JP5465005B2

JP5465005B2 - マントル細胞リンパ腫治療のための３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの使用

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Publication number: JP5465005B2
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Authority: JP
Inventors: ビー．ゼルディスジェロメ
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Publication date: 2014-04-09
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Description

（1. 発明の分野）
本発明は、レナリドマイド、レブリミド(Revlimid)(登録商標)又はレビミド(Revimid)(登録商標)としても公知である化学名3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを有する免疫調節化合物を用いて、特定の種類のリンパ腫を治療、予防、又は管理する方法に関する。特に、本発明は、治療薬として化合物を単独で用いて、限定されないがマントル細胞リンパ腫(MCL)、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫(diffuse poorly differentiated lymphocytic lymphoma)、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、及びメントルゾーンリンパ腫などの非ホジキンリンパ腫を、治療、予防、又は管理する方法を包含する。

また本発明は、レブリミド(登録商標)と、他の療法、例えば、放射線療法、又は限定されないが抗癌剤、免疫抑制剤及びステロイドなどの抗炎症薬を含む他の化学療法との特定の組合せ、すなわち「カクテル」の使用を包含する。また本発明は、治療薬としての前記化合物単独を用いた医薬組成物及び投与計画に関する。

（2. 発明の背景）
癌は、主に、特定の正常組織から誘導される異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は所属リンパ節及び遠隔部位への悪性細胞のリンパ性又は血行性伝播(転移)の増加によって特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究は、癌が、少数の新生物発生前の変化から始まる多段階過程であり、これが特定の条件下で新形成に進行し得ることを示している。新生物病変は、クローンとして進化し、特に新生細胞が宿主免疫監視を逃れる条件下において、浸潤、増殖、転移及び異種性のための能力の増加を生じ得る。Roitt, I.、Brostoff, J.及びKale, D.の文献、Immunology、17.1-17.12（第3版、Mosby, St. Louis, Mo., 1993）。

癌の莫大な多様性は、医学文献に詳述されている。例には、血液、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳及び小腸の癌を含む。リンパ腫などの癌のさまざまな形態は、2002年5月17日に出願の米国仮出願番号第60/380,842号に記載されている。その全体は本明細書中に引用により組み込まれている(例えば、「癌の種類(Types of Cancers)」, 2.2節参照）。

リンパ腫は、細網内皮系及びリンパ系で生じる新生物の異種グループである。「メルクマニュアル(The Merck Manual)」, 955(第17版 1999)。非-ホジキンのリンパ腫(NHL)は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸(GI)路などの、免疫系のリンパ球様細胞の悪性モノクローナル増殖に関連する。「メルクマニュアル(The Merck Manual)」, 958。

マントル細胞リンパ腫(MCL)は、非ホジキンリンパ腫の中でも異質のものである。Drach J.らの文献, Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477-485。国際リンパ腫分類計画(International Lymphoma Classification Project)において、MCLは、全ての非ホジキンリンパ腫のうちの8%を占めていた。MCLは、改訂欧州米国リンパ腫(Revised European-American Lymphoma)及び世界保健機構分類において、異質の臨床病理学的実体として認識されている。MCLは、これまでのリンパ腫分類方式によっては認識されていなかった；それは度々、国際ワーキング制定(International Working Formulation)によるびまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、又はキール分類(Kiel classification)による中心細胞性リンパ腫に分類されていた。「メルクマニュアル(The Merck Manual)」, 958-959。

MCLは、一次卵胞に又は二次卵胞のマントル領域に局在した未処置前胚中心細胞(naive pregerminal center cells)のサブセットに由来する、リンパ増殖性障害である。MCLは、特定の染色体転座t(11; 14)(q13;q32)によって特徴付けられる。Drach J.らの文献, Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp. 477-485。この転座は、第14染色体上の免疫グロブリン重鎖遺伝子、及び第11染色体上のBCL1遺伝子座を含む。Drach J.らの文献, p.477。転座の分子的結果は、(そのブレイクポイントの近くに位置するPRAD1遺伝子によってコード化されている)タンパク質サイクリンD1の過剰発現である(同上)。サイクリンD1は、サイクリン依存性キナーゼの活性化によって、G1期〜S期の細胞の周期調節及び進行に重要な役割を果たす(同上)。

NHLは、ウイルス感染(エプスタイン-バーウイルス、HIV、ヒトTリンパ球向性ウイルス1型、ヒトヘルペスウイルス6)、環境要因(農薬、染髪料)、並びに一次及び二次免疫不全に関連している。MCL又は他の種類の多くのNHL患者について、要因は特定されていない。

MCLは、臨床転帰が乏しく、再発性又は難治性疾患の患者に対して治療法の選択肢が限られた難癒リンパ腫である。Drach J.らの文献, p.477。従って、MCL患者を治療するために用いることができる新規な方法及び組成物に対して、多大な要求が存在する。

（3. 発明の要旨）
本発明は、原発性癌及び転移性癌、並びに再発性、難治性、又は従来の化学療法に抵抗性である癌を含めた、特定の種類のリンパ腫を治療、予防、又は管理する方法を包含する。特に、本発明の方法は、再発性、難治性、又は抵抗性のリンパ腫を含めた、マントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫及びメントルゾーンリンパ腫などの様々な形態のリンパ腫を治療、予防、又は管理する方法を包含する。

本方法は、前記治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的又は予防的有効量の本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む。好ましい実施態様において、免疫調節化合物は、単独で使用され、他の化学療法薬を伴わない。

本発明の別の方法において、本発明の免疫調節化合物は、リンパ腫を治療、予防、又は管理するために従来用いられる療法と組み合わせて投与される。このような従来の療法の例を挙げると、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法及びこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。

また本発明は、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグ、及び第2の又は追加の活性薬剤又は成分を含む、医薬組成物、単回単位剤形及び投与計画を包含する。第2の活性薬剤又は成分は、薬剤又は療法又は両方の特定の組合せ(すなわち「カクテル」)を含む。

本方法及び組成物に用いられる好ましい化合物は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))である。

（4. 発明の詳細な記載）
本発明の第１の実施態様は、特定の種類のリンパ腫を治療、管理、又は予防する方法であって、前記治療、管理、又は予防を必要とする患者に、治療的又は予防的有効量の本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む、前記方法を包含する。特に、本発明の方法は、限定されないが、マントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽細胞性、及びメントルゾーンリンパ腫)を含めた、リンパ腫の様々な形態を治療、予防、又は管理する方法を包含する。一実施態様において、リンパ腫は、難治性、再発性、又は本発明の免疫調節化合物以外の化学療法に抵抗性である。

