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WO2007145203A1 - 光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール - Google Patents

光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール Download PDF

Info

Publication number
WO2007145203A1
WO2007145203A1 PCT/JP2007/061799 JP2007061799W WO2007145203A1 WO 2007145203 A1 WO2007145203 A1 WO 2007145203A1 JP 2007061799 W JP2007061799 W JP 2007061799W WO 2007145203 A1 WO2007145203 A1 WO 2007145203A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
configuration
general formula
compound
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/061799
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Tachinami
Yoshinori Matsumoto
Takahiro Isobe
Original Assignee
Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
Publication of WO2007145203A1 publication Critical patent/WO2007145203A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • B01J31/2414—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom comprising aliphatic or saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/822—Rhodium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 2-amino-1-mono (4-fluorophenyl) ethanol and a derivative thereof useful as an intermediate for producing a pharmaceutical, and a method for producing them.
  • pyrimidone derivatives are known as drugs that enable fundamental prevention and Z or treatment for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (International Publication WO03Z27 080), and the pyrimidone ring is modified with substituted morpholine.
  • Proposed composites have been proposed.
  • Compound No. B031 described on page 40 of the above-mentioned International Publication is a compound having an optically active morpholinyl group modified with a 4 fluorophenol group.
  • the above publication does not specifically disclose a method for producing the optically active morpholinyl group modified with the 4 fluorophenyl group.
  • optically active 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethanol can be produced as a starting material.
  • optically active 2-amino-1-mono (4-fluorophenol) ethanol and derivatives thereof are expected to be useful as intermediates for the production of pharmaceuticals.
  • the above compounds in which (4 fluorophenyl) ethanol and amino groups are protected, and 2-amino-1- (4 fluorophenyl) ethanol and its derivatives useful as raw materials for production thereof are not known.
  • compounds having a halogen atom on the benzene ring of those compounds are also known.
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron Lett., 30, 367 (1989)
  • Non-Patent Document 2 J. Chem. Soc. PerkinTrans 1, 1759-1762 (1992)
  • Non-Patent Document 3 Synthesis, (7), 575- 578 (1990)
  • Non-Patent Document 4 Indian J. Chem. Sect. B, 31B (12), 821-823 (1992)
  • Non-Patent Document 5 Journal of the Chemical Society of Japan, (5), 910-913 (1985)
  • Non-Patent Document 6 J. Org. Chem., 50, 3237-3239 (1985)
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-85197
  • Patent Document 2 JP-A-5-170780
  • Patent Document 3 International Publication WO 01/073100
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-46076
  • Patent Document 5 European Patent Application Publication No. 294995
  • An object of the present invention is to provide optically active 2-amino-1-ethanol (4-fluorophenyl) ethanol and its derivatives, which are useful as intermediates for the production of pharmaceuticals, and methods for producing them.
  • R 11 represents a protecting group for an amino group
  • R 11 represents a protecting group for an amino group
  • a salt thereof is asymmetrically hydrogenated in the presence of an asymmetric catalyst.
  • the asymmetric catalyst is represented by the following general formula (III):
  • R 21 is a hydrogen atom, —COOR, —COOR ”, or —CONHR ′′ ′ (R ,: R ′′, and R ′′ ′ are each independently an optionally substituted carbon number. 1 to 10 linear or branched alkyl groups, an aralkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent), R 22 and R 23 may independently have a substituent! / ⁇ may represent an aryl group, and R 24 and R 25 may each independently have a substituent! / ⁇ may be a cycloalkyl group.
  • carbon atoms marked with * 2 and * 3 are both S-configuration carbon atoms or R-configuration carbon atoms
  • a rhodium complex having a pyrrolidine bisphosphine compound as a ligand. How is
  • the method as described above wherein R 11 is a benzyl group, R 1 is a hydrogen atom or a benzyl group, n is 0, and a carbon atom attached with is S configuration; an R 11 Gabe Njiru group, a n is the compound represented by formula (II) is 0, R 1 is benzyl group, n is 0, the carbon atom marked with is S configuration
  • a compound represented by the general formula (I) is produced, and then the compound is subjected to catalytic reduction so that R 1 is a hydrogen atom, n is 0,
  • the above method is provided, which comprises the step of producing a compound represented by the general formula (I) in which the carbon atom marked with is S configuration.
  • the pyrrolidine bisphosphine compound represented by the above general formula (III) is (2S, 4S) -N-methylaminocarbo-luo 4 dicyclohexylphosphino 2 diphene.
  • Another aspect of the invention is that, according to the present invention, the above general formula (I) (wherein (R) represents n identical or different halogen atoms present at substitutable positions on the benzene ring).
  • N represents an integer of 0 to 4
  • R 1 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group
  • a carbon atom attached with is a carbon atom having any configuration of S configuration or R configuration
  • a salt thereof is provided.
  • n is 0,
  • R 1 is hydrogen atom or a base Njiru group, the compound is carbon atom marked with * 1 is S or its Of salt is provided.
  • the method of the present invention provides optically active 2 amino-1-mono (4-fluorophenyl) ethanol and its derivatives, which are useful as intermediates for the production of pharmaceuticals, and efficient production methods thereof.
  • the substitution position of one fluorine atom shown on the benzene ring is not particularly limited, but is preferably 4-position (para-position to the ethanone group or ethanol group). ).
  • (R) represents n (n is 0 to 4) halogen atoms present at substitutable positions on the benzene ring.
  • the type of the hydrogen atom or the rogen atom is not particularly limited, and may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. .
  • n is a force indicating an integer of 0 to 4, preferably 0 to 2, and more preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • n there is only one fluorine atom on the benzene ring.
  • the type of protecting group for the amino group represented by R 1 or R 11 is not particularly limited, and is not eliminated during the reduction of the oxo group of the compound represented by the general formula (II). Any material can be used as long as it can be easily detached later.
  • introduction methods, and elimination methods for example, “Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4yntheses” (Brother 3rd Edition, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., 1999), "Handbook of Reagents for Organic Synthesis” (4 liters, John Wiley & Sons , Inc., 1999), etc.
  • a protecting group for an amino group a substituted group can be used as a protecting group for an amino group.
  • a carbon atom marked with * 1 represents a carbon atom having any configuration in either the S configuration or the R configuration, and preferably the S configuration. .
  • R 21 represents a hydrogen atom, COR ′, one COOR ′′, or —CONHR ′′ ′
  • R ′, R ′′, and R ′′ ′ are each independently A linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a good aryl group is shown.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s butyl group, t butyl group, n pentyl group, isopentyl group, s pentyl group, t pentyl group, neopentyl group.
  • alkyl part of a substituent having an alkyl part for example, an aralkyl group or an alkoxy group.
  • aralkyl group examples include benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, and the like.
  • the aryl group may be either a monocyclic or polycyclic aryl group, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the alkyl group, the aralkyl group, or the aryl group represented by R ', R ", and R" have a substituent
  • the type, number, and substitution position of the substituent are not particularly limited.
