピペリジン−４−イル）−ベンズアミドである。

本発明において使用するための最も好ましいカテプシンＫ阻害剤はＮ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−[４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミドまたはその薬理学的に許容される塩である。

前記で記載した全てのカテプシンＫ阻害剤は文献から公知である。これにはその生成が含まれる（例えば米国特許第６３５３０１７Ｂ１号、１５−１７頁参照）。

本発明において使用するためのこれに代わるクラスのカテプシンＫ阻害剤化合物は式ＶＩＩ：

（式中、
Ｒ^１０はＨ、−Ｒ^１４、−ＯＲ^１４またはＮＲ^１３Ｒ^１４であり、
ここでＲ^１３はＨ、低級アルキルまたはＣ_３からＣ_１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ^１４は低級アルキルまたはＣ_３からＣ_１０シクロアルキルであり、そして
ここでＲ^１３およびＲ^１４は別個に、場合によってはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、または場合によっては一もしくは二低級アルキル置換されたアミノにより置換されていてよく；
Ｒ^１１は−ＣＯ−ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^１５、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１５、−ＣＯ−Ｒ^１５、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^１５、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^１５、−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^１５または−ＣＨ_２−ＮＲ^１５Ｒ^１６であり、
ここで、
Ｒ^１５はアリール、アリール−低級アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ^１６はＨ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
ここでＲ^１５およびＲ^１６はそれが結合する窒素原子と一緒に結合してＮ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここでＮ−ヘテロシクリルは３から８個の環原子を有し、場合によってはさらにＮ、ＮＲ^１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２（ここでＲ^１７はＨもしくは場合によっては置換されていてよい（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの双方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２である）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、その窒素原子を介して結合する飽和、特に不飽和または芳香族窒素含有複素環式部分を示し、そしてここでＮ−ヘテロシクリルは場合によっては、例えばベンゼンまたはピリジン環と二環式構造で融合していてよく、そしてここでＮ−ヘテロシクリルは場合によっては３から８員シクロアルキルまたは複素環式環とスピロ構造で連結されていてよく、ここで複素環式環は３から１０個の環員を有し、そしてＮ、ＮＲ^１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２（ここでＲ^１６は前記で定義されるとおりである）から選択される１から３個のヘテロ原子を含有し、そして
ここでヘテロシクリルは３から１０個の環員を有し、そしてＮ、ＮＲ^１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２（ここでＲ^１７は前記で定義されるとおりである）から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する環を示し、そしてここでＲ^１５およびＲ^１６は別個に、場合によってはハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮもしくはＮＯ_２、または場合によっては置換されていてよい（場合によっては一または二低級アルキル置換されたアミノ、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル（ここで場合による置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル、または場合によっては一もしくは二低級アルキル置換されたアミノから選択される１から３個の置換基を含む）から選択される１つまたはそれより多い基、例えば１−３個の基により置換されていてよく；
Ｒ^１２は別個にＨであるか、または場合によっては置換されていてよく（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル）、そして
ここでＲ２は場合によってはハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、または場合によっては一もしくは二低級アルキル置換されたアミノにより置換されていてよい）
の化合物または生理学的に許容される、および切断可能なそのエステルもしくは塩
を含む。

ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを示す。

前記および後記で有機ラジカルまたは化合物と関連して言及している「低級」なる用語は、各々７個を含んで７個まで、好ましくは５個を含んで５個まで、そして有利には１、２または３個の炭素原子を有し、分岐しているかまたは分岐していないようなものと定義される。低級アルキル基は分岐しているかまたは分岐していないで、そして１から７個の炭素原子、好ましくは１−５個の炭素原子を含有する。低級アルキルは；例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルイソブチル、３級ブチルまたはネオペンチル（２,２−ジメチルプロピル）を表す。

ハロ置換低級アルキルは６個までのハロ原子により置換されたＣ_１−Ｃ_７低級アルキルである。
低級アルコキシ基は分岐しているかまたは分岐していないで、そして１から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含有する。低級アルコキシは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを表す。

低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は分岐しているかまたは分岐していないで、そして２から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。低級アルケン低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ均等物を表す。

低級アルケン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は分岐しているかまたは分岐していないで、そして２から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する。低級アルキンまたはアルキニルは例えばエチニル、プロプ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イルプロピニルまたはイソブチニルおよびそのオキシ均等物を表す。

本発明の記載では、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニル等はそのイオウ含有相同体、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシド等を包含する。

アリールは炭素環式または複素環式アリールを表す。

炭素環式アリールは単環式、二環式または三環式アリール、例えばフェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンならびにその他の置換基、例えば実施例に記載されるようなものから選択される１、２または３個のラジカルにより一、二または三置換されたフェニル；または１−もしくは２−ナフチル；または１−もしくは２−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合した２価の置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンもまたフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合した２価の置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレン−フェニルに関する実例は２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。

