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KR100446877B1 - 알파1아드레날린수용체길항물질로서의피리미딘디온,피리미딘트리온,트리아진디온,테트라히드로퀴나졸린디온유도체 - Google Patents

알파1아드레날린수용체길항물질로서의피리미딘디온,피리미딘트리온,트리아진디온,테트라히드로퀴나졸린디온유도체 Download PDF

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KR100446877B1
KR100446877B1 KR1019960020447A KR19960020447A KR100446877B1 KR 100446877 B1 KR100446877 B1 KR 100446877B1 KR 1019960020447 A KR1019960020447 A KR 1019960020447A KR 19960020447 A KR19960020447 A KR 19960020447A KR 100446877 B1 KR100446877 B1 KR 100446877B1
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더블유. 밴틀 개리
구즈만 엥겔
제이. 로페즈-타피아 프랑시스코
페레즈-메드라노 아르투로
비. 쇼그렌 에릭
알. 엘워디 토드
제이미-피구에로아 사울
제이. 모간즈 쥬니어 데이비드
알. 피스터 쥐르그
엑스. 탈라마스 프랑시스코
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I의 신규한 α1-아드레날린수용체 길항물질, 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다:
상기 식 중,
R1은 아세틸아미노, 아미노, 시아노, 트리플루오로아세틸아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 니트로, 메틸술포닐아미노, 2-프로피닐옥시, 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)시클로알킬옥시, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬옥시 및 (C1-4)알킬티오로부터 선택되는 기, 또는 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 아릴옥시, 아릴(C1-4)알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴(C1-4)알킬옥시로부터 선택되는 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고;
R2는 시아노, 할로, 히드로, 히드록시 또는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬옥시로부터 선택 되는 기이고;
R3및 R4는 모두 히드로 또는 메틸이거나, 또는 함께 에틸렌이고;
R5는 일반식
로부터 선택되는 기이고;
X는 C(O), CH2또는 CH(OH)이고;
Y는 CH2또는 CH(OH)이고;
Z는 N 또는 C(R9)(여기서, R9는 히드로, (C1-6)알킬 또는 히드록시임)이고;
R6은 히드로, 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬로부터 선택되는 기이거나, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 기(여기서 아릴및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고;
R7은 (C1-6)알카노일, 카르바모일, 시아노, 디(C1-6)알킬아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 히드록시이미노메틸, (C1-6)알킬슬포닐, (C1-4)알킬티오, 임의로 할로, 히드록시 또는 (C1-6)알킬옥시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-6)알킬옥시 및 (C1-6)알킬옥시(C1-4)알킬로부터 선택되는 기, 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택되는 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이거나 또는 R7및 R9가 함께 테트라메틸렌이며;
R8은 각각 독립적으로 히드로, 히드록시, 메틸 또는 에틸이다.

Description

알파1 아드레날린수용체 길항물질로서의 피리미딘디온, 피리미딘트리온, 트리아진디온, 테트라히드로퀴나졸린디온 유도체
본 발명은 α1-아드레날린수용체 길항물질로서의 신규한[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-, [3-(4-페닐피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로필]- 및 [1-(4-페닐피페라진-1-일-메틸)시클로프로프-1-일메틸]-2,4(1H,3H)피리미딘디온, 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온, 5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온, 1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 및 5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 유도체, 이들의 치료제로서의 용도 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
α1-아드레날린수용체는 평활근 조직의 수축 상태를 중개한다. 예를 들면, 교감신경긴장 활성은 혈압을 상승시키게 되는 혈관 평활근의 수축을 일으킨다. 따라서, α1-아드레날린수용체 길항물질은 항고혈압제로서의 용도를 나타낸다. α1-아드레날린수용체 자극은 또한 요도 및 방광 경부 평활근을 수축시켜 뇨의 유출 방지성을 증가시킨다. 따라서, α1-아드레날린수용체 길항물질은 폐쇄성 요로병, 특히 양성 전립선 과형성증(BPH)에 기인한 폐쇄와 직간접적으로 관계있는 증상을 치료하는데 유용하다[레퍼(Lepor, H.), The Prestate Supplement. 1990, 3, 75-84]. 그러나, 뇨의 유출에 관한 치료 효과를 일으키는데 필요한 α1-아드레날린수용체 길항물질의 양은 혈압의 과도한 감소 및(또는) 자세 변화 동안에 정상의 혈압을 유지시켜 주는 메카니즘의 억제(즉, 자세 저혈압)을 일으킬 수 있다. 그러므로, 혈압에 영향을 미치지 않거나 또는 자세 저혈압을 야기시키지 않고서 전립선 및(또는) 하부 요로 평활근에서의 α1-아드레날린수용체 기능항진을 선택적으로 감소시킬 수 있는 α1-길항물질이 요망된다.
본 발명의 제 1 양상은 하기 일반식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 아세틸아미노, 아미노, 시아노, 트리플루오로아세틸아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 니트로, 메틸술포닐아미노, 2-프로피닐옥시; 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)시클로알킬옥시, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬옥시 및 (C1-4)알킬티오로부터 선택된 기; 또는 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알릴, 아릴옥시, 아릴(C1-4)알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴(C1-4)알킬옥시로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고,
R2는 시아노, 할로, 히드로, 히드록시; 또는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬옥시로부터 선택된 기이고,
R3및 R4는 모두 히드로 또는 메틸이거나, 또는 함께 에틸렌이고,
R5는 일반식
로부터 선택된 기이고, 이때
X는 C(O), CH2또는 CH(OH)이고,
Y는 CH2또는 CH(OH)이고,
Z는 N 또는 C(R9)(여기서, R9는 히드로, (C1-6)알킬 또는 히드록시임)이고,
R6은 히드로; 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬,(C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬로부터 선택된 기; 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고,
R7은 (C1-6)알카노일, 카바모일, 시아노, 디(C1-6)알킬아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 히드록시이미노메틸, (C1-6)알킬술포닐, (C1-6)알킬티오; 임의로 할로, 히드록시 또는 (C1-6)알킬옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-6)알킬옥시 및 (C1-6)알킬옥시(C1-4)알킬로부터 선택된 기; 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로 부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이거나, 또는 R7및 R9는 함께 테트라메틸렌이고,
R8은 각각 독립적으로 히드로, 히드록시, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 제 2 양상은 상기 일반식 I의 화합물과 1종 이상의 적합한 부형제의 혼합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 양상은 일반식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 특허 청구의 범위에 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
(C1-4)알킬티오, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬옥시 중에서와 같은 "알킬"이란 임의로 1개 내지 3개의 할로 원자로 치환된, 1개 내지 표시한 갯수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼(예를 들면, 임의로 치환된 (C1-4) 알킬티오에는 메틸티오, 에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등이 포함되고; 임의로 치환된 (C1-6)알킬에는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등이 포함되며; 임의로 치환된 (C1-6)알킬옥시에는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등이 포함됨)을 의미한다.
"알카노일"은 1개 내지 표시한 갯수의 탄소 원자를 갖는 -C(O)R 라디칼(예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등)을 의미한다.
(C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬옥시 또는 (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬옥시 중에서와 같은 "시클로알킬"은 1개 내지 표시한 갯수의 탄소 원자를 갖는 포화된 일환식 탄화수소 라디칼(예를 들면, (C3-6)시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼이 포함되고; (C3-6)시클로알킬옥시에는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 라디칼이 포함됨)을 의미한다.
아릴(C1-4)알킬, 아릴옥시 및 아릴(C1-4)알킬옥시 중에서와 같은 "아릴"이란 임의로 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된, 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하고 일환식 또는 축합된 카보시클릭 방향족 고리(예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)로부터 유래하는 유기 라디칼을 의미한다.
헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴(C1-4) 알킬옥시 중에서와 같은 "헤테로아릴"이란, N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하여 5 내지 14개의 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 라디칼을 의미하며, 임의로 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 라디칼로 치환된, 일환식, 축합된 헤테로시클릭 및 축합된 카보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리(예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸라닐, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 프테르디닐, 페리미디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐 등)를 포함한다.
"카바모일"은 아미노카보닐을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
"테트라메틸렌"이란 -CH2ㆍ(CH2)2ㆍCH2-를 의미하고,
"이탈기"는 종래적으로 합성 유기 화학에서의 이탈기와 관련된 뜻, 즉 알킬화 조건 하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 할로겐 및 알칸- 또는 아렌술포닐옥시, 예를 들면 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 테트라할로포스파옥시 등을 포함한다.
"유기금속 염기"는 유기 화합물과 반응하여 일반식 R-Met1(여기서, Met1은 임의의 1가 전기양성 금속 원소임)의 "금속화된" 화합물을 생성시킬 수 있는 염기, 대표적으로는 알킬금속 염기 및 바람직하게는 알킬 알칼리 금속 염기(예를 들면, n-부틸리튬, n-부틸나트륨, n-부틸칼륨 등)를 의미한다.
"동물"에는 인간, 인간을 제외한 포유류, 예를 들면 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지 및 사슴과 비포유류, 예를 들면 조류 등이 포함된다.
"질병"은 구체적으로 동물 또는 그의 일부분의 건강하지 못한 상태를 말하는 것으로서, 동물에게 가해진 의학적 또는 수의학적 치료에 부수되거나 또는 이에 의해 야기될 수 있는 건강하지 못한 상태, 즉 상기 치료의 "부작용"을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 뒤에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하는 것으로서, 그 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들면, "임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된"이란 구절은 언급한 기가 본 발명의 영역에 포함되기 위하여 치환될 수도 또는 치환되지 않을 수도 있음을 의미한다.
"보호기"는 종래적으로 합성 유기 화학에서의 보호기와 관련된 뜻, 즉 다관능성 화합물 중에서 한 반응 부위를 선택적으로 블록킹하여 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하며, 선택적 반응이 완료된 후 용이하게 제거될 수 있는 기를 의미한다.
"보호제"란 다관능성 화합물과 반응하여 반응성 질소 원자에 보호기를 생성시키는 제제를 의미한다.
화합물 또는 기를 언급할 때의 "보호된"이란 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 블록킹된 화합물 또는 기의 유도체를 의미한다.
"보호기제거"란 선택적 반응이 완료된 후 존재하는 모든 보호기를 제거하는 것을 말한다.
"약학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 면에서도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하는 것으로서, 수의학용 뿐만 아니라 인체 약제용으로 허용되는 것을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 상기 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되고, 소정의 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염에는 무기산, 예를 들면 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산 등과 함께, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헥산산, 헵탄산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 2-히드록시에탄술폰산, 히드록시나프트산, 락트산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 4-메틸비시클로[2,2,2]옥트-2-엔-1-카복실산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카복실산), 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 3-페닐-프로피온산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 4급 부틸아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 함께 형성된 산 부가염이 포함된다.
약학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가염도 포함한다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 있다. 허용되는 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 있다.
일반식 I의 화합물을 말할 때 "N-옥사이드"는 질소가 산화된 상태, 즉 O_N의 화합물을 의미한다. 일반식 I의 화합물의 N-옥사이드는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
"치료 유효량"이란 잘병의 치료를 위해 동물에 투여할 때 상기 질병의 치료를 행하기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "충분량(q.s.)"이란 기술한 기능을 달성하는데, 예를 들면 용액을 소정의 용적(즉, 100 %)으로 하는데 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
질병의 "치료"는,
(1) 병에 걸리기 쉬울 수는 있지만, 아직 질병의 증상을 경험하거나 이를 나타내지 않는 동물에서의 질병의 발병을 막는 것,
(2) 질병을 억제, 즉 그의 진전을 막는 것, 또는
(3) 질병을 완화, 즉 질병의 감퇴를 야기시키는 것
을 포함한다.
이성질 현상은 화합물이 동일한 분자식을 갖지만, 성질 또는 그의 원자들의 결합 순서가 상이하거나 또는 그의 원자들의 공간 중의 배위가 상이한 현상이다. 그의 원자들이 공간 중의 배위가 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 하고, 포개어질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때때로는 광학 이성질체라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환체와 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 한다.
1개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대의 키랄성을 갖는 2개의 거울상이성질체 형태를 갖고, 개개의 거울상 이성질체로서 또는 거울상이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대의 키랄성을 갖는 개개의 거울상이성질체 형태를 동일량으로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 수임) 거울상이성질체 쌍을 갖는다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
1개의 키랄 중심이 존재할 때 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배위에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배위란 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간 중에서의 배위를 말한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환체는 명명법[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog]에 따라 분류되고, 절대 표시 R 또는 S는 괄호로 인용되고, 뒤에는 하이픈(-) 및 화합물의 화학명이 이어진다.
일반식 I의 화합물은 개개의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들면, R5가 일반식 (c) 또는 (d)의 기인 일반식 I의 화합물은 5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 성분의 5- 및(또는) 6-위치에 키랄 중심을 함유한다. 키랄 중심이 5- 및 6-위치에 모두 존재할 때 2쌍의 거울상이성질체가 가능하다(즉, 시스-이성질체로도 언급되는 5R,6S/5S,6R 거울상이성질체 쌍 및 트랜스-이성질체로도 언급되는 5R,6R/5S,6S 거울상이성질체 쌍). 본 출원을 위하여, 이름 또는 식으로 일반식 I의 화합물을 언급하고 배위를 표시하지 않을 때, 이것은 화합물의 모든 가능한 배위를 말하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식 I의 화합물은 일반적으로 문헌[Chemical Abstracts]과 일치하는 허용되는 명명법 규칙에 따라 명명된다. 예를 들면, R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로인 일반식 I의 화합물은, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R7이 메틸일 때 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온이라 명명하고,
R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 C(R9)이고, R7및 R9가 함께 테트라메틸렌일때 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온이라 명명하고;
R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 N이고, R7이 메틸일 때 4-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온이라 명명하고;
R5가 일반식 (c)의 기이고, 각각의 R8이 메틸일 때 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H, 5H)-피리미딘트리온이라 명명한다.
본 발명의 바람직한 실시태양
상기한 본 발명의 개요에서는 본 발명을 가장 광범위하게 정의하여 기재하였으나, 특정의 일반식 I의 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 바람직한 일반식 I의 화합물은 R1이 임의로 1 내지 3개의 불소 원자로 추가로 치환될 수 있는 (C1-6)알킬옥시 또는 헤테로아릴이고; R2가 히드로, 할로, 히드록시 또는 (C1-6)알킬이고; R5가 일반식 (a), (b) 및 (c)로 부터 선택된 기이고, 이 때 R6이 히드로, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 또는 임의로 할로, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는 벤질 및 페닐로부터 선택된 기이고, R7이 카바모일, 시아노, 할로, 히드로, 히드록시이미노메틸, 히드록시메틸 또는 (C1-6)알킬(여기서, 알킬은 임의로 1 내지 3개의 불소 원자로 추가로 치환될 수 있음)이거나 또는 R9와 함께 테트라메틸렌인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식 I의 화합물은 R1이 메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 옥사졸릴 또는 피롤릴이고; R2가 히드로, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메틸이고, R5가 일반식 (a), (b) 및 (c)로부터 선택된 기이고, 이 때 R6이 히드로, 메틸, 시클로헥실메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 비페닐메틸 또는 임의로 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는 벤질 및 페닐로부터 선택된 기이고, R7이 카바모일, 시아노, 할로, 히드로, 히드록시이미노메틸, 히드록시메틸 또는 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸이거나, 또는 R9와 함께 테트라메틸렌이고; X가 CH2이고 각각의 R8이 히드로이거나, 또는 X가 CH(OH)이고 R8중의 한 라디칼이 히드록시인 화합물이다.
가장 바람직한 일반식 I의 화합물은 R1이 2,2,2-트리플우오로에톡시이고; R2가 히드로, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메틸이고; R3및 R4가 각각 히드로이고; R5가 일반식 (a)의 기(이 때 R7은 히드로 또는 메틸이고, Z는 C(R9)이고, R9는 히드로 또는 메틸임), 또는 일반식(c)의 기(이 때 X는 CH(OH)이고, R8중의 하나는 히드록시이고 나머지는 메틸임)이고; R6이 히드로, 메틸, 시클로헥실메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 비페닐메틸, 또는 임의로 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는 벤질 및 페닐로부터 선택된 기인 화합물이다.
약리학 및 용도
본 발명의 화합물의 α1-아드레날린수용체 약리학을 당업계에 공지된 방법으로 결정하였다. 래트로부터 단리한 대동맥 및 토끼로부터 단리한 방광 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 시험관내 분석법을 실시예 38에 기재하였다. 인간으로부터 단리한 대동맥, 전립선 및 방광 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 시험관내 분석법을 실시예 39에 기재하였다. 정압성이고 자발적 고혈압 래트에 있어서의 시험 화합물의 혈압 저하 영향을 측정하기 위한 생체내 분석법을 실시예 40에 기재하였다. 뒤로 누운 상태로부터 기립 상태로의 자세 변화에 반응하여 기저 혈압을 반사 유지시키는데 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위한 생체내 분석법을 실시예 41에 기재하였다. 혈압 및 요도내압의 α1-아드레날린수용체 매개 증가에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 생체내 분석법을 실시예 42에 기재하였다.
요약하면, 본 발명의 화합물을 상기한 방법으로 시험하여 전립선 및 하부 요로 평활근의 수축 상태를 매개하는 α1-아드레날린수용체를 선택적으로 억제함을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 상기한 α1-아드레날린수용체 길항물질들과 관련된 혈압 저하 영향 및(또는) 자세 저혈압을 일으키지 않고서 뇨 유출 방지성을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 폐쇄성 요로병, 특히 양성 전립선 과형성증에 기인한 폐쇄와 직간접적으로 관계있는 상태를 치료하는데 유용하다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 일반식 I의 화합물은 단독으로 또는 다른 일반식 I의 화합물과 함께 또는 다른 치료제와 함께 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용되는 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 치료 유효량은 질병의 심도, 개체의 연령 및 상대적 건강도, 사용하는 화합물의 효능 및 기타 인자들에 따라 광범위하게 변할 수 있다, 일반식 I의 화합물의 치료 유효량은 하루에 체중 1 킬로그램당 0.1 마이크로그램(μg/kg) 내지 하루에 체중 1 킬로그램 당 1 밀리그램(mg/kg)의 범위, 대표적으로는, 1 μg/kg/일 내지 10 μg/kg/일이다. 따라서, 80 kg의 인체에 대한 치료 유효량은 8 μg/일 내지 800 mg/일, 대표적으로는 80 μg/일 내지 0.8 mg/일이다.
상기 질환을 치료하는 당업계의 통상의 숙련인은 과도한 실험 없이도 개인 지식 및 본 출원서의 기재내용을 참고할 때 주어진 질병에 대한 일반식 I의 화합물의 치료 유효량을 규명할 수 있다.
일반적으로, 일반식 I의 화합물은 경구, 전신(예를 들면, 경피, 비강내 또는 좌약에 의해) 또는 비경구(예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하로) 증의 한 경로에 의해 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 반고상제, 분말제, 서방성 제제, 용액제, 현탁액제, 엘릭시르제, 에어로졸제 또는 기타 임의의 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있고, 일반적으로 일반식 I의 화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진다. 허용되는 부형제는 무독성이고, 투여를 돕고, 일반식 I의 화합물의 치료 이점에 악영향을 미치지 않는다. 상기 부형제는 일반적으로 당업계의 통상의 숙련인이 이용할 수 있는, 고체, 액체, 반고체이거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체상 부형제일 수 있다.
고체의 약학 부형제에는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 슈크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸오크, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일(예를 들면, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등)을 포함하는 각종 오일로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주사용 용액에 바람직한 액체 담체에는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 포함된다.
압축 가스를 사용하여 일반식 I의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소, 산화질소 등이다. 기타 적합한 약학 담체 및 이들의 제제는 문헌[알퐁소(A.R. Alfonso) Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 제17 판, Easton, Pa: Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
조성물 중의 일반식 I의 양은 제제의 유형, 투여 단위의 크기, 부형제의 종류 및 기타 약학 과학 분야의 통상의 숙련인에게 공지된 인자들에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 일반식 I의 화합물을 0.000001 중량% 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 0.00001 중량% 내지 1.0 중량%를 포함하고, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다.
바람직하게는, 약학 조성물은 계속적인 치료를 위한 단일의 투여 단위 형태로, 또는 증상의 완화가 구체적으로 요구될 때 임의로 단일의 투여 단위 형태로 투여된다. 일반식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 37에 기재된다.
화학작용
일반식 I의 화합물:
일반식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 도시한 방법으로 제조할 수 있다:
상기 식 중,
L은 이탈기이고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일하다.