  • the substituent include a halogen atom (which may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, or an alkoxy group. Forces that are not limited to these.
  • R 21 is preferably CON HR "', and R"' is preferably a methyl group or a phenyl group.
  • R 22 and R 23 each independently represents an aryl group which may have a substituent.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the type, number, and substitution position of the substituent are not particularly limited.
  • the substituent include a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, or an alkoxycarbonyl group. Power It is not limited to these.
  • R 22 and R 23 are preferably both phenyl groups.
  • R 24 and R 25 each independently have a substituent and may represent a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the type, number, and substitution position of the substituent are not particularly limited.
  • substituents examples include a halogen atom (which may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom), an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an aryl group, or an alkoxycarbonyl group. Power It is not limited to these.
  • R 24 and R 25 are preferably both cyclohexyl groups.
  • Examples of the pyrrolidine bisphosphine compound include (2S, 4S) -N-methylaminocarbol 4 dicyclohexylphosphino 2 diphenolphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) -N-phenolaminocarbo-ru 4 Dicyclohexylphosphino2 2 diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) —N—t Butyloxycarboxyl 4 Dicyclohexylphosphino2 2 diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S , 4S) — N— t Butylaminocarbol 4 dicyclohexylphosphino 2 diphenylphosphinomethylpyrrolidine, (2S, 4S) —N—t butylcarbolulu 4-dicyclohexylphosphino 2 diphenylphosphine Inomethylpyrrolidine, (2S, 4S) —N-phenoxy
  • Particularly preferred pyridolysine bisphosphine compounds include (2S, 4S) -N-methylaminocarbo-luo 4-dicyclohexylphosphino 2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine (hereinafter referred to as “(S, S ) —MCCPM ”), (2S, 4S) —N—Phenolaminocarbolulu 4 Dicix Oral hexylphosphino 2-diphenylphosphinomethylpyrrolidine (hereinafter“ (S, S) -P CCPM Etc.)).
  • a compound represented by the general formula (II) or a compound thereof used as a raw material is used.
  • the salt of can be easily prepared, for example, by brominating the corresponding substituted acetophenone compound and then reacting the resulting prom compound with an amino compound such as benzylamine.
  • the method for producing the compound represented by (II) is not limited to the above method.
  • the salt of the compound represented by the general formula (II) is not particularly limited as long as it is an acid addition salt that does not inhibit the asymmetric hydrogenation reaction. For example, either an inorganic acid addition salt or an organic acid addition salt can be used.
  • Examples of the inorganic acid addition salt include hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate, perchlorate, or phosphate.
  • Examples of the organic acid addition salt include acetate, trifluoroacetate. Oxalate, p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonate monohydrate, trifluoromethanesulfonate, or camphorsulfonate. Of these, hydrochloride is particularly preferable.
  • the salts exemplified above can be used as the salt of the compound of the general formula (I), and hydrochloride is particularly preferable.
  • the asymmetric catalyst used in the method of the present invention is a rhodium complex having an optically active pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (III) as a ligand.
  • This rhodium complex can be easily prepared by reacting a pyrrolidine bisphosphine compound represented by the general formula (III) with a rhodium compound, preferably a monovalent rhodium compound.
  • the kind of rhodium compound is not particularly limited, and examples thereof include rhodium compounds having ligands such as ethylene, 1,5-cyclotagen, and 2,5-norbornagen as ligands. More specifically, for example, (acetylylacetonato) (7?
  • the asymmetric catalyst can be prepared by mixing a pyrrolidine bisphosphine compound and a rhodium compound in a solvent. In general, it can be prepared at the time of use in a reaction system in which an asymmetric hydrogenation reaction is carried out. Between the rhodium compound and the pyrrolidine bisphosphine compound. The ratio is not particularly limited. For example, the amount of the pyrrolidine bisphosphine compound is 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the rhodium compound.
  • the amount of the asymmetric catalyst in the asymmetric hydrogenation reaction is not particularly limited, but is generally a catalytic amount, for example, 1 mol of the compound represented by the general formula (II) or a salt thereof.
  • the asymmetric catalyst can be used at a ratio of about 1Z2,000 to 1Z100,000 moles, preferably about 1Z5,000 to 1Z50,000 moles.
  • the asymmetric hydrogenation reaction can be performed in a solvent.
  • the type of the solvent is not particularly limited, and any solvent can be used as long as it is an inert solvent.
  • a mixture of two or more solvents can also be used.
  • alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, mixed solvents of organic solvents and alcohols such as toluene, tetrahydrofuran, acetone, methyl isobutyl ketone, and chloroform, or mixed solvents of water and alcohols Etc.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is about 3 to 50 parts by mass, preferably about 5 to 15 parts by mass with respect to the mass of the compound represented by the general formula (II).
  • the hydrogen pressure in the asymmetric hydrogenation reaction is not particularly limited. For example, it may be in the range of about 0.1 to 15 MPa, 0.5 to L0 MPa, and more preferably 0.5 to 5 MPa.
  • the temperature of the asymmetric hydrogenation reaction is not particularly limited, but is, for example, 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C, particularly preferably about 40 to 60 ° C, and the reaction time is about 1 to 100 hours. It is.
  • the compound represented by the general formula (I) is separated and purified by a usual separation and purification means such as filtration, concentration, crystallization, recrystallization or a combination thereof. It can be done.
  • the compound represented by R 1 is an amino protecting group.
  • R 1 is a hydrogen atom in the general formula (I)
  • “Protective Groups in Organic Syntheses” (Third Edition, T heodora W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc.) ., 1999).
  • the deprotection can generally be easily performed by performing catalytic hydrogenation.
  • a catalyst used for debenzylation a catalyst capable of hydrogenolysis of a benzyl group, such as a palladium-carbon catalyst or a palladium hydroxide catalyst, can be used.
  • the catalyst is not limited to these catalysts. Absent. Palladium amount of Norajiumu catalyst 30 wt 0/0 approximately, preferably 5 to 2 about 0 wt%. The amount of the catalyst used is about 0.1 to 10 parts by weight, preferably about 0.5 to 5 parts by weight per 1 part by weight of the compound having a protecting group or a salt thereof.
  • Catalytic hydrogenation for debenzylation can be carried out in a solvent.
  • the solvent any solvent can be used as long as it does not inhibit the progress of the reaction, but alcohols are particularly preferable. Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, and isopropyl alcohol.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is about 1 to 50 parts by weight, preferably about 3 to 10 parts by weight, per 1 part by weight of the compound having a protecting group or a salt thereof.
  • the hydrogen pressure in catalytic hydrogenation is, for example, about 1 to 15 MPa, and preferably about 1 to: LOPa.
  • the catalytic hydrogenation is generally carried out at a temperature not higher than the boiling point of the solvent, for example, about 15 to 50 ° C. for 1 to 150 hours.
  • the product from which the protecting group for the amino group has been removed can be separated and purified by separation / purification means such as filtration, concentration, crystallization, recrystallization, or a combination of these.
