KR100490003B1 - 1,4-벤조디옥신유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중, A 는 아릴기 또는 (C₃-C₈)시클로알킬기이고, R₁ 및 R₂ 는 각각 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기이고, 또는 R₁ 및 R₂ 는 함께 메틸렌디옥시기를 형성하고, R₃ 는 수소원자 또는 알킬기이고, R₄ 는 수소원자 또는 CO₂R₅ 이고, R₅ 는 수소원자 또는 알킬기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 라디칼이다:

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

(식 중, n 은 1 또는 2 이다)].

상기 화합물은 당뇨병, 고혈당증 및 비만증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

1,4-벤조디옥신 유도체 {1,4-BENZODIOXIN DERIVATIVES}

본 발명은 신규 1,4-벤조디옥신 유도체, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 유효 성분으로 본 발명의 화합물을 함유하는 포유동물에서 당뇨병, 고혈당증 및 비만증의 예방제 및 치료제에 관한 것이다.

당뇨병은 신체내에서 글루코오스를 충분히 이용하지 못하는 질병이다. 이는 혈당 수준의 상승 또는 만성 고혈당증을 유발하며 다양한 합병증이 생긴다. 당뇨병의 치료에서는 혈당 수준을 정상화시키는 것은 매우 중요하다. 이를 위하여, 이제까지는 인슐린 (혈당을 조절하는 호르몬) 의 비경구 투여, 약물의 경구 투여 및 식이요법이 실시되어 왔다. 당뇨병은 유형 I 당뇨병 및 유형 Ⅱ 당뇨병의 2개의 주요 형태로 분류되어진다.

유형 I 당뇨병은 인슐린 결핍의 결과로 기본적으로 인슐린 투여에 의해 개선된다. 반면에, 인슐린 비의존성 당뇨병인 유형 Ⅱ 당뇨병은 인슐린의 정상 또는 심지어 상승된 수준에서 일어난다. 이는 인슐린에 대한 조직 반응이 손상되었음을 의미한다. 유형 Ⅱ 당뇨병의 치료에서는, 인슐린 분비를 촉진하거나 음식물에 함유되어 있는 당(糖)의 흡수를 억제하는 약물의 경구 투여, 인슐린의 비경구 투여 및 식이요법이 실시되어 왔다. 그러나, 이들은 당뇨병의 근본적인 치료법은 아니며, 환자가 종종 부작용 및 통증으로 고생하게 된다. 따라서, 당뇨병의 병적상태를 개선하는 약물의 개발이 필요하였다. 또한, 대부분의 유형 Ⅱ 당뇨병은 당뇨병의 발생과 밀접한 관련이 있는 비만증과도 관련이 있다. 당뇨병 및 비만증 환자에서, 비만증을 치료함으로써 당뇨병이 개선된다는 것이 공지되어 있다.

비만증은 체내 지방의 축적에 의해 야기된다고 생각되어지며, 비만증을 개성하기 위해서는, 지방을 소비할 필요가 있다. 최근에, 과도한 영양 및 운동부족으로 인하여 사람뿐만 아니라 애완 동물에서도 비만증 또는 당뇨병이 문제가 되고 있다. 또한, 식용 동물의 지방을 감소시키고 순살코기를 증진시키는 것이 필요하였다.

β-아드레날린성 수용체는 β1, β2, 및 β3-아류형으로 나뉜다. β1 수용체의 자극은 주로 심박수를 증가시킨다. β2 수용체의 자극은 주로 기관지 확장 및 평활근 이완을 야기한다. β3 수용체의 자극은 주로 지방분해 (지방조직 트리글리세리드를 글리세롤 및 유리 지방산으로 파괴) 및 에너지 소비를 야기함으로써, 지방질을 감소시킨다. 따라서, β3 아고니스트 활성을 갖는 화합물은 항비만 활성을 갖는다고 생각되어진다. 상기 화합물들은 유형 Ⅱ 당뇨병에 걸린 동물 모델에서 항고혈당증 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 이는 β3 아고니스트가 포유동물의 비만증 및 포유동물의 당뇨병의 고혈당증 개선에 유용하다는 것을 의미한다.

하기의 화합물들이 β3 아고니스트로 공지되어 있다.

아인스워트 (Ainsworth) 등은 일본특허 공개 56-5444 에서 하기 화학식 ⅩⅥ 의 화합물 (BRL 37344) 및 그의 카르복실산 메틸 에스테르 (BRL 35135) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다:

[화학식 ⅩⅥ]

상기 화합물들은 항비만증 활성 및 항고혈당증 활성을 갖고 있다. BRL 35135 도 쥐에서 지방분해 활성 (β3) 을 갖는다 [문헌: Nature, 309권, 163, 1984]. β3 아드레날린성 수용체에 대한 효과는 상기 화합물들이 항비만증 약물로서 유용하다는 것을 보여준다. 또한, 상기 화합물들은 유형 Ⅱ 당뇨병의 동물 모델에서 항고혈당증 활성을 갖는다고 보고되어 있다. β3 아고니스트를 이용한 당뇨병 또는 비만증의 치료는 다른 β 수용체를 자극할 가능성 및 이로 인한 부작용의 단점이 있다. 이들은 예를 들어 β2 수용체를 자극함으로써 유발되는 근육 진전 (muscle tremor) 및 β1 수용체를 자극함으로써 유발되는 심박수의 증가이다. BRL 35135 는 β3 아고니스트 활성을 갖고 있으나, 동시에, 상기 부작용을 유발한다고 생각되어지는 βl 또는 β2 아고니스트 활성을 갖는다.

블룸 (Bloom) 등은 일본특허 공개 5-320153 에서 하기 화학식 ⅩⅦ 의 화합물 (CL 316243) 을 개시하고 있다:

[화학식 ⅩⅦ]

(식 중, R 은 카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 그의 염이다).

엡스타인 (Epstein) 등은 일본특허 공개 7-2831 에서 하기 화학식 ⅩⅧ 의 화합물을 개시하고 있다:

[화학식 ⅩⅧ]

(식 중, R 은 카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 그의 염이다).

상기 언급된 화합물들은 선택성을 가지면서 βl 및 β2 보다 β1 에 대해서 더 큰 아고니스트 활성을 갖는다. 상기 언급된 화학식 ⅩⅦ 및 ⅩⅧ 의 화합물은 설치류, 특히 쥐를 사용한 실험에서 β3 아고니스트 활성을 가지나, 사람에서의 β3 아고니스트 활성은 아직 알려져 있지 않다.

최근, 사람에서의 활성을 보다 정확하게 평가하는 방법이 개발되었다. 사람의 β3 아고니스트 활성은 뉴로블라스토마(neuroblastoma) 세포에서 발현되는 사람의 β3 수용체를 이용하여 상기 분석에 따른 cAMP 생성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 상기 배양된 세포에 대한 다양한 화합물들의 아고니스트 활성은 사람의 β3 아고니스트 활성의 지표를 제공한다 [Molecular Pharmac., Vol. 42, 753, 1992].

β3 아고니스트는 항비만증 약물 또는 항당뇨병 약물로서 유용하지만, 비만증 또는 당뇨병 환자의 수는 매년 증가하는 경향이 있다. 따라서, 공지된 β3 아고니스트와는 상이한 화학적 구조를 가지면서 뚜렷한 사람의 β3 아고니스트 활성을 갖는 화합물의 개발이 요구되었다.

본 발명자들은 열심히 연구하여 유형 Ⅱ 당뇨병의 동물 모델 중 사람의 β3 아고니스트 활성 및 항고혈당증 활성을 갖는 화합물을 발견했다. 그 결과, 본 발명자들은 상기 요구조건을 충족시키는 특이한 구조를 갖는 1,4-벤조디옥신 유도체를 발견하였다. 본 화합물은 쥐 지방세포에서 지방분해를 유도하며 (쥐 β3 아고니스트 활성), 사람의 β3 수용체를 갖는 뉴로블라스토마 세포에서 cAMP 생성을 증가시킨다 (사람의 β3 아고니스트 활성). 또한, 이들은 유형 Ⅱ 당뇨병의 동물 모델에서 항고혈당증 활성을 갖는다.

본 발명은 화학식 I 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중, A 는 아릴기 또는 (C₃-C₈)시클로알킬기이고,

R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, (C_l-C₆)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₆)알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴(C_l-C₆)알콕시기이고, 이 때 아릴, 아릴옥시 또는 아릴(C_l-C₆)알킬옥시기는 하나 또는 두 개의 할로겐원자로 임의치환되거나, R₁ 및 R₂ 는 함께 -OCH₂0- 를 형성하고,

R₃ 는 수소원자 또는 (C_l-C₆)알킬기이고,

R₄ 는 수소원자 또는 CO₂R₅ 이고,

R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₆)알킬기이고,

Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다:

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

(식 중, n 은 1 또는 2 이다)].

본 발명은 또한 유효 성분으로 상기 화학식 I 로 표현되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 포유동물에서 당뇨병, 고혈당증 및 비만증 예방제 및 치료제에 관한 것이다.

본 명세서의 화학식에서, 별표(*)로 표현된 탄소원자는 비대칭성 탄소 원자이다.

본 발명의 화학식 I 에서, A 로 표현되는 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등이 있다. (C₃-C₈)시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 있다.

R₁ 및 R₂ 로 표현되는 할로겐원자의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. (C_l-C₆)알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있다. (C_l-C₆)알콕시기는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등이 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸등이 있다. 아릴옥시기의 예로는 페녹시, 나프톡시 등이 있다. 아릴(C_l-C₆)알킬옥시기의 예로는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐프로필옥시, 나프틸메틸옥시 등이 있다.

R₃ 로 표현되는 (C_l-C₆)알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있다.

R₅ 로 표현되는 (C_l-C₆)알킬기는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있다.

본 발명에서, 화학식 I' 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체가 특히 유용하다:

[화학식 I']

(식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Ⅹ 는 상기와 동일한 의미를 갖는다).

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 상기 화학식 I 또는 화학식 I' [여기서, A 는 페닐기 또는 (C₄-C₇)시클로알킬기이고, R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 할로겐원자로 임의치환될 수 있는 수소원자, 할로겐원자, (C_l-C₄)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₄)알콕시기, 페닐기, 페녹시기 또는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 가 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 (C_l- C₄)알킬기이고, R₄ 는 수소원자 또는 C0₂R₅ 이고, R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₄)알킬기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다] 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 I 또는 화학식 I' [식 중, A 는 페닐기 또는 시클로헥실기이고, R₁ 및 R₂ 모두는 수소원자이거나, R₁ 및 R₂ 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 할로겐원자, (C_l-C₄)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₄)알콕시기, 페닐기, 페녹시기 또는 할로겐원자에 의해 임의치환될 수 있는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 가 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 (C_l-C₄)알킬기이고, R₄ 는 수소원자이고, R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₄)알킬기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다] 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.

화학식 I 또는 화학식 I' [식 중, A 는 페닐기이고, R₁ 및 R₂ 모두는 수소원자이거나, R₁ 및 R₂ 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 페닐기, 페녹시기 또는 염소원자에 의해 임의치환될 수 있는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 은 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 메틸기이고, R₄ 는 수소원자이고, R₅ 는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ (식 중, n 은 1 이다) 의 2가 라디칼이다] 의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 보다 더 바람직하다.

본 발명의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다: 1,4-벤조디옥신 유도체, 6-{2-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 6-{2-[2-히드록시-2-(3-톨릴)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 7-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 6-[2-(2-히드록시-2-피페로닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, 6-{2-[2-히드록시-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르, 6-{2-[2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르, (2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르, (2'S,2"R)-6-{2- [2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸에스테르, (2R,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산에틸 에스테르 염산, (2R,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르, (2S,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산에틸 에스테르, (2S,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산에틸 에스테르.

화학식 I 로 표현되는 본 화합물로는 가능한 광학이성질체 및 대사성 생성물 및 그의 대사성 전구체를 포함한다.

화학식 I 의 화합물은 다양한 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 하기에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

(a) 화학식 Ⅶ 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체는 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅵ 의 화합물을 제조한 후 (단계 A), 화학식 Ⅵ 의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다 (단계 B):

[화학식 Ⅳ]

[화학식 V]

[화학식 Ⅵ]

[화학식 Ⅶ]

(식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 n 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같다).

단계 A 는 화학식 Ⅵ 의 화합물을 제조하는 단계이고, 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 반응은 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치 등으로 생성된 물을 제거하면서, 또는 무수 탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 무수황산나트륨, 무수 염화칼슘, 무수 황산마그네슘, 분자체 등과 같은 탈수제의 존재하에서 수행될 수 있다.

사용된 용매는 반응에 어떠한 영향도 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 반응은 바람직하게는 탄화수소 또는 알콜과 같은 용매중에서 1 내지 5시간 동안 환류-가열하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 반응은 벤젠중에 환류-가열하에서 1 내지 3시간 동안 탈수화에 의해 수행된다.

단계 B 는 화학식 Ⅶ 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 Ⅵ 의 화합물의 환원 단계이다. 반응은 통상 환원제의 존재하에서 또는 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물이다.

반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 24시간이다. 바람직하게는, 반응은 알콜과 같은 용매중에 1 내지 5시간 동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에 빙냉 내지 50 ℃ 의 범위인 온도에서 수행된다.

수소화에 있어서, 반응은 통상 촉매의 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐-카본, 플라티늄 옥시드, 팔라듐 히드록시드 등과 같은 수소화 촉매가 포함된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물.

상기 반응은 대기압 또는 고압인 매질에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 1 ∼ 5 kg/cm² 인 수소 기체를 사용하여 수행된다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 다양할 수 있으며, 통상 0.5 내지 24시간이다. 바람직하게는, 상기 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매중 0.5 내지 12시간 동안 대기압의 수소 기체하에 0 ∼ 50 ℃ 의 온도에서 촉매로서 플라티늄 옥시드를 사용하여 수행된다.

상기 단계 A 및 단계 B 는 경우에 따라 동일한 용기내에서 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 Ⅳ 의 화합물 및 화학식 V 의 화합물은 용매중에 촉매 수소화에 의해 반응하여 화학식 Ⅶ 의 화합물을 생성한다. 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐-카본, 플라티늄 옥시드, 팔라듐 히드록시드 등과 같은 수소화 촉매가 포함된다.

사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물.

반응은 대기압 또는 고압인 매질에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 1 ∼ 5 kg/cm² 인 수소 기체를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올중 아세트산의 존재하에 3 내지 12시간 동안 대기압의 수소 기체하에 0 ∼ 50 ℃ 에서 촉매로서 플라티늄 옥시드를 사용하여 수행된다.

(b) 화학식 Ⅹ 으로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체는, 화학식 Ⅷ 의 화합물과 화학식 V 의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅸ 의 화합물을 제조한 후 (단계 C), 화학식 Ⅸ 의 화합물을 환원 (단계 D) 시킴으로써 제조될 수 있다:

[화학식 Ⅹ]

[화학식 Ⅷ]

[식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 V]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 Ⅸ]

단계 C 는 화학식 Ⅸ 의 화합물을 제조하는 단계이고, 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 반응은 딘-스탁 장치 등으로 생성된 물을 제거하면서, 또는 무수 탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 무수황산나트륨, 무수 염화칼슘, 무수 황산마그네슘, 분자체 등과 같은 탈수제의 존재하에서 수행될 수 있다.

상기 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 반응은 바람직하게는 탄화수소 또는 알콜과 같은 용매중에서 1 내지 5시간 동안 환류-가열하에 수행된다. 보다 바람직하게는, 반응은 벤젠중에 환류-가열하에서 1 내지 3시간 동안 탈수화에 의해 수행된다.

단계 D 는 화학식 Ⅹ 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 Ⅸ 의 화합물의 환원 단계이다. 반응은 통상 환원제의 존재하에서 또는 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물이다.

상기 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 바람직하게는, 반응은 알콜중에 1 내지 5시간 동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에 빙냉 내지 50 ℃ 의 범위인 온도에서 수행된다.

수소화에 있어서, 반응은 통상 촉매의 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐-카본, 플라티늄 옥시드, 팔라듐 히드록시드 등과 같은 수소화 촉매가 포함된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물.

상기 반응은 대기압 또는 고압인 매질에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 1 ∼ 5 kg/cm² 에서의 수소 기체를 사용하여 수행된다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서, 다양할 수 있으며, 통상 0.5 내지 12시간이다. 바람직하게는, 반응은 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올중 0.5 내지 6시간 동안 대기압의 수소 기체하에 0 ∼ 50 ℃ 에서 촉매로서 플라티늄 옥시드를 사용하여 수행된다.

상기 단계 C 및 단계 D 에서의 반응은 경우에 따라 동일한 용기내에서 수행될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 V 의 화합물 및 화학식 Ⅷ 의 화합물은 용매중에 촉매 수소화에 의해 반응하여 화학식 Ⅹ 의 화합물을 생성한다. 사용될 수 있는 촉매로는 팔라듐-카본, 플라티늄 옥시드, 팔라듐 히드록시드 등과 같은 수소화 촉매가 포함된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물.

반응은 대기압 또는 고압인 매질에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 1 ∼ 5 kg/cm² 인 수소 기체를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 반응은 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올중 0 ∼ 50 ℃ 에서 아세트산의 존재하에 3 내지 12시간 동안 대기압의 수소 기체하에 촉매로서 플라티늄 옥시드를 사용하여 수행된다.

(c) 화학식 ⅩⅢ 으로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체는 화학식 ⅩI 의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을 반응시키므로써 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩI]

[식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅡ]

[화학식 Ⅷ]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다].

상기 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 삼차 아민; 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘의 존재 또는 부재하에 용매중에서 통상 수행된다. 반응은 바람직하게는 트리메틸실릴아세트아미드, 클로로트리메틸실란 등과 같은 실릴화제의 존재하에서 수행된다.

사용된 용매는 반응에 어떠한 영향도 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 피리딘; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 24시간이다. 바람직하게는, 반응은 디메틸 술폭시드중 6 내지 24시간 동안 트리메틸실릴아세트아미드의 존재하에 20 내지 100 ℃ 에서 수행된다.

(d) 화학식 Ⅷ 으로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체는 화학식 ⅩⅣ 의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을 반응시켜 화학식 ⅩV 의 화합물을 제조한 다음 (단계 E), 화학식 ⅩV 의 화합물을 환원 (단계 F) 시키므로써 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩⅡ]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 Ⅷ]

[화학식 ⅩⅣ]

[식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, L 은 염소, 브롬, 요오드, 황산에스테르 등과 같은 이탈기이다],

[화학식 ⅩV]

단계 E 는 화학식 ⅩV 의 화합물을 제조하는 단계이고, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 삼차 아민; 및 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘의 존재 또는 부재하에서 통상 수행된다. 반응은 바람직하게는 트리메틸실릴아세트아미드, 클로로트리메틸실란 등과 같은 실릴화제의 존재하에서 수행된다.

사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향도 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도인 넓은 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 24시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 술폭시드, 특히 디메틸 술폭시드중 6 내지 12시간 동안 트리메틸실릴아세트아미드의 존재하에 20 내지 100 ℃ 에서 수행된다.

단계 F 는 화학식 Ⅷ 의 화합물을 제조하기 위해 화학식 ⅩV 의 화합물을 환원시키는 단계이다. 반응은 통상 환원제의 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물이다. 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 바람직하게는, 반응은 알콜중에 0.5 내지 5시간 동안 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에 빙냉 내지 50 ℃ 의 범위인 온도에서 수행된다.