일반적으로, 일반식 I의 화합물은 일반식 2의 임의로 치환된 1-페닐피페라진을 일반식 3의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 알킬화시킨 다음 필요에 따라 보호기제거하여 제조할 수 있다. 알킬화는 100 내지 250 ℃에서, 대표적으로는 150 내지 200 ℃에서, 바람직하게는 180 내지 190 ℃에서 1 내지 3시간 동안 용매없이 수행될 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 24 참조). 또 다르게는, 상기반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리디온(NMP), 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 2,4,6-트리메틸피리딘 등, 바람직하게는 탄산칼륨) 존재하에 및 임의로 요오다이드 염(예를 들면, 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 테트라메틸암모늄 요오다이드와 같은 테트라알킬암모늄 요오다이드 등, 바람직하게는 요오드화나트륨) 존재하에 40 내지 90℃, 대표적으로는 70 내지 85 ℃에서, 바람직하게는 환류 하에 6 내지 72 시간 동안 행할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 25 참조).
질소 보호기가 존재할 때 보호기제거는 보호기를 제거하는 임의의 수단으로 행하여 소정의 생성물을 합리적인 수율로 얻을 수 있다. 보호기 및 이들의 제거에 적용할 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌[그린 (T.W, Greene), Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들면, 보호기가 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸일 때 간편한 보호기제거 방법은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란(THF), 헥사메틸포스포라미드(HMPA), 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 THF) 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 함께 10 내지 65 ℃, 대표적으로는 20 내지 25 ℃에서, 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 8 내지 24시간 동안 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 27 참조). 보호기가 메톡시메틸일 때 보호기 제거는 적합한 용매, 대표적으로는 물/알콜(9:1 내지 1:9) 혼합물(예를 들면, 물/메탄올, /에탄올, /이소프로판올, /적합한 알콜들의 임의의 적절한 혼합물), 및 바람직하게는 물/이소프로판올(7:1) 진한 염산과 함께 20 내지 100 ℃, 대표적으로는 70 내지 90 ℃에서, 및 바람직하게는 약 환류온도에서 2 내지 14시간 동안 행할 수 있다.
또한, 일반식 2 또는 3의 화합물 중에 존재하는 임의의 히드록시기는 적합한 보호기(예를 들면, 벤질, 파라-메톡시벤질, 1-나프틸메틸 등, 바람직하게는 벤질)로 보호되어야 한다. 벤질 보호된 히드록시기의 간편한 보호기제거 방법은 촉매 가수소반응에 의한 것이다. 가수소 반응은 적절한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 및 바람직하게는 메탄올 중에서 암모늄 포르메이트 존재 하에 적합한 촉매(예를 들면, 10% 탄소상의 팔라듐(10% Pd/C), 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등, 바람직하게는 10% Pd/C)와 함께 50 내지 66℃, 대표적으로는 63 내지 66℃에서 및 바람직하게는 환류온도에서 행한다. 또 다르게는, 벤질기는 0 내지 50psi, 대표적으로는 10 내지 20psi에서, 및 바람직하게는 약 15psi 의 수소 분위기 하에서 20 내지 50 ℃, 대표적으로는 23 내지 27 ℃에서, 및 바람직하게는 25 ℃에서 보호된 화합물을 촉매로 처리하여 제거시킨다.
또 다르게는, 일반식 I의 화합물은 하기 반응식 II에 도시한 방법으로 제조할 수 있다:
상기 식 중,
L은 이탈기이고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일하다.
일반식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 식 H-R5(일반식 4)의 화합물, 또는 그의 보호된 유도체를 일반식 5의 화합물로 알킬화시킨 다음 필요에 따라 보호기제거하는 것을 포함한다. 알킬화는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF,THF, 아세토니트릴, 톨루엔과 물의 혼합물, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 THF) 중에서 적합한 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드와 수산화나트륨, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등, 바람직하게는 탄산칼륨) 존재하에 10 내지 40 ℃, 대표적으로는 20 내지 25 ℃에서, 바람직하게는 약 20 ℃에서 1 내지 24 시간 동안 행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 30 및 31 참조). 보호기 제거는 반응식 I에서 기재한 바와 같이 수행한다.
또 다르게는, 일반식 4의 화합물의 알킬화는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산, DMF, NMP, THF, DME, 톨루엔, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산) 중에서 100 내지 180 ℃, 대표적으로는 150 내지 180 ℃에서, 및 바람직하게는 약 90 ℃에서 6 내지 24시간 동안 일반식 4의 화합물을 적합한 실릴화제(예를 들면, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS), N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 헥사메틸실록산 등, 바람직하게는 HMDS)로 처리한 다음, 60 내지 150 ℃, 대표적으로는 60 내지 110 ℃, 및 바람직하게는 약 70 ℃에서 0.25 내지 15시간 동안 일반식 5의 화합물 1몰당량과 용매없이 또는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 트리플우오로메탄술폰산, 무수 벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산) 중에서 반응시켜 행한다. 상기한 바와 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 제조하였다:
1-(3-{4-[2-메톡시페닐피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온푸마레이트;
융점: 216 내지 218 ℃;
C20H28N4O3ㆍC2H2O2의 원소분석:
계산치: C, 59.01; H, 6.60; N, 11.47%;
실측치: C, 58.95; H, 6.61; N, 11.36%.
일반식 2의 화합물:
일반식 2의 화합물은 시판되거나 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 2의 화합물은 하기 일반식 6의 화합물을 비스(클로로에틸)-아민 히드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 식 중, R1및 R2는 각각 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일하다.
이 반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, n-부탄올, 3급-부탄올, 2-메톡시에틸 에테르(디글림), 2-에톡시에탄올, 크실렌, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 디글림) 중에서 적합한 염기, 대표적으로는 질소 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등), 탄산 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등) 및 바람직하게는 탄산칼륨 존재하에 및 임의로 요오다이드 염(예를 들면, 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 테트라메틸암모늄 요오다이드와 같은 테트라알킬암모늄 요오다이드 등, 바람직하게는 요오드화나트륨) 존재하에 110 내지 170 ℃, 대표적으로는 140 내지 165 ℃에서, 바람직하게는 환류 온도에서 2 내지 24 시간 동안 행할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 13 참조). 또 다르게는, 상기 반응은 150 내지 300 ℃에서, 대표적으로는 180 내지 200 ℃에서, 바람직하게는 약 180 ℃에서 2 내지 5시간 동안 용매없이 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매 중에서(예를 들면, 크실렌, 디글림, o-디클로로벤젠, n-헥사놀, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 o-디클로로벤젠/n-헥사놀(10:1)) 140 내지 180 ℃, 대표적으로는 160 내지 180 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 8시간 동안 비스(클로로에틸)아민 히드로클로라이드를 일반식 6의 화합물의 산 부가염, 바람직하게는 히드로클로라이드 염과 반응시켜 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 14 참조).
일반식 2의 화합물은 또한 하기 일반식 7의 화합물을 임의로 보호된 1-금속화 피페라진, 대표적으로는 보호된 리튬 1-피페라지니드, 바람직하게는 리튬 4-벤질-1-피페라지니드와 반응시킨 다음 보호기제거하여 제조할 수 있다:
상기 식 중,
L은 이탈기, 대표적으로는 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로이고,
R1및 R2각각은 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일하다.
보호된 1-금속화 피페라진은 적합한 불활성 유기 용매, 바람직하게는 에테르(예를 들면, THF, 디에틸 에테르, 모노글림, 디글림, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 THF) 중에서 보호된 피페라진 용액을 -70 내지 10 ℃, 대표적으로는 -35 내지 5 ℃로, 및 바람직하게는 약 0 ℃로 냉각시키고, 유기금속 염기, 대표적으로는 알킬금속 염기 및 바람직하게는 알킬 알칼리 금속 염기(예를 들면, n-부틸리튬, n-부틸나트륨, n-부틸칼륨 등, 바람직하게는 n-부틸리튬)를 반응 온도가 15 ℃ 이하, 바람직하게는 5 ℃이하로 유지되는 속도로 첨가한 다음 반응을 -70 내지 45 ℃, 대표적으로는 -10 내지 35 ℃에서, 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 10분 내지 1시간 동안 진행시켜 제조한다.
일반식 7의 화합물과의 반응은 1-금속화 피페라진을 함유하는 용액을 -60 내지 15 ℃, 대표적으로는 -45 내지 10 ℃로 및 바람직하게는 약 0 ℃로 냉각시킨 다음 일반식 7의 화합물을 첨가한 다음 반응을 -10 내지 30℃, 대표적으로는 15 내지 25 ℃에서 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 30분 내지 48시간 동안 진행시켜 수행한다. 보호기가 벤질일때 간편한 보호기제거 방법은 적절한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 및 바람직하게는 메탄올 중에서 0 내지 50 psi, 대표적으로는 10 내지 20 psi에서, 및 바람직하게는 약 15 psi의 수소 분위기 하에 20 내지 50 ℃, 대표적으로는 23 내지 27℃에서 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 적합한 촉매(예를 들면, 10% 탄소상의 팔라듐(10% Pd/C), 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등, 바람직하게는 10% Pd/C)로 처리하는 것이다. 이 단락 및 앞의 단락에서 기재한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 16에서 제공된다.
R1이 피롤-1-일인 일반식 2의 화합물의 간편한 제조 방법은 보호된 4-(2-아미노페닐)피페라진, 바람직하게는 4-(2-아미노페닐)-피페라진-1-카브알데히드를 2,5-디메톡시테트라히드로푸란과 반응시킨 다음 보호기제거하는 것을 포함한다. 1-카브알데히드와의 반응은 적합한 용매, 대표적으로는 산(예를 들면, 진한 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 적합한 산들의 임의의 적절한 혼합물 등), 및 바람직하게는 진한 아세트산 중에서 100 내지 150 ℃, 대표적으로는 110 내지 120 ℃에서, 및 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 수행한다. 보호기제거는 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등), 바람직하게는 메탄올 중에서 20 내지 65 ℃, 대표적으로는 50 내지 55 ℃에서 및 바람직하게는 약 50 ℃에서 3 내지 6시간 동안 강염기(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 염기들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 수산화나트륨)과 함께 행할 수 있다.
4-(2-아미노페닐)피페라진-1-카브알데히드는 1-클로로-2-니트로벤젠과 피페라진-1-카브알데히드와 반응시켜 4-(2-니트로페닐)피페라진-1-카브알데히드를 얻은 다음 환원시켜 제조할 수 있다. 1-카브알데히드와 2-니트로벤젠의 반응은 적합한용매(예를 들면, DMF, NMP, 아세토니트릴, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서, 50 내지 100 ℃, 대표적으로는 60 내지 80 ℃에서 및 바람직하게는 약 100 ℃에서 20 내지 50시간 동안 수행한다. 환원은 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 및 바람직하게는 메탄올 중에서 20 내지 65 ℃, 대표적으로는 50 내지 65 ℃에서 및 바람직하게는 약 60℃에서 1 내지 20시간 동안 적합한 화학 환원제(예를 들면, 붕소화니켈, 염화주석 등, 바람직하게는 붕소화니켈)에 의해 행할 수 있다. 또 다르게는, 환원은 적절한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 및 바람직하게는 메탄올 중에서 0 내지 50 psi, 대표적으로는 10 내지 20 psi에서, 및 바람직하게는 약 15 psi의 수소 분위기 하에 20 내지 50 ℃, 대표적으로는 23 내지 27 ℃에서 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 5 내지 40시간 동안 적합한 촉매(예를 들면, 10% 탄소상의 팔라듐(10% Pd/C), 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등, 바람직하게는 10% Pd/C)와 함께 행할 수 있다. 이 단락 및 앞의 단락에서 기재한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 17에서 제공된다.
R2가 히드록시인 일반식 2의 화합물의 간편한 제조 방법은 R2가 메톡시인 일반식 2의 화합물을 탈메틸화시키는 것을 포함한다. 탈메틸화는 적합한 수성 산(예를 들면, 수성 브롬화수소산, 피리딘 히드로클로라이드, 적합한 산들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 수성브롬화수소산) 중에서, 100 내지 200 ℃, 대표적으로는 120 내지 140 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 5 내지 20시간 동안 가열시켜 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 18 참조).
일반식 3의 화합물
일반적으로, 일반식 3의 화합물은 식 H-R5(일반식 4)의 화합물, 또는 그의 보호된 유도체를 하기 일반식 8의 화합물로 알킬화시킨 다음 필요에 따라 보호기제거하여 제조할 수 있다:
상기 식 중,
L은 이탈기이고,
R3및 R4는 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일하다.
이 반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF, THF, 아세토니트릴, 톨루엔과 물의 혼합물, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 적합한 염기(예를 들면, 테트라알킬암모늄 할라이드, 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 등, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 테트라알킬암모늄 클로라이드와 수산화칼륨, 탄산칼륨 등, 바람직하게는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드) 존재하에 10 내지 40 ℃, 대표적으로는 20 내지 30 ℃에서, 바람직하게는 약 25 ℃에서 1 내지 24 시간동안 행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 19 참조). 알킬화는 일반식 3의 화합물 중에 존재하는 2개의 2차 고리 질소 중의 1개 또는 2개 모두에서 행해질 수 있다. 적합한 질소 보호기는 알킬화의 진행을 용이하게 할 수 있다. 적합한 보호기로는 메톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 등, 바람직하게는 메톡시메틸을 들 수 있다. 보호기제거는 상기 반응식 I에 대하여 기재한 바와 같이 진행시켜 행할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 20 참조).
R6이 히드로인 일반식 3의 화합물은 R5이 벤질인 대응하는 일반식 3의 화합물을 탈벤질화시켜 제조할 수 있다. 탈벤질화는 적절한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 2-에톡시에탄올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 및 바람직하게는 메탄올 중에서 적합한 촉매(예를 들면, 10% 탄소상의 팔라듐(10% Pd/C), 습윤 20% 탄소 상의 팔라듐히드록시드, 팔라듐 블랙 등, 바람직하게는 10% Pd/C) 존재하에 암모늄 포르메이트와 함께 50 내지 66 ℃, 대표적으로는 62 내지 66 ℃에서 및 바람직하게는 환류온도에서 3 내지 96시간 동안 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 21 참조).
R5가 일반식 (a)의 기이고, R5이 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, 또는 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기인 일반식 3의 화합물은 R6이 히드로인 대응하는 일반식 3의 화합물을 적합한 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등, 바람직하게는 탄산칼륨) 존재 하에 적절한 알킬화제(예를 들면, 요오도메탄, 벤질 브로마이드, 4-메틸벤질 브로마이드, 시클로헥실메틸 브로마이드. 피라진-2-일메틸 브로마이드, 티엔-2-일메틸 브로마이드, 푸르-3-일메틸 브로마이드, 비페닐-2-일메틸 브로마이드 등) 1몰당량과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 용매(예를 들면, DMF, NMP, THF, DME, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 22 내지 70 ℃, 대표적으로는 40 내지 65 ℃에서, 및 바람직하게는 약 40 ℃에서 5 내지 24시간 동안 수행한다.
L이 히드록시이고 R3및 R4가 함께 에틸렌인 일반식 3의 화합물은 대응하는 3- 또는 1-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 1-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 각각을 가수분해시켜 대응하는 1-시클로프로판카복실산을 얻고, 카복실산을 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 대응하는 메톡시카보닐 카복실레이트를 얻은 다음 카복실레이트를 환원시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 50 내지 150 ℃, 대표적으로는 100 내지 120 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 5시간 동안 니트릴올 산(예를 들면, 진한 염산, 아세트산, 황산, 트리플루오로아세트산, 적합한 산들의 임의의 적절한 혼합물 등, 대표적으로는 진한 아세트산과 진한 염산과의 혼합물, 바람직하게는 약20% v/v 아세트산/진한 염산)과 함께 가열시켜 행할 수 있다.
카복실산의 메톡시카보닐 카복실레이트로의 전환은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, THF, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 에테르, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 THF) 중에서 불활성 분위기(예를 들면, 아르곤, 질소 등) 하에 -20 내지 20 ℃, 대표적으로는 0 내지 10 ℃에서, 및 바람직하게는 약 0 ℃에서 0.2 내지 2시간 동안 수행한다. 카복실레이트의 환원은 0 내지 25 ℃, 대표적으로는 10 내지 20 ℃에서 및 바람직하게는 약 20 ℃에서 1 내지 3시간 동안 적합한 화학 환원제(예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등, 바람직하게는 수소화붕소나트륨)와 함께 행할 수 있다. L이 메탄술포닐옥시이고, R3및 R4가 함께 에틸렌인 일반식 3의 화합물은 L이 히드록시인 대응하는 일반식 3의 화합물을 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 피리딘, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드) 중에서 0 내지 25℃, 대표적으로는 0 내지 10 ℃에서 및 바람직하게는 약 0 ℃에서 0.5 내지 2시간 동안 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.
적절한 3- 및 1-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 1-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-2,4,5(1H,3H,5H)-피리미딘트리온은 식 H-R5의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 1-시아노시클로프로프-1-일-메틸메탄술포네이트로 알킬화시켜 제조한다. 알킬화는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF,THF, 아세토니트릴, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 리튬 헥사메틸디실라지드 등, 바람직하게는 수소화나트륨) 존재하에 20 내지 70 ℃, 대표적으로는 50 내지 60 ℃에서, 바람직하게는 약 50 ℃에서 4 내지 24 시간 동안 행한다.
1-시아노시클로프로프-1-일메틸 메탄술포네이트는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 피리딘, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드) 중에서 0 내지 25 ℃, 대표적으로는 0 내지 10 ℃에서 및 바람직하게는 약 0 ℃에서 0.5 내지 2시간 동안 1-시아노시클로프로프-1-일메탄올을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.
1-시아노시클로프로프-1-일메탄올은 1-시아노프로판-1-카복실산올 메톡시카보닐 1-시아노프로판-1-카복실레이트로 전환시킨 다음 카복실레이트를 환원시켜 제조한다. 카복실산의 메톡시카보닐 카복실레이트로의 전환 및 그의 후속되는 대응하는 알콜로의 환원은 모두 대응하는 1-시아노프로판카복실산으로부터 화합물 3의 화합물을 제조하는 상기한 방법과 유사한 방식으로 행한다. 이 단락 및 앞의 3개의 단락에서 기재한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 22에서 제공된다.
1-시아노시클로프로판-1-카복실산은 1,2-디브로모에탄올 에틸시아노아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 0 내지 50 ℃, 대표적으로는 10 내지 30 ℃에서 및 바람직하게는 약 22 ℃에서 0.5 내지 2시간 동안 수성 4급 암모늄 히드록시드(예를 들면, 트리에틸벤질암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 히드록시드등, 바람직하게는 트리에틸벤질암모늄 히드록시드) 존재 하에 행한다[보다 세부적인 사항은 문헌(R.K. Singh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975) 40, 2969) 참조].
일반식 3의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드) 중에서 -10 내지 25℃, 대표적으로는 0 내지 10 ℃에서 및 바람직하게는 약 0 ℃에서 1 내지 14시간 동안 산화되지 않은 형태의 일반식 3의 화합물을 산화제(예를 들면, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 3-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리하여 제조할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 23 참조).
일반식 4의 화합물:
일반식 4의 화합물은 시판되거나 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, R6이 히드로인 일반식 4의 화합물은 식 R7CH2C(O)OR[여기서, R7은 상기 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대하여 정의한 바와 동일함(예를 들면, 에틸 이소발레레이트, 메틸 메톡시아세테이트 등)]의 아세트산 에스테르를 에틸 포르메이트와 반응시켜 대응하는 3-옥소프로피오네이트를 얻고, 이 3-옥소프로피오네이트를 티오우레아와 반응시켜 대응하는 2-티옥소-4(1H,3H)-피리미딘온을 얻은 다음 티옥소피리미딘온을 대응하는 피리미딘디온으로 전환시켜 제조할 수 있다. 아세트산 에스테르와 에틸 포르메이트 사이의 반응은 적합한 용매(예를 들면, 디에틸 에테르, 에탄올, THF, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 디에틸 에테르) 중에서 적합한 염기(예를 들면, 나트륨, 수산화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 에톡시드 등) 존재하에 -10 내지 40 ℃, 대표적으로는 0 내지 25 ℃에서, 바람직하게는 약 10 ℃에서 20 내지 90 시간 동안 행한다. 티오우레아와의 반응은 적절한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 및 바람직하게는 메탄올 중에서 20 내지 100 ℃, 대표적으로는 50 내지 80 ℃에서 및 바람직하게는 약 75 ℃에서 1 내지 10시간 동안 행한다. 티옥소피리미딘온의 피리미딘디온으로의 전환은 적합한 용매(예를 들면, 물, 에탄올, DMSO, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등) 중에서 수성 산(예를 들면, 진한 염산)과 함께 50 내지 120℃, 대표적으로는 70 내지 110 ℃에서, 바람직하게는 약 100 ℃에서 2 내지 12 시간 동안 행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 2 참조).
