[go: up one dir, main page]

JP2002053574A - １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体 - Google Patents

１，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体

Info

Publication number
JP2002053574A
JP2002053574A JP2000242280A JP2000242280A JP2002053574A JP 2002053574 A JP2002053574 A JP 2002053574A JP 2000242280 A JP2000242280 A JP 2000242280A JP 2000242280 A JP2000242280 A JP 2000242280A JP 2002053574 A JP2002053574 A JP 2002053574A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydroxy
dihydro
benzodioxin
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2000242280A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Ueno
正弘 上野
Tsuneji Kawamura
恒二 川村
Makoto Yanai
誠 谷内
Toshihiro Takahashi
敏博 高橋
Nobusuke Kinoshita
宣祐 木下
Koichi Katsuyama
浩一 勝山
Satoko Fuchizawa
聡子 淵沢
Shigeru Hiramoto
茂 平本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Nisshin Pharma Inc
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Nisshin Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd, Nisshin Pharma Inc filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2000242280A priority Critical patent/JP2002053574A/ja
Priority to PCT/JP2001/007951 priority patent/WO2003024953A1/ja
Priority to US10/489,332 priority patent/US7022732B2/en
Priority claimed from PCT/JP2001/007951 external-priority patent/WO2003024953A1/ja
Publication of JP2002053574A publication Critical patent/JP2002053574A/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な１,４−ベンゾジオキサン環を有する
プロパノールアミン誘導体とこの化合物またはこの化合
物の薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬の提
供。 【解決手段】 本化合物は次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異なり、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
スルホンアミド基、フェニル基など、Ｒ4およびＲ5は水
素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、Ａはベンゼン
環、ピリジン環またはピリミジン環のいずれかを表す）
で示される。この化合物またはこの化合物の薬理学的に
許容される塩は、哺乳動物の糖尿病、肥満症、高脂血
症、鬱病、呼吸系疾患、消化器系疾患の予防または治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１,４−ベンゾ
ジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体、およ
びそれらを有効成分として含有する医薬に係るものであ
り、哺乳動物の糖尿病、肥満症、高脂血症の予防薬また
は治療薬として有用である。また、鬱病、呼吸器系疾
患、消化器系疾患（消化性潰瘍、食道炎、十二指腸炎、
急性または、慢性胃炎（H.pyloriにより誘発された症例
を含む）、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候
群、胆道ジスキネジアー、胆嚢炎等に伴う腹痛、悪心、
嘔吐、上腹部不快感など）の予防または治療剤として有
用である。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病は生体内のグルコースの利用が不
十分である病態である。この結果、血糖値の増加あるい
は慢性的な高血糖が生じ、種々の合併症を誘発する。糖
尿病の治療においては血中のグルコースのレベルをいか
に正常化するかが重要である。その方法として、現在、
インスリン（血糖をコントロールする生体内ホルモン）
の非経口的投与、薬物の経口的投与および食事療法が行
われている。現在、糖尿病は、Ｉ型糖尿病およびII型糖
尿病の２つの主要な形態に分類されている。Ｉ型糖尿病
はインスリンの不足によるものであり、基本的にはイン
スリンの投与により改善される。一方、II型糖尿病はイ
ンスリン非依存性型の糖尿病であり、インスリンレベル
が正常あるいは増加した状態においてさえ起こる。これ
は、インスリンに対する組織の反応が正常でないことを
意味している。II型糖尿病の治療においては、インスリ
ン分泌を促進する薬物あるいは食餌中に含まれる糖の吸
収を抑制する薬物の経口投与、インスリンの非経口投
与、食事療法が行われている。しかし、これらは、糖尿
病の根本的治療法ではなく、副作用や患者の苦痛を伴う
ことが多いため、より新しい、糖尿病の病態を改善する
薬品の開発が切望されている。さらに、II型糖尿病の多
くは肥満症であることも知られており、糖尿病の発症と
肥満症が密接に関わっていると考えられている。また、
肥満症である糖尿病患者は、その肥満を解消することに
より糖尿病も改善されることが知られている。肥満症
は、生体内に脂肪が蓄積されることによって起こると考
えられており、肥満症を改善するためには蓄積した脂肪
を消費する必要がある。また、最近ヒトのみならずペッ
トにおいても過剰な栄養や運動不足により肥満症、ある
いは糖尿病が問題となってきている。さらに、食肉用動
物においても、脂肪を低減し赤身肉部分を多くする方法
が望まれている。
【０００３】一方、β−アドレナリン作動性受容体には
β1、β2およびβ3などのサブタイプが知られている。
β1受容体の刺激は主として心拍数の増加を引き起こ
す。β2受容体の刺激は主として気管支拡張および平滑
筋の弛緩を引き起こす。β3受容体の刺激は、主として
脂肪分解およびエネルギー消費を促進し、これにより脂
肪量の低減を起こす。従って、β3作動活性を有する化
合物は抗肥満活性を有すると考えられる。さらに、それ
らはII型糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖作用を示
すことが報告されている。これらはβ3作動薬が、哺乳
動物における肥満症の改善ならびに哺乳動物の糖尿病に
おける高血糖状態に有用であることを示している。現
在、知られている主なβ3作動薬には、例えば、以下の
ようなものがある。
【０００４】１つは、アインスワース（Ainsworth）ら
により特開昭５６−５４４４号において下記式（III）
【化３】 を有する化合物（BRL 37344）およびそのカルボン酸メ
チルエステル（BRL 35135）またはその医薬として適当
なその塩が開示されている。これらの化合物は、抗肥満
活性、抗高血糖活性を有する。しかし臨床試験において
副作用、すなわちβ２受容体の刺激による振せんが認め
られたことが報告されている。
【０００５】ブルーム（Bloom）らにより特開平５−３
２０１５３号において下記式(IV)
【化４】 を有する化合物またはその医薬として適当なその塩が開
示されている。この化合物は齧歯類においては、β３受
容体に対する活性が強く、しかもβ１およびβ２受容体
に対する選択性が非常に高い。しかしヒトβ３受容体に
対する活性が弱いために臨床試験での効果は認められな
かった。
【０００６】高橋らによりWO 96／35685 において下記
式（V）
【化５】 を有する化合物またはその医薬として適当なその塩が開
示されている。
【０００７】また、ジローム（Guillaumet）らにより、
FR 2746395において下記式（VI）
【化６】 を有する化合物を開示している。
【０００８】これらの例ではヒトβ3受容体に対する活
性が述べられているが、十分有用な高い活性と選択性を
持っているかどうかは述べられていない。さらに内活性
の大きさが重要であるという点に関しても言及していな
い。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】β3作動薬は、抗肥満
薬あるいは抗糖尿病薬として有用である。しかし既存の
β3作動薬は、β3受容体以外のβ1およびβ2受容体など
に対する活性をも持つために副作用が起きるとか、動物
のβ3受容体に対する活性を有していてもヒトβ3アドレ
ナリン受容体に対する活性が弱いという欠点を有してい
た。さらにヒトβ3受容体に対する活性を有していて
も、フルアゴニストではなく部分アゴニストであること
も十分な効果が期待できない理由の一つであると考えら
れている。このような状況から、ヒトβ3受容体に対し
て高い活性と選択性を持ち、しかも内活性が高い化合物
の開発が望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒトβ3
アドレナリン受容体において高い活性と選択性を有し、
しかも高い内活性を持つ化合物を目指して鋭意研究を行
った。その結果、特定の構造を有するプロパノールアミ
ン誘導体が顕著なヒトβ3アドレナリン受容体作動活性
と高い内活性を有することを見いだして本発明を完成さ
せた。
【００１１】すなわち、本発明は、一般式( I )
【化７】 〔式中、R1、R2およびR3は、同一または異なり、水素原
子、ハロゲン原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アル
コキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ基、
フェニル基、ナフチル基、フェノキシ基、ナフチルオキ
シ基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、(C1−C6)ア
ルキルスルホニルオキシ基、水酸基、(C 1−C6)アルキル
スルホンアミド基、アミノ基、モノもしくはジ(C1−C6)
アルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキサミド
基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、メルカプト基、
ホルミル基、シアノ基、テトラゾリル基、ニトロ基、ま
たはR1とR2が一緒になって飽和もしくは不飽和の５員も
しくは６員環を形成し、５員もしくは６員環は数個の
S、N、O原子を含んでいても良く、また、R1、R2およびR
3中のアルキレン鎖は１〜３個のハロゲン原子、水酸基
またはアミノ基で置換されていても良く、R4は、水素原
子または(C1−C6)アルキル基を表し、R5は、水素原子ま
たは(C1−C6)アルキル基を表し、Ａは、ベンゼン環、ピ
リジン環またはピリミジン環のいずれかを表す〕で示さ
れる、１,４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノー
ルアミン誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関
する。
【００１２】また本発明は、一般式 (Ｉ)で示される化
合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する哺乳動物の糖尿病、肥満症、高脂血症の予防
薬または治療薬に関する。また、本発明は、上記一般式
で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分として含有する哺乳動物の鬱病、呼吸器系疾
患、消化器系疾患（消化性潰瘍、食道炎、十二指腸炎、
急性又は、慢性胃炎（H.pyloriにより誘発された症例を
含む）、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、
胆道ジスキネジアー、胆嚢炎等に伴う腹痛、悪心、嘔
吐、上腹部不快感など）の予防または治療剤にも関す
る。
【００１３】本発明の一般式（Ｉ）中のR1、R2およびR3
で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、沃素が挙げられ、(C1−C6)アルコキシ基としては、
直鎖または分岐鎖状のメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イ
ソヘキソキシ基などが挙げられ、(C1−C6)アルコキシ(C
1−C6)アルコキシ基としては、メトキシメトキシ、メト
キシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ基
などが挙げられ、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基と
しては、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニ
ルプロポキシ、フェニルブトキシ、フェニルペントキ
シ、フェニルヘキシル基等が挙げられ、(C1−C6)アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ基等が挙げられ、(C1−C6)
アルキルスルホンアミド基としては、メタンスルホンア
ミド、エタンスルホンアミド基等が挙げられ、モノまた
はジ(C1−C6)アルキルアミノ基としては、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基
等が挙げられ、(C1−C6)アルコキシカルボニル基として
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が挙
げられ、R1、R2、R3、R4およびR6で示される(C1−C6)ア
ルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のメチル、エチ
ル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル基等が挙げられ、R1とR2が一緒になった５員環
としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラ
ゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソオキサ
ゾール環、オキサゾール環等が挙げられ、６員環として
は、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジ
ン環などが挙げられる。
【００１４】本発明において、一般式（II）
【化８】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは、前述した通り
である）で示される１，４−ベンゾジオキサン環を有す
るプロパノールアミン誘導体が特に有用である。
【００１５】本発明の好ましい化合物は、前記式 (Ｉ)
または (II) において、R1、R2およびR3が同一または異
なり、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコキシ
基、(C 1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、(C1−C6)アルキルスルホンアミド基、アミノ
基、またはR1とR2が一緒になってベンゼン環、ピロール
環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾ
ール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾ
ール環もしくは−OCH2O−を形成し、R4は、水素原子ま
たは(C1−C6)アルキル基を表し、R5は、水素原子または
(C1−C6)アルキル基を表し、Ａは、ベンゼン環、ピリジ
ン環またはピリミジン環のいずれかを表す化合物または
その薬理学的に許容される塩である。
【００１６】本発明のより好ましい化合物は、一般式
（Ｉ）または（II）において、R1、R2およびR3が同一ま
たは異なり、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C6)アルコ
キシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、(C1−C6)アルキルスルホンアミド基、アミ
ノ基あるいはR1とR2が一緒になってベンゼン環、ピロー
ル環、フラン環、イミダゾール環あるいは−OCH2O−を
形成し、R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表
し、R5は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、
Ａは、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環のい
ずれかを表す化合物またはその薬理学的に許容される塩
である。
【００１７】本発明のさらにより好ましい化合物は、一
般式（Ｉ）または（II）において、R1、R2およびR3が同
一または異なり、水素原子、メトキシ基、メトキシメト
キシ基、水酸基、メタンスルホンアミド基、アミノ基、
またはR1とR2が一緒になってピロール環を形成し、R
4は、水素原子またはメチル基を表し、R5は、水素原
子、メチル基またはエチル基を表し、Ａは、ベンゼン環
またはピリジン環のいずれかを表す化合物またはその薬
理学的に許容される塩である。
【００１８】本発明の化合物には、一般式（Ｉ）の化合
物で可能な光学異性体、代謝産物、代謝前駆物質を包含
する。代謝産物としては、Ａおよびベンゾジオキサンが