화학식 Ⅳ (식 중, n 은 1 이다) 의 화합물은 시판되거나, 또는 예를 들어, 하기에 나타낸 방법과 같이, 각종 통상적인 방법들에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 ⅩⅧ' 의 화합물은 화학식 ⅩⅥ' 의 화합물을 시안화제와 반응시켜 화학식 ⅩⅦ' 의 화합물을 제조한 다음 (단계 G), 화학식 ⅩⅦ' 의 화합물을 환원 (단계 H) 시키므로써 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩⅦ']

[화학식 ⅩⅧ']

[화학식 ⅩⅥ']

[식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, R₆ 은 수소원자 또는 트리메틸실릴기이다].

단계 G 는 화학식 ⅩⅦ' 의 화합물을 제조하는 단계이고, 통상 시아노화제의 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 시안화제로는 트리메틸실릴니트릴, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등이 포함된다. 상기 반응은 통상 루이스산 촉매, 예를 들어, 요오드화아연, 염화알루미늄, 사염화티타늄 등과 같은 할라이드화 금속; 염화디에틸알루미늄, 이염화에틸알루미늄 등과 같은 할라이드화 알킬-금속의 존재 또는 부재하에서 수행된다.

사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 어떠한 영향도 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 6시간이다. 반응은 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드중 1 내지 3시간 동안 촉매량의 요오드화아연 및 트리메틸실릴니트릴의 존재하에서 빙냉 내지 50 ℃ 의 온도에서 수행된다.

단계 H 는 화학식 ⅩⅧ' 의 화합물을 제조하기 위한 화학식 ⅩⅦ' 의 화합물을 환원시키는 단계이다. 반응은 통상 환원제의 존재하에서 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물이다. 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 바람직하게는, 상기 반응은 에테르, 특히 테트라히드로푸란중 수소화알루미늄리튬의 존재하에서 1 내지 5시간 동안 20 ℃ 내지 환류-가열 범위인 온도에서 수행된다.

화학식 Ⅳ 의 화합물 (식 중, n 은 2 이다) 은 예를 들어, 하기에 나타낸 방법과 같은 각종 통상적인 방법들에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 ⅩⅩ 의 화합물은 화학식 ⅩⅨ 의 화합물을 환원시키므로써 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩⅨ]

[화학식 ⅩⅩ]

[식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

반응은 환원제의 존재하에서 통상 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 금속 수소화물이다. 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향을 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 온도 내지 환류-가열 온도의 범위에서 수행될 수 있다. 반응 시간은, 시약 및 반응 온도 등에 따라서 다양할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 바람직하게는, 상기 반응은 에테르, 특히 테트라히드로푸란중 수소화알루미늄리튬의 존재하에서 1 내지 5시간 동안 20 ℃ 내지 환류-가열 범위인 온도에서 수행된다.

화학식 V 의 화합물은 예를 들어, 하기에 나타낸 방법과 같이, 각종 통상적인 방법들에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 V 의 화합물은 화학식 ⅩⅩI 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅡ 의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅧ 의 화합물을 제조한 다음 (단계 I), 화학식 ⅩⅧ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅣ 의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅩV 의 화합물을 제조한 다음 (단계 J), 화학식 ⅩⅩV 의 화합물을 환원 및 수화시키므로써 (단계 K) 제조될 수 있다:

[화학식 V]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩI]

[식 중, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅡ]

R₇NH₂

[식 중, R₇ 은 (C₁-C₆) 알킬기 또는 (C₃-C₈) 시클로알킬기이다],

[화학식 ⅩⅧ]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, R₇ 은 화학식 ⅩⅩⅡ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅣ]

R₃CH₂NO₂

[식 중, R₃ 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩV]

[식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다].

단계 I 은 화학식 ⅩⅧ 의 화합물을 제조하는 단계이고, 통상 용매의 존재 또는 부재하에서 화학식 ⅩⅩⅡ 으로 표현되는 일차 아민의 존재하에 수행된다. 반응은 딘-스탁 장치 등으로 생성되는 물을 제거하면서, 또는 무수 탄산나트륨, 무수탄산칼륨, 무수황산나트륨, 무수 염화칼슘, 무수 황산마그네슘, 분자체와 같은 탈수제의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 용매의 존재하에서 수행된다.

화학식 ⅩⅩⅡ 으로 나타낸 아민으로는 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 시클로헥실아민 등이 포함된다. 사용된 용매는, 반응에 어떠한 영향도 주지않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉에서 환류 가열 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 0.5 내지 12시간이다. 반응은 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 탄화수소 내에서 환류 가열하에 수행되는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 반응은 1 내지 3시간 동안 벤젠내에서 환류 가열하에 탈수하여 수행된다.

단계 J 는 화학식 ⅩⅩV 의 화합물의 제조 단계이며, 통상 용매의 존재 또는 부재하에 산의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 산은 염산, 황산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산, 피발산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산 등과 같은 술폰산을 포함한다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화 메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물.

화학식 ⅩⅩⅣ 로 표현되는 화합물은 니트로메탄, 니트로에탄, 1-니트로부탄, 1-니트로프로판, 1-니트로펜탄, 1-니트로헥산 등을 포함한다.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 3 내지 12시간이다. 반응은 1 내지 5시간 동안 유기산에서, 특히 아세트산에서 환류가열하에 수행되는 것이 바람직하다.

단계 K 는 화학식 V 의 화합물의 제조 단계이며, 통상 환원제의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 환원제는 환원용 금속, 예컨대, 철 분말, 아연 분말, 구리분말등; 염화 주석등을 포함한다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 물; 또는 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 1 내지 6시간이다. 반응은 바람직하게는 알콜, 유기산 및 물의 혼합 용매, 특히 메탄올, 아세트산 및 물의 혼합 용매내에서 1 내지 5시간 동안 철 분말의 존재하에 환류 가열하에 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 ⅩⅩI 의 화합물은 미국 특허 제 4205079 호에 뒤르함 (Durham) 등에 의하여 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 경우, 화학식 ⅩⅩI 의 화합물은 알데히드기의 레지오이성질체(reigoisomer)의 혼합물로서 제조되며 이들은 하기 방법에 따라 분리될 수 있다.

하기 화학식 ⅩⅩⅦ 로 표현되는 화합물은 하기 화학식 ⅩⅩⅥ 의 화합물과 화학식 ⅩⅩI 의 화합물을 반응시켜 제조된다:

[화학식 ⅩⅩⅦ]

[식 중, R₉ 은 수소 원자 또는 -CONHR₈ 이고, R₈ 은 화학식 ⅩⅩⅥ 에서 정의한 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅥ]

R₈-NH₂

[식 중, R₈ 은 수소 원자, C₁-C₆ 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 펜에틸기이다].

이러한 반응은 통상 생성된 알콜 또는 물을 제거하면서 용매의 존재 또는 부재하에 1 - 20 몰 당량의 화학식 ⅩⅩⅥ 의 화합물을 사용하여 수행된다.

화학식 ⅩⅩⅥ 의 화합물은 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 아닐린 등을 포함한다.

사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 1 내지 24시간이다. 반응은 3 내지 6시간 동안 탄화수소에서, 특히 크실렌에서 펜에틸아민의 존재하에서, 환류 가열하에 딘-스탁 장치를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

생성된 화학식 ⅩⅩⅦ 의 화합물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분별결정과 같은 분리 및 정제 방법에 따라 각각의 레지오이성질체로 분리할 수 있다.

화학식 ⅩⅩⅦ 의 화합물은 하기 방법에 따라 하기 화학식 ⅩⅩI 의 화합물로 전환될 수 있다.

하기 화학식 ⅩⅩI 의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅦ 의 화합물을 가수분해하여 화학식 ⅩⅩⅧ 의 화합물을 얻은 후(단계 L), 에스테르화 (단계 M) 하여 제조할 수 있다:

[화학식 ⅩⅩI]

[식 중, R₄ 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고 R₅ 는 C₁-C₆ 알킬기이다],

[화학식 ⅩⅩⅧ]

[식 중, R₁₀ 은 수소 원자 또는 카르복시기이다].

단계 L 은 화학식 ⅩⅩⅧ 의 화합물의 제조 단계이며, 통상 산 또는 염기의 존재하에 수행된다. 산성 조건하에 반응이 수행되는 경우, 사용될 수 있는 산은 염산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산 등과 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 염기성 조건하에 반응될 경우, 사용될 수 있는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 수산화물; 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 탄산염; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

반응은 통상 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 물 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 3 내지 24시간이다. 반응은 6 내지 12시간 동안 아세트산 및 물의 혼합 용매내에서 염산 또는 황산의 존재하에 가열 환류하에 수행되는 것이 바람직하다. 화학식 ⅩⅩⅧ 의 화합물은 R₅ 가 수소 원자인 화학식 ⅩⅩI 의 화합물이다.

단계 M 은 R₅ 가 C₁-C₆ 알킬기인 화학식 ⅩⅩI 의 화합물을 제조하는 단계이다. 반응은 산성 조건하에 C₁-C₆ 알칸올을 사용하거나 또는 염기성 조건하에 C₁-C₆ 알킬 할라이드를 사용하거나 또는 산성 또는 중성 조건하에 C₁-C₆ 디아조알칸을 사용하여 수행된다.

산성 조건하에 C₁-C₆ 알칸올을 사용하는 경우, 사용될 수 있는 산은 염산, 황산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산과 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용된 C₁-C₆ 알칸올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 헥산올 등을 포함한다. 이 반응은 바람직하게는 용매로서 반응물인 C₁-C₆ 알칸올 자체를 사용하거나 또는 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 1 내지 6시간이다. 반응은 생성된 물을 제거하면서 1 내지 2시간 동안 탄화수소중, 특히 벤젠중, 황산의 존재하에 가열 환류하에 수행되는 것이 바람직하다.

염기성 조건하에 C₁-C₆ 알킬 할라이드를 사용할 경우, 사용될 수 있는 염기는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 수산화물; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용된 C₁-C₆ 알킬 할라이드는 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 브롬화 프로필, 브롬화 부틸, 브롬화 헥실 등을 포함할 수 있다.

반응은 통상 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물. 반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 0.5 내지 6시간이다. 반응은 0.5 내지 3시간 동안 아미드중, 특히 디메틸포름아미드중 탄산 칼륨의 존재하에 빙냉 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

디아조알칸을 사용하는 경우, 사용될 수 있는 디아조알칸은 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판, 디아조헥산등을 포함한다. 이 반응은 통상 용매중에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드등과 같은 술폭시드; 및 이들의 혼합물. 반응은 빙냉 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 0.5 내지 6시간이다. 반응은 0.5 내지 3시간 동안 에테르중, 특히 디에틸에테르중 빙냉 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

상술한 바와 같은 에스테르 또는 아미드의 가수분해 및 에스테르 또는 아미드로의 카르복실산의 전환은 문헌 [노부오 이즈미야, 데쓰오 가또, 하루히꼬 아오야기, 미찌노리 와끼, Fundamentals and EⅩperiment of Peptide Synthesis, 마루제네(Marzene) 사, 1985] 에 기술되어 있다.

R₁₀ 이 수소 원자인 화학식 ⅩⅩⅧ 의 화합물도 또한 하기 방법에 의하여 제조될 수 있다.

하기 화학식 ⅩⅩⅩⅡ 의 화합물은 하기 화학식 ⅩⅩⅨ 의 화합물과 하기 화학식 ⅩⅩⅩ 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅩⅩI 의 화합물을 수득한 후 (단계 N), 화학식 ⅩⅩⅩI 의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다 (단계 O):

[화학식 ⅩⅩⅩⅡ]

[화학식 ⅩⅩⅨ]

[화학식 ⅩⅩⅩ]

[식 중, Y 는 할로겐 원자이다],

[화학식 ⅩⅩⅩI]

단계 N 은 화학식 ⅩⅩⅩI 의 화합물을 제조하는 단계이며, 통상 용매중에서 염기를 사용하여 수행된다. 염기는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨등과 같은 탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬등과 같은 수산화물; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드등과 같은 술폭시드; 아세톤, 메틸에틸케톤등과 같은 케톤; 및 이들의 혼합물.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 1 내지 72시간이다. 반응은 3 내지 72시간 동안 케톤중, 특히 아세톤중 탄산염 특히 탄산칼륨의 존재하에 20 ℃ 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

단계 O 은 화학식 ⅩⅩⅩⅡ 의 화합물을 제조하는 단계이며, 산 또는 염기의 존재하에 물과 화학식 ⅩⅩⅩI 의 화합물을 반응시켜 수행된다. 산성 조건하에 반응하는 경우, 사용될 수 있는 산은 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산과 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 염기성 조건하에 반응하는 경우, 사용될 수 있는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 수산화물; 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 탄산염; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

이 반응은 통상 물에서 또는 경우에 따라 다른 용매와 혼합된 물에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물을 포함한다.

반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 3 내지 24시간이다. 반응은 6 내지 12시간 동안 아세트산 및 물의 혼합 용매에서 염산 또는 황산의 존재하에 환류 가열하에 수행되는 것이 바람직하다.

화학식 I 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체의 광학 이성질체는 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 분별 재결정, 또는 광학 활성 캐리어를 갖는 칼럼 크로마토그래피에 의해 광학적으로 분할할 수 있다. 이들은 키랄 합성 방법에 의하여도 제조할 수 있다. 상술한 광학 이성질체의 제조에 대하여, 분리의 원리 및 이용은 문헌 [Separation of Optical Isomers, quarterly chemical reⅥesw No. 6, The Chemical Society of Japan, 1989] 에 기술되어 있다.

하기 화학식 ⅩⅩⅩⅡ 으로 표현되는 화합물은 하기 방법에 의해 광학적으로 분할된다:

[화학식 ⅩⅩⅩⅡ]

하기 화학식 ⅩⅩⅩⅡ 으로 표현되는 화합물을 하기 화학식 ⅩⅩⅧ 으로 표현되는 광학 활성 아민과 축합시켜 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 으로 표현되는 화합물을 수득하고 (단계 P), 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 의 부분 입체 이성질체는 분별 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅣa 로 표현되는 화합물 및 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅣb 로 표현되는 화합물을 수득한 후(단계 Q), 화학식 ⅩⅩⅩⅣa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅣb 를 각각 가수분해하여 화학식 ⅩⅩⅩⅣa 의 화합물로부터 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅡa 의 광학 활성 화합물 및 화학식 ⅩⅩⅩⅣb 의 화합물로부터 화학식 ⅩⅩⅩⅡb 의 광학 활성 화합물을 각각 수득한다 (단계 R):

[화학식 ⅩⅩⅩⅡ]

[화학식 ⅩⅩⅧ]

[식 중, R₁₂ 는 페닐기 또는 나프틸기이며, R₁₃ 은 (C₁-C₄) 알킬기이다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅣ]

[식 중, R₁₂ 및 R₁₃ 은 화학식 ⅩⅩⅧ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅣa]

[식 중, R₁₂ 및 R₁₃ 은 화학식 ⅩⅩⅧ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅣb]

[식 중, R₁₂ 및 R₁₃ 은 화학식 ⅩⅩⅧ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅡa]

[화학식 ⅩⅩⅩⅡb]

화학식 ⅩⅩⅩⅡa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅡb 의 화합물은 상술한 단계 M 에서 기술된 방법에 따라 에스테르화되며, 이러한 에스테르는 상술한 단계 I-K에서 기술된 방법에 따라 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅩⅡa 의 화합물로부터 하기 화학식 ⅩⅩⅩVa 의 화합물 및 화학식 ⅩⅩⅩⅡb 의 화합물로부터 하기 화학식 ⅩⅩⅩVb 의 화합물을 제조한다.

[화학식 ⅩⅩⅩVa]

[식 중, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 것과 동일하다],

[화학식 ⅩⅩⅩVb]

[식 중, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 것과 동일하다].

단계 P 는 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 의 화합물의 제조단계이다. 이 반응은 생성된 물을 제거하면서 용매의 존재 또는 부재하에 1-20 몰 당량의 화학식 ⅩⅩⅧ 의 화합물을 사용하여 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화 메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 및 이들의 혼합물. 화학식 ⅩⅩⅧ 으로 표현되는 화합물의 예로는 (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민, (R)-(+)-1-(1-나프틸)-에틸아민, (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 등을 포함하며, (R)-(+)-1-페닐에틸아민 및 (S)-(-)-1-페닐에틸아민이 바람직하다. 반응은 여러 가지 축합제를 사용하여 때때로 수행될 수 있다. 축합제의 예로는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSCI), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCI HCl) 등과 같은 카르보디이미드를 포함할 수 있으며, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCI HCl) 이 바람직하다. 축합제를 사용하는 경우, 반응은 여러 가지 첨가제와 함께 때때로 수행될 수 있다. 첨가제의 예로는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3,4-디히드록시-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리이졸 (HOOBt) 등과 같은 벤조트리아졸을 포함하며 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 가 바람직하다. 반응은 빙냉내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 1 내지 24시간이다. 반응은 바람직하게는 1 내지 15시간 동안 아미드 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 용매중, (R)-(+)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민의 존재하에 빙냉 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 축합제로서 카르보디이미드를, 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 사용하여 수행된다. 반응은 더 바람직하게는 3 내지 12시간 동안 디메틸포름아미드내에서 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-(-)-1-페닐에틸아민의 존재하에 빙냉 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 축합제로서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCI HCl) 및 첨가제로서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 사용하여 수행된다.

단계 Q 는 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 의 화합물을, 예를 들어 분별 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피 또는 모두의 방법으로 분리 및 정제하여 화학식 ⅩⅩⅩⅣa 및 화학식 ⅩⅩⅣb 의 화합물을 제조하는 단계이다. 분별 재결정을 하는 경우, 사용된 용매는 결정화에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화 메틸렌, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르; 및 이들의 혼합물. 사용된 용매는 바람직하게는 아세트산 에스테르, 알콜, 아세트산 에스테르 및 탄화수소의 혼합 용매, 및 알콜 및 탄화수소의 혼합 용매이다. 더 바람직하게는 사용된 용매는 에틸아세테이트, 에틸아세테이트와 헥산의 혼합 용매(혼합비: 1:99-99:1, v/v), 이소프로판올, 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합 용매 (혼합비: 1:99-99:1, v/v)이다. 재결정화 온도는 용매 등의 조건에 따라 변할 수 있으며, 통상 빙냉 내지 환류 가열의 범위이다. 재결정화는 바람직하게는 이소프로판올에서 용해시키고, 동일한 체적의 헥산을 첨가하고, 10 내지 30 ℃에서 방치하거나 교반함으로써 수행된다.

칼럼 크로마토그래피의 경우, 사용된 칼럼 캐리어는 실리카겔 (분쇄되거나 구형, 입자 직경 5 μm - 70 μm) 을 포함할 수 있으며, 이동상은 분리에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화 메틸렌, 사염화 탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르; 및 이들의 혼합물. 사용된 용매는 바람직하게는 아세트산 에스테르 및 탄화수소의 혼합용매이며, 특히 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용매이다. 칼럼 크로마토그래피는 바람직하게는 캐리어로서 실리카겔 (분쇄, 입자 직경 43 μm - 63 μm)을, 이동상으로서 에틸아세테이트 및 n-헥산 (1:99-99:1) 의 혼합 용매를 사용하여 대기압 내지 50 kgf/cm²에서 수행된다.

단계 R 은 화학식 ⅩⅩⅩⅣa 또는 화학식 ⅩⅩⅩⅣb 의 화합물을 가수분해하는 단계이다. 이 반응은 산 또는 염기의 존재하에 물과 화합물을 반응시켜 수행된다. 산성 조건의 경우, 사용될 수 있는 산은 염산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산 등과 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 염기성 조건의 경우, 사용될 수 있는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 수산화물; 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 탄산염; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 반응은 통상 용매에서 수행된다. 사용된 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되는 것은 아니며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 물; 및 혼합물. 반응은 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있지만, 통상 12 내지 48시간이다. 반응은 24 내지 36시간 동안 아세트산 및 물의 혼합 용매에서 염산 또는 황산의 존재하에 환류 가열하에 수행되는 것이 바람직하다.