本発明の別々及び異なった実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、別の薬剤(「第2の活性薬剤又は成分」)、或いは癌を治療、管理、又は予防するための別の療法と組み合わせて投与される。第2の活性薬剤には、小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）（それらの例は本明細書中に提供されている）、並びに幹細胞又は臍帯血がある。本発明の免疫調節化合物の投与と組み合わせて使用することができる方法又は療法には、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び癌を治療、予防、又は管理するために現在使用されている他の非薬剤ベースの療法があるが、これらに限定されない。

また本発明は、本明細書中に開示される方法に使用することができる医薬組成物(例えば、単回単位剤形)を包含する。特定の医薬組成物は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグ、及び第2の活性薬剤又は成分を含む。

(4.1 免疫調節化合物)
本発明で使用される化合物は、ラセミ体、立体異性的に濃縮又は立体異性的に純粋である化合物を含む。いくつかの実施態様では、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、クラスレート及びプロドラッグを含む。本発明に使用される好ましい化合物は、約1,000g/mol未満の分子量を有する小有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない。

本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、用語「免疫調節化合物」及び「IMiD(登録商標)」(Celgene社)は、TNF-α、LPSによって誘発された単球ILlβ、及びIL12を著しく阻害し、かつIL6生産を部分的に阻害する小有機分子を包含する。本発明の具体的な免疫調節化合物は後述する。

最も好ましい実施態様において、「本発明の免疫調節化合物」は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標)又はレビミド(登録商標)としても公知のレナリドマイド)を指す。化合物3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンは、以下の化学構造を有する。

免疫調節化合物の具体例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：米国特許第5,929,117号に開示されているものなどの、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第5,874,448号に開示されているものなどの1-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソインドリン；米国特許第5,798,368号に記載されている四置換2-(2,6-ジオキソピペルジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン；米国特許第5,635,517号に開示されているものを含むがこれらに限定されない１-オキソ及び1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン；米国特許第6,281,230号及び第6,316,471号に記載されているものなどの置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミド及び置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール；米国特許第5,698,579号及び第5,877,200号に開示されている非ポリペプチド環状アミド類；D'Amatoの米国特許第5,593,990号、第5,629,327号及び第6,071,948号に記載されているものなどのサリドマイドの加水分解産物、代謝産物及び前駆体を含めたサリドマイド類似体；及び米国特許公開第2003/0096841号、及び国際出願番号PCT/US01/50401(国際公開番号WO 02/059106)に記載されているものなどのイソインドール-イミド化合物である。本明細書中において特定される各々の特許及び特許出願の全体は、引用により本明細書中に組み込まれている。本発明の免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。

本発明の免疫調節化合物は、商業的に購入することもでき、又は本明細書中に開示される特許又は特許公報に記載されている方法に従って調製することもできる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許第5,635,517号)。更に、光学的に純粋な化合物は、不斉合成するか、又は公知の分割剤若しくはキラルカラム、並びにその他の標準的有機合成化学技術を使用して分割することができる。

本明細書中で用いられ、かつ特に明記しない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、本用語が指す化合物の無毒の酸及び塩基付加塩を包含する。許容し得る無毒の酸付加塩は、当該技術分野において公知の有機及び無機の酸又は塩基から誘導されるものを含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸（embolic acid）、エナント酸などを含む。

事実上酸性である化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基と塩を形成することができる。この種の酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するために用いることができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、限定的ではないがアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩など、薬理的に許容し得るカチオンを含む塩を形成するものである。適切な有機塩基には、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（N-メチルグルカミン）、リジン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いられ、かつ特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件(インビトロ又はインビボ)下で加水分解、酸化、又は他の反応を生じ、化合物を形成することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例を挙げると、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボナート、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体があるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO₂、-ONO、又は-ONO₂部分を含む、本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグは、概して、「バーガーの医薬品化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編集, 第5版 1995)、及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(H. Bundgaard編集, Elselvier, ニューヨーク 1985)に記載されているものなどの周知の方法を用いて調製することができる。

本明細書中で用いられ、かつ特に明記しない限り、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カルボナート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、下記のいずれかの化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボナート、ウレイド又はホスフェートを意味する：1）化合物の生物活性を妨げないが、摂取、作用期間又は作用開始などのインビボにおいて有利な特性をその化合物に与えることができる化合物；又は2）生物学的に不活性であるが、インビボにて生物学的に活性な化合物に変換される化合物。生物加水分解性エステルの例を挙げると、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニル-オキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）があるが、これらに限定されない。生加水分解性アミドの例を挙げると、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがあるが、これらに限定されない。生物加水分解性カルバメートの例を挙げると、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンがあるが、これらに限定されない。

本発明の免疫調節化合物はキラル中心を含む。したがって、R及びS鏡像異性体のラセミ混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、同量又は異なる量の鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用してもよい。これらの異性体は、不斉合成しても、或いはキラルカラム又はキラル分離薬などの標準的技術を使用して分割してもよい。例えば、Jacques, J.らの文献, 「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, ニューヨーク, 1981)；Wilen、S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel、E. L. 「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill、NY、1962)；及びWilen、S. H.「分割剤の表及び光学分割(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」 p. 268 (E. L. Eliel編集 , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；を参照されたい。

本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の一方の立体異性体が約80重量％を超え且つ該化合物の他方の立体異性体が約20重量％未満であり、より好ましくは、該化合物の一方の立体異性体が約90重量％を超え且つ該化合物の他方の立体異性体が約10重量％未満であり、更により好ましくは、該化合物の一方の立体異性体が約95重量％を越え且つ該化合物の他方の立体異性体が約5重量％未満であり、最も好ましくは、該化合物の一方の立体異性体が約97重量％を超え且つ該化合物の他方の立体異性体が約3重量％未満である。本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、「立体異性的に濃縮」という用語は、化合物の1つの立体異性体が約60重量％を超える、好ましくは化合物の1つの立体異性体が約70重量％を超える、より好ましくは化合物の1つの立体異性体が約80重量％を超える構成を意味する。本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、「鏡像異性的に純粋」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な構成を意味する。同様に、「立体異性的に濃縮」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に濃縮された構成を意味する。言い換えると、本発明は、本方法における免疫調節化合物のR又はS鏡像異性体の使用を包含する。

