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DE69612698T2 - Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten - Google Patents

Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten

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DE69612698T2
DE69612698T2 DE69612698T DE69612698T DE69612698T2 DE 69612698 T2 DE69612698 T2 DE 69612698T2 DE 69612698 T DE69612698 T DE 69612698T DE 69612698 T DE69612698 T DE 69612698T DE 69612698 T2 DE69612698 T2 DE 69612698T2
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DE
Germany
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pyrimidinedione
methyl
formula
trifluoroethoxy
compound
Prior art date
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DE69612698T
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Inventor
Gary W. Bantle
Todd R. Elworthy
Angel Guzman
Saul Jaime-Figueroa
Francisco J. Lopez-Tapia
Morgans, Jr.
Arturo Perez-Medrano
Juerg R. Pfister
Eric B. Sjogren
Francisco X. Talamas
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue [3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)- propyl]-, [3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-2,2-dimethylpropyl]- und [1-(4-Phenylpiperazin-1-ylmethyl)cycloprop-1-ylmethyl]- 2,4-(1H,3H)-pyrimidindion-, 2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion-, 5,6-Dihydro-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion- und 1,2,4-Triazin-3,5- (2H,9H)-dionderivate als α&sub1;-Adrenozeptorantagonisten, deren Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • α1-Adrenozeptoren vermitteln den kontraktilen Zustand von glattem Muskelgewebe. Die hypersympathische Aktivität erzeugt z. B. die Kontraktion von glatten Gefäßmuskeln, wäs zu erhöhtem Blutdruck führt. Daher finden α&sub1;-Adrenozeptorantagonisten Anwendung als blutdrucksenkende Mittel. Die α&sub1;-Adrenozeptorstimulierung erzeugt auch eine Kontraktion von glatten Muskeln in Harnröhre und Blasenhals, was zu einem erhöhten Widerstand des Urinabflusses führt. Daher sind α&sub1;-Adrenozeptorantagonisten geeignet zur Behandlung von Zuständen, die direkt oder indirekt mit verengenden Harnleiden in Verbindung stehen, insbesondere einer Verengung aufgrund von benigner Prostatahyperplasie (BPH) (H. Lepor, The Prostate Supplement, 1990, 3, 75-84). Die Menge an α&sub1;-Adrenozeptorantagonist, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen im Hinblick auf den Urinabfluss, kann jedoch eine übermäßige Absenkung des Blutdrucks und/oder Hemmung des Mechanismus erzeugen, mit dem der normale Blutdruck bei Veränderung der Lage aufrechterhalten wird (d. h. orthostatische Hypotonie). Somit sind α&sub1;-Antagonisten wünschenswert, die selektiv die α&sub1;- Adrenozeptorhyperaktivität bei glatten Muskeln der Prostata und/oder dem unteren Harntrakt vermindern, ohne den Blutdruck zu beeinflussen oder orthostatische Hypotonie zu verursachen.
  • WO-A 9616949 offenbart die Verbindung 2-(3-(4-(3- Trifluormethylphenyl)piperazino)propyl)-3,5-dioxo-(2H,4H)- 1,2,4,-triazin
  • die zur Behandlung von Depression, Migräne und Bluthochdruck verwendet werden kann.
  • EP-A 000220 offenbart die Verbindung 3-(3-(4-Phenyl-1- piperazinyl)propyl)-5,6-dihydrouracildihydrochlorid
  • zur Behandlung von Migräne. Die Verbindungen dieses Dokumentes haben auch blutdrucksenkende Wirkungen.
  • JP-A 03044379 offenbart 4-Phenyl-1-piperazinyl-Derivate der Formel
  • als blutdrucksenkende Mittel, worin R¹ Wasserstoff, einen Alkoxyrest oder Halogen bedeutet, R² Wasserstoff, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder einen Saccharidrest bedeutet, X Wasserstoff, einen Alkylrest oder Halogen bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.
  • JP-A 02184667 offenbart unter anderem Verbindungen, die durch die Formel
  • zusammengefasst werden können, die den α&sub1;-Adrenalinrezeptor in Aorta und Harnröhre blockieren.
  • WO-A 9317007 offenbart eine Gattung von Verbindungen, die Verbindungen einschließen, die durch die folgende Formel
  • zusammengefasst werden können, und von denen angegeben wird, dass sie als α&sub1;- und 5-HT1A-Rezeptoren aktiv sind. Diese Verbindungen sind geeignet zur Behandlung unter anderem von Bluthochdruck und verengenden Störungen des Harntraktes.
  • Unter anderen Verbindungen offenbart Il Farmaco, 50 (6), 471- 477 (1995) tricyclische Verbindungen der Formel
  • Chemical Abstracts 122: 282093u offenbart die bicyclische Verbindung Pelanserin
  • einen potenten 5-HT&sub2;-Rezeptorantagonisten mit den α&sub1;- Adrenozeptor-blockierenden Eigenschaften und blutdrucksenkenden Wirkungen.
  • Chemical Abstracts 106: 188841j offenbart Trazodone
  • als Antidepressivum mit einer bicyclischen Struktur.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Anmeldung eine Verbindung der Formel I
  • worin
  • R¹ 2,2,2-Trifluorethoxy ist;
  • R² Halogen, Wasserstoff, ein Hydroxy- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist;
  • R³ und R&sup4; beide Wasserstoff oder Methylreste sind oder zusammen einen Ethylenrest bilden und
  • R&sup5;
  • ist, worin
  • Z N oder C(R&sup9;) ist,
  • R&sup6; Wasserstoff, Methyl, Cyclohexylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrazinylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Biphenylmethyl oder eine Gruppe ausgewählt aus Benzyl und Phenyl ist (wobei die Gruppe gegebenenfalls weiter mit 1 bis 3 Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy) und
  • R&sup7; Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl oder Ethyl ist und
  • R&sup9; Wasserstoff oder Methyl ist und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und N-Oxide davon.
  • Ein zweiter Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen enthält.
  • Ein dritter Aspekt der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Ausdrücke, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die unten angegebenen Bedeutungen:
  • "Alkyl", wie in (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyloxy, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zu der Anzahl der angegebenen Kohlenstoffatome, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen (z. B. schließt gegebenenfalls substituiertes (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylthio Methylthio, Ethylthio, 2,2,2- Trifluorethylthio etc. ein; gegebenenfalls substituiertes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl schließt Methyl-, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl etc. ein und gegebenenfalls substituiertes (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy schließt Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy etc. ein).
  • "Alkanoyl" bedeutet den Rest -C(O)R mit einem Kohlenstoffatom bis zur bezeichneten Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl etc.).
  • "Cycloalkyl", wie in (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyloxy oder (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyloxy, bedeutet einen gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 Kohlenstoffatomen bis zur bezeichneten Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. schließt (C&sub3;- C&sub6;)-Cycloalkyl die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein und (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyloxy schließt die Reste Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy ein).
  • "Aryl", wie in Aryl, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Aryloxy und Aryl-(C&sub1;- C&sub4;)-alkyloxy, bedeutet einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, der 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, und schließt monocyclische oder kondensierte carbocyclische aromatische Ringe (z. B. Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl etc.) ein, die gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und Cyano.
  • "Heteroaryl", wie in Heteroaryl, Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Heteroaryloxy und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyloxy, bedeutet einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, von denen 1 bis 5 Heteroatome aus N, O oder S ausgewählt sind, abgeleitet ist und schließt monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische aromatische Ringe ein (z. B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Isobenzofuranyl, Purinyl, Isochinolyl, Pterdinyl, Perimidinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl etc.), die gegebenenfalls mit einem bis zwei Resten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und Cyano.
  • "Carbamoyl" bedeutet Aminocarbonyl.
  • "Halogen" bedeutet, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Tetramethylen" bedeutet den Rest -CH&sub2;·(CH&sub2;)&sub2;·CH&sub2;-.
  • "Abgangsgruppe" hat die üblicherweise damit in der synthetischen organischen Chemie in Verbindung gebrachte Bedeutung, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die unter alkylierenden Bedingungen ersetzbar ist, und schließt Halogen und Alkan- oder Arylsulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, Tetrahalogenphosphaoxy und dgl. ein.
  • "Organometallische Base" bedeutet eine Base, die mit einer organischen Verbindung umgesetzt werden kann, um eine "Metallat"-Verbindung der Formel R-Met¹ zu ergeben, worin Met¹ irgendein einwertiges elektropositives Metallelement ist, typischerweise eine Alkylmetallbase und bevorzugt eine Alkylalkalibase (z. B. n-Butyllithium, n-Butylnatrium, n-Butylkalium und dgl.).
  • "Tier" schließt Menschen, nichtmenschliche Säugetiere, z. B. Hunde, Katzen, Kaninchen, Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine und Wild, und Nichtsäugetiere, z. B. Vögel und dgl., ein.
  • "Krankheit" schließt spezifisch jeden ungesunden Zustand eines Tieres oder Teiles davon ein und schließt einen ungesunden Zustand ein, der durch eine medizinische oder veterinärmedizinische Therapie, die an dem Tier angewendet wird, verursacht wird oder damit in Zusammenhang steht, d. h. die "Nebenwirkungen" einer solchen Therapie.
  • "Fakultativ" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass die nachfolgenden Ereignisse oder Umstände auftreten können oder nicht und dass die Beschreibung Fälle einschließt, in denen das Ereignis oder der Umstand eintritt und Fälle, in denen dies nicht der Fall ist. Z. B. bedeutet der Ausdruck "wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist", dass die Gruppe, auf die Bezug genommen wird, substituiert sein kann oder nicht, um in den Schutzbereich der Erfindung zu fallen.
  • "Schutzgruppe" hat die Bedeutung, die üblicherweise damit in der synthetischen organischen Chemie verbunden ist, d. h. eine Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so dass eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle durchgeführt werden kann, und die leicht, nachdem die selektive Reaktion abgeschlossen ist, entfernt werden kann.
  • "Schutzmittel" bedeutet ein Mittel, das mit einer multifunktionellen Verbindung umgesetzt wird und eine Schutzgruppe an reaktiven Stickstoffatomen erzeugt.
  • "Geschützt" in Bezug auf eine Verbindung oder eine Gruppe bedeutet ein Derivat einer Verbindung oder Gruppe, worin eine reaktive Stelle oder Stellen mit Schutzgruppen blockiert ist/sind.
  • "Abspaltung der Schutzgruppe" bezieht sich auf die Entfernung von vorhandenen Schutzgruppen, nachdem die selektive Reaktion durchgeführt worden ist.
  • "Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet, was geeignet ist zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch in sonstiger Weise unerwünscht ist und schließt das ein, was für die Veterinärmedizin geeignet ist ebenso wie für die menschliche pharmazeutische Verwendung.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die pharmazeutisch annehmbar sind, wie oben definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze schließen Säureadditionssalze ein, die mit anorganischen Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Zimtsäure, Citronensäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hexansäure, Heptansäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Milchsäure, Laurylschwefelsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), Schleimsäure, 2-Naphtholsulfonsäure, Oxalsäure, 3-Phenylpropionsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, tert.-Butylessigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dgl. gebildet werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze schließen auch Baseadditionssalze ein, die gebildet werden können, wenn saure Protonen vorhanden sind, die mit anorganischen oder organischen Basen reagieren können. Annehmbare anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein. Annehmbare organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dgl. ein.
  • "N-Oxid" bedeutet, wenn es sich auf eine Verbindung der Formel I bezieht, eine solche Verbindung, in der Stickstoffatome in oxidiertem Zustand sind, d. h. O_N. Die N-Oxide der Verbindungen der Formel I können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, die, wenn sie an ein Tier zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreichend ist, um eine solche Behandlung für die Krankheit zu erzielen.
  • Der Ausdruck "q. s." bedeutet die Zugabe einer Menge, die ausreicht, um eine angegebene Funktion zu erreichen, z. B. eine Lösung auf das gewünschte Volumen zu bringen (d. h. 100%).
  • "Behandeln" oder "Behandlung" einer Krankheit bedeutet:
  • (1) Verhüten, dass die Krankheit bei einem Tier auftritt, das für die Krankheit prädisponiert ist, bis jetzt aber Symptome der Krankheit noch nicht spürt oder zeigt,
  • (2) die Krankheit zu hemmen, d. h. ihre Entwicklung aufzuhalten oder
  • (3) die Krankheit zu lindern, d. h. eine Regression der Krankheit zu verursachen.
  • Isomerismus ist das Phänomen, bei dem Verbindungen eine identische Molekülformel aufweisen, sich aber in der Art oder Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der Anordnung der Atome im Raum unterscheiden. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als "Diastereomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht übereinanderliegende Spiegelbilder sind, werden als "Enantiomere" oder manchmal als "optische Isomere" bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird als "chirales Zentrum" bezeichnet.