炭素環式アリールとして好ましいのはナフチル、フェニルまたは場合によっては置換されていてよいフェニル、例えば実施例に記載されるようなもの、例えば低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルにより一または二置換されたものである。

複素環式アリールは単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された任意の該ラジカル、特に前記で定義されるような一または二置換されたものを表す。

好ましくは複素環式アリールはピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された任意の該ラジカル、特に前記で定義されるような一または二置換されたものである。

シクロアルキルは場合によっては低級アルキルにより置換されていてよい飽和環状炭化水素を表し、これは３から１０個の環炭素を含有し、そして有利には場合によっては低級アルキルにより置換されていてよいシシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはクロオクチルである。

Ｎ−ヘテロシクリルは前記で定義されるとおりである。好ましいＮ−複素環式置換基は場合によっては置換されていてよいピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは２,６−ジオキソ−ピペラジンおよび、例えば後記の実施例に記載するようなものである。

別の実施態様では、本発明は式ＶＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１２は前記で定義されるとおりであり、そしてＲ^１５'''およびＲ^１６'''は各々Ｒ^１５およびＲ^１６に関して定義されるとおりである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。

Ｒ^１２は好ましくはＲ^１２'であり、これは低級アルキル、例えば直鎖状またはさらに好ましくは分岐鎖状のＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば特に２−エチルブチル、イソブチル、もしくは２,２−ジメチルプロピル；またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。

Ｒ^１５'''およびＲ^１６'''は、Ｒ^１５'''およびＲ^１６'''が、それが結合する窒素原子と一緒に結合してＮ−ヘテロシクリル基を形成するようなものでよい。Ｒ^１５'''は好ましくは、場合によっては置換されていてよい（アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル（ここでＮ−ヘテロシクリルは前記で定義されるとおりである））。Ｒ^１５'''は好ましくは、場合によってはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１−４個の置換基により置換されていてよい。例えばＲ^１５'''は４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル、４−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−１,１−ジメチル−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１,１−ジメチル−エチル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−エチル、２−[４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−{４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−{３−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、１,１−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル、２−{３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１,１−ジメチル−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル、２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−エチル、２−[４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−エチル、２−{４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−エチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル、２−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−エチル、２−[４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−エチル、２−ピロール−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル、２−メチル−２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロピル、２−[４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−２−メチル−プロピル、２−{４−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピル、２−{４−[ピリミジン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピル、４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル、４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル、１−メチル−１−（１−フェニル−シクロプロピル）−エチルである。例えばそれが結合する窒素原子と一緒に結合してＮ−ヘテロシクリル基を形成するＲ^１５'''およびＲ^１６'''は４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル、[４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル、４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル、４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル、４−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル、４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルである。

好ましい実施態様では、本発明は式ＩＸ：

（式中、Ｒ^１２は前記で定義されるとおりであり、そしてＲ^１５'はＲ^１５に関して前記で定義されるとおりである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの本発明による使用を提供する。

Ｒ^１２は好ましくはＲ^１２'であり、これは低級アルキル、例えば直鎖状またはさらに好ましくは分岐鎖状のＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば特に２−エチルブチル、イソブチルもしくは２,２−ジメチルプロピル；またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。

Ｒ^１５'は好ましくは場合によっては置換されていてよい（アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル（ここでＮ−ヘテロシクリルは前記で定義されるとおりである））。Ｒ^１５'は好ましくは場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニルまたは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１−４個の置換基により置換されていてよい。例えばＲ^１５'は４−メトキシ−フェニル、４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−フェニル、４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロピオニル、３−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロピオニル、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−[４−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−[４−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル,３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル、４−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル、４−[１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル]−フェニル、４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３−[４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−[４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロピオニル、３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−プロピオニル、３−[３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−{３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−{３−[４−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−プロピオニル、２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−イソブチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−アセチル、２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−アセチル、２−[４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−アセチル、２−[４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−アセチル、２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アセチル、２−[４−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル]−イソブチル、２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−イソブチルである。

特に好ましい化合物はＷＯ０３／０２０２７８Ａ１、１７−５２頁に開示されるような実例である。
本発明における使用のためのこれに代わるクラスのカテプシンＫ化合物として前記で記載した全てのカテプシンＫ阻害剤は文献から公知である。これには生成が含まれる（例えばＷＯ０３／０２０２７８Ａ１、９−１２頁参照）。

