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KR100512087B1 - 이속사졸 유도체 - Google Patents

이속사졸 유도체 Download PDF

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KR100512087B1
KR100512087B1 KR10-1999-7009591A KR19997009591A KR100512087B1 KR 100512087 B1 KR100512087 B1 KR 100512087B1 KR 19997009591 A KR19997009591 A KR 19997009591A KR 100512087 B1 KR100512087 B1 KR 100512087B1
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KR
South Korea
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ethyl
isoxazol
methyl
biphenyl
fluoro
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나까쯔까마사시
우에노요시히데
오까다신이찌로
니시까꾸후미오
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스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

(a)
화학식 1: [식에서, D는 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기 등이며; A와 B 중 하나는 화학식 (a): (식에서, E는 단일결합 또는 알킬렌기이며, 두 파선 중 하나는 실선과 함께 이중결합을 나타내고, 다른 하나는 실선과 함께 단일결합을 나타낸다. R1은 파선 및 실선으로 표시된 단일결합을 통해 결합된 질소원자에 결합되고, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기 등이다)로 표시되는 기이고; A와 B 중 다른 하나는 화학식: -J-G (식에서, G는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 등이고, J는 -C(R8R9)- 또는 -C(=CR8R9)- 이다 (식에서, R8 및 R9 는 독립적으로 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시기 등이다))로 표시되는 기이다]로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염은, 예컨대, 자가면역성 질병, 염증성 질병 등의 치료제로서 유용하다.

Description

이속사졸 유도체{ISOXAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은, 예컨대 자가면역성 질병, 염증성 질병 등의 치료제로서 유용한 이속사졸 유도체에 관한 것이다.
염증성 질병의 치료제로서 산성 비스테로이드성 항염증제 또는 스테로이드성 약물이 사용되어 왔으나, 그 부작용으로 인해 사용이 제한된다. 또, 이러한 약물을 사용한 치료는, 이들의 증상 개선 능력에도 불구하고 질병의 근본 원인을 제거하지는 못한다. 심각한 염증을 수반하는 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질병의 병리생리학적 규명이 진전됨에 따라, 면역계 질병이 염증의 발병, 그의 진행 및 만성 상태의 지속과 깊이 연관되어 있다는 것을 시사한다. 이런 까닭으로, 금 화합물 및 D-페니실라민과 같은, 면역계에 작용함으로써 질병을 완화할 수 있는 약물이 원인적 치료용 약물로서 주목받았다. 그러나 이들은 그 부작용과 지속력 결핍으로 인해 항상 만족스러운 것은 아니다.
다른 한편, 다양한 생물학적 활성을 갖는 이속사졸 유도체가 보고되었다. 예를 들어, 일본 특허공개공보 제63-152368호는 자가면역성 질병, 염증, 알레르기, 천식 등의 치료제로서, 이속사졸 유도체를 포함하는 아랄킬 5원(員) 복소환 화합물을 보고하고 있다. 독일 특허 제2847792호는 항염증제, 진통제 및 해열제로서, 이속사졸 유도체를 포함하는 퀴놀릴구아니딘 유도체를 보고하고 있다. "J. Med. Chem. 21, 773(1978)"은 N-시아노-N'-이속사졸릴구아니딘 유도체가 혈압강하제로서 유효함을 보고하고 있다.
자가면역성 질병의 치료제는 조직 파괴를 유발하는 만성 염증에 대해 분명하게 효과적이어야 한다. 더욱이, 근본적 치료제로서, 질병의 원인인 면역계 장애에 대한 억제 효과를 갖는 것이 중요하다. 또, 질병 치료제는 종종 장기간의 투여가 요구되기 때문에 부작용이 거의 없어야 한다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결하기 위한 치료 또는 예방 약물로서 유용한 화합물을 제공하고자 함이며, 마침내 이속사졸 유도체가 현저한 면역조절 및 항만성염증 효과를 갖고 부작용이 거의 없다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 하기 화학식 1 로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
(식에서, D 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, 술포기, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 또는 -SR2R7 이고 (식에서, R5 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 복소환기, 또는 아실기이고, R6 은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 복소환기, 또는 아실기이며, R6 은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 복소환기이고, R7 은 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기이다);
A 와 B 중 하나는 하기 식으로 표시되는 기이며:
(식에서, E 는 단일결합 또는 알킬렌기이고;
두 개의 파선 중 하나는 실선과 함께 이중결합을 나타내며, 다른 하나는 다른 실선과 함께 단일결합을 나타낸다. R1 은 파선 및 실선으로 표시된 단일결합을 통해 결합된 질소 원자에 결합되며;
R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, 술포기, NH기의 보호기, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 또는 -CS2R7 이고 (식에서, R5, R6 및 R7 은 상기 정의와 같다), R1, R2, R3 및 R4 중 임의의 둘은 질소 원자(들)와 함께 치환 또는 비치환 복소환을 형성할 수 있으며; 화학식 -NR3R4 는 화학식 -N=C(NH2)NR43R44 로 표시되는 기일 수 있다 (식에서, R43 및 R44 는 하기 (1) 또는 (2) 로 정의된다:
(1) 각각은 독립적으로 수소 원자; 탄소수 1 내지 4 의 알킬기; -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 1 내지 3 의 정수를 나타낸다); -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 은 상기 정의와 같고, R32 는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다); -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n 은 상기 정의와 같으며, R33 및 R34 는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다); -(CH2)m-OR35 (식에서, m 은 2 또는 3 을 나타내고, R35 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 또는 -(CH2)m-OR 36 를 나타낸다 [식에서, m 은 상기 정의와 같으며 R36 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다]); -(CH2)m-NR37R38 (식에서, m 은 상기 정의와 같으며 R37 및 R38 은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내거나, 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린 또는 N-메틸피페라진을 나타낸다 [여기서, 상기 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린 및 N-메틸피페라진은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다]); 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 피리다지닐기; 피라지닐기; 테트라졸릴기; 벤질기; 피리딜메틸기; 피리미디닐메틸기; 피리다지닐메틸기; 피라지닐메틸기; 테트라졸릴메틸기; 히드록실기; 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기; 또는 -NR39R40 를 나타낸다 (식에서, R39 및 R40 은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기를 나타낸다);
(2) 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다));
A 와 B 중 다른 하나는 화학식 -J-G 로 표시되는 기이다 (식에서, G 는 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 복소환기이고; J 는 -C(R8R9)- 또는 -C(=CR8R9)- 이다 [식에서, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환 저급 알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬기이며; R8 및 R9 는 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 탄화수소 고리, 치환 또는 비치환 1,3-디옥산, 또는 치환 또는 비치환 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다])).
[2] [1]에 있어서, E 가 단일결합 또는 저급 알킬렌인 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, D 가 수소 원자, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R5 또는 -CO2R6 (식에서, R5 및 R6 은 상기 정의와 같다)인 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[4] [3]에 있어서, D 가 수소 원자, 카르복실기, -R5 또는 -CO2R6 (식에서, R5 및 R6 은 상기 정의와 같다)인 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[5] [1] 내지 [4]중 어느 하나에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 가 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 복소환기이고; 화학식 -NR3R4 가 화학식 -N=C(NH2)NR43R44 [식에서, R43 및 R44 는 상기 정의와 같다]로 표시되는 기일 수 있거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 둘이 질소 원자(들)과 함께 치환 또는 비치환 복소환을 형성할 수 있는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[6] [5]에 있어서, R1, R2, R3 및 R4 가 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬기이고; 화학식 -NR3R4 가 화학식 -N=C(NH2)NR43R44 [식에서, R43 및 R44 는 상기 정의와 같다]로 표시되는 기일 수 있거나; 또는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 둘이 질소 원자(들)과 함께 치환 또는 비치환 복소환을 형성할 수 있는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, G 가 치환 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 나프틸기, 치환 또는 비치환 푸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티에틸, 치환 또는 비치환 이소벤조푸라닐, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 벤조푸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 벤지미다졸릴, 치환 또는 비치환 벤조티아졸릴, 치환 또는 비치환 벤족사졸릴, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피라지닐, 치환 또는 비치환 피리미디닐, 치환 또는 비치환 피리다지닐, 치환 또는 비치환 트리아지닐, 치환 또는 비치환 퀴놀릴, 치환 또는 비치환 이소퀴놀릴, 치환 또는 비치환 퀴나졸리닐, 치환 또는 비치환 퀴녹살리닐, 치환 또는 비치환 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 또는 치환 또는 비치환 카르바졸릴인 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
[8] [1]에 있어서, 하기 두 개의 식 중 어느 하나로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
(식에서, G1 은 페닐, 비페닐-4-일, 3-벤조일페닐, 4-벤조일페닐, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐피리딜, 페닐피리미디닐, 페닐피리다지닐 또는 페닐피라지닐을 나타내며, 상기 페닐, 비페닐-4-일, 3-벤조일페닐, 4-벤조일페닐, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]-디옥신-6-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐피리딜, 페닐피리미디닐, 페닐피리다지닐 및 페닐피라지닐은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 아세틸, 시아노, -CO2R29 [식에서, R29 는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다] 및 -CONR30R31 [식에서, R30 및 R31 은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다]로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있으며;
R23 및 R24 는 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 메톡시 또는 에톡시를 나타내거나, 또는 함께 메틸렌기를 형성하며; 화학식 =C(NR25R26)NR27R28 은 하기 (1), (2) 또는 (3)의 정의와 같다:
(1) R25 및 R26 은 하기 (a) 또는 (b)의 정의와 같고, R27 및 R28 은 하기 (c) 또는 (d)의 정의와 같다:
(a) 각각은 독립적으로 수소 원자; 탄소수 1 내지 4 의 알킬기; -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다); -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다); -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다); -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다); -(CH 2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다); 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 피리다지닐기; 피라지닐기; 테트라졸릴기; 벤질기; 피리딜메틸기; 피리미디닐메틸기; 피리다지닐메틸기; 피라지닐메틸기; 테트라졸릴메틸기; 히드록실기; 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기; 또는 -NR39R40 (식에서, R39 및 R40 은 상기 정의와 같다)를 나타낸다;
(b) 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다;
(c) 각각은 독립적으로 수소 원자; 탄소수 1 내지 4 의 알킬기; -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다); -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다); -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다); -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다); -(CH 2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다); 페닐기; 피리딜기; 피리미디닐기; 피리다지닐기; 피라지닐기; 테트라졸릴기; 벤질기; 피리딜메틸기; 피리미디닐메틸기; 피리다지닐메틸기; 피라지닐메틸기; 테트라졸릴메틸기; 히드록실기; 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기; 또는 -NR39R40 (식에서, R39 및 R40 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다;
(d) 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다;
(2) 두 질소 원자 및 하나의 탄소 원자와 함께 R26 및 R27 은, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성하고; R25 및 R28 은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 아세틸 또는 -(CH2)m-OR36 (식에서, m 및 R36 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다;
(3) 화학식 =C(NR25R26)NR27R28 은 화학식 =C(NR41R 42)N=C(NH2)NR43R44 로 표시되는 기를 나타낸다 (식에서, R41 및 R42 는 하기 (a') 또는 (b')의 정의와 같고; R43 및 R44 는 (c') 또는 (d')의 정의와 같다:
(a') 각각은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), -(CH 2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다), 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 테트라졸릴기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리미디닐메틸기, 피리다지닐메틸기, 피라지닐메틸기, 테트라졸릴메틸기, 히드록실기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 또는 -NR39R40 (식에서, R39 및 R40 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다;
(b') 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다;
(c') 각각은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), -(CH 2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다), 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 테트라졸릴기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리미디닐메틸기, 피리다지닐메틸기, 피라지닐메틸기, 테트라졸릴메틸기, 히드록실기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 또는 -NR39R40 (식에서, R39 및 R40 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다;
(d') 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다));
또는
(식에서, G1, R23 및 R24 는 상기 정의와 같고; 화학식 -N(R45)C(NR 46R47)=NR48 은 하기 (1') 또는 (2')의 정의와 같다:
(1') R45 는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 또는 아세틸기를 나타내고; R48 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 또는 아세틸기를 나타내며; R46 및 R47 은 하기 하기 (a") 또는 (b")의 정의와 같다:
(a") 각각은 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), -(CH 2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다), 페닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 테트라졸릴기, 벤질기, 피리딜메틸기, 피리미디닐메틸기, 피리다지닐메틸기, 피라지닐메틸기, 테트라졸릴메틸기, 히드록실기, 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기, 또는 -NR39R40 (식에서, R39 및 R40 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다;
(b") 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다;
(2') R45 및 R46 은 질소 원자와 함께, 알킬기, 아미노기, 히드록실기, 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성하고; R47 및 R48 은 독립적으로 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 아세틸기 또는 -(CH2)m-OR36 (식에서, m 및 R36 은 상기 정의와 같다)을 나타낸다).
[9] [1]에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
(식에서, G2 는 2-플루오로-비페닐-4-일, 2'-플루오로-비페닐-4-일 또는 3-벤조일-페닐을 나타내고; R49 는 메틸을 나타내고; R50 은 수소, 메틸, 메톡시 또는 에톡시를 나타내며; 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 하기 (1"), (2") 또는 (3")의 정의와 같다:
(1") R51 및 R52 는 하기 (a'"), (b'") 또는 (c'")의 정의와 같고, R53 및 R54 는 하기 (d'"), (e'") 또는 (f'")의 정의와 같다:
(a'") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타낸다;
(b'") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), 또는 -(CH2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다)를 나타낸다;
(c'") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘을 형성하며, 상기 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
(d'") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타낸다;
(e'") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), 또는 -(CH2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다)를 나타낸다;
(f'") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘을 형성하며, 상기 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
(2'") 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
(식에서, R55 는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 아세틸 또는 -(CH2)m-OR56 를 나타낸다 [식에서, m 은 상기 정의와 같고, R56 은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다]);
(3'") 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 화학식 =C(NR57R58)N=C(NH2)NR59R60 으로 표시되는 기이다 [식에서, R57 및 R58 은 하기 (a""), (b"") 또는 (c"")의 정의와 같고; R59 및 R60 은 하기 (d""), (e"") 또는 (f"")의 정의와 같다:
(a"") 각각은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타낸다;
(b"") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), 또는 -(CH2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다)를 나타낸다;
(c"") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘을 형성하며, 상기 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
(d"") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 나타낸다;
(e"") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3 (식에서, n 은 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)n-CONR33R34 (식에서, n, R33 및 R34 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR35 (식에서, m 및 R35 는 상기 정의와 같다), 또는 -(CH2)m-NR37R38 (식에서, m, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다)를 나타낸다;
(f"") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘을 형성하며, 상기 피롤리딘, 아제판, 모르폴린, 티아졸린, 피페리딘-2-온, 피페리딘-4-온, 티아모르폴린, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 및 탄소수 1 내지 3 의 알킬기 1 또는 2 개로 치환될 수 있는 아미노기로 4-위치에서 치환된 피페리딘은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다]).
[10] [1]에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
(식에서, G2, R49 및 R50 은 상기 정의와 같고; 화학식 =C(NR61R 62)NR63R64 는 하기 (1'"), (2'") 또는 (3'")의 정의와 같다:
(1'") R63 및 R64 는 둘 다 수소 원자를 나타내고; R61 및 R62 는 하기 (av), (bv) 또는 (cv)의 정의와 같다:
(av) 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타낸다;
(bv) 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-CO2R32 (식에서, n 및 R32 는 상기 정의와 같다), -(CH2)m-OR65 (식에서, m 은 2 또는 3 이고, R65 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필을 나타낸다) 또는 -(CH2)m-NR66R67 (식에서, m 은 상기 정의와 같고, R66 및 R67 은 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 나타내거나, 또는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 N-메틸피페라진을 형성하는데, 상기 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 또는 N-메틸피페라진은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다)를 나타낸다;
(cv) 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 N-메틸피페라진을 형성하는데, 상기 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 N-메틸피페라진은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
(2'") 화학식 =C(NR61R62)NR63R64 는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
[식에서, R68 은 탄소수 1 내지 3 의 알킬기, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필을 나타낸다];
(3'") R61 및 R62 는 질소 원자와 함께 모르폴린을 형성하고; R63 및 R64 는 함께 아미노-모르폴린-4-일-메틸렌을 형성한다).