  • Eine Verbindung mit einem chiralen Zentrum hat zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität und kann entweder in Form eines einzelnen Enantiomers oder als Mischung von Enantiomeren vorliegen. Eine Mischung, die gleiche Mengen der einzelnen enantiomeren Formen mit entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als "racemische Mischung" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein chirales Zentrum hat, hat 2n-1 enantiomere Paare, wobei n die Anzahl der chiralen Zentren ist. Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum können entweder als einzelnes Diastereomer oder als Mischung von Diastereomeren, die als "diastereomere Mischung" bezeichnet wird, vorliegen.
  • Wenn ein chirales Zentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration des chiralen Zentrums charakterisiert werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die Anordnung der Substituenten, die an das chirale Zentrum gebunden sind, im Raum. Die Substituenten, die an das betrachtete chirale Zentrum gebunden sind, werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog bewertet und der absolute beschreibende Zusatz R oder S wird in Klammern angegeben, gefolgt von einem Bindestrich und dem chemischen Namen der Verbindung.
  • Verbindungen der Formel I können als einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren vorliegen. Verbindungen der Formel I, bei denen R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) oder (d) ist, können z. B. chirale Zentren an den Positionen 5 und/oder 6 des 5,6-Dihydro-2,4-(1H,3H)-pyrimidindionanteils enthalten. Wenn chirale Zentren sowohl an den Positionen 5 als auch 6 vorhanden sind, sind zwei Enantiomeren-Paare möglich (d. h. das 5R,6S/5S,6R-Enantiomerenpaar, das auch als cis-Isomere bezeichnet wird und das 5R,6R/5S,6S-Enantiomerenpaar, das auch als trans-Isomere bezeichnet wird). Für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung ist es zu verstehen, dass dann, wenn eine Verbindung der Formel I mit Namen oder durch Formel genannt wird und die Konfiguration nicht angegeben ist, die Bezugnahme sich auf alle möglichen Konfigurationen der Verbindung bezieht.
  • Die Verbindungen der Formel I werden gemäß den anerkannten Nomenklaturregeln benannt, die im Allgemeinen mit "Chemical Abstracts" übereinstimmen. Die Verbindung der Formel I, worin R¹ ein Methoxyrest ist, und R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, wird z. B. als 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion bezeichnet, worin Z CH ist und R&sup7; ein Methylrest ist; und wird als 4-{3- [4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H)-dion bezeichnet, wenn Z N ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
    • Pharmakologie und Nützlichkeit
  • Die α&sub1;-Adrenozeptorpharmakologie der Verbindungen der Erfindung wurde bestimmt mit im Stand der Technik anerkannten Verfahren. In-vitro-Assays zur Messung der relativen Wirkung von Testverbindungen auf die durch α&sub1;-Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion von glatten Muskeln der Aorta, die aus Ratten isoliert wurden, und von der Harnblase, die aus Kaninchen isoliert wurden, sind in Beispiel 38 beschrieben. In-vitro- Assays zur Messung der relativen Wirkung von Testverbindungen auf die durch α&sub1;-Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion von glatten Muskeln aus menschlichen isolierten Arterien, Prostata und Harnblase sind in Beispiel 39 beschrieben. Ein invivo-Assay zur Messung der blutdrucksenkenden Wirkungen der Testverbindungen bei Ratten mit normalem Blutdruck und Ratten mit spontan erhöhtem Blutdruck sind in Beispiel 40 beschrieben. Ein in-vivo-Assay zur Messung der Wirkung von Testverbindungen auf den Reflexerhalt des Grundblutdrucks als Reaktion auf eine Veränderung der Lage von aufrecht zu liegend ist in Beispiel 41 beschrieben. Ein in-vivo-Assay zur Messung der relativen Wirkung von Testverbindungen auf den α&sub1;-Adrenozeptor-vermittelten Anstieg von Blutdruck und Intraurethraldruck wird in Beispiel 42 beschrieben.
  • Zusammenfassend wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen getestet mit den oben beschriebenen Verfahren und es wurde gefunden, dass sie die α&sub1;-Adrenozeptoren, die den kontraktilen Zustand der glatten Muskeln von Prostata und unterem Harntrakt vermitteln, selektiv hemmen. Die Verbindungen der Erfindung verringern den Widerstand des Harnabflusses, ohne den Blutdruck senkende Wirkungen und/oder eine orthotonische Hypotonie zu erzeugen, die mit bisher beschriebenen α&sub1;- Adrenozeptorantagonisten verbunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich zur Behandlung von Zuständen, die direkt oder indirekt mit verengenden Harnleiden, insbesondere der Verengung aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie verbunden sind.
    • Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzung
  • Allgemein werden die Verbindungen der Formel I in therapeutisch wirksamen Mengen auf irgendeine der üblichen und annehmbaren Arten, die im Stand der Technik bekannt sind, entweder einzeln oder in Kombination mit einer weiteren Verbindung der Formel I oder einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Eine therapeutisch wirksame Menge kann breit variieren abhängig von der Schwere der Krankheit, dem Alter und dem relativen Gesundheitszustand des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und anderen Faktoren. Therapeutisch wirksame Mengen von Verbindungen der Formel I können in einem Bereich von 0,1 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht (ug/kg) pro Tag bis 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg), typischerweise 1 ug/kg/Tag bis 10 ug/kg/Tag liegen. Daher kann eine therapeutisch wirksame Menge für einen Menschen mit 80 kg in einem Bereich von 8 ug/Tag bis 800 mg/Tag, typischerweise 80 ug/Tag bis 0,8 mg/Tag liegen.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung solcher Krankheiten kann ohne übermäßige Versuche und vertrauend auf seine persönlichen Kenntnisse und die Offenbarung dieser Anmeldung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I für eine gegebene Krankheit feststellen.
  • Allgemein werden Verbindungen der Formel I als pharmazeutische Zusammensetzungen auf einem der folgenden Wege verabreicht: oral, systemisch (z. B. transdermal, intranasal oder mit Zäpfchen) oder parenteral (z. B. intramuskulär, intravenös oder subcutan). Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Halbfeststoffen, Pulvern, Depotpräparaten, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder irgendeiner anderen geeigneten Zusammensetzung haben und sind im Allgemeinen aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff aufgebaut. Annehmbare Hilfsstoffe sind nicht toxisch, fördern die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel I nicht negativ. Solche Hilfsstoffe können irgendwelche festen, flüssigen, halbfesten oder, im Fall einer Aerosolzusammensetzung, gasförmigen Hilfsstoffe sein, die allgemein dem Fachmann auf diesem Gebiet verfügbar sind.
  • Feste pharmazeutische Hilfsstoffe schließen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silicagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Molkefeststoffe und dgl. ein. Flüssige und halbfeste Hilfsstoffe können ausgewählt werden aus Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und verschiedenen Ölen, einschließlich solchen, die aus Erdöl stammen, solche tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs (z. B. Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl etc.). Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, schließen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glycole ein.
  • Komprimierte Gase können verwendet werden, um die Verbindung der Formel I in Aerosolform zu dispergieren. Inerte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Stickstoff, Kohlendioxid, Stickoxid etc. Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in A. R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17. Ausgabe, Easton, Pa.: Mack Publishing Company, beschrieben.
  • Die Menge der Verbindung der Formel I in der Zusammensetzung kann breit variieren abhängig von der Art der Formulierung, der Größe einer Einheitsdosierung, der Art der Hilfsstoffe und anderer Faktoren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt sind. Allgemein wird die fertige Zusammensetzung 0,000001 bis 10,0 Gew.-% der Verbindung der Formel I, bevorzugt 0,00001 bis 1,0 Gew.-% enthalten, wobei der Rest Hilfsstoff oder Hilfsstoffe ist/sind.
  • Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung in einer einzelnen Einheitsdosierungsform für die kontinuierliche Behandlung oder in einer einzelnen Einheitsdosierungsform ad libitum verabreicht, wenn ein Lindern der Symptome spezifisch erforderlich ist. Beispielhafte pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I enthalten, sind in Beispiel 37 beschrieben.
    • Chemie Verbindungen der Formel I
  • Verbindungen der Formel I können mit dem Verfahren, das in dem folgenden Reaktionsschema I dargestellt ist, hergestellt werden: Schema I
  • worin L eine Abgangsgruppe ist und jeder der Reste R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist.
  • Allgemein können Verbindungen der Formel I durch Alkylierung eines gegebenenfalls substituierten 1-Phenylpiperazins der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 3 oder einem geschützten Derivat davon und, falls notwendig, anschließendes Abspalten der Schutzgruppen, hergestellt werden. Die Alkylierung kann bei 100 bis 250ºC direkt durchgeführt werden, typischerweise bei 150 bis 200ºC und bevorzugt bei 180 bis 190ºC, was 1 bis 3 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 24, unten). Alternativ kann die Reaktion in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP), irgendeiner geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt Acetonitril) durchgeführt werden, wobei eine geeignete Base vorhanden ist (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, 2,4,6-Trimethylpyridin etc., bevorzugt Kaliumcarbonat) und wobei gegebenenfalls ein Iodidsalz vorhanden ist (z. B. Natriumiodid, Lithiumiodid, Tetraalkylammoniumiodide, wie Tetramethylammoniumiodid und dgl. etc., bevorzugt Natriumiodid) bei 40 bis 90ºC, typischerweise 70 bis 85ºC, und bevorzugt am Rückfluss, was 6 bis 72 Stunden erfordert (für weitergehende Details siehe Beispiel 25, unten).
  • Wenn eine Stickstoffschutzgruppe vorhanden ist, kann die Abspaltung der Schutzgruppen mit irgendeinem Mittel bewirkt werden, das die Schutzgruppe entfernt und das gewünschte Produkt in vernünftiger Ausbeute liefert. Eine detaillierte Beschreibung der für Schutzgruppen anwendbaren Techniken und für deren Entfernung findet sich in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981. Eine geeignete Methode zur Abspaltung der Schutzgruppen, wenn die Schutzgruppe 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ist, wird z. B. mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran (THF), Hexamethylphosphoramid (HMPA), irgendeine geeignete Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt THF) bei 10 bis 65ºC, typischerweise 20 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 25ºC durchgeführt, und erfordert 8 bis 24 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 27, unten). Wenn die Schutzgruppe Methoxymethyl ist, kann die Abspaltung der Schutzgruppen mit konzentrierter Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise eine Wasser/Alkohol-(9 : 1 bis 1 : 9)- Mischung (z. B. Wasser/Methanol, /Ethanol, /Isopropanol, /irgendeine geeignete Mischung geeigneter Alkohole etc.) und bevorzugt Wasser/Isopropanol (7 : 1) bei 20 bis 100ºC, typischerweise 70 bis 90ºC und bevorzugt etwa bei Rückflusstemperatur, bewirkt werden, was 2 bis 14 Stunden erfordert.
  • Außerdem sollten Hydroxygruppen, die in der Verbindung der Formel 2 oder 3 vorhanden sind, mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden (z. B. Benzyl, para-Methoxybenzyl, 1- Naphthylmethyl etc., bevorzugt Benzyl). Eine geeignete Methode zur Abspaltung von Schutzgruppen bei einer mit einer Benzylgruppe geschützen Hydroxygruppe ist die katalytische Hydrierung. Die Hydrierung wird mit einem geeigneten Katalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat etc., bevorzugt 10% Pd/C) in Gegenwart von Ammoniumformiat und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, irgendeine geeignete Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol, bei 50 bis 66ºC, typischerweise 63 bis 66ºC und bevorzugt am Rückfluss, durchgeführt. Alternativ wird die Benzylgruppe entfernt, indem die geschützte Verbindung mit dem Katalysator unter Wasserstoffatmosphäre mit 0 bis 50 psi, typischerweise 10 bis 20 psi und bevorzugt annähernd 15 psi, bei 20 bis 50ºC, typischerweise bei 23 bis 27ºC und bevorzugt 25ºC, behandelt wird.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I mit R&sup5; mit dem in dem folgenden Reaktionsschema II dargestellten Verfahren hergestellt werden: Schema II
  • worin L eine Abgangsgruppe ist und jeder der Reste R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist.
  • Eine alternative Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst das Alkylieren einer Verbindung der Formel H-R&sup5; (Formel 4) oder eines geschützten Derivats davon, mit einer Verbindung der Formel 5 und, falls notwendig, Abspaltung der Schutzgruppen. Die Alkylierung wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumcarbonat, Tetrabutylammoniumfluorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid mit Natriumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid etc., bevorzugt Kaliumcarbonat) und in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, THF, Acetonitril, Mischungen von Toluol und Wasser, irgendeiner geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt THF) bei 10 bis 40ºC, typischerweise 20 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 20ºC durchgeführt, und erfordert 1 bis 24 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiele 30 und 31, unten). Die Abspaltung der Schutzgruppen wird durchgeführt, wie in Reaktionsschema I angegeben.