화학식 ⅩⅧ' 로 표현하는 화합물에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅥ 으로 표현하는 광학 활성 화합물을 하기 방법으로 제조할 수 있다:

[화학식 ⅩⅩⅩⅥ']

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다].

화학식 ⅩⅩⅩⅦ 로 표현하는 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 로 표현하는 화합물 또는 금속 아지드와 반응하여, 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 로 표현하는 화합물을 제조한다(단계 S):

[화학식 ⅩⅩⅩⅦ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R₁₄ 는 할로겐 원자, (C₁ - C₆)알킬술포닐옥시기 또는 (C₁ - C₄)알킬기로 치환가능한 아릴술포닐옥시기이고, R₁₅ 는 수소 원자 또는 (C₁ - C₆)알콕시메틸기이다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅧ]

[식 중, R₁₆ 은 수소 원자이고, R₁₇ 은 (C₁ - C₆)알킬기 또는 (C₁ - C₆)알콕시기로 치환가능한 벤질기이며, 또는 R₁₆ 및 R₁₇ 가 함께 프탈로일기를 형성하고, R₁₈ 은 수소 원자 또는 칼륨 원자임],

[화학식 ⅩⅩⅩⅨ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같고, R₁₅ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 에서와 동일하며, R₁₉ 는 (C₁ - C₆)알킬기 또는 (C₁ - C₆)알콕시기로 치환가능한 벤질아미노기, 아지드기 또는 프탈이미드기이다].

R₁₉ 가 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 에서 벤질 단자가 아지드기 또는(C₁ - C₆)알킬기 또는 (C₁ - C₆)알콕시기로 치환가능한 벤질아미노기인 경우, 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 으로 표현하는 화합물을 촉매 수소화함으로써 제조될 수 있다 (단계 T):

[화학식 ⅩⅩⅩⅩ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R₁₅ 는 화학식 37 에서와 동일하다]. R₁₉ 가 프탈이미드기인 경우, 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 으로 표현하는 화합물을 가수분해 또는 히드라지노라이시스로써 제조할 수 있다 (단계 U). R₁₅ 가 수소 원자인 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅥ 으로 표현하는 화합물이다. R₁₅ 가 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 에서 (C₁ - C₆)알콕시메틸기인 경우, 화학식 ⅩⅩⅩⅥ 의 화합물을 산 가수분해로써 제조할 수 있다 (단계 V).

단계 S 는 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물과 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물과의 반응 또는, 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물과 금속 아지드와의 반응으로써 제조될 수 있다. 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물과의 반응의 경우, 반응을 통상 용매 중에서 수행한다. 사용되는 용매는 반응에 어떠한 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 피리딘; 및 이들의 혼합물. 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물의 예는 프탈이미드, 칼륨 프탈이미드, 벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민, 3,5-디메톡시벤질아민, 3,4,5-트리메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민 등을 포함한다. 반응은 경우에 따라 염기를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 히드록시드; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 알킬아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘류; 및 이들의 혼합물. 반응을 빙냉 온도 내지 환류 가열 온도의 범위를 갖는 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있고, 통상 1 내지 24시간이다. 금속 아지드를 사용하는 경우, 반응을 통상 용매 중에서 수행한다. 사용 용매는 반응에 어떠한 영향도 끼치지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 피리딘; 및 이들의 혼합물. 금속 아지드의 예는 나트륨 아지드, 칼륨 아지드, 리튬 아지드 등. 반응을 경우에 따라 염기를 첨가함으로써 수행한다. 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 알킬아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응을 빙냉 온도 내지 환류 가열 온도의 범위를 갖는 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있고, 통상 1 내지 24시간이다. 반응을 바람직하게 15 내지 20시간 동안 100 ℃ 내지 환류 가열온도의 범위를 갖는 온도에서 금속 아지드를 사용하여 수행할 수 있다.

단계 T 는 촉매 수소화로써 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 의 화합물 (이 때, 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 의 화합물에서 R₁₉ 가 아지드기 또는 벤질아미노기임) 을 제조하는 단계이다. 반응을 통상 촉매의 존재 하에 수행한다. 사용가능한 촉매는 팔라듐-탄소, 산화백금, 수산화팔라듐 등과 같은 수소화 촉매를 포함한다. 사용하는 용매는 반응에 어떠한 영향도 끼치지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 메틸아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물. 이 반응을 대기압 또는 고압 매체에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 1 - 5 kg/cm² 에서 수소 기체를 사용하거나 수소 공여체로서 포르메이트를 사용하여 수행할 수 있다. 반응을 바람직하게 0.5 내지 3시간 동안 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올 중의 암모늄 포르메이트의 존재 하에 50 ℃ 내지 환류 가열 온도의 범위를 갖는 온도에서 촉매로서 팔라듐-탄소를 사용하거나, 또는 1 내지 6시간 동안 메탄올 또는 에탄올 중의 팔라듐-탄소의 존재 하에 10 내지 30 ℃ 및 대기압에서 수소 기체 하에 수행한다.

단계 U 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 의 화합물 (이 때, 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 의 화합물에서 R₁₉ 가 프탈아미드기임)을 제조하는 단계이다. 이 반응을 가수분해 또는 히드라지노라이시스로써 수행한다. 가수분해의 경우, 반응을 통상 물에서, 경우에 따라 용매를 첨가함으로써 수행한다. 사용하는 용매는 반응에 어떠한 영향도 끼치지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 이는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응을 통상 염기의 존재 하에 수행한다. 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 수산화물; 및 이들의 혼합물. 반응을 빙냉 온도 내지 환류 가열 온도의 범위를 갖는 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있고, 통상 1 내지 24시간이다. 반응을 바람직하게 1 내지 6시간 동안 50 ℃ 내지 환류 가열온도의 범위를 갖는 온도에서 금속 아지드를 사용하여 수행할 수 있다. 히드라지노라이시스의 경우, 용매 중에 히드라진과 반응시킴으로써 반응을 수행한다. 사용하는 용매는 반응에 어떠한 영향도 끼치지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 물; 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변화할 수 있고, 통상 1 내지 24시간이다. 이 반응을 바람직하게 0.5 내지 3시간 동안 50 ℃ 내지 환류 가열온도의 범위를 갖는 온도에서 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 또는 알콜의 혼합 용매 중의 히드라진, 및 물의 존재 하에 수행한다.

단계 V 는 R₁₅ 가 (C₁-C₄)알콕시메틸인 화학식 ⅩⅩⅩⅩ 의 화합물의 간수분해 단계이다. 상기 반응은 통상 용매내에 산의 존재하에 수행된다. 사용되는 산은 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산, 피발산 등과 같은 유기산; 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 등과 같은 술폰산일 수 있다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면, 특별히 제한이 없으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 물; 및 이들의 혼합물. 상기 반응은 빙냉에서 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 3 내지 12시간이다. 상기 반응은 1 내지 6시간 동안 알코올중, 특히 메탄올 또는 에탄올과 물과의 혼합용매중 50℃ 내지 환류-가열 범위의 온도에서, 염산을 산으로 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.

또한, 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 로 표현되는 광학 활성 화합물은 하기 방법에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ 로 표현되는 화합물은, 문헌 [J. Org. Chem., 53권, 2861, 1988] 에 기재된 방법에 따라, 화학식 ⅩⅩⅩⅩI 로 표현되는 화합물의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩⅩⅩⅩI]

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, R₁₄ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 에서 정의된 바와 같다].

화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ 의 화합물은 R₁₅ 가 수소원자인 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물이다. 또한, 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물과 반응시켜 R₁₅ 가 (C₁-C₆) 알콕시메틸기인 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물을 산출한다 (단계 W):

[화학식 ⅩⅩⅩⅧ]

R₂₀Z

[식 중, R₂₀ 은 (C₁-C₄) 알콕시메틸기이고 Z 는 할로겐원자이다].

단계 W 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물과 반응시키는 단계이다. 상기 반응은 통상 용매내에서 수행된다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한이 없으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물. 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물의 예로는 클로로메틸 에틸 에테르, 브로모메틸 에틸 에테르, 클로로메틸 t-부틸 에테르, 브로모메틸 t-부틸 에테르 등이 있다. 반응은 통상 염기의 존재하에 수행된다. 사요되는 염기는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 수산화염; 소듐 수소화물, 칼륨 수소화물, 칼슘 수소화물 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 알킬아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응은 빙냉 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 1 내지 24시간이다. 반응은 12 내지 24시간 동안 할로겐화 탄화수소중, 특히 염화 메틸렌중 N,N-디이소프로필에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.

R₁₄ 가 (C₁-C₄)알킬기에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₆)알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅡ 로 표현되는 화합물 또한 하기 방법에 의해서 제조될 수 있다.

상기 언급된 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅣ 로 표현되는 인의 활성 만델산을 환원시켜 화학식 ⅩⅩⅩⅩV 로 표현되는 화합물을 산출한 후, 이를 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅥ 로 표현되는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (단계 Y):

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅣ]

[화학식 ⅩⅩⅩⅩV]

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅥ]

R₂₁SO₂Cl

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, R₂₁ 은 (C₁-C₄)알킬기에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₆)알킬기 또는 아릴기이다].

단계 Ⅹ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅣ 의 화합물의 환원 단계이다. 상기 반응은 통상 환원제의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 환원제로는 리튬 보로수소화물, 소듐 보로수소화물, 소듐 시아노보로수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물 등과 같은 금속 수소화물이 있다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한이 없으며, 그의 예는 하기와 같다: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 및 이들의 혼합물. 상기 반응은 빙냉에서 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 0.5 내지 12시간이다. 상기 반응은 1 내지 5시간 동안 에테르중, 특히 테트라히드로푸란중 리튬 알루미늄 수소화물 또는 보란의 존재하에 20℃ 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

단계 Y 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩV 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅥ 의 화합물과 반응시키는 단계이다. 상기 반응은 통상 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한이 없으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물.

화학식 ⅩⅩⅩⅩⅥ 의 화합물의 예로는 메탄술포닐 클로리드, 에탄술포닐 클로리드, 벤젠술포닐 클로리드, p-톨루엔술포닐 클로리드, 1-나프탈렌술포닐 클로리드, 2-나프탈렌술포닐 클로리드 등이 있다. 상기 반응은 통상 염기의 존재하에 수행된다. 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 알킬아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응은 빙냉 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 1 내지 24시간이다. 반응은 12 내지 24시간 동안 할로겐화 탄화수소중 또는 에테르중 알킬아민의 존재하에 0 내지 40℃ 에서 메탄술포닐 클로리드를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응을 1 내지 3시간 동안 테트라히드로푸란중 트리에틸아민의 존재하에 0 내지 40℃ 에서 메탄술포닐 클로리드를 사용하여 수행하는 것이 보다 바람직하다.

R₁₅ 는 수소원자이고 R₁₉ 는, 벤질부가 (C₁-C₆)알킬기 또는 (C₁-C₆)알콕시기로 치환될 수 있는 벤질아미노기인 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 의 화합물 또한 하기 방법 (α) 또는 (β) 에 의해 제조될 수 있다.

방법 (α)

상기 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅣ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 의 화합물과 반응시키고 환원시킴으로써 제조될 수 있다 (단계 A').

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ]

R₂₂NH₂

[식 중, R₂₂ 는 (C₁-C₆)알킬기 또는 (C₁-C₆)알콕시기에 의해 치환되어 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 제조할 수 있는 벤질기이다 (단계 Z)],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고, R₂₂ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 에서 정의된 바와 같다].

단계 Z 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅣ 의 화합물과 축합하는 단계이다. 생성되는 물을 제거하면서, 용매의 존재 또는 부재하에 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 의 화합물 1∼20 몰 당량을 이용하여 이 반응을 통상 실행한다. 사용된 용매는 반응에 임의의 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않고, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등과 같은 아미드; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 및 이의 혼합물. 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 의 화합물의 예로는 벤질아민, 3-메톡시벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 3,4-디메톡시벤질아민, 3,5-디메톡시벤질아민, 3,4,5-트리메톡시벤질아민, 4-메틸벤질아민 등이 있으며, 벤질아민이 바람직하다. 본 반응은 때로 각종 축합제의 첨가에 의해 수행된다. 축합제의 예로는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSCI), 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (WSCI HCl) 등과 같은 카르보디이미드가 있으며, 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (WSCI HCl) 이 바람직하다. 축합제를 사용하는 경우, 상기 반응은 때때로 다양한 첨가제와 함께 수행될 수 있다. 첨가제의 예는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘류, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등과 같은 벤조트리아졸류 및 3,4-디히드록시-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt) 을 포함할 수 있고, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 이 바람직하다. 상기 반응은 빙냉 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 다양할 수 있고 통상 1 내지 24시간이다. 상기 반응은 1 내지 15시간 동안 아미드중 또는 할로겐화 탄화수소중 벤질아민의 존재하 빙냉 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 카르보디이미드를 축합제로 및 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 을 첨가제로 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 1 내지 5시간 동안 디메틸포름아미드중 벤질아민의 존재하 50 내지 120 ℃ 에서, 1-에틸-3-(3′-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (WSCI HCl) 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 축합제로 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 을 첨가제로 사용함으로써 수행되는 것이 보다 바람직하다.

단계 A' 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 환원시키는 단계이다. 상기 반응은 통상 환원제의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 환원제로는 리튬 알루미늄 수소화물, 디이소부틸 알루미늄 수소화물, 보란 등과 같은 금속 수소화물이 있다. 상기 반응은 통상 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한이 없으며, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 및 이들의 혼합물. 상기 반응은 빙냉 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 0.5 내지 12시간이다. 상기 반응은 1 내지 5시간 동안 에테르중, 특히 테트라히드로푸란중 리튬 알루미늄 수소화물의 존재하에 50℃ 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

방법 (β)

상기 언급된, R₁₅ 가 수소원자이고 R₁₉ 가 벤질아미노기인 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 의 화합물은 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅨ의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅦ 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅨ]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다].

화학식 ⅩⅩⅩⅩⅨ 로 표현되는 화합물은 시판중이거나, 그의 거울상 이성질체가 문헌 [J. Org. Chem., 53권, 2861, (1988) 또는 J. Med. Chem., 35권, 3081, (1991)] 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기 반응은 통상 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 3차 아민; 피리딘, 4-메틸아미노피리딘 등과 같은 피리딘의 존재하 또는 부재하에 용매중에서 수행된다. 반응은 트리메틸실릴아세트아미드, 트리메틸실릴클로리드 등과 같은 실릴화제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 반응에 영향을 주지 않으면 특별히 제한이 없으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에틸렌, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 및 이들의 혼합물. 상기 반응은 빙냉 내지 환류-가열 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도 등에 따라 변할 수 있으며, 통상 0.5 내지 24시간이다. 상기 반응은 6 내지 12시간 동안 디메틸포름아미드중 트리메틸실릴아세트아미드의 존재하에 20 내지 50℃ 에서 수행되는 것이 바람직하다.

하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩ 으로 표현되는 화합물은 하기 방법에 의해 그의 광학 활성 화합물로 각각 분리될 수 있다:

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩ]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다. 단, R₃ 는 수소원자가 아니다].

화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩ 으로 표현되는 화합물을 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩI 로 표현되는 화합물과 반응시키거나, 또는 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩⅡ 로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 로 표현되는 화합물을 생성하고 (단계 B'), 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 으로 표현되는 화합물의 부분 입체 이성질체를 분획성 재결정화 (fractional recrystallization), 중간압 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 로 표현되는 화합물 및 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 로 표현되는 화합물을 제조한 후 (단계 C'), 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 로 표현되는 화합물들을 각각 가수분해 또는 촉매성-수소화시켜, 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 의 화합물로부터는 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩa 로 표현되는 화합물 및 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 의 화합물로부터는 하기 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩb 의 화합물을 제조하였다 (단계 D'):

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩI]

[식 중, R₂₃ 은 (C₁-C₆)알킬기, (C₁-C₆)알콕시기 또는 벤질옥시기이고, W 는 염소원자 또는 산소원자이다 (단, W 가 염소원자일 때 m 은 1 이고, W 가 산소원자일 때 m 은 2 이다)],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩⅡ]

[식 중, Y 는 염소원자 또는 이미다졸릴기이다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같고 (단, R₃ 는 수소원자가 아니다), R₂₄ 는 (C₁-C₄)알킬기, (C₁-C₄)알콕시기 또는 벤질옥시기이고, R₂₅ 는 수소원자이거나, R₂₄ 및 R₂₅ 는 함께 단일결합을 나타낸다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₂₄ 및 R₂₅ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₂₄ 및 R₂₅ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩa]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩ 에서 정의된 바와 같다],

[화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩb]

[식 중, A, n, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩ 에서 정의된 바와 같다].

단계 B' 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 통상 용매의 존재 하에서 수행된다. 반응에 어떤 영향을 끼치지 않는다면, 사용된 용매는 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라염화 탄소, 1,2-디클로로에틸렌 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸렌포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 술포란; 및 이들의 혼합물. 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩI 의 화합물의 예는 메틸 클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 디-t-부틸 디카보네이트, 염화 아세틸, 무수 아세트산, 염화 카보벤즈옥시 등을 포함한다. 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅩⅡ 의 화합물의 예는 포스겐, N,N'-카보닐디이미다졸 등을 포함한다. 반응은 통상 염기의 존재 하에서 수행된다. 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 등과 같은 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 트리에틸아민, N,N'-디이소프로필에틸아민 등과 같은 t-알킬아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 피리딘; 및 이들의 혼합물. 반응을 빙냉으로부터 환류-가열까지의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 반응 시간을 시약 및 반응 온도 등에 따라 변화시킬 수 있으며, 통상 1 내지 24시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 1 내지 12시간 동안 할로겐화 탄화수소 또는 에테르내에 알킬아민의 존재하에서 0 내지 50 ℃ 에서 디-t-부틸 디카보네이트, 카보벤즈옥시 염화물 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 수행한다. 더욱 바람직하게는, 반응을 0.5 내지 12시간 동안 테트라히드로푸란내에 트리에틸아민의 존재하에서 0 내지 40 ℃ 에서 디-t-부틸디카보네이트 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 수행한다.

단계 C' 는 분리 및 정제에 의해 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧ 의 화합물로부터 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계는 분별 재결정, 매질 압력 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 수행된다. 분별 재결정의 경우, 용매는 재결정에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에틸렌 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르; 및 이들의 혼합물. 바람직하게는 아세트산 에스테르, 알코올, 아세트산 에스테르와 탄화수소의 혼합액, 알코올과 탄화수소의 혼합액이 사용된다. 더욱 바람직하게는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합액 (혼합 v/v; 1:99 - 99:1) 또는 이소프로판올과 헥산의 혼합액 (혼합 v/v; 1:99 - 99:1)이 사용된다. 재결정 온도는 용매의 조건 등에 따라 변할 수 있고, 통상 빙냉 내지 환류 가열 범위이다. 재결정은 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올에 용해하고, 동일한 부피의 헥산을 첨가하고 10 내지 30 ℃에서 방치 또는 교반하여 수행한다.

컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 고성능 액체 크로마토그래피의 경우, 사용되는 컬럼 운반체는 실리카 겔 (분쇄되거나 구형, 직경 5 μm - 70 μm)을 포함할 수 있고, 사용되는 이동상은 분리에 영향을 주지 않는 한, 특별히 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에틸렌 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등과 같은 아세트산 에스테르; 및 이들의 혼합물. 바람직하게는 아세트산 에스테르와 탄화수소의 혼합액, 특히 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합액이 사용된다. 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 고성능 액체 크로마토그래피는 바람직하게는 5 kgf/cm² 내지 120 kgf/cm² 의 압력에서 실리카 겔 (분쇄되거나 구형, 직경 5 μm - 70 μm)을 운반체로서, 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합액 (v/v; 1:10 - 1:1)을 이동상으로서 사용하여 수행된다.