[11] [1]에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
(3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-{5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일}-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
N-{3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
(3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸}-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-{5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일}-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄;
N-{3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘.
[12] 약학상 허용 가능한 담체와 함께, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
[13] [12]에 있어서, 자가면역성 질병의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
[14] [12]에 있어서, 염증성 질병의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
[15] [12]에 있어서, 항류마티스제인 약제학적 조성물.
[16] [12]에 있어서, 항염증제인 약제학적 조성물.
[17] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염을 인체에 유효량 투여하는 것을 포함하는, 자가면역성 질병 또는 염증성 질병의 치료 또는 예방 방법.
[18] 자가면역성 질병 또는 염증성 질병의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염의 용도.
도 1 은 다발성 경화증의 동물 모델인 실험용 알레르기성 뇌척수염 마우스를 사용한 본 발명의 화합물 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
예컨대 아릴기는 탄소수 6 내지 14 의 아릴기를 포함한다. 그 구체예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 페난트릴, 안트릴 등이다. 그의 바람직한 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이다.
예컨대 복소환기는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자 1 내지 6 개를 함유하는 5원 내지 7원 단환 내지 삼환 포화 또는 불포화 복소환기를 포함한다.
포화 복소환기의 구체예는 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐 등과 같은 단환 내지 삼환 5원 포화 복소환기; 피페리디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피페라지닐, 헥사히드로-피리미디닐 등과 같은 단환 내지 삼환 6원 포화 복소환기; 및 아제파닐 등과 같은 단환 내지 삼환 7원 포화 복소환기이다.
불포화 복소환기의 구체예는 푸릴, 티에닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 카르바졸릴 등과 같은 단환 내지 삼환 5원 불포화 복소환기; 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐 등과 같은 단환 내지 삼환 6원 불포화 복소환기; 및 4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제피닐 등과 같은 단환 내지 삼환 7원 불포화 복소환기이다.
치환 아릴기 및 치환 복소환기 각각의 치환체로서, 하기 a) 내지 g) 군의 임의 치환체를 예로 들 수 있으며, 치환 아릴기 및 치환 복소환기 각각은 경우에 따라 상기 치환체 하나 이상을 가질 수 있다.
a) 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 아지드기, 메르캅토기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시아미노기, 히드록실기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기, 술포기, 및 치환 또는 비치환 술파모일기.
b) -R10, -OR10, -CO2R10, -SO3R10, -SR10, -OCH2R10 및 -SCH2R10 (식에서, R10 은 페닐기 또는 단환 복소환기이며, 상기 페닐기 및 단환 복소환기는, 예컨대, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아지드기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다).
c) 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시(티오카르보닐)기, 알킬티오기, (알킬티오)티오카르보닐기, (알킬티오)카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬티오일기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬티오닐옥시기 및 알킬술포닐옥시기 (각각의 기는, 예컨대, 할로겐 원자; 니트로기; 시아노기; 메르캅토기; 옥소기; 티옥소기; 치환 또는 비치환 아미노기; 히드록실기; 아실기; 아실옥시기; 카르복실기; 치환 또는 비치환 카르바모일기; 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기; 술포기; 치환 또는 비치환 술파모일기; -R10; -OR10; -SR10; -OCH2R10; -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다) 로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다;
예컨대 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 시클로알킬기;
저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 및 저급 알킬티오기 [상기 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기는, 예컨대 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 단환 복소환기, 페닐기, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다].
d) 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10 및 -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다) 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 알케닐기.
e) 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10 및 -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다) 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 알키닐기.
f) 알케닐옥시기, 알케닐옥시카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐옥시기 및 알키닐옥시카르보닐기 (각각의 기는, 예컨대 할로겐 원자, 옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다).
g) 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알킬옥시기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 저급 시클로알케닐기, 저급 시클로알케닐옥시기, 저급 시클로알케닐카르보닐기, 저급 시클로알케닐카르보닐옥시기 및 저급 시클로알케닐옥시카르보닐기 (각각의 기는 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다).
치환 아릴기 및 치환 복소환기의 치환체의 구체예는 메틸, 2-메틸-1-프로필, 헥실, 2-메틸-2-프로필, 2-프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 헥실옥시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 아세톡시메틸, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸, 메탄술포닐옥시메틸, N,N-디메틸술파모일옥시메틸, 2-(1-피롤리디닐)에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 아미디노메틸, 메틸티오메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 아미노에틸, N-아세틸아미노메틸, 에테닐, 2-프로페닐, 에티닐, 2-프로피닐, 2-메톡시카르보닐에테닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, N,N-디메틸아미노, 메르캅토, 술포, 카르복실, 아미디노, 메톡시, 시클로프로필메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 2-아세톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜톡시, 2-메탄술피닐에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 메톡시카르보닐옥시, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-메탄술포닐아미노, N-메탄술포닐-N-메틸아미노, 메톡시카르보닐, 2-메틸-2-프로폭시-카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 2-티아졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 5-테트라졸릴, 메탄술피닐, 술파모일, N,N-디메틸-술파모일, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 에틸렌디옥시메틸, 이미노, 메톡시이미노 등이다.
이들 치환체 중, 바람직한 치환체의 구체예는 메틸, 2-메틸-1-프로필, 헥실, 2-메틸-2-프로필, 2-프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시메틸, 아세톡시메틸, N,N-디메틸카르바모일옥시메틸, 메탄술포닐옥시메틸, N,N-디메틸술파모일옥시메틸, 2-(1-피롤리디닐)에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 카르복시-메틸, 메톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 아미디노메틸, 메틸티오메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 아미노에틸, N-아세틸아미노메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, N,N-디메틸아미노, 메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 2-아세톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-메탄술피닐에톡시, 1-피롤리디닐, 3-히드록시-1-피롤리디닐, 아세틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-메탄술포닐아미노, N-메탄술포닐-N-메틸아미노, 메톡시카르보닐, 2-메틸-2-프로폭시-카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메탄술피닐, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 트리플루오로아세틸 등이다.
아릴기 및 복소환기 각각의 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3 이다. 아릴기 및 복소환기 각각에 있어서, 치환되지 않은 것 또한 바람직하다.
알킬기는 예컨대 탄소수 1 내지 10 의 직선형 또는 가지형 알킬기를 포함한다. 그의 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 헵틸, 1-에틸펜틸, 5-메틸헥실, 옥틸, 1,5-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 노닐, 데실 등이다. 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 포함한다.
치환 알킬기의 예로서, 하기 a) 내지 d) 군의 임의의 치환체를 들 수 있으며, 치환 알킬기는 경우에 따라 이들 치환체 하나 이상을 가질 수 있다.
a) 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 저급 알콕시아미노기, 히드록실기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기, 술포기, 및 치환 또는 비치환 술파모일기.
b) 저급 시클로알킬기, 저급 시클로알킬옥시기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시카르보닐기, 저급 시클로알케닐기, 저급 시클로알케닐옥시기, 저급 시클로알케닐카르보닐기, 저급 시클로알케닐카르보닐옥시기 및 저급 시클로알케닐옥시카르보닐기 (각각의 기는 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다).
c) 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 알콕시(티오카르보닐)기, 알킬티오기, (알킬티오)티오카르보닐기, (알킬티오)카르보닐기, 알킬카르보닐기, 알킬티오일기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬티오일옥시기 및 알킬술포닐옥시기 (각각의 기는 예컨대 할로겐 원자; 니트로기; 시아노기; 메르캅토기; 옥소기; 티옥소기; 치환 또는 비치환 아미노기; 히드록실기; 아실기; 아실옥시기; 카르복실기; 치환 또는 비치환 카르바모일기; 치환 또는 비치환 카르바모일옥시기; 술포기; 치환 또는 비치환 술파모일기; -R10; -OR10; -SR10; -OCH2R10; -SCH2R10 [식에서, R10 은 상기 정의와 같다] 로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다);
예컨대 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 시클로알킬기;
저급 알콕시기; 저급 알콕시카르보닐기; 및 저급 알킬티오기 [상기 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기 및 저급 알킬티오기는 예컨대, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 단환 복소환기, 페닐기, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 카르복실기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬술포닐기 등으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다].
d) -R10, -OR10, -SR10 -OCH2R10 및 -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다).
치환 알킬기의 구체예는 트리플루오로메틸, 2-니트로에틸, 2-시아노프로필, 4-메르캅토부틸, 3-옥소부틸, 2-피페리디노에틸, 2-히드록시에틸, 3-메톡시프로필, 에톡시카르보닐메틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 6-시클로헥실헥실, 3-시클로헥세닐부틸, 2-페닐부틸, 벤질, 2-나프틸메틸, 펜에틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-퀴놀릴메틸, 3-퀴놀릴메틸, 3-티에닐프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 아미노메틸, 아미노에틸, 카르복시메틸, 에톡시카르보닐메틸, 카르바모일메틸 등이다.
저급 할로알킬기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타낸다.
알콕시기는 알킬기가 결합된 옥시기를 나타낸다. 그의 구체예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 헥속시 등이다. 치환 알콕시기의 치환체로서, 치환 알킬기의 치환체로서 상기 예시한 것과 같은 치환체를 예로 들 수 있다. 치환 알콕시기의 구체예는 시클로프로필메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-피롤리디노에톡시, 벤질옥시, 2-피리딜메톡시 등이다.
할로알콕시기는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타낸다.
알콕시카르보닐기는 알콕시기가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 그의 구체예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐 등이다. 치환 알콕시카르보닐기의 치환체로서, 치환 알킬기의 치환체로서 상기 예시한 것과 같은 치환체를 예로 들 수 있다.
알케닐기는 1 내지 3 개의 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 10 의 직선형 또는 가지형 알케닐기를 포함한다. 그의 구체예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 1,3-옥타디에닐, 2-노네닐, 1,3-노나디에닐, 2-데케닐 등이다. 알케닐기의 바람직한 예는 예컨대 에테닐, 1-프로페닐 및 1-부테닐이다. 저급 알케닐기는 탄소수 2 내지 6 의 알케닐기를 포함한다.
치환 알케닐기의 치환체는 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, -R10, -OR10, -SR10, -OCH2R10, -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다) 등을 포함한다.
알케닐옥시기는 알케닐기가 결합된 옥시기를 나타낸다.
알키닐기는 1 내지 3 개의 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 10 의 직선형 또는 가지형 알키닐기를 포함한다. 그의 구체예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 4-펜티닐, 1-옥티닐, 6-메틸-1-헵티닐, 2-데시닐 등이다. 알키닐기의 바람직한 예는 예컨대 1-프로피닐, 1-부티닐 등이다. 저급 알키닐기는 탄소수 2 내지 6 의 알키닐기를 포함한다.
치환 알키닐기의 치환체는 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, -R10, -OR10, -SR10, -OCH 2R10, -SCH2R10 (식에서, R10 은 상기 정의와 같다) 등을 포함한다.
알키닐옥시기는 알키닐기가 결합된 옥시기를 나타낸다.
시클로알킬기는 예컨대 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기를 포함한다. 그의 구체예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다. 저급 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 포함한다. 시클로알킬옥시기는 시클로알킬기가 결합된 옥시기를 나타낸다.
시클로알케닐기는 예컨대 탄소수 3 내지 10 의 시클로알케닐기를 포함한다. 그의 구체예는 시클로헥세닐 등이다. 저급 시클로알케닐기는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알케닐기를 포함한다. 시클로알케닐옥시기는 시클로알케닐기가 결합된 옥시기를 가리킨다.
치환 시클로알킬기 및 치환 시클로알케닐기 각각의 치환체는 예컨대 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 메르캅토기, 옥소기, 티옥소기, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기, 치환 또는 비치환 아미노기, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 할로알콕시기, 아실기, 아실옥시기, 저급 알킬티오기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 포함한다.
아실기는 예컨대 화학식 -Z-R11 의 아실기 (식에서, Z 는 -CO-, -CS-, -SO- 또는 -SO2- 이고, R11 은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기 또는 치환 또는 비치환 복소환기이다)를 포함한다. 아실기의 구체예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-프로파노일, 피발로일, 발레릴, 피발로일, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 나프토일, 니코티노일, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔-술포닐 등이다. 아실기의 바람직한 예는 아세틸 등이다. 아실옥시기는 아실기가 결합된 옥시기를 나타낸다.
치환 카르바모일기의 치환체는 예컨대 아릴기 또는 복소환기로 치환될 수 있는 알킬기, 아릴기, 복소환기 등을 포함한다. 치환 카르바모일기는 독립적으로 도입된 여러개의 동일 또는 상이한 치환체를 가질 수 있다. 치환 카르바모일기의 구체예는 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 2-피리딜카르바모일, 벤질카르바모일, (3-피리딜메틸)카르바모일 등이다.
치환 술파모일기의 치환체는 예컨대 알킬기, 아릴기, 복소환기 등을 포함한다. 치환 술파모일기는 독립적으로 도입된 여러개의 동일 또는 상이한 치환체를 가질 수 있다. 치환 술파모일기의 구체예는 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 페닐술파모일, 2-피리딜술파모일 등이다.
치환 아미노기의 치환체는 예컨대 아실기, 알킬기 등을 포함한다. 치환 아미노기는 독립적으로 도입된 여러개의 동일 또는 상이한 치환체를 가질 수 있다. 치환 아미노기의 구체예는 아세트아미드, 프로피온아미드, 부틸아미드, 2-부틸아미드, 메틸아미노, 2-메틸-1-프로필아미노, 디에틸아미노 등이다.
치환 히드록실아미노기의 치환체는 질소 원자 또는 산소 원자 중 어느 하나 상에 있을 수 있다. 치환체로서, 치환 아미노기의 치환체로서 상기 예시한 것과 같은 치환체를 예로 들 수 있다.
할로겐 원자는 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요드 원자 등을 포함한다.
알킬렌기는 예컨대 탄소수 1 내지 10 의 직선형 또는 가지형 알킬렌기를 포함한다. 그의 구체예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 1,3-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,1-디에틸트리메틸렌, 1,2-디에틸트리메틸렌, 1,3-디에틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌 등이다.
저급 알킬렌기는 예컨대 탄소수 1 내지 6 의 직선형 또는 가지형 알킬렌기를 포함한다.
NH기의 보호기로서, 통상의 각종 보호기를 사용할 수 있으나, 그의 바람직한 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 카르바메이트형 보호기, 아세틸, 벤조일 등과 같은 아미드형 보호기, 벤질, 니트로, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 등이다.
R1, R2, R3 및 R4 중 어느 둘이 질소 원자(들)와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 복소환에서, 복소환은 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자 1 내지 6 개를 함유하는 (질소 원자를 하나 이상 함유함) 5원 내지 7원의 단환 또는 이환 포화 또는 불포화 복소환을 포함한다. 그의 구체예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 4,5-디히드로-1H-이미다졸, 피페리딘, 피페리딘-4-온, 피페라진, 모르폴린, 티아모르폴린, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 헥사히드로피리미딘, 3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진 등이다. 치환 복소환의 치환체로서, 치환 복소환의 치환체로서 상기 예시한 것과 같은 치환체를 예로 들 수 있다.
R8 및 R9 가 탄소 원자와 함께 형성하는 치환 또는 비치환 탄화수소고리는 예컨대 탄소수 3 내지 8 의 치환 또는 비치환 시클로알칸고리 또는 탄소수 3 내지 8 의 치환 또는 비치환 시클로알켄고리를 포함한다. 시클로알칸고리 또는 시클로알켄고리의 구체예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 등이다. 치환 탄화수소고리의 치환체로서, 치환 시클로알킬기의 치환체로서 상기 예시한 것과 같은 치환체를 예로 들 수 있다.