  • Alternativ wird die Alkylierung der Verbindung der Formel 4 bewirkt, indem die Verbindung der Formel 4 mit einem geeigneten Silylierungsmittel (z. B. 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS), N,O-Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethylsiloxan etc., bevorzugt HMDS) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Trifluormethansulfonsäure, DMF, NMP, THF, DME, Toluol, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Trifluormethansulfonsäure) bei 100 bis 180ºC, typischerweise bei 150 bis 180ºC und bevorzugt bei ungefähr 90ºC, 6 bis 24 Stunden lang behandelt wird und dann mit einem Moläquivalent der Formel 5 rein oder in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Trifluormethansulfonsäure, trockenes Benzol, Toluol, 1,2-Dichlorbenzol, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Trifluormethansulfonsäure) bei 60 bis 150ºC, typischerweise bei 60 bis 110ºC und bevorzugt bei ungefähr 70ºC, 0,25 bis 15 Stunden lang umgesetzt wird. Die folgende Verbindung der Formel I wurde hergestellt, wobei wie oben beschrieben vorgegangen wurde:
  • 1-(3-{4-[2-Methoxyphenylpiperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 216-218ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3; · C&sub2;H&sub2;O&sub2;:
  • C 59,01; H 6,60; N 11,47%;
  • Gefunden: C 58,95; H 6,61; N 11,36%.
    • Verbindungen der Formel 2:
  • Verbindungen der Formel 2 sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen der Formel 2 hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 6
  • worin jeder der Reste R¹ und R² wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist, mit Bis(chlorethyl)aminhydrochlorid umgesetzt wird. Die Reaktion kann mit einer geeigneten Base, typischerweise einer Stickstoffbase (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin etc.) oder einer Carbonatsalzbase (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat etc.) und bevorzugt Kaliumcarbonat und gegebenenfalls einem Iodidsalz (z. B. Natriumiodid, Lithiumiodid, Tetraalkylammoniumiodid, wie Tetramethylammoniumiodid und dgl. etc., bevorzugt Natriumiodid) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. n-Butanol, tert.- Butanol, 2-Methoxyethylether (Diglyme), 2-Ethoxyethanol, Xylol, irgendeiner geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt Diglyme) bei 110 bis 170ºC, typischerweise 140 bis 165ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt werden, was 2 bis 24 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 13, unten). Alternativ kann die Reaktion rein bei 150 bis 300ºC, typischerweise bei 180 bis 200ºC und bevorzugt ungefähr 180ºC durchgeführt werden, was 2 bis 5 Stunden erfordert.
  • Bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt, indem Bis(Chlorethyl)aminhydrochlorid mit einem Säureadditionssalz der Verbindung der Formel 6, bevorzugt dem Hydrochloridsalz, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Xylole, Diglyme, o-Dichlorbenzol, n-Hexanol, jede geeignete Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt o-Dichlorbenzol/n-Hexanol (10 : 1)) bei 140 bis 180ºC, typischerweise bei 160 bis 180ºC und bevorzugt am Rückfluss umgesetzt wird, was 1 bis 8 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 14, unten).
  • Verbindungen der Formel 2 können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 7
  • worin L eine Abgangsgruppe ist, typischerweise ein Halogenatom und bevorzugt Fluor, und jeder der Reste R¹ und R² wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist, mit einem gegebenenfalls geschützten 1-metallisierten Piperazin, typischerweise einem geschützten Lithium-1-piperazinid und bevorzugt Lithium-4-benzyl-1-piperazinid umgesetzt wird und dann die Schutzgruppen abgespalten werden. Das geschützte 1-metallisierte Piperazin wird hergestellt, indem eine Lösung von geschütztem Piperazin in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Ether (z. B. THF, Diethylether, Monoglyme, Diglyme, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt THF) auf -70 bis 10ºC, typischerweise -35 bis 5ºC und bevorzugt etwa 0ºC gekühlt wird, eine organometallische Base, typischerweise eine alkylmetallische Base und bevorzugt eine Alkylalkalimetallbase (z. B. n-Butyllithium, n-Butylnatrium, n-Butylkalium etc., bevorzugt n-Butyllithium) in einer solchen Rate zugegeben wird, dass die Reaktionstemperatur unter 15ºC, bevorzugt unter 5ºC bleibt, und dann die Reaktion bei - 70 bis 45ºC, typischerweise -10 bis 35ºC und bevorzugt ungefähr 25ºC 10 Minuten bis 1 Stunde lang fortschreiten gelassen wird.
  • Die Reaktion mit der Verbindung der Formel 7 wird durchgeführt, indem eine Lösung, die das 1-metallisierte Piperazin enthält, auf -60 bis 15ºC, typischerweise -45 bis 10ºC und bevorzugt ungefähr 0ºC gekühlt wird, die Verbindung der Formel 7 zugegeben wird und dann die Reaktion bei -10 bis 30ºC, typischerweise 15 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 25ºC 30 Minuten bis 48 Stunden lang fortschreiten gelassen wird. Eine geeignete Methode, um die Schutzgruppen abzuspalten, wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, besteht in einer Behandlung mit einem geeigneten Katalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat etc., bevorzugt 10% Pd/C) und bei einer Wasserstoffatmosphäre mit 0 bis 50 psi, typischerweise 10 bis 20 psi und bevorzugt ungefähr 15 psi, in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol bei 20 bis 50ºC, typischerweise 23 bis 27ºC und bevorzugt 25ºC. Weitere Details zu den Reaktionsstufen, die in diesem und dem folgenden Abschnitt aufgeführt sind, sind in Beispiel 16, unten, angegeben.
  • Eine geeignete Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2, worin R¹ ein Pyrrol-1-ylrest ist, umfasst, dass man ein geschütztes 4-(2-Aminophenyl)piperazin, bevorzugt 4-(2- Aminophenyl)piperazin-1-carbaldehyd, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran umsetzt und dann die Schutzgruppen abspaltet. Die Reaktion mit dem 1-Carbaldehyd wird in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einer Säure (z. B. konzentrierter Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Säuren etc.) und bevorzugt konzentrierter Essigsäure bei 100 bis 150ºC, typischerweise 110 bis 120ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 1 bis 3 Stunden. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann mit einer starken Base bewirkt werden (z. B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, jeder geeigneten Mischung von Basen etc., bevorzugt Natriumhydroxid) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jede geeignete Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol, bei 20 bis 65ºC, typischerweise 50 bis 55ºC und bevorzugt ungefähr 50ºC, was 3 bis 6 Stunden erfordert.
  • Der 4-(2-Aminophenyl)piperazin-1-carbaldehyd kann hergestellt werden, indem 1-Chlor-2-nitrobenzol mit Piperazin-1- carbaldehyd umgesetzt wird, was 4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1- carbaldehyd ergibt, und dann reduziert wird. Die Reaktion zwischen dem 1-Carbaldehyd und dem 2-Nitrobenzol wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF, NMP, Acetonitril, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt DMF) bei 50 bis 100ºC, typischerweise 60 bis 80ºC und bevorzugt ungefähr 100ºC durchgeführt und erfordert 20 bis 50 Stunden. Die Reduktion kann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel (z. B. Nickelborid, Zinnchlorid etc., bevorzugt Nickelborid) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol bei 20 bis 65ºC, typischerweise 50 bis 65ºC und bevorzugt ungefähr 60ºC durchgeführt werden, was 1 bis 20 Stunden erfordert. Alternativ kann die Reduktion unter einer Wasserstoffatmosphäre mit 0 bis 50 psi, typischerweise 10 bis 20 psi und bevorzugt ungefähr 15 psi mit einem geeigneten Katalysator (z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd/C), Palladiumhydroxid, Palladiumacetat etc., bevorzugt 10% Pd/C) und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, irgendeiner geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol bei 20 bis 50ºC, typischerweise 23 bis 27ºC, und bevorzugt 25ºC durchgeführt werden, was 5 bis 40 Stunden erfordert.
  • Weitere Details der Reaktionsstufen, die in diesem und dem vorhergehenden Abschnitt angegeben sind, sind in Beispiel 17, unten, gezeigt.
  • Eine geeignete Methode, um eine Verbindung der Formel 2 herzustellen, worin R² ein Hydroxyrest ist, umfasst, dass man eine Verbindung der Formel 2, worin R² ein Methoxyrest ist, demethyliert. Die Demethylierung wird bewirkt, indem in einer geeigneten wässrigen Säure (z. B. wässriger Bromwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Säuren etc., bevorzugt wässriger Bromwasserstoffsäure) bei 100 bis 200ºC, typischerweise 120 bis 140ºC und bevorzugt am Rückfluss, 5 bis 20 Stunden lang erhitzt wird (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 18, unten).
    • Verbindungen der Formel 3
  • Allgemein können Verbindungen der Formel 3 hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel H-R&sup5; (Formel 4) oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel 8
  • worin L eine Abgangsgruppe ist und R³ und R&sup4; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert sind, alkyliert wird und dann, falls notwendig, Schutzgruppen abgespalten werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Tetraalkylammoniumhalogenid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, Tetra-n-butylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und dgl., Tetraalkylammoniumhydroxid, Tetraalkylammoniumchlorid mit Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat etc., bevorzugt Tetra-n-butylammoniumbromid) und in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. THF, DMF, Acetonitril, Mischungen von Toluol und Wasser, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt DMF) bei 10 bis 40ºC, typischerweise 20 bis 30ºC und bevorzugt ungefährt 25ºC durchgeführt und erfordert 1 bis 24 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 19, unten). Die Alkylierung kann direkt an einem oder beiden der zwei sekundären Ringstickstoffatome, die in der Verbindung der Formel 3 vorhanden sind, durchgeführt werden. Eine geeignete Stickstoffschutzgruppe kann die Richtung der Alkylierung erleichtern. Geeignete Schutzgruppen schließen Methoxymethyl- 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppen etc., bevorzugt eine Methoxymethylgruppe ein. Die Abspaltung der Schutzgruppen wird durchgeführt, indem wie oben im Hinblick auf das Reaktionsschema I beschrieben vorgegangen wird (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 20, unten).
  • Verbindungen der Formel 3, worin R&sup6; Wasserstoff ist, können hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel 3, worin R&sup6; ein Benzylrest ist, debenzyliert wird. Die Debenzylierung wird mit Ammoniumformiat in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (z. B. 10% Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd/C), nasses 20%iges Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, Palladiumschwarz etc., bevorzugt 10% Pd/C) und in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Ethoxyethanol, jeder geeigneten Mischung geeigneter Alkohole etc.) und bevorzugt Methanol bei 50 bis 66ºC, typischerweise 62 bis 66ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 3 bis 96 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 21, unten).
  • Verbindungen der Formel 3, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R&sup6; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;- C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylrest oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl- und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen ist (wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls weiter substituiert sind mit 1 bis 3 Resten ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und Arylresten), können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 3, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem Moläquivalent eines geeigneten Alkylierungsmittels (z. B. Iodmethan, Benzylbromid, 4-Methylbenzylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Pyrazin-2-ylmethylbromid, Thien-2-ylmethylbromid, Fur-3-ylmethylbromid, Biphenyl-2-ylmethylbromid etc.) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiuincarbonat, Natriumhydrid etc., bevorzugt Kaliumcarbonat) umgesetzt wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF, NMP, THF, DME, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt DMF) bei 22 bis 70ºC, typischerweise 40 bis 65ºC und bevorzugt ungefähr 40ºC durchgeführt und erfordert 5 bis 24 Stunden.
  • Verbindungen der Formel 3, worin L ein Hydroxyrest ist und R³ und R&sup4; zusammen einen Ethylenrest bilden, können hergestellt werden, indem ein entsprechendes 3- oder 1-(1-Cyanocycloprop- 1-ylmethyl)-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion bzw. 1-(1-Cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion hydrolysiert wird, was die entsprechende 1-Cyclopropancarbonsäure liefert, die Carbonsäure mit Methylchlorformiat umgesetzt wird, was das entsprechende Methoxycarbonylcarboxylat liefert und dann das Carboxylat reduziert wird. Die Hydrolyse kann bewirkt werden, indem das Nitril mit Säure (z. B. konzentrierter Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Säuren etc., typischerweise einer Mischung aus konzentrierter Essigsäure und konzentrierter Salzsäure und bevorzugt ungefähr 20% V/V Essigsäure/konzentrierter Salzsäure) bei 50 bis 150ºC, typischerweise 100 bis 120ºC und bevorzugt am Rückfluss 1 bis 5 Stunden lang erhitzt wird.