단계 D' 는 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 의 화합물을 가수분해 또는 촉매성-수소화하는 단계이다. 가수분해는 화합물을 산 또는 염기의 존재하에 물과 반응시켜 수행한다. 산 환경의 경우, 사용되는 산은 염산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 염 환경의 경우, 사용되는 염기의 예는 하기와 같다: 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드 등과 같은 히드록시드; 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등과 같은 카르보네이트; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 통상 용매 내에서 행해진다. 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 구체적으로 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드; 술포란; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 물; 및 이들의 혼합물. 반응은 바람직하게는 빙냉 내지 환류 가열 범위의 온도에서 행해진다. 반응 시간은 시약 및 반응 온도에 따라 변할 수 있고, 통상 0.5 내지 48시간이다. 반응은 알코올, 특히 메탄올 또는 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합 용매 내 염산 또는 황산의 존재하 0 ℃ 내지 환류-가열 온도에서 0.5 내지 14시간 동안, 또는 알코올 특히 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합 용매 내 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드의 존재하 가열-환류 하에서 1 내지 12시간 동안 바람직하게 수행될 수 있다. R₂₄가 벤질옥시 기인 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧa 및 화학식 ⅩⅩⅩⅩⅧb 의 화합물의 경우, 반응은 촉매성 수소화에 의해서도 수행될 수 있다. 촉매성 수소화의 경우, 반응은 통상 촉매의 존재하에서 실행된다. 사용될 수 있는 촉매는 팔라듐-카본, 플라티눔-카본, 팔라듐 히드록시드 등과 같은 수소화 촉매를 포함한다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한, 구체적으로 제한되지 않으며, 그의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기산 에스테르; 아세트산 등과 같은 유기산; 및 이들의 혼합물. 반응은 대기압에서 또는 중간 내지 높은 압력에서 수소 기체를 사용하여, 바람직하게는 수소 기체를 1 내지 5 kg/cm²로 사용하여 또는 수소 공급체로서 포르메이트를 사용하여 수행된다. 반응은 경우에 따라서는 산을 첨가하여 수행된다. 사용되는 산은 염산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 캠포르술폰산 같은 술폰산; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 시간은 시약 또는 반응 온도에 따라 변할 수 있고, 통상 0.5 내지 12시간이다. 반응은 바람직하게는 알코올 특히 메탄올 또는 에탄올 내 대기압의 수소 기체 하 0 내지 50 ℃에서 0.5 내지 6시간 동안 팔라듐 히드록시드 또는 팔라듐 카본을 사용하여 수행된다.

화학식 I 의 본 화합물은 만약 필요하다면 약학적으로 허용가능한 산을 가진 상응되는 산 부가염으로 전환될 수 있고, 그 산 부가염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 산 부가염은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등과 같은 무기산을 가진 염, 또는 아세트산, 숙신산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 말레산 등이 포함된다.

R₅가 수소 원자인 화학식 I 의 본 화합물은 만약 필요하다면 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속을 가진 상응되는 부가염으로 전환될 수 있고, 그 산 부가염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알칼리 금속 부가염은 예를 들면 소듐염, 리튬염, 포타슘염 등이 포함된다.

전술된 화학식 I 의 본 화합물 및 그의 염은 β3 작용, 항과혈당 작용 및 항비만 작용을 가진다. 그러므로 이들 화합물은 인간 또는 애완 동물 같은 포유류의 당뇨병, 고혈당증 및 비만증에 유용하고, 식용 동물의 살코기를 증가시키기 위해 유용하다.

화학식 I 의 본 화합물은 통상 경구적 또는 비경구적 투여에 적합한 조합제를 포함하는 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구 조합제는 정제형, 캡슐형, 과립제형, 분제형 및 시럽제형을 포함하고, 비경구 조합제는 주사 (정맥내, 근육내, 피하), 적제형, 좌약을 포함한다.

이 조합제들은 종래의 첨가제, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕해제, 활제, 감미료, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등을 사용하는 종래의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 투여량은 질병의 정도, 환자의 연령 및 체중, 및 투여 형태에 의존한다. 유효 성분의 성인에 대한 1일 투여량은 0.01 내지 2000 mg 이다.

본 발명은 하기 실시예들에 의해 더 설명될 것이다. 그러나, 본 발명을 그 구체적인 태양에 제한시키려는 것이 아니다.

실시예 1

6-{2-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(3-메톡시페닐)-에탄올 (0.35 g)의 벤젠 용액 (50 mL)에 6-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g)을 첨가하고, 생성된 물을 딘-스타르크(Dean-Stark) 장치로 제거하는 동안 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 그 잔류물을 무수 메탄올 (20 mL)에 용해시킨다. 5% 의 팔라듐-카본을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 압력 하에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 그 용매는 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물을 4% 메탄올/클로로포름 (v/v)을 용리액으로 실리카 겔 (20 g)로 색층분석하여, 담황색 오일의 표제 화합물 (0.35 g, 수율 = 42%)을 얻는다.

그 후, 그에 상응하는 엷은 분홍 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 2

6-{2-[2-히드록시-2-(3-톨릴)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(3-톨릴)-에탄올 (0.35 g)의 벤젠 용액 (100 mL)에 6-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g)을 첨가하고, 생성된 물을 딘-스타르크 장치로 제거하는 동안 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 그 잔류물을 무수 메탄올 (20 mL)에 용해시킨다. 플라티눔 옥시드 (0.09 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 압력 하에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 그 용매는 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물을 4% 메탄올/클로로포름 (v/v)을 용리액으로 실리카 겔 (20 g)로 색층분석하여, 담황색 오일의 표제 화합물 (0.41 g, 수율 = 46%)을 얻는다.

그 후, 그에 상응하는 갈색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 3

6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

2-아미노-1-페닐에탄올 및 6-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 70%.

그 후, 그에 상응하는 무색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 4

7-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

2-아미노-1-페닐에탄올 및 7-아세틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 77%.

그 후, 그에 상응하는 무색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 5

6-[2-(2-히드록시-2-피페로닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-피페로닐에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 76%.

그 후, 그에 상응하는 황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 6

6-{2-{2-[3-(4-클로로페녹시)페닐]-2-히드록시에틸}아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-[3-(4-클로로페녹시)페닐]에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 무색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 85%.

그 후, 그에 상응하는 황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 7

6-{2-[2-(4-비페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(4-비페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 무색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 84%.

그 후, 그에 상응하는 황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 8

6-{2-[2-(3-벤질옥시페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(3-벤질옥시페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 45%.

그 후, 그에 상응하는 담황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 9

6-[2-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-시클로헥실에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 82%.

그 후, 그에 상응하는 담황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 10

6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담황색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 46%.

그 후, 그에 상응하는 담황색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 11

6-{2-[2-히드록시-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

2-아미노-1-(3-트리플루오로메틸페닐)에탄올을 사용하여, 실시예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로, 담갈색 오일 물질인 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 99%.

그 후, 그에 상응하는 회색 무정형 고체의 히드로클로라이드를 종래의 방법에 의해 얻는다.

실시예 12

6-{2-[2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 2-아미노-l-(4-플루오로페닐)에탄올을 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 88%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.06(d, J=6.OHz, 3H), 2.51-2.66(m, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.80(s, 1.5H), 3.81(s, 1.5H), 4.36-4.37(m, 2H), 4.53-4.63(m, 1H), 4.81-4.83(m, 1H), 6.65-6.69(m, 2H), 6.74-7.03(m, 3H), 7.25-7.34(m, 2H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

실시예 13

6-{2-[2-히드록시-2-(4-이소프로필페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 2-아미노-l-(4-이소프로필페닐)에탄올을 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 98%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.04(d, J=6.OHz, 3H), 1.23(d, J=7.OHz, 6H), 2.47-2.71(m, 3H), 2.85-2.96(m, 3H), 3.79(s, 3.80(s, 1.5H), 4.34-4.36(m, 2H), 4.79-4.82(m, 1H), 4.54-4.63(m, 1H), 6.65-6.69(m, 2H), 6.89-6.95(m, 1H), 7.19(d, J=S.OHz, 2H), 7.26(d, J=8.OHz, 2H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

실시예 14

6-[2-(3-히드록시-3-페닐프로필)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 3-아미노-l-페닐프로판올을 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 35%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.08-1.13(m, 3H), 1.70-1.89(m, 2H), 2.51-3.00(m, 5H), 3.77(s, 1.5H), 3.79(s, 1.5H), 4.37-4.38(m, 2H), 4.82-4.84(m, IH), 4.89-4.91(m, 1H), 6.70-6.71(m, 2H), 6.93-6.96(m, 1H), 7.23-7.37(m, 5H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

실시예 15

6-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘디일]프로필}-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 2 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘을 이용하여 황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 18%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 0.99(d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.28(m, 2H), 1.62-1.95(m, 3H, 1H, 산화중수소로 치환됨), 2.02-2.20(m, 2H), 2.35(dd, J=9.8Hz, 12.7Hz, 1H), 2.65-3.00(m, 4H), 3.81(s, 3H), 4.28-4.42(m, 2H), 4.82(t, J=3.4Hz, 1H), 6.60-6.80(m, 2H), 6.81-6.96(m, 1H), 7.31(d, J=11.8Hz, 2H), 7.45(d, J=8.8Hz, 2H)

그 다음, 종래 방식으로 담황색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.00(d, J=5.9Hz, 1.5H), 1.16(d, J=6.4Hz, 1.5H), 1.49-2.10(m, 3H), 2.39-2.70(m, 2H), 2.96-3.80(m, 6H), 3.70(s, 3H), 3.90-4.60(brm, 1H, 산화중수소로 치환됨), 4.30(dd, J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H), 4.44(dd, J=3.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.19(brs, 1H), 6.60-7.00(m, 3H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.3Hz, 1H), 7.53(d, J=8.3Hz, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 12.3, 34.9, 35.5, 43.6, 45.4, 52.4, 61.9, 64.6, 67.3, 68.3, 71.4f 11-6.4, 117.0, 117.1, 117.7, 117.8, 122.7, 122.8, 126.7f 126.8, 128.1, 128.3, 130.3f 131.1, 131.5, 141.0, 142.7, 147.0, 168.5

실시예 16

(2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

벤젠 (40 ml) 내 (R)-(-)-2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올 (1.50 g) 및 6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.19 g) 의 용액을 1시간 동안 환류하 가열하면서 딘-스탁 장치로 생성물을 제거하고 감압하 응축시켰다. 메탄올 (40 ml) 내 잔류물의 용액에 산화백금 (0.15 g) 을 첨가하고, 1.5시간 동안 수소 대기하 혼합물을 교반시켰다. 촉매를 여과제거한 후, 여과액을 감압하 응축시켰다. 용리액으로서 메탄올/아세트산에틸/암모니아수 (5/95/1, v/v) 를 지닌 실리카겔에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 (3.51 g, 수율 = 99%) 을 얻었다.

¹H NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.07(d, J=5.9Hz, 3H), 1.50-2.49 (br, 2H, 산화중수소로 치환됨), 2.50-2.70(m, 3H), 2.81-2.94(m, 1.5H), 2.97(dd, J=3.9Hz, 5.2Hz, 0.5H), 3.81, 3.82(s 쌍, 3H), 4.32-4.42(m, 2H), 4.54(dd, J=3.4 Hz, 8.8Hz, 0.5H), 4.61(dd, J=3.9Hz, 8.8Hz, 0.5H), 4.83(dd, J=3.9Hz, 7.3Hz, 1H), 6.62-6.73(m, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 0.5H), 6.93(d, J=8.3Hz, 0.5H), 7.15-7.30(m, 3H), 7.35(brs, 1H)

실시예 17

(2"S)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3.디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 16 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (S)-(+)-2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올을 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율=93%.

스펙트럼 데이터는 실시예 16 의 것들과 동일하다.

실시예 18

(2"R)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 16 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (R)-(-)-2-아미노-l-페닐에탄올을 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 40%.

¹H NMR (CDC13, 400MHz) δ 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.40-2.00(br, 2H, 산화중수소로 치환됨), 2.48-2.72(m, 3H), 2.82-1.92(m, 1.5H), 2.98(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 0.5H), 3.81, 3.82(s 쌍, 3H), 4.30-4.41(m, 2H), 4.59(dd, J=3.9Hz, 9.3Hz, 0.5H), 4.65(dd, J=3.9Hz, 9.3Hz, 0.5H), 4.79-4.86(m, 1H), 6.62-6.72(m, 2H), 6.91(d, J=8.BHz, 0.5H), 6.92(d, J=8.8Hz, 0.5H), 7.20-7.50(m, 5H)

실시예 19

(2"S)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

실시예 16 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (S)-(+)-2-아미노-l-페닐에탄올을 이용하여 담황색 무정형 고형으로서 타이틀을 얻었다. 수율 = 52%.

스펙트럼 데이터는 실시예 18 의 것들과 동일하다.

실시예 20

(2'R,2″R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-l,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (7.2 ml) 내 (2'R,5"R)-6-{2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.55 g) 의 용액에 수산화나트륨의 20% 수용액 (7.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하 가열시켰다. 반응 용액을 빙냉시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 pH 1-2 가 되게 하고, 감압하 응축시켰다. 에탄올 및 벤젠을 첨가하고, 용액을 감압하 응축시켰다. 에탄올로 희석시키고, 불용물을 여과제거시켰다. 잔류물에 에탄올 및 벤젠을 첨가시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하 가열하면서 딘-스탁 장치로 생성 물을 제거시켰다. 용매를 감압하 증발제거하고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석시키며, 탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염화나트륨수로 차례로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조시키고, 감압하 응축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에탄올/아세트산에틸/암모니아수 (2/98/0.1, v/v) 를 지닌 실리카겔에서 크로마토그래피시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 (0.71 g, 수율 = 48%) 을 얻었다.

[α]_D ²⁷ =-28.4°(c 1.67, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.06(d, J=6.4Hz, 3H), 1.286, 1.292(t 쌍, J=6.8Hz, 7.3Hz, 3H), 1.40-2.80(br, 2H, 산화중수소로 치환됨), 2.50-2.70(m, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 4.20-4.35(m, 2H), 4.37(d, J=3.9Hz, 2H), 4.52(brd, J=6.8Hz, 1H), 4.80(t, J=3.9Hz, 1H), 6.61-6.71(m, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.15-7.30(m, 3H), 7.35 (s, 1H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염화수소를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.10 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.18(t, J=6.8Hz, 3H), 2.45-2.61(m, 1H), 3.00-3.50(brm, 4H), 4.15(q, J=6.3Hz, 2H), 4.28(dd, J=2.4Hz, 10.5Hz, 1H), 4.42(dd, 11.7Hz, 1H), 5.07(brd, J=9.3Hz, 1H), 5.15(brs, 1H), 6.37(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=12.2Hz, 1H), 6.77(brs, 1H), 6.91(d, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.47(m, 3H), 7.49(brs, 1H), 8.82(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.37(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨)

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14.1, 14.7, 37.7, 50.3, 54.9, 61.4, 64.8, 67.8, 71.4, 117.2, 117.7, 122.8, 124.9, 126.0, 127.9, 128.4, 130.5, 133.2, 141.2, 142.9, 144.3, 168.1

실시예 21

(2'S,2"R)-6-(2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노)-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'S,5"R)-6-{2-[5-(3-클로로페닐)2-옥소-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율=50%.

[α]_D ²⁵ = -17.9。 (c 1.57, CHC1₃)

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.06 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(t, J=6.8Hz, 3H), 1.40-2.45(br, 2H, 산화중수소로 치환됨), 2.48-2.70(m, 3H), 2.86(dd, J=6.4Hz, 13.2Hz, 1H), 2.96(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 1H), 4.20-4.45(m, 4H), 4.59(dd, J=3.4Hz, 8.3Hz, 1H), 4.80(t, J=3.9Hz, 1H), 6.61-6.73(m, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 3H), 7.34(s, 1H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.13(d, J=6.3z, 3H), 1.17(t, J=7.3Hz, 3H), 2.48-2.60(m, 1H), 3.00-3.50(m, 4H), 4.15(q, J=6.4Hz, 2H), 4.27(dd, J=2.5Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 5.06(brd, J=lO.3Hz, 1H), 5.15(t, J=2.9Hz, 1H), 6.36(d, J=3.9Hz, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=8.3Hz, 1H), 6.78(,s, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.76(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.42(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨)

¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.0, 15.5, 37.1, 50.4, 55.0, 61.4, 64.8, 68.0, 71.4, 79.3, 117.1, 117.7, 122.9, 124.9, 126.0, 127.9, 130.2, 130.5, 133.2, 141.2, 142.8, 144.3, 168.1

실시예 22

(2'S,2"S)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'S,5"S)-6-{2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율=39%.

[α]_D ³¹ = +27.0° (c 1.03, CHCl₃)

스펙트럼 데이터는 실시예 20 의 것들과 동일하다.

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

실시예 23

(2'R,2"S)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'R,5"S)-6-{2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율=47%.

[α]_D ³¹ = +19.4° (c 1.06, CHCl₃)

스펙트럼 데이터는 실시예 21 의 것들과 동일하다.

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

실시예 24

(2'R,2"R)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'R,5"R)-6-{2-[2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담갈색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 39%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.28(t, J=7.3Hz, 1.5H), 1.29(t, J=7.3Hz, 1.5H), 1.60-2.60(br, 2H, 산화중수소로 치환됨), 2.52(dd, J=6.3Hz, 13.7Hz, 0.5H), 2.53(dd, J=6.3Hz, 13.7Hz, 0.5H), 2.61(dd, J=6.8Hz, 13.7Hz, 0.5H), 2.62(dd, J=7.3Hz, 13.7Hz, 0.5H), 2.68(dd, J=9.3Hz, 12.2Hz, 1H), 2.80-3.00(m, 2H), 4.20-4.34(m, 2H), 4.37(d, J=4.2Hz, 2H), 4.58(dd, J= 2.9Hz, 7.8Hz, 1H), 4.80 (t, J=4.4Hz, 1H), 6.61(m, 2H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 5H); ¹³C NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 14.1, 20.2, 42.9, 54.0, 54.2, 61.9, 64.9, 71.7, 71.9, 117.2, 117.7, 122.8, 122.9, 125.7, 127.4, 128.3, 132.8, 140.7, 142.4, 142.6, 168.0

그 다음, 종래 방식으로 담황색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18(t, J=7.3Hz; 3H), 2.45-2.70(m, 1H), 2.98-3.24(m, 3H), 3.27-3.50(m, 1H), 4.15(q, J=6.8Hz, 2H), 4.27(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42(dd, J=3.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.04(brd, J=9.3 Hz, 1H), 5.15(brs, 1H), 6.22 (brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=12.2Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28-7.50(m, 5H), 8.78(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.36(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 14.0, 14.7, 37.7, 50.6, 54.7, 54.8, 61.4, 64.7, 68.4, 71.4, 117.1, 117.7, 122.8, 126.1, 127.9, 128.4, 128.5, 130.1, 141.1, 141.8, 142.8, 168.0

실시예 25

(2'S,2"R)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'S,5"R)-6-{2-[2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 41%.