示された構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合、示された構造により多くの重みが与えられることに留意するべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈される。

(4.2 第2の活性薬剤)
本発明の免疫調節化合物は、本発明の方法及び組成物において、他の薬理活性化合物(「第2の活性薬剤又は成分」)とともに用いる、又はそれらと組み合わせることができる。特定の組合せが、特定の種類のリンパ腫の治療において相乗的に働くと考えられる。本発明の免疫調節化合物は、特定の第2の活性薬剤に付随する有害作用を軽減するように働くことができ、いくつかの第2の活性薬剤は、本発明の免疫調節化合物に付随する有害作用を軽減するために使用することができる。

1種以上の第2の活性成分又は薬剤を、本発明の免疫調節化合物と共に、本発明の方法及び組成物に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）又は小分子（例えば、無機合成分子、有機金属分子又は有機分子）であることができる。

大分子活性薬剤の例を挙げると、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体があるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在するタンパク質、又は人工的に作製されたタンパク質などの生体分子である。本発明に特に有用であるタンパク質は、インビトロ又はインビボでの造血前駆細胞及び免疫学的に活性な造血（poietic）細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。その他では、インビトロ又はインビボで細胞におけるコミットされた赤血球系前駆体の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質には以下を含むが、限定されない：インターロイキン(例えばIL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリア痘IL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18)；インターフェロン(例えばインターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-I、及びインターフェロンγ-Ib)；GM-CF及びGM-CSF；並びにEPO。

本発明の方法及び組成物に使用することができる特定のタンパク質には、以下を含むが、限定されない：商品名Neupogen(登録商標)(Amgen, Thousand Oaks, CA)として米国で販売されているフィルグラスチム；商品名Leukine(登録商標)(Immunex社、Seattle、WA)として米国で販売されているサルグラモスチム；及び商品名Epogen(登録商標)(Amgen社、Thousand Oaks、CA)として米国で販売されている組換えEPO。

GM-CSFの組換え及び変異形態は、米国特許第5,391,485号、第5,393,870号、及び第5,229,496号に記載されているように調製することができる。これらの文献の全ては、引用により本明細書中に組み込まれている。G-CSFの組換え及び変異形態は、米国特許第4,810,643号、第4,999,291号、第5,528,823号、及び第5,580,755号に記載されているように調製することができる。これらの文献の全ては、引用により本明細書中に組み込まれている。

本発明は、未変性タンパク質、天然タンパク質及び組換え型のタンパク質の使用を包含する。本発明は、天然タンパク質に基づく薬理活性の少なくとも一部をインビボにて示す、天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾形態）を更に包含する。変異体の例を挙げると、天然形態のタンパク質の対応するアミノ酸残基と異なる残基を1つ以上有するタンパク質があるが、これらに限定されない。また、用語「変異体」に包含されるものは、天然形態に通常存在する炭化水素部分を欠いているタンパク質(例えば、非グリコシル化形態)である。誘導体の例を挙げると、ペグ化誘導体及び融合タンパク質、例えば、対象となるタンパク質又はタンパク質の活性部分にIgG1又はIgG3を融合することによって形成されるタンパク質があるが、これらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の文献, J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。

発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗体は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例を挙げると、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、パーツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))、及びG250があるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、抗TNF-α抗体と結合、又は組合わせて使用することができる。

大分子活性薬剤は、抗癌ワクチンの形態で投与してもよい。例えば、IL-2、G-CSF及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌する又は分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、医薬組成物及びキットに使用することができる。例えば、Emens、L.A.らの文献、Curr Opinion Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001)を参照されたい。

本発明の一つの実施態様において、大分子活性薬剤は、本発明の免疫調節化合物の投与に付随する有害作用を減少、除去、又は防止する。本発明の特定の免疫調節化合物及び処置される疾患又は障害に応じて、有害作用は、嗜眠状態及び傾眠、めまい及び起立性低血圧症、好中球減少、好中球減少から生じる感染症、HIVウイルス量増加、徐脈、スティーヴェンズ-ジョンソン症候群、及び中毒性表皮壊死症、及び発作(例えば、大発作痙攣)を含むが、これに限定されない。特異的な有害作用は、好中球減少である。

また、小分子である第2の活性薬剤を使用して、本発明の免疫調節化合物の投与に付随する有害作用を軽減することができる。しかし、一部の大分子のように、多くは、本発明の免疫調節化合物と共に（例えば、前に、後に、又は同時に）投与されたときに相乗効果をもたらすことができると考えられる。小分子第2活性薬剤の例を挙げると、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制薬及びステロイドがあるが、これらに限定されない。

抗癌剤の例には、以下を含むが、限定されない：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；アメタントロンアセテート；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin hydrochloride）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（COX-2阻害剤）；クロランブシル;シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン（esorubicin hydrochloride）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン(thiamiprine)；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone acetate）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート（vinglycinate sulfate）；硫酸ビンレウロシン（vinleurosine sulfate）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン(vinrosidine sulfate)；硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate)；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンである。

その他の抗癌剤には、以下を含むが、限定されない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール(adecypenol)；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス(amidox)；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン(asulacrine)；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン(axinastatin) 1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン 3；アザセトロン；アザトキシン(azatoxin)；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール (balanol)；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン(alethine)；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン(bistratene)A；ビゼレシン；ブレフレート(breflate)；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン(collismycin)A；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン(crambescidin)816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン(cyclopentanthraquinone)；シクロプラタム(cycloplatam)；シペマイシン(cypemycin)；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ(dacliximab)；デシタビン；デヒドロダイデムニン(dehydrodidemnin)B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド(dexifosfamide)；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニンB；ダイドックス(didox)；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン(dioxamycin)；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)；ホルフェニメックス(forfenimex)；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム(hepsulfam)；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えば、グリーベック(Gleevec)(登録商標))；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子-１レセプタ阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト(iroplact)；イルソグラジン；イソベンガゾール(isobengazole)；イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド(kahalalide)F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン(leinamycin)；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン(leptolstatin)；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド7（lissoclinamide 7）；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソル（lometrexol）；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルトテカン (lurtotecan)；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン(lysofylline)；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン(merbarone)；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体;メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド(mycaperoxide)B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン(myriaporone)；N-アセチルジナリン；N置換ベンズアミド;ナファレリン；ナグレスチップ(nagrestip)；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン(napavin)；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン(nemorubicin)；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン(nisamycin)；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン(nitrullyn)；オブリメルセン(ジェナセンス(Genasense)(登録商標))；O⁶-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン(okicenone)；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン(oracin)；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン(oxaunomycin)；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン(palauamine)；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール(pentrozole)；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン(placetin)A；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス-アクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン(rohitukine)；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン(saintopin)；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム(sargramostim)；Sdi1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate)；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド(stipiamide)；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン(sulfinosine)；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム (tellurapyrylium)；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン (tetrazomine)；タリブラスチン(thaliblastine)；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン (topsentin)；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン(veramine)；ベルディンス(verdins)；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン(zanoterone)；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーである。