水酸化したもの、または水酸基が更に硫酸やグルクロン
酸抱合されたものがある。本発明の一般式 (Ｉ) で示さ
れる化合物は種々の慣用方法、例えば以下に示す方法で
製造することができる。
【００１９】一般式 (VII)
【化９】 （式中R1、R2およびR3は一般式（Ｉ) に定義した通りで
ある）の化合物と一般式(VIII)
【化１０】 〔式中、R4は一般式 (Ｉ) に定義した通りであり、R7
は(C1−C6)アルコキシ基または一般式（IX）
【化１１】 （式中、R8およびR9はメチル基またはフェニル基を示す
が、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基であ
る）を表す〕の化合物を反応させて、一般式（X）
【化１２】 で示される１,４−ベンゾジオキサン環を有するプロパ
ノールアミン誘導体が製造される（工程Ａ）。一般式
（Ｘ）の化合物は、必要により中和または加水分解する
ことにより、一般式 (XI)
【化１３】 で示される遊離酸型の化合物に導くことができる（工程
Ｂ）。
【００２０】工程Ａは、塩基の存在下においても行われ
る。使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水
酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物；炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀、炭酸水素ナトリウ
ムなどの炭酸塩類；トリエチルアミン、トリｎ−ブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類；ピリジ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類が挙げ
られる。
【００２１】反応は場合により、トリメチルシリルアセ
タミド、クロロトリメチルシラン等のシリル化剤存在下
に行われる。
【００２２】反応には場合により、添加剤を加えること
ができる。添加剤は、例えば、塩化テトラメチルアンモ
ニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラメ
チルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、
塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアン
モニウム、沃化テトラエチルアンモニウム、水酸化テト
ラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウ
ム、臭化テトラプロピルアンモニウム、沃化テトラプロ
ピルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウ
ム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチル
アンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、水酸化
テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモ
ニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、沃化テトラ
ペンチルアンモニウム、水酸化テトラペンチルアンモニ
ウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘ
キシルアンモニウム、沃化テトラヘキシルアンモニウ
ム、水酸化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘ
プチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウ
ム、沃化テトラヘプチルアンモニウム、水酸化テトラヘ
プチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウ
ム、臭化テトラオクチルアンモニウム、沃化テトラオク
チルアンモニウム、水酸化テトラオクチルアンモニウム
等の相間移動触媒が挙げられる。
【００２３】反応は化合物 (VII) に対し、１モル当量
〜１０モル当量の化合物 (VIII) を使用し、化合物 (VI
II) を反応の最初に全て加えるか、または場合により一
定時間間隔で化合物 (VIII) を化合物 (VII) に少量ず
つ加える方法により行われる。
【００２４】使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ク
ロロホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、１−ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール
類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、
プロピオン酸等の有機酸類；アセトン、２−ブタノン等
のケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機
アミン類；アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒
が好適に用いられる。
【００２５】反応は氷冷下ないし加熱還流下で行われ
る。反応時間は反応試薬、反応温度、当量などによって
異なるが、通常０.５時間ないし７２時間である。好適
には化合物 (VII) に対して、１モル当量ないし３モル
当量の化合物 (VIII) をエタノール溶媒中２４ないし４
８時間加熱還流することで行われる。
【００２６】上記製造方法（工程Ａ）の一般式 (VII)
の化合物は、市販品として入手できるか、種々の慣用方
法、例えば以下のような方法で製造できる。
【００２７】すなわち一般式 (XII)
【化１４】 （式中R1、R2あるいはR3は、一般式 (I) に定義した通
りである）の化合物を一般式 (XIII)
【化１５】 （式中Ｘはハロゲン原子あるいはスルホナート）の化合
物と反応させて製造される。
【００２８】この工程は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の３級アミン類；ピリジ
ン、4− ジメチルアミノピリジン等のピリジン類の存在
下または非存在下で溶媒中で行われる。
【００２９】使用される溶媒としては反応に影響を与え
なければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化水素類、
ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコ
ール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、有機アミン
類、アセトニトリル、水；または、これらの混合溶媒が
好適に用いられる。
【００３０】反応は氷冷下ないし加熱還流下で行われ
る。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には、
ジメチルホルムアミドまたはアセトン溶媒中、炭酸カリ
ウム存在下６時間ないし２０時間、２０℃ないし１００
℃で行われる。
【００３１】Ｘのハロゲン原子としては、塩素、臭素、
沃素が挙げられ、スルホナートとしてはメシルオキシ
基、トシルオキシ基、メタニトロスルホニルオキシ基等
が挙げられる。
【００３２】上記製造方法（工程Ａ）の一般式 (VII)
の化合物のうち光学活性な化合物は、市販品として入手
できるか、種々の慣用方法、例えば、一般式（XII）と
光学活性な一般式 (XIII) を反応させて得ることができ
る。
【００３３】一般式 (XIV)
【化１６】 （式中Ｘはハロゲン原子あるいはスルホナート）を不斉
還元することにより得られる一般式 (XV)
【化１７】 （式中Ｘはハロゲン原子あるいはスルホナート）の化合
物をアルカリ処理することで一般式 (VII) を得ること
ができる。
【００３４】あるいは以下のような方法で製造できる。
つまり、ヤコブセン（N. Jacobsen）らが報告している
（J. Am. Chem. Soc., 121, 6086−6087 (1999)） (sal
en)Co(III) 錯体 (XVI)
【化１８】 の存在下に一般式 (XII)
【化１９】 （式中R1、R2あるいはR3は、一般式 (Ｉ) に定義した通
りである）の化合物と一般式 (XVII)
【化２０】 （式中Ｘ′はハロゲン原子）の化合物とを反応させるこ
とにより得られる一般式(XVIII)
【化２１】 （式中Ｘ′はハロゲン原子）の化合物をアルカリ処理す
ることにより製造される。
【００３５】上記製造方法（工程Ａ）の一般式 (VIII)
の化合物は、種々の慣用方法、例えば特開平１１−１４
００７９記載の方法で製造できるし、R4が水素原子の場
合は、例えばWO96／35685に記載されている方法で得ら
れる一般式 (XIX)
【化２２】 （式中、R7は一般式 (VIII) に定義した通りである）の
化合物を一般式 (XX) Ｒ10ＮＨ2 (ＸＸ) （式中、R10は（C1−C6）アルキルまたは（C3−C8）シ
クロアルキルを示す）と反応させ一般式 (XXI)
【化２３】 （式中、R7は一般式 (VIII) に定義した通りであり、R
10は一般式 (XX) に定義した通りである）を有する化合
物を製造した（工程Ｃ）後、ニトロメタンと反応させて
一般式 (XXII)
【化２４】 （式中、R7は一般式 (VIII) に定義した通りである）の
化合物を製造し（工程Ｄ）、この化合物を還元すること
により一般式 (XXIII)
【化２５】 （式中、R7は一般式 (VIII) に定義した通りである）の
化合物が製造される（工程Ｅ）。
【００３６】工程Ｃは前記一般式 (XXI) を有する化合
物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下または非存
在下で、式 (XX) で示される１級アミンを用いて行われ
る。反応は Dean−Stark装置等で生成する水を除去しな
がら行うか、または無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリ
ウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水
硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブの存在下で行わ
れる。反応は通常、溶媒存在下で好適に行われる。
【００３７】一般式 (XX) で示されるアミンには、例え
ば、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、シク
ロヘキシルアミンが挙げられる。使用される溶媒として
は、反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例え
ば、前述の炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類、アミド類、アルコール類、エステル類、ケトン
類、有機アミン類、アセトニトリル、水；または、これ
らの混合溶媒が好適に用いられる。
【００３８】反応は氷冷下ないし加熱還流下で行なわれ
る。反応時間は反応試薬、反応温度などによって異なる
が、通常０.５時間ないし１２時間である。好適には炭
化水素類の溶媒中で１時間ないし５時間加熱還流下で行
われる。さらに好適にはベンゼンまたはトルエン中で１
時間ないし３時間加熱還流し、脱水することによって行
われる。
【００３９】工程Ｄは前記一般式 (XXII) を有する化合
物を製造する工程であり、通常、溶媒の存在下または非
存在下で、酸の存在下に行われる。使用される酸として
は、塩酸、硫酸等の無機酸類；酢酸、プロピオン酸、ピ
バリン酸等の有機酸類；メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙げ
られる。
【００４０】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化水素
類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ア
ルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、有機ア
ミン類、アセトニトリル、水；または、これらの混合溶
媒が好適に用いられる。
【００４１】反応は氷冷下ないし加熱還流下で行われ
る。反応時間は反応温度などによって異なるが、通常3
時間ないし１２時間である。好適には有機酸類、特に酢
酸中で１時間ないし５時間加熱還流下で行われる。
【００４２】工程Ｅは前記一般式 (XXIII) を有する化
合物を製造する工程である。工程Ｅのニトロ基およびオ
レフィン結合の還元は、１または２種類の反応条件を用
いて行うことができる。還元方法としては、接触還元や
還元剤を用いることができる。
【００４３】使用される還元剤としては、例えば、水素
化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素トリア
セトキシナトリウム等の金属水素化物が用いられる。
【００４４】反応は、通常溶媒の存在下で行われ、使用
される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定
はなく、例えば、前述の炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、有機酸
類、エステル類、ケトン類、有機アミン類、アセトニト
リル、水；または、これらの混合溶媒が好適に用いられ
る。反応は、氷冷下ないし加熱還流下で行われる。反応
時間は反応試薬、反応温度、当量などによって異なる
が、通常０.５時間ないし２４時間である。好適にはア
ルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素トリアセ
トキシナトリウムの存在下、１ないし５時間、氷冷下な
いし５０℃で行われる。
【００４５】接触水素化を行う場合、反応は触媒の存在
下に行われる。使用される触媒としては、パラジウム−
炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒
が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影
響を与えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、
有機アミン類、アセトニトリル、水；または、これらの
混合溶媒が好適に用いられる。反応には、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には１
〜５kg／cm2の水素ガスが用いられる。反応は、氷冷下
ないし加熱還流下で行われる。反応時間は反応試薬、反
応温度、当量などによって異なるが、通常０.５時間な
いし２４時間である。好適にはアルコール類の溶媒中で
酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０.５ないし
１２時間、０ないし８０℃で行われる。
【００４６】工程Ｂの加水分解または中和工程は、酸の
存在下に水中または水−有機溶媒混合溶媒中で行われ
る。使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、硝酸のような無機酸類；酢酸、プロピオン酸等の有
機酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
カンファスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。反
応に使用される溶媒は水単独あるいは水と有機溶媒の混
合溶媒で行われ、有機溶媒としては反応に影響を与えな
ければ何でも良く、例えば、前述の炭化水素類、ハロゲ
ン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール
類、有機酸類、エステル類、ケトン類、アセトニトリ
ル、水；または、これらの混合溶媒が好適に用いられ
る。反応は、２０℃ないし加熱還流下に行われる。反応
時間は、使用される溶媒、試薬、温度により異なるが、
通常１時間ないし１００時間である。
【００４７】別法として、一般式（XXIV）
【化２６】 （式中、R1、R2、R3およびＡは、一般式 (Ｉ) で定義し
た通りである）の化合物と一般式（XXV）
【化２７】 〔式中、R4は、一般式 (Ｉ) で定義した通りであり、R7
は(C1−C6)アルコキシ基または一般式（IX）
【化２８】 （式中、R8およびR9はメチル基またはフェニル基を示す
が、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基であ
る）を表す〕の化合物とを溶媒中で反応させることから
なる、一般式（XXVI）
【化２９】 （式中、R1、R2、R3、R4およびＡは、一般式（Ｉ）で定
義した通りであり、R7は前述した通りである）で示され
る化合物を製造し（工程Ｆ）、この化合物を還元するこ
とにより一般式（X）
【化３０】 で示される１,４−ベンゾジオキサン環を含有するプロ
パノールアミン誘導体が製造され（工程Ｇ）、また、こ
れを必要により中和もしくは加水分解することにより一
般式 (XI)
【化３１】 が製造される（工程Ｂ）。
【００４８】Ｆ工程は、前記一般式（XXVI）を有する化
合物を製造する工程であり通常、溶媒の存在下で好適に
行われる。反応は、Dean−Stark装置等で生成する水を
除去しながら行うか、または、無水炭酸ナトリウム、無
水炭酸カリウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシ
ウム、無水硫酸マグネシウム、モルキュラーシーブ等の
脱水剤の存在下で行われる。
【００４９】使用される溶媒としては、反応に影響を与
えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化水素
類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ア
ルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、有機ア
ミン類、アセトニトリル；または、これらの混合溶媒が
好適に用いられる。反応は氷冷下ないし加熱還流下で行
われる。反応時間は反応試薬、反応温度、当量などによ
って異なるが、通常０.５時間ないし１２時間である。
好適には炭化水素類、アルコール類の溶媒中で１ないし
５時間加熱還流し脱水することで行われる。更に好適に
は、ベンゼンまたはトルエン中で１ないし３時間加熱還