カテプシンＫ阻害剤を単独の活性成分として、または例えば補助剤として別の治療薬（他薬剤）と組み合わせて投与することができる。他薬剤の実例には、限定するものではないが、骨吸収疾患、腫瘍性疾患、関節炎、高カテプシンＫ活性の存在により悪化する疾患またはカテプシンＫ阻害剤の存在により改善される疾患を処置または予防する；骨細胞におけるカテプシンＫの機能を活性化する；癌細胞におけるカテプシンＫの機能を阻止する；細胞におけるカテプシンＫの発現を阻止する；および腫瘍細胞の成長を阻止するのに有用な薬剤が含まれる。他薬剤をカテプシンＫ阻害剤の前、後または同時に投与することができる。これらの実施態様では、カテプシンＫ阻害剤が患者においてその治療効果を発揮する時点は、他薬剤が患者においてその治療効果を発揮する時点と重複する。

１つの実施態様では、他薬剤は骨量減少疾患（例えば骨粗鬆症）の処置または予防に有用である。骨量減少疾患の処置または予防に有用である他薬剤には、限定するものではないが、第１のカテプシンＫ阻害剤以外のカテプシンＫ阻害剤（例えば以下参照）、ビスホスホナート（例えばエイトドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロネート、クロドロネートまたはチルドロネート）、タモキシフェン、ラロキシフェン、メドロキシプロゲステロン、ダニゾールおよびゲストリノンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、副甲状腺ホルモン（“ＰＴＨ”）またはそのフラグメントもしくは類似体、内因性ＰＴＨを放出する化合物（例えばＰＴＨ放出化合物）およびカルシトニンまたはそのフラグメントもしくは類似体が挙げられる。

別の実施態様では、他薬剤は腫瘍性疾患の処置または予防に有用である。１つの実施態様では、他の治療薬は癌（例えば乳房、卵巣、子宮、前立腺または視床下部の癌）の処置または予防に有用である。癌または腫瘍性疾患の処置または予防に有用である他の治療薬には、限定するものではないが、アルキル化剤（例えばニトロソウレア）、代謝拮抗剤（例えばメトトレキサートまたはヒドロキシウレア）、エトポシド、カンパテシン（campathecins）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、コルヒチン、イリノテカン、カンプトテシン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキサート、トリメトレキサート、エルビタックス、サリドマイド、タクソール、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチンまたはビンクリスチン）または微小管安定剤（例えばエポチロン）が挙げられる。

癌の処置または予防に有用である他薬剤のさらに説明するための実例には、限定するものではないが:アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（cactinomycin）；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロルマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin）；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；ImiDs；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩすなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロン−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（mitocarcin）；マイトクロミン；マイトギリン（mitogillin）；マイトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（prednimustine）；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；SelCid；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサート（sparfosate）ナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；テモゾロマイド；テモダール；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（vinepidine）；ビングリシナート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。

癌の処置または予防に有用である他薬剤には、限定するものではないが：２０−エピ−１,２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス（amidox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォロイド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス（antarelix）；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（balanol）；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾピラノン、ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン（beta-alethine）；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン；ブレフラート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリーポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；細胞サイクル阻害剤（例えばフラボピリドールＡ、トリプロスタチンＢ、ｐ１９ｉｎｋ４Ｄ）；

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えばロスコビチン、オロムシン（olomucine）およびブリン類似体）；ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＣＮＩ−１４９３）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルンズ（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン（cryptophycin）８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタクソール、９−；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン（leptolstatin）；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リゾフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン（merbarone）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；誤対合二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（myobacterium）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサー１−基盤治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；

オンダンセトロン；オラシン（oracin）；口腔サイトカインインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（placetin）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ−基盤免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；（複数の）タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン包合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；レチノイン酸（例えば９−シスＲＡ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；TRAIL；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノン（rubiginone）Ｂ１；ルボキシル（ruboxyl）；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１疑似物質；セムスチン；老化由来（senescence derived）阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン（splenopentin）；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン（thiocoraline）；トロンボポエチン；トロンボポエチン疑似物質；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖器洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリン（variolin）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルジン（verdins）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。好ましいさらなる抗癌剤は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。

前記にしたがって、本発明はさらに別の態様を提供する：
治療上有効量のカテプシンＫ阻害剤、および少なくとも１つの、例えば前記で示したような骨量減少疾患に対する治療薬である第２の薬物の、例えば同時または逐次的な同時投与を含む前記で定義したような方法。

または、治療上有効量のａ）カテプシンＫ阻害剤、およびｂ）例えば前記で示したような骨量減少疾患に対する治療薬から選択される少なくとも１つの第２の物質を含む治療用組み合わせ、例えばキット（＝包装）。キットはその投与のための指示書を含み得る。