特定の第2の活性薬剤は、以下を含むが、限定されない：リツキシマブ、ボルテゾミブ、オブリメルソン(oblimersen)(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル(gliadel)、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ（Xeloda）、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム型ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート(palmitronate)、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドである。

(4.3 治療及び予防方法)
本発明の方法は、様々な種類のリンパ腫を治療、予防、又は管理する方法を包含する。好ましい実施態様において、本発明の方法は、限定されないがマントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽細胞性、及びメントルゾーンリンパ腫)を含めた、様々な種類のリンパ腫を治療、予防、又は管理する方法を包含する。

本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、用語「治療」は、特定の癌の症状の発症後に、本発明の化合物又は他の追加活性薬剤の投与に関する。本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、用語「予防」は、症状の発症前に、特に癌及び特定のリンパ腫のリスクがある患者への投与に関する。用語「予防」は、特定の癌の症状の抑制を含む。癌又は特にリンパ腫の家族性病歴を有する患者は、予防療法の好ましい候補である。本明細書中で使用され、かつ特に明記しない限り、用語「管理」は、特定の癌を罹患していた患者の特定の癌の再発を予防すること、癌を罹患していた患者が寛解期を保つ時間を長くすること、及び/又は患者の死亡率を低下させることを包含する。

本明細書中で使用される「癌」という用語には、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、限定されない。「癌」という用語は、限定されないが膀胱、骨又は血液、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮の癌を含む、皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患を指す。

「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系で生じる新生物の異種グループを指す。非ホジキンリンパ腫(NHL)は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び消化管を含む免疫系部位のリンパ球様細胞の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLは、マントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽細胞性、及びメントルゾーンリンパ腫)を含むが、これに限定されない。

「再発」という用語は、療法後に癌の寛解を有した患者が免疫系においてリンパ球様細胞の復活を有する状況を指す。「難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中的な治療の後さえ、免疫系に残存リンパ球様細胞がある場合を指す。

本発明は、以前に癌を処置したが、標準的療法に対して非反応性である患者、並びに以前に処置されていない者を治療することを包含する。また本発明は、一部の癌は特定の年齢層に多く見られるが、患者の年齢に関係なく、患者を治療する方法を包含する。本発明は、更に、問題となる癌の治療計画において手術を受けた患者、並びに受けていない患者を治療する方法を包含する。癌患者は、不均一な臨床症状及び様々な臨床結果を有するので、患者に施される治療は、彼/彼女の予後に応じて変更してもよい。熟練した臨床家であれば、必要以上の実験を伴うことなく、具体的な二次薬剤、外科手術の種類、及びある個々の癌患者を治療するために効果的に使用することができる非薬剤ベースの標準的療法の種類を容易に決定することができるであろう。

本発明に包含される方法は、癌、特にマントル細胞リンパ腫に罹患している患者又は罹患する可能性のある患者(例えば、ヒト)に、一種以上の本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む。

本発明の一つの実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10〜約150mg/日の量において、単回又は分割日用量で経口投与することができる。好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、約0.10〜150mg/日、約1〜50mg/日、又は約5〜25mg/日の量で投与することができる。具体的な１日当たりの用量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50mgを含む、

好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、約1〜50mg/日又は約5〜約25mg/日の量で、マントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、拡散大細胞型リンパ腫(diffuse large cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫、及びメントルゾーンリンパ腫などの様々な種類の非ホジキンリンパ腫の患者に投与することができる。

特に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、約1〜50mg/日又は約5〜約25mg/日の量で、マントル細胞リンパ腫患者に投与することができる。特定の実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、約10、15、20、25又は50 mg/日の量で、マントル細胞リンパ腫患者に投与することができる。特定の実施態様において、レブリミド(登録商標)は、約25mg/日の量で、マントル細胞リンパ腫患者に投与することができる。

一実施態様において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))の推奨される開始用量は、10mg/日である。該用量は、週毎に、15、20、25、30、35、40、45及び50mg/日へと増加させることができる。最初に10mgで投薬され、かつレブリミド（登録商標）療法を開始して最初の4週以内又は4週後に発症する血小板減少症又は好中球減少症を経験する患者は、血小板数又は絶対好中球数（ANC）に従ってそれらの用量を調整してもよい。

(4.3.1 第2の活性薬剤を用いる併用療法)
本発明の特定の方法は、一種以上の第2の活性薬剤と組み合わせて、及び/又は放射線療法、輸血又は手術と組み合わせて、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書中に開示されている(例えば、第4.1節を参照)。第2の活性薬剤の例も、本明細書中に開示されている(例えば、第4.2節を参照)。

本発明の免疫調節化合物及び第2の活性薬剤の患者への投与は、同じ又は異なる投与経路によって、同時に又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか)及び治療される疾患に依存する。本発明の免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口である。第2の活性薬剤又は本発明の成分の好ましい投与経路は、当業者に公知である。例えば、「医師用卓上参考書(Physicians' Desk Reference)」, (2006)を参照されたい。

本発明の一実施態様において、第2の活性薬剤は、約1〜約1,000mg、約5〜約500mg、約10〜約375mg、又は約50〜約200mgの量で1日1回又は2回、静脈内又は皮下に投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾患の種類、疾患の重症度及び段階、並びに本発明の免疫調節化合物及び同時に患者に投与される任意の随意の追加活性薬剤の量に依存する。特定の実施態様において、第2の活性薬剤は、リツキシマブ、ボルテゾミブ、オブリメルソン(Genasense(登録商標))、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテール、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン又はそれらの組合せである。