流し脱水することにより行われる。
【００５０】工程Ｇは、前記一般式 (X) を有する化合
物を製造する工程であり、通常還元剤の存在下、または
触媒の存在下で、水素添加することにより行われる。使
用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウム等の金属水素化物が用いられる。
【００５１】反応は、通常溶媒の存在下で行われ、使用
される溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定
はなく、例えば、前述の炭化水素類、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、有機酸
類、エステル類、ケトン類、有機アミン類、アセトニト
リル、水；または、これらの混合溶媒が好適に用いられ
る。反応温度は、氷冷下ないし加熱還流下で行われる。
反応時間は反応試薬、反応温度、当量などによって異な
るが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適には
アルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素トリア
セトキシナトリウムの存在下、１ないし５時間、氷冷下
ないし５０℃で行われる。
【００５２】接触水素化を行う場合、反応は触媒の存在
下に行われる。使用される触媒としては、パラジウム−
炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒
が好適に用いられる。使用される溶媒としては反応に影
響を与えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化
水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド
類、アルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、
有機アミン類、アセトニトリル、水；または、これらの
混合溶媒が好適に用いられる。反応には、大気圧の水素
ガス、あるいは中圧ないし高圧の水素ガス、好適には１
〜５kg／cm2の水素ガスが用いられる。反応温度は、氷
冷下ないし加熱還流下で行われる。反応時間は反応試
薬、反応温度、当量などによって異なるが、通常０.５
時間ないし２４時間である。好適にはアルコール類の溶
媒中で酸化白金を用いて大気圧の水素ガス下に、０.５
ないし１２時間、０ないし８０℃で行われる。
【００５３】上記Ｆ、Ｇ工程は場合により、同一容器中
にて行うことができる。即ち、式(XXIV) の化合物と一
般式 (XXV) の化合物を、溶媒中、接触水素化条件下も
しくは還元剤の存在下で一般式 (X) を製造することが
できる。使用される触媒としては、パラジウム−炭素、
酸化白金、水酸化パラジウム等の接触水素化触媒が好適
に用いられる。接触還元では、使用される溶媒としては
反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、前
述の炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、
アミド類、アルコール類、有機酸類、エステル類、ケト
ン類、有機アミン類、アセトニトリル、水；または、こ
れらの混合溶媒が好適に用いられる。接触還元反応の場
合、反応には、大気圧の水素ガス、または中圧ないし高
圧の水素ガス、好適には１〜５kg／cm2の水素ガスが用
いられる。反応は、氷冷下ないし加熱還流下で行われ
る。反応時間は反応試薬、反応温度、当量などによって
異なるが、通常０.５時間ないし２４時間である。好適
にはアルコール類の溶媒中、更に好適には、アルコール
類の溶媒中、酢酸などの有機酸存在下で酸化白金を触媒
に用いて大気圧の水素ガス下に、０.５ないし１２時
間、０ないし５０℃で行われる。
【００５４】還元剤を用いる方法では、通常、溶媒の存
在下で行われ、使用される溶媒としては反応に影響を与
えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化水素
類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ア
ルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、有機ア
ミン類、アセトニトリル、水；または、これらの混合溶
媒が好適に用いられる。反応は、氷冷下ないし加熱還流
下で行われる。反応時間は反応試薬、反応温度、当量な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間で
ある。好適にはアルコール類の溶媒中で水素化ホウ素ナ
トリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素
化ホウ素トリアセトキシナトリウムの存在下、１ないし
５時間、氷冷下ないし５０℃で行われる。
【００５５】また、別法として、一般式（XXIV）
【化３２】 （式中、R1、R2、R3およびＡは、一般式 (Ｉ) で定義し
た通りである）の化合物と一般式（XXVII）
【化３３】 〔式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル
等の脱離基、R4は、一般式（Ｉ）で定義した通りであ
り、R7は(C1−C6)アルコキシ基または一般式（IX）
【化３４】 （式中、R8およびR9はメチル基またはフェニル基を示す
が、一方がメチル基を示すときは他方はフェニル基であ
る）を表す〕の化合物とを溶媒中で反応させることで一
般式（X）
【化３５】 で示される１,４−ベンゾジオキサン環を含有するプロ
パノールアミン誘導体が製造され（工程Ｈ）、また、こ
れを必要により中和または加水分解することにより一般
式 (XI)
【化３６】 が製造される（工程Ｂ）。
【００５６】工程Ｈは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等の３級アミン；ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類の存在下、
または、非存在下で行われる。反応はトリメチルシリル
アセタミド、クロロトリエチルシラン等のシリル存在下
で好適に行われる。使用される溶媒としては反応に影響
を与えなければ特に限定はなく、例えば、前述の炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、
アルコール類、有機酸類、エステル類、ケトン類、有機
アミン類、アセトニトリル、水；または、これらの混合
溶媒が好適に用いられる。または、無溶媒下で好適に行
われる。反応は、氷冷下ないし加熱還流下で行われる。
反応時間は反応試薬、反応温度、当量などによって異な
るが、通常０.５時間ないし２４時間である。
【００５７】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は
所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変
換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に
包含される。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩類、酢酸、コハ
ク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マロン酸、フマル
酸、マレイン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
【００５８】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
うち、R5が水素である場合、所望により、薬理学的に許
容されるアルカリ金属との付加塩に変換することがで
き、これらのアルカリ金属付加塩も本発明の範囲に包含
される。アルカリ金属付加塩としては、例えばナトリウ
ム塩、リチウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
【００５９】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物およ
びその塩は、哺乳動物に対する、β3作動作用、抗高血
糖作用、肥満改善作用を有する。従って、ヒトをはじ
め、ペット動物を含む哺乳動物における糖尿病、肥満
症、高脂血症の予防薬または治療薬として有用である。
また、鬱病、呼吸器系疾患、消化器系疾患（消化性潰
瘍、食道炎、十二指腸炎、急性又は、慢性胃炎（H.pylo
riにより誘発された症例を含む）、クローン病、潰瘍性
大腸炎、過敏性腸症候群、胆道ジスキネジアー、胆嚢炎
等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感など）の予防
および／または治療薬として有用であり、さらに食用動
物における赤身肉を増加させる方法として有用である。
【００６０】次に、実施例、製造例、本発明化合物の効
果例、および製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例では、本発明化合物を合成するための中間体化合
物の製造の具体例を示した。
【００６１】実施例１ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−〔３−
メタンスルホンアミド−４−（メトキシメトキシ）フェ
ノキシ〕プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒド
ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
エチルエステル
【化３７】 製造例２で得られたＮ−（２−メトキシメトキシ−５−
(Ｓ)−オキシラニルメトキシフェニル）メタンスルホン
アミド（177mg）と６−〔２−(Ｒ)−アミノプロピル〕
−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
(Ｒ)−カルボン酸エチルエステル（310mg）のエタノー
ル（５mL）溶液を還流下１６時間撹拌した。室温まで冷
却後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム／メタノール／アンモニア水＝93
／７／0.1（v／v／v）の流分より表題化合物（200mg）
を得た。収率：６１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.24-1.3
1 (m, 3H), 2.55 (dd,1H, J=6.8Hz, 13.6Hz), 2.69 (d
d, 1H, J=6.8 Hz, 13.6Hz), 2.78 (dd, 1H, J=8.0 Hz,
12.4Hz), 2.86-2.95 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.48 (s,
3H), 3.91 (d,2H, J=5.2Hz), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.2
2-4.32 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 2H),4.79 (dd, 1H, J=
3.2 Hz, 4.4Hz), 5.14 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H, J=2.8H
z, 8.8Hz), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H),
7.06 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.13-7.16 (m, 1H)
【００６２】実施例２ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミドフェノキシ）プ
ロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化３８】 実施例１で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒド
ロキシ−３−〔３−メタンスルホンアミド−４−（メト
キシメトキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プロピ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル（220mg）の１Ｎ
−HCl（９mL）溶液を還流下３時間撹拌した。室温まで
冷却後減圧濃縮し乾固した。残留物を水／アセトニトリ
ル＝１／１（v／v）(10mL)に溶解し、飽和重曹水を加え
pH６.０とした。減圧濃縮し残留物をＨＰカラムクロマ
トグラフィーに付し、水／メタノール＝５０／５０（v
／v）の流分より表記化合物を得た。（収率：６２％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 1.03 (d, 3H, J＝6.8Hz),
2.30-2.41 (m, 1H),2.81-3.04 (m, 2H), 2.95 (s, 3
H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 2H), 4.15-4.2
9 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H),
6.55-6.69 (m, 3H), 6.77-6.89 (m, 3H)
【００６３】実施例３ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−〔３−メタン
スルホンアミド−４−（メトキシメトキシ）フェノキ
シ〕プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチル
エステル
【化３９】 製造例４で得られた６−（２−ニトロエチル）−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カ
ルボン酸エチルエステル（910mg）のエタノール（35m
L）溶液に、酸化白金（91mg）を室温で加えた。この溶
液を水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した後セライト濾
過した。濾液を約半量になるまで減圧濃縮し、製造例２
で得られたＮ−〔２−メトキシメトキシ−５−(Ｓ)−オ
キシラニルメトキシフェニル〕メタンスルホンアミド
（335mg）を加えた。この溶液を室温で１６時間、還流
下５時間撹拌した。室温まで冷却後減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
／メタノール／アンモニア水＝９３／７／０.１（v／v
／v）の流分より表題化合物（330mg）を得た。収率：５
４％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.68-2.7
9 (m, 3H), 2.82-2.94(m, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.48
(s, 3H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.2
2-4.32 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 2H), 4.79 (t, 1H, J=
3.6Hz), 5.14 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H, J=3.2 Hz, 8.8H
z), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.90-6.95 (m,1H), 7.06 (d,
1H, J=8.8Hz), 7.15 (d, 1H, J=3.2Hz)
【００６４】実施例４ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシ−３−メタンスルホンアミドフェノキシ）プロピル
アミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
オキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化４０】 実施例３で得られた６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ
−３−〔３−メタンスルホンアミド−４−（メトキシメ
トキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕エチル〕−２,
３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−
カルボン酸エチルエステルを用いて実施例２と同様に行
い表記化合物を得た。（収率：８８％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 2.52-2.66 (m, 2H), 2.78
-2.95 (m, 3H), 2.93(s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.7
7-3.86 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1
H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.50-6.6
4 (m, 3H), 6.70-6.84 (m, 3H)
【００６５】実施例５ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸エチ
ルエステル
【化４１】 ２−フェノキシメチル−(Ｓ)−オキシランを用いて実施
例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：４８％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (d, 3H, J=5.6Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.2Hz), 2.53(dd, 1H, J=6.8 Hz, 13.6Hz), 2.6
4 (dd, 1H, J=6.4Hz, 13.6Hz), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.