R5가 일반식 (a)의 기이고, R6이 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, 또는 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기인 일반식 4의 화합물은 R6이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 적합한 염기 존재 하에 적절한 알킬화제 1몰당량과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 R6이 히드로인 일반식 3의 화합물의 알킬화에 대해 상기한 바와 같이 진행시켜 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 5 참조).
또 다르게는, R5가 일반식 (a)의 기이고, R6이 (C1-6)알킬, 헤테로시클로(C1-4)알킬, 아릴(C1-4)알킬 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬인 일반식 4의 화합물 및R5가 일반식 (a)의 기인 일반식 4의 화합물의 특정의 보호된 유도체는 R6이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산, DMF, NMP, THF, DME, 톨루엔, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산) 중에서 100 내지 180 ℃, 대표적으로는 150 내지 180 ℃에서, 및 바람직하게는 약 90 ℃에서 6 내지 24시간 동안 적합한 실릴화제(예를 들면, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(HMDS), N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 헥사메틸실록산 등, 바람직하게는 HMDS)로 처리한 다음, 60 내지 150 ℃, 대표적으로는 60 내지 110 ℃, 및 바람직하게는 약 70 ℃에서 0.25 내지 15시간 동안 알킬화제(예를 들면, 메톡시메틸 아세테이트, 벤질 브로마이드 등) 1몰당량과 용매없이 또는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산, 무수 벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로벤젠, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산) 중에서 반응시켜 행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 6 참조).
R5가 일반식 (a)의 기이고, R7이 시아노인 일반식 4의 화합물은(Z)-1-시아노-2-에톡시-N-에톡시카보닐-아크릴아미드를 식 NH2R6의 화합물 또는 그의 보호된 유도체(여기서, R6은 본 발명의 개요에서 일반식 I에 대해 정의한 바와 동일함)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 용매(예를 들면, 물, 에탄올, 2-메톡시에탄올, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 물) 중에서 30 내지 100 ℃, 대표적으로는 50 내지 70 ℃, 및 바람직하게는 약 60 ℃에서 0.1 내지 2시간 동안 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 1 참조).
R5가 일반식 (a)의 기인 보호된 일반식 4의 화합물은 R6이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 적합한 보호제(예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드, 디-3급-부틸디카보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸인 일반식 4의 보호된 화합물은 적합한 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, NMP 등, 바람직하게는 DMF) 중에서, 적합한 염기(예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 디에틸아닐린, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등) 존재 하에 0 내지 30 ℃, 대표적으로는 20 내지 30 ℃에서, 및 바람직하게는 약 22 ℃에서 1 내지 16시간 동안 보호되지 않은 화합물을 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드로 반응시켜 제조할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 7 참조).
R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 C(R9)이고, R7및 R9가 함께 -(CH2)4-이고, R9가 히드로인 일반식 4의 화합물(즉, 5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온)은 4-에톡시 -5,6,7,8-헥사히드로-2(3H)-퀴나졸린디온을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 50 내지 85 ℃, 대표적으로는 60 내지 70 ℃, 및 바람직하게는 약 65 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서, 바람직하게는 에탄올 중에서 산(예를 들면, 염산)과 함께 수행한다[보다 세부적인 사항은 문헌(비쇼프(C. Bischoff) 및 슈뢰더(E. Schroder), J. f prakt. Chemie 1985, 327 129-132) 참조]. 4-에톡시-5,6,7,8-헥사히드로-2(3H)-퀴나졸린온은 에틸 2-옥소시클로헥산카복실레이트와 시안아미드를 반응시켜 제조한다. 시안아미드와의 반응은 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서, 바람직하게는 에탄올 중에서 25 내지 100℃, 대표적으로는 50 내지 80 ℃ 및 바람직하게는 약 75 ℃에서 1 내지 40시간 동안 수행한다.
R5가 일반식 (b)의 기인 일반식 4의 화합물은 대응하는 식 P-R5[여기서, P는 보호기(예를 들면, 벤질, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 3급-부틸옥시카보닐 등)이고, R5는 일반식 (b)의 기이고, R6은 히드로임]의 화합물을 적절한 알킬화제(예를 들면, 요오도메탄, 벤질 브로마이드, 4-메틸벤질 브로마이드, 시클로헥실메틸 브로마이드. 피라진-2-일메틸브로마이드, 티엔-2-일메틸 브로마이드, 푸르-3-일메틸 브로마이드, 비페닐-2-일메틸 브로마이드 등)로 알킬화시킨 다음 보호기제거하여 제조할 수 있다. 유사한 방식으로, R5가 일반식 (b)의 기이고, R6이 벤질인 일반식 4의 화합물을 R6이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 벤질 브로마이드로 알킬화시킨 다음 보호기제거하여 제조할 수 있다.
알킬화는 20 내지 80 ℃, 대표적으로는 30 내지 50 ℃에서, 바람직하게는 약 50 ℃에서 4 내지 40시간 동안 적합한 용매(예를 들면, DMF, NMP, THF, DME, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 과량의 적합한 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등, 바람직하게는 수소화나트륨) 존재하에 2몰당량 이상의 알킬화제와 함께 수행한다.
보호기제거는 R6으로 표시되는 라디칼을 제거하지 않고서 보호기를 제거하는 임의의 수단으로 행할 수 있다. 예를 들면, 보호기가 벤질일 때 보호기제거는 R6이 벤질인 일반식 3의 화합물을 탈벤질화시키는 상기한 바와 유사한 조건 하에서 수행할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 9 참조). 보호기가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸일 때 보호기제거는 일반식 I의 유사하게 보호된 화합물의 보호기제거에 대해 상기한 조건 하에서 행해질 수 있다.
R7이 히드록시메틸인 일반식 4의 화합물은 R7이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 파라포름알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 20 내지 100 ℃, 대표적으로는 40 내지 60 ℃에서 및 바람직하게는 약 50 ℃에서, 40 내지 90시간 동안 수성 염기(예를 들면, 수성 수산화나트륨, 수성 수산화칼륨 등) 존재하에 수행된다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 3 참조).
R7이 히드록시이미노메틸인 일반식 4의 화합물은 R7이 히드로인 대응하는 일반식 4의 화합물을 변형된 라이머-티만(Reimer-Tiemann) 반응[굽타(Gupta, V.S.) 및 훼네킨스(Huennekens, F.M.), (1967), Biochemistry, 6(7), 2168 참조]을 통해 2,4-디옥소-5(1H, 3H)-피리미딘카브알데히드 유도체로 전환시킨 다음 카브알데히드를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 카브알데히드로의 전환은 10 내지 100 ℃, 대표적으로는 60 내지 80℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 0.5 내지 15시간 동안 수성 수산화나트륨 존재 하에 클로로포름과 함께 수행된다. 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응은 적합한 용매(예를 들면, 물, 메탄올, 1/1 물/메탄올, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 1/1 물/메탄올) 중에서 20 내지 100 ℃, 대표적으로는 60 내지 90 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 0.2 내지 5시간 동안 칼륨 아세테이트 존재하에 수행된다. 상기한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 4에 제공된다].
R6이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 일반식 4의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디에틸아닐린, NMP, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 2,4,6-트리메틸피리딘) 중에서, 100 내지 180 ℃, 대표적으로는 150 내지 175 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 4 내지 20시간 동안 적합한 구리원(예를 들면, 산화구리(I), 구리 브론즈, 브롬화구리(I) 등, 바람직하게는 산화구리(I)) 존재 하에 R6이 히드로인 일반식 4의 화합물을 적절한 알킬화제(예를 들면, 1-플루오로-4-요오도벤젠, 브로모벤젠, 2-브로모피리딘등)와 반응시켜 제조할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 8 참조).
R5가 일반식 (c)의 기이고 X가 C(O)인 일반식 4의 화합물은 식 H2NC(O)NHR6(예를 들면, 우레아, 벤질우레아 등)의 화합물을 식(R8)2C(COOR)2의 알킬 말로네이트와 반응시켜 제조할 수 있다(여기서, R6및 R8은 본 발명의 개요에서 일반식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 동일하다). 이 반응은 50 내지 100 ℃, 대표적으로는 60 내지 70 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등), 및 바람직하게는 메탄올 중에서 염기(예를 들면, 나트륨 메톡시드, 칼륨 3급-부톡시드, 수소화나트륨 등, 바람직하게는 나트륨 메톡시드) 존재하에 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 10 참조).
일반식 5의 화합물:
일반적으로, 일반식 5의 화합물은 일반식 2의 화합물을 일반식 8의 화합물과 반응시켜 제조한다. 이 반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 아세토니트릴, DMF, NMP, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 아세토니트릴) 중에서 적합한 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등, 바람직하게는 탄산칼륨) 존재하에 50 내지 85 ℃, 대표적으로는 70 내지 80 ℃에서, 바람직하게는 환류 온도에서 2 내지 16 시간 동안 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 28 참조).
L이 히드록시이고 R3및 R4가 모두 메틸인 일반식 5의 화합물은 일반식 2의 화합물을 보호된 3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐 할라이드(예를 들면, 3-벤질옥시-2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드)로 아실화시켜 대응하는 보호된 3-히드록시-2,2-디메틸-1-(4-페닐-피페라진-1-일)-1-프로파논을 얻은 다음 환원시키고 보호기제거하여 대응하는 2,2-디메틸-3-(4-페닐피페라진-1-일)-1-프로판올을 얻음으로써 제조할 수 있다. 아실화는 적합한 용매(예를 들면, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 0.1 내지 6시간 동안 약 0 ℃에서 수행된다. 환원은 적합한 용매(예를 들면, THF, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 적합한 화학 환원제(예를 들면, 수소화알루미늄리튬 등)에 의해 환류 온도에서 1 내지 30 시간 동안 행할 수 있다. 보호기가 벤질기일 때 보호기제거는 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 메탄올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 환류 온도에서 2 내지 14시간 동안 상 전이 촉매 가수소반응(예를 들면, 암모늄 포르메이트, Pd/C 등)으로 편리하게 수행된다. 1-프로판올은 적합한 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 피리딘, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 약 25 ℃에서 0.1 내지 12시간 동안 적합한 할로겐화제(예를 들면, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등)와 반응시켜 댕응하는 1-클로로-2,2-디메틸-3-(4-페닐피페라진-1-일)프로판으로 전환시킬 수 있다.
보호된 3-히드록시-2,2-디메틸프로피오닐 할라이드는 에틸 시아노아세테이트를 메틸화시켜 2-시아노-2-메틸프로피온산을 얻고, 프로피온산을 환원시키고 보호시켜 보호된 3-히드록시-2,2-디메틸-프로판니트릴을 얻고, 이 보호된 3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴을 가수분해시켜 보호된 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산을 얻은 다음 프로피온산을 대응하는 산 할라이드로 전환시켜 제조된다. 메틸화는 적합한 용매(예를 들면, 물, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 약 20 ℃에서 1 내지 12 시간 동안 염기(예를 들면, 트리에틸벤질 암모늄 히드록시드 등) 존재하에 적합한 메틸화제(예를 들면, 요오도메탄 등)와 함께 행할 수 있다. 환원은 -5 내지 0 ℃에서 0.1 내지 2 시간 동안 프로피온산을 메틸 클로로포르메이트와 반응시킨 다음 적합한 용매(예를 들면, THF, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 약 20℃에서 1 내지 4시간 동안 적합한 화학 환원제(예를 들면, 수소화붕소나트륨 등)과 반응시켜 수행된다. 보호기가 벤질일 때의 보호는 약 -5 ℃에서 1 내지 4시간 동안 보호되지 않은 3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴을 벤질 브로마이드와 반응시켜 행할 수 있다. 가수분해는 적합한 용매, 대표적으로는 알콜(예를 들면, 메탄올, 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 환류 온도에서 2 내지 12시간 동안 수성 염기(예를 들면, 10% 수산화나트륨 등)와 함께 행할 수 있다. 산 할라이드로의 전환은 적합한 용매(예를 들면, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등) 중에서 약 25 ℃에서 1 내지 6시간 동안 적합한 할로겐화제(예를 들면, 옥살릴 클로라이드 등)와 함께 행할 수 있다. 이 단락 및 앞의 단락에서 기재한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 29에서 제공된다.
일반식 6의 화합물:
일반식 6의 화합물은 대응하는 니트로벤젠을 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 적합한 화학 환원제를 사용하여 또는 촉매 가수소반응에 의해 행할 수 있으며, R1이 피롤-1-일인 일반식 2의 화합물을 제조하는데 있어서 4-(2-니트로페닐)-1-피페라진카브알데히드를 환원시키기 위해 상기한 것과 유사한 방식으로 수행된다. 일반식 6의 화합물을 제조하는데 적합한 니트로벤젠은 시판되거나 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 적합한 2-옥시니트로벤젠은 강염기(예를 들면, 칼륨 3급-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 헥사메틸디실라지드 등, 바람직하게는 칼륨 3급-부톡시드) 존재하에 2-플루오로니트로벤젠을 적절한 알콜(예를 들면, (C1-6)알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 등; (C3-6)시클로알콜, 예를 들면 시클로프로필메탄올, 2-시클로헥실에탄올 등; 아릴알콜, 예를 들면 페놀 등; 아릴(C1-4)알콜, 예를 들면 벤질알콜 등; 헤테로알콜, 예를 들면 2-피리디놀 등; 헤테로(C1-4)알콜, 예를 들면 2-피리딘메탄올 등; 등)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 -30 내지 30 ℃, 대표적으로는 -20 내지 20 ℃에서 및 바람직하게는 약 -10 ℃에서 0.2 내지 2시간 동안 적합한 용매(예를 들면, 1,2-디메톡시에탄, THF, 3급-부틸메틸에테르, 용매들의 임의의 적절한 혼합물, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 11 참조).
또 다르게는, 적합한 2-옥시니트로벤젠은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF, NMP, THF, DMSO, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 60 내지 160℃, 대표적으로는 140 내지 160 ℃에서 및 바람직하게는 약 150 ℃에서 10 내지 24 시간 동안 적합한 염기, 대표적으로는 질소 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등) 또는 카보네이트 염 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등) 및 바람직하게는 탄산칼륨 존재 하에, 대응하는 2-니트로페놀을 식 R-L[여기서, L은 이탈기(대표적으로는 메탄술포닐옥시)이고, R1은 2-프로피닐, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬로부터 선택된 기(이 기는 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있음), 또는 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)임]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 12 참조).
일반식 7의 화합물:
일반식 7의 화합물은 시판되거나 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, L이 플루오로이고, R1이 옥사졸-2-일이고 R2가 히드로인 일반식 7의 화합물(즉, 2-플루오로-1-옥사졸-2-일벤젠)은 2-플루오로벤조산 클로라이드를 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드와 반응시켜 2-플루오로-1-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)벤젠을 얻은 다음 산화시켜 제조할 수 있다. 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드와의 반응은 적합한 용매(예를 들면, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, DMF, 톨루엔, THF, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 벤젠) 중에서 50 내지 110℃, 대표적으로는 100 내지 110℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 2 내지 20시간 동안 적합한 염기, 대표적으로는 질소 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등, 바람직하게는 트리에틸아민) 존재하에 수행된다. 산화는 적합한 용매(예를 들면, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 데칼린, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 벤젠) 중에서 적합한 산화제(예를 들면, 과산화니켈 수화물, 이산화망간 등, 바람직하게는 과산화니켈 수화물) 존재하에 20 내지 150 ℃, 대표적으로는 50 내지 120 ℃에서, 바람직하게는 환류 온도에서 2 내지 40 시간 동안 수행할 수 있다. 이 단락에서 기재한 반응 단계들의 보다 세부적인 사항은 이하 실시예 15에서 제공된다.
추가의 방법:
R5가 일반식 (c)의 기이고 X가 CH(OH)이고, 한 개의 R8이 시스-히드록시이거나 또는 일반식 (d)의 기이고 한 개의 R8이 시스-히드록시인 일반식 I의 화합물은 각각 R5가 일반식 (a) 또는 (b)의 기이고 Z가 CH인 대응하는 일반식 I의 화합물을 히드록실화시켜 제조할 수 있다. 히드록실화는 적합한 수성 용매(예를 들면, DMSO, DMF 등의 수성 혼합물 9:1 내지 1:9, 바람직하게는 5:1 DMSO/물) 중에서, 0 내지 40 ℃, 대표적으로는 10 내지 25 ℃에서, 바람직하게는 약 20 ℃에서 4 내지 24시간 동안 산(예를 들면, 포름산, 트리플우오로아세트산 등) 및 N-브로모숙신이미드로 처리한 후, -10 내지 30 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃에서 10 내지 30분 동안 적합한 수성 염기(예를 들면, 중탄산나트륨 수용액, 중탄산칼륨, 인산일수소나트륨 등, 바람직하게는 중탄산나트륨 수용액)로 처리하여 수행할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 35 참조).
R6이 히드로인 일반식 I의 화합물은 R6이 벤질인 일반식 I의 화합물을 탈벤질화시켜 제조할 수 있다. 탈벤질화는 R6이 벤질인 일반식 3(a)의 화합물을 탈벤질화시키기 위해 상기한 바와 유사한 조건 하에 수행한다(추가의 세부 사항은 이하 실시예 32 참조).
R6이 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬 또는 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 또는 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)인 일반식 I의 화합물은 R6이 히드로인 일반식 I의 화합물과 적절한 알킬화제(예를 들면, 디메틸술페이트, 벤질 브로마이드, 4-메틸벤질 브로마이드, 시클로헥실메틸 브로마이드, 피리드-2-일메틸 클로라이드, 1,6-디메틸벤질 클로라이드, 4-클로로벤질 클로라이드, 피라진-2-일-메틸 브로마이드, 티엔-2-일메틸 브로마이드, 푸르-3-일메틸 브로마이드, 비페닐-2-일-메틸 브로마이드 등)를 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적으로는, 이 반응은 적합한 염기(예를 들면,테트라알킬암모늄 할라이드, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 등, 테트라알킬암모늄 히드록시드, 테트라알킬암모늄 클로라이드와 수산화칼륨, 탄산칼륨 등, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 존재 하에 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, THF, DME, DMF, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 THF) 중에서 10 내지 50 ℃, 대표적으로는 20 내지 25 ℃에서, 및 바람직하게는 약 20 ℃에서 1 내지 20시간 동안 수행한다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 33 참조).
R6이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 일반식 I의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 2,4,6-트리메틸피리딘, 디에틸아닐린, NMP, 적합한 용매들의 적절한 혼합물, 바람직하게는 2,4,6-트리메틸피리딘) 중에서, 100 내지 180 ℃, 대표적으로는 150 내지 175 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 4 내지 24시간 동안 적합한 구리원(예를 들면, 산화구리(I), 구리 브론즈, 브롬화구리(I) 등, 바람직하게는 산화구리(I)) 존재 하에 R6이 히드로인 일반식 I의 화합물을 적절한 알킬화제(예를 들면, 1-플루오로-4-요오도벤젠, 브로모벤젠, 2-브로모피리딘, 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
R7이 카바모일인 일반식 I의 화합물은 50 내지 100 ℃, 대표적으로는 70 내지 85 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 0.1 내지 96시간 동안 R7이 시아노인 일반식 I의 화합물을 산(예를 들면, 트리플루오로아세트산(TFA), 진한 황산, 적합한 산의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 TFA)으로 처리하여 제조할 수 있다(보다 세부적인 사항은 이하 실시예 34 참조).
R1이 아미노인 일반식 I의 화합물은 R1이 니트로인 일반식 I의 화합물을 가수소반응시켜 제조할 수 있다. 가수소반응은 적합한 알콜 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 적합한 알콜들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 에탄올) 중에서 적합한 촉매(예를 들면, 10% Pd/C, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐 등, 바람직하게는 10% Pd/C)와 함께 20 내지 40 ℃, 대표적으로는 20 내지 30 ℃에서 및 바람직하게는 약 25 ℃에서 및 15 내지 40 psi, 대표적으로는 15 내지 30 psi에서, 및 바람직하게는 약 15 psi에서 4 내지 24시간 동안 수행된다.
R1이 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노 또는 메틸술포닐아미노인 일반식 I의 화합물은 R1이 아미노인 일반식 I의 화합물과 아세트산무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드를 각각 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 디클로로메탄, 트리에틸아민, 적합한 용매들의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 피리딘) 중에서 0 내지 40 ℃, 대표적으로는 0 내지 10 ℃, 및 바람직하게는 약 0 ℃에서 0.5 내지 3시간 동안 수행된다.