  • Die Umwandlung der Carbonsäure in das Methoxycarbonylcarboxylat wird in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. THF, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Ether, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel, bevorzugt THF) unter Inertatmosphäre (z. B. Argon, Stickstoff etc.) bei -20 bis 20ºC, typischerweise 0 bis 10ºC und bevorzugt ungefähr 0ºC durchgeführt und erfordert 0,2 bis 2 Stunden. Die Reduktion des Carboxylats kann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid etc., bevorzugt Natriumborhydrid) bei 0 bis 25ºC, typischerweise 10 bis 20ºC und bevorzugt ungefähr 20ºC durchgeführt werden, was 1 bis 3 Stunden erfordert. Verbindungen der Formel 3, worin L eine Methansulfonyloxygruppe ist und R³ und R&sup4; zusammen einen Ethylenrest bilden, können hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der Formel 3, worin L ein Hydroxyrest ist, mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan, Pyridin, jede geeignete Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt Methylenchlorid) bei 0 bis 25ºC, typischerweise 0 bis 10ºC und bevorzugt ungefähr 0ºC behandelt wird, was 0,5 bis 2 Stunden erfordert.
  • Die geeigneten 3- und 1-(1-Cyanocycloprop-1-ylmethyl)-2,4- (1H, 3H)pyrimidindione oder 1-(1-Cyanocycloprop-1-ylmethyl)- 2,4,5-(1H,3H,5H)pyrimidintrione werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel H-R&sup5; oder das geschützte Derivat davon mit 1-Cyanocycloprop-1-ylmethylmethansulfonat alkyliert wird. Die Alkylierung wird in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, Lithiumhexamethyldisilazid etc., bevorzugt Natriumhydrid) und in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, THF, Acetonitril, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt DMF) bei 20 bis 70ºC, typischerweise 50 bis 60ºC und bevorzugt ungefähr 50ºC durchgeführt und erfordert 4 bis 24 Stunden.
  • Das 1-Cyanocycloprop-1-ylmethylmethansulfonat wird hergestellt, indem 1-Cyanocycloprop-1-ylmethanol mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan, Pyridin, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt Methylenchlorid) bei 0 bis 25ºC, typischerweise 0 bis 10ºC und bevorzugt ungefähr 0ºC behandelt wird, was 0,5 bis 2 Stunden erfordert.
  • Das 1-Cyanocycloprop-1-ylmethanol wird hergestellt, indem 1- Cyanopropan-1-carbonsäure in Methoxycarbonyl-1-cyanopropan-1- carboxylat umgewandelt wird und dann das Carboxylat reduziert wird. Die Umwandlung der Carbonsäure in das Methoxycarbonylcarboxylat und die nachfolgende Reduktion zu dem entsprechenden Alkohol werden beide in gleicher Weise durchgeführt, wie oben zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3 aus der entsprechenden 1-Cyclopropancarbonsäure beschrieben. Weitere Details der Reaktionsstufen, die in diesen und den drei vorhergehenden Abschnitten beschrieben wurden, sind in Beispiel 22, unten, angegeben.
  • Die 1-Cyanocyclopropan-1-carbonsäure kann hergestellt werden, indem 1,2-Dibromethan mit Ethylcyanoacetat umgesetzt wird. Die Reaktion wird in Gegenwart von wässrigem quaternärem Ammoniumhydroxid (z. B. Triethylbenzylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid etc., bevorzugt Triethylbenzylammoniumhydroxid) bei 0 bis 50ºC, typischerweise 10 bis 30ºC und bevorzugt ungefähr 22ºC durchgeführt, was 0,5 bis 2 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe R. K. Singh, S. Danishefsky, J. Org. Chem. (1975) 40, 2969).
  • Die N-Oxide der Verbindungen der Formel 3 können hergestellt werden, indem eine nicht oxidierte Form der Verbindung der Formel 3 mit einem Oxidationsmittel (z. B. Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, 3- Chlorperoxybenzoesäure etc.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bevorzugt Methylenchlorid) bei -10 bis -25ºC, typischerweise 0 bis 10ºC und bevorzugt ungefähr 0ºC behandelt wird, was 1 bis 14 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 23, unten).
    • Verbindungen der Formel 4
  • Verbindungen der Formel 4 sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, hergestellt werden, indem ein Essigsäureester der Formel R&sup7;CH&sub2;C(O)OR, worin R&sup7; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist (z. B. Ethylisovalerat, Methylmethoxyacetat etc.) mit Ethylformiat umgesetzt wird, was ein entsprechendes 3- Oxopropionat ergibt, das 3-Oxopropionat mit Thioharnstoff umgesetzt wird, was das entsprechende 2-Thioxo-4-(1H,3H)pyrimidinon ergibt und dann das Thioxopyrimidinon in das entsprechende Pyrimidindion umgewandelt wird. Die Reaktion zwischen Essigsäureester und Ethylformiat wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumethoxid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Ethanol, THF, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Diethylether) bei -10 bis 40ºC, typischerweise 0 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 10ºC durchgeführt, was 20 bis 90 Stunden erfordert. Die Reaktion mit dem Thioharnstoff wird in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Ethanol bei 20 bis 100ºC, typischerweise 50 bis 80ºC und bevorzugt ungefähr 75ºC durchgeführt, was 1 bis 10 Stunden erfordert. Die Umwandlung des Thioxopyrimidinons in das Pyrimidindion wird bewirkt mit wässriger Säure (z. B. konz. Salzsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Ethanol, DMSO, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc.) bei 50 bis 120ºC, typischerweise 70 bis 110ºC und bevorzugt ungefähr 100ºC, und erfordert 2 bis 12 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 2, unten).
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R&sup6; eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub9;)-alkylgruppe oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-(C&sub1;-C&sub9;)-alkyl- und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub9;)-alkylgruppen ist (wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls weiter substituiert sind mit 1 bis 3 Resten ausgewählt aus Halogen-, Cyano-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und Arylresten), können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem Moläquivalent eines geeigneten Alkylierungsmittels in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt werden. Die Reaktion wird durchgeführt, indem wie oben für die Alkylierung von Verbindungen der Formel 3, worin R&sup6; Wasserstoff ist, beschrieben, vorgegangen wird (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 5, unten).
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R&sup6; eine (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Heterocyclo-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl- oder Heteroaryl- (C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe ist und bestimmte geschützte Derivate der Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Silylierungsmittel (z. B. 1, 1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS), N,O-Bistrimethylsilylacetamid, Hexamethylsiloxan etc., bevorzugt HMDS) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Trifluormethansulfonsäure, DMF, NMP, THF, DME, Toluol, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Trifluormethansulfonsäure) bei 100 bis 180ºC, typischerweise 150 bis 180ºC und bevorzugt ungefähr 90ºC 6 bis 24 Stunden lang behandelt wird und dann mit 1 Moläquivalent des Alkylierungsmittels (z. B. Methoxymethylacetat, Benzylbromid etc.) rein oder in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Trifluormethansulfonsäure, trockenem Benzol, Toluol, 1,2-Dichlorbenzol, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Trifluormethansulfonsäure) bei 60 bis 150ºC, typischerweise 60 bis 110ºC und bevorzugt ungefähr 70ºC ungefähr 0,25 bis 15 Stunden lang umgesetzt wird (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 6, unten)
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R&sup7; ein Cyanorest ist, können hergestellt werden, indem (Z)-1-Cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonylacrylamid mit einer Verbindung der Formel NH&sub2;R&sup6; oder einem geschützten Derivat davon, worin R&sup6; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist, umgesetzt wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Ethanol, 2-Methoxyethanol, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Wasser) bei 30 bis 100ºC, typischerweise 50 bis 70ºC und bevorzugt ungefähr 60ºC durchgeführt und erfordert 0,1 bis 2 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 1, unten).
  • Geschützte Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Schutzmittel (z. B. 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, Ditert.-butyldicarbonat etc.) umgesetzt wird. Z. B. kann eine geschützte Verbindung der Formel 4, worin die Schutzgruppe 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ist, hergestellt werden, indem die ungeschützte Verbindung mit 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Diisopropylethylamin, Diethylanilin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid etc., bevorzugt Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, THF, DMF, NMP etc., bevorzugt DMF) bei 0 bis 30ºC, typischerweise 20 bis 30ºC und bevorzugt ungefähr 22ºC umgesetzt wird, was 1 bis 16 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 7, unten).
  • Eine Verbindung der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z C(R&sup9;) ist, R&sup7; und R&sup9; zusammen -(CH&sub2;)&sub4;- sind und R&sup9; Wasserstoff ist (d. h. 5,6,7,8-Tetrahydro-2,4-(1H,3H)- chinazolindion) kann hergestellt werden, indem 4-Ethoxy- 5,6,7,8-hexahydro-2-(3H)chinazolinon hydrolysiert wird. Die Hydrolysierung wird mit Säure (z. B. Salzsäure) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Ethanol bei 50 bis 85ºC, typischerweise 60 bis 70ºC und bevorzugt ungefähr 65ºC durchgeführt und erfordert 0,5 bis 5 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe C. Bischoff und E. Schröder, J. f. prakt. Chemie 1985, 327, 129-132). Das 4-Ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2- (3H)chinazolinon wird hergestellt, indem Ethyl-2-oxocyclohexancarboxylat mit Cyanamid umgesetzt wird. Die Reaktion mit dem Cyanamid wird in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Ethanol bei 25 bis 100ºC, typischerweise 50 bis 80ºC und bevorzugt ungefähr 75ºC durchgeführt und erfordert 1 bis 40 Stunden.
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (b) ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel P-R&sup5; alkyliert wird, worin P eine Schutzgruppe ist (z. B. Benzyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, tert.-Butyloxycarbonyl etc.) und R&sup5; eine Gruppe der Formel (b) ist, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. Iodmethan, Benzylbromid, 4- Methylbenzylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Pyrazin-2-ylmethylbromid, Thien-2-ylmethylbromid, Fur-3-ylmethylbromid, Biphenyl-2-ylmethylbromid etc.) und dann die Schutzgruppen abgespalten werden. In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (b) ist und R&sup6; ein Benzylrest ist, hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit Benzylbromid alkyliert wird und dann die Schutzgruppen abgespalten werden.
  • Die Alkylierung wird mit mindestens 2 Moläquivalenten des Alkylierungsmittels in Gegenwart einer überschüssigen Menge einer geeigneten Base (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid etc., bevorzugt Natriumhydrid) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. DMF, NMP, THF, DME, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt DMF) bei 20 bis 80ºC, typischerweise 30 bis 50ºC und bevorzugt ungefähr 50ºC durchgeführt, was 4 bis 40 Stunden erfordert.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen kann mit Mitteln bewirkt werden, die die Schutzgruppen entfernen, ohne den mit R&sup6; bezeichneten Rest zu entfernen. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann z. B., wenn die Schutzgruppe Benzyl ist, bewirkt werden unter Bedingungen ähnlich denen oben für die Debenzylierung einer Verbindung der Formel 3, worin R&sup6; ein Benzylrest ist, beschriebenen (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 9, unten). Die Abspaltung der Schutzgruppen kann, wenn die Schutzgruppe eine 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe ist, unter den oben zur Abspaltung der Schutzgruppen bei einer in ähnlicher Weise geschützten Verbindung der Formel I beschriebenen Bedingungen bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup7; ein Hydroxymethylrest ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup7; Wasserstoff ist, mit Paraformaldehyd umgesetzt wird. Die Reaktion wird in Gegenwart einer wässrigen Base (z. B. wässriges Natriumhydroxid, wässriges Kaliumhydroxid etc.) bei 20 bis 100ºC, typischerweise 40 bis 60ºC und bevorzugt ungefähr 50ºC durchgeführt und erfordert 40 bis 90 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 3, unten).
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup7; ein Hydroxyiminomethylrest ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel 4, worin R&sup7; Wasserstoff ist, in ein 2,4-Dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehydderivat über eine modifizierte Reimer-Tiemann-Reaktion umgewandelt wird (siehe V. S. Gupta und F. M. Huennekens (1967), Biochemistry, 6(7), 2168) und dann der Carbaldehyd mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt wird. Die Umwandlung des Carbaldehyds wird mit Chloroform in Gegenwart von wässrigem Natriumhydroxid bei 10 bis 100ºC, typischerweise 60 bis 80º und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 0,5 bis 15 Stunden. Die Reaktion mit dem Hydroxylaminhydrochlorid wird in Gegenwart von Kaliumacetat in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, Methanol, 1/1 Wasser/Methanol), jeder geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt 1/1 Wasser/Methanol) bei 20 bis 100ºC, typischerweise 60 bis 90ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 0,2 bis 5 Stunden. Weitere Details der oben angegebenen Reaktionsstufen sind in Beispiel 4, unten, angegeben.