83-2.94 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 3H), 4.20-4.32 (m,
2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 4.79 (dd, 1H, J=3.2Hz, 4.0
Hz), 6.66-6.75 (m, 2H), 6.87-7.00 (m, 3H), 7.23-7.
35 (m, 2H)
【００６６】実施例６ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化４２】 実施例５で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ〕プロピル〕−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
−カルボン酸 エチルエステルを用いて実施例２と同様
に行い表記化合物を得た。（収率：８３％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃)δ: 0.92 (d, 3H, J=5.2Hz),
2.66 (dd, 1H, J=8.8Hz, 13.2Hz), 2.61 (dd, 1H, J=4.
8Hz, 13.2Hz), 2.71-2.98 (m, 3H), 3.84-4.06(m, 3H),
4.18 (dd, 1H, J=6.0Hz, 10.8Hz), 4.24-4.32 (m, 1
H), 4.33-4.41 (m, 1H), 6.49-6.61 (m, 2H), 6.75 (d,
1H, J=8.0Hz), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.27(t, 2H, J=8.
0Hz)
【００６７】実施例７ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−（２−クロロフェノキシ）−２
−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,
３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−
カルボン酸 エチルエステル
【化４３】 ２−（２−クロロフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシラ
ンを用いて実施例１と同様に行い表記化合物を得た。収
率：５３％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H, J=6.0Hz), 1.29 (t,
3H, J=6.8Hz), 2.52(dd, 1H, J=6.4Hz, 13.6Hz), 2.65
(dd, 1H, J=6.8Hz, 13.6Hz), 2.83-2.94 (m,3H), 3.95
-4.08 (m, 3H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.79 (dd, 1H, J=
3.2Hz, 5.2Hz), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 3
H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H)
【００６８】実施例８ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（２−
クロロフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,
３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−
カルボン酸
【化４４】 実施例７で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−（２−クロ
ロフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステルを用い
て実施例２と同様に行い表記化合物を得た。（収率：９
３％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 0.91 (d, 3H, J=6.8Hz),
2.14 (t, 1H, J=11.2Hz), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.86-3.
05 (m, 3H), 3.96-4.10 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H),
4.34 (dd, 1H, J=4.0Hz, 10.8Hz), 4.50 (t, 1H, J=3.2
Hz), 6.41-6.54(m, 2H), 6.73 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.90
-6.98 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1
H), 7.36-7.42 (m, 1H)
【００６９】実施例９ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−(４−クロロフェノキシ)−２−
(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カ
ルボン酸 エチルエステル
【化４５】 ２−（４−クロロフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシラ
ンを用いて実施例１と同様に行い表記化合物を得た。収
率：４２％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.6Hz), 2.54(dd, 1H, J=6.0Hz, 13.6Hz), 2.63
(dd, 1H, J=6.8Hz, 13.6Hz), 2.71-2.80 (m,1H), 2.82
-2.95 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.20-4.40 (m, 4
H), 4.79 (t,1H, J=4.0Hz), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.78-
6.87 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H)
【００７０】実施例１０ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
クロロフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,
３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−
カルボン酸
【化４６】 実施例９で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−クロ
ロフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステルを用い
て実施例２と同様に行い表記化合物を得た。（収率：７
０％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃)δ: 0.88 (d, 3H, J=6.0Hz),
1.99-2.11 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.79-3.05
(m, 3H), 3.93 (d, 2H, J=5.2Hz), 4.11-4.28 (m,2H),
4.34-4.44 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 6.38 (brd, 1
H, J=8.0Hz), 6.45 (brs, 1H), 6.72 (d, 1H, J=8.0H
z), 6.96 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.30 (d, 2H,J=8.8Hz)
【００７１】実施例１１ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベンジルオキシフェノキ
シ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化４７】 ２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−(Ｓ)−
オキシランを用いて実施例１と同様に行い表記化合物を
得た。収率：４３％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.23-1.3
4 (m, 3H), 2.55 (dd,1H, J=6.8Hz, 13.2Hz), 2.69 (d
d, 1H, J=6.4Hz, 13.2Hz), 2.80 (dd, 1H, J=4.4Hz, 8.
4Hz), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.21-
4.33 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 2H), 4.78 (t, 1H, J=4.
0Hz), 5.01 (s, 2H), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.79-6.86
(m, 2H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.28-7.45 (m, 5H)
【００７２】実施例１２ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
−カルボン酸
【化４８】 実施例１１で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベ
ンジルオキシフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベ
ンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステ
ル（270mg）のエタノール（20mL）溶液に、１０％ パラ
ジウム−カーボン（50mg）を加えた。この溶液を水素雰
囲気下、室温で１６時間撹拌した。セライト濾過後、濾
液を減圧濃縮した。残留物の１Ｎ−HCl（８mL）溶液を
１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後減圧濃縮し
乾固した。残留物を水／アセトニトリル＝１／１（v／
v）（10mL）に溶解し、飽和重曹水を加えpH６.３とし
た。減圧濃縮し残留物をＨＰカラムクロマトグラフィー
に付し、水／メタノール＝４０／６０（v／v）の流分よ
り表題化合物（209mg）を得た。収率：８５％。1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃)δ: 0.90 (d, 3H, J=5.6Hz),
2.09-2.21 (m, 1H), 2.53-3.05 (m, 4H), 3.70-3.90
(m, 2H), 4.07-4.40 (m, 3H), 4.42-4.54 (m, 1H), 6.4
0-6.79 (m, 7H)
【００７３】実施例１３ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
−カルボン酸 エチルエステル
【化４９】 ２−（４−メトキシフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシ
ランを用いて実施例１と同様に行い表記化合物を得た。
収率：６１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (d, 3H, J=6.0Hz), 1.22-1.3
4 (m, 3H), 2.55 (dd,1H, J=6.4Hz, 13.6Hz), 2.71 (d
d, 1H, J=6.4Hz, 13.6Hz), 2.81 (dd, 1H, J=8.0Hz, 1
2.8Hz), 2.86-2.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.87-4.02
(m, 3H), 4.21-4.39 (m, 4H), 4.79 (dd, 1H, J=3.6H
z, 4.4Hz), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 4H),
6.90-6.94 (m, 1H)
【００７４】実施例１４ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
−カルボン酸
【化５０】 実施例１３で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルア
ミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
オキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステルを用
いて実施例２と同様に行い表記化合物を得た。（収率：
６３％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 0.86 (d, 3H, J=6.8Hz),
1.98 (t, 1H, J=12.0Hz), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.84-3.
09 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.81-3.97 (m, 2H), 4.08-
4.17 (m, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1
H), 4.56-4.64 (m, 1H), 6.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.41
(s, 1H), 6.72 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.80-6.95 (m, 4H)
【００７５】実施例１５ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベンジルオキシ−２−メ
トキシフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルア
ミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
オキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化５１】 製造例５で得られた２−（４−ベンジルオキシ−２−メ
トキシフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシランを用いて
実施例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：３７
％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H, J=6.0Hz), 1.28 (t,
3H, J=6.8Hz), 2.51(dd, 1H, J=6.8Hz, 11.2Hz), 2.72
(dd, 1H, J=6.4Hz, 13.2Hz), 2.79-2.97 (m,3H), 3.81
(s, 3H), 3.88-4.04 (m, 3H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.
32-4.39 (m,2H), 4.78 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.4Hz), 5.0
1 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H, J=3.2Hz,8.8Hz), 6.58 (d,
1H, J=3.2Hz), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J=8.
4Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.29-7.46 (m, 5H)
【００７６】実施例１６ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）プロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化５２】 実施例１５で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベ
ンジルオキシ−２−メトキシフェノキシ）−２−(Ｓ)−
ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒ
ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン
酸 エチルエステルを用いて実施例１２と同様に行い表
題化合物を得た。（収率：８１％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃)δ: 0.90 (d, 3H, J=6.4Hz),
2.17 (t, 1H, J=11.2Hz), 2.44-2.59 (m, 1H), 2.72-3.
01 (m, 3H), 3.61-3.88 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.99-
4.35 (m, 3H), 4.40-4.49 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H, J=
2.8Hz, 8.8Hz), 6.41 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.44-6.53
(m, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H)
【００７７】実施例１７ ６−〔２−〔３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ
フェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕
エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化５３】 製造例５で得られた２−（４−ベンジルオキシ−２−メ
トキシフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシランを用いて
実施例３と同様に行い表記化合物を得た。収率：３４
％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.64-2.9
8 (m, 6H), 3.79 (s,3H), 3.88-4.08 (m, 3H), 4.21-4.