R1, R2및(또는) R5가 히드록시인 일반식 I의 화합물은 R1, R2및(또는) R5가 메톡시인 일반식 I의 화합물을 탈메틸화시켜 제조할 수 있다. 탈메틸화는 적합한불활성 유기 용매(예를 들면, 디메틸 술폭시드(DMSO), NMP, HMPA, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMSO) 중에서 80 내지 180 ℃, 대표적으로는 100 내지 160 ℃에서 및 바람직하게는 환류 온도에서 2 내지 24시간 동안 적절한 탈메틸화제(예를 들면, 나트륨 시아나이드, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등, 바람직하게는 나트륨 시아나이드)와 함께 수행할 수 있다. 또 다르게는, 탈메틸화는 환류 온도에서 5 내지 20시간 동안 적합한 수성 산(예를 들면, 수성 브롬화수소산, 피리딘히드로클로라이드, 적합한 산의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 수성 브롬화수소산)과 함께 행할 수 있다. 상기한 바와 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 제조하였다:
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플푸오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온;
융점: 192 내지 194 ℃;
C19H22F4N4O4ㆍ(C2H2O2)1.5의 원소분석:
계산치: C, 48.39; H, 4.55; N, 9.03%;
실측치: C, 48.20; H, 4.67; N, 9.18%.
R2가 할로인 일반식 I의 화합물은 R2가 히드로인 일반식 I의 화합물을 할로겐화시켜 제조할 수 있다. 할로겐화는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF, DMSO, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), NMP, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 DMF) 중에서 0 내지 100 ℃, 대표적으로는 20 내지 60 ℃에서, 및 바람직하게는 약 20 ℃에서 1 내지 48시간 동안 적합한 할로겐화제(예를 들면, NCS, NBS, 등)와 함께 수행할 수 있다.
R2가 시아노인 일반식 I의 화합물은 R2가 할로인 일반식 I의 시아노-탈할로겐화에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, NMP, DMPU, DMF, 적합한 용매들의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 NMP) 중에서 불활성 분위기(예를 들면, 아르곤, 질소 등) 하에 150 내지 220 ℃, 바람직하게는 약 200 ℃에서 8 내지 24시간 동안 시안화구리(I)와 함께 수행된다.
일반식 I의 화합물은 일반식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 또 다르게는, 일반식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 일반식 I의 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조용으로 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 부분에 기재되어 있다. 또 다르게는, 일반식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 대응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 산 부가염 형태의 일반식 I와 화합물은 적합한 염기(예를 들면, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 일반식 I의화합물은 적합한 산(예를 들면, 염산 등)으로 처리하여 대응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
일반식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로라이드) 중에서 약 0 ℃에서 산화되지 않은 형태의 일반식 I의 화합물을 산화제(예를 들면, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리하여 제조할 수 있다. 또 다르게는, 일반식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
산화되지 않은 형태의 일반식 I의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80 ℃에서 환원제(예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리하여 일반식 I의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
당업계의 통상의 숙련인에게 명백한 바와 같이, 일반식 I의 화합물은 개개의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 부분입체이성질체인 이성질체들은 구별되는 물성(예를 들면, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 비유사성을 사용하여 용이하게 분리된다. 예를 들면, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 바람직하게는 용해도 차에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성시킴으로써 분리될 수 있다. 이어서 이성질체들을 부분입체이성질체의 분리에 대해 상기한 기술들 중의 하나를 사용하여 분리시키고, 라세미화를 야기시키지 않는 임의의 실용 수단에 의해 순수한 광학 이성질체를 분할제와 함께 회수한다. 광학 이성질체의 분할은 일반식 I의 화합물의 공유적 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행하지만, 해리가능한 복합체, 예를 들면 결정질 부분입체이성질체 염이 바람직하다. 적합한 분할 산에는 타르타르산, o-니트로타르트라닐산, 만델산, 말레산, 일반적인 2-아릴프로피온산 및 캄포르술폰산이 있다.
일반식 I의 화합물의 개개의 이성질체는 또한 직접 또는 선택적 결정화와 같은 방법에 의해 또는 당업계의 통상의 숙련인에게 공지된 기타 다른 방법에 의해 분리될 수 있다. 일반식 I의 화합물의 입체이성질체의 분할에 사용할 수 있는 기술들의 보다 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)]에서 찾아볼 수 있다. 또 다르게는, 일반식 I의 화합물의 개개의 이성질체는 출발 물질의 이성질체 형태를 사용하여 제조할 수 있다.
요약하면, 본 발명의 한 양상은
(a) 하기 일반식 3의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 일반식 2의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 알킬화시킨 다음 필요에 따라 보호기제거하는 단계; 또는
(b) 식 H-R5의 화합물을 하기 일반식 5의 화합물로 알킬화시키는 단계; 및
(c) 임의로, R6이 벤질인 일반식 I의 화합물을 추가로 탈벤질화시켜 R6이 히드로인 일반식 I의 화합물을 얻는 단계;
(d) 임의로, R6이 히드로인 일반식 I의 화합물을 추가로 알킬화시켜 R6이 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)인 일반식 I의 화합물을 얻는 단계;
(e) 임의로, 일반식 I의 화합물을 추가로 산화시켜 N-옥사이드 유도체를 얻는 단계;
(f) 임의로, 일반식 I의 화합물의 N-옥사이드 유도체를 산화되지 않은 형태로 추가로 환원시키는 단계;
(g) 임의로, 일반식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로, 일반식 I의 화합물의 염 형태를 비염 형태로 추가로 전환시키는 단계
를 포함하는, 하기 일반식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식 중,
R1은 아세틸아미노, 아미노, 시아노, 트리플루오로아세틸아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 니트로, 메틸술포닐아미노, 2-프로피닐옥시, 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-6)알킬옥시, (C3-6)시클로알킬옥시, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬옥시 및 (C1-4)알킬티오로부터 선택된 기; 또는 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 아릴옥시, 아릴(C1-4)알킬옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴(C1-4)알킬옥시로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고,
R2는 시아노, 할로, 히드로, 히드록시; 또는 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알킬옥시로부터 선택된 기이고,
R3및 R4는 모두 히드로 또는 메틸이거나, 또는 함께 에틸렌이고,
R5는 일반식
로부터 선택된 기이고, 이때
X는 C(O), CH2또는 CH(OH)이고,
Y는 CH2또는 CH(OH)이고,
Z는 N 또는 C(R9)(여기서, R9는 히드로, (C1-6)알킬 또는 히드록시임)이고,
R6은 히드로; 임의로 1 내지 3개의 할로 원자로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬로부터 선택된기; 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이고,
R7은 (C1-6)알카노일, 카바모일, 시아노, 디(C1-6)알킬아미노, 할로, 히드로, 히드록시, 히드록시이미노메틸, (C1-6)알킬술포닐, (C1-4)알킬티오; 임의로 할로, 히드록시 또는 (C1-6)알킬옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있는, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-6)알킬옥시 및 (C1-6)알킬옥시(C1-4)알킬로부터 선택된 기; 또는 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-4)알킬 및 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 선택된 기(여기서 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 시아노, (C1-6)알킬옥시, (C1-6)알킬 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있음)이거나 또는 R7및 R9는 함께 테트라메틸렌이고,
R8은 각각 독립적으로 히드로, 히드록시, 메틸 또는 에틸이고,
L은 이탈기이다.
상기한 임의의 방법에서, 일반식 I이란 Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이 본 발명의 개요에서 기재한 그들의 가장 광범위의 정의로 정의된 바와 동일한 일반식을 말하며, 상기 방법들은 바람직한 실시 태양에 특히 잘 적용된다.
실시예
실시예 1
1-(4-메톡시벤질)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 4-메톡시벤질이며 R7이 시아노인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
(Z)-1-시아노-2-에톡시-N-에톡시카보닐아크릴아미드 1 g(4.71 밀리몰), 4-메톡시벤질아민 1.29 g(9.42 밀리몰) 및 물 15 ml의 혼합물을 약 70 ℃에서 10분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 10N 염산(1 ml)으로 처리하였다. 고체를 수거하여 물로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 에탄올/클로로포름으로부터 재결정화시켜 1-벤질-5-시아노-1-(4-메톡시벤질)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 788 mg(3.06 밀리몰)을 얻었다.
실시예 2
5-프로프-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 프로프-2-일인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
무수 디에틸 에테르 27 ml 중의 나트륨 2.84 g(123.5 밀리몰)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 이소발레레이트 23.04 ml(153 밀리몰), 에틸 포르메이트 16.65 ml(206 밀리몰) 및 무수 디에틸 에테르 19 ml의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 0 ℃에서 냉각시키고, 25 ℃에서 24시간 동안 정치시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 티오올레아 5.95 g(78 밀리몰) 및 무수 에탄올 44 ml와 함께 환류하에 7시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 40ml 중에 용해시켰다. 용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 진한 염산으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 고체를 수거하여 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결정을 10% 수성 클로르아세트산 11 ml 중에 현탁시키고, 현탁액을 환류하에 8시간 동안 가열시킨 다음 냉각시켰다. 고체를 수거하여 에탄올로부터 재결정화시켜 5-프로프-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
융점: 284-286 ℃.
에틸 이소발레레이트를 메틸 메톡시아세테이트로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 2와 같이 진행시켜 5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 3
5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 히드록시메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
우라실 9 g(80.3 밀리몰), 파라포름알데히드 3 g 및 0.42 N 수산화칼륨 125 ml의 혼합물을 50 ℃에서 90시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물 350 ml로 희석시키고, 도웩스(Dowex?) 50 이온 교환 수지 30 g(H형, 100-200 메쉬)으로 교반시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 용적을 20 ml로 하고 냉장시켰다. 고체를 수거하여 물 50 ml로부터 재결정화시켜 5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 9.5 g(65.04 밀리몰)을 얻었다.
융점: 260-300 ℃(분해).
실시예 4
5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 히드록시이미노메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
우라실 6 g(53.5 밀리몰), 50% 수산화나트륨 12 ml(150 밀리몰) 및 클로로포름 5 ml의 혼합물을 환류하에 가열시키고, 추가의 클로로포름 20 ml를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열시킨 다음 물 흡입기를 사용하여 50 ℃에서 농축시켰다. 잔류물을 물 5 ml 중에 용해시키고, 5N 염산으로 처리하였다. 용액을 도웩스(Dowex?) 상에서 물로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드 1.79 g(11.2 밀리몰)을 얻었다.
2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드 1.79 g(12.8 밀리몰), 메탄올 35 ml 및 물 35 ml의 혼합물을 환류하에 가열시킨 다음 히드록실아민 히드로클로라이드 905 mg(13 밀리몰), 아세트산칼륨 1.28g(13 밀리몰) 및 물 15 ml의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고, 고체를 수거하고, 물로 세척하고, 물/메탄올로부터재결정화시켜 5-히드록시이미노메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 1.68 g(10.8 밀리몰)을 얻었다.
실시예 5
1-벤질 -5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 벤질이며 R7이 메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
티민 7.68 g(61 밀리몰), 벤질 브로마이드 10.55 g(61 밀리몰), 탄산칼륨 17.05 g(123 밀리몰) 및 DMF 90 ml의 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 500 ml에 붓고, 에틸 아세테이트(3×200 ml)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(5×100 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 벤질/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 1-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 9.4 g(43.9 밀리몰)을 얻었다.
융점 170-173 ℃.
벤질 브로마이드 및(또는) 5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 5와 같이 진행시켜 하기 일반식 3 및 4의 화합물을 얻었다:
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 피리드-4-일메틸 클로라이드로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 154-155 ℃)을 얻었고;
5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 194-195 ℃)을 얻었고; 6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 4-벤질-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(융점: 143-146 ℃)을 얻었고;
2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드로 대체시켜 1-벤질-2,4-디옥소-5(1H, 3H)-피리미딘카브알데히드를 얻었고;
6-시아노-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-6-시아노-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
4-메톡시벤질 브로마이드로 대체시켜 1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
2,4-디메틸벤질 브로마이드로 대체시켜 1-(2,4-디메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
2-메틸벤질 브로마이드로 대체시켜 1-(2-메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
비페닐-3-일메틸 브로마이드로 대체시켜 1-비페닐-3-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
시클로헥실메틸 브로마이드로 대체시켜 1-시클로헥실메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
피라진-2-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-피라진-2-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
피리드-4-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-피리드-4-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
피리드-3-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-피리드-3-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
푸르-2-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-푸르-2-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
푸르-3-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-푸르-3-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
티엔-2-일메틸 클로라이드로 대체시켜 1-티엔-2-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
메틸 요오다이드로 대체시켜 1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 6
1-메톡시메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 C(CH3)이고, R7이 메틸이며, 보호기가메톡시메틸인 보호된 일반식 4의 화합물의 제법이다.
티민 100 g(0.79 몰), 트리플루오로메탄 술폰산 2 ml(20 밀리몰) 및 HMDS 418 ml(1.98 밀리몰)의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반하면서 및 환류하에 잠시동안 가열시킨 다음 80 ℃에서 진공 하에 증류시켜 과량의 HMDS를 제거하였다. 혼합물을 트리플루오로메탄술폰산 1.5 ml(20 밀리몰)로 처리한 다음 메톡시메틸 아세테이트 88 ml(0.89 몰)를 반응 온도가 95 ℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 20분 동안 가열시킨 다음 진공 하에 증류시켜 부산물로서 생성된 트리메틸실릴 아세테이트를 제거하였다. 반응 혼합물을 이소프로판올 800ml에 붓고, 18시간 동안 교반시켰다. 고체를 수거하여 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 1-메톡시메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 116g(0.68 밀리몰)을 얻었다.
티민 및(또는) 메톡시메틸 아세테이트를 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 5와 유사하게 진행시켜 하기 일반식 4의 화합물을 얻었다:
5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 벤질 브로마이드로 대체시켜 1-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 187-189 ℃)을 얻었고; 5-메톡시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 벤질 브로마이드로 대체시켜 1-벤질-5-메톡시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 134-136 ℃)을 얻었고;
6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 벤질 브로마이드로 대체시켜 1-벤질-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 228-230 ℃)을 얻었고;
5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 벤질 브로마이드로 대체시켜 1-벤질-5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 172-174 ℃)을 얻었고;
2,2,2-트리플루오로에틸 p-톨루엔술포네이트로 대체시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 7
1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R7이 히드로이며, 보호기가 2-(트리메틸실릴에톡시)메틸벤질인 보호된 일반식 4의 화합물의 제법이다.
광유 중의 60% 수소화나트륨 2 g(50 밀리몰)의 용액을 헥산(2×20 ml)으로 세척하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액을 DMF 200 ml로 희석시킨 다음 우라실 5.6 g(50 밀리몰)을 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드로 처리하고 25 ℃로 가온시키고 4시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 물 500 ml로 희석시키고, 디에틸 아세테이트(4×100 ml)로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 1.8 g(7.4 밀리몰)을 얻었다.
융점: 120-122 ℃.
우라실 및(또는) 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드를 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 7과 같이 진행시켜 하기 보호된 일반식 4의 화합물을 얻었다:
5-프로프-2-일-2,4(1H,3H)피리미딘디온 및 디-3급-부틸 디카보네이트로 대체시켜 3급-부틸-5-프로프-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트을 얻었고;
5-메틸티오-2,4(1H,3H)피리미딘디온 및 디-3급-부틸 디카보네이트로 대체시켜 3급-부틸-5-메틸티오-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트을 얻었고;
5-푸르-2-일-2,4(1H,3H)피리미딘디온 및 디-3급-부틸 디카보네이트로 대체시켜 3급-부틸-5-푸르-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트을 얻었고;
5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)피리미딘디온으로 대체시켜 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 8
1- 및 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 4-플루오로페닐이며 R7이 메틸인 일반식 4의 화합물 및 R5가 일반식 (b)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 4-플루오로페닐이며 R7이 메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
티민 5 g(39.6 밀리몰), 1-플루오로-4-요오도벤젠 9.68 g(43.6 밀리몰), 산화구리(I) 6.24 g(43.6 밀리몰) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 200ml의 혼합물을 환류하에 12시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하면서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 300 ml로 희석시키고, 5% 황산(5×300 ml)으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 212-214 ℃) 1.85 g(9.2 밀리몰) 및 3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 229-231 ℃) 2.39 g(10.2 밀리몰)을 얻었다.
1-플루오로-4-요오도벤젠을 브로모벤젠으로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 8과 같이 진행시켜 5-메틸-1-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 200-202 ℃) 및 5-메틸-3-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 258-260 ℃)을 얻었다.
실시예 9
3-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R5가 일반식 (b)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 벤질이며 R7이 메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
1,3-디벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 2 g(6.5 밀리몰), 5% 탄소상의 팔라듐 3 g 및 0.4N 암모늄 포르메이트(메탄올 중의 250 ml)의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
융점: 208-210 ℃.
1,3-디벤질-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온을 상이한 출발물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 9와 같이 진행시켜 하기 일반식 4의 화합물을 제조하였다:
2,4-디벤질-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-벤질-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온(융점 141-142 ℃)을 얻었고; 1,3-디벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1,3-디벤질-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-6-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 10
1-벤질-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온
다음은 R5가 일반식 (c)의 기이고, X가 C(O)이고, R6이 벤질이며 각 R8이 메틸인 일반식 4의 화합물의 제법이다.
나트륨 메톡시드 0.343 g(14.9 밀리몰), 벤질우레아 1.6 g(10.6 밀리몰), 디에틸 디메틸말로네이트 1.9 g(10 밀리몰) 및 메탄올 15 ml의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 물 30 ml와 함께 5 ℃에서 교반시킨 다음 염산을 첨가하였다. 고체를 수거하여 물로 세척하고, 건조시켜 1-벤질-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온을 얻었다.
융점: 136-137 ℃.
실시예 11
4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로메톡시이고, R2가 4-위치의 플루오로인 일반식 6의 화합물의 제법이다.
트리플루오로메탄올 88 g(64 ml, 88 몰)의 용액을 1,2-디메톡시에탄 145 ml 중의 칼륨 3급-부톡시드 98.8 g(0.88 몰)의 슬러리에 반응 온도가 11℃ 미만으로 유지되도록 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1.5시간 동안 냉각시키고 -10 ℃에서 2.5시간에 걸쳐 1,2-디메톡시에탄 150 ml 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠 135 g(0.85 몰)의 용액에 첨가하였다. -10 ℃에서 1시간 동안 냉각시킨 다음 인산이수소칼륨 수용액 13 g(130 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온시키고, 고상의 인산이수소칼륨 7 g을 첨가하였다. 혼합물을 3급-부틸 에테르 600 ml 및 물 300 ml로 희석시키고, 유기상을 분리하여 메틸 3급-부틸 에테르 100 ml로 희석시키고, 물(2×400 ml)로 세척하고, 셀라이트 2 g을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켜 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니트로벤젠 13 g(57.2 밀리몰)을 얻었다.
에틸 아세테이트 3 ml 중의 20% 탄소상의 팔라듐 30 mg의 슬러리를 교반하면서 17시간 동안 가수소반응시킨 다음 에틸 아세테이트 6 ml 중의 4-플루오로-2-트리플루오로에톡시니트로벤젠 3 g(13 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 16시간 동안 가수소반응시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고 에틸 아세테이트 10 ml로 세척하고, 4.3 M 염화수소 3 ml(이소프로판올 중의 13 밀리몰)로 희석시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25 ml 중에 용해시키고, 슬러리를 농축시키고 에틸 아세테이트 25 ml로 희석시키고, 재농축시키고 에틸 아세테이트 5 ml로 희석시켰다. 슬러리를 17시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 10 ml로 희석시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 고체를 수거하여 에틸 아세테이트 3 ml로 세척하고 진공 하에 60 ℃에서 건조시켜 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린 히드로클로라이드 2.5g(10.4 밀리몰)을 얻었다.
융점: 203-204 ℃.
실시예 12
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로메톡시이고, R2가 히드로인 일반식 6의 화합물의 제법이다.
2-니트로페놀 18.8 g(135 밀리몰), 2,2,2-트리플루오로에틸 파라-톨루엔술포네이트 34.36 g(135 밀리몰), 탄산칼륨 18.7 g(135 밀리몰) 및 DMF 200 ml의 혼합물을 140 ℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 600 ml로 희석시키고, 에테르/헥산(1:13×400 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨(3×100 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 여과시키고 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-니트로벤젠 27 g(117 밀리몰)을 오일로서 얻었다.
1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-니트로벤젠 15 g(68 밀리몰), 산화백금 수화물 100 mg 및 무수 에탄올 80 ml의 혼합물을 25 ℃ 및 15 psi의 압력에서 교반하면서 18시간 동안 가수소반응시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린 10.4 g(54.5ㆍ몰)을 얻었다.
융점: 49-50 ℃.
실시예 13
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로메톡시이고, R2가 히드로인 일반식 2의 화합물의 제법이다.