カテプシンＫ阻害剤を骨量減少疾患に対するその他の治療薬と組み合わせて投与する場合、同時投与される組み合わせ化合物の用量は、用いる併用薬の型、例えばそれがビスホスホナート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ類似体等であるかどうか、用いる特定の薬物、処置される症状等に依存して異なる。カテプシンＫ阻害剤および第２の薬物を含む医薬組成物を従来の様式で製造することができる。本発明による組成物を任意の慣用される経路、例えば非経腸的に、例えば注射用溶液（例えばゾレドロン酸に関して）もしくは懸濁液、または経腸的に、好ましくは経口的に（例えば化合物Ａに関して、実施例１参照）、例えば錠剤もしくはカプセルで投与することができる。

「カテプシンＫ阻害剤」は１つまたはそれより多い細胞または組織におけるカテプシンＫに結合し、そして機能を阻害する化合物である。カテプシンＫは例えばTetzuka et al., 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109に開示されており、そしてそのアイソフォームまたは変異体、およびカテプシンＫに少なくとも９５％相同性を有するタンパク質を含む。

カテプシンＫ阻害剤に関連した「有効量」なる用語は骨量減少疾患、特に重篤な骨量減少疾患、好ましくは重篤な骨粗鬆症、好ましくは閉経後の女性の重篤な骨粗鬆症、腫瘍性疾患、関節炎、カテプシンＫ活性の存在により悪化する疾患、もしくはカテプシンＫ阻害剤の存在により改善する疾患を処置すること；骨細胞におけるカテプシンＫの機能を活性化すること；癌細胞におけるカテプシンＫの機能を阻止すること；細胞におけるカテプシンＫの発現を阻止すること；または腫瘍細胞の成長を阻止することができる量を意味する。

別の治療薬に関連した「有効量」なる用語は骨量減少疾患、特に重篤な骨量減少疾患、好ましくは重篤な骨粗鬆症、好ましくは閉経後の女性の重篤な骨粗鬆症、腫瘍性疾患、関節炎、エストロゲンの存在により悪化する疾患、もしくはカテプシンＫ阻害剤の存在により改善する疾患を処置もしくは予防すること；骨細胞におけるカテプシンＫの機能を活性化すること；癌細胞におけるカテプシンＫの機能を阻止すること；細胞におけるカテプシンＫの発現を阻止すること；または腫瘍細胞の成長を阻止することができる量を意味するが、カテプシンＫ阻害剤はその治療的または予防的効果を発揮する。

「重篤な形態の骨量減少疾患」なる用語は前記で定義されるような１つの重篤な形態の骨量減少疾患を意味するか、またはいくつかの重篤な形態の骨量減少疾患を意味し得る。

「重篤な骨粗鬆症」なる用語はＷＨＯにしたがって理解されており、すなわち重篤な骨粗鬆症は、骨ミネラル含量に関する値が若年成人の平均以下で２.５ＳＤ以上であり、そして少なくとも１つのいわゆる脆弱性骨折（わずかな外傷の結果として生じるので骨粗鬆症に関連すると考えられる骨折）がある場合に存在すると考えられる。

「骨ミネラル密度」すなわちＢＭＤなる用語は、骨の特定の面積におけるミネラル量を測定することを意味する。ミネラルが多いほど骨密度が高い。ミネラルはグラムで測定される；面積を平方センチメートルで測定する−そしてＢＭＤを平方センチメートルあたりのグラムとして記載する。

「Ｔ−スコア」なる用語は骨密度を平均的な３５歳の健常若年成人女性の骨密度と比較する。Ｔ−スコアは標準偏差（ＳＤ）と称される統計的手段に基づき、これは平均スコアからの差を反映する。

「患者」は限定するものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットのような動物を含む動物、１つの実施態様では哺乳動物、別の実施態様ではヒトである。

以下の実施例での説明により本発明をさらに記載する。

実施例１：Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物Ａ）１８か月間毎日経口処置後の卵巣切除（ＯＶＸ）カニクイザルにおける骨ミネラル密度（ＢＭＤ）に及ぼす陽性効果および生体力学：
ここでは、骨粗鬆症のヒト以外の霊長類モデルにおける骨に及ぼす化合物Ａの影響を評価するために１８か月の長期試験を実施する。いくつかの試験で骨減少症および骨強度の低下が示されているのでＯＶＸカニクイザルを選択する（Jermoe CP, Peterson PE（2001）Bone； 29（1）: 1-6）。

方法
専用に飼育された、成長板が閉じた１２−１３歳の１００匹の雌カニクイザル（マカカ・ファスキクラリス）をＧＬＰに準じて行われるこの試験に用いる。８０匹の動物で両側の卵巣切除を行い、そして偽群（Ｓ）に割り当てられたサルには偽手術を行った。これらは経口ガベージによりベヒクル（蒸留水）または化合物Ａマレイン酸塩（化合物Ａ−ＡＦ）を１日２回１８か月間投与する（表１）。