特定の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、リツキシマブと組み合わせて、マントル細胞リンパ腫患者に投与される。特定の実施態様において、レブリミド(登録商標)は、約5〜約25mg/日の量で、375mg/m²の量のリツキシマブと組み合わせて、マントル細胞リンパ腫患者に週に一度、静脈内注射によって投与される。

好ましい実施態様において、レブリミド(登録商標)は単独で、又はリツキシマブと組み合わせて、限定されないがマントル細胞リンパ腫、MCL、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ILL、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞型リンパ腫、DSCCL、拡散大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びメントルゾーンリンパ腫を含めた様々な種類の非ホジキンリンパ腫の患者に投与される。

別の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、単独で或いはビンブラスチン又はフルダラビンなどの第2の活性成分と組み合わせて、制限されないがホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、皮膚B-細胞リンパ腫、拡散大B-細胞型リンパ腫(diffuse large B-Cell lymphoma)、又は再発若しくは難治性軽度の濾胞性リンパ腫を含めた様々な種類のリンパ腫の患者に投与される。

別の実施態様では、GM-CSF、G-CSF又はEPOは、4又は6週のサイクルにおいて、約1〜約750mg/m²/日の量、好ましくは約25〜約500mg/m²/日の量、より好ましくは、約50〜約250mg/m²/日の量、及び最も好ましくは約50〜約200mg/m²/日の量で、約5日間、皮下投与される。特定の実施態様において、GM-CSFは、約60〜約500mcg/m²/日の量で静脈内に2時間に渡って投与、又は約5〜約12mcg/m²/日の量で皮下に投与することができる。特定の実施態様において、G-CSFは、最初に約１mcg/kg/日の量で皮下に投与することができ、かつ総顆粒球数の上昇に応じて調整することができる。維持量のG-CSFは、約300(より小さい患者において)又は480 mcgの量で皮下に投与することができる。特定の実施態様において、EPOは、1週あたり10,000単位の量で3回皮下投与してもよい。

また本発明は、患者に安全かつ効率的に投与することができる抗癌剤又は薬剤の用量を増加させる方法を包含し、該方法は、患者(例えば、ヒト)に、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る誘導体、塩、溶媒和物(例えば、水和物)、又はプロドラッグを投与することを含む。この方法により利益を得ることができる患者は、血液、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、小腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸又はそれらの組合せの特異的な癌を治療するための抗癌剤に付随した有害作用を受ける可能性がある患者である。本発明の免疫調節化合物の投与は、重大な有害作用を緩和又は軽減する。そうでなければ抗癌剤の量が制限されるであろう。

一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10〜約150mgの量、好ましくは約1〜約50mgの量、より好ましくは約5〜約25mgの量で、患者への抗癌剤の投与に付随した有害作用の発生前、発生時、又は発生後に、毎日経口投与することができる。特定の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、制限されないが好中球減少又は血小板減少などの、抗癌剤に付随した有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマディン又はG-CSFなどの特定の薬剤と組み合わせて投与される。

別の実施態様において、本発明は、リンパ腫を治療、予防及び/又は管理する方法であって、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを、癌の治療、予防又は管理に現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は他の非薬剤療法などの限定されない従来の療法と併用して(例えば、従来の療法の前に、間に、又は後に)、投与することを含む方法を包含する。本発明の免疫調節化合物と従来の療法との併用は、特定の患者において予想されるよりも効果的な独自の治療計画を提供することができる。理論によって限定されないが、本発明の免疫調節化合物は、従来の療法と同時に与えられたときに、相加効果又は相乗効果を提供し得ると考えられる。

本明細書中において他で論議したように、本発明は、外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法などの限定されない従来の療法に付随する有害若しくは望まれない作用を軽減、治療、及び／又は予防する方法を包含する。本発明の免疫調節化合物及びその他の活性成分は、従来の療法に付随した有害作用の発生前に、間に、又は後に患者に投与することができる。

一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10〜約150mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約5〜約25mgの量で、単独又は本明細書中(に開示される第2の活性薬剤例えば、第4.2節参照)と組み合わせて、従来の療法の使用の前に、間に又は後に毎日経口投与することができる。

(4.3.2 移植療法での使用)
本発明の化合物は、移植片対宿主病（GVHD）のリスクを減少させるために使用することができる。従って、本発明は、癌の治療、予防、及び/又は管理方法であって、移植療法と併用して、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。

当業者が認識するとおり、癌の治療は、疾患の段階及び機序に基づくことが多い。例えば、癌の特定の段階において回避不能な白血病変換が発達するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞標本又は骨髄の移植が必要な場合がある。本発明の免疫調節化合物と移植療法との併用は、独自の及び予想以上の相乗作用を提供する。特に、本発明の免疫調節化合物は、癌患者における移植療法と同時に与えられたときに、相加効果又は相乗効果を提供し得る免疫調節活性を示す。

本発明の免疫調節化合物は、移植療法と組み合わせて機能し、移植の侵襲的手技に付随する合併症及びGVHDのリスクを減少させることができる。本発明は、癌を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、患者(例えば、ヒト)に、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞標本又は骨髄の移植の前に、間に、又は後に投与すること含む方法を包含する。本発明の方法の使用に適切な幹細胞の例は、R. Haririらによる米国特許出願公開第2002/0123141号、第2003/0235909号、及び第2003/0032179号に開示されている。これらの文献の全体は、本明細書中に引用により組み込まれている。

この方法の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、自己末梢血前駆細胞(autologous peripheral blood progenitor cell)の移植の前に、間に、又は後に、リンパ腫患者に投与される。

別の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、幹細胞移植後に再発性リンパ腫患者に投与される。

(4.3.3 サイクリング療法)
ある実施態様において、本発明の予防薬又は治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は一時期の活性薬剤の投与、続いて一時期の休薬、及びこの経時的な投与の反復を含む。サイクリング療法により、1種以上の療法に対する耐性の発症を減少させること、療法の1つの副作用を回避し、若しくは減少させること、及び/又は治療の有効性を改善することができる。