  • separation / purification means such as filtration, concentration, crystallization, recrystallization, or a combination of these.
  • the optical purity of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof obtained by the above production method can be easily measured by, for example, an HPLC method using a chiral column.
  • Example 12 2 Benzylamino-1 mono (3 bromo-4 fluorophenyl) ethanone hydrochloride
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 15.2 g of 3 bromo-4 fluoroacetophenone was used as the raw material.
  • 9-olg yield 36%) was obtained in the form of gray-white crystals of 2-benzylamino-11- (3-bromo-4-1-fluoro) ethanone hydrochloride.
  • optically active 2 amino-1-mono (4-fluorophenyl) ethanol and its derivatives which are useful as intermediates for producing pharmaceuticals, and their efficient production methods are provided.

Landscapes

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Description

明 細 書
光学活性 2—ァミノ 1 _ (4 _フルオロフェニル）エタノール
技術分野
[0001] 本発明は医薬の製造中間体として有用な光学活性 2 アミノー 1一（4 フルオロフ ヱニル)エタノール及びその誘導体、並びにそれらの製造方法に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び Z又は治療を 可能にする医薬として各種のピリミドン誘導体が知られており（国際公開 WO03Z27 080)、ピリミドン環が置換モルホリンで修飾されたィ匕合物が提案されている。例えば 、上記国際公開の第 40頁に記載されたィ匕合物番号 No. B031は 4 フルオロフェ- ル基で修飾された光学活性モルホリニル基を有する化合物である。上記公報にはこ の 4 フルオロフヱニル基で修飾された光学活性モルホリニル基の製造方法は具体 的に開示されていないが、例えば国際公開 WO2005Z87754の第 43から第 44頁 に記載された方法に準じて、光学活性 2—アミノー 1— (4—フルオロフェ -ル)ェタノ ールを出発原料として製造できることは当業者に自明である。
[0003] 従って、光学活性 2 アミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール及びその誘導 体は、医薬の製造用中間体として有用であることが期待されるが、従来、光学活性 2 -ァミノ 1— (4 フルオロフェ -ル)エタノール及びアミノ基が保護された上記化合 物、並びにその製造原料として有用な 2 アミノー 1— (4 フルオロフェ -ル)ェタノ ン及びその誘導体は知られていない。また、それらの化合物のベンゼン環上にハロ ゲン原子を有する化合物も知られて ヽな ヽ。
[0004] ァミノ基がベンジル基で保護された光学活性 2 ベンジルァミノ 1 エタノール類 縁化合物の製造方法としては、 3，一べンジルォキシー2—（N—べンジルー N—メチ ル）アミノアセトフヱノン塩酸塩を（2S, 4S) MCCPMとロジウムから調製した錯体 存在下、接触還元により製造する方法 (Tetrahedron Lett. , 30, 367 (1989) ) などが知られている。
[0005] また、光学活性な 2 アミノー 1 フエニルエタノールの製造方法としては、リパーゼ による光学分割 (J. Chem. Soc. PerkinTrans 1 , 1759— 1762(1992))、（R)— ォキシュトリラーゼにより、 (R) マンデ口-トリルを調製し、これを LiAlHで還元する
4 方法（Synthesis, (7), 575— 578(1990))、 α クロロアセトフエノンをパン酵母 で不斉還元し、これをさらにァミノ化する方法（Indian J. Chem. Sect. B, 31B(1 2), 821— 823(1992))、光学活性スチレンォキシドのアミノィ匕（特開昭 61— 8519 7号公報)、 3—ァミノ安息香酸塩で R体を優先晶出させる方法（日本ィ匕学会誌， (5) , 910— 913(1985))、アルパインボラン存在下にべンゾィルシア-ドを不斉還元し 、（R)—体を得る方法 (J. Org. Chem. , 50, 3237— 3239(1985))、スルホン酸 アルカリ金属塩置換ビナフチルホスフィン触媒存在下での不斉還元 (特開平 5— 170 780号公報）、 a アミノケトンのェナンチォマー混合物に対して、モルガネラ（Mor ganella)属などに属する微生物を作用させる方法 (WO 01/073100)、 DL—ス レオ— 3—フエ-ルセリンのェナンチォマー混合物に脱炭酸酵素を作用させ、（R) - 体を得る方法 (特開 2001— 46076号公報）、及び N— (t—ブトキシカルボ-ル） D —ァラニン塩で (R)—体を優先晶出させる方法 (欧州特許出願公開第 294995号明 細書)などが知られている。
非特許文献 1: Tetrahedron Lett. , 30, 367(1989)
非特許文献 2 :J. Chem. Soc. PerkinTrans 1, 1759-1762(1992)
非特許文献 3: Synthesis, (7), 575— 578(1990)
非特許文献 4:Indian J. Chem. Sect. B, 31B(12), 821— 823(1992) 非特許文献 5:日本化学会誌， (5), 910-913(1985)
非特許文献 6 :J. Org. Chem. , 50, 3237-3239(1985)
特許文献 1：特開昭 61— 85197号公報
特許文献 2：特開平 5 - 170780号公報
特許文献 3:国際公開 WO 01/073100
特許文献 4:特開 2001—46076号公報
特許文献 5：欧州特許出願公開第 294995号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] 本発明の課題は、医薬の製造中間体として有用な光学活性 2 アミノー 1一（4ーフ ルォロフエニル)エタノール及びその誘導体、並びにそれらの製造方法を提供するこ とにある。
課題を解決するための手段
[0007] これまで、ァミノ基が保護された 2 ァミノ 1 フエ-ルエタノンを不斉水素化する ことにより光学活性 2—ァミノ 1 フエニルエタノールィ匕合物を製造する方法は知ら れていな力つた。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ァ ミノ基が保護された 2—ァミノ一 1—フエ-ルエタノンをピロリジンビスホスフィン配位子 を有するロジウム錯化合物を触媒として用いて不斉水素化を行 ヽ、続ヽて保護基を 脱離することにより、極めて高!、光学純度を有する光学活性 2—ァミノ 1 フ ニル エタノールを製造できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
[0008] すなわち、本発明により、下記の一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 (R)はベンゼン環上の置換可能な位置に存在する n個の同一又は異なるノヽ ロゲン原子を示し、 nは 0から 4の整数を示し、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を 示し、 * 1を付した炭素原子は S配置又は R配置の ヽずれかの立体配置を有する炭 素原子である）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、下記の一般式 (II )：
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、（R)n及び nは上記と同義であり、 R11はァミノ基の保護基を示す)で表される化 合物又はその塩を不斉触媒の存在下に不斉水素化を行う工程を含み、該不斉触媒 が下記一般式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R21は水素原子、— COR，、— COOR"、又は— CONHR" ' (R，、： R"、及び R "'はそれぞれ独立に置換基を有していてもよい炭素数 1〜10の直鎖状若しくは分枝 鎖状のアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、又は置換基を有してい てもよ ヽァリール基を示す)を示し、 R22及び R23はそれぞれ独立に置換基を有して!/ヽ てもよ 、ァリール基を示し、 R24及び R25はそれぞれ独立に置換基を有して 、てもよ!/ヽ シクロアルキル基を示し、 * 2及び * 3を付した炭素原子はともに S配置の炭素原子で あるか、又はともに R配置の炭素原子である）で表されるピロリジンビスホスフィン化合 物を配位子として有するロジウム錯体である方法