¹H NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 1.06 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 2.10-3.40(m, 7H, 2H, 산화중수소로 치환됨), 4.16-4.50(m, 4H), 4.66(dd, J=3.4Hz, 8.8Hz, 1H), 4.79(t, J=4.4Hz, 1H), 6.60-7.02(m, 3H), 7.20-7.60(m, 5H); ¹³C NMR (CDC1₃, 400MHz) δ 14.1, 20.5, 42.7, 54.5, 54.6,61.9, 64.9, 71.9, 72.2, 117.1, 117.7, 117.8, 122.9, 123.0, 125.7, 127.4, 128.3, 132.8, 140.7, 142.6, 167.9

그 다음, 종래 방식으로 담황색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.17(t, J=7.3Hz, 3H), 2.41-2.60(m, 1H), 2.99-3.60(m, 4H), 4.15(q, J=7.3Hz, 2H), 4.27(dd, J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 1H), 5.03(brd, J=8.8Hz, 1H), 5.15(brt, J=2.9Hz, 1H), 6.22(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=8.3Hz, 1H), 6.78(brs, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 7.26-7.50(m, 5H), 8.74(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.46(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.0, 15.4, 37.1, 50.7, 54.9, 56.0, 61.4, 64.7, 68.5, 71.4, 117.1, 117.7, 117.8, 122.8, 122.9, 126.1, 127.9, 128.5, 130.2, 141.1, 141.8, 142.8, 168.0

실시예 26

(2'S,2"S)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'S,5"S)-6-{2-[2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 45%.

스펙트럼 데이터는 실시예 24 의 것들과 동일하다.

실시예 27

(2'R,2"S)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 20 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 (2'R,5"S)-6-{2-[2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐]}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 53%.

스펙트럼 데이터는 실시예 25 의 것들과 동일하다.

실시예 28

(2R,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 염산

에탄올내 실시예 58 제조에서 얻은 (20 ml) (2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 용액에 진한 염산 (0.14 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류하 가열시키면서 딘-스탁 장치로 생성 메탄올을 제거한다. 반응 용액을 감압하 응축시키고, 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르 (3/1, v/v) 로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다 (393 mg, 수율 = 74%).

m.p. 165-168 ℃; [α]_D ²⁹ = -10.6° (c 1.00, CH₃CH₂0H); ¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.10(d, J=6.3Hz, 3H), 1.18(t, J=6.BHz, 3H), 2.42-2.60(m, 1H), 2.98-3.23(brm, 3H), 3.28-3.48(m, 1H), 4.15(q, J=6.8Hz, 2H), 4.27(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, IH), 4.32(dd, J=3.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.07(brd, J=10.3Hz, 1H), 5.15(t, J=2.9Hz, 1H), 6.36(d, J=3.9Hz, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=9.3Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.24-7.46(m, 3H), 7.49(brs, 1H), 8.81(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.35(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.0, 14.7, 37.7, 50.3, 54.8, 61.4, 64.7, 67.8, 71.4, 117.1, 117.7, 122.7, 124.8, 126.0, 127.8, 130.1, 130.4, 133.2, 141.1, 142.8, 144.3, 168.0

실시예 29

(2R,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸l-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (20 ml) 중 실시예 58 제조에서 얻은 (2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (530 mg) 용액에 진한 염산 (0.13 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 감압하 가열하면서 딘-스탁 장치로 생성 메탄올을 제거한다. 반응 용액을 감압하 응축시키고, 잔류물을 아세트산에틸 (50 ml) 에 용해시킨다. 용액을 차례로 탄산나트륨 포화 수용액 (10 ml) 및 포화 염화나트륨수 (10 ml) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 감압하 증발제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (실라카겔 30 g) 시켜 에탄올/아세트산에틸/암모니아수 (2/98/0.1, v/v) 의 부분으로부터 표제 화합물을 얻었다 (346 mg, 수율 = 79%).

[α]_D ²⁹ = -5.8°(c 1.03, CHCl₃) ¹H NMR (CDCl₃ , 400MHz) δ 1.06(d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(t, J=6.8Hz, 3H), 2.52(dd, J=6.3Hz, 13.7Hz, 1H), 2.57(dd, J=8.8Hz, 12.2Hz, 1H), 2.61(dd, J=6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.86(sⅨtet, J=6.3Hz, 1H), 2.96(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 2H), 4.33-4.41(m, 2H), 4.59(dd, J=3.4Hz, 8.3Hz, 1H), 4.79(t, J=3.9Hz, 1H), 6.66(d, J=6.8Hz, 1H), 6.66(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.34(s, 1H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형으로서 대응 염산를 얻었다.

[α]_D ²⁹ = +3.3°(c 1.05, CH₃CH₂0H); ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.12(d, J=6.3Hz, 3H), 1.17(t, J=6.8Hz, 3H), 2.49-2.56(m, 1H), 2.99-3.57(m, 4H), 4.14(q, J=7.3Hz, 2H), 4.27(ddf J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H), 4.41(dd, J=3.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.05(brd, J=7.8 Hz, 1H), 5.15(brt, J=3.0Hz, 1H), 6.20-6.70(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.74(d, J=8.3Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 3H), 7.49(s. 1H), 8.75(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.38(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.0, 15.4, 37.0, 50.3, 55.0, 61.4, 64.8, 67.9, 71.4, 117.1, 117.7, 122.9f 124.9, 126.0, 127.8, 130.1, 130.4, 133.2, 141.1, 142.8, 144.3, 168.1

실시예 30

(2S,2-R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2.3-디히드로-1.4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 29 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 실시예 59 제조에서 얻은 (2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 79%.

[α]_D ²⁹ = -44.70 (c 1.05, CHC1₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.09(d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 2.56(dd, J=6.3Hz, 13.7Hz, 1H), 2.62(dd, J=6.3 Hz, 11.7Hz, 1H), 2.64(dd, J=9.3Hz, 12.2Hz, 1H), 2.80-2.92(m, 2H), 4.20-4.32(m, 2H), 4.37(d, J=4.4Hz, 2H), 4.56(dd, J=3.4Hz, 9.4Hz, 1H), 4.80(t, J=3.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.70(dd, J=2.0Hz, 6.3Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8HZ, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.36(s, 1H)

그 다음, 종래 방식으로 대응 염산를 얻고, 에탄올로부터 재결정시켜 무색 결정을 얻었다.

m.p. 186-188 ℃; [α]_D ²⁹ = -51.8°(c 1.01, CH₃CH₂OH); ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.10(d, J=5.9Hz, 3H), 1.17(t, J=6.8Hz, 3H), 2.47-2.61(m, 1H), 3.00-3.25(m, 3H), 3.30-3.42(m, 1H), 4.15(q, J=6.8Hz, 2H), 4.28(dd, J=1.7Hz, 10.3Hz, 1H), 4.42(dd, J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.07(brd, J=10.3Hz, 1H), 5.15(brt, J=3.0Hz, 1H), 6.36(brd, J=3.9Hz, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.74(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.81(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.35(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.1, 14.8, 37.8, 50.3, 54.9, 61.4, 64.8, 67.9, 71.5, 117.2, 117.7, 122.9, 124.9, 126.0, 127.9, 130.2, 130.5, 133.3, 141.3, 142.9, 144.3, 168.1

실시예 31

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸l-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 29 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 실시예 59 제조에서 얻은 (2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 유성 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 70%.

[α]_D ²⁷ = -37.2°(c 1.04, CHC1₃); ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 1.06(d, J=6.3Hz, 3H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 2.52(dd, J=6.3 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.55(dd, J=3.4Hz, 8.8Hz, 1H), 2.61(dd, J=6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.86(sⅨtet, J=6.3Hz, 1H), 2.96(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 1H), 4.20-4.33(m, 2H), 4.34-4.41(m, 2H), 4.59(dd, J=3.4Hz, 8.8Hz, 1H), 4.79(t, J=4.4Hz, 1H), 6.60-6.71(m, 2H), 6.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.30(m, 3H), 7.34(s, 1H)

그 다음, 종래 방식으로 무색 무정형 고형 대응 염산를 얻었다.

[α]_D ²⁹ = -35.5°(c 1.00, CH₃CH₂0H); ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.13 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 2.45-2.60(m, 1H), 3.00-3.50(m, 4H), 4.15(q, J=6.8Hz, 2H), 4.27(dd, J=2.4Hz, 11.7Hz, 1H), 4.42(dd, J=3.4 Hz, 12.2Hz, 1H), 5.04(brd, J=9.8Hz, 1H), 5.15 (t, J=2.9Hz, 1H), 6.36(brd, J=3.3Hz, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.74(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.35(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 14.1, 15.5, 37.1, 50.3, 55.0, 61.5, 64.8, 68.0, 71.5, 117.2, 117.9, 122.9, 124.9, 126.1, 128.0, 130.1, 130.5, 133.3, 141.2, 142.9, 144.3, 168.2

실시예 32

(2S,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸l-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 염산

에탄올 (5 ml) 중 실시예 61 제조에서 얻은 (2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 (390 mg) 용액에 진한 염산 (0.11 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하 가열한다. 그 다음 물 (25 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류하 가열하면서 딘-스탁 장치로 에탄올을 제거한다. 반응 용액을 감압하 응축시키고, 잔류물을 역상 매질 압력 칼럼 크로마토그래피 (ODS AM 120-S50, 40 g, YMC 로부터 시판) 를 한다. 아세토니트릴/물 (30/70, v/v) 의 부분을 수집한 후, 이 부분에 진한 염산 (1 ml) 을 첨가한다. 용매를 감압하 증발제거하여 무색 무정형 고형으로서 표제 화합물 (169 mg, 수율 = 53%) 을 얻었다.

[α]_D ²⁹ = -51.4°(c 0.40, 1,4-디옥산/물, 1/1, v/v); ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.10(d, J=6.3Hz, 3H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.07(brt, J=11.2Hz, 1H), 3.12-3.22(brm, 1H), 3.28-3.48(brm, 2H), 4.25(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 4.40(dd, J=3.4Hz, 11.7Hz, 1H), 5.01(t, J=3.4Hz, 1H), 5.05(brd, J=8.3 Hz, 1H), 6.36(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.73(dd, J=2.0Hz, 8.3Hz, 1H), 6.76(d, J=2.0Hz, 1H), 6.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.65-8.90(br, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.25-9.40%lbr, 1H, 산화중수소로 치환됨), 13.1-13.6(br, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ14.7, 37.7, 50.2, 54.8, 64.8, 67.8, 71.3, 117.1, 117.6, 124.8, 126.0, 127.8, 129.9, 130.4, 133.2, 141.3, 142..9, 144.3, 169.5

실시예 33

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 염산

실시예 32 에 기재된 것과 동일한 방식에 따라 실시예 61 제조에서 얻은 (2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 무색 무정형 고형으로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 = 19%.

[α]_D ²⁹ = -34.0°(c 0.57, 1,4-디옥산/물, 1/1, v/v); ¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.45-2.56(m, 1H), 3.00-3.30(m, 1H), 3.32-3.45(brm, 1H), 4.25(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 4.40(dd, J=3.4 Hz, 11.7Hz, 1H), 5.00-5.10(m,2H), 6.35(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 6.74(dd, J=1.5Hz, 8.3Hz, 1H), 6.77(d, J=1.5Hz, 1H), 6.88(d, J=8.3Hz, 1H), 7.35-7.48(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.72(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 9.29(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨), 13.35(brs, 1H, 산화중수소로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 15.5, 37.0, 50.2, 55.0, 64.8, 67.9, 71.3, 117.1, 117.8, 122. 7, 124.9, 126.0, 127.9, 129.9, 130.4, 133.2, 141.3, 142.9, 144.3, 169.5

실시예 34

(2R,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 히드로클로라이드

실시예 32 와 동일한 과정으로 제조예 60 에서 얻은 (2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용해서 무색 무정형 고체로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 45 %.

[α]_D ²⁸ = -13.0°(c 0.84, 1,4-디옥산/물, 1/1, v/v); ¹H NMR (DMSO-d₆, 40O MHz) δ 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.45-2.60(m, 1H), 3.00-3.25(brm, 3H), 3.30-3.60(brm, 1H), 4.25(dd, J=2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.41(dd, J=3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.02(t, J=2.9 Hz, 1H), 5.05(d, J=13.2 Hz, 1H), 6.36(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 6.74(brd, J=8.8 Hz, 1H), 6.76(brs, 1H), 6.89(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.49(s, 1H), 8.79(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 9.27(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 13.38(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d6, 40O MHz) 14.7, 37.7, 50.2, 54.8, 64.8, 67.8, 71.2, 117.1, 117.7, 122.6, 124.8, 125.9, 127.8, 129.9, 130.4, 133.2, 141.3, 142.8, 144.3, 169.4

실시예 35

(2R,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 히드로클로라이드

실시예 32 와 동일한 과정으로 제조예 60 에서 수득한 (2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-t-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노)프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용해서 무색 무정형 고체로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 46 %.

[α]_D ²⁸= +4.2° (c 0.62, 1,4-디옥산/물, 1/1, v/v); ¹H NMR (DMSO-d₆, 40O MHz) δ 1.12(d, J=6.B Hz, 3H), 2.45-2.59(m, 1H), 3.00-3.48(m, 4H), 4.25(dd, J=2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.40(dd, J=3.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.00-5.08(m, 2H), 6.36(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 6.73 (brd, J=7.8 Hz, 1H), 6.77(brs, 1H), 6.88(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.71(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 9.29(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 13.40(brs, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨); ¹³C NMR (DMSO-d, 40O MHz) δ 15.5, 37.0, 50.2, 55.0, 64.8, 68.0, 71.2, 117.1, 122.8, 124.9, 126.0, 127.9, 129.9, 130.5, 133.2, 141. 3, 142.9, 144.3, 169.5

제조예 1

2-아미노-l-(3-메톡시페닐)에탄올

디클로로메탄(100 ml) 중 3-메톡시벤즈알데히드 (2.72 g)의 용액에 요오드화 아연 (0.12 g) 을 첨가하고, 빙냉한다. 디클로로메탄 (20 ml) 중 시아노트리메틸실란 (2.39 g) 의 용액을 20 분 이상 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시킨다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.81 g) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 빙냉시키고, 과량의 시약을 황산 나트륨의 포화 수용액으로 불활성화시킨 다음, 용액을 셀라이드(Celite)로 여과한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 용리액으로서 1 % 암모니아수/10 % 메탄올/클로로포름 (v/v) 으로 실리카겔 (80 g) 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 결정물로서 표제 화합물 (1.93 g, 수율 = 58 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.80(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.97(dd, J=3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.60(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.79-6.82(m, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.23-7.27(m, 1H)

제조예 2

2-아미노-l-(3-톨릴)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 3-메틸벤즈알데히드를 사용해서 무색 결정으로 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 89 %.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.53(s, 3H), 2.82(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.01(dd, J=3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.63(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.23(m, 4H).

제조예 3

2-아미노-l-피페로닐에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 피페로날을 사용해서 황색 오일성 물질로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 92 %. 일부의 화합물을 에틸 아세테이트-노르말 헥산에서 재결정화하고, 스펙트럼 데이터를 측정한다.

m.p. 85-89 ℃; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.80-2.30(br, 2H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.76(dd, J=8.3 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.93(dd, J=3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.53'kdd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 6.77(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80(dd, J=l.O Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.86(s, 1H)

그 다음, 상응하는 히드로클로라이드를 전통적인 방법으로 무색 결정으로서 얻는다.

m.p. 182-185 ℃ (에탄올로 부터 재결화됨); ¹H NMR (D₂0, 40O MHz, 내부 표분 물질: 소듐 3-트리메틸실릴프로판술포네이트) δ 3.21(dd, J=8.3 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.27(dd, J=4.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.92(dd, J=4.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 6.93(s, 2H), 6.97(s, 1H)

제조예 4

2-아미노-l-[3-(4-클로로페녹시)페닐]에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드를 사용해서 무색 결정물로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 57 %.

m.p. 86.5-87.5 ℃; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 0.91-2.40(br, 2H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.76 (dd, J=7.3 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.02(dd, J=3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.60(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 6.89(dd, J=2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.97(m, 1H), 6.94(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.10(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.35(m, 3H)

제조예 5

2-아미노-l-(4-비페닐)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 4-비페닐벤즈알데히드를 사용해서 엷은 오렌지 결정으로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 45 %.

m.p. 128.5-129.5 ℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정됨); ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 1.09-2.40(br, 2H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.85(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.04(ddf J=4.4 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.68(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.66(m, 9H)

제조예 6

2-아미노-l-(3-벤질록시페닐)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 3-벤질록시벤즈알데히드를 사용해서 엷은 갈색 결정으로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 64 %.

m.p. 106-109 ℃ (에틸 아세테이트-노르말 헥산으로부터 재결정됨); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.20-2.20(br, 3H. 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.79(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.99(dd, J=3.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.60(dd, J=6.9 Hz, 7.8 Hz, lH), 5.07(s, 2H), 6.89(dd, J=2.O Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.20-7.46(m, 6H)

제조예 7

2-아미노-l-시클로헥실에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 시클로헥실카르발데히드를 사용해서 무색 결정물로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 41 %.

m.p. 86-88 ℃ (에틸 아세테이트-노르말 헥산으로부터 재결정화됨); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 0.95-2.10(m, 13H, 3H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 1.88(brd, J=12.7 Hz, 1H), 2.56(dd, J=8.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.56(dd, J=8.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.88(dd, J=2.9 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.24(ddd, J=2.9 Hz, 6.3 Hz, 9.3 Hz, 1H)

제조예 8

2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올

실시예 1 과 동일한 과정으로 3-클로로벤즈알데히드를 사용해서 엷은 적색 오일성 물질로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 70 %.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.86-2.39(brs, 3H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.77(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.00(dd, J=3.4 Hz, 12.3 Hz, 1H), 4.61(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.36(m, 3H), 7.38(s, 1H)

제조예 9

2-아미노-l-(3-트리플루오로메틸페닐)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용해서 엷은 갈색 결정으로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 63 %.

m.p. 52-54 ℃ (에틸 아세테이트-노르말 헥산으로부터 재결정화됨); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.09-2.90(br, 3H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.75(dd, J=7.8 Hz, 12.7 Hz, 1H), 2.97(dd, J=3.4 Hz, 12.7 Hz, 1H), 4.68(dd, J=3.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.62(s, 1H)

제조예 10

2-아미노-l-(4-플루오로페닐)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 4-플루오로벤즈알데히드를 사용해서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 14 %.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.73-2.78(m, 1H), 2.94-2.98(m, 1H), 4.61(q, J=4.O Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.29-7.33(m, 2H)

제조예 11

2-아미노-l-(4-이소프로필페닐)에탄올

제조예 1 과 동일한 과정으로 4-이소프로필벤즈알데히드를 사용해서 백색 고체로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 51 %.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.24(d, J=7.O Hz, 6H), 2.79-3.00(m, 3H), 4.60(dd, J=4 Hz, 8 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.O Hz, 2H), 7.27(d, J=8.O Hz, 2H)

제조예 12

3-아미노-l-페닐프로판올

테트라히드로푸란(150 ml) 중 벤조일아세토니트릴(2.92 g)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (3.03 g) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 빙냉시키고, 과잉의 시약을 10 % 의 수산화 나트륨 수용액으로 불활성화시킨 다음, 용액을 셀라이트로 여과한다. 용매를 감압하에서 증류제거해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (2.71 g, 수율 = 90 %)을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.70-1.89(m, 2H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.03-3.12(m, 1H), 4.94(dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.17-7.38(m, 5H)

제조예 13

2-시아노-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신

아세톤(1000 ml) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드(60 g) 의 용액에 탄산칼륨 (132.1 g) 을 첨가하고 빙냉시킨다. 2-클로로아크릴로니트릴(78.8 g) 을 30 분 이상 적가하고, 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 희석하고, 정제된 물 (400 ml) 과 포화 염화 나트륨 수용액 (300 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류제거한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/벤젠 (1/99 - 1/95, v/v)로 실리카겔 (350 g) 상에서 잔류물을 색층분석해서 엷은 오일성 물질 (72.16 g, 수율: 8.4 %) 을 얻는다. 얻은 오일성 물질을 벤젠/노르말 헥산으로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (66.8 %, 수율 = 81 %) 를 얻는다.