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린 2.85 g(14.9 밀리몰), 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 2.66 g(14.9 밀리몰), 탄산칼륨 2.06 g(14.9 밀리몰), 요오드화나트륨 0.45 g(3 밀리몰) 및 비스(2-메톡시에틸)에테르 7.3 ml의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 수산화암모늄으로 처리하고, 물 30 ml에 붓고, 에틸 아세테이트(3×30 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2×30 ml) 및 염수(1×30 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)로용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 2.93 g(11.2 몰)을 얻었다.
융점: 107-108 ℃.
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린을 상이한 출발 물질로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 13과 같이 진행시켜 하기 일반식 2의 화합물을 제조하였다:
4-클로로-2-메톡시아닐린으로 대체시켜 1-(4-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진을 오일로서 얻었고;
4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시켜 1-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진을 발포체로서 얻었고; 4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시키고 알콜 중의 염산 용액으로부터 재결정화시켜 1-[4-플우오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 히드로클로라이드(융점: 206-208 ℃)를 얻었고;
5-플루오로-2-메톡시아닐린으로 대체시켜 1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진(융점: 181-183 ℃)을 얻었고;
4-플루오로-2-에톡시아닐린으로 대체시켜 1-(4-플루오로-2-에톡시페닐)-피페라진을 오일로서 얻었고;
2-(트리플루오로메톡시)아닐린으로 대체시켜 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-피페라진을 오일로서 얻었고;
4-플루오로-2-메톡시아닐린으로 대체시키고 알콜 중의 염산 용액으로부터 재결정화시켜 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐]피페라진 히드로클로라이드(융점: 202-204℃)를얻었고;
5-클로로-2-메톡시아닐린으로 대체시켜 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-디페라진을 얻었고;
5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시켜 1-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진을 얻었고;
2-아미노비페닐로 대체시켜 1-비페닐-2-일피페라진을 오일로서 얻었고;
4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시키고 알콜 중의 염산 용액으로부터 재결정화시켜 1-[4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 (융점 215 ℃(분해))를 얻었고;
4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시켜 1-[4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진을 얻었고;
2-트리플루오로메틸아닐린으로 대체시켜 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-피페라진을 얻었고;
2-n-프로필아닐린으로 대체시켜 1-(2-n-프로필페닐)-피페라진(융점: 213-215 ℃)을 얻었고;
2-네오펜톡시아닐린으로 대체시켜 1-(2-네오펜톡시페닐)-피페라진을 얻었고;
2-(2-프로피닐옥시)아닐린으로 대체시켜 1-[2-(2-프로피닐옥시)페닐]-피페라진을 얻었고;
2-시클로프로필아닐린으로 대체시켜 1-(2-시클로프로필페닐)-피페라진디히드로클로라이드(융점: 124-133 ℃)를 얻었고;
2-벤질아닐린으로 대체시켜 1-(2-벤질페닐)피페라진을 얻었고;
N-(2-아미노페닐)아세트아미드로 대체시켜 N-(2-피페라진-1-일페닐)-아세트아미드를 얻었고;
N-(2-아미노페닐)트리플루오로아세타미드로 대체시켜 N-(2-피페라진-1-일-페닐)트리플루오로아세타미드를 얻었고;
4-메틸-2-메톡시아닐린으로 대체시켜 1-(4-메틸-2-메톡시페닐)-피페라진(융점: 207-224 ℃)을 얻었고;
2-브로모-4-플루오로아닐린으로 대체시켜 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)피페라진을 얻었고;
2,4-디(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린으로 대체시켜 1-[2,4-디(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진을 얻었고;
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-메틸아닐린으로 대체시켜 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-메틸페닐]피페라진을 얻었다.
실시예 14
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 4-위치의 플루오로인 일반식 2의 화합물의 제법이다.
비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 14.3 g(80 밀리몰), 실시예 11에서와 같이 제조된 2-(4-플루오로-2,2,2-트리플루오로에톡시아닐린 히드로클로라이드 20 g(81 밀리몰), o-디클로로벤젠 40 ml 및 n-헥사놀 4 ml의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 100 ml로 서서히 희석시키고, 25 ℃로 냉각시켰다. 고체를 수거하여 에틸 아세테이트 20 ml로 세척하고, 60 내지 65 ℃에서 진공 하에 건조시켜 1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 디히드로클로라이드 20.1 g(56.4 몰)을 얻었다.
융점: 208-210 ℃.
실시예 15
2-플루오로-1-옥사졸-2-일벤젠
다음은 L이 플루오로이고, R1이 옥사졸-2-일이고, R2가 히드로인 일반식 7의 화합물의 제법이다.
2-플루오로벤조산 4.5 g(32.14 밀리몰), 옥살릴 클로라이드 4.1ml(48.2 밀리몰), DMF 2 방울 및 메틸렌 클로라이드 40 ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 약 12시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 5.7 g(28 밀리몰), 트리에틸아민 21 ml(160 밀리몰) 및 벤젠 200 ml의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열시키고, 25 ℃로 냉각시킨 다음 추가로 12시간 동안 교반시키고 물로 희석시켰다. 수성층을 분리하여 메틸렌 클로라이드(2×50ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 2-플루오로-1-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일)벤젠 1.96 g(11.9 밀리몰)을 얻었다.
2-플루오로-1-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)벤젠 4.5 g(27.3 밀리몰), 과산화니켈 수화물 7 g 및 벤젠 40 ml의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 여과시키고 회전 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 2-플루오로-1-옥사졸-2-일벤젠 0.5 g(3.07 밀리몰)을 얻었다.
실시예 16
1-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진
다음은 R1이 옥사졸-2-일이고, R2가 히드로인 일반식 2의 화합물의 제법이다.
N-벤질피페라진 3.56 g(20.2 밀리몰) 및 THF 25 ml의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M) 7.6 ml(19 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하면서 냉각시키고, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 다음 0 ℃로 냉각시키고, 2-플루오로-1-옥사졸-2-일벤젠 1.1 g(6.75 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 가온시킨 다음 90분 동안 교반시키고 물로 희석시켰다. 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트(3×30 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 4-벤질-1-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진 0.805 g(2.52 밀리몰)을 얻었다.
앞 단락에서 얻은 4-벤질-1-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진 0.906 g(2.84 밀리몰), 10% 탄소 상의 팔라듐 및 메탄올 20 ml의 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에서 25 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고, 회전 증발로 농축시켜 1-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진 0.480 g(2.1 밀리몰)을 얻었다.
2,4-디플루오로-1-옥사졸-2-일-벤젠으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 16과 같이 진행시켜 1-(4-플루오로-2-옥사졸-2-일페닐)피페라진을 얻었다.
실시예 17
1-(2-피롤-1-일페닐)피페라진
다음은 R1이 피롤-1-일이고, R2가 히드로인 일반식 2의 화합물의 제법이다.
1-클로로-2-니트로벤젠 6.54 g(41.5 밀리몰), 피페라진-1-카복스알데히드 4.7 g(41.5 밀리몰) 및 DMF 18 ml의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3회). 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(98:2)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 4-벤질-(2-니트로페닐)피페라진-1-카브알데히드 3.2g(13.7 밀리몰)을 얻었다.
앞 단락에서 얻은 4-벤질-(2-니트로페닐)피페라진-1-카브알데히드 3.57 g(15.2 밀리몰), 10% 탄소 상의 팔라듐 및 에탄올 50 ml의 혼합물을 수소분위기(15 psi) 하에서 25 ℃에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 4-(2-아미노페닐)피페라진-1-카브알데히드 2.91 g(14.1 밀리몰)을 얻었다.
융점: 129-133 ℃.
4-(2-아미노페닐)피페라진-1-카브알데히드 1.27 g(6.2 밀리몰), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 1.13 g(8.6 밀리몰) 및 진한 아세트산 4 ml의 혼합물을 환류하에 1.75시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시키고, 물/얼음으로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 수성 수산화나트륨에 이어 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(97.5:2.5)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 4-(2-피롤-1-일페닐)피페라진-1-카브알데히드 1.12 g(4.4 밀리몰)을 오일로서 얻었다.
4-(2-피롤-1-일페닐)피페라진-1-카브알데히드 1.12 g(4.4 밀리몰), 수산화나트륨 440 mg(11 밀리몰) 및 메탄올 10 ml의 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 약 25 ℃로 냉각시킨 다음 물 20 ml와 디클로로에탄 30 ml 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하여 디클로로에탄(3×30 ml)으로 추출하였다. 합한 디클로로에탄올 염수로 세척하고, 건조시켰다(K2CO3) 잔류물을 실리카겔 상에서 1 내지 5% 메탄올/0.1% 트리메틸아민/디클로로에탄의 구배로 용출시키면서 컬럼크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-(2-피롤-1-일-페닐)피페라진 0.77 g(3.4 밀리몰)을 얻었다.
1-클로로-2-니트로벤젠을 4-클로로-3-니트로톨루엔으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 17과 같이 진행시켜 1-(4-메틸-2-피롤-1-일페닐)피페라진을 얻었다.
실시예 18
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-히드록시페닐]피페라진
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 히드로인 일반식 2의 화합물의 제법이다.
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]피페라진 1.87g(6.4 밀리몰) 및 48% 수성 브롬화수소산 5 ml의 혼합물을 환류하에 17 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다옴 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 약 55 ℃에서 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 고체를 수거하여 차가운 에탄올(3×10 ml)로 세척하고, 약 80 ℃에서 진공 하에 건조시켜 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-히드록시페닐]피페라진 히드로브로마이드를 얻었다.
융점: 190-194 ℃.
C12H14F3N2O2ㆍ(HBr)0.5ㆍH2O의 원소분석:
계산치: C, 43.00; H, 5.27; N, 8.37%;
실측치: C, 43.41; H, 4.97; N, 8.36%.
실시예 19
1-메톡시메틸-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 L이 클로로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R7이 메틸이며, 보호기가 메톡시메틸인 일반식 3의 화합물의 제법이다.
실시예 6에서와 같이 제조된 1-메톡시메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 115 g(0.68 몰), 수산화나트륨 29.7 g(0.74 몰), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 10.9 g(30 밀리몰) 및 DMF 350 ml의 혼합물을 25 내지 35 ℃에서 거의 균질한 용액이 얻어질 때까지 격렬하게 교반하면서 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 73.5 ml(0.75 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 35 ℃에서 교반하면서 16시간 동안 가열시킨 다음 에틸 아세테이트 250 ml와 물 600 ml 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(4×50 ml)로 추출시키고, 합한 추출물을 묽은 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에 농축시켜 1-메톡시메틸-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 154.5 g(0.63 밀리몰)을 오일로서 얻었다.
1-메톡시메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 19와 같이 진행시켜 하기 일반식 3의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 얻었다:
1-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 48-50 ℃)을 얻었고;
4-벤질-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
2-벤질-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 4-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
1-(4-메톡시벤질)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(4-메톡시벤질)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-벤질-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-벤질-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
3-벤질-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
5-메틸-1-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-3-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-클로로프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-비페닐-3-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-비페닐-3-일메틸-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-(2-메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(2-메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-(2,4-디메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(2,4-디메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-시클로헥실메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-시클로헥실메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-1-피라잔-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피라잔-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘디온-카브알데히드로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드를 얻었고;
1-푸르-2-일-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-푸르-2-일-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-1-티엔-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-티엔-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-푸르-3-일-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-푸르-3-일-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-1-피리드-4-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-2,4 (1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-1-피리드-3-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-3-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
5-메틸-1-피리드-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-3-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 72-74℃)을 얻었고;
3-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-벤질-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 100-101℃)을 얻었고;
5-히드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-히드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4 (1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3급-부틸 5-프로프-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시켜 3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-프로프-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘-카복실레이트를 얻었고;
1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3급-부틸 5-메틸티오-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시켜 3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-메틸티오-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘-카복실레이트를 얻었고;
3급-부틸 5-푸르-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시켜 3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-푸르-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘-카복실레이트를 얻었다.
실시예 20
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2.4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 L이 클로로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 메틸인 일반식 3의 화합물의 제법이다.
1-메톡시메틸-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 40.4 g (0.16 몰) 및 이소프로판올 200 ml의 혼합물을 60 ℃로 가열시키고, 반응 혼합물이 온화한 환류하에 남아있도록 하는 속도로 환류하는 진한 염산 200 ml에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열시킨 다음 증류시켜 메탄올 부산물을 제거하였다. 혼합물을 92 ℃에서 4.5시간 동안 가열시키고, 25 ℃로 냉각시키고, 물 650 ml에 붓고, 수산화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트(5×300 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔/이소프로판올(10:1, 55 밀리몰)로부터 재결정화시키고, 고체를 수거하여 헥산으로 세척하고, 60 ℃에서 건조시켰다(제1 수득물 15 g). 모액을 농축시키고 고체를 수거하여 건조시키고(제2 수득물), 제1 수득물과 합하여 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 19.8g을 얻었다.
융점: 145-147℃.
실시예 21
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 L이 클로로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 메틸인 일반식 3의 화합물의 제법이다.
실시예 19에서와 같이 제조된 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 1 g(3.41 밀리몰), 10% 탄소 상의 팔라듐 1 g 및 0.1 M 암모늄 포르메이트/메탄올 340 ml의 혼합물을 환류 온도에서 아르곤 하에 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 0.52 g(2.57 밀리몰)을 얻었다.
융점: 117-121℃.
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 21과 같이 진행시켜 하기 일반식 3의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 얻었다:
4-벤질-2-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
2-벤질-2-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 4-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
3-벤질-1-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-벤질-5-메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시켜 5-메틸-2,4,6(1H,3H, 5H)-피리미딘프리온을 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 22
1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-
일메틸)시클로프로프-1-일메틸 메탄술포네이트
다음은 L이 메탄술포닐옥시이고, R3및 R4가 함께 테트라메틸렌이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이며, R6이 벤질이며 R7이 메틸인 일반식 3의 화합물의 제법이다.
1-시아노-1-프로판카복실산 2 g(18 밀리몰), 무수 트리에틸아민 3.3 ml(23.5 밀리몰) 및 THF 25 ml의 혼합물을 -5 내지 0 ℃로 냉각시키고, 클로로포르메이트 1.7 ml(21.5 밀리몰) 및 THF 10 ml의 혼합물을 반응 혼합물의 온도가 -5 내지 0 ℃를 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 여과시켰다(THF(5×10 ml)로 세척해낸다). 합한 추출물들을 아르곤 하에 0 ℃로 냉각시키고, 10 ℃ 미만에서 물(12.5 ml) 및 수소화붕소나트륨 2.04g(53.9 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반시키고, 10% 염산으로 처리하고 농축시켰다. 잔류 혼합물을 10% 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 및 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(7:3)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-시아노-프로프-1-일메탄올 1.16g(11.9 몰)을 오일로서 얻었다.
앞 단락에서와 같이 얻은 1-시아노시클로프로프-1-일메탄올 4.31 g(44.4 몰), 트리에틸아민 9.04 ml(64.8 ml) 및 메틸렌 클로라이드 78 ml의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 4.67 ml(59.9밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 교반하면서 3시간 동안 냉각시킨 다음 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켜 1-시아노-시클로프로프-1-일메틸 메탄술포네이트를 얻었다.
1-시아노시클로프로프-1-일메틸 메탄술포네이트 및 DMF 78ml의 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 9.1 g(42.2 밀리몰), 60% 수소화나트륨 1.95 g(48.8 밀리몰) 및 DMF 117 ml의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 55 ℃에서 20시간 가열시킨 다음 물 20 ml 및 포화 염화암모늄 20 ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물에 이러 염수로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켰다. 잔유물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-벤질-3-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 10.4 g(35.2 몰)을 오일로서 얻었다.
1-벤질-3-(1-시아노시클로프로프-1-일메틸)-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 10.4 g(35.2 몰), 아세트산 37.4 ml 및 진한 염산 164.4 ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 150 ml로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 추출물을 5% 수산화나트륨(3x)으로 추출하였다. 합한 수성상을 10% 염산으로 처리하고 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켜1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)-1-시아노프로판카복실산 11.03 g(35.1 밀리몰)을 얻었다.
1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)-1-시아노프로판카복실산 11 g(35 밀리몰), 트리에틸아민 6.46ml(45.6 밀리몰) 및 THF 138 ml의 혼합물을 아르곤 하에서 0 ℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 3.23 ml(42 밀리몰) 및 THF 20 ml의 혼합물을 반응 혼합물의 온도가 0 ℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 2 ℃에서 30분 동안 교반하면서 냉각시킨 다음 여과시켰다(THF (3×50 ml)로 세척해냄). 합한 여액을 아르곤 하에 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃ 미만에서 수소화붕소나트륨 3.29 g(87 밀리몰) 및 물 23.3. ml의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 물 20 ml로 희석시키고, 10% 염산으로 처리하고, 염수 40 ml로 희석시키고 에틸 아세테이트(4×100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(7:3)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)시클로프로프-1-일메탄올 9.52 g(31.7 밀리몰)을 얻었다.
융점: 81.5 ℃
1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)시클로프로프-1-일메탄올 1.95 g(6.5 밀리몰), 트리에틸아민 1.32 ml(9.5 밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 20 ml의 혼합물을 아르곤 하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 0.69 ml(8.85 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 냉각시킨 다음 물 20 ml로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 추출물을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)시클로프로프-1-일메틸메탄술포네이트를 얻었다.
실시예 23
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-
(1H,3H)-피리미딘-1-일메틸피리딘 1-옥사이드
다음은 L이 클로로이고, Z가 CH이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, R6이 1-옥시도피리드-4-일메틸이며 R7이 메틸인 일반식 3의 화합물의 제법이다.
실시예 4에서와 같이 제조한 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온 0.54 g(1.84 밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 20 ml의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(기술 등급) 0.55 g(2.2 밀리몰)으로 처리하고, 10시간 동안 교반시킨 다음 수성 중탄산나트륨 20 ml와 메틸렌 클로라이드 50 ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 10% 황산나트륨(1×10 ml) 및 염수(1×10ml)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-1-일메틸피리딘 1-옥사이드 0.53 g(1.7 밀리몰)을 얻었다.
실시예 24
3-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2가 4-위치의 클로로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이며 R7이 메틸인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 19에서와 같이 제조한 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 223 g(0.98 밀리몰) 및 실시예 12에서와 같이 제조한 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)피페라진 200 mg(0.98 밀리몰)의 혼합물을 180 내지 190 ℃에서 교반하면서 2시간 동안 가열시키고, 25 ℃로 냉각시킨 다음 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/(메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄-60:10:1)(7:3)으로 용출시키면서 제조용 박층 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다. 유리 염기를 메탄올 중의 염화수소 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 182 내지 184℃;
C19H25ClN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.25; H, 5.92; N, 11.84%;
실측치: C, 48.55; H, 5.81; N, 11.85%.
4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 및(또는) 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 24와 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 얻었다:
1-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 180 내지 182 ℃;
C20H24ClN4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 49.19; H, 4.84; N, 9.57%;
실측치: C, 49.29; H, 4.78; N, 9.40%
를 얻었고;
1-(2-푸르-2-일페닐)피페라진 및 1-3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시키고, 알콜 중의 옥살산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-푸르-2-일페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트(융점: 225 내지 226 ℃)를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진 및 1-3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시키고, 알콜 중의 브롬화수소산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 265 내지 268 ℃;
C18H23FN4O3ㆍHBr의 원소분석:
계산치: C, 41.24; H, 4.81; N, 10.69%;
실측치: C, 41.44; H, 4.91; N, 10.61%
를 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플우오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-메틸티오-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 183 내지 186 ℃(분해);
C20H25F4N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 46.83; H, 4.91; N, 10.92%;
실측치 C, 46.91; H, 5.01; N, 10.78%
를 얻었고;
1-[4-플우오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3급-부틸3-(3-클로로프로필)-5-프로프-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시켜 3-{3-[4-(2-(4-플루오로-2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-프로프-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 204 내지 206 ℃;
C22H28F4N4O3ㆍ(HCl)1.5ㆍ(H2O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 49.28; H, 5.73; N, 10.45%;
실측치: C, 49.57; H, 5.62; N, 10.42%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플우오로에톡시)페닐]피페라진 및 3급-부틸 3-(3-클로로프로필)-5-푸르-2-일-2,4-디옥소-(1H,3H)-1-피리미딘카복실레이트로 대체시키고, 알콜 중의 옥살산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-푸르-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트,
융점: 202 내지 206 ℃;
C23H25F3N4O2ㆍC2H2O4의 원소분석:
계산치: C, 52.81; H, 4.78; N, 9.85%;
실측치: C, 52.68; H, 4.89; N, 9.61%
를 얻었다.