が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、 R11がべンジル基であり、 R1が水素原子又はべ ンジル基であり、 nが 0であり、 を付した炭素原子が S配置である上記の方法; R11 がべンジル基であり、 nが 0である一般式 (II)で表される化合物から、 R1がベンジル基 であり、 nが 0であり、 を付した炭素原子が S配置である一般式 (I)で表される化合 物を製造し、続いて該化合物を接触還元して R1が水素原子であり、 nが 0であり、 を付した炭素原子が S配置である一般式 (I)で表される化合物を製造する工程を含 む上記の方法が提供される。
[0010] さらに好ま 、態様によれば、上記の方法一般式 (III)で表されるピロリジンビスホス フィン化合物が（2S, 4S)—N—メチルァミノカルボ-ルー 4 ジシクロへキシルホス フィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)— N フエ-ルァミノ力 ルポ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジ ン、 （2S, 4S)—N—t—ブチルォキシカルボ-ルー 4ージシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)—N—t—ブチルァミノカルボ -ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2 S, 4S)— N— t—ブチルカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ- ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)—N—フエ-ルォキシカルボ-ルー 4ージシ クロへキシルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 （2S, 4S)— N— ベンゾィル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジ ン、 （2S, 4S)—N ァセチルー 4 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ジフエ-ルホス フイノメチルピロリジン、及び（2S, 4S)—N—メトキシカルボ-ルー 4ージシクロへキ シルホスフイノ 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジンからなる群から選ばれたピ 口リジンビスホスフィンィ匕合物である上記の方法が提供され、特に好まし 、態様によ れば、一般式（III)で表されるピロリジンビスホスフィン化合物が（2S, 4S)— N—メチ ルァミノカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチ ルピロリジン又は（2S, 4S)—N—フエ-ルァミノカルボ-ルー 4ージシクロへキシル ホスフィノー 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジンである上記の方法が提供される
[0011] 別の観点力もは、本発明により、上記の一般式 (I) (式中、 (R)はベンゼン環上の置 換可能な位置に存在する n個の同一又は異なるハロゲン原子を示し、 nは 0から 4の 整数を示し、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、 を付した炭素原子は S 配置又は R配置の ヽずれかの立体配置を有する炭素原子である）で表される化合物 又はその塩が提供される。この発明の好ましい態様によれば、 nが 0であり、 R1が水素 原子又はべンジル基であり、 * 1を付した炭素原子が S配置である上記化合物又はそ の塩が提供される。
また、さらに別の観点からは、上記の一般式 (II) (式中、（R)n及び nは上記と同義で あり、 R11はァミノ基の保護基を示す)で表される化合物又はその塩が提供される。こ の発明の好ましい態様によれば、 nが 0であり、 R11がべンジル基である上記化合物又 はその塩が提供される。
発明の効果
[0012] 本発明の方法により、医薬の製造中間体として有用な光学活性 2 アミノー 1一（4 フルオロフヱ-ル)エタノール及びその誘導体、並びにそれらの効率的な製造方 法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 一般式 (I)及び (II)において、ベンゼン環上に示される 1個のフッ素原子の置換位 置は特に限定されないが、好ましくは 4位 (エタノン基又はエタノール基に対してパラ 位）である。 (R)はベンゼン環上の置換可能な位置に存在する n個（nは 0ないし 4で ある）のハロゲン原子を示す。ノ、ロゲン原子の種類は特に限定されず、フッ素原子、 塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよいが、好ましくはフッ素 原子又は塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。 (R)力^個以上のハロゲ ン原子を意味する場合いは、それらのハロゲン原子の種類は同一又は異なって 、て もよい。 nは 0から 4の整数を示す力 0ないし 2であることが好ましぐ 0又は 1がより好 ましぐ 0であることが特に好ましい。 nが 0である場合には、該ベンゼン環上には 1個 のフッ素原子のみが存在する。
[0014] R1又は R11が示すアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、一般式 (II)で表され る化合物のォキソ基の還元の際に脱離せず、かつ該還元反応の後に容易に脱離で きるものであればいかなるものを用いてもよい。ァミノ基の保護基の種類、導入方法、 及び脱離方法については、例えば、「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック' ンンセンズ (Protective Groups in Organic ¾yntheses)」 (弟 3版、 Theodora W. Greenり 、 John Wiley & Sons, Inc., 1999)、「ハンドブック'ォブ 'リエージェンッ 'フォ^ ~·ォー ガ-ック.シンセシス (Handbook of Reagents for Organic Synthesis)] (全 4卷、 John Wi ley & Sons, Inc., 1999)などを参照することができる。ァミノ基の保護基としては、置換 又は無置換のベンジル基が好ましぐ特に好まし 、のは無置換べンジル基である。 一般式 (I)で表される化合物にぉ 、て * 1を付した炭素原子は S配置又は R配置の ヽ ずれかの立体配置を有する炭素原子を示すが、 S配置であることが好ま 、。
[0015] 一般式（III)で表される化合物において、 R21は水素原子、 COR'、 一 COOR"、 又は— CONHR" 'を示し、 R'、 R"、及び R" 'は、それぞれ独立に置換基を有してい てもよい炭素数 1〜10の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、置換基を有してい てもよぃァラルキル基、又は置換基を有していてもよいァリール基を示す。アルキル 基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチ ル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 s ペンチル 基、 t ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル 基、又はデシル基などが挙げられる。アルキル部分を有する置換基 (例えばァラルキ ル基ゃアルコキシキなど）のアルキル部分についても同様である。ァラルキル基とし ては、例えば、ベンジル基、 1 フエ-ルェチル基、又は 2—フエ-ルェチル基などが 挙げられる。ァリール基としては、単環性又は多環性ァリール基のいずれであっても よぐ例えば、フエニル基又はナフチル基などが挙げられる。
[0016] R'、 R"、及び R"，が示すアルキル基、ァラルキル基、又はァリール基が置換基を有 する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。置換基として は、例えば、ハロゲン原子 (フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のい ずれでもよい）、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ァリール基、又はアルコキシ力 ルポ-ル基などが挙げられる力 これらに限定されることはない。 R21としては CON HR" 'が好ましく、 R" 'がメチル基又はフエ-ル基であることが好まし 、。