m.p. 63-65 ℃; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 4.41(dd, J=2.4 Hz,11.7 Hz, 1H), 4.50(dd, J=3.9 Hz, 12.2 Hz, 1H), 5.23(dd, J=2.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.500(d, J=2.O Hz, 1H), 7.502(dd, J=2.O Hz, 8.8 Hz, 1H), 9.87(s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 40O MHz) δ 62.0, 64.5, 114.0, 118.4, 118.9, 124.8, 132.1, 142.6, 145.5, 190.3

제조예 14

6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산

아세트산 (80 ml) 중 2-시아노-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (47 g)에 정제된 물(80 ml) 과 농축 황산(28.4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 빙냉시키고, 침전된 결정을 여과해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (46.83 g, 수율 = 90 %) 을 얻는다.

m.p. 227-227.5 ℃; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 4.32(dd, J=2.4 Hz, 11.7 Hz, IH), 4.53(dd, J=2.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 7.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38(d, J=2.O Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.O Hz, 8.3 Hz, 1H), 9.81(s, 1H); ₁₃C NMR (DMSO-d₆, 40O MHz) δ 64.9, 71.8, 117.75, 117.83, 124.3, 130.4, 143.5, 148.1, 169.2, 191.4

제조예 15

6-포르밀-2,3-디히드로-1.4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

디메틸포름아미드 (400 ml) 중 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 (46.83 g)의 용액에 탄산 칼륨 (37.3 g) 을 첨가하고, 이오도메탄 (16.8 ml) 을 빙냉하에서 적가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 물(400 ml) 을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (400 ml ×2) 로 추출한다. 결합된 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하고, 여과제거한다. 여과물을 감압하에서 증류제거한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/3 - 1/2, v/v) 로 실리카겔 (150 g) 상에서 색층분석해서 엷은 황색 오일성 물질 (48.9 g, 수율 = 92 %) 을 얻는다. 일부의 오일성 물질을 에틸 아세테이트-노르말 헥산으로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물을 얻는다.

m.p. 63-65 ℃; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 3.83(s, 3H), 4.39(dd, J=2.9 Hz, J=11.7 Hz, 1H), 4.48(dd, J=4.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.94(dd, J=2.9 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41(d. J=2.O Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.O Hz, 8.3 Hz, 1H), 9.84(s, IH); ¹³C NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 53.0, 64.7, 72.2, 117.9, 118.3, 124.8, 131.0, 143.3, 147.7, 167.8, 190.6

제조예 16

6-아세토닐-2.3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

벤젠 (300 ml) 중 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (48.9 g) 의 용액에 시클로헥실아민(30.2 ml) 을 첨가하고, 딘-스탁( Dean-Stark)장치로 수득한 물을 제거하는 동안에 환류 하에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 아세트산(200 ml)에 용해시킨다. 그 다음, 니트로에탄 (40.0 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 110 ℃ 에서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 희석한다. 용액을 정제된 물(200 ml ×2), 탄산수소나트륨 포화 수용액(200 ml ×2) 및 포화 염화나트륨수(200 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류제거해서 갈색 오일성 물질(67.16 g)을 얻는다.

메탄올 (315 ml) 중 얻은 오일성 물질 (67.16 g) 의 용액에 정제된 물(90 ml) 및 철 분말(67.22 g) 을 첨가하고, 아세트산(405 ml) 을 환류-가열하에서 30 분 이상 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 후, 농축 염산 (90 ml) 을 첨가하고, 용액을 셀라이트로 여과한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물에 물 (400 ml) 을 첨가하고, 용액을 셀라이트로 여과하고, 클로로포름 (300 ml ×2) 으로 추출한다. 결합된 유기층을 정제된 물 (300 ml ×2), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (200 ml ×2) 및 포화 염화나트륨수 (200 ml) 로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 얻은 조 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화해서 엷은 핑크 결정으로서 표제 화합물 (29.65 g, 53 %) 을 얻는다.

m.p. 74-75 ℃ (에틸 아세테이트-노르말 헥산로부터 재결정화됨); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.14(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.81(s, 3H), 4.37(d, J=2.9 Hz, 2H), 4.84(t, J=3.9 Hz, 1H), 6.69-6.76(m, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz) 6 29.2, 50.1, 52.7, 64.8, 71.9, 117.5, 118.1, 123.1, 127.8, 141.2, 142.8, 168.3, 206.4

제조예 17

6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (100 ml) 중 6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g) 의 용액에 농축 황산 (0.5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 용액을 정제된 물 (100 ml ×2)과 포화 염화 나트륨 수용액 (50 ml) 으로 차례로 세척한다. 유기층을 감압하에서 증류제거해서 엷은 황색 오일성 물질로서 표제 화합물 1.07 g (100 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.29(t, J=7.3 Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 3.59(s, 2H), 4.24-4.30(m, 2H), 4.37(d, J=3.9 Hz, 2H), 4.80(t, J=3.9 Hz, 1H), 6.69-6.76(m, 2H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 1H)

제조예 18

6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

아세톤 (1000 ml) 중 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (30 g) 의 용액에 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트 (58 g) 과 탄산 칼륨 (60 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 로 희석하고, 1 N 수산화 나트륨 수용액(150 ml ×2), 정제된 물 (150 ml ×2) 및 포화 염화나트륨 수용액 (150 ml)으로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 용리액으로서 30 % 에틸 아세테이트:헥산 (v/v) 로 실리카겔 (200 g) 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 레지오이소머 혼합물 (25.7 g, 수율:= 50 %, 40: 60)을 얻는다.

MS(E1) 264, 163; ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.26-1.34(m, 3H), 4.24-4.31(m, 2H), 4.37-4.49(m, 2H), 4.88(dd, J=2.9 Hz, 4.3 Hz, 0.4H), 4.91(dd, J=2.9 Hz, 4.3 Hz, 0.6H), 7.00(d, J=8.3 Hz, 0.4H), 7.13(d, J=8.3 Hz, 0.6H), 7.45-7.54(m, 2H), 9.84(s, 0.4H), 9.85(s, 0.6H)

제조예 19

6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 16 의 과정으로 제조예 18 에서 얻은 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물을 사용해서 엷은 황색 오일성 물질로서 표제 화합물을 얻는다. 수율 = 43 %.

MS(EI) 264, 221; ¹H NMR (CDCl₃, 40O MHz) δ 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 3.58-3.59(m, 2H), 4.24-4.29(m, 2H), 4.37-4.38(m, 2H), 4.79'-4.82(m, 1H), 6.70-6.97(m, 3H)

제조예 20

N-페네틸-7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복사미드

크실렌 (100 ml) 중 제조예 18 에서 얻은 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (20 g) 의 용액에 2-페네틸아민 (31.8 ml) 를 첨가하고, 딘-스탁 장치로 수득한 에탄올을 제거하는 동안에 혼합물을 3시간 동안 160 ℃ 에서 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 빙냉한 후, 5 N 염산(100 ml)수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (400 ml ×3) 로 추출한다. 유기층을 결합하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 용리액으로서 30 % 에틸 아세테이트: 헥산 (v/v) 으로 실리카겔 (150 g) 상에서 색층분석해서 엷은 황색 오일성 물질로서 아미드의 레지오이소머 혼합물 (23.4 g, 수율: 89 %) 을 얻는다. 용리액으로서 30 % 에틸 아세테이트: 헥산 (v/v) 으로 매질-압력 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 색층분석해서 저극성 및 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (수율: 18 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.77-2.87(m, 2H), 3.50-3.58(m, 1H), 3.60-3.67(m, 1H), 4.27(dd, J=6.8 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.55(dd, J=2.9, 11.7 Hz, 1H), 4.69(dd, J=2.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.56(brs, 1H), 7.04(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.40-7.60(m, 2H), 9.84(s, 1H)

제조예 21

7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

아세트산 (50 ml) 중 N-페네틸-7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복사미드 (2.42 g)의 용액에 농축 염산 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류하에서 가열한다. 그 후, 농축 염산 (15 ml) 를 첨가하고, 또한 혼합물을 13시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 빙냉하고, 정제된 물 (200 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (150 ml ×2) 로 추출한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에탄올(100 ml)에 용해시키고, 벤젠 (100 ml) 및 농축 황산 (0.2 ml) 을 첨가하고, 딘-스탁 장치로 수득한 물을 제거하는 동안에 환류하에서 .5시간 동안에 혼합물을 가열한다. 반응 용액을 빙냉하고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석하고, 정제된 물 (200 ml ×3) 로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거해서 엷은 오일성 물질로서 표제 화합물 (1.44 g, 수율: 78 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.28(t, J=7.3 Hz, 3H), 4.23-4.31(m, 2H), 4.43(dd, J=2.9 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.50(dd, J=4.4 Hz, 11.7 Hz, 1H), 4.88(dd, J= 2.9 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.54(d, J=1.9 Hz, 1H), 9.84(s, 1H)

제조예 22

7-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 16 과 동일한 과정으로 7-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 사용해서 엷은 황색 오일성 물질로서 표제 화합물을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.29(t, J=7.3 Hz, 3H), 2.14(s. 3H), 3.59(s, 2H), 4.24-4.30(m, 2H), 4.37(d, J=3.9 Hz, 2H), 4.81(t, J=3.9 Hz; 1H), 6.69(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70-6.86(m, 2H)

제조예 23

(R)-(-)-l-(3'-클로로페닐)-1,2-에탄디올

테트라히드로푸란 (100 ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (3.26 g) 의 현탁액에 (R)-3'-클로로만델산 (5.0 g, Nittou Chemical Industry 제조) 를 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 용액을 빙냉시키고, 과량의 시약을 암모니아수로 불활성화시킨 다음, 침전된 불용성물을 여과제거한다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 ml ×3) 로 추출하고, 포화 염화 나트륨 수용액 (50 ml) 으로 세척한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1: 1, v/v) 로 실리카겔 상에서 잔류물을 색층분석해서 엷은 황색 오일성 물질로서 표제 화합물 3.83 g (수율: 83 %) 을 얻는다.

[α]_D ²⁶ = -52.9° (c 1.14, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.11(brt, J=4.9 Hz, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 2.66(brd, J=3.4 Hz, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 3.64(ddd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 11.7 Hz, 1H), 3.78(ddd, J=3.4 Hz, 10.7 Hz, 1H), 4.75-4.88(m, 1H), 7.20-7.36(m, 3H), 7.39(s, 1H)

제조예 24

(R)-(-)-l-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올-2-메탄술포네이트

테트라히드로루란 (200 ml) 중 (R)-(-)-l-(3'-클로로페닐)-1,2-에탄디올 (19.45 g) 의 용액에 트리에틸아민 (18.9 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (11.3 ml) 를 빙냉하에서 차례로 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석하고, 10 % 염산 (100 ml) 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ml) 및 포화 염화 나트륨수(100 ml)로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/벤젠 (1/7, v/v)로 실리카겔 상에서 색층분석해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (21.1 g, 수율 = 75 %) 을 얻는다.

[α]_D ²⁶ = -42.6°(c 2.21, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 2.68(brd, J=2.9 Hz, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 3.06(s, 3H), 4.25(dd, J=8.3 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.33(dd, J=2.9 Hz, 10.7 Hz, 1H), 5.04(dt, J=3.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 3H), 7.42(s, 1H)

제조예 25

(R)-(-)-l-(3-클로로페닐)-l-메톡시메틸록시-2-에탄올 메탄술포네이트

디클로로메탄 (200 ml) 중 (R)-(-)-1-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올-2-메탄술포네이트 (21.1 g) 의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (10.9 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.15 g)을 차례로 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (19.8 ml) 을 빙냉하에서 20 분 이상 적가한다. 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 클로로포름 (100 ml) 으로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (80 ml) 및 포화 염화 나트륨수 (80 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/벤젠 (1/7, v/v) 으로 실리카겔 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (20.81 g, 수율 = 84 %) 를 얻는다.

[α]_D ²⁴ = -127.1° (c 2.12, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 3.00(s, 3H), 3.38(s, 3H), 4.27(dd, J=3.9 Hz, 11.2 Hz, IH), 4.33(dd, J=7.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.60(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.65(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.91(dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.40(m,4H)

제조예 26

(R)-(-)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시-에틸]프탈이미드

디메틸포름아미드 (300 ml) 중 (R)-(-)-l-(3-클로로페닐)-l-메톡시메틸록시-2-에탄올 메탄술포네이트 (20.81 g) 의 용액에 포테슘 프탈이미드 (39.26 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 80 ℃ 에서 가열한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (200 ml)로 희석하고 물 (100 ml) 및 포화 염화나트륨수 (100 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/벤젠 (1/99, v/v) 로 실리카겔 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (19.87 g, 81 %) 를 얻는다.

m.p. 81-84 ℃ [α]_D ²⁵ = -93.2 °(c 2.12, CHCl₃); ¹H NMR(CDCl₃) δ 3.09(s, 3H),3.75(dd, J=4.4 Hz 14.2 Hz, 1H), 4.08(dd, J=9.3 Hz,14.2 Hz, 1H), 4.49(d, J=13.7 Hz, 1H), 4.51(d, J=13.7 Hz, 1H), 5.01(dd, J=4.4 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.73(dd, J=2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.87(dd, J=2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H)

제조예 27

(R)-(-)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]프탈이미드

메탄올 (150 ml) 중 (R)-(-)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시에틸]프탈이미드 (18.0 g) 의 용액에 10 % 염산 수용액 (22.8 ml) 및 물 (30 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 4시간 환류하에서 가열한다. 반응 용액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물(50 ml), 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ml) 및 포화 염화나트륨수(50 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔류물을 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (9.27 g, 수율 = 59 %) 을 얻는다.

m. p. 143-145 ℃ [α]_D ²⁵ = -21.4°(c=2.40, CHCl₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 3.07(d, J=4.9 Hz, 1H, 산화 듀테륨으로 치환됨), 3.94(dd, J=3.9 Hz, 14.2 Hz, 1H), 4.00(dd, J=7.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 5.05(quint, J=4.4 Hz, 1H), 7.24-7.36(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.74(dd, J=2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.87(dd, J=2.9 Hz, 5.4 Hz, 2H)

제조예 28

(R)-(-)-2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올

에탄올 (80 ml) 중 (R)-(-)-N-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸프탈이미드(7.20 g) 의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (2.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안에 환류하에서 가열한다. 물 (50 ml) 을 반응 용액에 첨가하고 불용성 물질을 용해시킨 후, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 10 % 수산화 나트륨 수용액 (100 ml) 으로 희석하고, 클로로포름 (100 ml ×3) 으로 추출한다. 용매를 감압하에서 증류제거해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (4.01 g, 수율 = 98 %) 을 얻는다. 일부의 화합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 수행해서 메탄올/에틸 아세테이트/암모니아수 (15/85/2, v/v)의 분획으로부터 표제 화합물을 얻는다. 이러한 화합물의 스펙트럼의 측정 결과로서, 데이터는 제조예 8 과 동일하다.

[α]_D ²⁶ = -59.5 (c 1.13, CHCl₃)

제조예 29

(S)-2-클로로-l-(3-클로로페닐)-l-메톡시메틸록시에탄

디클로로메탄 (150 ml) 중 J. Med. Chem. Vol. 35, 3081, (1991)의 방법으로 제조된 (S)-2-클로로-l-(3-클로로페닐)에탄올 (5.9 g) 의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (4.70 ml) 을 첨가한다. N,N-디이소프로필에틸아민 (10.7 ml) 을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 클로로포름 (100 ml) 으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ml) 및 포화 염화 나트륨수 (50 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산(1/9, v/v) 으로 실리카겔 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물(5.81 g, 수율 = 80 %)을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 3.40(s, 3H), 3.62(dd, J=4.3 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.70(dd, J=7.8 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.59(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.65(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.79(dd, J=4.3 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.35(m, 4H)

제조예 30

(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시에틸아지드

디메틸포름아미드 (150 ml) 중 (S)-2-클로로-l-(3-클로로페닐)-1-메톡시메틸록시에탄 (5.81 g) 의 용액에 소듐 아지드 (16 g) 를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 120 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물(100 ml) 및 포화 염화 나트륨수(100 ml) 로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (5.61 g, 수율 = 85 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 3.27(dd, J=3.9 Hz, 13.l Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.51(dd, J=8.7 Hz, 13.l Hz, 1H), 4.58(d, J=6.8 Hz,1H), 4.64(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.77(dd, J=3.9 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 4H)

제조예 31

(S)-2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시에틸아민

메탄올 (60 ml) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시에틸 아지드 (5.6 g) 의 용액에 팔라듐 옥시드 (0.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소 대기하에서 교반한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 용리액으로서 5 % 메탄올/클로로포름 (v/v) 로 실리카겔 상에서 잔류물을 색층분석해서 무색 오일성 물질로서 표제 화합물 (4.21 g, 수율 = 83 %) 을 얻는다.

¹H NMR (CDC1₃, 40O MHz) δ 1.46(brs, 2H), 2.89(dd, J=4.4 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.95(dd, J=6.8 Hz, 13.6 Hz, IH), 3.38(s, 3H), 4.56(dd, J=4.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.58(d. J=6.3 Hz, 1H), 4.61(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.18-7.21(m. 1H), 7.25-7.28(m. 2H), 7.30-7.32(m, 1H)

제조예 32

(S)-(+)-2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올

메탄올 (50 ml) 중 (S)-2-(3-클로로페닐)-2-메톡시메틸록시에틸아민 (4.2 g)의 용액에 농축 염산 (6 ml) 및 물 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열한다. 불용성 물질을 여과제거하고, 용매를 감압하에서 증류제거해서 엷은 황색 결정으로서 표제 화합물 히드로클로라이드 (3.37 g, 수율 = 83 %) 을 얻는다.

수득한 결정을 이소프로판올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 결정을 물 (50 ml) 에 용해시킨다. 1 N 수산화 나트륨 수용액 (100 ml) 을 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 ml ×5) 로 추출한다. 추출물을 포화 염화 나트륨수 (50 ml) 로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축해서 엷은 황색 오일성 물질로서 표제 화합물 (1.10 g) 을 얻는다.

[α]_D ²⁴ = + 56.0" (c=0.71, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 8 과 동일하다.

제조예 33

(S)-(+)-N-벤질만델아미드

(S)-(-)-만델산 (15 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (21.1 g) 을 디메틸포름아미드 (200 ml) 중 벤질아민 (15.8 g) 의 용액에 첨가한 후, 디메틸포름아미드 (50 ml) 중 디시클로헥실카르보디이미드 (30.5 g) 의 용액을 10 분 이상 적가하고 혼합물을 2시간 동안 100 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 반응 용액을 빙냉시키고, 물 (300 ml) 을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과제거한다. 여과물을 에틸 아세테이트(300 ml) 로 추출하고, 유기층을 10 % 염산 수용액 (150 ml) 와 포화 염화나트륨수 (150 ml)로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로부터 재결정화해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (9.09 g, 수율 = 38 %) 을 얻는다.

[α]_D ³⁰ = +44.7° (c 1.51, CH₃0H); ¹H NMR (CDCl₃, 40O MHz) δ (3 4.38-4.57(m, 2H), 5.12(s, 1H), 6.42-6.60(brs, 1H), 7.19-7.42(m, 10H)

제조예 34

(R)-(-)-N-벤질만델아미드

제조예 33 과 동일한 과정으로 (R)-만델산을 사용해서 무색 결정으로서 표제 화합물 (9.3 g, 수율 = 39 %) 을 얻는다.