従って、本発明の一つの特定の実施態様では、4〜6週間のサイクルにおいて、本発明の免疫調節化合物が単回又は分割用量で毎日投与され、約1週間又は2週間、休薬される。本発明は、更に投薬サイクルの頻度、回数及び長さを増やすことができる。従って、本発明の別の特定の実施態様は、本発明の免疫調節化合物が単独で投与されるときに典型的であるサイクルよりも多くのサイクルで、本発明の免疫調節化合物を投与することを包含する。本発明の更に別の特定の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、第2の活性成分もまた投与されていない患者において、一般的に用量規定毒性が生じる可能性のあるサイクル数よりも多くのサイクル数で投与される。

一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10〜約150mg/日の用量で、3又は4週間連続して毎日投与され、続いて、1又は2週間休薬される。特定の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、4又は6週サイクルにおいて、約1〜約50mg／日の量で、好ましくは約25mg／日の量で、3〜4週間投与され、続いて1週又は2週間休薬される。

好ましい実施態様では、3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、28日のサイクルにおいて、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び拡散大細胞型リンパ腫などの様々な種類のリンパ腫の患者に１日あたり約10mg、15mg、20mg、25mg又は30mgの量で21日間投与され、続いて7日間休薬される。最も好ましい実施態様において、3-(4-アミノ-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))は、28日のサイクルにおいて、難治性又は再発性マントル細胞リンパ腫患者に約25mg/日の量で21日間投与され、続いて7日間休薬される。

本発明の一実施態様では、本発明の免疫調節化合物及び第2の活性薬剤又は成分は、4〜6週のサイクルの期間において、第2の活性成分の投与30〜60分前に本発明の免疫調節化合物の投与を伴って、経口投与される。本発明の別の実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、経口投与され、第2の活性成分は、静脈内注入によって投与される。

具体的な実施態様において、1サイクルは、約10〜約25mg/日のレブリミド（登録商標）と約50〜約750mg/m²/日の第2の活性成分との3〜4週間の毎日投与、続いて1又は2週の休薬を含む。

一実施態様において、リツキシマブは、追加の活性薬剤として、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び拡散大細胞型リンパ腫などの様々な種類のリンパ腫の患者に、375mg/m²の量で投与することができる。好ましい実施態様において、リツキシマブは、追加の活性薬剤として、難治性又は再発性マントル細胞リンパ腫患者に、375mg/m²の量で投与することができる。好ましい実施態様において、1サイクルは、21日間毎日経口的に与えられるレブリミド(登録商標)の投与、続いて7日間の休薬、及び4週間の毎週静脈注射による375mg/m²のリツキシマブの投与を含む。

典型的には、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約1〜約24サイクル、より典型的には約2〜約16サイクル、更により典型的には約4〜約3サイクルであろう。

(4.4 医薬組成物及び剤形)
医薬組成物は、個々の単回単位剤形の製剤で使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形には、1種以上の賦形剤を更に含むことができる。

また、本発明の医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の活性成分を含むことができる。結果的に、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書中に開示された活性成分（例えば、本発明の免疫調節化合物及び第2の活性薬剤）を含む。随意の第2の（又は追加の）活性成分の例は、本明細書中に開示されている（例えば、第5.2節を参照されたい）。

本発明の単回単位剤形は、患者に対して経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側又は直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内又は動脈内、大量瞬時投与、筋肉内）、局所的（例えば、点眼又はその他の眼科用薬剤）、経皮又は皮膚を介する投与に適する。剤形の例を挙げると、以下を含むが、限定されない：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐薬；粉末剤；エアロゾル（例えば、鼻内噴霧又は吸入器）；ゲル剤；懸濁液（例えば、水溶性又は非水溶液体の懸濁液、水中油型乳剤又は油中水型液状乳剤）、溶液及びエリキシルを含む患者への経口又は径粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；点眼又は局所的投与のために適したその他の眼科用薬剤；並びに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌固体(例えば、結晶性固体又は非晶質固体)。

本発明の剤形の組成、形状及び型は、典型的にはこれらの用途に応じて変化する。例えば、疾患の急性期治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性期治療に使用される剤形よりも大きい量の、1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、それが含む1種以上の活性成分を、経口剤形が同病を治療するために使用されるよりも小量で含んでいてもよい。本明細書に包含される具体的剤形が互いに変更されるであろうこれらの方法及びその他の方法は、当業者に直ちに明らかであろう。例えば、「レミントンの医科学(Remington 's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例は本明細書中に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに適切かどうかは、限定されないが該剤形を患者に投与する方法を含む、当該技術分野において周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形の使用に適さない賦形剤を含んでいてもよい。また、特定の賦形剤の適合性は、剤形中の具体的な活性成分に依存し得る。例えば、幾つかの活性成分は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝露された時に分解が促進されることがある。一級又は二級アミンを含む活性成分は、特にこのような分解の促進に感受性である。結果的に、本発明は、もしあっても、ラクトース、他の一糖又は二糖をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書中で使用される「ラクトースを含まない」という用語は、存在するラクトースの量が、もしあっても活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。

本発明のラクトースを含まない組成物は、当該技術分野で周知である賦形剤、例えば、米国薬局方(USP) 25-NF20(2002)にリストされる賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、薬学的に適合性の、及び医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤/充填剤、及び潤滑剤を含む。ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。

水は幾つかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形を更に包含する。例えば、水の添加（例えば、5%）は、時間とともに製剤の保存寿命又は安定性などの特徴を決定するための長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬学的技術分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの論文、薬剤安定性：原理及び実務（Drug Stability：Principles & Practice）、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379-80を参照されたい。水及び熱は、実質的に、いくつかの化合物の分解を促進する。従って、一般に製剤の製造、取扱い、パッケージング、貯蔵、出荷及び使用の間には湿気及び／又は湿度が生じるので、製剤に対する水の効果はたいへん重大であり得る。

本発明の無水物の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分を含む成分を使用して、かつ低水分又は低湿度条件で製造することができる。ラクトースと一級又は二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、パッケージング及び/又は貯蔵の間に湿気及び/又は湿度と実質的接触が予想される場合、無水物であることが好ましい。

無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造され、及び貯蔵されるべきである。従って、無水組成物は、これらを適切な製剤キットに含めることができるように、好ましくは水に対する暴露を防止するための公知の材料を使用して包装される。適切な包装の例を挙げると、密封箔、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。