화학식 1 의 이속사졸 유도체가 이속사졸 고리에 도입된 극성 작용기를 가질 경우, 이 화합물은 약물동역학이 개선되고 부작용이 거의 없으며, 장기간 투여할 수 있다.
본 발명은 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 모든 입체이성질체, 광학이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 또한 본 발명은 화학식 1 의 화합물 또는 그의 약학상 허용 가능한 염의 용매화합물 (예: 수화물 등) 및 모든 결정 형태를 포함한다.
화학식 1 의 이속사졸 유도체의 약학상 허용 가능한 염은 산부가염 및 염기부가염을 포함한다. 산부가염은 예컨대 염산염, 브롬산염, 황산염, 요드산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산부가염; 및 시트레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 캄포르술포네이트 등과 같은 유기산부가염을 포함한다. 염기부가염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등과 같은 무기염기부가염; 및 트리에틸암모늄염, 트리에탄올 암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염 등과 같은 유기염기부가염을 포함한다.
화학식 1 의 이속사졸 유도체는 예컨대 하기 기재되는 다섯 가지 방법 중의 어느 하나로 제조할 수 있다. A 및 B 가 상기 정의된 의미 중 하나의 두 조합을 갖는 경우를 고려하여 하기 반응식에서 설명이 주어지나, A 및 B 가 다른 의미의 조합을 갖는 유도체도 같은 방식으로 제조할 수 있다.
방법 1
(식에서, D, E, J, G, R1, R2, R3, R4 및 파선은 상기 정의와 같다)
트리알킬포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르를 사용한 미쯔노부 반응 조건하에 (Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett., 35, 977(1994)) 0 내지 25℃의 반응 온도로 불활성 용매에서 화학식 2a 의 화합물을 화학식 3 의 구아니딘 유도체와 반응시킴으로써 본 발명의 이속사졸 유도체 (1a)를 제조할 수 있다. 트리알킬포스핀은 예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 포함한다. 아조디카르복실산 에스테르는 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 및 N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복사미드 등을 포함한다. 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등이다.
R1, R2, R3 또는 R4 가 화학식 1a 의 화합물에서 NH기를 위한 보호기일 경우, 필요에 따라 탈보호를 수행할 수 있다. 이 탈보호는 통상의 방법, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis" (제2판, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, John Willey and Sons, inc., New York (1991), p 315-362)에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. NH기의 보호기로서, 통상의 각종 보호기를 사용할 수 있다. 그 바람직한 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 카르바메이트형 보호기, N-아세틸, N-벤조일 등과 같은 아미드형 보호기, 벤질, 니트로, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 등이다.
1) E 가 알킬렌인 화학식 2a 의 화합물 (화학식 2a 1 의 화합물) 제조 방법
(식에서, D, J 및 G 는 상기 정의와 같고, E1 은 단일결합 또는 알킬렌기이며, R12 는 저급 알킬기이다)
통상의 이속사졸 합성 방법 (예컨대, A.R. Katritzky 등, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p 61)에 따라서 불활성 용매에서 화학식 4 의 β-디케톤의 에스테르 유도체를 히드록시아민 또는 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 화학식 5a 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 경우, 어떤 경우에 있어서는 화학식 5b 의 화합물도 제조되나, 반응 조건을 조절함으로써 화학식 5a 의 화합물과 화학식 5b 의 화합물 중 하나만을 제조하는 것 또한 가능하다 (예컨대, F. Lepage 등, Eur. J. Med. Chem., 27, 581(1992); 및 상기 참고문헌 A.R. Katritzky 등, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p 62).
화학식 5a 의 화합물을 불활성 용매에서 환원제로 처리함으로써 화학식 2a1 의 화합물을 제조할 수 있다. 환원제는 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드 등을 포함한다. 용매는 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃이다.
2) E 가 단일결합인 화학식 2a 의 화합물 (화학식 2a 2 의 화합물) 제조 방법
(식에서, D, J 및 G 는 상기 정의와 같다)
통상의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제63-152368호)에 따라 화학식 6 의 아실니트릴을 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 화학식 7a 의 아민을 제조할 수 있다.
이어, 통상의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제62-84064호)에 따라 화학식 7a 의 아민을 산으로 가수분해시켜 화학식 2a2 의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 통상의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제52-106466호)에 따라 화학식 8 의 Meldrum의 산 유도체를 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 화학식 2a2 의 화합물을 제조할 수 있다.
3) E 가 단일결합인 화학식 2b 의 화합물 (화학식 2b 2 의 화합물) 제조 방법
(식에서, D, J, G 및 R12 는 상기 정의와 같다)
통상의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제54-3062호)에 따라, 화학식 6 의 아실니트릴을 메탄올 중 염화수소 가스로 처리하고, 처리된 아실니트릴을 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 화학식 7b 의 아민을 제조할 수 있다.
화학식 7b 의 아민을 사용하여, 화학식 7a 의 아민으로부터 화학식 2a2 의 화합물을 제조하는 것과 동일한 방법으로 화학식 2b2 의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 통상의 방법 (예컨대, N. Jacobsen 등, Can. J. Chem., 62, 1940(1984))에 따라 화학식 9 의 β-케토 에스테르를 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 화학식 2b2 의 화합물을 제조할 수 있다.
방법 2
(식에서, D, E, J, G 및 파선은 상기 정의와 같고, R13, R14, R15 및 R 16 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, 술포기, NH기의 보호기, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 또는 -CS2R7 이다 [식에서, R5, R6 및 R7 은 상기 정의와 같다])
화학식 1a1 의 화합물은, 경우에 따라 불활성 용매에서, 경우에 따라 첨가제의 존재하에, 20 내지 140℃의 반응 온도에서 화학식 10a 의 슈도티오우레아 유도체를 화학식 11 의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 첨가제는 예컨대 암모늄 아세테이트, 소듐 아세테이트, 아세트산, 옥살산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운뎃-7-엔, 트리에틸아민 및 이들의 혼합물 등을 포함한다. 용매의 바람직한 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 피리딘, 톨루엔, 클로로포름, 염화메틸렌 및 이들의 혼합물 등이다.
화학식 1a1 의 화합물은 또한 첨가제로서 질산은을 사용하는 Web 등의 방법 (J. Org. Chem., 56, 3009(1991))에 따라 -10 내지 50℃의 반응 온도에서 불활성 용매 중, 질산은 및 염기의 존재하에 화학식 10a 의 화합물을 화학식 11 의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기는 예컨대 트리에틸아민 등을 포함한다. 용매의 바람직한 예는 아세토니트릴 등이다.
R13, R14, R15 또는 R16 이 화학식 1a1 의 화합물에서 NH기의 보호기일 경우, 필요에 따라 상기와 같은 방식으로 탈보호를 수행할 수 있다.
상기 기재된 제조 방법에서 출발 화합물은 자체로 공지된 화합물이거나, 공지의 합성 방법으로 제조할 수 있는 화합물이다. 예컨대, 화학식 10a 의 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다:
(식에서, D, E, J, G, R13, R14 및 파선은 상기 정의와 같으며, R17 과 R18 중 하나는 수소 원자인 한편, 다른 하나는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 치환 또는 비치환 아미노기, 치환 또는 비치환 히드록실아미노기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 술파모일기, 술포기, NH기의 보호기, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 또는 -CS2R7 이다 [식에서, R5, R6 및 R7 은 상기 정의와 같다])
화학식 10a 의 화합물은 40 내지 80℃의 반응 온도에서 염기의 존재하에 불활성 용매에서 할로겐화메틸을, 공지이거나 공지의 합성 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제63-152368호)으로 제조할 수 있는 화학식 12a 의 티오우레아 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 할로겐화메틸은 예컨대 요드화메틸 등을 포함한다. 염기는 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 수용액, 수산화나트륨 수용액 등을 포함한다. 용매는 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
방법 3
(식에서, D, E, J, G, R13, R14, R15 및 R16 은 상기 정의와 같다)
화학식 1a2 의 화합물은 20 내지 100℃의 반응 온도에서 불활성 용매 중, 염기의 존재하에 화학식 13a 의 화합물을 화학식 14 의 슈도티오우레아 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염기는 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운뎃-7-엔, 트리에틸아민 등을 포함한다. 용매의 바람직한 예는 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이다.
화학식 1a2 의 화합물은 또한 질산은을 사용하는 상기 Web 등의 방법 (J. Org. Chem., 56, 3009(1991))에 따라 -10 내지 50℃의 반응 온도에서 불활성 용매 중, 질산은 및 염기의 존재하에 반응을 수행하여 제조할 수도 있다. 염기는 예컨대 트리에틸아민 등을 포함한다. 용매의 바람직한 예는 아세토니트릴 등이다.
화학식 1a2 의 화합물에서 R13, R14, R15 또는 R16 이 NH기의 보호기일 경우, 필요에 따라 상기와 동일한 방식으로 탈보호를 수행할 수 있다.
화학식 13a 의 화합물은 예컨대 화학식 2a 의 화합물을 할로겐화, 아지드로의 전환 등을 수행하여 제조할 수 있다 (예컨대, Y. Pei 등의 방법 [Tetrahedron Lett., 34, 7509(1993)]). 필요에 따라, 아미노기에 치환체를 도입할 수 있다 (예컨대, R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Inc., New York(1989), p 397).
방법 4
(식에서, D, E, J, G, R13, R15 및 R16 은 상기 정의와 같으며, R19 는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 복소환기이고, L1 및 L2 는 독립적으로 할로겐 원자 또는 메틸티오기이다)
화학식 1a3 의 화합물은 -20 내지 80℃의 반응 온도에서 불활성 용매 중, 화학식 13a 의 화합물을 화학식 15 의 메틸렌술폰아미드 유도체 (예컨대, Chem. Ber., 99, 2900(1966))와 반응시킨 후, 화학식 11 의 아민과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매의 바람직한 예는 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 사염화탄소 등이다.
E 가 단일결합인 경우, 화학식 15 의 화합물은 바람직하게는 L1 및 L2 가 염소 원자인 화합물이다.
화학식 1a3 의 화합물에서 R13, R15 또는 R16 이 NH기의 보호기인 경우, 필요에 따라 상기와 동일한 방식으로 탈보호를 수행할 수 있다. 또한 필요에 따라 상기와 동일한 방식으로 -SO2R19 로 표시되는 기를 제거하는 것이 가능하다.
방법 5
(식에서, D, E, J, G, R13, R15 및 R16 은 상기 정의와 같다)
화학식 1a4 의 화합물은 20 내지 130℃의 온도에서 염기의 존재하에 불활성 용매 중, 화학식 13a 의 화합물을 화학식 16 의 시아노아미도 유도체 (예컨대, 시판되는 시아노모르포린)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기의 예는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 소듐아미드, 리튬아미드 등이다. 용매의 바람직한 예는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, t-부탄올 등이다.
화학식 1a4 의 화합물에서 R13, R15 또는 R16 이 NH기의 보호기인 경우, 필요에 따라 상기와 동일한 방식으로 탈보호를 수행할 수 있다.
상기 방법에서 출발 화합물이 되는 화학식 20a 로 표시되는 화합물은 또한 하기와 같이 제조할 수 있다:
(식에서, G 및 J 는 상기 정의와 같고; R20 은 -CO2R21 또는 -SO2R21 를 나타낸다 [식에서, R21 은 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다])
화학식 19 의 화합물은 화학식 17 의 화합물의 카르복실기를 활성화시키고, 이를 -78 내지 30℃의 반응 온도에서 불활성 용매 중, 필요에 따라 염기로 처리된 화학식 18 의 화합물과 반응시키고, R20 으로 표시되는 기를 제거함으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔 등을 포함한다.
카르복실기의 활성화 방법은, 필요에 따라 첨가제의 존재하에, 불활성 용매에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 활성화제, 첨가제 및 반응 조건으로서, 통상적으로 사용되는 것들을 사용할 수 있으며, 예컨대 "Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry, Vol. 21; The Practice of Peptide Synthesis" (M. Bodanszky 및 A. Bodanszky, Springer-Verlag, Berlin (1984), pp. 87-150)에 나와 있는 것을 들 수 있다. 바람직한 활성화제는 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 이소부틸클로로포르메이트, n-부틸클로로포르메이트 등이다. 바람직한 첨가제는 예컨대 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린 등이다. 바람직한 용매는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔 등이다.
화학식 18 의 화합물의 바람직한 예는 이소프로필 시아노아세테이트, t-부틸 시아노아세테이트, 메틸술포닐아세토니트릴, 페닐술포닐아세토니트릴 등이다. 필요에 따라 화학식 18 의 화합물을 처리할 수 있는 염기의 바람직한 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 리튬디이소프로필아미드, 마그네슘에톡사이드 등이며, 보다 바람직한 예는 수소화나트륨, 리튬아미드 등이다.
R20 으로 표시되는 기를 제거하는 방법으로서, 통상의 방법을 사용할 수 있다. R20 이 -CO2R21 인 경우, 예컨대 화합물을 불활성 용매에서 0 내지 100℃의 반응 온도로 산처리시켜 방법을 수행할 수 있다. 산의 바람직한 예는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등이다. 불활성 용매의 바람직한 예는 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 톨루엔 등이다. R20 이 -SO2R21 인 경우, 공지의 방법 (예컨대, K.C. Santhosh 등, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 224; R. Giovannini 등, Synlett, 1995, 973)에 따라 방법을 수행할 수 있다.
화학식 20a 의 아민은 공지의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제63-152,368호)에 따라 화학식 19 의 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 20a 의 화합물은 화학식 19 의 화합물을 단리시키지 않고 화학식 17 의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 즉, 제조된 화학식 19 의 화합물을 20 내지 100℃의 반응 온도에서, 수용성 용매 (필요에 따라 물 또는 완충액을 가함) 중, 히드록실아민과 반응시킴으로써, 화학식 20a 의 아민을 화학식 17 의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 수용성 용매의 바람직한 예는 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 등이다. 완충액의 바람직한 예는 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액 등이다.
상기 방법에 있어서, J 위치에 비대칭 탄소 원자가 있는 경우, 그 광학 순수성을 유지하면서 화학식 20a 의 아민을 제조하는 것이 가능하다.
R1, R2, R3 및 R4 중 어느 둘이 질소 원자(들)와 함께 복소환을 형성하는 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 제조 방법으로서, 예컨대, 상기 방법 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 상기 고리 구조를 갖는 출발 물질을 사용하는 방법, 및 상기 제조 방법 중 어느 하나의 중간 또는 최종 단계에서 치환체의 폐환(閉環)을 수행하는 방법 [예컨대, NH기와 카르복실기의 축합 반응 (예컨대, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 18, 2023(1948)), 및 하기 반응 시약을 사용한 폐환 반응]이 있다. 폐환 반응에 사용되는 반응 시약은 1,3-디브로모프로판 (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 507), 1,4-디아미노부탄 (J. Am. Chem. Soc., 70, 430(1948)), 비스-클로로메틸-메틸-아민 (유럽특허 제428941호), 파라포름알데히드 (유럽특허 제580553호), 부틸아민 및 포름알데히드 (J. Org. Chem., 25, 147(1960)), 글리옥살 (Tetrahedron Lett., 32, 5325(1991)), 아크릴산 에스테르 (Heterocycles, 20, 1769(1983)), 벤질리덴아세톤 (J. Heterocycl. Chem., 21, 65(1984)), 에피브로모히드린 (Can. J. Chem., 53, 894(1975)) 등을 포함한다.