表１：処置群

腰椎および大腿骨のＤＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収法）を処置の前に２回および処置の間３か月の間隔で実施する。第３腰椎の圧縮試験および大腿骨骨幹中部（midshaft femur）の３点曲げ試験を標準的な手順にしたがって実施する。簡単には、各椎体の頭側および尾側の末端を切断して２つの平行した表面を有するおよそ７ｍｍの高さの椎体標本を得る。各標本を２つのプレートの間に置き、そしてInstron Mechanical Testing Machineで破断まで６ｍｍ／分の一定の移動速度で負荷を与える。Instron Mechanical Testing Machineで前面を下向きにして３点曲げの固定部の下部支持体上に大腿を置く。破断まで１２ｍｍ／分の一定の移動速度で負荷を与える。

全群のデータを最初にチェックしてこれらがパラメータ解析に関する仮定に合致することを確認する（正規性、等分散性）。必要により、データを変換してできるだけ緊密に仮定に合致させる。変換したデータを用いた結果を解釈に用いる。一般に、試験の処置相の間に１回だけ評価された変量に関してはデータを一元配置分散分析（一元ＡＮＯＶＡ）により分析する。処置相の間に反復評価された変量に関しては、定時の反復測定値での共分散の二元（群、時間）分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いる。各々のＡＮＣＯＶＡ評価に関して、個々の動物に関する平均基本データを共変量として用いる。結果を平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表す。

結果
化合物は一般に耐性が良好である。
腰椎（ＬＶ）１−４の基本骨ミネラル密度（ＢＭＤ）は群間で有意な差はない。ＬＶＢＭＤは６−９か月までＳ群において増加し、そしてその後安定したままである（図１）。対照的に、ＬＶＢＭＤはＯ群では変化せず、そして３か月から試験の終わりまでＳ群よりも有意に低い。

３用量の化合物Ａ全てが腰椎ＬＶ１−４ＢＭＤに及ぼすＯＶＸの影響を阻止する。Ｈ群は効果が弱い傾向があり、これは食物摂取および体重増加に及ぼす影響により説明され得る。

図１参照：腰椎ＢＭＤ（変化パーセント）、腰椎１−４ＢＭＤの基本値からの変化パーセント；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；反復測定分析による全群に関して対ＯＶＸでｐ＜０.０５。

脊椎とは対照的に、大腿骨のＢＭＤはＳ群動物では時間と共に増加せず（図２）、そしてＯＶＸは有意な低下を引き起こした。化合物Ａの３用量レベル全てがＯ群と比較して１８か月間全体にわたって全大腿ＢＭＤで有意な増加を引き起こす（図２）。これは大腿近位および遠位に関して最も顕著であるが（図示せず）、大腿骨骨幹中部でも認められる。

化合物Ａ処置群の全大腿骨ＢＭＤ値はほとんどの時点でさらに偽群を超え、そして絶対値に関する差はＬおよびＨ群に関しては９か月で、そしてＭ群に関しては１８か月で有意である。大腿骨骨幹中部の前後方向の直径はＬおよびＨ群ではＳおよびＯ群よりも大きくなる傾向がある（表３）。

図２参照：全大腿骨ＢＭＤ（変化パーセント）、全大腿骨ＢＭＤの基本値からの変化パーセント；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；１２か月の偽群を除く全群および時点に関して、対ＯＶＸでｐ＜０.０５。

腰椎３（ＬＶ３）の生体力学的試験は、Ｏ群に比較してＳ群で最大負荷の高値が実証されるが、差は統計的に有意ではない（図３）。全化合物Ａ処置群は最大負荷を増加させ、そして効果はＨ群に関して有意である。この群に関して最大負荷はＳ群のレベルを超えてさらに増加する。全群に関してＢＭＤと最大負荷との間で高度に有意な相関性が得られる（図４）。

左大腿骨骨幹中部の３点曲げ試験に関して、Ｓ群およびＯ群で類似の結果が得られ、これは卵巣切除が機能的特性に有意な影響力を有さないことを示している（表２）。Ｌ、Ｍ、およびＨ群に関する値はＯ群よりも高いが、統計的に有意であるのはエネルギーおよび強靱性に関してＬおよびＨ群のみである。最大負荷およびＢＭＤは高度に有意であり、全群に関して相関する（図５）。

図３参照：腰椎最大負荷−ＬＶ３圧縮試験の最大負荷；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；対ＯＶＸで**ｐ＜０.０１、対偽群で#ｐ＜０.０５。
図４参照：腰椎ＢＭＤ対最大負荷−１８か月でのＬＶ３最大負荷のＬＶ３ＢＭＤとの相関性；全群に関してｐ＜０.０１。