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup6; eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 4, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. 1-Fluor-4-iodbenzol, Brombenzol, 2-Brompyridin etc.) in Gegenwart einer geeigneten Kupferquelle (z. B. Kupfer(I)oxid, Kupferbronze, Kupfer(I)bromid etc., bevorzugt Kupfer(I)oxid) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. 2,4,6-Trimethylpyridin, Diethylanilin, NMP, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt 2,4,6- Trimethylpyridin) bei 100 bis 180ºC, typischerweise 150 bis 175ºC und bevorzugt am Rückfluss umgesetzt wird, was 4 bis 20 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 8, unten).
  • Verbindungen der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) ist, worin X C(O) ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel H&sub2;NC(O)NHR&sup6; (z. B. Harnstoff, Benzylharnstoff etc.) mit Alkylmalonat der Formel (R&sup8;)&sub2;C(COOR)&sub2;, worin jeder der Reste R&sup6; und R&sup5; wie in der Zusammenfassung der Erfindung im Hinblick auf Formel I definiert ist, umgesetzt wird. Die Reaktion in Gegenwart einer Base (z. B. Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid etc., bevorzugt Natriummethoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, jeder geeigneten Mischung von Alkoholen etc.) und bevorzugt Methanol bei 50 bis 100ºC, typischerweise 60 bis 70ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 10, unten).
    • Verbindungen der Formel 5
  • Allgemein werden Verbindungen der Formel 5 hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 8 umgesetzt wird. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid etc., bevorzugt Kaliumcarbonat) und in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, DMF, NMP, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Acetonitril) bei 50 bis 85ºC, typischerweise 70 bis 80ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 2 bis 16 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 28, unten).
  • Verbindungen der Formel 5, worin L ein Hydroxyrest ist und R³ und R&sup4; beide Methylreste sind, können hergestellt, indem eine Verbindung der Formel 2 mit einem geschützten 3-Hydroxy-2,2- dimethylpropionylhalogenid (z. B. 3-Benzyloxy-2,2-dimethylpropionylchlorid) acyliert wird, was das entsprechende geschützte 3-Hydroxy-2,2-dimethyl-1-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1-propanon ergibt, und dann reduziert und die Schutzgruppen abspaltet, was das entsprechende 2,2-Dimethyl-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1-propanol ergibt. Die Acylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Methylenchlorid, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) durchgeführt und erfordert 0,1 bis 6 Stunden bei ungefähr 0ºC. Die Reduktion kann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) durchgeführt werden und erfordert 1 bis 30 Stunden am Rückfluss. Die Abspaltung der Schutzgruppen wird, wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, geeigneterweise durch katalytische Phasentransferhydrierung (z. B. Ammoniumformiat, Pd/C etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Methanol, jeder geeigneten Mischung von geeigneten Alkoholen etc.) 2 bis 14 Stunden lang am Rückfluss durchgeführt. Das 1-Propanol kann in das entsprechende 1-Chlor-2,2-dimethyl-3-(4- phenylpiperazin-1-yl)propan umgewandelt werden, indem es mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. p-Toluolsulfonylchlorid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Pyridin, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) umgesetzt wird, was 0,1 bis 12 Stunden bei ungefähr 25ºC erfordert.
  • Das geschützte 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropionylhalogenid wird hergestellt, indem Ethylcyanoacetat methyliert wird, was 2- Cyano-2-methylpropionsäure ergibt, die Propionsäure reduziert wird und Schutzgruppen eingeführt werden, was geschütztes 3- Hydroxy-2,2-dimethylpropannitril ergibt, das geschützte 3- Hydroxy-2,2-dimethylpropannitril hydrolysiert wird, was geschützte 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropionsäure ergibt und dann die Propionsäure in das entsprechende Säurehalogenid umgewandelt wird. Die Methylierung kann mit einem geeigneten Methylierungsmittel (z. B. Iodmethan etc.) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylbenzylammoniumhydroxid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) bewirkt werden, was 1 bis 12 Stunden bei ungefähr 20ºC erfordert. Die Reduktion wird durchgeführt, indem die Propionsäure mit Methylchlorformiat 0,1 bis 2 Stunden lang bei -5 bis 0ºC und dann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. THF, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) 1 bis 4 Stunden lang bei ungefähr 20ºC umgesetzt wird. Das Einführen der Schutzgruppen, wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, kann bewirkt werden, indem das ungeschützte 3-Hydroxy- 2,2-dimethylpropannitril mit Benzylbromid 1 bis 4 Stunden lang bei ungefähr -5ºC umgesetzt wird. Die Hydrolysierung kann mit einer wässrigen Base (z. B. 10% Natriumhydroxid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel, typischerweise einem Alkohol (z. B. Methanol, jeder geeigneten Mischung geeigneter Alkohole etc.) 2 bis 12 Stunden lang am Rückfluss bewirkt werden. Die Umwandlung des Säurehalogenids kann mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. Oxalylchlorid etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Methylenchlorid, jeder geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc.) bewirkt werden, was 1 bis 6 Stunden bei ungefähr 25ºC erfordert. Weitere Details der in diesem und dem vorhergehenden Abschnitt angegebenen Reaktionsstufen sind in Beispiel 29, unten, angegeben.
    • Verbindungen der Formel 6
  • Die Verbindungen der Formel 6 können hergestellt werden, indem ein entsprechendes Nitrobenzol reduziert wird. Die Reduktion kann mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel oder durch katalytische Hydrierung bewirkt werden und wird auf ähnliche Weise durchgeführt, wie oben zur Reduktion von 4-(2-Nitrophenyl)-1-piperazincarbaldehyd zur Herstellung der Verbindung der Formel 2, worin R¹ ein Pyrrol-1-ylrest ist, beschrieben. Nitrobenzole, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel 6 geeignet sind, sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Z. B. können geeignete 2- Oxynitrobenzole hergestellt werden, indem 2-Fluornitrobenzol mit einem geeigneten Alkohol (z. B. einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkohol, wie Methanol, Ethanol, 2,2,2-Trifluorethanol und dgl.; einem (C&sub3;- C&sub6;)-Cycloalkohol, wie Cyclopropylmethanol, 2-Cyclohexylethanol und dgl.; einem Arylalkohol, wie Phenol und dgl.; einem Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkohol, wie Benzylalkohol und dgl.; einem Heteroalkohol, wie 2-Pyridinol und dgl. einem Hetero-(C&sub1;-C&sub4;)- alkohol, wie 2-Pyridinmethanol und dgl. etc.) in Gegenwart einer starken Base (z. B. Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhexamethyldisilazid etc., bevorzugt Kalium-tert.-butoxid) umgesetzt wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. 1,2-Dimethoxyethan, THF, tert.-Butylmethylether, jeder geeigneten Mischung von Lösungsmitteln etc., bevorzugt 1,2-Dimethoxyethan) bei -30 bis 30ºC, typischerweise -20 bis 20ºC und bevorzugt ungefähr -10ºC und erfordert 0,2 bis 2 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 11, unten).
  • Alternativ können geeignete 2-Oxynitrobenzole hergestellt werden, indem ein entsprechendes 2-Nitrophenol mit einer Verbindung der Formel R-L, worin L eine Abgangsgruppe (typischerweise Methansulfonyloxygruppe) ist und R¹ eine 2- Propinylgruppe, eine Gruppe ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl- und (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen (wobei die Gruppe gegebenenfalls weiterhin mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist) oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl- und Hetero-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen ist (wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls weiter mit 1 bis 3 Resten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen-, Cyano-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- und Arylgruppen), in Gegenwart einer geeigneten Base, typischerweise einer Stickstoffbase (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin etc.) oder einer Carbonatbase (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat etc.) und bevorzugt Kaliumcarbonat, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, NMP, THF, DMSO, irgendeiner geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt DMF) bei 60 bis 160ºC, typischerweise bei 140 bis 160ºC und bevorzugt bei ungefähr 150ºC umgesetzt wird, was 10 bis 24 Stunden erfordert (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 12, unten).
    • Verbindungen der Formel 7
  • Verbindungen der Formel 7 sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Z. B. kann eine Verbindung der Formel 7, worin L Fluor ist, R¹ ein Oxazol-2-ylrest ist und R² Wasserstoff ist (d. h. 2-Fluor-1-oxazol-2-ylbenzol) hergestellt werden, indem 2-Fluorbenzoesäurechlorid mit 2- Bromethylaminhydrobromid umgesetzt wird, was 2-Fluor-1-(4,5- dihydrooxazol-2-yl)benzol ergibt, und dann oxidiert wird. Die Reaktion mit dem 2-Bromethylaminhydrobromid wird in Gegenwart einer geeigneten Base, typischerweise einer Stickstoffbase (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin etc., bevorzugt Triethylamin) und in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Methylenchlorid, DMF, Toluol, THF, irgendeiner geeigneten Mischung von geeigneten Lösungsmitteln etc., bevorzugt Benzol) bei 50 bis 110ºC, typischerweise 100 bis 110ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt und erfordert 2 bis 20 Stunden. Die Oxidation kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel (z. B. Nickelperoxidhydrat, Mangandioxid etc., bevorzugt Nickelperoxidhydrat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Decalin, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt Benzol) bei 20 bis 150ºC, typischerweise bei 50 bis 120ºC und bevorzugt am Rückfluss durchgeführt werden und erfordert 2 bis 40 Stunden. Weitere Details der Verfahrensstufen, die in diesem Abschnitt ausgeführt wurden, sind in Beispiel 15, unten, angegeben.
    • Weitere Verfahren
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) ist, worin X CH(OH) ist und einer der Reste R&sup8; ein cis- Hydroxyrest ist oder eine Gruppe der Formel (d), worin einer der Reste R&sup5; ein cis-Hydroxyrest ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) bzw. (b) ist, wobei Z CH ist, hydroxyliert wird. Die Hydroxylierung kann durchgeführt werden, indem mit Säure (z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure etc.) und N-Bromsuccinimid in einem geeignten wässrigen Lösungsmittel (z. B. 9 : 1 bis 1 : 9 wässrige Mischungen von DMSO, DMF etc., bevorzugt 5 : 1 DMSO/Wasser) bei 0 bis 40ºC, typischerweise 10 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 20ºC behandelt wird, was 4 bis 24 Stunden erfordert, und anschließend auf einen pH von 7 bis 8 neutralisiert wird, indem mit einer geeigneten wässrigen Base (z. B. wässrigem Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat etc., bevorzugt wässrigem Natriumbicarbonat) bei -10 bis 30ºC, bevorzugt ungefähr 10ºC 10 bis 30 Minuten lang behandelt wird (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 35, unten).
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup6; Wasserstoff ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; ein Benzylrest ist, debenzyliert wird. Die Debenzylierung wird unter Bedingungen durchgeführt, die denen, die oben für die Debenzylierung einer Verbindung der Formel 3(a) beschrieben wurden, ähnlich sind, worin R&sup6; ein Benzylrest ist (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 32, unten).
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup6; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;- C&sub6;)-Cycloalkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylrest oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl- und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppen ist (wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls weiter mit 1 bis 2 Resten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen-, Cyano-, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl- oder Arylresten) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. Dimethylsulfat, Benzylbromid, 4-Methylbenzylbromid, Cyclohexylmethylbromid, Pyrid-2-ylmethylchlorid, 1,6- Dimethylbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, Pyrazin-2- ylmethylbromid, Thien-2-ylmethylbromid, Fur-3-ylmethylbromid, Biphenyl-2-ylmethylbromid etc.) umgesetzt wird. Typischerweise wird die Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Tetraalkylammoniumhalogenid, z. B. Tetrabutylammoniumfluorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und dgl., Tetraalkylammoniumhydroxid, Tetraalkylammoniumchlorid mit Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat etc., bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid) und in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. THF, DME, DMF, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt THF) bei 10 bis 50ºC, typischerweise 20 bis 25ºC und bevorzugt ungefähr 20ºC durchgeführt und erfordert 1 bis 20 Stunden (bezüglich weiterer Details siehe Beispiel 33, unten).
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sup6; ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylrest ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. 1- Fluor-4-iodbenzol, Brombenzol, 2-Brompyridin etc.) in Gegenwart einer geeigneten Kupferquelle (z. B. Kupfer(I)oxid, Kupferbronze, Kupfer(I)bromid etc., bevorzugt Kupfer(I)oxid) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. 2,4,6-Trimethylpyridin, Diethylanilin, NMP, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt 2,4,6-Trimethylpyridin) bei 100 bis 180ºC, typischerweise 150 bis 170ºC und bevorzugt am Rückfluss umgesetzt wird, was 4 bis 24 Stunden erfordert.