J 가 -C(=CR8R9)- (식에서, R8 및 R9 는 상기 정의와 같다)를 나타내는 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 제조 방법으로서, 예컨대, J 가 -C(R8aR9a)- (식에서, R8a 는 저급 알콕실기를 나타내고 R9a 는 저급 알킬기를 나타낸다)를 나타내는 화학식 1 의 이속사졸 유도체를 염화메틸렌과 같은 불활성 용매에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하는 것을 포함하는 방법이 있다.
R8 및 R9 가 치환 또는 비치환 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R8 및 R9 가 서로 결합하여 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환 1,3-디옥산 또는 치환 또는 비치환 1,3-디옥솔란을 형성하는 화학식 1 의 이속사졸 유도체의 제조 방법으로서, 예컨대, 2-케토알칸산을 산의 존재하에 알콜, 트리알킬 오르트포르메이트 또는 그 유도체, 에틸렌 글리콜 또는 그 유도체, 또는 1,3-프로판디올 또는 그 유도체와 반응시키고 (예컨대, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제2판, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, inc., New York (1991), p. 185-195); 반응 생성물을 공지의 방법 (예컨대, 일본특허공개공보 제63-152308호)에 따라 화학식 6 의 화합물로 변환시키고; 수득한 생성물을 상기 기재된 방법 1 또는 2 에 따라 목적 화합물로 더 변환시키는 것을 포함하는 방법이 있다.
D 가 알콕시카르보닐기를 나타내는 화학식 1 의 이속사졸 유도체는 가수분해 후 탈카르복실화하여 D 가 수소 원자를 나타내는 화학식 1 의 이속사졸 유도체를 형성할 수 있다.
분자 내 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 1 의 이속사졸 유도체는 비대칭 중심을 갖는 상응하는 출발 화합물을 사용하거나, 목적 화합물 제조 단계 중 비대칭 중심을 도입시켜 제조할 수 있다. 예컨대, 이속사졸 유도체의 광학 이성질체의 제조시, 이성질체는 상응하는 광학 활성 출발 물질을 사용하거나, 또는 목적 화합물 제조 단계중에 광학 분리시켜 제조할 수 있다.
의약으로서 사용시, 본 발명의 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염은 경구 또는 비경구 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 직장, 피부관통, 또는 비강)로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 약학적 형태는 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 과립, 분말, 용액, 시럽, 현탁액 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 약학적 형태는 예컨대 수성 또는 유성 주사제, 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 좌약, 패치 등을 포함한다. 이들 제제는 통상의 기술로 제조되며, 통상적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 안정제 등을 함유할 수 있다. 상기 이속사졸 유도체 또는 그의 염을 주사 형태로 사용시, 허용 가능한 완충액, 가용화제, 긴장제(tonicity agent) 등을 첨가할 수 있다.
본 발명의 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염의 투여 용량 및 빈도는 증상, 연령, 체중 및 투여 경로에 따라 다르지만, 이속사졸 유도체 또는 그의 염은 성인에 있어 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 기준으로 약 1 - 2,000 mg, 바람직하게는 10 - 500 mg 의 투여량으로, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물의 구체예는 하기 기재되는 화합물이다. 그러나 이들 화합물은 예시를 위함이며 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-에틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-프로필)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(2-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-에틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-프로필)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
5-(N',N'-디메틸-구아니디노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
5-(N',N'-디메틸-구아니디노메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(N',N'-디메틸-구아니디노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(N',N'-디메틸-구아니디노메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
(5-(N',N'-디메틸-구아니디노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(5-(N',N'-디메틸-구아니디노메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(N',N'-디메틸-구아니디노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(N',N'-디메틸-구아니디노메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-히드록시메틸-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-히드록시메틸-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-히드록시메틸-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-히드록시메틸-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-[3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일]-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-[3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일메틸]-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일]-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일메틸]-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로-프로필]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로-프로필]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로-프로필]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로-프로필]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아닐린;
N'-(3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N'-(5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
[(2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-에틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸]-아민;
[(3-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-프로필이미노)-피페리딘-1-일-메틸]-아민;
[(2-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-에틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸]-아민;
[(3-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-프로필이미노)-피페리딘-1-일-메틸]-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
(5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
([3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일이미노]-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
([3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일메틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
([5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일이미노]-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
([5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일메틸이미노]-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
(3-(1-[5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌-아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-이속사졸-3-일]-에틸]-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌-아미노)-이속사졸-5-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[3-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노-메틸)-이속사졸-5-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
((3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[(2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-에틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[(3-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-프로필이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[(2-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-에틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[(3-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-프로필이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-4-메틸-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-카르복실산;
(5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-아세트산;
(5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
(3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-4-일)-메탄올;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
([3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일메틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
([5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
([5-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-3-일메틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로페닐]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
(3-(1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌-아미노)-이속사졸-5-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[3-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노-메틸)-이속사졸-5-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
((3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-메틸-구아니딘;
N-에틸-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니딘;
N-에틸-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니딘;
N-에틸-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-페닐-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-페닐-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N'-페닐-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-p-톨루일-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-p-톨루일-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-p-톨루일-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N'-p-톨루일-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-(4-메톡시-페닐)-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-(4-메톡시-페닐)-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N'-(4-메톡시-페닐)-구아니딘;
N-벤질-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸)-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N-벤질-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니딘;
N-벤질-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니딘;
N-벤질-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-펜에틸-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-펜에틸-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-펜에틸-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N'-펜에틸-구아니딘;
N-(2-아미노-에틸)-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N-(2-아미노-에틸)-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니딘;
N-(2-아미노-에틸)-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니딘;
N-(2-아미노-에틸)-N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니딘;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((4-아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((4-아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((4-아미노-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
((4-아미노-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복실산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복실산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복사미드;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복사미드;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복사미드;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-카르복사미드;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복실산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복실산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복사미드;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복사미드;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복사미드;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-3-카르복사미드;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
((3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
((3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-티아모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-티아모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-티아모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피페라진-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피페라진-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피페라진-1-일-메틸)-아민;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
[(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
2-[4-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
2-[4-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
2-[4-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
2-[4-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄올;
([4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
([4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-아민;
([4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-아민;
([4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-아민;
1-[4-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
1-[4-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
1-[4-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
1-[4-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니디노)-아세트산;
(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니디노)-아세트산;
(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니디노)-아세트산;
(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N-메틸-구아니디노)-아세트산;
(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N-메틸-구아니디노)-아세트산;
(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]--이속사졸-3-일)-N-메틸-구아니디노)-아세트산;
(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N-메틸-구아니디노)-아세트산;
에틸 (N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 (N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 (N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니디노)-아세테이트;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세트아미드;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니디노)-아세트아미드;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니디노)-아세트아미드;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니디노)-아세트아미드;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피온산;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니디노)-프로피온산;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니디노)-프로피온산;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니디노)-프로피온산;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-숙신산;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-구아니디노)-숙신산;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-구아니디노)-숙신산;
2-(N'-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-구아니디노)-숙신산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
1-(아미노-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-메틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-N"-페닐-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N'-메틸-N"-페닐-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N'-메틸-N"-페닐-구아니딘;
N-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N'-메틸-N"-페닐-구아니딘;
N"-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
N"-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
N"-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(디-피페리딘-1-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
(디-피페리딘-1-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아민;
(디-피페리딘-1-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-아민;
(디-피페리딘-1-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아민;
(디-모르폴린-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
(디-모르필린-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아민;
(디-모르필린-4-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-아민;
(디-모르필린-4-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아민;
(디-피페라진-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
(디-피페라진-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아민;
(디-피페라진-4-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-아민;
(디-피페라진-4-일-메틸렌)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아민;
(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아민;
(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-아민;
(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
(3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
(3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아민;
(3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-아민;
(3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일)-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아민;
3-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일아민;
3-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일아민;
3-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일아민;
3-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-3,6-디히드로-2H-[1,3,5]옥사디아진-4-일아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-(1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-(1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-(1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-(5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-(5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-(5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일)-아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]트리아진-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-[1,3,5]-트리아진-2-일아민;
2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아미노)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-아미노)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일아미노)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-아미노)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)-아민;
2-아미노-1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-아미노-1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-아미노-1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
2-아미노-1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-5-올;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-5-메톡시-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]-디아제핀-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일)-아민;
(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]-디아제핀-2-일)-아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일아민;
1-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]-디아제핀-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일아민;
1-(5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-[1,3]-디아제핀-2-일아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일메틸이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
((5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
(아제판-1-일-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-티아졸리딘-3-일-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 3-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
N-((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(디메틸아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸이미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(메틸아미노)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(디메틸아미노)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(피리딘-2-일-아미노)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-피리딘-2-일-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-피리딘-4-일-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-피리미딘-2-일-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(1H-테트라졸-5-일)-구아니딘;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(1-옥소-[1,4]티아지난-4-일)-메틸]-아민;
((1,1-디옥소-[1,4]티아지난-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-메틸-아민;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-구아니딘;
N-에틸-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N,N-디에틸-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
(아제판-1-일-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-티아졸리딘-3-일-메틸)-아민;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
1-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[1,4]티아지난-4-일-메틸)-아민;
1-[4-(아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 (N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 3-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-메틸-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
N-((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(디메틸아미노-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸이미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(디-모르폴린-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N-에틸-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N,N-디에틸-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
(아제판-1-일-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-티아졸리딘-3-일-메틸)-아민;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[1,4]티아지난-4-일-메틸)-아민;
1-[4-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 (N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 3-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘:
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-메틸-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
N-((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(디메틸아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸이미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(디-모르폴린-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N-에틸-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N,N-디에틸-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피롤리딘-1-일-메틸)-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-피페리딘-1-일-메틸)-아민;
(아제판-1-일-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-티아졸리딘-3-일-메틸)-아민;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
((4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
1-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-올;
[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸]-아민;
((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[1,4]티아지난-4-일-메틸)-아민;
1-[4-(아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 (N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 3-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘;
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-메틸-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
N-((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(디메틸아미노-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민;
[[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸이미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
N-[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(디-모르폴린-4-일-메틸렌)-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-아민;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-에틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디에틸-구아니딘;
(3-(1-[5-(아미노-피롤리딘-1-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-아제판-1-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-티아졸리딘-3-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
1-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-[1,4]티아지난-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
1-[4-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 (N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 3-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-히드록실-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-메틸-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
N-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-디메틸아미노-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[3-(1-(5-[(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
N-[(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-2-(히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(3-(1-[5-(디-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-메틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디메틸-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-에틸-구아니딘;
N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N-디에틸-구아니딘;
(3-(1-[5-(아미노-피롤리딘-1-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-피페리딘-1-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-아제판-1-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-티아졸리딘-3-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
1-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-4-온;
1-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페리딘-2-온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[아미노-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
(3-(1-[5-(아미노-[1,4]티아지난-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
1-[4-(아미노-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-옥소-프로필)-구아니딘;
에틸 (N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-아세테이트;
에틸 3-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-프로피오네이트;
2-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-아세트아미드;
3-(N'-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-N,N-디메틸-프로피온아미드;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-히드록시-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-피페리딘-1-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-(3-모르폴린-4-일-프로필)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-[2-(3-히드록시-프로폭시)-에틸]-구아니딘;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-메틸-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온;
2-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-1-(2-메톡시-에틸)-이미다졸린-4-온;
N-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸아미노-메틸)-N'-메틸-구아니딘;
N'-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-디메틸아미노-메틸)-N,N-디메틸-구아니딘;
[3-(1-(5-[(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-모르폴린-4-일-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌-아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄;
N-[(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-[(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-((3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸아미노]-메틸)-N'-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-디메틸-구아니딘;
N"-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-구아니딘;
(3-(1-[5-(디-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
[3-(1-(5-[비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일)-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-(2-히드록시-에틸)-구아니딘;
N-(3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일)-N',N"-비스-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-구아니딘;
((3-[1-에톡시-1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
(3-(1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-에톡시-에틸)-페닐)-페닐-메탄온;
((3-[(2-플루오로-비페닐-4-일)-디메톡시-메틸]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
([3-(1-비페닐-4-일-비닐)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
((3-[1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-비닐]-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
(모르폴린-4-일-(3-[1-(6-페닐-피리다진-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
(모르폴린-4-일-(3-[1-(5-페닐-피리미딘-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
(모르폴린-4-일-(3-[1-(4-페닐-피리미딘-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노)-메틸)-아민;
(모르폴린-4-일-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-메틸)-아민;
N-(3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-N'-피리딘-3-일메틸-구아니딘.
이하 본 발명을 실시예 및 참고예로써 설명하나, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 등에서, 약어의 의미는 다음과 같다:
Boc : t-부톡시카르보닐
Tos : p-톨루엔술포닐
Me : 메틸
Et : 에틸
Prn : n-프로필
But : t-부틸
Ph : 페닐
Ac : 아세틸
TFA : 트리플루오로아세트산
TMS : 트리메틸실릴
실시예 1
N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N,N-디메틸-구아니딘
참고예 2 에서 수득한 화합물 (2.10 g) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (1.77 g) 을 첨가하고, 40 % 디메틸아민 수용액 (1.04 g) 을 빙냉하에 적가한다. 이어서, 아세토니트릴 (20 ml) 중 질산은 (1.33 g) 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 아세토니트릴로 세척한 후, 모액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (1.76 g) 을 수득한다.
녹는점 108 - 111 ℃ (분해)
실시예 2
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-에틸-구아니딘
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 87 - 92 ℃
실시예 3
(t-부톡시카르보닐)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-피페리딘-1-일-메틸)-아민
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 4
(t-부톡시카르보닐)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 152 - 153 ℃
실시예 5
t-부틸 (N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-아세테이트
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 101.5 - 103.5 ℃
실시예 6
t-부틸 (N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N-메틸-구아니디노)-아세테이트
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 190 - 198 ℃ (분해)
실시예 7
에틸 (N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-아세테이트
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 8
N'-벤조일-N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N-메틸-N"-프로필-구아니딘
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 9
N'-벤조일-N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N,N"-디메틸-구아니딘
실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 10
N,N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N"-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-구아니딘
참고예 10 에서 수득한 화합물 (1.12 g) 및 1,3-디-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-이소티오우레아 (일본 특허공개공보 제 2-3661) (2.20 g) 를 피리딘 (5 ml) 에 용해시킨 후, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운뎃-7-엔 (636 mg) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (1.24 g) 을 수득한다.
실시예 11
N,N"-디-(t-부톡시카르보닐)-N-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-N,N'-디메틸-구아니딘
참고예 7 에서 수득한 화합물 (2.38 g), 참고예 11 에서 수득한 화합물 (2.18 g) 및 트리부틸포스핀 (3.49 g) 을 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (4.36 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 한 후 24 시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 모액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (3.02 g) 을 수득한다.
실시예 12
(t-부톡시카르보닐)-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-{모르폴린-1-일-[(t-부톡시카르보닐)-이미노]-메틸}-아민
실시예 11 과 동일한 과정으로, 참고예 7 에서 수득한 화합물 및 참고예 13 에서 수득한 화합물로부터 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 13
(t-부톡시카르보닐)-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-{피페리딘-1-일-[(t-부톡시카르보닐)-이미노]-메틸}-아민
트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 대신 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 11 과 동일한 과정으로, 참고예 7 에서 수득한 화합물 및 참고예 12 에서 수득한 화합물로부터 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 14
N,N'-디-(t-부톡시카르보닐)-N"-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-N-메틸-구아니딘
참고예 10 에서 수득한 화합물 (1.50 g) 및 참고예 14 에서 수득한 화합물 (2.00 g) 을 아세토니트릴 (50 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.54 g) 을 첨가한 후, 아세토니트릴 (20 ml) 중 질산은 (2.58 g) 용액을 빙냉하에 30 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 일간 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 아세토니트릴로 세척한 후, 모액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (2.54 g) 을 수득한다.