[0017] R22及び R23はそれぞれ独立に置換基を有していてもよいァリール基を示す。ァリー ル基としては、例えば、フエニル基又はナフチル基などが挙げられる。ァリール基が 置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。置 換基としては、例えば、ハロゲン原子 (フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素 原子のいずれでもよい）、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ァリール基、又はアル コキシカルボニル基などが挙げられる力 これらに限定されることはない。 R22及び R23 がともにフエニル基であることが好ましい。 [0018] R24及び R25はそれぞれ独立に置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルキル基を示す。 シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基、又はシクロへプチル基等が挙げられる。シクロアルキル基 が置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。 置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ 素原子のいずれでもよい）、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ァリール基、又はァ ルコキシカルボ-ル基などが挙げられる力 これらに限定されることはない。 R24及び R25がともにシクロへキシル基であることが好ましい。
[0019] ピロリジンビスホスフィン化合物としては、例えば、（2S, 4S)—N—メチルァミノカル ボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、 (2S, 4S)—N—フエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ジ フエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S)—N—t ブチルォキシカルボ-ルー 4 ジシクロへキシルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S )— N— t ブチルァミノカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ- ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S)—N—t ブチルカルボ-ルー 4ージシクロ へキシルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S)— N フエ -ルォキシカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメ チルピロリジン、（2S, 4S)—N ベンゾィル 4 ジシクロへキシルホスフィノー 2— ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、（2S, 4S)—N ァセチルー 4ージシクロへキ シルホスフィノー 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン、又は（2S, 4S)— N—メト キシカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピ 口リジンなどを挙げることができる力 これらに限定されることはない。特に好ましいピ 口リジンビスホスフィン化合物としては、（2S, 4S)—N—メチルァミノカルボ-ルー 4 —ジシクロへキシルホスフィノー 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「（S , S)—MCCPM」という。）、 (2S, 4S)—N—フエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジシク 口へキシルホスフィノー 2—ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジン（以下、「（S, S) -P CCPM」という。）などが挙げられる。
[0020] 本発明の方法にぉ 、て原料として用いられる一般式 (II)で表される化合物又はそ の塩は、例えば、対応する置換ァセトフエノンィ匕合物をブロム化した後、得られたプロ ム化合物に対してベンジルァミンなどのアミノ化合物を反応させることにより容易に調 製することができるが、一般式 (II)で表される化合物の製造方法は上記の方法に限 定されることはな 、。一般式 (II)で表される化合物の塩は不斉水素化反応を阻害し ない酸の付加塩であれば特に限定されない。例えば、無機酸付加塩又は有機酸付 加塩のいずれでも使用できる。無機酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭素酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、又はリン酸塩などを挙げることができ、有機酸付加塩 としては、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、 p トルエンスルホン酸塩、 p ト ルエンスルホン酸塩 · 1水和物、トリフルォロメタンスルホン酸塩、又はカンファースル ホン酸塩などを挙げることができる。これらのうち、特に塩酸塩が好ましい。一般式 (I) の化合物の塩として上記に例示した塩を用いることができ、特に塩酸塩が好ましい。
[0021] 本発明の方法で用いる不斉触媒は、一般式 (III)で表される光学活性なピロリジン ビスホスフィン化合物を配位子として有するロジウム錯体である。このロジウム錯体は 、一般式 (III)で表されるピロリジンビスホスフィンィ匕合物とロジウム化合物、好ましくは 1価のロジウム化合物とを反応させることにより容易に調製することができる。 ロジゥ ム化合物の種類は特に限定されないが、例えば、配位子としてエチレン、 1, 5 シク ロォクタジェン、及び 2, 5 ノルボルナジェンなどの配位子を有するロジウム化合物 を挙げることができる。より具体的には、例えば、（ァセチルァセトナト）（7?—シクロォ クタ—1, 5—ジェン）ロジウム錯体、（ァセチルァセトナト）ジカルボ-ルロジウム錯体 、ロジウム一 1, 5 シクロォクタジェン一クロル錯体、ロジウム一 1, 5 シクロォクタジ ェンーテトラフルォロホウ酸錯体、ロジウム ノルボルナジェン—クロル錯体、ロジゥ ム一ノルボルナジェンーテトラフルォロホウ酸錯体、ロジウム 1, 5 シクロォクタジ ェン一トリフルォロメタンスルホン酸錯体、ロジウム 1, 5 シクロォクタジェン一へキ サフロロリン酸錯体、（ァセチルァセトナト）ビスエチレンロジウム錯体、又はロジウム エチレン クロル錯体などが挙げられる力 これらに限定されることはない。
[0022] 不斉触媒は、ピロリジンビスホスフィンィ匕合物とロジウム化合物とを溶媒中で混合す ることにより調製することができる。一般的には、不斉水素化反応を行う反応系中で 用時に調製することができる。ロジウム化合物とピロリジンビスホスフィンィ匕合物とのの 比は特に限定されないが、例えば、ロジウム化合物 1モルに対してピロリジンビスホス フィン化合物を 0. 5〜10モル、好ましくは 1〜5モルである。
[0023] 不斉水素化反応における不斉触媒の量は特に限定されないが、一般的には触媒 量であればよぐ例えば一般式 (II)で表される化合物又はその塩 1モルに対し、不斉 触媒を 1Z2, 000〜1Z100, 000モル、好まし <は 1Z5, 000〜lZ50, 000モル 程度の割合で用いることができる。
不斉水素化反応は溶媒中で行うことができる。溶媒の種類は特に限定されず、不 活性な溶媒であれば 、かなる溶媒を用いてもょ 、。 2種以上の溶媒の混合物を用い ることもできる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコ ール類、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルイソブチルケトン、クロ口ホルム などの有機溶媒とアルコール類との混合溶媒、または水とアルコール類との混合溶 媒などが挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式 (II)で表される 化合物の質量に対して 3から 50質量部程度、好ましくは、 5〜 15質量部程度である。
[0024] 不斉水素化反応における水素圧は特に限定されないが、例えば、 0. l〜15MPa 程度の範囲とすればよぐ 0. 5〜： L0MPa、特に 0. 5〜5MPaが好ましい。不斉水素 化反応の温度も特に限定されないが、例えば、 0〜150°C、好ましくは 20〜80°C、特 に好ましくは 40〜60°C程度であり、反応時間は 1〜 100時間程度である。