  • Verbindungen der Formel I, worin R² Halogen ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R² Wasserstoff ist, halogeniert wird. Die Halogenierung kann durchgeführt werden mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z. B. NCS, NBS etc.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2-(1H)pyrimidinon (DMPU), NMP, irgendeiner geeigneten Mischung geeigneter Lösungsmittel etc., bevorzugt DMF) bei 0 bis 100ºC, typischerweise 20 bis 60ºC und bevorzugt bei ungefähr 20ºC, was 1 bis 48 Stunden erfordert.
  • Verbindungen der Formel I können hergestellt werden in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, indem die freien Baseformen einer Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure umgesetzt werden. Alternativ können pharmazeutisch annehmbare Baseadditionssalze von Verbindungen der Formel I hergestellt, indem die freien Säureformen der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen umgesetzt werden. Anorganische und organische Säuren und Basen, die für die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der Formel I geeignet sind, sind im Abschnitt über Definitionen in dieser Anmeldung angegeben. Alternativ können die Salzformen der Verbindungen der Formel I hergestellt werden unter Verwendung von Salzen der Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte.
  • Die freien Säure- oder freien Baseformen der Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Baseadditionssalzen oder Säureadditionssalzen hergestellt werden. Z. B. können Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes umgewandelt werden in die entsprechende freie Base, indem mit einer geeigneten Base (z. B. Ammoniumhydroxidlösung, Natriumhydroxid etc.) behandelt wird. Verbindungen der Formel I in Form eines Baseadditionssalzes können in die entsprechende freie Säure umgewandelt werden, indem mit einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure etc.) behandelt wird.
  • Die N-Oxide der Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem eine unoxidierte Form der Verbindung der Formel I mit einem Oxidationsmittel (z. B. Trifluroperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, meta-Chlorperoxybenzoesäure etc.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid) bei ungefähr 0ºC behandelt wird. Alternativ können die N-Oxide der Verbindungen der Formel I aus dem N-Oxid eines geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I in nicht oxidierter Form können aus N-Oxiden der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem mit einem Reduktionsmittel (z. B. Schwefel, Schwefeldioxid, Triphenylphosphin, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Phosphortrichlorid, Tribromid etc.) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, Ethanol, wässrigem Dioxan etc.) bei 0 bis 80ºC behandelt wird.
  • Wie es sich für den Fachmann auf diesem Gebiet selbstverständlich ergibt, können Verbindungen der Formel I als einzelne Isomeren oder Mischungen von Isomeren hergestellt werden. Isomere, die Diastereomere sind, haben distinkte physikalische Eigenschaften (z. B. Schmelzpunkte, Siedepunkte, Löslichkeiten, Reaktivität etc.) und können leicht getrennt werden, indem diese Unterschiede vorteilhaft ausgenutzt werden. Z. B. können Diastereomere durch Chromatographie oder bevorzugt durch Trennungs/Auftrennungstechniken auf Basis von Unterschieden in der Löslichkeit getrennt werden. Optische Isomere können getrennt werden, indem die racemische Mischung mit einem optisch aktiven Auftrennungsmittel umgesetzt wird, um ein Paar von diastereomeren Verbindungen zu bilden. Die Isomeren werden dann durch irgendeine oben zur Trennung von Diastereomeren beschriebenen Techniken getrennt und das reine optische Isomer gewonnen, zusammen mit dem Auftrennungsmittel, mit irgendeinem praktischen Mittel, das nicht zu einer Racemisierung führt. Obwohl die Auftrennung von optischen Isomeren unter Verwendung von kovalenten diastereomeren Derivaten von Verbindungen der Formel I durchgeführt werden kann, sind dissoziierbare Komplexe bevorzugt, z. B. kristalline diastereomere Salze. Geeignete Auftrennungsmittel schließen Weinsäure, o-Nitrotartranilinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, 2-Arylpropionsäuren im Allgemeinen und Camphersulfonsäure ein.
  • Einzelne Isomeren der Verbindungen der Formel I können auch getrennt werden mit Methoden wie einer direkten oder selektiven Kristallisierung oder mit irgendeiner anderen dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Methode. Eine genauere Beschreibung der für die Auftrennung von Stereoisomeren von Verbindungen der Formel I anwendbaren Techniken findet sich in Jean Jaques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) Alternativ können einzelne Isomere von Verbindungen der Formel I hergestellt werden unter Verwendung der isomeren Formen der Ausgangsmaterialien.
  • Zusammenfassend ist ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
  • worin
  • R¹ ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxyrest ist (wobei die Gruppe gegebenenfalls weiter mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist),
  • R² Halogen, Wasserstoff, ein Hydroxy- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist,
  • R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff oder Methylreste sind oder zusammen einen Ethylenrest bilden und
  • ist, worin
  • Z N oder C(R&sup9;) ist, worin R&sup9; Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist,
  • R&sup6; Wasserstoff, eine Gruppe ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylresten oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl- und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylresten ist (wobei die Aryl- und Heteroarylreste gegebenenfalls weiter mit 1 bis 3 Resten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten),
  • R&sup7; Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest ist (wobei die Gruppe gegebenenfalls weiter mit einem Hydroxyrest substituiert ist) und
  • den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und N-Oxiden davon, wobei das Verfahren umfasst, dass
  • (a) eine Verbindung der Formel 3
  • oder ein geschütztes Derivat davon, worin L eine Abgangsgruppe ist und jeder der Reste R³, R&sup4; und R&sup5; wie oben im Hinblick auf Formel I definiert ist, mit einer Verbindung der Formel 2:
  • oder einem geschützten Derivat davon, worin jeder der Reste R¹ und R² wie oben im Hinblick auf Formel I definiert ist, alkyliert wird und dann, falls notwendig, die Schutzgruppen abgespalten werden oder
  • (b) eine Verbindung der Formel H-R&sup5; mit einer Verbindung der Formel 5
  • worin L eine Abgangsgruppe ist und jeder der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben im Hinblick auf Formel I definiert ist, alkyliert wird und
  • (c) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; ein Benzylrest ist, weiter debenzyliert wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R&sup6; Wasserstoff ist;
  • (d) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R&sup6; Wasserstoff ist, weiter alkyliert wird, was eine Verbindung der Formel I ergibt, worin R&sup6; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylrest oder eine Gruppe ausgewählt aus Aryl-, Heteroaryl-, Aryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl- und Heteroaryl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylresten ist (wobei die Aryl- und Heteroarylreste gegebenenfalls weiter mit 1 bis 3 Resten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyloxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylresten);
  • (e) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I weiter oxidiert wird, was ein N-Oxidderivat ergibt;
  • (f) gegebenenfalls ein N-Oxidderivat einer Verbindung der Formel I in die nicht oxidierte Form weiter reduziert wird;
  • (g) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I weiter in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird und
  • (h) gegebenenfalls eine Salzform einer Verbindung der Formel I weiter in eine Nichtsalzform umgewandelt wird.
  • In jedem der obigen Verfahren bedeutet eine Bezugnahme auf Formel I eine solche Formel, worin Z, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, wie in den breitesten Definitionen, die oben bei der Zusammenfassung der Erfindung angegeben sind, definiert sind, wobei die Verfahren insbesondere für die vorliegenden bevorzugten Ausführungsformen angewendet werden.
    • Beispiele Beispiel 1 1-(4-Methoxybenzyl)-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein 4-Methoxybenzylrest ist und R&sup7; ein Cyanorest ist.
  • Eine Mischung von (Z)-1-Cyano-2-ethoxy-N-ethoxycarbonylacrylamid (1 g, 4,71 mmol), 4-Methoxybenzylamin (1,29 g, 9,42 mmol) und Wasser (15 ml) wurde 10 Minuten auf ungefähr 70ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit 10 n Salzsäure (1 ml) behandelt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Ethanol/Chloroform umkristallisiert, was 1-Benzyl-5-cyano-1-(4- methoxybenzyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (788 mg, 3,06 mmol) ergab.
    • Beispiel 2 5-Prop-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Prop-2-ylrest ist.
  • Eine Suspension von Natrium (2,84 g, 123, 5 mmol) in trockenem Diethylether (27 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und eine Mischung von Ethylisovalerat (23,04 ml, 153 mmol), Ethylformiat (16,65 ml, 206 mmol) und trockenem Diethylether (19 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 48 Stunden lang auf 0ºC gekühlt und 24 Stunden bei 25ºC stehen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde 7 Stunden am Rückfluss mit Thioharnstoff (5,95 g, 78 mmol) und absolutem Ethanol (44 ml) gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand in Wasser (40 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit konz. Salzsäure behandelt und auf 0ºC gekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden in 10% wässriger Chloressigsäure (11 ml) suspendiert und die Suspension 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, was 5-Prop-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab, Schmelzpunkt 284- 286ºC.
  • Indem wie in Beispiel 2 vorgegangen wurde, aber Methylmethoxyacetat das Ethylisovalerat ersetzte, ergab sich 5-Methoxy- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion.
    • Beispiel 3 5-Hydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Hydroxymethylrest ist.
  • Eine Mischung von Uracil (9 g, 80,3 mmol), Paraformaldehyd (3 g) und 0, 42 n Kaliumhydroxid (125 ml) wurde 90 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (350 ml) verdünnt, mit Dowex® 50 Ionenaustauschharz (30 g, H-Form, 100 bis 200 mesh) gerührt, filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und gekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt und aus Wasser (50 ml) umkristallisiert, was 5- Hydroxymethyl-2,4-(1H,3H) pyrimidindion (9,5 g, 65,04 mmol) ergab, Schmelzpunkt 260-300ºC (Zers.).
    • Beispiel 4 5-Hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Hydroxyiminomethylrest ist.
  • Eine Mischung von Uracil (6 g, 53,5 mmol), 50% Natriumhydroxid (12 ml, 150 mmol) und Chloroform (5 ml) wurde am Rückfluss erhitzt und weiteres Chloroform (20 ml) wurde 15 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann bei 50ºC unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst und die Lösung mit 5 n Salzsäure behandelt. Die Lösung wurde auf Dowex® 50 chromatographiert, wobei mit Wasser eluiert wurde, was 2,4-Dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd ergab (1,79 g, 11,2 mmol).
  • Eine Mischung von 2,4-Dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd (1,79 g, 12,8 mmol), Methanol (35 ml) und Wasser (35 ml) wurde am Rückfluss erhitzt und dann wurde eine Mischung von Hydroxylaminhydrochlorid (905 mg, 13 mmol), Kaliumacetat (1,28 g, 13 mmol) und Wasser (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gekühlt und die Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser/Methanol umkristallisiert, was 5- Hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab (1,68 g, 10,8 mmol).
    • Beispiel 5 1-Benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von Thymin (7,68 g, 61 mmol), Benzylbromid (10,55 g, 61 mmol), Kaliumcarbonat (17,05 g, 123 mmol) und DMF (90 ml) wurde 12 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser (5 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/ Ethylacetat kristallisiert, was 1-Benzyl-5-methyl-2,4- (1H, 3H) pyrimidindion ergab (9,4 g, 43,9 mmol), Schmelzpunkt 170-173ºC.
  • Indem wie in Beispiel 5 vorgegangen wurde, wobei aber ein anderes Ausgangsmaterial Benzylbromid und/oder 5-Methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergaben sich die folgenden Verbindungen der Formeln 3 und 4:
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Pyrid-4-ylmethylchlorid ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5- methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl- 5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 154-155ºC;
  • Ersatz durch 5-Propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1- Benzyl-5-propyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 194-195ºC;
  • Ersatz durch 6-Methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 4- Benzyl-6-methyl-1,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)dion, Schmelzpunkt 143-146ºC;
  • Ersatz durch 2,4-Dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd ergab 1- Benzyl-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd;
  • Ersatz durch 6-Cyano-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-6-cyano-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 4-Methoxybenzylbromid ergab 1-(4-Methoxybenzyl)- 5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 2,4-Dimethylbenzylbromid ergab 1-(2,4-Dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 2-Methylbenzylbromid ergab 1-(2-Methylbenzyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Biphenyl-3-ylmethylbromid ergab 1-Biphenyl-3- ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Cyclohexylmethylbromid ergab 1-Cyclohexylmethyl- 5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Pyrazin-2-ylmethylchlorid ergab 1-Pyrazin-2- ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Pyrid-4-ylmethylchlorid ergab 1-Pyrid-4- ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Pyrid-3-ylmethylchlorid ergab 1-Pyrid-3- ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Fur-2-ylmethylchlorid ergab 1-Fur-2-ylmethyl-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Fur-3-ylmethylchlorid ergab 1-Fur-3-ylmethyl-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch Thien-2-ylmethylchlorid ergab 1-Thien-2- ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und
  • Ersatz durch Methyliodid ergab 1,5-Dimethyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion.