30 (m, 2H), 4.34 (d, 2H, J=3.6Hz), 4.77 (t, 1H, J=
3.6Hz), 4.99 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H, J=3.2Hz, 8.8H
z), 6.57 (d, 1H, J=3.2Hz), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.81
-6.86 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 5
H)
【００７８】実施例１８ ６−〔２−〔２−(Ｓ)―ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシ−２−メトキシフェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸エチルエステル
【化５４】 実施例１７で得られた６−〔２−〔３−（４−ベンジル
オキシ−２−メトキシフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチル
エステル（240mg）のエタノール（10mL）溶液に、１０
％ パラジウム−カーボン（24mg）を加えた。この溶液
を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。セライト濾過
後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／アンモ
ニア水＝８５／１５／０.１（v／v／v）の流分より表題
化合物（129mg）を得た。収率：６４％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J=6.8Hz), 2.80-3.0
7 (m, 6H), 3.73 (m,3H), 3.86-3.98 (m, 2H), 4.12-4.
20 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.33 (d, 2H, J=4.0H
z), 4.77 (t, 1H, J=4.0Hz), 6.26-6.31 (m, 1H), 6.39
-6.43 (m, 1H), 6.63-6.74 (m, 3H), 6.86-6.91 (m, 1
H)
【００７９】実施例１９ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシ−２−メトキシフェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸
【化５５】 実施例１８で得られた６−〔２−〔２−(Ｒ)−ヒドロキ
シ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）
プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチルエステル（12
9mg）を用いて実施例２と同様に行い表題化合物を得
た。（収率：８２％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃)δ: 2.42-2.59 (m, 2H), 2.72-
2.92 (m, 3H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.7
5 (dd, 1H, J=6.4Hz, 10.4Hz), 3.83 (dd, 1H,J=5.2Hz,
10.4Hz), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H, J=2.8H
z, 11.2Hz), 4.41 (dd, 1H, J=3.2Hz, 11.2Hz), 4.51
(t, 1H, J=3.2Hz), 6.23 (dd, 1H, J=2.8Hz, 8.4Hz),
6.41 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.51 (dd, 1H, J=2.0Hz, 8.4H
z), 6.58 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.4Hz),
6.76 (d, 1H, J=8.4Hz)
【００８０】実施例２０ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔２−クロロ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
ゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化５６】 製造例６で得られた２−〔２−クロロ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシメチル〕−(Ｓ)−オキシランを用
いて実施例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：４
８％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, 3H, J=6.0Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.2Hz), 2.53(dd, 1H, J=6.8Hz, 9.6Hz), 2.71
(dd, 1H, J=6.8Hz, 9.6Hz), 2.78-3.04 (m, 3H), 3.47
(s, 3H), 3.92-4.07 (m, 3H), 4.21-4.40 (m, 4H), 4.7
9 (dd, 1H, J=3.6Hz, 4.8Hz), 5.09 (s, 2H), 6.67-6.7
3 (m, 2H), 6.83-6.93 (m, 3H), 7.07-7.12 (m, 1H)
【００８１】実施例２１ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（２−
クロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）プロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化５７】 実施例２０で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔２−ク
ロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−２−
(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カ
ルボン酸 エチルエステルを用いて実施例２と同様に行
い表題化合物を得た。（収率：８１％）
【００８２】実施例２２ ６−〔２−〔３−〔２−クロロ−４−（メトキシメトキ
シ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化５８】 製造例６で得られた２−〔２−クロロ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシメチル〕−(Ｓ)−オキシランを用
いて実施例３と同様に行い表記化合物を得た。収率：５
４％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J=6.8Hz), 2.56-2.8
0 (m, 2H), 2.82-2.96(m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.95-4.
02 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.21-4.32(m, 2H),
4.34-4.39 (m, 2H), 4.79 (t, 1H, J=4.0Hz), 5.09 (s,
2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 3H), 7.08-
7.11 (m, 1H)
【００８３】実施例２３ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（２−クロロ
−４−ヒドロキシ−フェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸
【化５９】 実施例２２で得られた６−〔２−〔３−〔２−クロロ−
４−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒ
ドロキシプロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ
−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
エチルエステルを用いて実施例２と同様に行い表題化合
物を得た。（収率：６２％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 2.38-2.55 (m, 2H), 2.71
-2.91 (m, 3H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H, J=
5.6Hz, 10.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2Hz, 10.0Hz), 4.
07-4.18 (m, 2H), 4.41 (dd, 1H, J=3.2Hz, 10.8Hz),
4.52 (t, 1H, J=3.2Hz), 6.50 (dd, 1H, J=2.0Hz, 8.0H
z), 6.58 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.66 (dd,1H, J=3.2Hz,
9.2Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.80 (d, 1H, J=3.2H
z), 6.96(d, 1H, J=9.2Hz)
【００８４】実施例２４ ６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔３−クロロ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
ゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化６０】 製造例７で得られた２−〔３−クロロ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシメチル〕−(Ｓ)−オキシランを用
いて実施例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：３
４％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H, J=7.6Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.6Hz), 2.55(dd, 1H, J=6.4Hz, 9.6Hz), 2.66
(dd, 1H, J=7.2Hz, 9.6Hz), 2.75 (dd, 1H, J=8.0Hz, 1
2.4Hz), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.86-4.00
(m, 3H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 2H), 4.
79 (t, 1H, J=4.0Hz), 5.16 (s, 2H),6.68-6.78 (m, 3
H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H)
【００８５】実施例２５ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（３−
クロロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）プロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化６１】 実施例２４で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔３−ク
ロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕−２−
(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カ
ルボン酸 エチルエステルを用いて実施例２と同様に行
い表題化合物を得た。（収率：８０％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 0.88 (d, 3H, J=7.2Hz),
2.02 (t, 1H, J=12.0Hz), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.85-3.
13 (m, 3H), 3.77-3.95 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H, J=2.8
Hz, 10.8Hz), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.56 (dd, 1H, J=2.
4Hz, 10.8Hz),4.61 (t, 1H, J=2.4Hz), 6.33-6.38 (m,
1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.84-6.
70 (m, 2H)
【００８６】実施例２６ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−〔３−
メタンスルホンアミド−５−メトキシ−４−（メトキシ
メトキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プロピル〕−
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
−カルボン酸 エチルエステル
【化６２】 製造例９で得られたＮ−〔３−メトキシ−２−メトキシ
メトキシ−５−(Ｓ)−オキシラニルメトキシフェニル〕
メタンスルホンアミドを用いて実施例１と同様に行い表
記化合物を得た。収率：３２％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.2Hz), 2.55(dd, 1H, J=6.8Hz, 13.6Hz), 2.69
-2.81 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.
54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.89-4.04 (m, 3H), 4.20-
4.41 (m, 4H),4.80 (dd, 1H, J=3.6Hz, 4.4Hz), 5.01
(s, 2H), 6.36 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.68-6.73 (m, 2H),
6.75 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.89-6.94 (m, 1H)
【００８７】実施例２７ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミド−５−メトキシ
フェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジ
ヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボ
ン酸 エチルエステル
【化６３】 実施例２６で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒ
ドロキシ−３−〔３−メタンスルホンアミド−５−メト
キシ−４−（メトキシメトキシ）フェノキシ〕プロピル
アミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾ
ジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
（100mg）のエタノール（10mL）溶液に４Ｎ−HCl／AcOE
t（1.0mL, 4.0mmol）を室温で加えた。この溶液を室温
で１６時間撹拌後、減圧濃縮し乾固し表題化合物（100m
g）を得た。収率：８５％。1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 1.12 (d, 3H, J=6.4Hz),
1.19 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.42-2.62 (m, 2H), 2.94 (s,
3H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.38-
3.49 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87-3.95 (m, 2H), 4.1
6 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.28 (dd, 1H, J=3.2Hz, 12.0H
z), 4.41 (dd, 1H, J=3.6Hz, 12.0Hz), 5.12 (t, 1H, J
=3.2Hz), 5.76-5.82 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.72-6.8
0 (m, 2H),6.90-6.93 (m, 1H)
【００８８】実施例２８ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
アミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化６４】 製造例１０で得られた２,６−ジクロロ−４−(Ｓ)−オ
キシラニルメトキシフェニルアミンを用いて実施例１と
同様に行い表記化合物を得た。収率：３０％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.2Hz), 2.55(dd, 1H, J=6.4Hz, 14.0Hz), 2.67
(dd, 1H, J=7.2Hz, 14.0Hz), 2.74 (dd, 1H,J=8.0Hz,
16.0Hz), 2.78-2.98 (m, 3H), 3.85 (d, 1H, J=5.2Hz),
3.90-3.99 (m, 1H), 4.11 (brs, 2H), 4.21-4.32 (m,
2H), 4.35-4.39 (m, 2H), 4.79 (dd,1H, J=3.6Hz, 4.4H
z), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.92 (d, 1H,
J=8.0Hz)
【００８９】実施例２９ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
アミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピルアミ
ノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオ
キシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化６５】 実施例２８で得られた６−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３
−（４−アミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピ
ルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
ゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
を用いて実施例２と同様に行い表題化合物を得た。（収
率：６４％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 0.89 (d, 3H, J=6.0Hz),
2.09-2.21 (m, 1H), 2.70-2.99 (m, 4H), 3.78-3.92
(m, 2H), 3.98-4.09 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 2H), 4.3
9-4.50 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J=8.0H
z), 6.51 (s, 1H),6.72 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.94 (s, 2
H)
【００９０】実施例３０ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−アミノ
−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化６６】 製造例１０で得られた２,６−ジクロロ−４−(Ｓ)−オ
キシラニルメトキシフェニルアミンを用いて実施例３と
同様に行い表記化合物を得た。収率：５１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.64-2.9
7 (m, 6H), 3.85 (d,2H, J=5.2Hz), 3.95-4.04 (m, 1
H), 4.11 (brs, 2H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.36(d, 2H,
J=3.6Hz), 4.79 (t, 1H, J=3.6Hz), 6.66-6.77 (m, 2
H), 6.82 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 1H)
【００９１】実施例３１ ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−アミノ
−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
−(Ｒ)−カルボン酸
【化６７】 実施例３０で得られた６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキ
シ−３−（４−アミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）
プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエス
テルを用いて実施例２と同様に行い表題化合物を得た。
（収率：７９％）1 H-NMR (DMSO-d6, 40℃) δ: 2.64-2.89 (m, 3H), 2.91
-3.01 (m, 1H), 3.07-3.54 (m, 2H), 3.86 (d, 2H, J=
5.2Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.36
-4.45 (m, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.
50 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.58 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J=
8.0Hz), 6.94 (s, 2H)
【００９２】実施例３２ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（５−
クロロピリジン−３−イルオキシ）プロピルアミノ〕プ
ロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化６８】 製造例１１で得られた３−クロロ−５−(Ｓ)−オキシラ
ニルメトキシピリジンを用いて実施例１と同様に行い表
記化合物を得た。収率：３９％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.29 (t,
3H, J=7.1Hz), 1.89(brs, 2H), 2.52-2.65 (m, 2H),
2.74 (dd, 1H, J=7.8Hz, 12Hz), 2.81-2.92 (m, 2H),
3.89-3.99 (m, 1H), 3.99 (d, 2H, J=4.4Hz), 4.21-4.3
2 (m, 2H), 4.38(dd, 2H, J=1.0Hz, 3.4Hz), 4.80 (t,
1H, J=7.8Hz), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J=8.