上記不斉水素化反応では、ロジウム錯体の配位子であるピロリジンビスホスフィンィ匕 合物の 2位及び 4位の炭素原子の立体に応じて、水素化された一般式 (I)で表される 化合物にお 、て * 1を付した炭素原子の立体が決定される。一般式 (III)で表されるピ 口リジンビスホスフィン化合物にお ヽて * 2及び * 3を付した炭素原子の立体配置がそ れぞれ (2S, 4S)である場合には一般式 (I)で表される化合物にぉ 、て * 1を付した 炭素原子の立体配置が（S)配置となり、一般式 (III)で表されるピロリジンビスホスフィ ン化合物にぉ ヽて * 2及び * 3を付した炭素原子の立体配置がそれぞれ (2R, 4R)で ある場合には一般式 (I)で表される化合物にぉ 、て * 1を付した炭素原子の立体配 置が (R)配置となる。
[0025] 不斉水素化反応終了後、一般式 (I)で表される化合物を濾過、濃縮、晶析、又は 再結晶などの通常の分離精製手段やこれらを組み合わせた手段により分離'精製す ることがでさる。
一般式 (I)にお 、て R1で表される基がアミノ基の保護基である化合物力 脱保護を 行うことにより、一般式 (I)において R1が水素原子である化合物を容易に調製すること ができる。ァミノ基の保護基の脱離に関しては、例えば、「プロテクティブ'グループス 'イン'オーガニック 'シンセシズ (Protective Groups in Organic Syntheses)] (第 3版、 T heodora W. Greenら、 John Wiley & Sons, Inc., 1999)などを参照すればよい。
[0026] 例えば、一般式 (I)にお 、て R1で表される基がベンジル基である場合には、一般的 には接触水素化を行うことにより容易に脱保護を行うことができる。脱べンジル化に用 いる触媒としては、ベンジル基を水素分解可能な触媒、例えば、パラジウム—炭素触 媒、水酸化パラジウム触媒などを用いることができるが、これらの触媒に限定されるこ とはない。ノラジウム触媒のパラジウム担持量は 1〜30重量0 /0程度、好ましくは 5〜2 0重量％程度である。触媒の使用量は保護基を有する化合物又はその塩 1質量部に 対して 0. 1から 10質量部、好ましくは 0. 5から 5質量部程度である。
脱べンジルイ匕のための接触水素化は溶媒中で行うことができる。溶媒としては反応 の進行を阻害しな 、ものであれば 、かなる溶媒を用いてもょ 、が、アルコール類が特 に好ましい。アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 又はイソプロピルアルコールなどが例示される。溶媒は単独で用いてもよいが、 2種 類以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒の使用量は特に限定されないが、保護基 を有する化合物又はその塩 1質量部に対して 1〜50重量部程度、好ましくは 3〜10 重量部程度である。接触水素化における水素圧は、例えば l〜15MPa程度、好まし くは 1〜： LOPa程度である。接触水素化は、一般的には溶媒の沸点以下、例えば 15 〜50°C程度で 1〜150時間の範囲で行われる。
[0027] 反応終了後、ァミノ基の保護基が脱離された生成物を濾過、濃縮、晶析、又は再結 晶などの分離精製手段やこれらを組み合わせた手段により分離'精製することができ る。なお、上記の製造方法で得られる一般式 (I)で表される化合物又はその塩の光 学純度は、例えばキラルカラムを使用した HPLC法などにより容易に測定可能である 実施例 [0028] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されることはない。
例 1： 2 ベンジルァミノ 1— (4 フルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩
4 フルォロアセトフエノン 50. lg、トルエン 200mLの溶液に 10°C以下で臭素 19 mLを 1時間かけて滴下した。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、水 50mLを加え分液した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧留去、イソプロピルエーテル力も再結晶して、 2 - ブロモー 1一（4 フルオロフヱ-ル）エタノン 63. Og (収率 80%)を淡黄色結晶として 得た。
[0029] 得られた生成物 50. Ogをトルエン 75mLに溶解して、この溶液をベンジルァミン 61 . 8g、トルエン 150mLの溶液へ内温 10°C以下で滴下した。同温で 1時間攪拌した。 薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、析出しているベンジルァミン臭化 物塩をろ過で除いた。ろ液にトルエン 350mLを加え氷冷した。この混合物中に 4mol /L塩酸酢酸ェチル溶液 150mLを 1時間かけて滴下し、析出した結晶を濾取した。こ の結晶をメタノール 1Lから再結晶し、 2 ベンジルァミノ— 1— (4 フルオロフェ-ル )エタノン塩酸塩 45. 4gを無色鱗片状晶として得た。
融点： 231. 0〜233. 7。Cヽ
— NMR (CD OD) δ : 4. 31 (2Η, s)、 4. 78 (2H, s)、 7. 27— 7. 35 (2H, m)
3
、 7. 44— 7. 58 (5H, m)、 7. 27— 7. 35 (2H, m)。
[0030] 例 2 : (S) 2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩
2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 330g、メタノール 2 . 6L及びトリエチルァミン 0. 8mLをオートクレーブに入れ、（S, S)— MCCPM 67 . 8mgとロジウム 1 , 5 ジクロォクタジェン クロル錯体 29. lmgより調製した触媒 を加え (反応基質 (S)と触媒 (C)のモル比： SZC = 10, 000)、 55°Cで水素加圧 0. 9MPa下に反応を行った。 22時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認し た後、反応液を減圧濃縮した。反応液の光学純度を HPLC (高速液体クロマトグラフ ィー）により分析した結果、 93%e. e.であった。濃縮残渣をメタノールで再結晶し、 母液を減圧濃縮した。濃縮残渣をイソプロピルアルコールで再結晶し、白色結晶の（ S)— 2 ベンジルァミノ 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 246g (収率 74%)を得た。光学純度を HPLC (高速液体クロマトグラフィー）により分析した結果、 99%e. e.以上であった。
(HPLC分析条件）
カラム： CHIRALCEL OB— H (4. 6 X 250mm)
カラム温度： 40°C
移動相：へキサン Zエタノール Zジェチルァミン = 98/2/0. 01
流速： 0. 8mL/ min
検出器：紫外吸光光度計 (254nm)
保持時間：（S)—体 : 32. 0分、（R)—体 : 37. 1分
融点： 217. 6〜219. 1。C、
旋光度 [ α ]2° = + 37. 7 (c = l. 00, MeOH)、
D
— NMR(CD OD) δ : 3. 07 (1H, dd, J= 10. 2, 12. 6Hz) 3. 17 (1H, dd, J
3
= 3. 3, 12. 6Hz)、4. 27 (2H, s)、4. 99 (1H, dd, J = 3. 3, 10. 2Hz)、 7. 06— 7. 14 (2H, m)、 7. 39— 7. 53 (7H, m)。
例 3 : (S) 2 アミノー 1一（4 フルオロフヱ-ル）エタノール塩酸塩
(S) 2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 3. 00g、 メタノール 15. 0mL、 5%—パラジウム—炭素触媒 7. 50gを反応容器に加え、 20°C 付近で撹拌した。 24時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、パ ラジウム 炭素触媒を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮した (2. 05g) o濃縮残渣 にアセトン 6. 15mLをカ卩え、懸濁精製を行い、白色結晶の（S)— 2 アミノー 1 フエ -ルエタノール塩酸塩 1. 95g (収率 95%)を得た。光学純度を HPLCにより分析した 結果、 99%e. e.以上であった。
(HPLC分析条件）
カラム： CROWNPAK CR ( + ) (4. O X 150mm)
カラム温度： 10°C
移動相：過塩素酸水溶液 (pH 2. 0) 検出器：紫外吸光光度計 (200nm)
保持時間：（R)—体: 19. 1分、 (S)—体 : 20. 8分
融点： 194. 5〜196. 3。C、
旋光度 [ α ]24·4 = +44. 6 (c= l. 00,水)、
D
NMR(D O) δ : 3. 09 (1Η, dd, J = 8. 7, 13. 2Hz)、 3. 18 (1H, dd, J=4.