실시예 15
1-(t-부톡시카르보닐)-2-[(t-부톡시카르보닐)-이미노]-3-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-이미다졸리딘-4-온
실시예 14 와 동일한 과정으로, 참고예 10 에서 수득한 화합물 및 참고예 15 에서 수득한 화합물로부터 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 16
N-({5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일아미노}-메틸아미노-메틸렌)-4-메틸-벤젠술폰아미드
공지된 화합물인 5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일아민 (1.41 g) 를 아세토니트릴 (40 ml) 중 N-디클로로메틸렌-4-메틸-벤젠술폰아미드 (Chem. Ber., 99, 2900 (1966)) (1.33 g) 의 용액에 빙냉하에 첨가한다. 30 분 후, 트리에틸아민 (0.73 ml) 을 천천히 적가하고, 생성된 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 교반한다. 메틸아민 (40 % 에탄올계 용액 2 ml) 을 적가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 추출한다. 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (735 mg) 을 수득한다.
녹는점 125 - 127 ℃
실시예 17
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니딘
참고예 1 에서 수득한 화합물 (500 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 에 용해시키고, 아세트산암모늄 (5.00 g) 을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 120 ℃ 에서 교반하고, 암모니아 기체를 1.5 시간 동안 도입한다. 염화나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (316 mg) 을 수득한다.
실시예 18
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-메틸-구아니딘 히드로클로리드
참고예 1 에서 수득한 화합물 (600 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해시킨 후, 40 % 메틸아민 수용액 (1.31 g) 및 아세트산 (10 ml) 으로부터 제조한 메틸아민-물-아세트산 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 클로로포름 (50 ml) 및 5 M 수산화나트륨 수용액 (300 ml) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 염화수소-이소프로판올 용액으로 처리하여 목적하는 화합물 (367 mg) 을 수득한다.
실시예 19
N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N,N-디메틸-구아니딘 히드로클로리드
실시예 1 에서 수득한 화합물 (1.68 g) 을 염화메틸렌 (20 ml) 에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (12 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화수소-디에틸 에테르 용액으로 처리하여 목적하는 화합물 (1.39 g) 을 수득한다.
녹는점 73 - 81 ℃ (분해)
실시예 20
N-에틸-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니딘 히드로클로리드
실시예 2 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 21
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-피페리딘-1-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 3 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 22
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 4 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 174 - 176 ℃ (분해)
실시예 23
(N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-아세트산 히드로클로리드
실시예 5 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 62 ℃ (분해)
실시예 24
2-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-1-메틸-이미다졸리딘-4-온 히드로클로리드
실시예 6 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 158 - 160 ℃ (분해)
실시예 25
에틸 (N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-아세테이트 히드로클로리드
실시예 7 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 144 - 146 ℃ (분해)
실시예 26
N-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-구아니딘
실시예 10 에서 수득한 화합물 (1.24 g) 을 트리플루오로아세트산 (10 ml) 에 용해시키고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (562 mg) 을 수득한다.
실시예 27
N'-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-N,N-디메틸-구아니딘 히드로클로리드
실시예 11 에서 수득한 화합물 (2.69 g) 을 물 (10 ml) 중 트리플루오로아세트산 (10 ml) 의 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화수소-디에틸 에테르 용액으로 처리하여 목적하는 화합물 (897 mg) 을 수득한다.
실시예 28
({5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 12 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 161 - 163 ℃
실시예 29
({5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸이미노}-피페리딘-1-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 13 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 30
N-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-N'-메틸-구아니딘 히드로클로리드
실시예 14 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 71 - 74 ℃ (분해)
실시예 31
2-아미노-3-{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-3,5-디히드로-이미다졸-4-온 히드로클로리드
실시예 15 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 210 - 232 ℃ (분해)
실시예 32
메틸[2-(N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-에톡시]-아세테이트
메틸 (2-아미노-에톡시)-아세테이트의 트리플루오로아세트산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 33
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-[2-(2-히드록시-에톡시-에틸)]-구아니딘
2-(2-아미노-에톡시)-에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 34
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-(2-히드록시-에틸)-구아니딘
2-아미노-에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 35
t-부틸 [N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N-(2-히드록시-에틸)-구아니디노]-아세테이트
t-부틸 3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 36
4-[(t-부톡시카르보닐)-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸]-모르폴린-3-올
피페리딘-2-올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 37
(t-부톡시카르보닐)-({3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 18 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 38
(t-부톡시카르보닐)-({3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 19 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 39
N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N,N-디에틸-구아니딘 메탄술포네이트
참고예 2 에서 수득한 화합물 (5.0 g) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.8 ml) 을 첨가한 후, 40 % 디메틸아민 수용액 (2.84 ml) 을 빙냉하에 적가한다. 이어서, 아세토니트릴 (10 ml) 중 질산은 (2.05 g) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 클로로포름으로 세척한 후, 모액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 83 % (V/V) 트리플루오로아세트산 수용액 (100 ml) 에 용해시키고, 용액을 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 용매를 톨루엔으로 공비 증류한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제한다 (헥산/에틸아세테이트 = 4/1). 정제된 생성물을 1,4-디옥산에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.56 ml) 으로 처리하여 목적하는 화합물 (3.42 g) 을 수득한다.
녹는점 154 - 155 ℃
실시예 40
N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-구아니딘 메탄술포네이트
비스-(2-메톡시-에틸)-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 41
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-피롤리딘-1- 일-메틸)-아민 메탄술포네이트
피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 182 - 183 ℃ (분해)
실시예 42
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-피페라진-1-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 185 ℃ (분해)
실시예 43
[{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민 메탄술포네이트
1-메틸-피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 186 - 187 ℃ (분해)
실시예 44
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘
2-모르폴린-4-일-에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 45
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘
2-메톡시-에틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 46
({3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 37 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 94 - 99 ℃
실시예 47
({3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 38 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 48
메틸 [2-(N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니디노)-에톡시]-아세테이트
실시예 32 에서 수득한 화합물 (5.74 g) 에 트리플루오로아세트산 (15.0 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름 단독 클로로포름/메탄올 = 99/1 39/1) 목적하는 화합물 (4.32 g) 을 수득한다.
실시예 49
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-[2-(2-히드록시-에톡시-에틸)]-구아니딘
실시예 33 에서 수득한 화합물 (5.09 g) 에 트리플루오로아세트산 (10 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 공비 증류하여 용매를 제거하고, 이어서 잔류물을 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 용액을 4 N 염화수소/디에틸 에테르 용액으로 처리한 후, 감압하에 농축시킨다. 농축액을 클로로포름으로 희석한 후, 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 이어서 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름 단독 클로로포름/메탄 = 30/1) 목적하는 화합물 (3.34 g) 을 수득한다.
실시예 50
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘
실시예 34 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 49 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 51
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 20 에서 수득한 화합물 (4.57 g) 을 시아노모르폴린 (8.64 g) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.26 g) 을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 130 ℃ 에서 8 시간 동안 환류 하에 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸아세테이트 = 2/1 1/2) 목적하는 화합물 (1.53 g) 을 수득한다.
실시예 52
(모르폴린-4-일-{3-[1-(3-페녹시-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-아민
참고예 25 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 51 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 53
({3-[1-에톡시-1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
참고예 21 에서 수득한 화합물 (5.0 g) 을 시아노모르폴린 (7.75 g) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.24 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 130 ℃ 에서 8 시간 동안 환류 하에 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제한다 (헥산/에틸아세테이트 = 2/1 1/2). 정제된 생성물을 1,4-디옥산에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.34 ml) 을 빙냉하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 조생성물을 이소프로판올로부터 재결정법으로 정제하여 목적하는 화합물 (850 mg) 을 수득한다.
녹는점 158 - 160 ℃
실시예 54
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
1) 수소화나트륨 (25 mg, 60 % 유성) 을 참고예 26 에서 수득한 화합물 (118 mg, 93 % e.e.) 의 테트라히드로푸란 용액 (4 ml) 에 질소 대기하에 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 40 ℃ 에서 10 분간 교반한다. 빙냉하에 다시 냉각시키고, 이어서 시아노모르폴린 (0.084 ml) 을 첨가한 후, 온도를 실온으로 하고 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 희석한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸아세테이트 = 1/1 1/4) 목적하는 화합물 (137 mg, 93 % e.e.) 을 수득한다.
2) ({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 (3 g) 을 제조용 광학 활성 컬럼 (CHIRALCEL OD, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.의 등록 상표, 2 cm ×25 cm) 을 사용하여 분리하여, 목적하는 화합물 (1.5 g) 을 수득한다.
분리 조건:
용리액 : 헥산/에탄올 = 100/15
관찰 파장 : 254 nm
유량 : 20 ml/분
실시예 55
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
1) 참고예 27 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
2) 실시예 54 와 동일한 과정으로 분리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 56
({3-[1-(2-플루오로-2',3',4',5',6'-펜타듀테로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 29 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 57
({3-[1-(2-플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 30 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 58
({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 31 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 59
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 22 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 60
[(3-비페닐-4-일메틸-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민
참고예 28 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 61
{[3-(1-비페닐-4-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 23 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 62
{[3-(1-비페닐-4-일-1-메틸-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 24 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 63
({3-[1-(2-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 32 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 64
4'-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-2'-플루오로-비페닐-4-올
실시예 63 에서 수득한 화합물 (5.16 g) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 질소 대기하에 용해시킨 후, 삼브롬화붕소 (1.6 ml) 의 염화메틸렌 용액 (40 ml) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 온도를 실온까지 올리고, 실온에서 3 시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 15 % 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트 및 메탄올로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름 단독 클로로포름/메탄올 = 50/1 33/1) 목적하는 화합물 (2.67 g) 을 수득한다.
실시예 65
4'-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-2'-플루오로-비페닐-2-올
실시예 57 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 64 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 66
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-[2-히드록시-에톡시-에틸)]-구아니딘 히드로클로리드
실시예 49 에서 수득한 화합물 (3.34 g) 을 1,4-디옥산에 용해시키고, 4 N 염산으로 처리하여 목적하는 화합물 (521 mg) 을 수득한다.
녹는점 127 - 128 ℃
실시예 67
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-히드록시-에틸)-구아니딘 히드로클로리드
실시예 50 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 68
4'-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-2'-플루오로-비페닐-4-올 히드로클로리드
실시예 64 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 195 - 210 ℃ (분해)
원소 분석:
계산치: C 59.13, H 5.41, N 12.54
실측치: C 59.05, H 5.26, N 12.47
실시예 69
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘 히드로클로리드
실시예 44 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 70
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-메톡시-에틸)-구아니딘 히드로클로리드
실시예 45 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 71
2-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-4-온 히드로클로리드
실시예 35 에서 수득한 화합물 (3.3 g) 을 테트라히드로푸란 (30 ml) 에 용해시키고 진한 염산을 첨가한 후, 용액을 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로부터 재결정법으로 정제하여 목적하는 화합물 (1.4 g) 을 수득한다.
녹는점 159 - 167 ℃ (분해)
실시예 72
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 51 에서 수득한 화합물 (1.53 g) 을 1,4-디옥산에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.27 ml) 을 빙냉하에 첨가한 후, 용액을 30 분간 교반한다. 이어서, 1,4-디옥산으로부터 재결정법으로 정제하여 목적하는 화합물 (1.89 g) 을 수득한다.
실시예 73
(모르폴린-4-일-{3-[1-(3-페녹시-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 52 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 74
({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 58 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 75
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 59 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 76
[(3-비페닐-4-일메틸-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민 메탄술포네이트
실시예 60 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 77
{[3-(1-비페닐-4-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민 메탄술포네이트
실시예 61 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 78
{[3-(1-비페닐-4-일-1-메틸-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민 메탄술포네이트
실시예 62 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 79
({3-[1-(2-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 63 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 187 - 189 ℃ (분해)
실시예 80
[2-(N'-(t-부톡시카르보닐)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일)-구아니디노)-에톡시]-아세트산
실시예 32 에서 수득한 화합물 (52 mg) 을 테트라히드로푸란 (1 ml) 에 용해시키고, 5 % 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 을 첨가한 후, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 목적하는 화합물 (25 mg) 을 수득한다.
실시예 81
소듐 [2-(N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸-이속사졸-5-일}-구아니디노)-에톡시]-아세테이트
실시예 48 에서 수득한 화합물 (4.32 g) 을 테트라히드로푸란 (80 ml) 에 용해시키고, 5 % 수산화나트륨 수용액 (80 ml) 을 첨가한 후, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 여과하고, 이어서 고체 물질을 에틸아세테이트 및 물로 세척한다. 여과액을 농축시킨 후, 고체 물질을 여과로써 다시 분리한 후, 에틸아세테이트 및 물로 세척한다. 합한 조결정을 물로부터 재결정법으로 정제하여 목적하는 화합물 (3.08 g) 을 수득한다.
실시예 82
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 54 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 134 - 136 ℃
실시예 83
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 히드로클로리드
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 66 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 134 - 136 ℃
실시예 84
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 포스페이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 인산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 85
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 포스페이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 84 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm : 실시예 84 와 동일
IR (neat) [cm-1]: 실시예 84 와 동일
[α]D 20 = +27.7°(c : 0.52, MeOH)
실시예 86
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 메탄술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 166 - 167 ℃
실시예 87
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일)-아민 메탄술포네이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 162 - 165 ℃
실시예 88
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 벤젠술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 벤젠술폰산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 89
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 벤젠술포네이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 88 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm : 실시예 88 과 동일
IR (neat) [cm-1]: 실시예 88 과 동일
[α]D 20 = +16.8°(c : 0.51, MeOH)
실시예 90
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 술페이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 황산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 91
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 술페이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 92
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 D-캄포르술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 D-캄포르-술폰산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 167 - 169 ℃
실시예 93
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 D-캄포르술포네이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 92 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 167 - 168 ℃
실시예 94
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 3-브로모-(+)-캄포르-10-술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 3-브로모-(+)-캄포르-10-술폰산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 95
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 3-브로모-(+)-캄포르-10-술포네이트
실시예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 94 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 96
(R)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 3-브로모-(+)-캄포르-8-술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 3-브로모-(+)-캄포르-8-술폰산으로 처리하여 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 97
(S)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민 3-브로모-(+)-캄포르-8-술포네이트
실시예 54 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 96 과 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 98
({3-[1-(9H-카르바졸-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 34 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 113 ℃ (분해)
실시예 99
{[3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 35 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 100
{[3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민 메탄술포네이트
실시예 99 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
녹는점 71 - 74 ℃ (분해)
실시예 101
({3-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 37 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 102
({3-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 38 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 103
({3-[1-(1H-인돌-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 39 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 104
({3-[1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 41 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 105
{[3-(1-벤조푸란-5-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 43 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 106
{[3-(1-벤조푸란-6-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 45 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 107
(3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-페닐)-페닐-메타논 메탄술포네이트
{3-[1-(5-아미노-이속사졸-3-일)-에틸]-페닐}-페닐-메타논 (일본 특허공개공보 제 63-152,368 호) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54 및 실시예 72 와 동일한 과정으로 목적하는 화합물을 수득한다.
실시예 108
[({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민
실시예 22 에서 수득한 화합물 (2.20 g) 의 유리 형태의 혼합물, 4-모르폴린카르보니트릴 (2.8 ml) 및 아미드나트륨 (0.44 g) 을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 부은 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시키고, 이어서 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 (1.62 g) 을 수득한다.
실시예 109
[({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민 히드로클로리드
실시예 108 에서 수득한 화합물 (1.66 g) 을 1,4-디옥산 (20 ml) 에 용해시키고, 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액 (1.00 ml) 을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하는데, 이 동안 백색 침전물이 분리된다. 반응 혼합물을 100 ℃ 까지 가열하여 침전물을 용해시킨 후, 교반하며 천천히 냉각시킨다. 생성된 백색 침전물을 여과로써 분리하여 목적하는 화합물 (1.19 g) 을 수득한다.
실시예 110
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
트리플루오로아세트산 (4 ml) 을 염화메틸렌 (1 ml) 중 실시예 53 에서 수득한 화합물 (30.0 mg) 의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (20 mg).