    • Beispiel 6 1-Methoxymethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung eines geschützten Derivats der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z C(CH&sub3;) ist, R&sup7; ein Methylrest ist und die Schutzgruppe eine Methoxymethylgruppe ist.
  • Eine Mischung von Thymin (100 g, 0,79 Mol), Trifluormethansulfonsäure (2 ml, 20 mmol) und HMDS (418 ml, 1,98 Mol) wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf 90ºC erhitzt und kurz am Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum bei 80ºC destilliert, um überschüssiges HMDS zu entfernen. Die Mischung wurde mit Trifluormethansulfonsäure (1,5 ml, 20 mmol) versetzt und dann wurde Methoxymethylacetat (88 ml, 0,89 Mol) in einer solchen Rate zugegeben, dass die Reaktionstemperatur 95ºC nicht überschritt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang auf 70ºC erhitzt und dann im Vakuum destilliert, um Trimethylsilylacetat, das sich als Nebenprodukt gebildet hatte, zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde in Isopropanol (800 ml) gegossen und 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was 1-Methoxymethyl-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab (116 g, 0,68 Mol).
  • Indem ähnlich wie in Beispiel 5 vorgegangen wurde, aber ein anderes Ausgangsmaterial für Thymin und/oder Methoxymethylacetat eingesetzt wurde, ergaben sich die folgenden Verbindungen der Formel 4:
  • Ersatz durch 5,6-Dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Benzylbromid ergab 1-Benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 187-189ºC;
  • Ersatz durch 5-Methoxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Benzylbromid ergab 1-Benzyl-5-methoxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 134-136ºC;
  • Ersatz durch 6-Methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Benzylbromid ergab 1-Benzyl-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 228-230ºC;
  • Ersatz durch 5-Hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Benzylbromid ergab 1-Benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 172-174ºC und
  • Ersatz durch 2,2,2-Trifluorethyl-p-toluolsulfonat ergab 1- (2,2,2-Trifluorethoxy)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion.
    • Beispiel 7 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer geschützten Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup7; Wasserstoff ist und die Schutzgruppe 2-(Trimethylsilylethoxy)methylbenzyl ist.
  • Eine Lösung von 60% Natriumhydrid (2 g, 50 mmol) in Mineralöl wurde mit Hexan (2 · 20 ml) gewaschen und auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wurde mit DMF (200 ml) verdünnt und dann wurde Uracil (5,6 g, 50 mmol) portionsweise 30 Minuten lang zugegeben. Die Mischung wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (8, 8 ml, 50 mmol) versetzt und auf 25ºC erwärmen gelassen und 4 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 · 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1) eluiert wurde, was 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab (1,8 g, 7,4 mmol), Schmelzpunkt 120-122ºC.
  • Indem wie in Beispiel 7 vorgegangen wurde, aber ein anderes Ausgangsmaterial statt Uracil und/oder 2-(Trimethylsilyl)- ethoxymethylchlorid verwendet wurde, ergaben sich die folgenden geschützten Verbindungen der Formel 4:
  • Ersatz durch 5-Prop-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Ditert.-butyldicarbonat ergab tert.-Butyl-5-prop-2-yl-2,4- dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat;
  • Ersatz durch 5-Methylthio-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Ditert.-Butyldicarbonat ergab tert.-Butyl-5-methylthio-2,4- dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat;
  • Ersatz durch 5-Fur-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Ditert.-butyldicarbonat ergab tert.-Butyl-5-fur-2-yl-2,4-dioxo- (1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat;
  • Ersatz durch 5-Methoxy-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-[2- (Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und
  • Ersatz durch 5-Hydroxydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion.
    • Beispiel 8 1- und 3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein 4-Fluorphenylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist, und einer Verbindung der Formel 4, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (b) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein 4-Fluorphenylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von Thymin (5 g, 39,6 mmol), 1-Fluor-4-iodbenzol (9,68 g, 5 ml, 43,6 mmol), Kupfer (I) oxid (6,24 g, 43,6 mmol) und 2,4,6-Trimethylpyridin (200 ml) wurde 12 Stunden lang am Rückfluss und unter Argonatmosphäre unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 25ºC gekühlt, mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt, mit 5% Schwefelsäure (5 · 300 ml) gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, was 1-(4-Fluorphenyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (1,85 g, 9,2 mmol), Schmelzpunkt 212-214ºC, und 3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (2,39 g, 10,2 mmol), Schmelzpunkt 229-231ºC, ergab.
  • Indem wie in Beispiel 8 vorgegangen wurde, aber Brombenzol 1- Fluor-4-iodbenzol ersetzte, ergaben sich 5-Methyl-1-phenyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 200-202ºC, und 5- Methyl-3-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 258- 260ºC.
    • Beispiel 9 3-Benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (b) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1,3-Dibenzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (2 g, 6,5 mmol), 5% Palladium auf Kohlenstoff (3 g) und 0, 4 n Ammoniumformiat (250 ml in Methanol) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) eluiert wurde, was 3- Benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab, Schmelzpunkt 208-210ºC.
  • Indem wie in Beispiel 9 vorgegangen wurde, aber verschiedene Ausgangsmaterialien das 1,3-Dibenzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ersetzten, wurden die folgenden Verbindungen der Formel 4 hergestellt:
  • Ersatz durch 2,4-Dibenzyl-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)- dion ergab 2-Benzyl-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)dion, Schmelzpunkt 141-142ºC;
  • Ersatz durch 1,3-Dibenzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Ersatz durch 1,3-Dibenzyl-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion.
    • Beispiel 10 1-Benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angegeben, worin R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) ist, worin X C(O) ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und jeder Rest R&sup8; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von Natriummethoxid (0,343 g, 14,9 mmol), Benzylharnstoff (1,6 g, 10,6 mmol), Diethyldimethylmalonat (1,9 g, 10 mmol) und Methanol (15 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser (30 ml) bei 5ºC gerührt und dann wurde Salzsäure zugegeben. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 1-Benzyl-5,5- dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion ergab, Schmelzpunkt 136-137ºC.
    • Beispiel 11 4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluormethoxyrest ist und R² Fluor an Position 4 ist.
  • Eine Lösung von Trifluorethanol (88 g, 64 ml, 88 Mol) wurde zu einer Aufschlämmung von Kalium-tert.-butoxid (98,8 g, 0,88 Mol) in 1,2 Dimethoxyethan (145 ml) so zugegeben, das die Reaktionstemperatur unter 11ºC blieb. Die Mischung wurde dann 1,5 Stunden lang auf 0 bis 5ºC gekühlt und über 2,5 Stunden zu einer Lösung von 2,4-Difluornitrobenzol (135 g, 0,85 Mol) in 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) bei -10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde auf -10ºC gekühlt und dann wurde wässrige Kaliumdihydrogenphosphatlösung (13 g, 130 ml) zugegeben.
  • Die Mischung wurde auf 25ºC erwärmt und festes Kaliumdihydrogenphosphat (7 g) zugegeben. Die Mischung wurde mit Methyltert.-butylether (600 ml) und Wasser (300 ml) verdünnt und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Methyltert.- butylether (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 400 ml) gewaschen), durch Celite (2 g) filtriert und im Vakuum eingeengt, was 4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)nitrobenzol ergab (13 g, 57,2 mmol).
  • Eine Aufschlämmung von 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (30 mg) in Ethylacetat (3 ml) wurde 17 Stunden lang unter Rühren hydriert und dann wurde eine Lösung von 4-Fluor-2- trifluorethoxynitrobenzol (3 g, 13 mmol) in Ethylacetat (6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rühren hydriert, auf Celite filtriert, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen, mit 4,3 M Wasserstoffchlorid (3 ml, 13 mmol in Isopropanol) verdünnt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) aufgenommen und die Aufschlämmung wurde eingeengt, mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, wieder eingeengt und mit Ethylacetat (5 ml) verdünnt. Die Aufschlämmung wurde 17 Stunden lang gerührt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und 5 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Ethylacetat (3 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- anilinhydrochlorid (2,5 g, 10,4 mmol) ergab, Schmelzpunkt 203-204ºC.
    • Beispiel 12 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)anilin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluormethoxyrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von 2-Nitrophenol (18,8 g, 135 mmol), 2,2,2- Trifluorethyl-para-toluolsulfonat (34,36 g, 135 mmol), Kaliumcarbonat (18,7 g, 135 mmol) und DMF (200 ml) wurde 16 Stunden lang auf 140ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit Wasser (600 ml) verdünnt und mit Ether/Hexan (1 : 1, 3 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3 · 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (NaSO&sub4;), filtriert und eingeengt, was 1-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2-nitrobenzol (27 g, 117 mmol) als Öl ergab.
  • Eine Mischung von 1-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2-nitrobenzol (15 g, 68 mmol), Platinoxidhydrat (100 mg) und absolutem Ethanol (80 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rühren bei 25ºC und 15 psi Druck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1) eluiert wurde, was 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- anilin ergab (10,4 g, 54,5 Mol), Schmelzpunkt 49-50ºC.
    • Beispiel 13 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von 2-(2,2,2-Trifluorethoxy) anilin (2,85 g, 14,9 mmol), Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (2,66 g, 14,9 mmol), Kaliumcarbonat (2,06 g, 14,9 mmol), Natriumiodid (0, 45 g, 3 mmol) und Bis(2-methoxyethyl)ether (7,3 ml) wurde 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit konz. Ammoniumhydroxid versetzt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 · 30 ml) und Kochsalzlösung (1 · 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) eluiert wurde, was 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin (2,93 g, 11,2 mmol) ergab, Schmelzpunkt 107-108ºC.
  • Es wurde wie in Beispiel 13 vorgegangen, wobei aber verschiedene Ausgangsmaterialien das 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)anilin ersetzten und es wurden die folgenden Verbindungen der Formel 2 hergestellt:
  • Ersatz durch 4-Chlor-2-methoxyanilin ergab 1-(4-Chlor-2- methoxyphenyl)piperazin als Öl;
  • Ersatz durch 4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin ergab I- [4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin als Schaum;
  • Ersatz durch 4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin und Umkristallisation aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol ergab 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 206-208ºC;
  • Ersatz durch 5-Fluor-2-methoxyanilin ergab 1-(5-Fluor-2- methoxyphenyl)piperazin, Schmelzpunkt 181-183ºC;
  • Ersatz durch 4-Fluor-2-ethoxyanilin ergab 1-(4-Fluor-2- ethoxyphenyl)piperazin als Öl;
  • Ersatz durch 2-(Trifluormethoxy)anilin ergab 1-(2-Trifluormethoxyphenyl)piperazin als Öl;
  • Ersatz durch 4-Fluor-2-methoxyanilin und Umkristallisation aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol ergab 1-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 202-204ºC;
  • Ersatz durch 5-Chlor-2-methoxyanilin ergab 1-(5-Chlor-2- methoxyphenyl)piperazin;
  • Ersatz durch 5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin ergab 1- [5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin;
  • Ersatz durch 2-Aminobiphenyl ergab 1-Biphenyl-2-ylpiperazin als Öl;
  • Ersatz durch 4-Methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin und Umkristallisation aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol ergab 1-[4-Methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin, Schmelzpunkt 215ºC (Zers.);
  • Ersatz durch 4-Methoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)anilin ergab 1-[4-Methoxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin; Ersatz durch 2-Trifluormethylanilin ergab 1-(2-Trifluormethylphenyl)piperazin;
  • Ersatz durch 2-n-Propylanilin ergab 1-(2-n-Propylphenyl)- piperazin, Schmelzpunkt 213-215ºC;
  • Ersatz durch 2-Neopentoxyanilin ergab 1-(2-Neopentoxyphenyl)- piperazin;
  • Ersatz durch 2-(2-Propinyloxy)anilin ergab 1-[2-(2-Propinyloxy)phenyl]piperazin;
  • Ersatz durch 2-Cyclopropylanilin ergab 1-(2-Cyclopropylphenyl)piperazinhydrochlorid, Schmelzpunkt 124-133ºC;
  • Ersatz durch 2-Benzylanilin ergab 1-(2-Benzylphenyl)piperazin;
  • Ersatz durch N-(2-Aminophenyl)acetamid ergab N-(2-Piperazin- 1-ylphenyl)acetamid;
  • Ersatz durch N-(2-Aminophenyl)trifluoracetamid ergab N-(2- Piperazin-1-ylphenyl)trifluoracetamid;
  • Ersatz durch 4-Methyl-2-methoxyanilin ergab 1-(4-Methyl-2- methoxyphenyl)piperazin, Schmelzpunkt 207-224ºC;
  • Ersatz durch 2-Brom-4-fluoranilin ergab 1-(2-Brom-4-fluorphenyl)piperazin;
  • Ersatz durch 2,4-Di(2,2,2-trifluorethoxy)anilin ergab 1-[2,4- Di(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und
  • Ersatz durch 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-2-methylanilin ergab 1- [2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-methylphenyl]piperazin.