제조예 35

(S)-(+)-2-벤질아미노-l-페닐에탄올

테트라히드로푸란중 리튬 알루미늄 수소화물 (5.92 g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 (S)-(+)-N-벤질만델아미드 (8.0 g) 용액을 10 분간에 걸쳐 빙냉하에 적가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 과량의 시약을 수용성 암모니아에 의해 불활성화시키고, 침전된 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액 (50 ml) 으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 용출액으로 메탄올/에틸 아세테이트/암모니아 수용액(10/90/0.1, v/v) 을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 색층분석하여 무색 결정형태의 표제 화합물 (3.28 g, 수율 = 44 %) 을 생성하였다.

[α]_D ²⁶ = +35.4。 (c 1.00, CH₃0H); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz), δ 1.33-2.22(br, 2H, substituted with deuterium oⅩide), 2.76(dd, J=8.8Hz, 12.2Hz, 1H), 2.95(dd, J=3.4Hz, 12.2Hz, 1H), 3.82(d, J=13.2Hz, 1H), 3.87(d, J=13.2Hz, 1H), 4.73(dd, J=3.9Hz, 8.8Hz, 1H), 7.22-7.38(m, 5H)

제조예 36

(R)-(-)-2-벤질아미노-l-페닐에탄올

제조예 35 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-(-)-N-벤질만델아미드를 이용하여 무색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 30 %.

[α]_D ²³ = -34. 2°(c 1. 03, CH₃0H) δ

스펙트럼 데이터는 제조예 35 와 동일하였다.

제조예 37

(S)-(+)-2-아미노-l-페닐에탄올

메탄올 (30 ml) 중 (S)-(+)-2-벤질아미노-l-페닐에탄올 (3.0 g) 용액에 포름산염 암모늄 (4.17 g) 및 10 % 팔라듐 카아본 (0.60 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류제거하여 담황색 결정 형태의 표제 화합물 (1.97 g) 을 수득하였다.

¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 2.01 (brs, 3H, 듀테륨 옥시드로 치환됨), 2.81(dd, J=7.8Hz, 12.7Hz, 1H), 3.00(dd, J=3.9Hz, 12.7Hz, 1H), 4.64(dd, J=3.9Hz, 7.8Hz, 1H), 7.20-7.41(m, 5H)

제조예 38

(R)-(-)-2-아미노-l-페닐에탄올

제조예 37 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-(-)-2-벤질아미노-l-페닐에탄올을 이용하여 담황색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

제조예 39

(R)-(-)-2-벤질아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올

디메틸포름아미드 (60 ml) 중 벤질아민 (2.90 ml) 용액에 트리메틸실릴아세트아미드 (3.81 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 용액에 문헌 [J. Med. Chem. Vol. 35, 3081, (1991)] 에 기재된 방법에 의해 제조된 (그렇지 않으면 Nitto Chemical Industry 로부터 구입가능) 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 (R)-3-클로로스티렌 옥시드 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 26시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 첨가하고, 물 (20 ml), 1N 염산 수용액 (20 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액 (20 ml) 으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 여과 제거하였다. 용출액으로 5 % 메탄올/클로로포름 (v/v) 을 사용하여 잔류물을 색층분석하여 무색 결정 형태의 표제 화합물 (3.1g, 수율 = 66 %) 을 생성하였다.

¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.20-2.40(br, 2H. 듀테륨 옥시드로 치환됨), 2.70(dd, J=8.BHz, 12.2Hz, 1H), 2.93(dd, J=3.9Hz, 12.2Hz, 1H), 3.81(d, J=13.2Hz, 1H), 3.86(d, J=13.2Hz, 1H), 4.68(dd, J=3.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.18-7.41(m, 9H)

제조예 40

(S)-(+)-2-벤질아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올

제조예 39 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-3-클로로스티렌 옥시드를 이용하여 무색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하였다.

m.p. 71.5-72.5℃ (디이소프로필 에테르/헥산으로 재결정화)

[α]_D ²⁷ = = +49.2°(c 1.12, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 39 와 동일하였다.

제조예 41

(R)-(-)-2-아미노-l-페닐에탄올

제조예 37 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-(-)-2-벤질아미노-l-(3-클로로페닐)-에탄올을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 92 %.

[α]_D ²⁵ = -21.3° (c 1.07, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 37 과 동일하였다.

제조예 42

(S)-(+)-2-아미노-l-페닐에탄올

제조예 37 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-(+)-2-벤질아미노-l-(3-클로로페닐)-에탄올을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 92 %.

스펙트럼 데이터는 제조예 37 과 동일하였다.

제조예 43

(2'R,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

및

(2'S,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

실시예 16 에서 제조된 (2"R)-6-｛2-[2-(3-클로로페닐)-2히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.51 g) 및 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 트리에틸아민 (8.45 ml) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (4.91 g) 을 빙냉하에 첨가하고, 상기 혼합물을0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석시키고, 10 % 염산 수용액 (50 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액 (50 ml) 로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 용출액으로 에틸 아세테이트/벤젠 (1/10, v/v) 을 사용하여 잔류물을 실리카 겔상에서 색층분석하여 담황색의 오일성 물질 형태로 고극성의 (2'R,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.55 g, 수율 = 42 %) 및 저극성의 (2'S,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.24 g, 수율 = 33 %) 을 생성하였다.

(2'R,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

[α]_D ²⁶ = = -46.0℃ (c 2.98, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.240, 1.242(pair of d, J=6.8Hz, 6.4Hz, 3H), 2.62-2.76(m, 2H), 3.27(dd, J=6.8Hz, 8.8Hz, 1H), 3.78-3.87(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.24(quint, J=8.3Hz, 1H), 4.30-4.41(m, 2H), 4.82(t, J=3.4Hz, 1H), 5.37(dd, J=6.8Hz, 9.3Hz, 1H), 6.62-6.73(m, 2H), 6.91(d, J=8.8Hz, 0.5H), 6.93(d, J=8.3Hz, 0.5H), 7.15 - 7.30 (m, 3H), 7.35(brs, 1H)

(2'S,5"R)-6-｛2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

[α]_D ²⁵ = +43.3°(c 1.05, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.19(d, J=6.8Hz, 3H), 2.71(ddd, J=3.9Hz, 6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.80(ddd, J=2.4Hz, 7.8Hz, 13.7Hz, 1H), 3.26(dd, J=8.8Hz, 17.lHz, lH), 3.74(dt, J=8.8Hz, 17.lHz, 1H), 3.81, 3.82(pair of s, 3H), 4.17(sⅨtet, J=7.3Hz, 1H), 4.32-4.41(m, 2H), 4.83(t, J=3.9Hz, 1H), 5.33(t, J=8.3 Hz, 1H), 6.71-6.80(m, 2H), 6.94(dd, J=2.OHz, 7.8Hz, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.25-7.40(m, 3H)

제조예 44

(2'S,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

(2'R,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

제조예 43 에 기재된 동일한 방법에 따라, 실시예 17 에서 수득된 (2"S)-6-2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 오일성 (2'S,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 41 %) 및 무색 오일성 (2'R,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 32 %) 를 수득하였다.

(2'S,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

[α]_D ²⁵ = +46.1°(c 1.06, CHCl₃)

스펙트럼 데이터는 (2'R,5"R)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르와 동일하였다.

(2'R,5"S)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르

[α]_D ²⁴ = -41.2° (c 1.12, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 (2'S,5"R)-6-2-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르와 동일하였다.

제조예 45

(2'R,5"R)-6-2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

및

(2'S,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 43 에 기재된 동일한 방법에 따라, 실시예 18 에서 수득된 (2"R)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 오일성 (2'R,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 48 %) 및 무색 오일성 (2'S,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 39 %) 를 수득하였다.

(2'R,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.23(d, J=6.4Hz, 3H), 2.69(d, J=7.8Hz, 2H), 3.31(t, J=7.3Hz, 1H), 3.75-3.87(m, 1HI 3.81(s, 3H), 4.25(quint, J=6.8Hz, 1H), 4.30-4.40(m, 2H), 4.83(t, J=3.9Hz, 1H), 5.39(dd, J=6.8, 9.3Hz, 1H), 6.60(m, 2H), 6.89 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.29-7.40(m, 3H)

(2'S,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.19(d, J=6.3Hz, 3H), 2.70(ddd, J=2.4Hz, 6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.81(ddd, J=2.4Hz, 7.8Hz, 14.2Hz, 1H), 3.31(dd, J=8.3Hz, l5.6Hz, 1H), 3.74(dd, J=8.8Hz, 17.6Hz, 1H), 3.80(s, 1.5H), 3.81(s, 1.5H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.37(d, J=3.9Hz, 2H), 4.83(t, J=3.9Hz, 1H), 5.36(t, J=8.3Hz,lH), 6.70-6.80(m, 2H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.45(m, 5H)

제조예 46

(2'S,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2.3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

및

(2'R,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 43 에 기재된 동일한 방법에 따라, 실시예 19 에서 수득된 (2"S)-6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 담황색 오일성 (2'S,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 43 %) 및 담황색 오일성 (2'R,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (수율 = 37 %) 을 수득하였다.

(2'S,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

스펙트럼 데이터는 (2'R,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸에스테르와 동일하였다.

(2'R,5"S)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

스펙트럼 데이터는 (2'S,5"R)-6-[2-(2-옥소-5-페닐-3-옥사졸리디닐)]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르와 동일하였다.

제조예 47

6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2(R)-카르복스아미드

및

6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2(S)-카르복스아미드

디메틸포름아미드 (300 ml) 중 제조예 14 에서 수득된 6-포르밀-2,3-디히드로-1,4벤조디옥신-2-카르복실산 (20.0 g) 용액에 (R)-(+)-페닐에틸아민 (11.65 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (15.59 g), 이후에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (WSCI HC1, 20.28 g) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응 용액에 물 (100 ml) 을 첨가하고, 디메틸포름아미드를 감압하에 증류제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml ×3) 로 추출하고, 결합한 유기층을 10 % (w/v) 염산 수용액 (100 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 ml), 물 (100 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액(100 ml) 으로 차례로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트로 재결장화시켜 담황색 결정 형태의 6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2(S)-카르복스아미드 (11.65 g, 수율 = 39 %) 를 생성하였다. 또한, 모 용액을 실리카 겔 (Li Chroprep Si-60, 400 g, Merck 사제) 상에서 색층분석하여 에틸 아세테이트/헥산 (1/3, v/v) 분획으로부터 담황색 오일성 물질 형태로 6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복스아미드 (12.74 g, 수율 = 43 %) 를 생성하였다. 상기 오일성 물질중 일부분을 이소프로판올-정상 헥산으로 재결정화시켜 무색 프리즘을 생성하여, 분석 데이터를 측정하였다.

6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2(R)-카르복스아미드

m.p. 98-100℃; [α]_D ²⁹ = -35.3°(c 1.36, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 4.24(dd, J=7.8Hz, 11.7Hz, 1H), 4.62(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 4.72(dd, J=2.9Hz, 7.8Hz, 1H), 5.18(quint, J=7.OHz, 1H), 6.67-6.70 (brm, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28-7.52(m, 7H), 9.85(s. 1H); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 21.9, 49.l, 65.7, 73.9, 118.1, 119.3, 124.3, 126.5, 128.1, 129.2, 132.0, 142.6, 144.1, 147.2, 165.6, 190.6

6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2(S)-카르복스아미드

m.p. 144-145℃; [α]_D ²⁹ = -13.6° (c 1.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.56(d, J=6.8Hz, 3H), 4.20(dd, J=7.3Hz, 11.2Hz, 1H), 4.58(dd, J=2.9Hz, 11.7Hz, 1H), 4.78(dd, J=2.4Hz, 7.3Hz, 1H), 5.19(quint, J=6.8Hz, 1H), 6.65-6.68(brm, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.33(m. 5H), 7.40-7.48(m, 2H), 9.85(s, 1H); ¹³C NMR (CDC1₃) δ 22. 0, 49. 0, 65.7, 73.9, 118.1, 119.3, 124.3, 126.1, 127.9, 129.1, 132.0, ,.,142.7, 144.1, 147.2, 165.7, 190.6

제조예 48

(R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산

아세트산/물 (1/1, v/v, 80 ml) 중 6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(R)-카르복스아미드 (12.7 g) 용액에 농축황산 (4.5 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 25.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 빙냉시키고, 침전된 결정을 여과 제거하였다. 결정을 물 (50 ml) 및 냉각 에탄올 (50 ml) 로 세척하고 건조시켜 담갈색 결정 형태로 표제 화합물 (5.87 g, 수율 = 69 %) 을 생성하였다. 상기 결정중 일부분을 에탄올로 재결정화시켜 담황색 결정을 생성하여, 분석 데이터를 측정하였다.

m. p. 238-239 ℃; [α]_D ²⁶ = +38.2°(c 1.03, CH₃0H)

스펙트럼 데이터는 제조예 14 와 동일하였다.

제조예 49

(S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산

제조예 48 에 기재된 방법에 따라, 6-포르밀-N-(R)-페닐에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-(S)-카르복스아미드를 이용하여 담황색 결정 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 91 %.

m.p. 233-235 ℃; [α]_D ²⁶ = -37.6° (c 1.04, CH₃0H)

스펙트럼 데이터는 제조예 14 와 동일하였다.

제조예 50

(R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

메탄올/벤젠 (1/1, v/v, 200 ml) 중 (R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 (6.20 g) 용액에 농축황산 (1.5 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 물 (50 ml) 을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml ×3) 로 추출하고, 결합된 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ml) 및 염화나트륨 포화 수용액 (50 ml) 으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/2, v/v, 45 ml) 으로 재결정화시켜 담갈색 결정 형태로 표제 화합물 (3.73 g, 수율 = 56 %) 을 생성하였다.

m.p. 90-90.5℃; [α]_D ²⁸ = +14.8° (c 1.01, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 15 와 동일하였다.

제조예 51

(S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 50 에 기재된 방법에 따라, (S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산을 이용하여 무색 침상의 표제 화합물을 수득하였다. 수율=53%.

m.p. 87-88 ℃; [α]_D ²⁹ = -14.6°(c 1.02, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 15 와 동일하였다.

제조예 52

(R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

메탄올 대신에 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 50 에 기재된 방법에 따라, 연황색 오일성 물질 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 99 %.

[α]_D ²⁸ = +15.6°(c 1.15, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40OMHz) δ 1.29(t, J=6.8Hz, 3H), 4.28(dq, J=2.9Hz, 7.3Hz, 2H), 4.39(dd, J=2.9Hz, 7.3Hz, 1H), 4.48(dd, J=4.4Hz, 11.7Hz, 1H), 4.91(dd, J=2.9Hz, 3.9Hz, 1H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H), 7.41(d, J=2.OHz, 1H), 7.47(dd, J=2.OHz, 8.3Hz, 1H), 9.84(s, 1H)

제조예 53

(S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 50 에 기재된 방법에 따라, (S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4벤조디옥신-2-카르복실산 및 에탄올을 이용하여 연황색 오일성 물질 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 84 %.

[α]_D ²⁹ = -16.5 °(c 1.02, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 52 와 동일하였다.

제조예 54

(R)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 16 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 오일 물질 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 70 %, 2 단계.

[α]_D ²⁹ = +28.3° (c 1.02, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 16 과 동일하였다.

제조예 55

(S)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 16 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 무색 오일성 물질 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 = 27 %, 2 단계.

[α]_D ²⁷ = -28.5° (c 1.10, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 16 과 동일하였다.

제조예 56

(R)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 16 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 에탄올을 이용하여 무색 침상 형태의 표제 화합물을 수득하였다 (에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킴). 수율=69%, 2 단계.

m.p. 61-62 ℃; [α]_D ²⁹ = +27.5°(c 1.00, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 17 과 동일하였다.

제조예 57

(S)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 16 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-6-포르밀-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 에탄올을 이용하여 무색 침상 형태의 표제 화합물을 수득하였다 (에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화시킴). 수율=73 %, 2 단계.

m.p. 61-62 ℃; [α]_D ²⁸ -28.7° (c 1.18, CHC1₃)

스펙트럼 데이터는 제조예 17 과 동일하였다.

제조예 58

(2R,2'R,2"R)-6-｛2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

및

(2R,2'S,2"R)-6-｛2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

벤젠 (50 ml) 중 (R)-(-)-2-아미노-l-(3-클로로페닐)에탄올 (2.07 g) 및 (R)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.87 g) 용액을, 생성된 물을 딘-스탁 장치로 제거하면서, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 메탄올 (40 ml) 에 용해시켰다. 상기 용액에, 플라티늄 디옥시드 (200 mg) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소대기하에 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트 (Celite) 로 여과 제거하고, 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물에 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 60 g) 를 실행하여 메탄올/에틸 아세테이트/암모니아 수용액 (15/85/2, v/v) 의 분획으로부터 부분입체이성질체 혼합물 (4.30 g, 수율 = 92 %) 을 생성하였다. 더 이상의 정제없이, 상기 혼합물 (2.14 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ml) 에 첨가하고, 트리에틸아민 (0.88 ml) 을 첨가하였다. 이후, 실온에서 상기 용액에 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.27 g) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물 (50 ml) 및 염화나트륨 포화수용액 (50 ml) 으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류제거하였다. 잔류물로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 250 g) 을 실행하여 에틸 아세테이트/클로로포름 (3/97, v/v) 의 분획으로부터 무색 오일성 화합물 (2.31 g, 수율 = 87 %) 을 수득하였다. 또한, 상기 오일성 화합물로 이동상으로 에틸 아세테이트/헥산 (1/4, v/v) 을 이용, Chromatore×칼럼 (ψ 20 mm ×250 mm, Fuji Silysia Chemical LTD 사제) 으로 대량정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 실행하여 저극성, 무색 오일성 물질 형태의 (2R,2'R,2"R)-6-｛2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (474 mg, 수율=18%) 및 고극성, 무색 오일성 물질 형태의 (2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 (590 mg, 수율 = 22 %) 를 생성하였다.