녹는점 167.5 ℃ (분해)
실시예 111
{모르폴린-4-일-[3-(1-퀴놀린-3-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-메틸}-아민
참고예 47 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 112
{[3-(1-이소퀴놀린-4-일-에틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 48 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 113
{[3-(1-비페닐-4-일-디메톡시-메틸)-이속사졸-5-일이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-아민
참고예 50 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 114
({3-[디메톡시-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민
참고예 52 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 115
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-페닐-구아니딘
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 116
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-피리딘-3-일-구아니딘
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 117
(t-부톡시카르보닐)-({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-티아모르폴린-4-일-메틸)-아민
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 118
1-([(t-부톡시카르보닐)-아미노]-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-피페리딘-4-온
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 119
1-([(t-부톡시카르보닐)-아미노]-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-피페리딘-4-올
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 120
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-히드록시-구아니딘
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 121
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N"-메톡시-구아니딘
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 122
N-(t-부톡시카르보닐)-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-N"-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니딘
실시예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 123
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-페닐-구아니딘
실시예 115 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 124
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-피리딘-3-일-구아니딘
실시예 116 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 125
({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-티아모르폴린-4-일-메틸)-아민
실시예 117 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 126
1-(아미노-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-피페리딘-4-온
실시예 118 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 127
1-(아미노-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-피페리딘-4-올
실시예 119 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 128
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-히드록시-구아니딘
실시예 120 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 129
N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-메톡시-구아니딘
실시예 121 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 130
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N'-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-구아니딘
실시예 122 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 48 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 131
[(3-{1-메틸-1-[3-(2-페닐-[1,3]디옥소란-2-일)-페닐]-에틸}-이속사졸-5-일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아민
참고예 53 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 132
(3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸}-페닐)-페닐-메탄온
실시예 131 에서 수득한 화합물 (8.8 mg) 을 90 % 의 아세트산 수용액 (2 ml) 에 용해시키고 40 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 생성 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 수득한다 (8.3 mg).
실시예 133
(모르폴린-4-일-{3-[1-(6-페닐-피리딘-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-아민
참고예 55 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 134
(모르폴린-4-일-{3-[1-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-메틸)-아민
참고예 57 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 실시예 54 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 1
1-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일-티오우레아 (일본 특개소 63-152368) (3.03 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (90 ml) 에 용해시키고, 이에 요오드화메틸 (1.51 g) 및 탄산칼륨 (0.86 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (2.67 g).
참고예 2
1-(t-부톡시카르보닐)-3-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
테트라히드로푸란 (80 ml) 에 수소화나트륨 (4.22 g, 오일중 60 %) 을 현탁시키고, 참고예 1 에서 수득한 화합물 (25.0 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액을 빙냉하에 적가한 후, 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 t-부틸 아지도포르메이트 (15.1 g) ("Organic Syntheses" Coll. Vol. 5, John Wiley and Sons, Inc., New York (1973), p 157) 의 용액을 65 분 간 서서히 적가하고, 생성 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 교반한 후, 실온하에 하룻밤 동안 방치시킨다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (21.1 g).
녹는점 124 - 126 ℃ (분해)
참고예 3
3-벤조일-1-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-1-메틸-티오우레아
{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-메틸-아민 (4.06 g), 피리딘 (40 ml) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (2.5 g) 로 이루어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (5.28 g).
녹는점 115 - 116 ℃
참고예 4
3-벤조일-1-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-1,2-디메틸-이소티오우레아
N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 참고예 3 에서 수득한 화합물 5.22 g 의 용액에 탄산칼륨 (4.1 g) 및 요오드화메틸 (1.25 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 물을 첨가한 후 추출한다. 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (4.87 g).
녹는점 124 - 126 ℃ (분해)
참고예 5
에틸 5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-히드록시-4-옥소-헥스-2-에노에이트
3-(2-플루오로-비페닐-4-일)-부탄-2-온 (116 mg) (일본 특개소 54-144347) 을 톨루엔 (2 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (29 mg, 오일중 60 %) 을 첨가하고, 혼합물을 실온하에 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 디에틸 옥살레이트 (105 mg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 40 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (163 mg).
참고예 6
에틸 5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-카르복실레이트
참고예 5 에서 수득한 화합물 (163 mg) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (40 mg) 을 에탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 생성 용액을 60 ℃에서 9 시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (143 mg).
참고예 7
{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일}-메탄올
참고예 6 에서 수득한 화합물 (2.45 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 리튬 알루미늄 히드리드 (300 mg) 를 첨가한 후, 생성 용액을 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌으로 재결정하여 목적 화합물을 수득한다 (2.09 g).
녹는점 127 - 127.5 ℃
참고예 8
3-브로모메틸-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸
참고예 7 에서 수득한 화합물 (2.03 g) 을 염화메틸렌 (80 ml) 중에 용해시키고, 4불화탄소 (3.40 g) 및 트리페닐포스핀 (2.69 g) 을 첨가한 후, 생성 용액을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (6.83 g).
녹는점 102 - 103 ℃
참고예 9
3-아지도메틸-5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸
참고예 8 에서 수득한 화합물 (2.08 g) 및 나트륨아지드 (749 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중에 용해시키고, 생성 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (1.85 g).
참고예 10
{5-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-3-일메틸}-아민
참고예 9 에서 수득한 화합물 (1.82 g) 을 테트라히드로푸란 (15 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 (641 mg) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 교반한다. 메탄올 (3 ml) 을 1 시간 동안 적가하고 3 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 1 N HCl 수용액 (6 ml) 을 첨가하고 분리한다. 수성층을 헥산으로 세척하고, 15 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 11 로 조절한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 을 수득한다 (1.13 g).
참고예 11
N',N"-디-(t-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-구아니딘
1,3-디-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-이소티오우레아 (3.00 g) (일본 특개평 2-3661) 를 50 % 디메틸아민 수용액 (40 ml) 에 용해시키고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (2.58 g).
실시예 12
(t-부톡시카르보닐)-[(t-부톡시카르보닐)-이미노-피페리딘-1-일-메틸]-아민
참고예 11 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 13
(t-부톡시카르보닐)-[(t-부톡시카르보닐)-이미노-모르폴린-4-일-메틸]-아민
참고예 11 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 14
1,3-디-(t-부톡시카르보닐)-1,2-디메틸-이소티오우레아
1,3-디-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-이소티오우레아 (2.00 g) (일본 특개평 2-3661) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해시키고, 60 % 수소화나트륨 (331 mg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 요오드화메틸 (1.96 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (2.07 g).
참고예 15
에틸 [1,3-디-(t-부톡시카르보닐)-2-메틸-이소티오우레이도]-아세테이트
참고예 14 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 16
1-{3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
질소 분위기하에, 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피온산 (15.0 g) 을 에탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 진한 황산 (1 ml) 을 첨가하고, 용액을 환류하에 가열하며 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트를 수득한다.
테트라히드로푸란 (100 ml) 을 수소화나트륨 (4.34 g, 오일중 60 %) 에 첨가하고, 테트라히드로푸란 (150 ml) 에 상기 에스테르 (약 17.0 g) 및 아세토니트릴 (7.56 ml) 을 용해시켜 수득한 용액을 환류하 가열하면서 1 시간 동안 적가한다. 환류하에 가열하며 6 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 4-(4-이소부틸-페닐)-3-옥소-펜타니트릴을 수득한다 (10.2 g).
시아노케톤 (10.2 g) 을 에탄올 (150 ml) 중에 용해시키고, 피리딘 (30 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (6.17 g) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 중화된 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일-아민 (11.35 g) 을 수득한다.
상기 이속사졸 (11.35 g) 을 에틸렌 디클로리드 (200 ml) 에 용해시키고, 벤조일 이소티오시아네이트 (11.9 ml) 를 첨가한 후, 생성 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 소량의 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 로 분리한 후 톨루엔으로부터 재결정하여 정제하여 1-벤조일-3-{3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일}-티오우레아를 수득한다 (4.65 g).
상기 티오우레아 (4.65 g) 를 테트라히드로푸란 (50 ml) 에 용해시킨 후, 메탄올 (50 ml) 및 탄산칼륨 (3.15 g ) 을 첨가한 후, 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 소량의 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축시켜 3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일-티오우레아를 수득한다 (15.52 g).
상기 티오우레아를 사용한 것을 제외하면 참고예 1 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 17
1-{3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산을 사용한 것을 제외하면 참고예 16 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 18
1-(t-부틸카르보닐)-3-{3-[1-(4-이소부틸-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
참고예 16 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 19
1-(t-부톡시카르보닐)-3-{3-[1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-2-메틸-이소티오우레아
참고예 17 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 2 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 20
3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 (15.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (6.14 g, 오일중 60 %) 을 첨가하고 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 요오도메탄 (9.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반한다. 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 정제하여 메틸 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-메틸-프로피오네이트를 수득한다 (14.2 g).
수소화나트륨 (2.70 g, 오일중 60 %) 에 테트라히드로푸란 (100 ml) 을 첨가한 후, 상기 에스테르 (12.2 g) 및 아세토니트릴 (4.66 ml) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중에 용해시켜 수득한 용액을 환류하 가열하며 1 시간 동안 적가한다. 생성 혼합물을 환류하 가열하며 8 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 소량의 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 정제하여 4-(2-플루오로-비페닐-4-일)-4-메틸-3-옥소-펜타니트릴을 수득한다 (6.27 g).
상기 시아노케톤 (9.98 g) 을 에탄올 (200 ml) 에 용해시킨 후, 피리딘 (40 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (2.47 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (7.00 g).
참고예 21
3-[1-에톡시-1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, 에틸 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-2-히드록시-프로피오네이트 (15.0 g) (일본 특개소 52-105,144) 를 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (4.16 g, 오일중 60 %) 을 빙냉하에 첨가한 후, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 요오도에탄 (10.4 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 12 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 소량의 물 및 에탄올을 첨가한 후, 톨루엔을 사용하여 용매를 공비 증류하여 제거한다. 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 에틸 2-에톡시-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)프로피오네이트를 수득한다.
수소화나트륨 (4.16 g, 오일중 60 %) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 의 혼합물에, 상기 에스테르 및 아세토니트릴 (5.43 ml) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 환류하 가열하며 1 시간 동안 적가한다. 환류하 가열하며 4 시간 동안 교반한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 에탄올을 첨가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축시켜 시아노케톤 유도체인 4-에톡시-4-(2-플루오로-비페닐-4-일)-3-옥소-펜타니트릴을 수득한다.
상기 시아노케톤을 에탄올 (300 ml) 에 용해시키고, 피리딘 (60 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (5.42 g) 를 첨가한 후, 생성 혼합물을 50 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (11.3 g).
참고예 22
3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로필]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, 메틸 (2-플루오로-비페닐-4-일)-아세테이트 (5.0 g) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (8.29 g, 오일중 60 %) 을 빙냉하에 첨가한 후, 생성 혼합물을 30 분간 교반한다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (100ml) 를 첨가하고, 1,2-디브로모에탄 (17.6 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 4 N 염산-1,4-디옥산 용액 (60 ml) 을 첨가하고, 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 20/1) 로 정제하여 메틸 1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실레이트 (4.28 g) 를 수득한다.
상기 에스테르로부터, 참고예 20 의 후반부에 기술한 바와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득한다.
참고예 23
3-(1-비페닐-4-일-에틸)-이속사졸-5-일아민
에틸 4-비페닐아세토아세테이트와 모노메틸화시킨 후에, 참고예 20 의 후반부에 기술한 바와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 24
3-(1-비페닐-4-일-1-메틸-에틸)-이속사졸-5-일아민
에틸 4-비페닐아세토아세테이트와 디메틸화시킨 후에, 참고예 20 의 후반부에 기술한 바와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 25
3-[1-(3-페녹시-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일아민
칼슘 2-(3-페녹시-페닐)-프로피오네이트를 사용하여, 참고예 20 의 후반부에 기술한 바와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 26
(R)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, t-부틸 시아노-아세테이트 (0.57 ml) 를, 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 수소화나트륨 (160 mg, 오일 중 60 %) 의 혼합물에 빙냉하에 교반하며 첨가한다. 생성 혼합물을 빙냉하에 10 분간 교반하고, 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 다시 0 ℃에서 교반한다. 개별적으로, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.26 ml) 를, (R)-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 (449 mg, 93 % e.e.) 및 N-메틸모르폴린 (0.22 ml) 의 테트라히드로푸란 용액 (20 ml) 에 - 15 ℃에서 교반하며 적가한다. 5 분 후, 생성 용액을 이전 혼합물에 적가한다. 20 분 후, 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축한다. 이렇게 수득한 점성 잔류물에 히드록실아민 히드로클로리드 (278 mg) 및 에탄올 (10 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 4 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 증류하여 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 잔류물에 첨가한 후, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 3/2) 로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (226 mg, 93 % e.e.).
참고예 27
(S)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
(S)-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산을 사용한 것을 제외하면 참고예 26 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 28
3-비페닐-4-일메틸-이속사졸-5-일아민
4-비페닐-아세토아세트산을 사용하여, 참고예 20의 후반부에 기술된 방법에 따라 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 29
3-[1-(2-플루오로-2',3',4',5',6'-펜타듀테리오-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, 벤젠 듀테라이드 (56 ml) 및 물 (6 ml) 을 아질산나트륨 (4.87 g) 에 첨가하고, 생성 혼합물을 60 ℃에서 교반한다. 생성 용액에, 벤젠 듀테라이드 (19 ml) 중에 디메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-메틸-말로네이트 (10.0 g) (일본 특개평 2-223,542) 및 빙초산 (4.24 g) 을 용해시켜 수득한 용액을 교반하면서 3 시간 동안 적가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 생성 용액을 황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 85 % 황산 수용액 (17.7 ml) 에 용해시키고, 생성 용액을 톨루엔-헥산으로 추출한다. 생성물을 1 N 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 13/1) 로 정제하여 디에틸 2-(2-플루오로-2',3',4',5',6'-펜타듀테리오-비페닐-4-일)-2-메틸-말로네이트 (5.99 g) 를 수득한다.
상기 에스테르 (5.98 g) 를 에탄올 (39 ml) 에 용해시킨 후, - 15 ℃에서 50 % 수산화나트륨 수용액 (3.42 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온하에 6 시간 동안 교반한다. 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 3 N 염산으로 용액의 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 수성층을 pH 1 로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시킨다. 빙초산 (4.24 g) 을 잔류물에 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에 17 시간 동안 가열한다. 생성물을 빙냉하에 냉각시키고 물 (12 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 여과하고, 잔류물을 50 % 아세트산으로 세척하여 2-(2-플루오로-2',3',4',5',6'-펜타듀테리오-비페닐-4-일)-프로피온산 (3.84 g) 을 수득한다.
상기 카르복실산 (3.84 g) 을 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 톨루엔 (10 ml) 및 진한 황산 (50 mg) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 60 내지 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산나트륨으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(2-플루오로-2',3',4',5',6'-펜타듀테리오-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (4.26 g) 를 수득한다.
테트라히드로푸란 (30 ml) 을 수소화나트륨 (1.11 g, 오일중 60 %) 에 첨가하고, 이 용액에, 상기 에스테르 (4.26 g) 및 아세토니트릴 (1.14 g) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 환류하에 가열하며 40 분 동안 적가한다. 환류하에 가열하며 2 시간 동안 교반한 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 이소프로판올 (15 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 3 N 염산으로 빙냉하에 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 피리딘 (7 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (2.13 g) 를 첨가한 후, 생성 혼합물을 실온하에 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 소량의 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 클로로포름으로 재결정하여 정제하여 목적 화합물 (3.24 g) 을 수득한다.