실시예 25
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의기이고, Z가 CH이고, R6이 벤질이며 R7이 메틸인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 19에서와 같이 제조한 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 550 mg(1.87 밀리몰), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 367 g(1.87 밀리몰), 요오드화나트륨 623 g(3.75 밀리몰), 탄산칼륨 260 mg(1.81 밀리몰) 및 아세토니트릴 50 ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 200 ml에 붓고 메틸렌 클로라이드(3×100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 800 mg(1.78 밀리몰)을 오일로서 얻었다. 유리 염기를 알콜 중의 염산 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 195 내지 198 ℃;
C26H32N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 59.88; H, 6.57; N, 10.74%;
실측치: C, 59.71; H, 6.64; N, 10.73%.
3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및(또는) 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 25와 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제조하였다:
3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 209 내지 211 ℃;
C26H32N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 59.88; H, 6.57; N, 10.74%;
실측치: C, 59.85; H, 6.57; N, 10.70%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 87 내지 89 ℃;
C27H31F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 55.91; H, 6.08; N, 9.66%;
실측치: C, 56.20; H, 5.96; N, 9.33%
를 얻었고;
1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 165 내지 167 ℃;
C26H31FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 57.88; H, 6.16; N, 10.38%;
실측치: C, 57.67; H, 6.20; N, 10.30%
를 얻었고;
1-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 156 내지 158 ℃;
C27H30F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 55.07; H, 5.22; N, 8.29%;
실측치: C, 55.22; H, 5.16; N, 8.30%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 239 내지 241 ℃;
C27H34N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 60.55; H, 6.77; N, 10.46%;
실측치: C, 60.33; H, 6.79; N, 10.37%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 178 내지 180℃;
C26H31FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 57.50; H, 6.20; N, 10.32%;
실측치: C, 57.42; H, 6.14; N, 10.13%
를 얻었고;
1-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 184 내지 186℃;
C26H31ClN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 55.86; H, 5.96; N, 10.00%;
실측치: C, 55.53; H, 5.85; N, 9.95%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 240 내지 241 ℃;
C26H29F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 54.26; H, 5.43; N, 9.73%;
실측치: C, 53.97; H, 5.40; N, 9.59%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-5-시아노-1-(4-메톡시벤질)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 5-시아노-1-(4-메톡시벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}- 2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 248 내지 249 ℃(분해);
C27H31N5O4ㆍ(HCl)1.5의 원소분석:
계산치: C, 57.67; H, 6.18; N, 12.46%;
실측치: C, 57.68; H, 6.02; N, 12.36%
를 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 145 내지 146℃;
C27H30F4N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 57.22; H, 5.26; N, 8.61%;
실측치: C, 57.07; H, 5.28; N, 8.46%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로)-프로필-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-(2,4-디메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 113 내지 115 ℃;
C29H37F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 55.04; H, 6.16; N, 8.85%;
실측치: C, 55.33; H, 6.00; N, 8.64%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로)-프로필-1-(2-메톡시벤질)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-(2-메틸벤질)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 172 내지 174℃;
C28H34F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 57.93; H, 6.16; N, 9.65%;
실측치: C, 57.86; H, 6.02; N, 9.55%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 202 내지 204 ℃;
C28H36N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 65.30; H, 7.28; N, 10.88%;
실측치: C, 65.07; H, 7.24; N, 10.74%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 183 내지 185 ℃;
C27H34N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 60.55; H, 6.77; N, 10.46%;
실측치: C, 60.40; H, 6.86; N, 10.25%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-비페닐-3-일-메틸-3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-비페닐-3-일메틸-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 93 내지 94 ℃;
C33H35F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 63.06; H, 5.77; N, 8.92%;
실측치: C, 61.66; H, 5.90; N, 8.50%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필-1-벤질-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 180 내지 181℃;
C28H33F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 58.56; H, 6.11; N, 9.76%;
실측치: C, 58.83; H, 6.11; N, 9.77%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-3-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 210 내지 212 ℃;
C26H31FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 57.88; H, 6.16; N, 10.38%;
실측치: C, 57.50; H, 6.18; N, 10.62%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 221 내지 222 ℃;
C28H33F3N4O3ㆍ(HCl)1.1의 원소분석:
계산치: C, 58.37; H, 6.06; N, 9.72%;
실측치: C, 58.38; H, 5.96; N, 9.58%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-3-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 168 내지 169℃;
C27H31F3N4O3ㆍ(HCl)1.9의 원소분석:
계산치: C, 55.01; H, 5.69; N, 9.50%;
실측치: C, 54.95; H, 5.59; N, 9.43%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-시클로헥실메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-시클로헥실메틸-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 130 내지 132 ℃;
C27H37F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 57.99; H, 6.88; N, 10.02%;
실측치: C, 58.01; H, 6.80; N, 9.87%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-피라진-2-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의용액으로 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-1-피라진-2-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 149 내지 151 ℃;
C25H29F3N6O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 53.08; H, 5.44; N, 12.81%;
실측치: C, 52.87; H, 5.13; N, 12.83%
를 얻었고;
1-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 194 내지 195℃;
C26H31ClN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 55.63; H, 6.03; N, 9.98%;
실측치: C, 55.82; H, 5.94; N, 9.85%
를 얻었고;
1-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-벤질-1-(3-{4-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 251 내지 252 ℃;
C27H30F3ClN4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 53.55; H, 5.49; N, 9.25%;
실측치: C, 53.74; H, 5.26; N, 9.37%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐)피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 178 ℃;
C29H35F3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 59.03; H, 6.32; N, 9.49%;
실측치: C, 59.08; H, 6.26; N, 9.52%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 125 내지 127 ℃;
C27H28F6N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 52.65; H, 4.91; N, 9.10%;
실측치: C, 52.44; H, 4.79; N, 8.92%
를 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘-카브알데히드으로 대체시키고 알콜 중의 푸마르산의 용액으로 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드 푸마레이트,
융점 198 ℃;
C26H30N4O4ㆍ(C4H4O4)0.5의 원소분석:
계산치: C, 64.37; H, 6.16; N, 10.72%;
실측치: C, 64.07; H, 6.25; N, 11.12%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-시아노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 142 내지 143℃;
C27H28F3N5O3ㆍ(HCl)1.2ㆍ(H2O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 57.50; H, 5.18; N, 12.42%;
실측치: C, 55.93; H, 5.22; N, 11.94%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-푸르-2-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-푸르-2-일-메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 132 내지 134 ℃;
C25H29F3N4O4ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 51.81; H, 5.39; N, 9.66%;
실측치: C, 51.89; H, 5.44; N, 9.55%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 225 내지 226 ℃;
C20H22F6N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 43.06; H, 4.43; N, 10.04%;
실측치: C, 43.12; H, 4.59; N, 9.81%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 212 내지 213 ℃;
C21H27F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 49.12; H, 5.69; N, 10.91%;
실측치: C, 48.97; H, 5.68; N, 10.77%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 196 내지 197 ℃;
C19H25FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 49.79; H, 6.16; N, 12.22%;
실측치: C, 50.13; H, 6.37; N, 12.27%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-3-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-3-벤질-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 125 내지 127 ℃;
C28H33F3N4O3ㆍC2H2O2의 원소분석:
계산치: C, 58.62; H, 5.84; N, 8.55%;
실측치: C, 58.63; H, 5.67; N, 8.42%
를 얻었고;
1-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-{4-[4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드, 융점: 205 내지 206 ℃;
C20H24ClF3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 43.53; H, 5.10; N, 10.15%;
실측치: C, 43.77; H, 5.10; N, 10.13%
를 얻었고;
1-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-{3-[4-(4-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 154 내지 155 ℃;
C19H25ClN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 44.05; H, 6.37; N, 10.81%;
실측치: C, 44.26; H, 6.08; N, 10.46%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-티엔-2-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-1-티엔-2-일-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 103 내지 106 ℃;
C25H29SF3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.03; H, 5.48; N, 9.89%;
실측치: C, 53.25; H, 5.31; N, 9.52%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-벤질-(3-클로로프로필)-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카브알데히드 푸마레이트,
융점: 175 ℃;
C27H29F3N4O4ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 57.58; H, 5.14; N, 8.66%;
실측치: C, 57.42; H, 5.13; N, 8.61%
를 얻었고;
1-[4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 232 내지 242 ℃;
C20H25F3N4O4ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 49.63; H, 5.59; N, 11.02%;
실측치: C, 49.62; H, 5.65; N, 10.66%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-푸르-3-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-푸르-3-일-메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 128 내지 131 ℃;
C25H29F3N4O4ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 50.26; H, 5.57; N, 9.38%;
실측치: C, 50.55; H, 5.25; N, 9.22%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플우오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 201 내지 203 ℃;
C21H27F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 53.95; H, 5.61; N, 10.06%;
실측치: C, 53.92; H, 5.71; N, 10.00%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 디(3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-1-피리드-4-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온) 푸마레이트,
융점: 210 내지 212 ℃;
(C25H31N5O3)2ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 66.33; H, 6.59; N, 13.68%;
실측치: C, 63.49; H, 6.65; N, 13.58%
를 얻었고;
3-벤질-1-(3-클로로프로필)-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-벤질-1-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 164 내지 166 ℃;
C27H34N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 64.35; H, 6.62; N, 9.68%;
실측치: C, 64.57; H, 6.67; N, 9.71%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-1-피리드-4-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 122 내지 124℃;
C26H30F3N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 56.07; H, 5.49; N, 10.90%;
실측치: C, 56.36; H, 5.55; N, 10.61%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-일]프로필}-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 232 내지 234 ℃;
C19H26N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 51.19; H, 6.68; N, 12.56%;
실측치: C, 51.11; H, 6.47; N, 12.44%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐)피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-(4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
C26H29F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.43; H, 5.52; N, 9.59%;
실측치: C, 53.22; H, 5.34; N, 9.37%
를 얻었고;
1-[4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 브롬화수소산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-(4-[4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 86 내지 90 ℃;
C21H27F3N4O3ㆍHBr의 원소분석:
계산치: C, 48.38; H, 5.41; N, 10.75%;
실측치: C, 48.73; H, 5.62; N, 10.51%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-(4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 218 내지 220 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.10; 11, 5.44; N, 11.22%;
실측치: C, 47.85; H, 5.48; N, 11.08%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-3-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-1-피리드-3-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 158 내지 160 ℃;
C26H30F3N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 56.55; H, 5.93; N, 10.30%;
실측치: C, 56.27; H, 5.82; N, 10.05%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-1-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 190 내지 192 ℃;
C26H29F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 58.25; H, 5.38; N, 9.06%;
실측치 C, 58.11; H, 5.45; N, 9.20%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-3-페닐-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C26H29F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 57.41; H, 5.46; N, 8.93%;
실측치: C, 57.37; H, 5.45; N, 8.63%
를 얻었고;
1-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드, 융점: 228 내지 230 ℃;
C19H26N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 51.39; H, 6.66; H, 12.62%;
실측치: C, 51.14; H, 6.36; N, 12.38%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 217 내지 219 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.10; H, 5.44; N, 11.22%;
실측치: C, 47.96; H, 5.46; N, 11.15%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 235 내지 237 ℃;
C19H25FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 49.20; H, 6.21; N, 12.08%;
실측치: C, 49.02; H, 6.22; N, 12.01%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-3-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-1-피리드-3-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C25H30FN5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 57.90; H, 6.03; N, 11.36%;
실측치: C, 58.07; H, 5.93; N, 11.34%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-에톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 브롬화수소산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-에톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 224 내지 227 ℃;
C21H29FN4O3ㆍHBr의 원소분석:
계산치: C, 44.54; H, 5.52; N, 9.89%;
실측치: C, 44.22; H, 5.48; N, 9.76%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-옥사졸-2-일페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 옥살산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-옥사졸-2-일페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트,
융점: 207 내지 210 ℃;
C21H24FN5O3ㆍC2H2O4의 원소분석:
계산치: C, 54.86; H, 5.20; N, 13.91%;
실측치: C, 54.71; H, 5.30; N, 13.93%
를 얻었고;
1-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 옥살산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-옥사졸-2-일페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 옥살레이트,
융점: 214 내지 215 ℃;
C21H25N5O3ㆍC2H2O4의 원소분석:
계산치: C, 55.13; H, 6.11; N, 13.85%;
실측치: C, 55.22; H, 5.70; N, 14.15%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-피리드-2-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 발포체로서의 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-1-피리드-2-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C25H31N5O3ㆍ(C4H4O4)1.5ㆍ(H2O)0.25의 원소분석:
계산치: C, 59.27; H, 6.02, N, 11.15%;
실측치: C, 59.25; H, 6.13; N, 11.27%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 227 내지 229 ℃;
C19H25FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.82; H, 6.20; N, 11.98%;
실측치: C, 48.72; H, 5.87; N, 11.72%
를 얻었고;
2-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 디(2-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 푸마레이트,
융점: 235 내지 237 ℃;
(C18H25N5O3)2ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 56.93: H, 6.57: N, 16.60%;
실측치: C, 56.97; H, 6.59; N, 16.54%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 4-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 디[4-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 푸마레이트,
융점: 242 내지 245 ℃;
(C18H24F3N5O3)2ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 51.48; H, 5.45; N, 14.29%;
실측치: C, 51.20; H, 5.29; N, 14.20%
를 얻었고;
4-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 4-{3-[4-(2-메톡시페닐 )피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온푸마레이트,
융점: 204 내지 206 ℃;
C18H25N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 54.54; H, 6.24; N, 14.45%;
실측치: C, 54.28; H, 6.38; N, 14.65%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 4-(3-클로로프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 4-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 푸마레이트,
융점: 193 내지 195 ℃;
C18H25N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 51.75; H, 5.90; N, 13.72%;
실측치: C, 51.93; H, 5.56; N, 13.91%
를 얻었고;
1-(2-트리플루오로메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 브롬화수소산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-트리플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 64 내지 73 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HBr)0.25의 원소분석:
계산치: C, 53.78; H, 5.70; N, 12.54%;
실측치: C, 54.39; H, 6.09; N, 12.61%
를 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플우오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 186 내지 188 ℃;
C21H27F4N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 47.46; H, 5.31: N, 10.54%;
실측치: C, 47.67; H, 5.34; N, 10.64%
를 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 225 내지 228 ℃;
C20H24F4N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 46.12; H, 5.06; N, 10.83%;
실측치: C, 46.28; H, 4.98; N, 10.66%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-(1-벤질-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-3-일메틸)시클로프로프-1-일메틸 메탄술포네이트로 대체시켜 오일로서의 1-벤질-3-(1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일메틸}시클로프로프-1-일메틸)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 168 내지 169 ℃;
C27H33FN4O4ㆍ(C4H4O4)0.5ㆍ(H2O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 61.80; H, 6.44; N, 9.94%;
실측치: C, 61.72; H, 6.25; N, 10.02%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플우오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필]-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 176 내지 177℃;
C28H33F3N4O4ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 58.00; H, 5.63; N, 8.45%;
실측치: C, 58.20; H, 5.62; N, 8.48%
를 얻었고;
1-벤질-3-(3-클로로프로필)-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 184 ℃;
C27H34N4O4ㆍC4H4O4ㆍ(CH4O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 61.95; H, 6.60; N, 9.171%;
실측치: C, 62.00; H, 6.89; N, 9.45%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-(3-클로로프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 220 내지 222 ℃;
C26H28F4N4O3ㆍ(HCl)2ㆍ(H2O)0.1의 원소분석:
계산치: C, 52.46; H, 5.11; N, 9.41%;
실측치: C, 52.21; H, 4.91; N, 9.26%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-피리드-4-일메틸-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 발포체로서의 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-1-피리드-4-일메틸 -5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C25H30FN5O3ㆍ(C4H4O4)1.5의 원소분석:
계산치: C, 58.03; H, 5.65; N, 10.91%;
실측치 C, 57.92; H, 5.71; N, 11.00%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드, 융점: 166 내지 168℃;
C26H28F4N4O3ㆍHClㆍ(C4H10O)0.3의 원소분석:
계산치: C, 56.34; H, 5.56; N, 9.66%;
실측치: C, 56.06; H, 5.76; N, 9.36%
를 얻었고;
1-(2-피롤-1-일페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-피롤-1-일페닐)]피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 249 내지 252 ℃;
C22H27N5O2ㆍHBr의 원소분석:
계산치: C, 55.60; H, 5.95; N, 14.80%;
실측치: C, 55.49; H, 6.10; N, 14.04%
를 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-일메틸피리딘 1-옥사이드로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-(1H,3H)-피리미딘-1-일메틸피리딘 1-옥사이드 푸마레이트,
융점: 120 내지 122 ℃;
C26H30F3N5O4ㆍ(C4H4O4)1.5의 원소분석:
계산치: C, 54.31; H, 5.13; N, 9.906%;
실측치: C, 54.55; H, 5.15; N, 9.93%
를 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로브로마이드,
융점: 179 내지 181 ℃;
C21H26F4N4O3ㆍHBr의 원소분석:
계산치: C, 46.76; H, 5.05; N, 10.39%;
실측치: C, 47.13; H, 5.15; N, 10.21%
를 얻었고;
3-(3-클로로프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)메톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐]피페라진 및 2-(3-클로로프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 및 2-(3-클로로프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-{3-[4-(4-플루오로-2-매톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-히드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-(2-클로로페닐)피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-플루오로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-플루오로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[2-(4-플루오로-2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 3-(3-클로로프로필)-5-클로로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-클로로-1-[2-(트리메틸실릴)메톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었고;
1-[4-플푸오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었고;
1-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진 및 2-(3-클로로프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시켜 2-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 얻었다.
실시예 26
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-
페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-디메틸아미노-
1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R7이 디메틸 아미노이고, 보호기가 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸인 일반식 I의 화합물의 보호된 유도체의 제법이다.
실시예 25에서와 같이 제조된 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-프로필)-5-클로로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 0.5 g(0.84 밀리몰), 수성 디메틸아민(40%) 3 ml 및 에탄올 3 ml의 혼합물을 130 ℃에서 3시간 동안 밀봉한 관 중에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5 + 3% 수산화암모늄)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-디메틸아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 0.26g (0.44 밀리몰)을 얻었다.
실시예 27
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)피페라진-1-
일]프로필}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6및 R7이 각각 히드로인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 25에서와 같이 제조된 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 273 mg(0.5 밀리몰), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2 밀리몰 및 THF 5 ml의 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}프로필)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 160 mg(0.39 밀리몰)을 얻었다. 유리 염기를 에탄올 중의 염화수소의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)피페라진-1-일]프로필)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 247 내지 249 ℃;
C19H23F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 47.01; H, 5.19; N, 11.54%;
실측치: C, 46.84; H, 5.18; N, 11.34%.
3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질들로 대체시킨 것을 제외하고는 실시예 27과 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 얻었다:
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]피페라진-1-일}-프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐]피페라진-1-일]프로필)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 187 ℃;
C19H22F4N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 50.55; H, 4,80: N, 10.25%;
실측치: C, 50.46; H, 4.75; N, 10.13%
를 얻었고;
2-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 디[2-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온] 푸마레이트,
융점: 213 내지 215℃;
(C19H24F3N5O3)2ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 51.96; 11, 5.40; N, 14.43%;
실측치: C, 52.23; H, 5.38;, N, 14.35%
를 얻었고;
2-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 2-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 푸마레이트,
융점: 201 내지 203 ℃;
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 181 ℃;
C20H24F4N4O4ㆍ(C4H4O4)0.5의 원소분석:
계산치: C, 50.18; H, 5.49; N, 10.18%;
실측치: C, 49.98; H, 5.49: N, 10.01%
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 240 내지 242 ℃;
C18H23ClN4O2ㆍHClㆍ(H2O)0.75의 원소분석:
계산치; C, 52.37; H, 6.23; N, 13.57%;
실측치: C, 52.14; H, 6.03; N, 13.54%
를 얻었고;
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-플루오로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 187 내지 189 ℃;
C19H21F5N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 43.77; H, 4.44; N, 10.74%;
실측치; C, 43.52; H, 4.35; N, 10.83%
를 얻었고;
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-클로로-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고,알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-클로로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 210 내지 212 ℃;
C19H21F4N4O3ㆍC4H4O4ㆍ(CH4O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 47.28; H, 4.56; N, 9.39%;
실측치: C, 47.44; H, 4.28; N, 9.08%
를 얻었고;
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-디메틸아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-디메틸아미노-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 182 내지 184 ℃;
C21H27F4N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 50.39; H, 5.30; N, 11.88%;
실측치: C, 50.82; H, 5.35; N, 11.62%
를 얻었고;
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메톡시-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 188 내지 189 ℃;
C20H24F4N4O4ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 45.04; H, 4.91; N, 10.51%;
실측치: C, 44.88; H, 4.87; N, 10.40%
를 얻었고;
3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 143 ℃;
C20H25F3N4O4ㆍC2H2O2의 원소분석:
계산치: C, 51.41; H, 5.34; N, 9.89%;
실측치: C, 51.15; H, 5.56; N, 10.29%
를 얻었고;
2-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-4-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 2-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-6-메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 푸마레이트,
융점: 204 내지 206 ℃;
C19H23F4N5O3ㆍ(C4H4O4)0.5의 원소분석:
계산치: C, 49.63; H, 4.92; N, 13.15%;
실측치: C, 49.03; H, 5.12; N, 13.19%
를 얻었다.