(2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

[α]_D ²⁹ = -59.3° (c 1.10, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ 1.21(d, J=7.3Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.40-2.75(brm, 2H), 3.09(dd,J=2.4Hz, 15.lHz, 1H), 3.35-3.60(brm, 1H), 3.79(s, 3H), 4.00-4.20(brm, 1H), 4.34(d, J=3.9Hz, 2H), 4.70(brd, J=8.8 Hz, 1H), 4.78(t, J=3.9Hz, 1H), 6.55-6.70(brm, 2H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.19-7.30(brm, 3H), 7.39(brs, 1H)

(2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3클로로페닐)-2-히드로)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

[α]_D ²⁹ = =+35.2°(c 1.05, CHCl₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ1.00-1.18(brs, 3H), 1.48(s, 9H), 2.56(dd, J=7.3Hz, 13.7Hz, 1H), 2.75-2.90(brm, 1H), 3.19(brd, j=12.7Hz, 1H), 3.25-3.45(brm, 1H), 3.78(s, 3H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.35(d, J=3.9Hz, 2H), 4.75-4.82(brm, 2H), 6.64-6.73(brs, 2H), 6.90(d, J=8.BHz, 1H), 7.18-7.30(m, 3H), 7.36(brs, 1H)

제조예 59

(2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

및

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

제조예 58 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-6-아세토닐-2,3-디히드로1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 이용하여 저극성의 (2S,2'R,2"R) -6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 고극성의 (2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

(2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

수율 = 39 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁹ = -81.0°(c 1.16, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ 1.21 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.40-2.75(brm, 2H), 3.09(dd, J=2.4Hz, 15.lHz, 1H), 3.35-3.60(brm, 1H), 3.79(s, 3H), 4.00-4.20(brm, 1H), 4.34(d, J=3.9Hz, 2H), 4.70(brd, J=8.8Hz, 1H), 4.78(t, J=3.9Hz, 1H), 6.55-6.70(brm, 2H), 6.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.19-7.30(brm, 3H), 7.39(brs,lH)

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1.4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르

수율 = 24 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁹ = +3.2°(c 1.01, CHCl₃); ¹H NMR (CDC1₃, 4℃) δ 1.00-1.18(brs, 3H), 1.48(s, 9H), 2.56 (dd, J=7.3Hz, 13.7Hz, 1H), 2.75-2.90(brm, 1H), 3.19(brd, J=12.7Hz, 1H), 3.25-3.45(brm, 1H), 3.78(s, 3H), 3.90-4.02(m, 1H), 4.35(d, J=3.9Hz, 2H), 4.75-4.82(brm, 2H), 6.64-6.73(brs, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 3H), 7.36(brs, 1H)

제조예 60

(2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

및

(2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 58 에 기재된 동일한 방법에 따라, (R)-6-아세토닐-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 저극성의 (2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 고극성의 (2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

(2R,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

수율 = 27 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁷ = -58.8°(c 1.16, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27(t, J=6.8Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.45-2.75(brm, 2H), 3.10(brd, J=15.lHz, 1H), 3.40-3.60(brm, 1H), 4.00-4.15(brm, 1H), 4.25(q, J=6.8Hz, 2H), 4.33(brd, J=3.9Hz, 2H), 4.71(brd, J=8.3Hz, 1H), 4.75(t, J=4.4Hz, 1H), 5.13-5.40(brm, 1H, 듀테륨 옥시드로 치환됨), 6.61(brd, J=7.8Hz, 1H), 6.63(brs, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.20-7.30(brm, 3H), 7.39(brs, 1H)

(2R,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-ButoⅩycarbonyl-(2-(3클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

수율 = 15 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁷ = +31.3°(c 1.09, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ 1.08(brs, 3H), 1.26(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 2.56(dd, J=7.3Hz, 13.7Hz, 1H), 2.75-2.95(brm, 1H), 3.19(brd, J=12.7Hz, 1H), 3.25-3.45(brm, 1H), 3.96(brq, J=6.8Hz, 1H), 4.24(q, J=7.3Hz, 2H), 4.35(d, J=3.9Hz, 2H), 4.77(t, J=3.9Hz, 1H), 4.80(brd, J=7.3HZ, 1H), 6.64-6.70(brm, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.37(brs, 1H)

제조예 61

(2s,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

및

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

제조예 58 에 기재된 동일한 방법에 따라, (S)-6-아세토닐-2,3-디히드로1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하여 저극성의 (2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 고극성의 (2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

(2S,2'R,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

수율 = 39 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁷ = =-80.2° (c 1.08, CHC1₃); ¹H NMR (CDC1₃, 40℃) δ 1.21(d, J=6.8Hz, 3H), 1.27(t, J=6.8Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.45-2.75(brm, 2H), 3.09(dd, J=2.4Hz, 15.lHz, 1H), 3.40-3.60(brm, 1H), 4.00-4.15(brm, 1H), 4.24(q, J=6.8Hz, 2H), 4.33(d, J=3.9Hz, 2H), 4.71(brd, J=8.3Hz, 1H), 4.75(t, J=3.9Hz, 1H), 5.13-5.40(brm, 1H, 듀테륨 옥시드로 치환됨), 6.62(brs, 1H), 6.63(brd, J=7.3Hz, 1H), 6.89(d, J=7.8Hz, 1H), 7.20-7.30(brm, 3H), 7.39(brs, 1H)

(2S,2'S,2"R)-6-{2-[(N-tert-부톡시카르보닐-(2-(3클로로페닐)-2-히드록시)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르

수율 = 19 %. 무색 오일성 물질.

[α]_D ²⁹ = +12.5°(c 1.03, CHC1₃); ¹H NMR (CDCl₃, 40℃) δ 1.08(brs, 3H), 1.26(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 2.56(dd, .,'J=6.8Hz, 13.7Hz, 1H), 2.75-2.93(brm, 1H), 3.19(brd, J=14.2 Hz, 1H), 3.24-3.40(brm, 1H), 3.90-4.04(m, 1H), 4.23(q, J=6.8Hz, 2H), 4.35(d, J=3.9Hz, 2H), 4.66-4.85(brm, 1H), 4.76(t, J=3.9Hz, 2H), 4.66-4.85(brm, 1H), 4.76(t, J=3.9Hz, 1H), 6.62-6.72(brm, 2H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.36(brs, IH)

유효 성분으로 본 화합물을 함유하는 의약 조성물의 예시를 위한 예들을 하기에 나타낸다.

제형예 1

정제 (1개의 정제)

실시예 28 의 화합물 1 mg

락토오스 70 mg

결정성 셀룰로오스 20 mg

옥수수 전분 8 mg

마그네슘 스테아린산염 1 mg

총량 100 mg

모든 성분들을 균일하게 혼합하여 직접적인 압축을 위한 분말을 만들었다. 상기 분말을 회전식 정제 제조기에서 직경 6mm, 무게 100mg 의 정제로 성형하였다.

제형예 2

과립 (1개의 분할된 포장에 대해)

A: 실시예 29 의 화합물 1 mg

락토오스 99 mg

옥수수 전분 50 mg

결정성 셀룰로오스 50 mg

B: 히드록시프로필셀룰로오스 10 mg

에탄올 9 mg

상기 A 군의 모든 성분들을 균일하게 혼합한 후, 상기 B 군의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 반죽하여 압출과립법에 의해 과립화하였다. 그후, 과립을 50℃ 의 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 297 ㎛ 내지 1460 ㎛ 의 과립 크기로 선별하여 분할포장당 200 mg 의 과립제제를 생산하였다.

제형예 3

시럽

실시예 30 의 화합물 0.100 g

정제 당 30.000 g

D-소르비톨, 70 w/v % 25.900 g

에틸 파라옥시벤조에이트 0.030 g

프로필 파라옥시벤조에이트 0.015 g

향신료 0.200 g

글리세린 0.150 g

96 % 에탄올 0.500 g

증류수 q.s.

총량 100 ml

유효 성분, 정제 슈가, D-소르비톨, 에틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트를 60 g 의 미지근한 물에 용해시켰다. 냉각후, 글리세린 및 에탄올중 향신료 용액을 첨가하였다. 그후, 상기 혼합물에 증류수를 첨가하여 총 100 ml 을 만들었다.

본 발명의 화합물의 효과

시험예 1

쥐에서의 β3 아고니스트 활성

지방세포 지방분해를 촉진하는 활성에 의해 본 발명의 화합물의 β3 아고니스트 효과를 결정하였다. 쥐 부정소 지방 패드를 잘라내고 하기 조성: 130 mM 염화나트륨, 4.7 mM 염화칼륨, 1.25 mM 황산마그네슘, 2.8 mM 염화칼슘, 10 mM HEPES, 2.5 mM 소듐 디히드로겐포스페이트, 1 g/ℓ글루코오스 및 1 % 무지방산 혈청 알부민 (pH 7.6)을 함유하는 완충액내에 두었다. 하기의 모든 과정은 상기 언급된 완충액내에서 수행되었다. 5 g 의 조직을 0.1 % 콜라게나아제 (Worthington Biochemical corporation 사제) 를 첨가한 10 ml 의 완충액이 들어있는 플라스틱 병에 옮겼다.

상기 조직을 37℃ 에서 75 분간 부드럽게 흔들면서 항온배양하였다. 세포 현탁액을 나일론 메쉬 (No. 100) 에 여과시킨 후, 세포를 2 배의 완충액으로 3회 세척하고, 다시 나일론 메쉬로 여과하였다. 지방세포가 20 부피% 가 되도록 완충액으로 부피를 조절하였다. 담체 또는 화합물을 함유하는 0.3 ml 의 완충액이 담긴 플라스틱 시험관에 세포 현탁액중 0.1 ml 분획을 첨가하였다. 상기 세포를 37℃ 에서 120 분간 부드럽게 흔들면서 항온배양하였다. 반응 용액 (0.3 ml) 을 50 ml 의 실리콘 오일 (밀도 0.96, Shinetsu Chemical Industry 사제) 이 담긴 원심분리 튜브에 옮겨 18,500 ×g 에서 1분간 원심분리하고, 완충액으로부터 지방세포를 제거함으로써 반응을 중지시켰다.

글리세롤-3-포스페이트 옥시다아제/p-클로로페놀을 이용한 방법에 의해 완충액내 트리글리세리드의 가수분해에 의해 생성된 글리세롤의 양을 측정하였다. 하기 조성: 50 mM 트리스 (pH 7.5), 5.4 mM p-클로로페놀, 250 mg/ml 아데노신-5'-트리포스페이트 디소듐, 150 mg 4-아미노안티피린, 250 U/1 글리세롤 키나아제, 500 U/1 글리세롤-3-포스페이트 옥시다아제, 1250 U/ℓ 호스래디쉬 퍼옥시다아제을 갖는 0.2 ml 의 검정 혼합물을 함유하는 96-웰 플레이트에 50 ml 의 완충액을 첨가하였다. 상기 플레이트를 37℃ 에서 15분간 항온배양하고, 이후 505 nm 에서의 흡광도를 측정하였다. 몰 EC₅₀ 값이 상기 화합물의 최대 지방분해속도의 50 % 를 나타내는 화합물의 몰 농도이다.

β3 아고니스트 활성 (쥐)
하기 실시예의 화합물	지방분해 몰 EC50 값
실시예 1 (히드로클로리드)	4.6 ×10-8
실시예 2 (히드로클로리드)	4.0 ×10-9
실시예 3 (히드로클로리드)	9.0 ×10-9
실시예 4 (히드로클로리드)	5.6 ×10-8
실시예 5 (히드로클로리드)	1.0 ×10-7
실시예 11 (히드로클로리드)	2.4 ×10-9
실시예 12 (히드로클로리드)	2.6 ×10-8
실시예 28 (히드로클로리드)	1.0 ×10-10
실시예 29 (히드로클로리드)	1.7 ×10-9
실시예 30 (히드로클로리드)	1.6 ×10-8
실시예 31 (히드로클로리드)	1.0 ×10-7

표 1 은 본 발명의 화합물이 강력한 β3 아고니스트 활성을 갖고 있음을 보여준다.

시험예 2

사람의 β3 수용체상에서의 β3 아고니스트 활성

사람 뉴로블라스트의 세포내 cAMP 생성 촉진 능력에 의해 상기 화합물의 β3 아고니스트 활성을 측정하였다. 사람 뉴로블라스토마 세포 (SK-N-MC) 는 American Type Culture Collection (HTB 10) 에서 구할 수 있고, 상기 세포를 10 % 태아 송아지 혈청을 함유하는 덜베코 (Dulbeccos) 수정 이글(Eagle) 배지가 담긴 12-웰 플레이트상에서 5 % C0₂ 대기하 37℃ 에서 배양하였다. 반정도 꽉찬 SK-N-MC 세포를 1 ml 의 행크 균형 염용액 (Hank's balanced salt solution: HBSS) 으로 2회 세척하였다. 세포를 0.25 mM 이소부틸메틸크산틴을 함유하는 0.8 ml 의 HBSS 로 실온에서 5분간 처리한 후, O.1 ml 의 시험용액을 첨가하였다. 또한, 37℃ 에서 30 분간 항온배양한 후, 반응 용액을 빨아내고, 2 ml 의 빙냉 인산-완충 식염수로 2회 세척하였다. 세포를 2 mM EDTA 를 함유하는 5 mM 트리스 완충액 (pH 7.4) 으로 파괴시키고, 18,500 ×g 에서 1분간 원심분리한 후, EIA 키트 (Amersham 사제) 에 의해 상청액내 cAMP 농도를 측정하였다. cAMP 생성 능력을 10^-6 M 농도에서 이소프레테레놀의 최대 cAMP 생성활성에 대한 화합물의 비율로 측정하였다 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3665, 1993].

β3 아고니스트 활성(사람의 β3 수용체에 의해 발현된 뉴로블라스토마에서 cAMP 생성 활성)
하기 실시예의 화합물	10-6 M 에서의 cAMP 생성활성, %[대 이소프로판올 (ISP)]
실시예 1 (히드로클로리드)	21
실시예 2 (히드로클로리드)	25
실시예 10 (히드로클로리드)	43
실시예 12 (히드로클로리드)	29

표 2 는 본 발명의 화합물이 사람의 β3 수용체상에서 강력한 β3 아고니스트 활성을 갖고 있음을 보여준다.

시험예 3

항고혈당증 활성

300 mg/㎗ 이상의 고혈당증에 걸린 수컷 KKAY 생쥐를 이용하여 본 화합물의 항고혈당증 효과를 측정하였다. 상기 화합물을 고혈당증 생쥐에게 4일간 연속적으로 투여하고, 5일째에 혈당 수준을 측정하였다. 상기 화합물의 활성을 혈당 수준의 감소율에 대해 비교하였다 (투여전에 대한 투여후 혈당 수준의 비율). 생쥐의 꼬리정맥을 칼로 흠집을 내어 혈액을 글루코오스 센서 전극 (Touekou Super, Kodama 사제) 위에 떨어뜨리는 방법으로 혈당 수준을 측정하였다. 본 화합물의 항고혈당증 활성을 하기에 나타낸다.

항고혈당증 활성
하기 실시예의 화합물	투여량	혈당 수준의 감소율 (%)
실시예 1 (히드로클로리드)	1 mg/kg	53
실시예 3 (히드로클로리드)	1 mg/kg	63
실시예 10 (히드로클로리드)	1 mg/kg	48
실시예 28 (히드로클로리드)	1 mg/kg	42
실시예 29 (히드로클로리드)	1 mg/kg	54

표 3 은 본 발명의 화합물이 유형 Ⅱ 당뇨병의 모델 쥐에서 강력한 항고혈당증 활성을 갖고 있음을 보여준다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 β3 아고니스트 활성, 항고혈당증 활성 및 항비만증 활성을 갖는다. 결과적으로, 상기 화합물들은 포유동물에서 당뇨병, 고혈당증 및 비만증의 예방제 및 치료제로 유용하다.

Claims (11)

1. 하기 화학식 I 로 표현되는 1,4-벤조디옥신 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   [화학식 I]

   

   [식 중, A 는 페닐기 또는 시클로헥실기이고,

   R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, (C_l-C₆)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₆)알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기 또는 아릴(C_l-C₆)알킬옥시기이고, 이때 아릴, 아릴옥시 또는 아릴(C_l-C₆)알킬옥시기는 1개 또는 2개의 할로겐원자로 임의치환되거나, R₁ 및 R₂ 는 함께 -OCH₂0- 를 형성하고,

   R₃ 는 수소원자 또는 (C_l-C₆)알킬기이고,

   R₄ 는 수소원자이고,

   R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₆)알킬기이고,

   Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다:

   [화학식 Ⅱ]

   

   [화학식 Ⅲ]

   

   (식 중, n 은 1 또는 2 이다)].
2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I' 로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   [화학식 I']

   

   [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Ⅹ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   A 는 페닐기 또는 시클로헥실기이고, R₁ 및 R₂ 는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, (C_l-C₄)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₄)알콕시기, 페닐기, 페녹시기 또는 할로겐원자로 임의치환될 수 있는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 가 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 (C_l- C₄)알킬기이고, R₄ 는 수소원자이고, R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₄)알킬기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다.
4. 제 3 항에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   A 는 페닐기 또는 시클로헥실기이고, R₁ 및 R₂ 모두 수소원자이거나, R₁ 및 R₂ 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 할로겐원자, (C_l-C₄)알킬기, 트리플루오로메틸기, (C_l-C₄)알콕시기, 페닐기, 페녹시기 또는 할로겐원자에 의해 임의치환될 수 있는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 가 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 (C_l-C₄)알킬기이고, R₄ 는 수소원자이고, R₅ 는 수소원자 또는 (C_l-C₄)알킬기이고, Ⅹ 는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅲ 의 2가 라디칼이다.
5. 제 4 항에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   A 는 페닐기이고, R₁ 및 R₂ 모두 수소원자이거나, R₁ 및 R₂ 중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 불소원자, 염소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 페닐기, 페녹시기 또는 염소원자에 의해 임의치환될 수 있는 벤질옥시기이거나, R₁ 및 R₂ 가 함께 -OCH₂0- 를 형성하고, R₃ 는 메틸기이고, R₄ 는 수소원자이고, R₅ 는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이고, Ⅹ 는, 식 중 n 이 1 인, 화학식 Ⅱ 의 2가 라디칼이다.
6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염:

   6-{2-[2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-{2-[2-히드록시-2-(3-톨릴)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   7-[2-(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-[2-(2-히드록시-2-피페로닐에틸)아미노]프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-{2-[2-히드록시-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   6-{2-[2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 메틸 에스테르,

   (2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르,

   (2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르,

   (2R,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로리드,

   (2R,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르,

   (2S,2'R,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르,

   (2S,2'S,2"R)-6-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}프로필-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-카르복실산 에틸 에스테르.
7. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는, 포유동물의 당뇨병, 고혈당증 및 비만증 예방 또는 치료제.
8. 화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 V 의 화합물을 용매중에서 반응시켜 화학식 Ⅵ 의 화합물을 제조한 후, 화학식 Ⅵ 의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅶ 로 표현되는 화합물의 제조방법:

   [화학식 Ⅳ]

   

   [식 중,

   A, R₁, R₂ 및 n 은 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 V]

   

   [식 중,

   R₃, R₄ 및 R₅ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 Ⅵ]

   

   [식 중,

   A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 n 은 화학식 Ⅳ 및 V 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 Ⅶ]

   

   [식 중,

   A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 n 은 화학식 Ⅳ 및 V 에서 정의된 바와 같다].
9. 화학식 Ⅷ 의 화합물과 화학식 V 의 화합물을 용매중에서 반응시켜 화학식 Ⅸ 의 화합물을 제조한 후, 화학식 Ⅸ 의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅹ 으로 표현되는 화합물의 제조방법:

   [화학식 V]

   

   [식 중,

   R₃, R₄ 및 R₅ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 Ⅷ]

   

   [식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 Ⅸ]

   

   [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 Ⅷ 및 V 에서 정의된 바와 같다];

   [화학식 Ⅹ]

   

   [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 Ⅷ 및 V 에서 정의된 바와 같다].
10. 화학식 ⅩI 의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을 용매중에서 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 ⅩⅢ 으로 표현되는 화합물의 제조방법:

    [화학식 ⅩI]

    

    [식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

    [화학식 ⅩⅡ]

    

    [식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

    [화학식 ⅩⅢ]

    

    [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 ⅩI 및 ⅩⅡ 에서 정의된 바와 같다].
11. 화학식 ⅩⅣ 의 화합물과 화학식 ⅩⅡ 의 화합물을 용매중에서 반응시켜 화학식 ⅩV 의 화합물을 제조한 후, 화학식 ⅩV 의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 ⅩⅢ 으로 표현되는 화합물의 제조방법:

    [화학식 ⅩⅡ]

    

    [식 중, R₃, R₄ 및 R₅ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같다];

    [화학식 ⅩⅢ]

    

    [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 ⅩⅣ 및 ⅩⅡ 에서 정의된 바와 같다];

    [화학식 ⅩⅣ]

    

    [식 중, A, R₁ 및 R₂ 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, L 은 이탈기이다];

    [화학식 ⅩV]

    

    [식 중, A, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 화학식 ⅩⅣ 및 ⅩⅡ 에서 정의된 바와 같다].