本発明は、活性成分が分解する速度を減少させる化合物を1種以上含む医薬組成物及び剤形を更に包含する。本明細書中において「安定剤」と称されるこのような化合物には、アスコルビン酸、pH緩衝液又は塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。

賦形剤の量及び種類と同様に、剤形における活性成分の量及び特定の種類は、それが患者に投与される経路（しかし、限定されない）などの要因に応じて異なってもよい。しかし、本発明の典型的剤形は、約0.10〜約150mgの量の本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを含む。典型的剤形は、約0.1、1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mgの量の本発明の免疫調節化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物(例えば、水和物)、立体異性体、クラスレート又はプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は、約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))を含む。典型的剤形は、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量の第2の活性成分を含む。もちろん、抗癌剤の特定の量は、用いられる特定の薬剤、治療されているか又は管理される癌の種類、及び患者に同時に投与される、本発明の免疫調節化合物と任意の随意の追加活性薬剤との量に依存する。

(4.4.1 経口剤形)
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、風味をつけたシロップ）などの（しかし、限定されない）別々の剤形として提示することができる。この種の剤形は、予め定められた量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学の方法によって製造することができる。一般的に、「レミントンの医科学(Remington 's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。

一実施態様において、好ましい剤形は、約1、2.5、5、10、15、20、25又は50mgの量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))を含む、カプセル又は錠剤である。特定の実施態様において、好ましいカプセル又は錠剤剤形は、約5又は10mgの量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))を含む。

本発明の典型的な経口剤形は、従来の製薬配合技術に従って均質混合物の活性成分を少なくとも1種の賦形剤と組合わせることによって製造される。賦形剤は、投与に求められる製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形の使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）の使用に適した賦形剤の例を挙げると、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤があるが、これらに限定されない。

錠剤及びカプセルは、それらの投与の容易さのために最も有利な単位経口剤形である。その場合には、固体の賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水溶性又は非水溶性技術によって被覆することができる。このような剤形は、任意の調剤方法によって製造することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分と、液体担体、微粉固体担体又は両方とを一様かつ均一に混合し、続いて必要に応じて調製物を所望の製剤に成形することによって製造される。

例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤と混合した粉末又は顆粒などの流動性の形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作製することができる。

本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に使用するために適した結合剤は、以下を含むが、限定されない：コーンスターチ、ジャガイモデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、ガーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号2208、2906、2910）、微結晶性セルロース及びこれらの混合物である。

微結晶性セルロースの適切な形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)、及びそれらの混合物として販売される材料を含むが、これに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMがある。

本明細書中に開示した医薬組成物に使用するために適した充填剤及び剤形の例を挙げると、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の結合剤又は充填剤は、典型的には医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量部で存在する。

崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用される。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は、保管時に崩壊する可能性があるが、一方で、ほとんど何も含まないものが、所望の割合にて又は所望の条件下で崩壊しない場合もある。従って、活性成分の放出を有害に変化させるほど多すぎず、また少なすぎない十分な量の崩壊剤を、本発明の固体経口剤形を形成するために使用すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者に容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、好ましくは約1〜約5重量％の崩壊剤を含む。

本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素付加された植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物があるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤には、例えばシロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、ボルティモア、MDのW.R. Grace社によって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（プラノ、TXのDegussa社によって市販）、CAB-O-SIL（発熱性二酸化ケイ素製品、ボストン、MAのCabot社によって販売）、及びそれらの混合物がある。典型的には、潤滑剤は、使用される場合、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用される。

本発明の好ましい固体経口剤形は、本発明の免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性シリカ無水物及びゼラチンを含む。

(4.4.2 遅延性放出剤形)
本発明の活性成分は、徐放手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例を挙げると、下記米国特許に記載されているものがあるが、これら限定されない：第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号である。その各々は引用により本明細書中に組み込まれている。例えば、比率を変化させて所望の放出プロフィールを提供するために、ハイドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、又はそれらの組合せなどを用いて、1種以上の活性成分の緩徐放出又は徐放を提供するように、前記剤形を使用することができる。本明細書中に記述したものを含む当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本発明の活性成分の用途にあわせて容易に選択することができる。従って、本発明は、限定されないが、徐放性に適合された錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットなどの経口投与用の単回単位剤形を包含する。

すべての徐放性医薬品は、これらの非徐放性対応物によって達成されるものを上回る薬剤療法の改善という共通の目標を有する。理想的には、医療処置における至適にデザインされた徐放性製剤の使用は、最小時間量で状態を治癒又は制御するために使用される最小限の薬剤物質によって特徴付けられる。徐放性製剤の利点には、薬剤の活性の延長、投薬頻度の減少及び患者のコンプライアンスの増大がある。加えて、徐放性製剤を使用して、作用開始の時間又は薬剤の血液レベルなどのその他の特徴に影響を及ぼすことができ、従って、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。

大部分の徐放性製剤は、初めに、所望の治療効果を即座に生じる量の薬剤(活性成分)を放出し、段階的かつ持続的に異なる量の薬剤を放出し、長期間に渡って治療又は予防効果のあるそのレベルを維持するように設計される。この体内の薬剤の一定レベルを維持するためには、代謝され、かつ体から排出される薬剤の量を置き換える速度で剤形から薬剤が放出されなければならない。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件などの限定されない種々の条件又は化合物によって刺激することができる。

(4.4.3 非経口剤形)
非経口剤形は、患者に対して皮下、静脈内(大量瞬時投与を含む)、筋肉内及び動脈内などの限定されない種々の経路によって投与することができる。これらの投与は、典型的には混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは無菌であるか、又は患者に対して投与の前に滅菌することができる。非経口剤形の例には、注射用に準備された溶液、注射用の医薬として許容し得る媒体に溶解若しくは懸濁する準備済乾燥製品、注射用に準備された懸濁液、及び乳剤を含むが、これらに限定されない。

本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる適切な媒体は、当業者に周知である。例を挙げると、以下のものがあるが、これらに限定されない：注射用蒸留水USP；限定されないが塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、並びに乳酸リンゲル注射などの水性媒体；限定されないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート及び安息香酸ベンジルなどの非水溶媒体である。

また、本明細書中に開示される1種以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物を本発明の非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を増加させるために使用することができる。例えば、米国特許第5,134,127号を参照されたい。該文献は、引用により本明細書中に組み込まれている。