참고예 30
3-[1-(2-플루오로-2'-메톡시-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하면 참고예 29와 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 31
3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에, 염화메틸렌 (100 ml) 을 염화알루미늄 (20.1 g) 에 첨가하고, 여기에 2-플루오로비페닐 (20.0 g) 및 아세틸클로리드 (10.7 ml) 를 염화메틸렌 (100 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 실온하에 적가한다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 소량의 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 정제하여 1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에탄온 (17.53 g) 을 수득한다.
상기 케톤 (17.53 g) 을 모르폴린 (130 ml) 에 용해시키고, 황 (5.25 g) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 10 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산 (500 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 정제하여 2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-모르폴린-4-일-에탄티온 (21.69 g) 을 수득한다.
이 화합물을 에탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 15 % 수산화나트륨 수용액 (50 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 4 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 농축시키고, 희석된 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 에탄올로 재결정하여 정제하여 (2'-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산 (13.46 g) 을 수득한다.
디이소프로필아민 (16.4 ml) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시키고, 헥산 중 n-부틸리튬 용액 (30.3 ml, 1.66 M) 을 빙냉하에 첨가하고, 생성 혼합물을 15 분간 교반한다. 이어서, 여기에 상기 카르복실산 (13.44 g) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 빙냉하에 첨가하고, 헥사메틸포스포러스 트리아미드 (40 ml) 를 첨가한 후, 생성 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 교반한다. 또한 요오도메탄 (3.63 ml) 을 생성 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 10 % 염산 (500 ml) 을 첨가하고, 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축시켜 2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 (16.64 g) 을 수득한다.
상기 카르복실산을 에탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 진한 황산 (2 ml) 을 용액에 첨가한 후, 용액을 환류하에 가열하며 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 에틸 2-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (9.26 g) 를 수득한다.
테트라히드로푸란 (100 ml) 을 수소화나트륨 (2.12 g, 오일중 60 %) 에 첨가하고, 여기에 상기 에스테르 (9.62 g) 및 아세토니트릴 (3.67 ml) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 환류하에 가열하며 1 시간 동안 첨가한다. 5 시간 동안 환류하에 가열한 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고, 소량의 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 3/1) 로 정제하여 4-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-3-옥소-펜타니트릴 (7.33 g) 을 수득한다.
상기 시아노케톤을 에탄올 (120 ml) 에 용해시키고, 피리딘 (20 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (2.86 g) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 4/1) 로 정제하여 목적 화합물 (6.31 g) 을 수득한다.
참고예 32
3-[1-(2-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 (104.2 g) 을 메탄올 (410 ml) 에 용해시키고, 진한 황산 (60.2 g) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 40 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 메틸 2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (110.2 g) 를 수득한다.
질소 분위기하에, 에틸렌디클로리드 (700 ml) 를 염화알루미늄 (125.1 g) 에 첨가한 후, 2-플루오로비페닐 (20.0 g) 을 첨가한다. 아세틸클로리드 (73.7 g) 을 에틸렌디클로리드 (300 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 빙냉하에 2 시간 동안 적가한다. 20 내지 30 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 40 내지 60 ℃로 승온시키고, 3 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸렌디클로리드로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 10/1 →7/1) 로 정제하여 메틸 2-(4'-아세틸-2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (107.6 g) 를 수득한다.
상기 에스테르 (109.6 g) 을 염화메틸렌 (670 ml) 에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (110.3 g) 을 실온하에 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 20 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, m-클로로퍼벤조산을 여과하여 제거하고, 잔류물을 20 % 나트륨 티오술페이트 수용액으로 세척한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 모액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축한다. 잔류물을 헥산-에틸아세테이트 (130/1) 로 재결정하여 정제하여 메틸 2-(4'-아세톡시-2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (97.0 g) 을 수득한다.
이 화합물을 메탄올 (1,000 ml) 에 용해시키고, 20 % 수산화나트륨 수용액 (200 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 35 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 농축시키고, 물 (1,500 ml) 을 첨가하고 4 N 염산을 첨가하여 pH 를 1 로 조절한다. 침전물을 물로 세척하고, 60 ℃에서 진공 건조하여 2-(2-플루오로-4'-히드록시-비페닐-4-일)-프로피온산 (68.6 g) 을 수득한다.
상기 카르복실산 (67.6 g) 을 아세톤 (1,300 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (100.9 g) 및 디메틸 술페이트 (92.1 g) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다.
상기 잔류물에 메탄올 (1,000 ml) 을 첨가한 후, 20 % 수산화나트륨 수용액 (150 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 35 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 농축시키고 물 (1,000 ml) 을 첨가한 후, 4 N 염산을 첨가하여 pH를 1 로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축한다.
상기 잔류물을 에탄올 (300 ml) 에 용해시키고, 진한 황산 (34.4 g) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 환류하에 가열하며 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(2-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피오네이트 (82.9 g) 를 수득한다.
테트라히드로푸란 (300 ml) 을 수소화나트륨 (19.7 g, 오일중 60 %) 에 첨가하고, 상기 에스테르 (82.9 g) 및 아세토니트릴 (20.3 g) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시켜 수득한 용액을 45 분간 적가한다. 환류하에 가열하며 1.5 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이소프로판올 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 3 N 염산으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 4-(2-플루오로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-3-옥소-펜타니트릴 (89.1 g) 을 수득한다.
상기 시아노케톤을 에탄올 (200 ml) 에 용해시킨 후, 피리딘 (60 ml) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (38.1 g) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하여 목적 화합물 (79.36 g) 을 수득한다.
참고예 33
메틸 2-(9H-카르바졸-2일)-프로피오네이트
카르바졸을 사용한 것을 제외하면 공지된 방법 [P.S. Manchand et al., Heterocycles, 39, 833 (1994)]과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 34
3-[1-(9H-카르바졸-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 33 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 35
3-(2-플루오로-비페닐-4-일메틸)-이속사졸-5-일아민
(2-플루오로-비페닐-4-일)-아세트산을 사용한 것을 제외하면 참고예 26 과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 36
에틸 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-프로피오네이트
질소 분위기하에, 60 % 수소화 나트륨 (1.13 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (65 ml) 중 에틸 3,4-에틸렌디옥시페닐아세테이트 (6.00 g) [M. Sasamoto, Chem. Pharm. Bull., 8, 324 (1969)] 의 용액에 빙냉하에 첨가한다. 이어서, 요오드화 메틸 (1.76 ml) 를 적가하고, 생성 혼합물을 빙냉하에 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한 후, 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (5.57 g).
참고예 37
3-[1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 36 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 38
3-[1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
에틸 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 [L.K. Mehta et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1488 (1997)] 를 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 39
3-[1-(1H-인돌-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
에틸 2-(1H-인돌-3-일)-프로피오네이트 [M. Julia et al., Bull Soc. Chim. Fr. 2291 (1966)] 를 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 40
메틸 2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-프로피오네이트
1-메틸-2-(2'-카르복시메톡시비닐)인돌 [F.E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 95, 7146 (1973)] (335 mg), 10 % 팔라듐/활성 탄소 (50 mg) 및 테트라히드로푸란 (4 ml) 의 혼합물을 실온하에 30 분 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (168 mg).
참고예 41
3-[1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 40 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 42
에틸 2-벤조푸란-5-일-프로피오네이트
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 5-벤조푸란카르보니트릴 (일본 특개평 9-124,631) (1.30 g) 의 용액에 0.87 M 메틸 마그네슘 브로마이드-테트라히드로푸란 용액 (21 ml) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에 4 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 진한 황산으로 산성화시키고, 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출 용액을 물로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1-벤조푸란-5-일-에탄온을 수득한다 (1.21 g).
1-벤조푸란-5-일-에탄온 (850 mg), 트리메틸실릴 시아니드 (0.85 ml), 요오드화 아연 (34 mg) 및 클로로포름 (21 ml) 의 혼합물을 질소 분위기하에 3.5 시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 시아노 화합물을 수득한다 (1.21 g).
아세트산 (10 ml) 중 상기 시아노 화합물 (1.21 g) 의 용액에 염화 주석 (II) 2수화물을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온하에 10 분간 교반한 후, 진한 염산 (20 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온하에 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 추가로 100 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 및 교반하고, 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출 용액을 물로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물에 에탄올 (4 ml) 및 진한 황산 (0.05 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 80 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 및 교반한다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 추출 용액을 물로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (601 mg).
참고예 43
3-(1-벤조푸란-5-일-에틸)-이속사졸-5-일아민
참고예 42 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 44
에틸 2-벤조푸란-6-일-프로피오네이트
참고예 42의 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 45
3-(1-벤조푸란-6-일-에틸)-이속사졸-5-일아민
참고예 44 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 46
(S)-3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 27 의 화합물의 다른 제조 방법으로서, 하기의 방법을 수행하였다 : 질소 분위기하에, 테트라히드로푸란 (73 ml) 및 리튬 아미드 (1.61 g) 의 혼합물을 68 ℃ 로 가열하고, t-부틸 시아노아세테이트 (11.1 g) 를 적가한다. 이어서, 내용물의 양이 30 g 이 될 때까지 혼합물에 질소를 불어넣으며 용액을 농축시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 내용물의 양을 50 g 으로 조절하고, 생성 혼합물을 - 10 ℃로 냉각한다. 별개의 반응 용기에, 질소 분위기하에 (S)-2-(2-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 (10.1 g, 99 % e.e.) 및 N-메틸모르폴린 (5.2 ml) 의 테트라히드로푸란 용액 (27 ml) 을, - 10 ℃에서 이소부틸클로로포르메이트 (5.57 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (27 ml) 에 적가한다. 10 분 후, 이 용액을 이전 혼합물에 적가하고, 1 시간 후, 물 (202 ml) 을 첨가한 후, 생성 혼합물을 실온하에 하룻밤 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 분리하고, 감압하에 건조시켜 목적 리튬염을 수득한다 (13.4 g).
Na2HPO4 (826 ml) 를 물 (11.6 g) 에 용해시키고, 생성되는 용액을 1 N 인산으로 pH 8.0 으로 조절한 후, 히드록실아민 히드로클로리드 (78.1 g) 을 첨가한다. 생성 혼합물에, 이소프로판올 (11.7 ml) 중 상기 수득한 리튬염 (1.40 g) 의 용액을 80℃ 에서 적가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 되돌리고, 물 (27 ml) 을 혼합물에 첨가하여 목적 화합물을 결정화한다. 결정을 여과하여 분리하고 감압하에 건조시켜 목적 아민을 수득한다 (875 mg, 98 % e.e.).
참고예 47
3-(1-퀴놀린-3-일-에틸)-이속사졸-5-일아민
2-퀴놀린-3-일-프로피온산 메틸에스테르 [T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)] 를 사용한 것을 제외하면 참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일하게 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 48
3-(1-이소퀴놀린-4-일-에틸)-이속사졸-5-일아민
2-이소퀴놀린-4-일-프로피온산 메틸에스테르 [T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (1997)] 를 사용한 것을 제외하면 참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일하게 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 49
비페닐-4-일-디메톡시-아세트산 메틸에스테르
비페닐-4-일-옥소-아세트산 메틸에스테르 (A. T. Jeffries, et al., J. Org. Chem., 46, 2885 (1981)) (10 g), 트리에틸 오르토포르메이트 (43 ml), 메탄올 (60 ml) 및 진한 황산 (3 ml) 의 혼합물을 질소 분위기하에 8.5 시간 동안 환류하에 가열한다. 생성 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 생성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 수득한다 (10.5 g).
참고예 50
3-(비페닐-4-일-디메톡시-메틸)-이속사졸-5-일아민
참고예 49 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일하게 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 51
디메톡시-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-아세트산 메틸에스테르
(1-메틸-1H-인돌-2-일)-옥소-아세트산 메틸에스테르 [F. E. Ziegler, et al., J. Amer. Chem. Soc., 95, 7146 (1973)] 를 사용한 것을 제외하면 참고예 49 의 방법과 동일하게 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 52
3-[디메톡시-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 51 에서 수득한 화합물을 사용한 것을 제외하면 참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일하게 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 53
3-{1-메틸-1-[3-(2-페닐-[1,3]디옥소란-2-일)-페닐]-에틸}-이속사졸-5-일아민
질소 분위기하에 케토프로펜 (10 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 에 용해시킨다. 상기 용액에 수소화나트륨 (3.95 g, 오일중 60 %) 을 첨가하고 교반한다. 교반 30 분 후, 요오드화메틸 (6.1 ml) 을 첨가하고, 10 시간 동안 교반한다. 반응 용액에 빙수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다 (12.78 g).
잔류물의 일부를 벤젠 (100 ml) 에 용해시키고, 생성 용액에 에틸렌글리콜 (10 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (10 g) 을 첨가한 후, 환류하에 200 시간 동안 탈수시킨다. 생성 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다 (9.30 g).
잔류물의 일부 (1.0 g) 를 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 생성 용액에 10 % 수산화칼륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하고, 10 시간 동안 교반한다. 메탄올을 증류, 제거하여 반응 용액을 농축시킨다. 생성물에 2 N 염산을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다 (0.56 g).
한편으로, 테트라히드로푸란 (10 ml) 을 수소화나트륨 (220 mg, 오일중 60 %) 에 첨가하고, 이어서 여기에 t-부틸 시아노아세테이트 (0.76 ml) 를 질소 분위기하에 빙냉하에 첨가한다. 이어서, 생성 혼합물을 빙냉하에 교반하여 t-부틸 시아노아세테이트의 나트륨염을 수득한다.
한편으로, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 상기 수득한 잔류물 (0.56 g) 및 N-메틸모르폴린 (0.24 ml) 의 용액을, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 이소프로필 클로로포르메이트 (0.26 ml) 의 용액에 - 15 ℃에서 교반하에 적가한다. 교반 30 분 후, 생성 용액에 상기 수득한 t-부틸시아노아세테이트의 나트륨염을 적가한다. 1 시간 후, 생성 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켜 점성 잔류물을 수득한다.
상기 잔류물에 히드록실아민 히드로클로리드 (500 mg), 에탄올 (16 ml) 및 피리딘 (4 ml) 을 첨가하고, 50 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올을 증류시켜 제거하여 잔류물을 수득한다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득한다.
잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (37.9 mg).
참고예 54
2-(6-페닐-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸에스테르
문헌 [T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509 (1993)]에 공지된 방법에 따라, 5-브로모-2-페닐피리딘 (J. W. Tilley, et al., J. Org. Chem., 53,386 (1988)) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 55
3-[1-(6-페닐-피리딘-3-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로, 참고예 54 에서 수득한 화합물로부터 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 56
2-(5-페닐-피리딘-2-일)-프로피온산 메틸에스테르
문헌 [T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509 (1993)]에 공지된 방법에 따라, 2-브로모-5-페닐피리딘 (M. G. Knize, et al., Heterocycles, 24, 1815 (1986)) 으로부터 목적 화합물을 수득하였다.
참고예 57
3-[1-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-이속사졸-5-일아민
참고예 20 의 후반부에 기술한 방법과 동일한 방법으로 참고예 56 에서 수득한 화합물로부터 목적 화합물을 수득하였다.
시험예 1
보조제-유도 관절염의 억제
시험 대상으로서 수컷 SD 래트를 사용하였다. 0.5 % 의 농도로 액체 파라핀에 현탁된 가열사멸된 미코박테리움 부티리쿰을 각각의 래트의 우측 뒷발에 피하 주사하였다. 17 일 후, 좌측 뒷발에서도 뚜렷한 2차 염증 징후를 나타내는 동물을 선별하고, 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 현탁된 본 발명의 화합물의 각각을 이들 동물에 5 일간 연속적으로 경구 투여하였다. 투여 종결시의 각각의 뒷발의 부피를 투여 시작시의 부피와 비교하고, 이들 사이의 차이로 부어오름 억제 효과를 평가하였다. 결과를 표 1 내지 3 에 나타낸다.