실시예 28
1-브로모-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-
피페라진-1-일}프로판
다음은 L이 브로모이고, R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로인 일반식 5의 화합물의 제법이다.
4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진 2.37 g(9.1 밀리몰), 1-브로모-3-클로로프로판 14.34 g(9 ml, 91.1 밀리몰), 탄산 칼륨 1.88 g(13.6 밀리몰) 및 아세토니트릴 40 ml의 혼합물을 환류하에 아르곤 하에 16시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시킨 다음 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 60 ℃에서 진공 하에 추가로 농축시켜 과량의 1-브로모-3-클로로프로판을 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-클로로- 및 1-브로모-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐]피페라진-1-일}프로판의 혼합물 1.4 g을 얻었다.
실시예 29
1-클로로-2,2-디메틸-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로-
에톡시)페닐)피페라진-1-일)프로판
다음은 L이 클로로이고, R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 히드로이고, R3및 R4가 각각 메틸인 일반식 5의 화합물의 제법이다.
에틸 시아노아세테이트 5 g(4 ml, 44 밀리몰), 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 10.05 g(44 밀리몰), 요오도메탄 11 ml(177 밀리몰) 및 50% 수산화나트륨 88 ml의 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물 220 ml로 희석시키고, 수성상을 분리하여 디에틸 에테르로 세척하고 진한 염산으로 처리하고, 디에틸 에테르(3×50ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(1×50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 2-시아노-2-메틸프로피온산 4.3 g(37.5 밀리몰)을 얻었다.
2-시아노-2-메틸프로피온산 4.1 g(36.1 밀리몰), 무수 트리에틸아민 6.6 ml(46.9 밀리몰) 및 THF 70 ml의 혼합물을 아르곤 하에 -5 내지 0 ℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포름 3.4 ml(43.3 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 0 ℃에서 여과시키고(THF로 세척해냄), 아르곤 하에 0 ℃로 재냉각시킨다음 수소화붕소나트륨 4.1g(108 밀리몰) 및 냉수 25 ml의 혼합물을 반응 온도가 10 ℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 10% 염산으로 처리하고, 염수(1×40 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트(4×40 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(7:3)으로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 3-히드록시-2,2-디메틸-프로판니트릴 2.7 g(27.1 밀리몰)을 얻었다.
60% 수소화나트륨의 용액 367.1 mg(15.3 밀리몰)을 헥산(3×2ml)로 세척하고 DMF 2 ml 중에 현탁시켰다. 현탁액을 -10 ℃로 냉각시킨 다음 3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴 1.4 g(13.9 밀리몰) 및 DMF 8 ml의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -5 ℃ 에서 교반하면서 2.5시간 동안 냉각시킨 다음 벤질 브로마이드 1.7 ml(13.9 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 교반하면서 2시간 동안 냉각시키고, 물 10 ml로 회석시키고, 디에틸 에테르(3×10 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(1×10 ml) 및 염수(1×10 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 3-벤질옥시-2,2-디메틸프로판니트릴 2.5 g(13.2몰)을 얻었다.
3-벤질옥시-2,2-디메틸프로판니트릴 2.5 g(13.2 몰), 10% 수성 수산화나트륨 10 ml 및 메탄올 150 ml의 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 물 30 ml 중에 용해시키고, 용액을 디클로로메탄(2×10 ml)으로 세척하고, 10% 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트(4×20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 3-벤질옥시-2,2-디메틸프로판산 1.6g(7.5 밀리몰)을 얻었다.
3-벤질옥시-2,2-디메틸프로판산 1.6 g(7.5 밀리몰), 벤젠 10ml 및 DMF 2방울의 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 다음 옥살릴 클로라이드 0.98 ml(11.2 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 벤젠 10 ml 중에 용해시키고, 용액을 재농축시켰다(1회 반복). 이어서 잔류물을 벤젠 6ml 중에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)]피페라진 2.1 g(8.24 밀리몰) 및 벤젠 6 ml의 찬(0 ℃) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15시간 동안 냉각시킨 다음 트리에틸아민 3 ml(21.3 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20분 동안 교반시키고, 포화 탄산나트륨 10 ml로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드 (3×15ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(1×10 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 3-벤질옥시-2,2-디메틸-1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-1-프로파논 2.8 g(6.4몰)을 얻었다.
수소화알루미늄리튬 0.49 g(12.8 밀리몰) 및 THF 5 ml의 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, THF 12 ml 중의 3-벤질옥시-2,2-디메틸-1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-1-프로파논 2.8g (6.4 몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시키고, 물로 서서히 희석시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드(4×30 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(1×25 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 3-벤질옥시-2,2-디메틸-1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로판 2.6 g(6.2 몰)을 얻었다.
3-벤질옥시-2,2-디메틸-1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로판 2.5 g(6 몰), 10% 탄소 상의 팔라듐 2.8 g, 암모늄 포르메이트 3.8 g(59.6 밀리몰) 및 메탄올 130 ml의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 약 25 ℃로 냉각시킨 다음 셀라이트 상에서 여과시키고(메탄올 및 포화 탄산나트륨 20 ml로 세척해냄), 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드(3×20 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(8:2)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 2,2-디메틸-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1일}-1-프로판을 1.6 g(5.1 몰)을 얻었다.
2,2-디메틸-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-1-프로판을 991 mg(2.9 몰), 트리에틸아민 0.4 ml(2.9 밀리몰), p-톨루엔술포닐 클로라이드 678 mg(3.4 밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘 35 mg(0.29 밀리몰) 및 메틸렌 클로라이드 15 ml의 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(95:5)로 용출시키면서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 1-클로로-2,2-디메틸-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-1-프로판 238 mg(0.67 몰)을 얻었다.
실시예 30
3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필]-5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 C(R9)이고, R6이 벤질이고, R7및 R9가 함께 테트라메틸렌인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 665 mg(4 밀리몰), 실시예 28에서와 같이 제조한 1-클로로- 및 1-브로모-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로판 1.4 g, 탄산칼륨 552 mg(4 밀리몰) 및 무수 DMF 20 ml의 혼합물을 아르곤 하에 65 ℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과시키고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고 70 ℃에서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)로 용출시키면서 제조용 박층 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온 838 mg(1.8 밀리몰)을 얻었다.
융점: 148 내지 150 ℃;
C23H30F3N4O3ㆍHClㆍ(H2O)2.5의 원소분석:
계산치: C, 49.56; H, 5.97; N, 10.05%;
실측치: C, 47.26; H, 5.90; N, 9.55%.
1-클로로- 및 1-브로모-3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로판을 상이한 출발 물질로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 30과 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 얻었다:
1-클로로- 및 1-브로모-3-[4-[4-플루오로-2-메톡시페닐]-피페라진-1-일]프로판으로 대체시켜 3-(3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
융점: 230 내지 232 ℃;
C20H29FN4O3ㆍ(HCl)2ㆍ(H2O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 53.99; H, 6.38; N, 11.45%;
실측치: C, 52.75; H, 6.28; N, 11.03%
을 얻었고,
1-클로로- 및 1-브로모-3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로판으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로필}-5,6,7,8-테트라히드로-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온,
융점: 212 내지 214 ℃;
C22H30N4O3ㆍ(HCl)2ㆍ(H2O)0.3의 원소분석:
계산치: C, 55.41; H, 6.89; N, 11.75%;
실측치: C, 55.19; H, 6.95; N, 11.55%
을 얻었다.
실시예 31
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 벤질이고, R7이 히드록시이미노메틸인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 25에서와 같이 제조한 1-브로모-3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로판 1.09 g(3.5 밀리몰), 1-벤질-5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 0.86 g(3.5 밀리몰), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.5 g(17.5 밀리몰) 및 아세토니트릴 50 ml의 혼합물을 25 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시켰다. 용액을 물(3×50ml) 및 염수(1×50 ml)로 세척하고, 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5) 및 1% 수산화암모늄으로 용출시키면서 제조용 박층 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-히드록시이미노-메틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온 250 mg(0.6 밀리몰)을 얻었다. 유리 염기를 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-히드록시이미노-메틸-2,4(1H,3H)퀴나졸린디온 푸마레이트를 얻었다.
융점: 198 내지 200 ℃;
C26H31N5O4ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 59.78; H, 6.02; N, 11.62%;
실측치: C, 59.74; H, 6.03; N, 11.83%.
1-브로모-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판 및(또는) 1-벤질-5-히드록시이미노메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 31과 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 얻었다:
1-클로로-3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로판 및 5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 염산 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드, 융점: 186 내지 189 ℃;
C19H24F4N5O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 44.10; H, 5.06; N, 10.83%;
실측치: C, 43.99; H, 5.16; N, 10.78%
을 얻었고;
1-클로로-2,2-디메틸-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로판 및 1-벤질-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-2,2-디메틸프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 얻었다.
실시예 32
3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 히드로이고, R7이 메틸인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 25에서와 같이 제조한 1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 809mg(1.8 밀리몰), 10% 탄소 상의 팔라듐 800 mg 및 0.1 N 암모늄 포르메이트 180 ml(메탄올 중의 18 밀리몰)의 혼합물을 환류하에 10시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 30 g 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 459 mg(1.28 밀리몰)(융점: 168 내지 170 ℃)을 얻었다. 유리 염기를 메탄올 중의 염산의 용액으로 부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 245 내지 248 ℃;
C19H26N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 50.99; H, 6.71; N, 12.52%;
실측치: C, 51.06; H, 6.47; N, 12.58%.
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 상이한 출발 물질로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 32와 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 제조하였다:
1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-프로필)-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 135 내지 137 ℃;
C22H29F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.85; H, 6.06; N, 10.36%;
실측치: C, 48.84; H, 5.95: N, 10.21%
을 얻었고;
3-벤질-1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 239 내지 242 ℃;
C19H26N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 52.90; H, 6.54; N, 12.98%;
실측치: C, 53.32; H, 6.53; N, 13.13%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 240 내지 242 ℃;
C19H25FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 50.78; H, 6.05; N, 12.46%;
실측치: C, 50.60; H, 6.03; N, 12.22%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 169 내지 171 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 47.93, H, 5.47; N, 11.18%;
실측치: C, 48.06; H, 5.52; N, 10.88%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 237 내지 239 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.93; H, 6.78; N, 12.58%;
실측치: C, 53.73; H, 6.77; N, 12.36%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메톡시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 발포체로서의 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메톡시메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C20H28N4O4ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 56.13; H, 6.47; N, 10.91%;
실측치: C, 56.22; H, 6.47; N, 11.02%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 270℃(분해);
C19H25FN4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 55.27; H, 6.35; N, 13.57%;
실측치: C, 55.03; H, 6.30; N, 13.56%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-트리플루오로메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 257 ℃(분해);
C19H23F3N4O3ㆍ(HCl)1.1의 원소분석:
계산치: C, 50.42; H, 5.36; N, 12.38%;
실측치: C, 50.36; H, 5.62; N, 12.21%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜3-{3-[4-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 190 내지 192 ℃;
C20H24N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 51.40; H, 5.03; H, 9.99%;
실측치: C, 51.45; H, 5.07; N, 9.92%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H, H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 244 내지 246 ℃;
C20H28N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 52.87; H, 6.88; N, 12.33%;
실측치: C, 53.06; H, 6.71; N, 12.27%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 169 내지 171 ℃;
C21H27N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 49.13; H, 5.69; N, 10.91%;
실측치:C, 49.01; H, 5.82; N, 11.20%
을 얻었고;
3-벤질-1-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 202 내지 203 ℃;
C20H25F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 47.25; H, 5.54; N, 11.02%;
실측치: C, 46.98; H, 5.73; N, 10.82%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5-프로필-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 237 내지 238 ℃;
C21H3ON4O3ㆍ(HCl)1.9의 원소분석:
계산치: C, 59.63; H, 7.38; N, 13.24%;
실측치: C, 53.24; H, 6.70: N, 11.54%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5,6-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 198 내지 199 ℃;
C21H27F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 48.28; H, 5.78; N, 10.72%;
실측치: C, 48.26; H, 5.81; N, 10.77%
을 얻었고;
1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 200 ℃;
C21H27F3N4O4ㆍ(C4H4O4)0.5의 원소분석:
계산치: C, 52.31; H, 6.27; N, 9.96%;
실측치: C, 51.95; H, 5.91; N, 10.35%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 196 ℃;
C20H28N4O4ㆍC4H4O4ㆍ(H2O)0.5의 원소분석:
계산치: C, 56.13; H, 6.48; N, 10.91%;
실측치: C, 56.02; H, 6.43; N, 10.85%
을 얻었고;
1-벤질-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-2,2-디메틸프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}-2,2-디메틸프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 143 내지 144 ℃;
C22H29F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 54.73; H, 5.83; N, 9.82%;
실측치: C, 54.77; H, 5.81; N, 9.78%
을 얻었고;
1-벤질-3-{3-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(4-플루오로-2-메록시페닐)-피페라진-1-일]프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 171 ℃;
C20H27FN4O4ㆍ(C4H4O4)0.5ㆍ(H2O)1.25의 원소분석:
계산치: C, 54.26; H, 6.52; N, 11.50%;
실측치: C, 54.07; H, 6.35; N, 11.39%
을 얻었고;
1-벤질-3-(1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}-메틸}시클로프로프-1-일-메틸)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 발포체로서의 3-(1-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일메틸}시클로프로프-1-일-메틸)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C22H27F3N4O3ㆍ(C4H4O4)1.5의 원소분석:
계산치: C, 53.67; H, 5.31; N, 8.94%;
실측치: C, 53.61; H, 5.50; N, 8.90%
을 얻었고;
1-벤질-3-{1-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]시클로프로프-1-일-메틸}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 발포체로서의 3-{1-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]시클로프로프-1-일-메틸}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
C21H28N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 58.11; H, 6.59; N, 10.84%;
실측치: C, 58.38; H, 6.50; N, 10.52%
을 얻었고;
1-벤질-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필}-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온으로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,5-디메틸-2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 푸마레이트,
융점: 132 ℃;
C21H26F4N4O4ㆍ(C4H4O4)0.5ㆍ(H2O)1.25의 원소분석:
계산치: C, 49.77; H, 5.54; N, 10.09%;
실측치: C, 49.69; H, 5.44; N, 9.96%
을 얻었다.
실시예 33
3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 메톡시이고, R2가 히드로이고, R3및 R4가 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6및 R7이 각각 메틸인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 32에서와 같이 제조한 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 550 mg(1.53 밀리몰), 디메틸 설페이트 193 mg(1.53 밀리몰) 및 0.1 N 테트라부틸암모늄 톨루오라이드 100 ml(THF 중의 10 밀리몰)의 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔유물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 오일로서 얻었다. 유리 염기를 알콜 중의 염산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-1,5-디메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 256 내지 258 ℃;
C20H28N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.93: H, 6.79; N, 12.58%;
실측치: C, 54.05; H, 6.87; N, 12.58%.
3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및(또는) 디메틸 설페이트를 상이한 출발 물질로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 33과 같이 진행시켜 하기 일반식 I의 화합물을 제조하였다:
1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시켜 1-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 242 내지 244℃;
C20H28N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.93; H, 6.78; N, 12.58%;
실측치: C, 53.70; H, 6.92; N, 12.58%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 4-클로로벤질 클로라이드로 대체시켜 1-(4-클로로벤질)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드, 융점: 170 내지 172℃;
C27H30ClF3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 55.20; H, 5.31; N, 9.53%;
실측치: C, 55.01; H, 5.24; N, 9.56%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 3-클로로벤질 클로라이드로 대체시켜 1-(3-클로로벤질)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 142 내지 144 ℃;
C27H30ClF3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 55.03; H, 5.33; N, 9.50%;
실측치: C, 54.80; H, 5.27; N, 9.46%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-1-피리드-2-일메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 134 내지 135 ℃;
C26H30F3N5O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 56.07; H, 5.49; N, 10.90%;
실측치: C, 55.82; H, 5.64; N, 11.05%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 2-클로로벤질 클로라이드로 대체시켜 1-(2-클로로벤질)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 152 내지 153 ℃;
C27H30ClF3N4O3ㆍHCl의 원소분석:
계산치: C, 55.20; H, 5.31; N, 9.53%;
실측치: C, 54.99; H, 5.38; N, 9.56%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 2,6-디메틸벤질 클로라이드로 대체시키고, 알콜 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-5-메틸-1-(2,6-디메틸벤질)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트,
융점: 121 내지 124 ℃;
C29H35F3N4O3ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 58.40; H, 6.09; N, 8.26%;
실측치: C, 58.63; H, 6.14; N, 8.36%.
를 얻었고;
3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 4-메틸벤질 클로라이드로 대체시켜 3-{3-[4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일]-프로필}-1-(4-메틸벤질)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드,
융점: 141 내지 143 ℃;
C28H33F3N4O3ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 55.89; H, 5.99; N, 9.12%;
실측치: C, 56.18; H, 5.99; N, 9.31%.
를 얻었다.
실시예 34
1-(4-메톡시벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-
2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카복스아미드
다음은 R1이 메톡시이고, R2, R3및 R4가 히드로이고, R5가 일반식 (a)의 기이고, Z가 CH이고, R6이 4-메톡시페닐이고, R7이 카바모일인 일반식 I의 화합물의 제법이다.
실시예 25에서와 같이 제조한 5-시아노-1-(4-메톡시벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 450 mg(0.92 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 4 ml의 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 이어 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카갤 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(97:3)로 용출시키면서 제조용 박층 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 1-(4-메톡시벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카복스아미드를 발포체로서 얻었다. 유리 염기를 알콜 중의 염산의 용액으로부터 재결정화시켜 1-(4-메톡시벤질)-3-{3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필}-2,4-디옥소-5(1H,3H)-피리미딘카복스아미드 히드로클로라이드를 얻었다.
융점: 157 내지 158 ℃;
C27H33N5O5ㆍ(HCl)2의 원소분석:
계산치: C, 53.06; H, 6.30; N, 11.46%;
실측치: C, 53.35; H, 5.90; N, 11.12%.
실시예 35
시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-
피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-
디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (c)의 기이고, X가 CH(OH)이고, R6이 히드로이고, R8라디칼 중의 한 R8이 히드록시이고 나머지가 메틸인 일반식 I의 화합물의시스-이성질체의 제법이다.
실시예 32에서와 같이 제조한 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 1.12 g(2.52 밀리몰), 트리플루오로아세트산 0.86 g(7.56 밀리몰), 물 0.82 ml 및 DMSO 22 ml의 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드(3.02 g/ml) 0.58 ml(10.08 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 암실에서 교반시키고, 5% 중탄산나트륨으로 처리하고, 1시간 동안 교반시키고, 물 10 ml로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트(4×20 ml)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물/염수(1:1)(1×30 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(93:7)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(융점: 110 ℃) 0.49 g(1.03 밀리몰)을 얻었다. 유리 염기 0.49 mg(1.01 밀리몰)을 메탄올 중의 푸마르산의 용액으로부터 재결정화시켜 시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트 493 mg(0.83 밀리몰)을 얻었다.
융점: 155 ℃;
C20H26F4N4O5ㆍC4H4O4의 원소분석:
계산치: C, 48.49; H, 5.09; N, 9.42%;
실측치: C, 48.33; H, 5.08; N, 9.61%.
3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 35에서와 같이 진행시켜 시스-3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트를 얻었다.
융점: 125 내지 126 ℃;
C20H27F3N4O5ㆍ(C4H4O4)0.5ㆍ(H2O)0.75의 원소분석:
계산치: C, 49.67; H, 5.78; N, 10.53%;
실측치: C, 49.73; H, 5.55; N, 10.48%.
실시예 35A
상기에서 제조한 시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온을 에탄올 중에 20 mg/ml의 농도로 용해시켰다. 분획물 2.0 ml를 키랄팩(Chiralpak) AS(2×250 cm) 컬럼 상에 주입시키고, 8.0 ml/분의 헥산/에탄올/디에틸아민(90:9.9:0.1)으로 용출시켜 238 nm에서의 UV 흡광으로 용출물을 모니터하였다. (+)-거울상이 성질체가 먼저 용출되었고, (-)-거울상이성질체가 2번째로 용출되었다.
주입 및 용출을 반복한 후, (+)-거울상이성질체가 매우 풍부한 분획물을 합하고 농축시켜 유리 염기 610 mg(1.28 밀리몰)을 얻었다.