図５参照：大腿骨骨幹中部ＢＭＤ対最大負荷−大腿骨骨幹中部最大負荷の大腿骨骨幹中部ＢＭＤとの相関性、１８か月にインビボＤＸＡにより測定；全群に関してｐ＜０.０１。

図６参照：石灰化速度（Mineral Apposition Rate）（ＭＡＲ）
骨形成の指標である石灰化速度（ＭＡＲ）は中および高用量により大腿骨頸部の海綿骨で低下し（図６）、骨ターンオーバーの阻害剤の活性に一致する。しかしながら予想外なことに、ＭＡＲは大腿骨頸部の骨膜側で有意に増加し、そして低用量でさえこの部位で活性がある（ＭＡＲの測定に関しては：Parfitt AM et al., J. Bone Miner Res 1987； 2: 595-610参照）。

要旨：
卵巣切除（ＯＶＸ）カニクイザルを化合物Ａマレイン酸塩３、１０または５０／３０ｍｇ／ｋｇを１日２回（ｂｉｄ）１８か月間経口投与により処置する。化合物Ａ処置は３および１０ｍｇ／ｋｇｂｉｄで耐性が良好である。５０ｍｇ／ｋｇｂｉｄは食物摂取および体重の低下に至ったので、１か月後に３０ｍｇ／ｋｇｂｉｄに減らす。体重増加は回復したが、骨パラメーターに影響を与え得る試験の終わりまで有意に低いままである。

ＯＶＸ動物は１８か月後のＤＸＡにより測定されるように、偽の操作をおこなったものよりも腰椎ＬＶ１−４（−７％）および全大腿骨（−７.７％）でＢＭＤが有意に低い。ＯＶＸは大腿骨ＢＭＤの基本値からの低下を引き起こすが、これは偽群動物で認められる脊椎のＢＭＤの増加を妨げる。ＢＭＤに並行して骨強度が低下するが、腰椎（圧縮試験）においても大腿骨骨幹中部（３点曲げ試験）においても有意な差は認められない。

化合物Ａの３用量群全てがＬＶ１−４ＢＭＤに及ぼすＯＶＸの効果を阻止するのに有効である。これらはまた１８か月の全期間にわたってＯＶＸ群に比較して全大腿ＢＭＤの有意な増加を引き起こす。これは近位および遠位大腿骨で最も顕著であるが、大腿骨骨幹中部においても認められる。予想外なことに、化合物Ａ処置群の全大腿骨ＢＭＤ値はほとんどの時点に関してさらに偽群を超える。骨ミネラル含量の変化はＢＭＤの変化に並行する。ＯＶＸ対照と比較して、化合物Ａ処置は腰椎および大腿骨骨幹中部における骨強度を増加させるが、生体力学的パラメーターにおける全ての差が統計的有意に達するわけではない。しかしながら、脊椎および大腿骨ＢＭＤならびに強度（最大負荷）は３用量レベル全てにおいて個々の対照動物および化合物Ａ処置群で高度に有意に相関する。

結論として、化合物Ａは背骨および大腿骨ＢＭＤならびに骨強度に及ぼすＯＶＸの負の効果を妨げる。後者の部位では、偽の操作を行った動物を超えてさらにＢＭＤ増加を引き起こす。ＢＭＤは骨強度と有意に相関し、これは化合物Ａ処置動物の正常な骨質を示している。骨形成は骨膜(peristoeal)部位で増加するが、海綿骨で低下する。

実施例２：化合物Ａは骨吸収マーカー（ｓＣＴＸ１）に強力および迅速に作用する
ａ）硬ゼラチンカプセル（ｍｇ）を含むプラセボおよび化合物Ａの組成物

^（１）５ｍｇ遊離塩基に相当
^（２）２５ｍｇ遊離塩基に相当
^（３）５０ｍｇ遊離塩基に相当

１２週処置では、化合物Ａで多施設、二重盲検、無作為、プラセボ対照、並行群間、用量範囲決定、安全性、耐容性および有効性試験を閉経後女性において３週間追跡調査を伴って実施する。
本治験の主目的は骨吸収および骨形成の生化学的マーカーに及ぼす化合物Ａの効果を評価し、そしてその安全性および耐容性プロフィールを判断することである。第２の目的は処置が終わった後の生化学的マーカーにおける変化を評価し、そして１２週間の処置の間および後の化合物Ａの薬物動態およびその代謝を試験することである。対象の集団は健常閉経後女性である。骨減少症の女性を調査しなかった理由は以下のとおりである：試験の有効性評価項目は骨ターンオーバーの生化学的マーカーである。これらの変量は直接的にはヒトにおけるＢＭＤに相関しない。したがって、ＢＭＤを評価する必要はなく、そして正常な閉経後女性を含めることができる。彼女たちは少なくとも閉経後５年であり、主な理由は閉経期よりもこれらの女性においてバイオマーカーの変動が少ないと予測されるからである。故に試験に含めた対象はなんら利益を享受せず、そして試験はむしろ、便潜血およびＰＫを含む多くの評価項目を伴い厳しい。