8Hz), 7.24 (t, 1H, J=2.2Hz), 8.19 (d, 1H, J=2.0H
z), 8.21 (d, 1H, J=2.4Hz)
【００９３】実施例３３ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（５−
クロロピリジン−３−イルオキシ）プロピルアミノ〕プ
ロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
−２−(Ｒ)−カルボン酸
【化６９】 実施例３２で得られた６−〔２−(Ｒ)−〔３−（５−ク
ロロピリジン−３−イルオキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキ
シプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチル
エステルを用いて実施例２と同様に行い表題化合物を得
た。（収率：６８％）1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.04-
2.13 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.78-3.01 (m, 3
H), 3.24 (brs, 2H), 3.93-4.12 (m, 3H), 4.12-4.22
(m, 2H), 4.36 (br d, 1H, J=8.8Hz), 4.52 (s, 1H),
6.42 (br d, 1H, J=8.3Hz), 6.47 (brs, 1H), 6.73 (d,
1H, J=8.3Hz),7.58 (t, 1H, J=2.2Hz), 8.19(d, 1H, J
=2.0Hz), 8.26 (d, 1H, J=2.4Hz)
【００９４】実施例３４ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−５−インドリルオキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕
−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化７０】 製造例１２で得られた５−(Ｒ)−オキシラニルメトキシ
−１Ｈ−インドールを用いて実施例１と同様に行い表題
化合物を得た。（収率：３４％）1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.28 (t,
3H, J=7.1Hz), 1.95(brs, 2H), 2.53 (dd, 1H, J=6.6H
z, 13.0Hz), 2.66 (dd, 1H, J=6.6Hz, 13.0Hz), 2.77-
2.94 (m, 3H), 3.95-4.03 (m, 3H), 4.22-4.39 (m, 4
H), 4.81 (dd, 1H, J=3.2Hz, 4.4Hz), 6.45-6.49 (m, 1
H), 6.66-6.75 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J=2.0Hz, 8.8H
z), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.19
(t, 1H, J=2.9Hz), 7.23-7.28 (m, 1H), 8.09 (brs, 1
H)
【００９５】実施例３５ ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−４−インドリルオキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕
−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−
(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル
【化７１】 製造例１３で得られた４−(Ｓ)−オキシラニルメトキシ
−１Ｈ−インドールを用いて実施例１と同様に行い表題
化合物を得た。（収率：５１％）1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.28 (t,
3H, J=7.1Hz), 1.95(brs, 2H), 2.53 (dd, 1H, J=6.8H
z, 13.0Hz), 2.68 (dd, 1H, J=6.8Hz, 13.0Hz), 2.84-
2.98 (m, 3H), 4.04-4.19 (m, 3H), 4.22-4.32 (m, 2
H), 4.32-4.39 (m, 2H), 4.78 (dd, 1H, J=3.4Hz, 4.9H
z), 6.52 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.63 (t, 1H, J=2.2Hz),
6.68-6.73 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.03 (d,
1H, J=8.3Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.12 (t, 1H,
J=2.7Hz), 8.18 (s, 1H)
【００９６】製造例１ ２−メトキシメトキシ−５−(Ｓ)−オキシラニルメトキ
シアニリン
【化７２】 ３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）フェノール（1.
67ｇ）のアセトン（50mL）溶液に，炭酸カリウム（2.0
ｇ）と(２Ｓ)−(＋)−Glycidyl−３−nitrobenzenesulf
onate（2.69ｇ）を加えた。この溶液を還流下４８時間
撹拌した。減圧濃縮し、残留物に水、酢酸エチルを加え
分液した。油層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム／酢酸エチ
ル＝８５／１５（v／v）の流分より表題化合物（430m
g）を得た。収率：１９％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (dd, 1H, J=2.4Hz, 4.8Hz),
2.88 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.49 (s,
3H), 3.80-3.93 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H, J=3.2Hz, 1
1.2Hz), 5.11 (s, 2H), 6.22 (dd, 1H, J=2.8Hz, 8.4H
z), 6.35 (d, 1H,J=2.8Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz)
【００９７】製造例２ Ｎ−〔２−メトキシメトキシ−５−(Ｓ)−オキシラニル
メトキシフェニル〕メタンスルホンアミド
【化７３】 製造例１で得た２−メトキシメトキシ−５−(Ｓ)−オキ
シラニルメトキシアニリン（430mg）のピリジン（10m
L）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（0.22m
L）を加えた。この溶液を氷冷下１.５時間撹拌した後、
酢酸エチルを加え、３Ｎ−HCl（２回）、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（v／
v）の流分より表題化合物（510mg）を得た。収率：８８
％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.8Hz),
2.90 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.00 (s, 3H), 3.30-3.36 (m,
1H), 3.49 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J=5.2Hz,10.4Hz),
4.22 (dd, 1H, J=2.8Hz, 10.8Hz), 5.15 (s, 2H), 6.6
5 (dd, 1H, J=2.8Hz, 9.2Hz), 7.01 (brs, 1H), 7.07
(d, 1H, J=9.2Hz), 7.17 (d, 1H, J=2.8Hz)
【００９８】製造例３ ６−（２−ニトロビニル）−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエス
テル
【化７４】 ６−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
シン−２−(Ｒ)−カルボン酸エチルエステル（2.36ｇ）
のベンゼン（40mL）溶液に、シクロヘキシルアミン（1.
04ｇ）を室温で加えた。この溶液を、Dean−Starkを用
いて脱水しながら還流下２時間撹拌した。減圧濃縮し、
残留物の酢酸（10mL）溶液にニトロメタン（0.81mL）を
室温で加えた。この溶液を８０℃で５時間撹拌した。キ
シレンで共沸しながら減圧濃縮し、これを３回繰り返
し、表題化合物を得た。
【００９９】製造例４ ６−（２−ニトロエチル）−２,３−ジヒドロ−１,４−
ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエス
テル
【化７５】 製造例３で得られた６−（２−ニトロビニル）−２,３
−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−カルボン
酸エチルエステル（3.7mmol）のジオキサン（10mL）、
エタノール（10mL）溶液に、−１０℃冷却下 NaBH4（14
0mg）のジオキサン（４mL）、エタノール（４mL）サス
ペンジョンを滴下した。この溶液を−５℃で１時間撹拌
した後、酢酸を加え減圧濃縮した。残留物に水、１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。
油層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３０／１０（v／v）の流分より表題化
合物（790mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (m, 3H), 3.22 (t, 2H,
J=7.2Hz), 4.23-4.32(m, 2H), 4.35-4.41 (m, 2H), 4.
56 (t, 2H, J=7.2Hz), 4.81 (dd, 1H, J=3.6Hz, 4.4H
z), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H)
【０１００】製造例５ ２−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェノキシメ
チル）−(Ｓ)−オキシラン
【化７６】 ４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェノールを用いて
製造例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：８１
％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.8Hz),
2.88 (t, 1H, J=2.8Hz), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.84 (s,
3H), 3.98 (dd, 1H, J=5.2Hz, 11.6Hz), 4.18(dd, 1H,
J=4.4Hz, 11.6Hz), 5.01 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H, J=
3.2Hz, 8.8Hz),6.59 (d, 1H, J=3.2Hz), 6.87 (d, 1H,
J=8.8Hz), 7.29-7.46 (m, 5H)
【０１０１】製造例６ ２−〔２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノキ
シメチル〕−(Ｓ)−オキシラン
【化７７】 ２−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノールを用
いて製造例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：８
１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.0Hz),
2.90 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.47 (s,
3H), 4.00 (dd, 1H, J=5.6Hz, 11.2Hz), 4.24(dd, 1H,
J=3.2Hz, 11.2Hz), 5.10 (s, 2H), 6.86-6.93 (m, 2
H), 7.11 (d, 1H, J=2.4Hz)
【０１０２】製造例７ ２−〔３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノキ
シメチル〕−(Ｓ)−オキシラン
【化７８】 ３−クロロ−４−（メトキシメトキシ）フェノールを用
いて製造例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：８
１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.74 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.8Hz),
2.90 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.53 (s,
3H), 3.89 (dd, 1H, J=5.6Hz, 7.2Hz), 4.19(dd, 1H,
J=2.8Hz, 7.2Hz), 5.16 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H, J=2.8
Hz, 8.8Hz), 6.97 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.10 (d, 1H, J=
8.8Hz)
【０１０３】製造例８ ２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−ニト
ロフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシラン
【化７９】 ３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−ニトロフェ
ノールを用いて製造例１と同様に行い表記化合物を得
た。収率：７３％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (dd, 1H, J=2.8Hz, 4.8Hz),
2.93 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.53 (s,
3H), 3.83-3.92 (m, 4H), 4.30 (dd, 1H, J=2.8Hz, 1
0.8Hz), 5.09 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.83
(d, 1H, J=2.8Hz)
【０１０４】製造例９ Ｎ−〔３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−５−(Ｓ)
−オキシラニルメトキシフェニル〕メタンスルホンアミ
ド
【化８０】 ２−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−５−ニト
ロフェノキシメチル）−(Ｓ)−オキシラン（270mg）の
エタノール（15mL）と酢酸エチル（５mL）溶液に酸化白
金（27mg）を室温で加えた。この溶液を水素雰囲気下、
室温で３時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃
縮した。残留物のピリジン（５mL）溶液に氷冷下、メタ
ンスルホニルクロリド（0.11mL）を加えた。この溶液を
氷冷下４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、３Ｎ−HC
l、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝５０
／５０（v／v）の流分より表題化合物（160mg）を得
た．収率：６６％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (dd, 1H, J=2.4Hz, 4.8Hz),
2.91 (t, 1H, J=4.8Hz), 2.98 (s, 3H), 3.31-3.37 (m,
1H), 3.54 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H, J=
6.4Hz, 11.2Hz), 4.27 (dd, 1H, J=2.8Hz, 11.2Hz), 5.