2
2, 13. 2Hz)、4. 88 (1H, dd, J=4. 2, 8. 7Hz)、 7. 01— 7. 09 (2H, m)、 7. 28 - 7. 35 (2H, m)。
[0032] 例 4 : (S)— 2 ベンジルァミノ 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール
例 2で得られた（S)— 2 ベンジルァミノ 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール塩 酸塩 27. 3g (96. 9mmol)、水 545mLを反応容器に加え、 20°C付近で lM—NaO HlOOmLをゆっくり滴下した。 20°C付近で 1時間撹拌後、濾過、結晶を水 1090mL で洗浄した。得られた結晶をイソプロピルアルコール 129mLで再結晶を行い、白色 結晶の ） 2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール 20. 4g (収 率 86%)を得た。例 2に示す分析条件で測定した結果、 99%e. e.以上であった。 融点： 133. 5〜134. 6。C、
旋光度 [ α ]2° = + 35. l (c = l. 00, MeOH)ゝ
D
— NMR(CDCl ) δ : 2. 70 (1H, dd, J = 9. 0, 12. 3Hz)、2. 91 (1H, dd, J =
3
3. 6, 12. 3Hz)、 3. 80 (1H, d, J= 13. 2Hz) , 3. 86 (1H, d, J= 13. 2Hz)、 4. 69 (1H, dd, J = 3. 6, 9. 0Hz)、 6. 97— 7. 05 (2H, m)、 7. 23— 7. 37 (7H, m)
[0033] 例 5 : (S) 2 アミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール
(S)— 2 ベンジルァミノ一 1— (4 フルオロフェ -ル）エタノール 2. 00g、メタノ ール 12. 0mL、 5%—パラジウム—炭素触媒 5. 00gを反応容器に加え、 20°C付近 で撹拌した。 7時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、パラジゥ ム—炭素触媒を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮した（1. 06g) o濃縮残渣にァ セトン 2. 12mLをカ卩え、懸濁精製を行い、白色結晶の（S)— 2—アミノー 1 フエ-ル エタノール 0. 70g (収率 55%)を得た。光学純度を例 3に示す分析条件で測定した 結果、 99%e. e.以上であった。 融点：172- 178°C (分解点）
旋光度 [ α ]2° = +43. 4° (c = 0. 1, MeOH)
D
NMR(CDCl ) δ : 2. 76 (1H, dd, J = 7. 8, 12. 6Hz)、2. 99 (1H, dd, J= 3
3
. 9, 12. 6Hz)、 4. 60 (1H, dd, J = 3. 9, 7. 8Hz)、 6. 99— 7. 07 (2H, m)、 7. 26 - 7. 35 (2H, m) Q
[0034] 例 6 : (S) 2 べンジルアミノー 1一（2 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩
2 ベンジルァミノ一 1— (2 フルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 5. 59g、メタノール 44. 8mL及びトリェチルァミン 14 Lをオートクレーブに入れ、（S, S)— MCCPM4 . 3mgとロジウム 1, 5 ジクロォクタジェン クロル錯体 1. 6mgより調製した触媒 をカロえ（SZC = 3, 000)、 50°C付近で水素加圧 0. 85MPa下に反応を行った。 16 時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮した。 濃縮残渣をメタノールで再結晶を行い、母液を減圧濃縮した。濃縮残渣をイソプロピ ルアルコールで再結晶を行い、無色結晶の（S)— 2—べンジルアミノー 1一（2—フル オロフェニル)エタノール塩酸塩 3. 20g (収率 57%)を得た。光学純度を例 2に示す 分析条件で測定した結果、 99%e. e.以上であった。
保持時間：（S)—体 :44. 0分、（R)—体 : 20. 0分
融点 150. 6〜153. 0。C、
旋光度 [ α ]20 = + 26. 8 (c = l. 00, MeOH) ,
D
'H-NMR S (CD OD) : 3. 11 (1H, dd, J= 10. 2, 12. 9Hz)、 3. 23 (1H, dd, J
3
= 3. 3, 12. 9Hz)、4. 29 (2H, s)、 5. 31 (1H, dd, J = 3. 3, 10. 2Hz)、 7. 05— 7. 12 (1H, m)、 7. 20— 7. 26 (1H, m)、 7. 31— 7. 39 (1H, m)、 7. 43— 7. 62 (6H, m)。
[0035] 例 7 : (S) 2 べンジルアミノー 1一（3 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩
原料として 2 べンジルアミノー 1一（3 フルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 2. 80gを 用いた以外は、例 2と同様にして実施し (SZC= 10, 000)、白色結晶の（S)— 2— ベンジルアミノー 1一（3 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 1. 25g (収率 44%) を得た。光学純度を例 2に示す分析条件で測定した結果、 99%e. e.以上であった 保持時間：（S)—体 :32.0分、（R)—体 :29. 9分
融点 212. 5〜218. 3。C、
旋光度 [α]2° = + 17. 7(c = l.00, MeOH)、
D
'H-NMRS (CD OD) :3.07(1H, dd, J=10. 2, 12. 6Hz)、 3. 22(1H, dd, J
3
=3.0, 12.6Hz)、4. 28 (2H, s)、 5.03 (1H, dd, J = 3.0, 10. 2Hz)、 7.00—
7.07(1H, m)、 7. 17— 7. 22 (2H, m)、 7. 35— 7. 54 (6H, m)。
[0036] 例 8:PCCPM
ピロリジンビスホスフィン配位子として（S, S)—PCCPMを用いた以外（SZC=10
, 000)は例 2と同様にして実施し、無色結晶の（S)— 2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 5. 79g (収率 69%)を得た。光学純度を例 2に 示す分析条件で測定した結果、 99%e. e.以上であった。
[0037] 例 9: (S) 2 べンジルアミノー 1一（4 フルオロフェ -ル）エタノール蓚酸塩
原料として 2 ベンジルァミノ 1— (4 フルオロフェ -ル）エタノン篠酸塩を用 、た 以外は、例 2と同様にして反応を行い、無色結晶の（S)— 2—べンジルアミノー 1一（
4 フルオロフヱ-ル）エタノール蓚酸塩 5. 79g (収率 69%)を得た。光学純度を例 2 に示す分析条件で測定した結果、 99%e. e.以上であった。
融点 205. 7〜206. 3。C、
旋光度 [α]20 = + 30. 3(c = 0. 10, MeOH)
D