５、１０、２５および５０ｍｇ（経口）の４用量を試験する。試験期間は１２週間で３週間の追跡調査を伴う。１２週処置により骨吸収および骨形成の双方のバイオマーカーの時間経過を評価し、そしてバイオマーカーの定常状態が達成されることを確認することが可能になる。

結果：
図７参照：化合物Ａは骨形成マーカーにあまり影響せずに骨吸収マーカー（ｓＣＴＸ１）に強力および迅速に作用する。
１４０人の閉経後女性（全群で対象２８人）。
二重盲検、プラセボ対照第ＩＩＡ相試験。
全用量（５ｍｇを除く）は全時点でプラセボに対して有意な差（ｐ＜０.００１）を示した（５ｍｇおよび２５ｍｇに関するデータは示していない）。
全時点でのプラセボに対する用量−応答性の関係。
その他の吸収バイオマーカーからの結果（血清ＮＴＸ、尿ＮＴＸ）は血清ＣＴＸで認められた結果を支持する。
骨形成マーカー（血清オステオカルシン、ＢＳＡＰ）に関しては時間と共に、抑制の低下は骨吸収マーカーで認められたものよりも小さい。
要旨：結果は骨成長に影響することなく骨吸収が妨げられることが示唆される。

腰椎（ＬＶ）１−４の基本骨ミネラル密度（ＢＭＤ）は群間で有意な差はない。ＬＶＢＭＤは６−９か月までＳ群において増加し、そしてその後安定したままである。対照的に、ＬＶＢＭＤはＯ群では変化せず、そして３か月から試験の終わりまでＳ群よりも有意に低い。３用量の化合物Ａ全てが腰椎ＬＶ１−４ＢＭＤに及ぼすＯＶＸの影響を阻止する。Ｈ群は効果が弱い傾向があり、これは食物摂取および体重増加に及ぼす影響により説明され得る。腰椎ＢＭＤ（変化パーセント）、腰椎１−４ＢＭＤの基本値からの変化パーセント；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；反復測定分析による全群に関して対ＯＶＸでｐ＜０.０５。脊椎とは対照的に、大腿骨のＢＭＤはＳ群動物では時間と共に増加せず、そしてＯＶＸは有意な低下を引き起こした。化合物Ａの３用量レベル全てがＯ群と比較して１８か月間全体にわたって全大腿ＢＭＤで有意な増加を引き起こす。全大腿骨ＢＭＤ（変化パーセント）、全大腿骨ＢＭＤの基本値からの変化パーセント；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；１２か月の偽群を除く全群および時点に関して、対ＯＶＸでｐ＜０.０５。腰椎３（ＬＶ３）の生体力学的試験は、Ｏ群に比較してＳ群で最大負荷の高値が実証されるが、差は統計的に有意ではない。腰椎最大負荷−ＬＶ３圧縮試験の最大負荷；平均±ＳＥＭ、ｎ=１９−２０；対ＯＶＸで**ｐ＜０.０１、対偽群で#ｐ＜０.０５。全化合物Ａ処置群は最大負荷を増加させ、そして効果はＨ群に関して有意である。この群に関して最大負荷はＳ群のレベルを超えてさらに増加する。全群に関してＢＭＤと最大負荷との間で高度に有意な相関性が得られる。腰椎ＢＭＤ対最大負荷−１８か月でのＬＶ３最大負荷のＬＶ３ＢＭＤとの相関性；全群に関してｐ＜０.０１。Ｌ、Ｍ、およびＨ群に関する値はＯ群よりも高いが、統計的に有意であるのはエネルギーおよび強靱性に関してＬおよびＨ群のみである。最大負荷およびＢＭＤは高度に有意であり、全群に関して相関する。大腿骨骨幹中部ＢＭＤ対最大負荷−大腿骨骨幹中部最大負荷の大腿骨骨幹中部ＢＭＤとの相関性、１８か月にインビボＤＸＡにより測定；全群に関してｐ＜０.０１。石灰化速度（Mineral Apposition Rate）（ＭＡＲ）。骨形成の指標である石灰化速度（ＭＡＲ）は中および高用量により大腿骨頸部の海綿骨で低下し、骨ターンオーバーの阻害剤の活性に一致する。化合物Ａは骨形成マーカーにあまり影響せずに骨吸収マーカー（ｓＣＴＸ１）に強力および迅速に作用する。１４０人の閉経後女性（全群で対象２８人）。二重盲検、プラセボ対照第ＩＩＡ相試験。全用量（５ｍｇを除く）は全時点でプラセボに対して有意な差（ｐ＜０.００１）を示した（５ｍｇおよび２５ｍｇに関するデータは示していない）。全時点でのプラセボに対する用量−応答性の関係。その他の吸収バイオマーカーからの結果（血清ＮＴＸ、尿ＮＴＸ）は血清ＣＴＸで認められた結果を支持する。骨形成マーカー（血清オステオカルシン、ＢＳＡＰ）に関しては時間と共に、抑制の低下は骨吸収マーカーで認められたものよりも小さい。結果は骨成長に影響することなく骨吸収が妨げられることが示唆される。