이 물질을 따뜻한 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 푸마르산 148mg(1.28 밀리몰)을 첨가 및 용해시켰다. 에틸 아세테이트 15 ml를 첨가하였을 때 미분말의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 숙성시키고, 여과시키고 진공 하에 건조시키고, 고체를 재결정화시켜 시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시 -5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 (+)-거울상이성질체 400 mg을 얻었다.
융점: 183.5 내지 192.1 ℃;
[α]D+13.2°(c=0.34, MeOH)
생성물을 분석 키랄팩(Chiralpak) AS 컬럼을 사용하여 분석하여 (+)-거울상이성질체 94.9% 및 (-)-거울상이성질체 5.1%로 이루어졌음을 발견하였다.
유사하게, (-)-거울상이성질체가 매우 풍부한 분획물을 합하고 농축시켜 유리 염기 540 mg을 얻었다. 이 물질을 따뜻한 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 푸마르산 130 mg을 첨가 및 용해시켰다. 에틸 아세테이트 15 ml를 첨가하였을 때 미분말의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 숙성시키고, 여과시키고 진공 하에 건조시켜 시스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 (-)-거울상이성질체 356 mg을 얻었다.
융점: 169.5 내지 178.0 ℃;
[α]D-15.6°(c=0.48, MeOH)
생성물을 분석 키랄팩(Chiralpak) AS 컬럼을 사용하여 분석하여 (-)-거울상이성질체 91.9% 및 (+)-거울상이성질체 8.1%로 이루어졌음을 발견하였다.
실시예 36
트랜스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]
피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-
디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온
다음은 R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R3및 R4가 각각 히드로이고, R5가 일반식 (c)의 기이고, X가 CH(OH)이고, R6이 히드로이고, R8라디칼 중의 한 R8이 히드록시이고 나머지가 메틸인 일반식 I의 화합물의 트랜스-이성질체의 제법이다.
실시예 35에서와 같이 제조한 시스-3-(3-{4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 600 mg(1.4 밀리몰), 파라-톨루엔술폰산 일수화물 1.2 g(6.3 밀리몰) 및 DMSO 46 ml의 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 약 25 ℃로 냉각시키고, 포화중탄산나트륨으로 처리하여 pH를 중성으로 하고, 에틸 아세테이트(4×30 ml)로 추출시켰다. 합한 추출물을 물(1×20 ml) 및 염수로세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 제조용 실리카 플레이트 상에 충전시켜 메틸렌 클로라이드/메탄올(93:7)로 2회 전개시킴으로써 정제하여 트랜스-3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5,6-디히드록시-5-메틸-5,6-디히드로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 102 mg(0.21 밀리몰)을 발포체로서 얻었다.
실시예 37
다음은 일반식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제이다.
경구용 제제
대표적인 경구 투여용 용액은 하기 성분들을 함유한다:
정맥내용 제제
대표적인 정맥내 투여용 용액은 하기 성분들을 함유한다:
정제용 제제
일반식 I의 화합물의 대표적인 정제 형태는 하기 성분들을 함유한다:
실시예 38
토끼 및 래트로부터 단리한 조직에서의
α1-아드레날린수용체 시험관내 작용 분석
다음은 단리된 래트의 대동맥 평활근 및 단리된 토끼의 방광 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 시험관내 분석법을 설명한다.
래트로부터 흉부 대동맥을 단리한 즉시 크렙스(Krebs) 용액(NaCl 118.5 mM; NaHCO325 mM; 덱스트로스 5 mM; KCl 4.8 mM, CaCl22.5 mM, MgSO41.2 mM; KH2PO41.2 mM; 코카인 0.03 mM; 코르티코스테론 0.03 mM; 프로프라놀롤 0.001 mM; 아스코르브산 0.1mM; 및 인도메타신 0.01 mM을 포함함) 중에 침지시켰다. 대동맥을 외부 조직이 없도록 해부한 다음 가장 기부의 세그먼트(segment)로부터 길이 약 3 mm의 횡단면 고리를 절단하였다. 대동맥 고리를 조직 욕조(tissue bath) 10 ml 중에 수직으로 매달고, 37 ℃로 유지되고 O295% 및 CO25% 가스 혼합물로 일정하게 통기되는 크렙스 용액 중에 담궜다. 각 대동맥 고리에 1 g의 정지 인장(resting tension)을 가한 후, 분석 동안 1 g의 정지 인장을 유지하도록 주기적으로 재조절하였다.
방광을 비우고, 토끼로부터 단리하였다. 방광을 외부 조직이 없도록 해부한 다음 방광 경부 조직의 핑단면 고리를 요도 위로부터 방광까지의 약 1/3까지 절단하였다. 방광 경부를 길이방향의 근섬유와 평행하게 절단하여 근 조직의 편평한 부분을 얻은 다음 편평한 부분을 길이방향의 근육과 평행하게 절단하여 수 개의 편평한 스트립을 얻었다. 방광 조직의 스트립을 조직 욕조 10 ml 중에 수직으로 매달고, 33 ℃로 유지되고 O295% 및 CO25% 가스 혼합물로 일정하게 통기되는 크렙스 용액 중에 담궜다. 각 방광 스트립 고리에 5 g의 정지 인장을 가하였다. 스트립을 정지 인장이 1 g이도록 이완시킨 후, 분석 동안 1 g의 정지 인장을 유지하도록 주기적으로 제조절하였다.
대동맥 고리 또는 방광 스트립 제조물을 매 15분 동안 욕조의 용액을 교환하면서 60분 동안 평형을 이루도록 하였다. 이어서 조직을 노르에피네프린(0.1 내지 10 μM)을 함유하는 욕조 용액에 노출시키고, 일단 정상 상태의 수축이 생기면 조직용 노르에피네프린을 함유하지 않는 욕조 용액에 노출시키고 용액을 30분 동안 매 5분마다 2회 교환하였다. 누적 농도 방식으로, 대동맥 고리를 노르에피네프린에 노출시키고, 방광 스트립을 페닐에프린에 노출시켰다. 즉, 단리된 조직을 역가 농도의 노르에피네프린 또는 페닐에프린을 함유하는 욕조 용액에 정상 상태의 수축반응이 얻어질 때까지 노출시킨 다음 작용물질의 농도를 최대 또는 거의 최대의 반응이 얻어질 떼까지 0.5 log 증가분 만큼씩 누적적으로 증가시켰다. 노르에피네프린은 대동맥 고리의 농도 의존적 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 일으켰다. 페닐에프린은 방광 스트립의 농도 의존적 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 일으켰다.
이어서, 조직을 작용물질을 함유하지 않는 용액에 노출시키고 용액을 30분 동안 매 5분마다 2회 교환하였다. 기저 인장을 수립하고 1 g으로 재조절한 후, 조직을 시험 화합물을 함유하는 욕조 용액에 노출시키고, 용액을 60분 동안 매 15분 마다 교환하였다. 시험 화합물 존재 하에, 조직을 다시 최대 또는 거의 최대의 반응이 얻어질 때까지 작용물질의 농도를 증가시키는 누적 농도 방식으로 노르에피네프린 또는 페닐에프린에 노출시켰다.
시험 화합물의 부재 및 존재 하에서 동일활성의 반응을 일으키는데 필요한 작용물질의 농도비(CR)를 측정하였다. 농도비, 시험 화합물의 분석 농도(몰), 및 관계식
에 기초하여, 대동맥 조직 및 방광 조직에 대한 각 시험 화합물의 α1-아드레날린수용체에서의 해리 상수의 음의 로그값(pA2)을 추정하였다.
실시예 38에서와 같이 진행시켜 일반식 I의 화합물을 시험하여, 단리된 토끼의 방광 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 선택적으로 억제함을 발견하였다. 대조적으로, BPH 치료용으로 처방되어 왔던 α1-아드레날린수용체 길항물질인 프라조신은 단리한 래트의 대동맥 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 선택적으로 억제하였다.
실시예 39
인간으로부터 단리한 조직에서의
α1-아드레날린수용체 시험관내 작용 분석
다음은 단리된 인간의 대동맥 및 방광 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 시험관내 분석법을 설명한다.
인간의 대동맥 혈관을 사후에 얻어 즉시 차가운 생리 식염수 용액 중에 침지시켰다. 제거한 지 24시간 이내에 단리된 대동맥 조직을 크랩스 용액(NaCl 118.5 mM; NaHCO325 mM; 덱스트로스 5 mM, KCl 4.8 mM, CaCl22.5 mM; MgSO41.2 mM, KH2PO41.2 mM; 코카인 0.03 mM; 코르티코스테론 0.03 mM; 프로프라놀롤 0.001 mM; 아스코르브산 0.1 mM, 및 인도메타신 0.01 mM을 포함함) 중에 넣었다. 대동맥을 외부 조직이 없도록 해부한 다음 길이 약 3 mm의 횡단면 고리로 절단하였다. 대동맥 고리를 조직 욕조 10 ml 중에 수직으로 매달고, 37 ℃로 유지되고 O295% 및 CO25%가스 혼합물로 일정하게 통기되는 크렙스 용액 중에 담궜다. 각 고리에 1 내지 1.5 g의 정지 인장을 가한 후, 분석 동안 1 g의 정지 인장을 유지하도록 주기적으로 재조절하였다.
인간의 전립선 및 방광 경부 평활근 조직을 근치적 방광전립선절제술 또는 근치적 전립선절제술에 따라 얻은 후 즉시 크렙스 용액 중에 침지시켰다. 전립선 및 방광 조직을 외부 조직이 없도록 해부한 다음 길이 0.8 내지 1.2 cm 및 폭 3 내지 5 mm의 조직 스트립을 절단하여 조직 욕조 10 ml 중에 수직으로 매달고, 37 ℃로 유지되고 O295% 및 CO25% 가스 혼합물로 일정하게 통기되는 크렙스 용액 중에 담궜다. 각 근육 스트립에 0.75 내지 1 g의 정지 인장을 가한 후, 분석 동안 1 g의 정지 인장을 유지하도록 주기적으로 제조절하였다.
대동맥 고리 및 전립선 및 방광 경부 스트립 제조물을 매 15분 동안 욕조의 용액을 교반하면서 60분 동안 평형을 이루도록 하였다. 이어서 조직을 노르에피네프린(1 내지 10 μM)을 함유하는 욕조 용액에 노출시키고, 일단 정상 상태의 수축이 생기면 조직을 노르에피네프린을 함유하지 않는 욕조 용액에 노출시키고 용액을 30분 동안 매 5분마다 2회 교환하였다. 누적 농도 방식으로, 대동맥 고리 및 전립선 및 방광 경부 스트립 제조물을 노르에피네프린에 노출시켰다. 즉, 단리된 조직을 역가 농도의 노르에피네프린을 함유하는 욕조 용액에 정상 상태의 수축 반응이 얻어질 때까지 노출시킨 다음 노르에피네프린의 농도를 최대 또는 거의 최대의 반응이 얻어질 때까지 0.5 log 증가분 만큼씩 누적되도록 증가시켰다. 노르에피네프린은 대동맥 고리 및 전립선 및 방광 경부 스트립 제조물의 농도 의존적 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 일으켰다.
이어서, 조직을 노르에피네프린을 함유하지 않는 용액에 노출시키고 용액을 30분 동안 매 5분마다 2회 교환하였다. 기저 인장을 수립하고 1 g으로 재조절한 후, 조직을 시험 화합물을 함유하는 욕조 용액에 노출시키고, 용액을 60분 동안 매 15분 마다 교환하였다. 시험 화합물 존재 하에, 조직을 다시 최대 또는 거의 최대의 반응이 얻어질 때까지 노르에피네프린의 농도를 증가시키는 누적 농도 방식으로 노르에피네프린에 노출시켰다.
시험 화합물의 부재 및 존재 하에서 동일활성의 반응을 일으키는데 필요한 노르에피네프린의 농도비(CR)을 측정하였다. 농도비, 시험 화합물의 분석 농도(몰), 및 관계식
에 기초하여, 대동맥 고리 및 전립선 및 방광 경부 스트립 제조물에 대한 각 시험 화합물의 α1-아드레날린수용체에서의 해리 상수의 옴의 로그값(pA2)을 추정하였다.
실시예 39에서와 같이 진행시켜 일반식 I의 화합물을 시험하여, 단리된 인간의 전립선 및 방광 경부 평활근의 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 선택적으로 억제함을 발견하였다. 대조적으로, 프라조신은 단리한 인간의 전립선/방광 경부 평활근 및 대동맥 평활근 모두의 α1-아드레날린수용체 매개 수축을 비선택적으로 억제하였다.
실시예 40
래트의 성체내 혈압 분석
다음은 정압성 및 자발적 고혈압 래트에서의 혈압에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하기 위한 생체내 분석법을 설명한다.
정압성 또는 자발적 고혈압 래트(0.25 내지 0.45 kg)를 18시간 동안 단식시키고, 에테르로 마취시켰다. 오른쪽의 대퇴 정맥을 단리하여 시험 물질의 농축의(bolus) 투여를 위한 유체 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라(cannula)로 캐뉼라 삽입하였다. 오른쪽 대퇴 동맥을 단리하여, 평균 동맥 혈압(MAP)을 모니터하기 위한 외부의 압력 변환기에 연결된 유체 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라로 캐뉼라 삽입하였다.
래트를 구속실에 넣어 마취로부터 회복하도록 하였다. 30분 동안 안정화시킨 후, 시험 화합물 또는 부형제를 정맥내 투여하여, 투여 후 적어도 4시간 동안 혈압을 계속적으로 모니터하였다.
실시예 40에서와 같이 진행시켜 일반식 I의 화합물을 시험하여 혈압 저하를 일으키는데 있어서 프라조신보다 영향이 상당히 적음을 발견하였다.
실시예 41
래트의 생체내 기울기 반응 분석
다음은 수직 기울기에 반응하여 기저 혈압 수준의 반사 유지를 억제하는 시험 화합물의 경향을 측정하기 위한 정압성 쥐에서의 생체내 분석법을 설명한다.
정압성 래트(0.25 내지 0.45 kg)를 18시간 동안 단식시키고, 에테르로 마취시켰다. 오른쪽의 대퇴 정맥을 단리하여 시험 물질의 농축괴 투여를 위한 유체 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라로 캐뉼라삽입하였다. 오른쪽 대퇴 동맥을 단리하여, 평균 동맥 혈압(MAP)을 모니터하기 위한 외부의 압력 변환기에 연결된 유체 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라로 캐뉼라 삽입하였다.
래트를 뒤로 누운 자세로 구속실에 넣어 마취로부터 회복하도록 하였다. 30분 동안 안정화시킨 후, 시험 화합물 또는 부형제를 정맥내 투여하여, 투여후 15, 30 및 45분에 래트를 뒤로 누운 자세로부터 30 내지 60도로 수직으로 기울이면서 혈압을 계속적으로 모니터하였다.
실시예 41에서와 같이 진행시켜 일반식 I의 화합물을 시험하여 수직 기울이기에 반응하여 기저 혈압 수준의 반사 유지를 억제하는데 있어서 프라조신보다 효능이 영향히 적음을 발견하였다.
실시예 42
개의 생체내 혈압 및 요도내압 분석
다음은 마취시킨 개에서의 페닐에프린 유발된 확장기 혈압의 증가 및 하복부 신경 자극 유발된 요도내압의 증가에 대한 시험 화합물의 상대적 효과를 측정하기 위한 생체내 분석법을 설명한다.
몽렐(Mongrel) 개(10 내지 20 kg)를 12 내지 18시간 동안 단식시키고, 펜토바르비탈 나트륨(35 mg/kg, 정맥내)로 마취시켰다. 기관지내 관을 삽입한 후 폐를 실내 공기로 기계적으로 호흡시켰다. 오른쪽의 대퇴 정맥을 단리하여, 펜토바르비탈 나트륨(5 내지 10 mg/kg/시)의 연속 주입 투여용 캐뉼라와 시험 물질의 농축괴 투여용 캐뉼라의 2개의 폴리에틸렌 캐뉼라로 캐뉼라삽입하였다. 오른쪽 대퇴 동맥을 단리하여, 확장기 동맥 혈압(DAP)을 모니터하기 위한 외부의 압력 변환기에 연결된 유체 충전된 폴리에틸렌 캐뉼라로 복부 대동맥에 캐뉼라삽입하였다. 방광을 복중선 복강 절개를 통해 노출시키고, 22 게이지 니이들을 통해 뇨를 비웠다. 천자 절개를 통해 전립선 요도내압(IUP)을 모니터하기 위한 외부의 압력 변환기에 연결된 물 충전된 풍선 카테테르로 방광에 캐뉼라삽입하였다. 오른쪽 하복부 신경(HGN)을 조심스럽게 단리하여 신경 자극을 위한 다스트레(Dastre's) 전극에 부착시켰다.
제조물을 30분 이상 동안 안정화시켰고, 이는 분석 프로토콜의 개시 전에 15분 이상 동안 안정한 기저 IUP를 가져야 했다. HGN을 자극시켜(20 내지 50 V, 10 Hz, 10 mㆍ초의 펄스 훈련, 10초 동안) IUP의 측정가능한 증가를 유발시킨 다음, 페닐에프린(PE)을 농축괴 주입(0.5 내지 0.6 μg/kg, 정맥내)으로 투여하여 DUP의 측정가능한 증가를 유발시켰다. IUP 및 DAP의 3번의 연속적인 재현가능한 증가가 달성될 때까지 HGN 자극 및 PE 농축괴 주입을 매 5분 마다 반복하였다. 부형제 0.1 내지 0.3 ml/kg를 투여하고 20분 후에 HGN 자극 및 PE 농축괴 주입을 반복하였다. 이어서 시험 화합물을 투여하고 20분 후에 HGN 자극 및 PE 농축괴 주입을 반복하였다. IUP 및 DAP 증가에 대한 최대 또는 거의 최대의 억제가 얻어질 때까지 투여량을 증가시키면서 시험 화합물을 약 매 20분 마다 투여하였다.
실시예 42에서와 같이 진행시켜 일반식 I의 화합물을 시험하여 HGN 자극 유발된 IUP의 증가를 선택적으로 억제함을 발견하였다. 대조적으로, 프라조신은 유사한 방식으로 IUP 및 DAP의 증가를 억제하였다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드:
    상기 식 중,
    R1은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 (C1-6)알킬옥시이고;
    R2는 할로, 히드로, 히드록시 또는 (C1-6)알킬이고;
    R3및 R4는 모두 히드로 또는 메틸이거나, 또는 함께 에틸렌이고;
    R5는 하기 일반식
    이고; 이때
    Z는 N 또는 C(R9)(여기서, R9는 히드로 또는 메틸임)이고;
    R6은 히드로, 메틸, 시클로헥실메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 비페닐메틸이거나, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 페닐이고;
    R7은 히드로, 히드록시메틸, 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고;
    R2가 히드로, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메틸인
    화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고;
    R3및 R4가 각각 히드로이고;
    R5에서 Z는 C(R9)이고, R9는 히드로 또는 메틸임)인
    화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, Z가 CH이고, R2가 히드로이고, R6이 히드로이고, R7이 메틸인, 즉, 3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    3-(3-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드인
    화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, Z가 CH이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R6이 히드로이고, R7이 메틸인, 즉, 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트인
    화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, Z가 CH이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R6이 히드로이고, R7이 에틸인, 즉, 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-에틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 히드로클로라이드인
    화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트리플루오로에톡시이고, Z가 CH이고, R2가 4-위치의 플루오로이고, R6이 히드로이고, R7이 히드록시메틸인, 즉, 3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-(3-{4-[4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페라진-1-일}프로필)-5-히드록시메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 푸마레이트인
    화합물.
  12. (a) 하기 일반식 3의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 일반식 2의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 알킬화시킨 다음 필요에 따라 보호기제거하는 단계; 또는
    (b) 식 H-R5의 화합물을 하기 일반식 5의 화합물로 알킬화시키는 단계; 및
    (c) 임의로, R6이 벤질인 일반식 I의 화합물을 추가로 탈벤질화시켜 R6이 히드로인 일반식 I의 화합물을 얻는 단계;
    (d) 임의로, R6이 히드로인 일반식 I의 화합물을 추가로 알킬화시켜 R6이 메틸, 시클로헥실메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸, 비페닐메틸이거나, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 페닐인 일반식 I의 화합물을 얻는 단계;
    (e) 임의로, 일반식 I의 화합물을 추가로 산화시켜 N-옥사이드 유도체를 얻는 단계;
    (f) 임의로, 일반식 I의 화합물의 N-옥사이드 유도체를 산화되지 않은 형태로 추가로 환원시키는 단계;
    (g) 임의로, 일반식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 단계; 및
    (h) 임의로, 일반식 I의 화합물의 염 형태를 비염(non-salt) 형태로 추가로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 일반식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드의 제조 방법:
    상기 식 중,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    L은 이탈기이다.
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