[0038] 例 10: (S) 2 べンジルアミノー 1一（2, 4 ジフルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 原料として 2 べンジルアミノー 1一（2, 4 ジフルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 5. 95gを用いた以外は、例 2と同様にして反応を行い（SZC = 5, 000)、無色結晶の（ S)— 2 べンジルアミノー 1一（2, 4 ジフルオロフヱ-ル）エタノール塩酸塩 4. 16g (収率 69%)を得た。光学純度を例 2に示す分析条件で測定した結果、 99%e. e. 以上であった。
保持時間：（S)—体 :21.4分、（R)—体 :13.8分
融点 193. 5〜195. 5。Cヽ
旋光度 [a]20 = + 33.6(c = l.00, MeOH) ,
D
'H-NMRS (CD OD) :3.07-3. 24 (2H, m)、 4. 29 (2H, s)、 5. 26 (1H, dd , J = 3.0, 10.2Hz)、 6.92-7.06 (2H, m)、 7.43— 7.54 (5H, m)、 7.57— 7.65(1H, m)。
[0039] 例 11 : (S)一 2 べンジルアミノー 1一（3, 4 ジフルオロフェ -ル）エタノール塩酸塩 原料として 2 べンジルアミノー 1一（3, 4 ジフルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 5. 95gを用いた以外は、例 2と同様にして反応を行い（SZC = 5, 000)、無色結晶の（ S)— 2 べンジルアミノー 1一（3, 4 ジフルオロフヱ-ル）エタノール塩酸塩 4.51g (収率 76%)を得た。
融点 213.4〜217.0。C、
旋光度 [α]20 = + 32.0(c = l.00, MeOH)、
D
'H-NMRS (CD OD) :2.99-3.22 (2H, m)、 4.23 (2H, s)、 4.93(1H, dd
3
, J = 3.0, 10.2Hz), 7.14-7.35 (3H, m)、 7.40— 7.49 (5H, m)。
[0040] 例 12 :2 べンジルアミノー 1一（3 ブロモー 4 フルオロフェ -ル）エタノン塩酸塩 原料として 3 ブロモー 4 フルォロアセトフエノン 15.2gを用いた以外は、例 1と同 様にして反応を行い、灰白色結晶の 2 べンジルアミノー 1一（3 ブロモー 4一フル オロフヱ-ル）エタノン塩酸塩 9. Olg (収率 36%)を得た。
融点 219.0〜219.2。C、
'H-NMRS (CD OD) :4.28 (2H, s)、 4.78 (2H, s)、 7.41— 7.57 (6H, m)
3
、 8.04-8.09(1H, m)、 8.30— 8.33(1H, m)。
[0041] 例 13: (S)—2 べンジルアミノー 1— (3 ブロモー 4 フルオロフェ -ル）エタノー ル塩酸塩
原料として 2 ベンジルァミノ 1— (3—ブロモ 4 フルオロフェ -ル）エタノン塩 酸塩 7. 17gを用いた以外は、例 2と同様にして反応を行い（SZC = 5, 000)、無色 結晶の ） 2 ベンジルァミノ一 1— (3—ブロモ 4 フルオロフェ -ル）エタノー ル塩酸塩 3.47g (収率 48%)を得た。
融点 198.5〜201.5。Cヽ
旋光度 [α]2° = + 27.8(c = 0.10, MeOH)、
D
'H-NMRS (CD OD) :3.03-3.23 (2H, m)、 4.27 (2H, s)、 4.99(1H, dd
3
, J = 3.0, 10.2Hz), 7.22(1H, t, J = 8.7Hz)、 7.38— 7.57 (6H, m)、 7.68 - 7. 71 (1H, m)。
産業上の利用可能性
本発明の方法により、医薬の製造中間体として有用な光学活性 2 アミノー 1一（4 フルオロフヱ-ル)エタノール及びその誘導体、並びにそれらの効率的な製造方 法が提供される。

Claims

請求の範囲 下記の一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000021_0001
(式中、（R)nはベンゼン環上の置換可能な位置に存在する n個の同一又は異なるハ ロゲン原子を示し、 nは 0から 4の整数を示し、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を 示し、 * 1を付した炭素原子は S配置又は R配置の ヽずれかの立体配置を有する炭 素原子である）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、下記の一般式 (II )：
[化 2]
Figure imgf000021_0002
(式中、 (R)及び nは上記と同義であり、 R11はァミノ基の保護基を示す)で表される化 合物又はその塩を不斉触媒の存在下に不斉水素化を行う工程を含み、該不斉触媒 が下記一般式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000021_0003
(式中、 R21は水素原子、 COR，、— COOR"、又は— CONHR" ' (R，、： R"、及び R " 'はそれぞれ独立に置換基を有していてもよい炭素数 1〜10の直鎖状若しくは分枝 鎖状のアルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、又は置換基を有してい てもよ ヽァリール基を示す)を示し、 R22及び R23はそれぞれ独立に置換基を有して!/ヽ てもよ 、ァリール基を示し、 R24及び R25はそれぞれ独立に置換基を有して 、てもよ!/ヽ シクロアルキル基を示し、 * 2及び * 3を付した炭素原子はともに S配置の炭素原子で あるか、又はともに R配置の炭素原子である）で表されるピロリジンビスホスフィン化合 物を配位子として有するロジウム錯体である方法。
[2] R11がべンジル基であり、 R1が水素原子又はべンジル基であり、 nが 0であり、 * 1を付 した炭素原子が S配置である請求項 1に記載の方法。
[3] R11がべンジル基であり、 R1がべンジル基であり、 n力 ^である一般式 (II)で表される化 合物から、 R1がべンジル基であり、 nが 0であり、 を付した炭素原子が S配置である 一般式 (I)で表される化合物を製造し、続ヽて該化合物を接触還元して R1が水素原 子であり、 nが 0であり、 を付した炭素原子が S配置である一般式 (I)で表される化 合物を製造する工程を含む請求項 1に記載の方法。
[4] ベンゼン環上の 1個のフッ素原子が 4位に結合する請求項 2又は 3に記載の方法。
[5] 一般式（III)で表されるピロリジンビスホスフィン化合物が（2S, 4S) N—メチルアミ ノカルボ-ル 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリ ジン又は（2S, 4S)—N フエ-ルァミノカルボ-ルー 4 ジシクロへキシルホスフイノ 2 ジフエ-ルホスフイノメチルピロリジンである請求項 1な!、し 4の!、ずれか 1項に 記載の方法。
[6] 請求項 1に記載の一般式 (I) (式中、 (R)はベンゼン環上の置換可能な位置に存在 する n個の同一又は異なるハロゲン原子を示し、 nは 0から 4の整数を示し、 R1は水素 原子又はアミノ基の保護基を示し、 * 1を付した炭素原子は S配置又は R配置の 、ず れかの立体配置を有する炭素原子である）で表される化合物又はその塩。
[7] nが 0であり、ベンゼン環上の 1個のフッ素原子が 4位に結合しており、 R1が水素原子 又はべンジル基であり、 * 1を付した炭素原子が S配置である請求項 6に記載の化合 物又はその塩。
[8] 請求項 1に記載の一般式 (II) (式中、（R)n及び nは上記と同義であり、 R11はァミノ基の 保護基を示す)で表される化合物又はその塩。
[9] nが 0であり、ベンゼン環上の 1個のフッ素原子が 4位に結合しており、 R11がべンジル 基である請求項 8に記載の化合物又はその塩。
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