Claims

有効量のカテプシンＫ阻害剤を患者に投与することを含むかかる処置を必要とする患者における重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための方法。
重篤な形態の骨量減少疾患の処置のための医薬品の調製におけるカテプシンＫ阻害剤の使用。
重篤な形態の骨量減少疾患の処置における使用のための活性薬剤としてカテプシンＫ阻害剤を組み込んだ医薬組成物。
カテプシンＫ阻害剤を用いてかかる処置を必要とする患者における骨成長を刺激する請求項１から３のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
疾患が重篤な形態の骨粗鬆症、骨関節炎または骨転移である請求項１から４のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
疾患が重篤な骨粗鬆症である請求項１から６のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
疾患が閉経後女性における重篤な骨粗鬆症である請求項１から７のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
カテプシンＫ阻害剤が以下の式Ｖ：

（式中、Ｒ^１は場合によって置換されていてよく（アリール、アリール−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル）；
Ｒ^２およびＲ^３は一緒になって、それが結合する炭素原子とで環を形成するように、場合によってはＯ、ＳまたはＮＲ^６により介在されてよい低級アルキレンを表し、そしてＲ^６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は別個にＨもしくは場合によっては置換されてよい（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここでＲ^７は場合によっては置換されていてよく（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル）、そしてＲ^８はＨもしくは場合によっては置換されてよい（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル）か；または
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、それが結合する炭素原子とで環を形成するように、場合によってはＯ、ＳもしくはＮＲ^６により介在されてよい低級アルキレンを表し、そしてＲ^６は水素、低級アルキルもしくはアリール−低級アルキルであるか；または
Ｒ^４はＨもしくは場合によっては置換されてよい低級アルキルであり、そしてＲ^５は式−Ｘ^２−（Ｙ^１）_ｎ−（Ａｒ）_ｐ−Ｑ−Ｚ
（式中、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２、Ｎ−Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６、ＣＯＮＲ^６またはＮＲ^６ＣＯであり；
Ｎは０または１であり；
Ｐは０または１であり；
Ｘ^２は低級アルキレンであるか：またはｎが０である場合、Ｘ^２はまたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^６、ＳＯ_２ＮＲ^６、ＣＯＮＲ^６もしくはＮＲ^６ＣＯにより介在されるＣ_２−Ｃ_７−アルキレンでもあり、そしてＲ^６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ａｒはアリーレンであり；
Ｚはヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化カルボキシル、アミド化カルボキシル、アミノスルホニル（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）アミノスルホニルもしくは（低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）スルホニルアミノカルボニルであるか；またはＺはテトラゾリル、トリアゾリルもしくはイミダゾリルであり；
Ｑは直接結合、低級アルキレン、Ｙ^１−低級アルキレンまたはＹ^１により介在されるＣ_２−Ｃ_７−アルキレンである）
の置換基であり；
Ｘ^１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^６）−であり、そしてＲ^６は前記で定義したとおりであり；
Ｙは酸素またはイオウであり；
Ｌは場合によっては置換されていてよい−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｈｅｔ−であり、そしてＨｅｔはＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；および
Ｘは０または１であり；ならびに
前記の定義のアリールは炭素環式または複素環式アリールを表す）
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその任意の水和物から選択される請求項１から８のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
カテプシンＫ阻害剤がＮ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩、例えばマレイン酸塩形態またはその任意の水和物である請求項１から９のいずれかに記載の方法、使用または組成物。
Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド５０.１ｍｇ未満または塩基形態の量が５０.１ｍｇ未満である薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
Ｎ−[１−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシル]−４−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドマレイン酸塩６４.２ｍｇ未満を含む請求項１１に記載の医薬組成物。
特に実施例を参照して実質的に本明細書に記載するような全ての新規化合物、過程、医薬組成物、方法および使用。