(5. 実施例)
本発明の特定の実施態様は、以下の非制限的実施例によって例示される。

(5.1 患者の臨床試験)
(5.1.1 マントル細胞リンパ腫の治療)
最大耐量(MTD)を測定し、かつ再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫(MCL)に対する、リツキシマブと組み合わせた3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レナリドマイド又はレブリミド(登録商標))の有効性を評価するために、単一施設(非盲検)第1相/第2相研究を行った。従来の1〜4ライン治療中の患者が適格であった。抵抗性に関係なく、従来のサリドマイド又はリツキシマブを用いて治療中の患者が適格であった。治療の各サイクル(28日)は、21日間毎日経口的に与えられる3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標))の投与、続いて7日間の休薬、及び4週間毎週の静脈注射による375mg/m²のリツキシマブの投与により構成した。レブリミド(登録商標)10mg、15mg、20mg及び25mgの用量レベルでMTDを測定するために、標準的な第一相の段階的用量増加を使用した。用量規定毒性(DLT)は、第1サイクル期間中の、グレード3又は4の非血液毒性、又はグレード4の血液毒性として定義した。

10人の患者を、評価可能な7人で記録した。年齢の中央値は、73(範囲56〜84)であった；事前のライン治療の中央値(median prior lines of therapy)は、3(範囲1〜4)であった。各集団は患者3人とした。DLTは見られず、レブリミド(登録商標)の最大用量を最高20mgとした。与えられるサイクル数は、1〜5サイクルの範囲とした。サイクル時に、グレード3又は4の毒性はなかった。グレード1の非血液毒性事象は、4の疲労、3の口内炎、3の痒み、及び2の筋痛を含めた。グレード2の非血液毒性事象は、2の発疹及び2の筋痛を含めた。グレード１の血液学的事象は、3の白血球減少、2の血小板減少、及び1の貧血を含めた。グレード2の貧血が一事例あった。第１サイクル後、サイクル2の時にグレード3の毒性(血小板減少)があったのは1人だけであった。従って、MTDに達しなかった。2人の患者は、それぞれ、サイクル3及びサイクル5で安定(stable disease)であった。4人の患者は、進行性の疾患にかかり、研究から外した。1人の患者は、第1サイクルの時点で進行した。

研究結果は、レブリミド(登録商標)がマントル細胞リンパ腫、特に再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫を治療することに効果的であることを示している。

(5.1.2 侵襲性NHLの治療)
再発性又は難治性の侵襲性非ホジキンリンパ腫(NHL)患者において、多施設(非盲検)第2相研究を行った。試験は、再発性及び難治性の侵襲性NHL患者40人において、測定可能な疾患(measurable disease)の1つ以上の事前治療計画の後に、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(レブリミド(登録商標)又はレナリドマイド)を用いた経口単独療法の治療可能性及び安全性を評価するように計画した。28日のサイクルにおいて、1日〜21日の間で、該研究の患者に25mgの量のレナリドマイドを1日1回経口投与し、52週間、再発又は疾患が進行するまで療法を継続した。

21日間の治療サイクルにおいて、中央値2.5の事前治療(範囲：1〜6の事前治療)を受けた45〜80歳(年齢中央値63)の再発性及び難治性の侵襲性NHL患者25人に、1日1回25mgの量のレナリドマイドを経口投与した。侵襲性NHL患者16人が、腫瘍判定(tumour assessment)について評価することができた。患者16人のうち8人は、拡散大細胞型リンパ腫であり、3人はマントル細胞リンパ腫であり、2人の患者は濾胞性リンパ腫であり、1人は形質転換リンパ腫であり、2人は組織学未知の侵襲性リンパ腫であった。

レナリドマイド単独療法に他覚症状(objective response)を経験した患者は5人であった(31パーセント)。1人の患者は完全寛解を達成した。4人の患者は部分的な寛解を達成した。１人の拡散大細胞型リンパ腫患者は、180日を超えた無増悪生存期間(progression free survival)を有する完全寛解を達成した。1人の拡散大細胞型リンパ腫患者は、135日間の無増悪生存期間を有する部分的な寛解を達成した。1人の拡散大細胞型リンパ腫患者は、242日間の無増悪生存期間を有する部分的な寛解を達成した。1人の濾胞性リンパ腫患者は、55日を超えた無増悪生存期間を有する部分的な寛解を達成した。1人のマントル細胞リンパ腫患者は、57日を超えた無増悪生存期間を有する部分的な寛解を達成した。4人の患者は、安定(stable disease)を示した。7人の患者は、2ヵ月の追跡期間中央値(範囲1〜7ヵ月)の後に、疾患が進行した。

グレード3及び4の有害事象は、22人の患者のうちの10人に起こった。グレード4の有害反応を経験した3人の患者だけに、主に血液病及びグレード3の有害反応があった。

上記の本発明の実施態様は、例示のみを目的としているに過ぎず、当業者は、ルーチン試験、特定の化合物、材料及び手順の多くの均等物を用いて、認識又は確認することができる。この種の均等物の全ては、本発明の範囲内であるとみなされ、添付の請求の範囲に包含される。

Claims

3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、マントル細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物であって、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、1〜50mg/日の量で投与され、かつ一サイクルにおいて、一時期投与され、その後一時期休薬されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
前記マントル細胞リンパ腫が、再発性、難治性、又は従来の療法に抵抗性である、請求項１記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、5〜25mg/日の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１又は２記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、5、10、15、20及び25mg/日から選択される量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項３記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、25mg/日の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４記載の医薬組成物。
経口投与用に製剤されている、請求項１記載の医薬組成物。
カプセル又は錠剤の形態である、請求項６記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、28日のサイクルにおいて、21日間投与され、続いて7日間休薬されるように用いられることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、28日のサイクルにおいて、25mg/日の量で21日間投与され、続いて7日間休薬されるように用いられることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンとともに又は別々に、リツキシマブが毎週静脈内注射によって375mg/m²の量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項９記載の医薬組成物。
1〜50mgの量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、マントル細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物であって、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンとともに又は別々に、第2の活性薬剤が投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。
5〜25mgの量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、一サイクルにおいて、一時期投与され、その後一時期休薬されるように用いられることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
前記第2の活性薬剤が、抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド又は薬理活性変異体、或いはそれらの誘導体である、請求項１１記載の医薬組成物。
前記第2の活性薬剤が、リツキシマブである、請求項１１記載の医薬組成物。