투여 화합물 경구 복용량(mg/kg) 동물의 수 부종 부피의 증가 (ml)
주사된 발 주사되지 않은 발
대조 - 8 0.29 0.39
실시예 19 의 화합물 25 8 -1.05 -0.55
실시예 20 의 화합물 25 9 -0.63 -0.40
인도메타신 0.5 9 -1.19 -0.77
투여 화합물 경구 복용량(mg/kg) 동물의 수 부종 부피의 증가 (ml)
주사된 발 주사되지 않은 발
대조 - 9 0.86 0.33
실시예 17 의 화합물 25 9 -0.01 -0.24
실시예 18 의 화합물 25 9 -0.48 -0.49
인도메타신 0.5 9 -1.51 -1.05
투여 화합물 경구 복용량(mg/kg) 동물의 수 부종 부피의 증가 (ml)
주사된 발 주사되지 않은 발
대조 - 10 0.01 0.00
실시예 87 의 화합물 25 10 -0.35 -0.24
인도메타신 0.5 10 -0.45 -0.40
시험예 2
알레르기 반응 형태 III의 억제
시험 대상으로서 수컷 BALB/c 마우스를 사용하였다. 생리 식염수에 20 % 의 농도로 양(羊)의 적혈 세포를 현탁시켜 제조한 현탁액을 각각의 쥐의 꼬리에 정맥내 주사하고, 14일 후 상기 과정을 반복하여 동물을 면역시켰다. 5 일 후, 100 % 양의 적혈 세포 현탁액을 각각의 마우스의 오른쪽 뒷발에 피하 주사하여 형태 III 의 알레르기를 유발하고, 주사 3 시간 후, 오른쪽 및 왼쪽 뒷발의 두께를 측정하였다. 오른쪽 및 왼쪽 뒷발의 두께의 차이를 부종의 부피로 취하여 약물의 효능을 평가하였다. 본 발명의 각각의 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 염증을 유도하기 1 시간 후 및 24 시간 전에 경구 투여한다. 표 4 는 화합물투여군과 대조군의 부종의 부피를 비교하여 계산한 부종억제율을 나타낸다.
투여 화합물 경구 복용량(mg/kg) 동물의 수 부종억제율(%)
실시예 17 의 화합물 10 13 13.6
실시예 18 의 화합물 50 13 18.4
레바미솔 50 13 28.9
시험예 3
실험적 알레르기성 뇌척수염에 대한 작용
다발성 경화증의 동물 모델 가운데 하나인 마우스의 실험적 알레르기성 뇌척수염을 이용하여 화합물의 의학적 효과를 평가하였다. 문헌 [Bell et al., J. Immunology, 150: 4085 - 4092, 1993]에 기술된 방법에 따라 실험적 알레르기성 뇌척수염을 유발하였다. 요약하면, Freund 완전 보조제와 혼합된 200 ㎍ 의 미엘린 염기성 단백질(토끼 뇌로부터 제조, sigma)을 생후 8주된 암컷 (PL × SJL) Fl 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) 의 넓적다리에 피하 주사하였다. 감작일 및 이틀 후, 200 ng 의 백일해 독소 (List Biological Laboratories, Campbell, CA) 를 복막내 주사하였다. 증후의 심각성의 정도를 하기 기준에 따라 나타낸다 :
1 : 꼬리 마비
2 : 가벼운 뒷다리 약화
3 : 뒷다리 마비 및/또는 가벼운 앞다리 약화
4 : 완전한 뒷다리 마비 및/또는 보통 내지 심각한 앞다리 약화
5 : 사지 마비 또는 빈사
6 : 사망
본 발명의 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키고, 체중 10 g 당 0.1 ml 의 비율로 경구 투여하였다. 대조군은 단지 0.5 % 메틸셀룰로스 용액만 경구 투여하였다. 감작일로부터 투여를 시작하여 42 일 동안 연속적으로 하루 한번 수행하였다.
수득된 결과를 표 1에 나타낸다. 대조군의 마우스에 있어서, 심각한 실험적 알레르기성 뇌척수염이 유발되었으며, 모든 동물 (마우스 10 마리)은 시험 기간중 신경 마비로 죽었다. 다른 한편, 실시예 22 의 화합물로 처리한 마우스 (50 mg/kg) 에 있어서, 실험적 알레르기성 뇌척수염이 역시 유발되었으나, 증후가 가벼웠고, 10 마리 중 3 마리의 마우스가 죽었다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 이속사졸 유도체 등은 만성 염증 (예컨대 래트 보조제-유도 관절염 등)의 동물 모델, 면역 장애 (예를 들어 마우스 알레르기 반응 형태 III 등)의 동물 모델, 실험적 알레르기성 뇌척수염 마우스 (예를 들어 다발성 경화증 등) 등을 포함한 시험 시스템에서도 현저하게 유효하다. 따라서, 본 발명의 이속사졸 유도체 등은 만성 염증에 대해 명백하게 활성일 뿐만 아니라, 만성 염증에 기인한 면역 장애에도 작용한다. 따라서, 본 발명의 이속사졸 유도체 등은 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질병 및 염증성 질병에도 유효하다.
제조예 1
정제의 제조
모든 성분을 혼합하여 정제를 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하고 이를 정제화하여 제조할 수 있다.
양 (mg/정제)
실시예 85 의 화합물 20
락토스 70
옥수수 전분 17
저치환 히드록시프로필셀룰로스 8히드록시프로필셀룰로스 4
마그네슘 스테아레이트 1
합계 120 mg
제조예 2
정제의 제조
모든 성분을 혼합하여 정제를 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하고 이를 정제화하여 제조할 수 있다.
양 (mg/정제)
실시예 43 의 화합물 20
D-만니톨 60
2염기성 칼슘 포스페이트 25카르멜로스 칼슘 8
히드록시프로필메틸셀룰로스 4
탈크 3
합계 120 mg
제조예 3
캡슐의 제조
모든 성분을 혼합하여 캡슐을 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하고 이를 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.
양 (mg/캡슐)
실시예 69 의 화합물 20
락토스 150옥수수 전분 40
저치환 히드록시프로필셀룰로스 8
마그네슘스테아레이트 2
합계 220 mg
제조예 4
정제의 제조
모든 성분을 혼합하여 캡슐을 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하고 이를 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.
양 (mg/캡슐)
실시예 72 의 화합물 20
D-만니톨 123.5
카르멜로스 칼슘 5
마그네슘 스테아레이트 1.5
합계 150 mg
제조예 5
분말의 제조
모든 성분을 혼합하여 분말을 제조하며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하여 제조한다.
양 (mg/1 g)
실시예 74 의 화합물 40
락토스 750
옥수수 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 1,000 mg
제조예 6
분말의 제조
모든 성분을 혼합하여 분말을 제조할 수 있으며, 필요에 따라, 혼합물을 과립화하여 제조한다.
양 (mg/ 1 g)
실시예 107 의 화합물 40
D-만니톨 700
옥수수 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 1,000 mg
본 발명의 이속사졸 유도체 및 그의 약학상 허용 가능한 염은 자가면역성 질병 [예를 들어 류마티스 관절염, 전신낭창홍진, 전신공피증, 쇼그렌신드롬, 하시모토병, 근무력증, 바세도우병, 아디슨병, 유아당뇨(형태 I 당뇨), 자가면역성 혈액이혼화증 (예를 들어 감형성 빈혈증, 용혈성 빈혈증 및 탁발성 혈소판감소증 등), 궤양성 대장염, 활성 만성 간염, 사구신염, 간질성 폐섬유증, 다발성 경화증 등], 및 염증성 질병 (예를 들어 골관절염, 통풍, 아토피성 피부염 및 건선 등) 의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
[관련출원에 대한 상호참조]
미국 임시출원 제60/048,757호 (1997년 6월 3일 출원)

Claims (18)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
    (식에서, G1 은, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 각각 치환될 수 있는, 비페닐-4-일, 3-벤조일페닐, 4-벤조일페닐, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 페닐피리딜, 페닐피리미디닐, 페닐피리다지닐 또는 페닐피라지닐을 나타내며;
    R23 및 R24 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-4 알킬기, 메톡시 또는 에톡시를 나타내거나, 또는 함께 메틸렌기를 형성하며; 화학식 =C(NR25R26)NR27R28 은 하기 (1), (2) 또는 (3)의 정의와 같다:
    (1) R25 및 R26 은 하기 (a) 또는 (b)의 정의와 같고, R27 및 R28 은 하기 (c) 또는 (d)의 정의와 같다:
    (a) 각각 독립적으로 수소 원자; C1-4 알킬기; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; 페닐; 피리딜; 피리미디닐기; 피리다지닐기; 피라지닐기; 테트라졸릴기; 벤질기; 피리딜메틸기; 피리미디닐메틸기; 피리다지닐메틸기; 피라지닐메틸기; 테트라졸릴메틸기; 히드록실기; C1-3 알콕시기; 또는 -NR39R40를 나타내며, 식에서 R32 는 C1-3 알킬기를 나타내고; R33 및 R34 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내고; R35 는 수소 원자, C1-3 알킬기 또는 -(CH2)m-OR36 [식에서, R36 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타낸다]을 나타내고 ; R37 및 R38 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린 또는 N-메틸피페라진을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있으며; R39 및 R40 은 독립적으로 C1-3 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기를 나타내고; n은 1 내지 3이고 m 은 2 또는 3이다;
    (b) 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린 및 피페라진으로부터 선택되는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성하며, 상기 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기는 C1-6 알킬기, 아미노기, 히드록실기, C1-6 알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다;
    (c) 각각은 독립적으로 수소 원자; C1-4 알킬기; -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)n-CONR33R34; -(CH2)m-OR35; -(CH2)m-NR37R38; 페닐기; 피리딜기; 피리딜메틸기; 또는 히드록실기를 나타내고, R32, R33, R34, R35, R37, R38, n 및 m은 상기 정의와 같다;
    (d) 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티아모르폴린 및 피페라진으로부터 선택되는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성하며, 상기 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기는 C1-6 알킬기, 아미노기, 히드록실기, C1-6 알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있다;
    (2) 두 질소 원자 및 하나의 탄소 원자와 함께 R26 및 R27 은 헥사히드로피리미딘 및 이미다졸리딘으로부터 선택되는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성하며, 상기 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기는 C1-6 알킬기, 아미노기, 히드록실기, C1-6 알콕시기 및 옥소기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있고; R25 및 R28 은 독립적으로 수소 원자, C1-3 알킬기, 아세틸 또는 -(CH2)m-OR36 [식에서, m 및 R36 은 상기 정의와 같다]을 나타낸다;
    (3) 화학식 =C(NR25R26)NR27R28 은 화학식 =C(NR41R42)N=C(NH2)NR43R44 로 표시되는 기를 나타낸다 [식에서, R41 및 R42 는 하기 (a') 또는 (b')의 정의와 같고; R43 및 R44 는 (c') 또는 (d')의 정의와 같다:
    (a') 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이다;
    (b') 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택되는 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다;
    (c') 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기이다; 또는
    (d') 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 포화 질소함유 복소환기를 형성한다]);
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
    (식에서, G2 는 2-플루오로-비페닐-4-일, 2'-플루오로-비페닐-4-일 또는 3-벤조일-페닐을 나타내고; R49 는 메틸을 나타내고; R50 은 수소, 메틸, 메톡시 또는 에톡시를 나타내며; 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 하기 (1"), (2") 또는 (3")의 정의와 같다:
    (1") R51 및 R52 는 하기 (a'"), (b'") 또는 (c'")의 정의와 같고, R53 및 R54 는 하기 (d'"), (e'") 또는 (f'")의 정의와 같다:
    (a'") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다;
    (b'") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3, -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)m-OR35; 또는 -(CH2)m-NR37R38 을 나타내며, 식에서 n, m, R32, R35, R37 및 R38 은 제 1 항에서의 정의와 같다;
    (c'") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 4-위치에서 C1-3 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 C1-3 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
    (d'") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다;
    (e'") 이들 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-COCH3; -(CH2)n-CO2R32; -(CH2)m-OR35; 또는 -(CH2)m-NR37R38 를 나타내고, 식에서 n, m, R32, R35, R37 및 R38 은 상기 정의와 같다;
    (f'") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 모르폴린, 티아모르폴린, 4-위치에서 C1-3 알킬기로 치환될 수 있는 피페라진, 4-위치에서 C1-3 알콕시기로 치환될 수 있는 피페리딘을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
    (2'") 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
    [식에서, R55 는 C1-3 알킬기, 아세틸 또는 -(CH2)m-OR56 을 나타낸다 <식에서, m 은 상기 정의와 같고, R56 은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타낸다>];
    (3'") 화학식 =C(NR51R52)NR53R54 는 화학식 =C(NR57R58)NC=(NH2)NR59R60 으로 표시되는 기이다 [식에서, R57 및 R58 은 하기 (a"") 또는 (b"")의 정의와 같고; R59 및 R60 은 하기 (c"") 또는 (d"")의 정의와 같다:
    (a"") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다;
    (b"") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린을 형성하며, 이들 각각은 1개 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
    (c"") 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다;
    (d"") 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린을 형성하며, 이들 각각은 1개 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
    (식에서, G2, R49 및 R50 은 제 2 항에서의 정의와 같고; 화학식 =C(NR61R62)NR63R64 는 하기 (1'"), (2'") 또는 (3'")의 정의와 같다:
    (1'") R63 및 R64 는 둘 다 수소 원자를 나타내고; R61 및 R62 는 하기 (av), (bv) 또는 (cv)의 정의와 같다:
    (av) 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타낸다;
    (bv) R61 및 R62 중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 -(CH2)n-CO2R32 [식에서, n 및 R32 는 제 1 항에서의 정의와 같다]; -(CH2)m-OR65 [식에서, m 은 2 또는 3 이고, R65 는 수소 원자 또는 C1-3 알킬기, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필을 나타낸다]; 또는 -(CH2)m-NR66R67 [식에서, m 은 상기 정의와 같고, R66 및 R67 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 또는 N-메틸피페라진을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
    (cv) 이들은 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 N-메틸피페라진을 형성하며, 이들 각각은 1 또는 2 개의 메틸기로 치환될 수 있다;
    (2'") 화학식 =C(NR61R62)NR63R64 는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
    [식에서, R68 은 C1-3 알킬기, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필을 나타낸다];
    (3'") R61 및 R62 는 질소 원자와 함께 모르폴린을 형성하고; R63 및 R64 는 함께 아미노-모르폴린-4-일-메틸렌을 형성한다).
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  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염:
    ({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
    [{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
    N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
    ({3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
    [{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
    N-{3-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
    ({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
    [{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
    N-{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
    ({3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-모르폴린-4-일-메틸)-아민;
    [{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일이미노}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸]-아민;
    N-{3-[1-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
    (3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-에틸}-페닐)-페닐-메탄온;
    [3-(1-{5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일}-에틸)-페닐]-페닐-메탄온;
    N-{3-[1-(3-벤조일-페닐)-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘;
    (3-{1-[5-(아미노-모르폴린-4-일-메틸렌아미노)-이속사졸-3-일]-1-메틸-에틸}-페닐)-페닐-메탄온;
    [3-(1-{5-[아미노-(4-메틸-피페라진-1-일)-메틸렌아미노]-이속사졸-3-일}-1-메틸-에틸)-페닐]-페닐-메탄;
    N-{3-[1-(3-벤조일-페닐)-1-메틸-에틸]-이속사졸-5-일}-N'-(2-모르폴린-4-일-에틸)-구아니딘.
  12. 약학상 허용 가능한 담체와 함께, 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 따른 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 자가면역성 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  13. 약학상 허용 가능한 담체와 함께, 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 따른 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 자가 면역성 질병 또는 염증성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조시에 이용되는 이속사졸 유도체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  15. 제 12 항에 있어서, 항류마티스제인 약제학적 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 항염증제인 약제학적 조성물.
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