02 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.76 (d, 1H, J=
2.8Hz), 7.33 (brs, 1H)
【０１０５】製造例１０ ２,６−ジクロロ−４−(Ｓ)−オキシラニルメトキシフ
ェニルアミン
【化８１】 ４−アミノ−３,５−ジクロロフェノールを用いて製造
例１と同様に行い表記化合物を得た。収率：７７％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (dd, 1H, J=2.4Hz, 4.8Hz),
2.89 (t, 1H, J=4.8Hz), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.83 (d
d, 1H, J=5.6Hz, 11.2Hz), 4.08-4.20 (m, 3H),6.85
(s, 2H)
【０１０６】製造例１１ ３−クロロ−５−(Ｓ)−オキシラニルメトキシピリジン
【化８２】 ３−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを用いて製造例１
と同様に行い表記化合物を得た。収率：３６％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 (dd, 1H, J=2.4Hz, 4.9Hz),
2.94 (t, 1H, J=4.4Hz), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.96 (d
d, 1H, J=6.1Hz, 11.0Hz), 4.33 (dd, 1H, J=2.7Hz, 1
1.0Hz), 7.25-7.27 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.0Hz),
8.23 (d, 1H, J=2.4Hz)
【０１０７】製造例１２ ５−(Ｓ)−オキシラニルメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８３】 ５−ヒドロキシインドールを用いて製造例１と同様に行
い表記化合物を得た。収率：７２％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.78 (dd, 1H, J=2.9Hz, 4.9Hz),
2.91 (t, 1H, J=4.4Hz), 3.37-3.43 (m, 1H), 4.03 (d
d, 1H, J=5.6Hz, 11.0Hz), 4.24 (dd, 1H, J=3.2Hz, 1
1.0Hz), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H, J=2.4Hz,
8.8Hz), 7.12 (d,1H, J=2.0Hz), 7.19 (t, 1H, J=2.7H
z), 7.29 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.07 (brs,1H)
【０１０８】製造例１３ ４−(Ｓ)−オキシラニルメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８４】 ４−ヒドロキシインドールを用いて製造例１と同様に行
い表記化合物を得た。収率：６１％。1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.81 (dd, 1H, J=2.7Hz, 5.4Hz),
2.93 (t, 1H, J=4.4Hz), 3.43-3.47 (m, 1H), 4.14 (d
d, 1H, J=5.4Hz, 11.0Hz), 4.35 (dd, 1H, J=3.4Hz, 1
1.0Hz), 6.52 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.68 (dt, 1H, J=1.0
Hz, 2.7Hz), 7.03(d, 1H, J=8.3Hz), 7.08 (d, 1H, J=
7.3Hz), 7.10 (t, 1H, J=2.7Hz), 8.18 (brs, 1H)
【０１０９】本発明化合物の効果 本発明の代表的化合物のヒトβ３アドレナリン受容体刺
激作用について評価を行った。本実験は、ヒトβ３−ア
ドレナリン受容体遺伝子発現ＣＨＯ細胞をクローン化し
たＧ４−Ｉを用いた。また、cAMP EIAキットは、アマシ
ャムファルマシア社のものを用いた。
【０１１０】〔実験方法〕Ｇ４−Ｉは、10％ Fetal Cal
f Serum、ペニシリン 100Ｕ／mL、ストレプトマイシン
100μg／mL、アンフォテリシンＢ 25μg／mL、Genetici
n 400μg／mLを含む Ham's F12 Nutrient Mixture培地
で、３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下で培養をおこなった。c
AMP産生反応を行なう場合は、ストックした凍結細胞を
３日間培養後、トリプシン処理により、細胞懸濁液を得
た。細胞懸濁液を培地で２×１０5cells／mLに希釈し、
１mLづつを12well Plate dishに分注した。２４時間培
養した細胞を用い、cAMP産生反応を行った。
【０１１１】１）使用緩衝液 以下に、使用した緩衝液の組成を示した。洗浄用緩衝液 組成：20mM Hepes-NaOHを含む１×Hank's Balanced Sol
ution（pH7.4）反応用緩衝液 組成：１mM ascorbic acid, 0.25mM ３-isobutyl-１-me
thyl-xanthine,20mM Hepes-NaOHを含む１×Hank's Bala
nced Solution（pH7.4）抽出用緩衝液 組成：５mM Tris−HCl, ２mM EDTA（pH7.4）
【０１１２】２) cAMP産生反応 12well plate dishで培養した細胞より、培養液を除去
した。細胞を、あらかじめ３７℃に加温した洗浄用緩衝
液１mLで２回洗浄後、反応用緩衝液０.９mLを添加し
た。５分間３７℃の水浴上で培養を行った後、試験化合
物あるいは、isoproterenolの水溶液０.１mLを添加し
た。さらに、３７℃で３０分間反応を行った。 反応液
を除去後、D-PBS(−)２mLで２回洗浄し、ついで、抽出
用緩衝液１mLを添加した。プレートミキサーを用いて、
４℃ １時間の抽出操作を行った。抽出液は、−２０℃
に保存した。
【０１１３】３) cAMP測定 −２０℃で凍結した細胞抽出液を、４℃で解凍した。各
wellの抽出液のcAMPは、アマシャムファルマシア社製の
cAMP-EIAキットによって、測定した。測定方法は、添付
のマニュアルに従って行った。９６穴プレートの吸光度
の測定は、Molecular Device社製マイクロプレートリー
ダー（model Spectra MAX250）を用いた。
【０１１４】４) 細胞タンパク質量の測定 上記細胞抽出液のタンパク質量は、Bio-Rad社のタンパ
ク定量用ＣＢＢ溶液を用いる色素結合法により定量し
た。タンパク質の標準としてウシ血清アルブミンを用
い、吸光度の測定は、上記のMolecular Device社製マイ
クロプレートリーダー（model Spectra MAX250）を用い
て行った。
【０１１５】５) データ処理方法 cAMP量およびタンパク質量の測定は、２重測定により行
い、平均値を測定値として用いた。 各サンプルのcAMP
産生量は、cAMP量（pmol）を細胞タンパク質量（mg）で
割った値とした（pmol／mg protein）。１回の実験で、
それぞれの条件は２連（２Well使用）で行い、２連の平
均値を実験結果とした。各サンプルについて、cAMP産生
量を算出し、isoproterenol 最大cAMP産生量に対する相
対cAMP産生量（％ of isoproterenol Max）を求めた。
【表１】 表 １ 試験化合物 濃度(μM) 内活性(％ of ISP) 実施例２ １ ７６ 実施例４ １ ９８ 実施例１２ １０ ７３ 実施例１６ １ ６１
【０１１６】表１から明らかなように、本発明の化合物
のヒトβ3アドレナリン受容体に対する内活性は、通常
知られているパーシャルアゴニストではなく、フルアゴ
ニストに近く、ＦＲ２７４６３９５に記載された化合物
よりも高い内活性を示し、非常に優れたヒトβ３アドレ
ナリン受容体刺激薬であるといえる。
【０１１７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は種
々の形態で投与される。その投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経
口投与または、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴
剤、座剤による非経口投与を挙げることができる。これ
らの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コ
ーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使
用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができ
る。その投与量は症状、年令、体重、投与方法によって
異なるが、通常は成人に対して１日 ０.０１mgないし２
０００mgを投与することができる。本発明の化合物を有
効成分とする医薬製剤の具体例を製剤例として示す。
【０１１８】 製剤例 １ 錠剤（１錠） 実施例４の化合物 ０.５mg 乳糖 ７０mg 結晶セルロース ２０mg トウモロコシ澱粉 ８mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合 計 １００mg 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これを、ロ
ータリー式打錠機で直径６mg、重量１００mgの錠剤にす
る。
【０１１９】 製剤例 ２ 顆粒剤（１分包） Ａ 実施例１２の化合物 ０.５mg 乳糖 ９０mg 結晶セルロース ５０mg トウモロコシ澱粉 ５０mg Ｂ ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール １０mg Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がりの顆粒を粒度２９７μm〜１４６０μmに
ふるい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００mg
とする。
【０１２０】 製剤例 ３ シロップ剤 実施例３５の化合物 ０.０５０ｇ 白糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール70W／V％ ２５.９５０ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０１５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香味料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ 96％エタノール ０.５００ｇ 蒸留水 全量を１００mLとする量 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび実施例３５の化合物
を温水６０ｇに溶解する。冷却後、グリセリンおよびエ
タノールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混
合物に水を加えて１００mLとする。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 11/00 11/00 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (72)発明者 川村 恒二 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 高橋 敏博 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 木下 宣祐 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 勝山 浩一 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 淵沢 聡子 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清キョーリン製薬株式会社創薬研究所 内 (72)発明者 平本 茂 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社ファインケミカル研究 所内 Ｆターム(参考） 4C022 LA05 4C063 AA01 BB07 CC82 DD06 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA15 BC13 BC17 GA02 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA12 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA71 ZC33 ZC35

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1、R2およびR3は、同一または異なり、水素原
    子、ハロゲン原子、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アル
    コキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ基、
    フェニル基、ナフチル基、フェノキシ基、ナフチルオキ
    シ基、フェニル(C1−C6)アルキルオキシ基、(C1−C6)ア
    ルキルスルホニルオキシ基、水酸基、(C 1−C6)アルキル
    スルホンアミド基、アミノ基、モノもしくはジ(C1−C6)
    アルキルアミノ基、カルボキシル基、カルボキサミド
    基、(C1−C6)アルコキシカルボニル基、メルカプト基、
    ホルミル基、シアノ基、テトラゾリル基、ニトロ基、ま
    たはR1とR2が一緒になって飽和もしくは不飽和の５員も
    しくは６員環を形成し、５員もしくは６員環は数個の
    S、N、O原子を含んでいても良く、また、R1、R2およびR
    3中のアルキレン鎖は１〜３個のハロゲン原子、水酸基
    またはアミノ基で置換されていても良く、 R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 R5は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 Ａは、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環のい
    ずれかを表す〕で示される１,４−ベンゾジオキサン環
    を有するプロパノールアミン誘導体およびその薬理学的
    に許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは、請求項１で定
    義した通りである）で示される請求項１に記載の化合物
    またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式（II）（式中、R1、R2およびR
    3は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、(C1
    −C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C 6)アル
    コキシ基、水酸基、(C1−C6)アルキルスルホンアミド
    基、アミノ基、またはR1とR2が一緒になってベンゼン
    環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール
    環、イミダゾール環、チアゾール環、イソオキサゾール
    環、オキサゾール環もしくは−OCH2O−を形成し環中の
    それぞれのN原子はR6で置換されていても良く、R6は水
    素原子または(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルケニル
    基、(C1−C 6)アルキニル基、アミノ(C2−C6)アルキル
    基、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルキル基、ジ(C
    1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルキル基、(C1−C6)ア
    ルコキシ(C2−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C2−C6)アル
    キル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキ
    ル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、フェニル(C1−C
    6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニル基を表して
    も良く、また、R6中のアルキレン鎖はハロゲン、水酸基
    で置換されていても良く、また、フェニル基はハロゲン
    原子、水酸基、(C1−C6)アルコキシ基、ジ(C1−C6)アル
    キルアミノ基で置換されていても良く、 R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 R5は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 Ａは、ベンゼン環または、ピリジン環またはピリミジン
    環のいずれかを表す）で示される１,４−ベンゾジオキ
    サン環を有するプロパノールアミン誘導体およびその薬
    理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 一般式（II）（式中、R1、R2およびR
    3は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、(C1
    −C6)アルコキシ基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C 6)アル
    コキシ基、水酸基、(C1−C6)アルキルスルホンアミド
    基、アミノ基、またはR1とR2が一緒になってベンゼン
    環、ピロール環、フラン環、イミダゾール環もしくは−
    OCH2O−を形成し環中のＮ原子はR6で置換されていても
    良く、R6は水素原子または(C1−C6)アルキル基、(C1−C
    6)アルケニル基、(C1−C6)アルキニル基、アミノ(C2−C
    6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルキ
    ル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルキル基、
    (C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキル基、ヒドロキシ(C
    2−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1
    −C 6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、フ
    ェニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボニ
    ル基を表しても良く、また、R6中のアルキレン鎖はハロ
    ゲン、水酸基で置換されていても良く、また、フェニル
    基はハロゲン原子、水酸基、(C1−C6)アルコキシ基、ジ
    (C1−C6)アルキルアミノ基で置換されていても良く、 R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 R5は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 Ａは、ベンゼン環または、ピリジン環のいずれかを表
    す）で示される１,４−ベンゾジオキサン環を有するプ
    ロパノールアミン誘導体およびその薬理学的に許容され
    る塩。
  5. 【請求項５】 一般式（II）（式中、R1、R2およびR
    3は、同一または異なり、水素原子、フッ素原子、塩素
    原子、メトキシ基、メトキシメトキシ基、ヒドロキシ
    基、(C1−C6)アルキルスルホンアミド基、アミノ基、ま
    たはR1とR2が一緒になってピロール環を形成し、Ｎ原子
    はR6で置換されていてもよく、R6は水素原子または(C1
    −C6)アルキル基、(C1−C6)アルケニル基、(C1−C6)ア
    ルキニル基、アミノ(C2−C6)アルキル基、(C1−C6)アル
    キルアミノ(C2−C6)アルキル基、ジ(C1−C6)アルキルア
    ミノ(C2−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)
    アルキル基、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル基、(C1−C6)
    アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基、カルボキシ
    (C1−C6)アルキル基、フェニル(C1−C6)アルキル基、(C
    1−C6)アルキルカルボニル基を表しても良く、また、R6
    中のアルキレン鎖はハロゲン原子、水酸基で置換されて
    いても良く、また、フェニル基はハロゲン原子、水酸
    基、(C1−C6)アルコキシ基、ジ(C0−C6)アルキルアミノ
    基で置換されていても良く、 R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表しR5は、
    水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 Ａは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかを表す）
    で示される１,４−ベンゾジオキサン環を有するプロパ
    ノールアミン誘導体およびその薬理学的に許容される
    塩。
  6. 【請求項６】 一般式（II）（式中、R1は、(C1−C6)ア
    ルキルスルホンアミド基またはアミノ基を表し、R2およ
    びR3は、同一または異なり、水素原子、メトキシ基、メ
    トキシメトキシ基、水酸基、(C1−C6)アルキルスルホン
    アミド基、アミノ基を表し、 R4は、水素原子またはメチル基を表し、 R5は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、 Ａは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかを表す）
    で示される１,４−ベンゾジオキサン環を有するプロパ
    ノールアミン誘導体およびその薬理学的に許容される
    塩。
  7. 【請求項７】 一般式（II）（式中、R3は、水素原子、
    フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシメトキシ
    基、ヒドロキシ基、（(C1−C6)アルキルスルホンアミド
    基またはアミノ基を表しても良く、R1とR2が一緒になっ
    てピロール環を形成し環中のN原子はR6で置換されてい
    ても良く、R6は水素原子または(C1−C6)アルキル基、(C
    1−C6)アルケニル基、(C1−C6)アルキニル基、アミノ(C
    2−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)ア
    ルキル基、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルキル
    基、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキル基、ヒドロキ
    シ(C2−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル
    (C1−C6)アルキル基、カルボキシ(C1−C6)アルキル基、
    フェニル(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルキルカルボ
    ニル基を表しても良く、また、R6中のアルキレン鎖はハ
    ロゲン、水酸基で置換されていても良く、また、フェニ
    ル基はハロゲン原子、水酸基、(C1−C6)アルコキシ基、
    ジ(C0−C6)アルキルアミノ基で置換されていても良く、 R4は、水素原子または(C1−C6)アルキル基を表し、 R5は、水素原子、メチル基またはエチル基を表し、 Ａは、ベンゼン環またはピリジン環のいずれかを表す）
    で示される１,４−ベンゾジオキサン環を有するプロパ
    ノールアミン誘導体およびその薬理学的に許容される
    塩。
  8. 【請求項８】 下記の化合物から選択される請求項１記
    載の化合物：６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ
    −３−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミドフ
    ェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒ
    ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン
    酸、６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メタンスルホンアミドフェノキシ）プロ
    ピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
    ゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−(Ｒ)
    −〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルア
    ミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジ
    オキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−(Ｒ)−
    〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェノキ
    シ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６
    −〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ク
    ロロフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３
    −ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カ
    ルボン酸、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−
    ３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピルアミノ〕プ
    ロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
    −２−（Ｒ）−カルボン酸、６−〔２−(Ｒ)−〔２−
    (Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プ
    ロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
    ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−
    (Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
    −２−メトキシフェノキシ）プロピルアミノ〕プロピ
    ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
    −(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキ
    シ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）
    プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
    ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−
    (Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−４
    −ヒドロキシ−フェノキシ）プロピルアミノ〕プロピ
    ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
    −(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒ
    ドロキシ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェノ
    キシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ
    −１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、
    ６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（２−クロロ
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ）プロピルアミノ〕エチ
    ル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２
    −(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒ
    ドロキシ−３−（５−クロロピリジン−３−イルオキ
    シ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６
    −〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−ア
    ミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）プロピルアミノ〕
    プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ
    ン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒ
    ドロキシ−３−（４−アミノ−３,５−ジクロロフェノ
    キシ）プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸、６
    −〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
    ５−インドリルオキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
    −カルボン酸 エチルエステル、６−〔２−(Ｒ)−〔２
    −(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−４−インドリルオキ
    シ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エ
    チルエステル、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキ
    シ−３−〔３−メタンスルホンアミド−４−（メトキシ
    メトキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プロピル〕−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
    −カルボン酸 エチルエステル、６−〔２−〔２−(Ｓ)
    −ヒドロキシ−３−〔３−メタンスルホンアミド−４−
    （メトキシメトキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕エ
    チル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−
    ２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル、６−〔２−
    (Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
    ルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベン
    ゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステ
    ル、６−〔２−(Ｒ)−〔３−（２−クロロフェノキシ）
    −２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
    −カルボン酸 エチルエステル、６−〔２−(Ｒ)−〔３
    −（４−クロロフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプ
    ロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
    ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエス
    テル、６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベンジルオキシフ
    ェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミノ〕プ
    ロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
    −２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル、６−〔２−
    (Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
    ェノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒ
    ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン
    酸 エチルエステル、６−〔２−(Ｒ)−〔３−（４−ベ
    ンジルオキシ−２−メトキシフェノキシ）−２−(Ｓ)−
    ヒドロキシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒ
    ドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン
    酸 エチルエステル、６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキ
    シ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）
    プロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−
    ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエス
    テル、６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔３−クロロ−４−（メ
    トキシメトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロキシ
    プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４
    −ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエ
    ステル、６−〔２−(Ｒ)−〔３−〔２−クロロ−４−
    （メトキシメトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロ
    キシプロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−
    １,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エ
    チルエステル、６−〔２−〔３−〔２−クロロ−４−
    （メトキシメトキシ）フェノキシ〕−２−(Ｓ)−ヒドロ
    キシプロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,
    ４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチル
    エステル、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−
    ３−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）プロピル
    アミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾ
    ジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル、
    ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−（４−
    ヒドロキシ−３−メタンスルホンアミド−５−メトキシ
    フェノキシ）プロピルアミド〕プロピル〕−２,３−ジ
    ヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボ
    ン酸 エチルエステル、６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−
    ヒドロキシ−３−（４−アミノ−３,５−ジクロロフェ
    ノキシ）プロピルアミノ〕プロピル〕−２,３−ジヒド
    ロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸
    エチルエステル、６−〔２−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ
    −３−（４−アミノ−３,５−ジクロロフェノキシ）プ
    ロピルアミノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベ
    ンゾジオキシン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステ
    ル、６−〔２−〔３−（４−ベンジルオキシ−２−メト
    キシフェノキシ）−２−(Ｓ)−ヒドロキシプロピルアミ
    ノ〕エチル〕−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキ
    シン−２−(Ｒ)−カルボン酸 エチルエステル、および
    ６−〔２−(Ｒ)−〔２−(Ｓ)−ヒドロキシ−３−〔３−
    メタンスルホンアミド−５−メトキシ−４−（メトキシ
    メトキシ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プロピル〕−
    ２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−(Ｒ)
    −カルボン酸エチルエステル。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８に記載の化合物またはその
    薬理学的に許容される塩を有効成分とし、必要によって
    製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８に記載の化合物またはそ
    の薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の
    糖尿病、肥満症、高脂血症の予防薬または治療薬。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８に記載の化合物またはそ
    の薬理学的に許容される塩を有効成分とする鬱病、呼吸
    器系疾患、消化器系疾患（消化性潰瘍、食道炎、十二指
    腸炎、急性又は、慢性胃炎（H.pyloriにより誘発された
    症例を含む）、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症
    候群、胆道ジスキネジアー、胆嚢炎等に伴う腹痛、悪
    心、嘔吐、上腹部不快感など）の予防または治療剤。
JP2000242280A 2000-08-10 2000-08-10 １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体 Abandoned JP2002053574A (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000242280A JP2002053574A (ja) 2000-08-10 2000-08-10 １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体
PCT/JP2001/007951 WO2003024953A1 (fr) 2000-08-10 2001-09-13 Derive de propanolamine a noyau 1,4-benzodioxane
US10/489,332 US7022732B2 (en) 2000-08-10 2001-09-13 Propanolamine derivative having 1, 4-benzodioxane ring

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000242280A JP2002053574A (ja) 2000-08-10 2000-08-10 １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体
PCT/JP2001/007951 WO2003024953A1 (fr) 2000-08-10 2001-09-13 Derive de propanolamine a noyau 1,4-benzodioxane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002053574A true JP2002053574A (ja) 2002-02-19

Family

ID=26345137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000242280A Abandoned JP2002053574A (ja) 2000-08-10 2000-08-10 １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体

Country Status (2)

Country Link
US (1) US7022732B2 (ja)
JP (1) JP2002053574A (ja)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
ES2170855T3 (es) 1995-05-12 2002-08-16 Nisshin Pharma Inc Derivados de 1,4-benzodioxina.
FR2746395B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Adir Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4233135B2 (ja) 1997-11-11 2009-03-04 日清ファルマ株式会社 ６−（２−（ｒ）−アミノプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−（ｒ）−カルボン酸誘導体およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20040235921A1 (en) 2004-11-25
US7022732B2 (en) 2006-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1426370A1 (en) Propanolamine derivative having 1,4 benzodioxane ring
RU2578947C2 (ru) Ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы 2-ациламинопропанольного типа
CN1042637C (zh) 苯丙酮衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物
JP3068198B2 (ja) １，４−ベンゾジオキシン誘導体
CA2758894C (en) Novel thyroid hormone .beta. receptor agonist
US8940776B2 (en) 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
RU2256661C2 (ru) Производные тетрагидроизохинолина и их соли и фармацевтическая композиция на их основе
US10253010B2 (en) C-glycoside derivative
BE899448A (fr) Derives de phenethanol-amine.
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
JP2008100916A (ja) インドール類およびそれを含む医薬組成物
WO2010007482A2 (en) Thiazole derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
EP0608568B1 (en) Aminocycloalkanobenzodioxoles as beta-3 selective adrenergic agents
JP2002053574A (ja) １，４−ベンゾジオキサン環を有するプロパノールアミン誘導体
JP2000513373A (ja) オキシランカルボキシル酸誘導体及びその製造方法
CN1261364A (zh) 具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物
US6083975A (en) Substituted benzo[1,4]dioxines as antiobesity agents
JP2017515846A (ja) 二環式誘導体及びこれを含む医薬組成物
KR20000062404A (ko) 항비만제로서의 치환된 벤조[1,4]디옥산
WO2018053587A1 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
JPH09118655A (ja) フェニルエタノールアミン誘導体
KR20160097861A (ko) 신규 아이소인돌린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20100053470A (ko) 바닐로이드 수용체 길항제로 작용하는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070213

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090929

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20100222

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20100222