    • Beispiel 14 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist und R² Fluor an Position 4 ist.
  • Eine Mischung von Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (14,3 g, 80 mmol), 2-(4-Fluor-2,2,2-trifluorethoxy)anilinhydrochlorid (20 g, 81 mmol), hergestellt, wie in Beispiel 11, o- Dichlorbenzol (40 ml) und n-Hexanol (4 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80ºC abkühlen gelassen, dann langsam mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und auf 25ºC abkühlen gelassen. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60 bis 65ºC getrocknet, was 1-[4-Fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazindihydrochlorid (20,1 g, 56,4 mmol) ergab, Schmelzpunkt 208-210ºC.
    • Beispiel 15 2-Fluor-1-oxazol-2-ylbenzol
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 7 angegeben, worin L Fluor ist, R¹ ein Oxazol-2-ylrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von 2-Fluorbenzoesäure (4,5 g, 32,14 mmol), Oxalylchlorid (4,1 ml, 48,2 mmol), DMF (2 Tropfen) und Methylenchlorid (40 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abkühlen gelassen, dann ungefähr 12 Stunden lang gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde langsam zu einer Suspension von 2-Bromethylaminhydrobromid (5,7 g, 28 mmol), Triethylamin (21 ml, 160 mmol) und Benzol (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf 25ºC abkühlen gelassen, weitere 12 Stunden lang gerührt und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel gereinigt mit Säulenchromatographie, wobei mit Hexan/Ethylacetat (5 : 1) eluiert wurde, was 2-Fluor-1-(4,5-dihydrooxazol- 2-yl)benzol ergab (1,96 g, 11,9 mmol).
  • Eine Mischung von 2-Fluor-1-(4,5-dihydroxyoxazol-2-yl)benzol (4,5 g, 27,3 mmol), Nickelperoxidhydrat (7 g) und Benzol (40 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abkühlen gelassen, dann filtriert und mit Rotationsverdampfen eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (5 : 1) eluiert wurde, was 2-Fluor-1-oxazol- 2-ylbenzol (0,5 g, 3,07 mmol) ergab.
    • Beispiel 16 1-(2-Oxazol-2-ylphenyl)piperazin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 angegeben, worin R¹ ein Oxazol-2-ylrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von N-Benzylpiperazin (3,56 g, 20,2 mmol) und THF (25 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 7,6 ml, 19 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 0ºC gekühlt, 1 Stunde bei 25ºC gerührt, dann auf 0ºC gekühlt und 2-Fluor-1-oxazol-2- ylbenzol (1,1 g, 6,75 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC erwärmen gelassen, dann 90 Minuten lang gerührt und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (9 : 1) eluiert wurde, was 4-Benzyl-1-(2- oxazol-2-ylphenyl)piperazin (0,805 g, 2,52 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 4-Benzyl-1-(2-oxazol-2-ylphenyl)piperazins (0,906 g, 2,84 mmol), die im vorhergehenden Abschnitt erhalten wurde, 10% Palladium auf Kohlenstoff (1 g) und Methanol (20 ml), wurde 4 Stunden lang bei 25ºC unter Wasserstoffatmosphäre (15 psi) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt, was 1-(2- Oxazol-2-ylphenyl)piperazin ergab (0,480 g, 2,1 mmol).
  • Ein Vorgehen, wie in Beispiel 16, wobei aber 2,4-Difluor-1- oxazol-2-ylbenzol eingesetzt wurde, ergab 1-(4-Fluor-2- oxazol-2-ylphenyl)piperazin.
    • Beispiel 17 1-(2-Pyrrol-1-ylphenyl)piperazin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 angegeben, worin R¹ ein Pyrrol-1-ylrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von 1-Chlor-2-nitrobenzol (6,54 g, 41,5 mmol), Piperazin-1-carboxaldehyd (4,7 g, 41,5 mmol) und DMF (18 ml) wurde 48 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 x). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert wurde, was 4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-carbaldehyd (3,2 g, 13,7 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 4-(2-Nitrophenyl)piperazin-1-carbaldehyd (3,57 g, 15,2 mmol), das im vorhergehenden Abschnitt erhalten wurde, 10% Palladium auf Kohlenstoff und Ethanol (50 ml) wurde ungefähr 12 Stunden lang bei 25ºC unter Wasserstoffatmosphäre (15 psi) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingeengt, was 4-(2-Aminophenyl)piperazin-1- carbaldehyd (2,91 g, 14,1 mmol) ergab, Schmelzpunkt 129- 133ºC.
  • Eine Mischung von 4-(2-Aminophenyl)piperazin-1-carbaldehyd (1,27 g, 6,2 mmol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,13 g, 8,6 mmol) und konz. Essigsäure (4 ml) wurde 1,75 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit Wasser/Eis verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit wässrigem Natriumhydroxid und dann Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (97,5/2,5) eluiert wurde, was 4-(2- Pyrrol-1-ylphenyl)piperazin-1-carbaldehyd als Öl lieferte (1,12 g, 4,4 mmol).
  • Eine Mischung von 4-(2-Pyrrol-1-ylphenyl)piperazin-1-carbaldehyd (1,12 g, 4,4 mmol), Natriumhydroxid (440 mg, 11 mmol) und Methanol (10 ml) wurde 14 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 25ºC abkühlen gelassen und dann zwischen Wasser (20 ml) und Dichlorethan (30 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlorethan (3 · 30 ml) extrahiert. Das vereinigte Dichlorethan wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 1 bis 5% Methanol/0,1% Triethylamin/Dichlorethan eluiert wurde, was 1- (2-Pyrrol-1-ylphenyl) piperazin (0,77 g, 3,4 mmol) lieferte.
  • Beim Vorgehen wie in Beispiel 17, wobei aber 4-Chlor-3- nitrotoluol 1-Chlor-2-nitrobenzol ersetzte, ergab sich 1-(4- Methyl-2-pyrrol-1-ylphenyl)piperazin.
    • Beispiel 18 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-hydroxyphenyl]piperazin
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 2 angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist und R² Wasserstoff ist.
  • Eine Mischung von 1-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyphenyl]piperazin (1,87 g, 6,4 mmol) und 48% wässriger Bromwasserstoffsäure (5 ml) wurde 17 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) bei ungefähr 55ºC gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit kaltem Ethanol (3 · 10 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet bei ungefähr 80ºC, was 1- [2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-4-hydroxyphenyl]piperazinhydrobromid ergab, Schmelzpunkt 190-194ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub2;O&sub2;·(HBr)0,5·H&sub2;O:
  • C 43,00; H 5,27; N 8,37%;
  • Gefunden: C 43,41; H 4,97; N 8,36%.
    • Beispiel 19 1-Methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung eines geschützten Derivatseiner Verbindung der Formel 3 angegeben, worin L Chlor ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup7; ein Methylrest ist und die Schutzgruppe eine Methoxymethylgruppe ist.
  • Eine Mischung von 1-Methoxymethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (115 g, 0,68 Mol), die in Beispiel 6 hergestellt wurde, Natriumhydroxid (29,7 g, 0,74 Mol), tetra-n-Butylammoniumbromid (10,9 g, 30 mmol) und DMF (350 ml) wurde unter heftigem Rühren auf 25 bis 35ºC erwärmt, bis eine nahezu homogene Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 25ºC gekühlt und 1-Brom-3-chlorpropan (73,5 ml, 0,75 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf 25 bis 35ºC erhitzt und dann zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (600 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 · 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, was 1-Methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (154,5 g, 0,63 Mol) als Öl ergab.
  • Ein Vorgehen wie in Beispiel 19, wobei aber ein anderes Ausgangsmaterial 1-Methoxymethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergab die folgenden Verbindungen der Formel 3 oder ein geschütztes Derivat davon:
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 48-50ºC;
  • Ersatz durch 4-Benzyl-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 2-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)- dion;
  • Ersatz durch 2-Benzyl-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 4-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)- dion;
  • Ersatz durch 1-(4-Methoxybenzyl)-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-cyano- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl;
  • Ersatz durch 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)- ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-6-methyl-2,9-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(2H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-3-phenyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion ergab 1-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-3-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 3-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-(3-Chlorpropyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Biphenyl-3-ylmethyl-3-(3-chlorpropyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-(2-Methylbenzyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(2-methylbenzyl)-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-(2,4-Dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(2,4-dimethylbenzyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-(4-Methoxybenzyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-cyclohexylmethyl-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-pyrazin-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrazin-2-yl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidindarbaldehyd;
  • Ersatz durch 1-Fur-2-yl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Fur-2-yl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1,5-Dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3- (3-Chlorpropyl)-1,5-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-thien-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-thien-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Fur-3-yl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Fur-3-yl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-pyrid-4-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1- Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-pyrid-3-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 5-Methyl-1-pyrid-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 72-74ºC;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl:
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion, Schmelzpunkt 100-101ºC;
  • Ersatz durch 5-Hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5- hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch tert.-Butyl-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1- pyrimidincarboxylat ergab tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5- prop-2-yl-2,4-dioxo-(1H, 3H)-1-pyrimidincarboxylat;
  • Ersatz durch 1-(2,2,2-Trifluorethoxy)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch tert.-Butyl-5-methylthio-2,4-dioxo-(1H, 3H)-1- pyrimidincarboxylat ergab tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5- methylthio-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat und
  • Ersatz durch tert.-Butyl-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat ergab tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-fur-2- yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat.
    • Beispiel 20 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 3 angegeben, worin L Chlor ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Methoxymethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion (40,4 g, 0,16 Mol) und Isopropanol (200 ml) wurde auf 60ºC erhitzt und zu rückfließender konz. Salzsäure (200 ml) in einer solchen Rate zugegeben, dass die Reaktionsmischung leicht am Rückfluss gehalten wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann destilliert, um Methanol als Nebenprodukt zu entfernen. Die Mischung wurde 4,5 Stunden lang auf 92ºC erhitzt, auf 25ºC gekühlt, in Wasser (650 ml) gegossen, mit Natriumhydroxid gesättigt und mit Ethylacetat (5 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol/Isopropanol (10 : 1,55 ml) umkristallisiert und die Feststoffe wurden gesammelt, mit Hexan gewaschen und bei 60ºC getrocknet (15 g, erste Ernte). Die Mutterlaugen wurden eingeengt und die Feststoffe gesammelt, getrocknet (zweite Ernte) und mit der ersten Ernte vereinigt, was 3-(3-Chlorpropyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (19,8 g, 94 mmol) ergab, Schmelzpunkt 145-147ºC.
    • Beispiel 21 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 3 angegeben, worin L Chlor ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion (1 g, 3,41 mmol), das in Beispiel 19 hergestellt wurde, 10% Palladium auf Kohlenstoff (1 g) und 0,1 M Ammoniumformiat/Methanol (340 ml) wurde 3 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abkühlen gelassen, dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan-Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, was 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion (0,52 g, 2,57 mmol) ergab, Schmelzpunkt 117-121ºC.
  • Ein Vorgehen wie in Beispiel 21, wobei aber ein anderes Ausgangsmaterial 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergab die folgenden Verbindungen der Formel 3 oder ein geschütztes Derivat davon:
  • Ersatz durch 4-Benzyl-2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 2-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H)dion;
  • Ersatz durch 2-Benzyl-2-(3-chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 4-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H)dion;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 1-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 1-(3-Chlorpropyl)-5,6-dimethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 1-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindiondion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-5-methyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion ergab 5-Methyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion;
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion.
    • Beispiel 22 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3- ylmethyl)cycloprop-1-ylmethylmethansulfonat
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 3 angegeben, worin L ein Methansulfonyloxyrest ist, R³ und R&sup4; zusammen einen Tetramethylenrest bilden und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Cyano-1-propancarbonsäure (2 g, 18 mmol), trockenem Triethylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) und THF (25 ml) wurde auf -5ºC bis 0ºC gekühlt und eine Mischung von Methylchlorformiat (1,7 ml, 21,5 mmol) und THF (10 ml) wurde in einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen -5 und 0ºC blieb. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, auf 0ºC gekühlt und filtriert (Waschen mit THF (5 · 10 ml)). Das vereinigte Filtrat wurde auf 0ºC unter Argon gekühlt und zu einer Mischung von Natriumborhydrid (2,04 g, 53,9 mmol) und Wasser (12, 5 ml) bei < 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang·bei 25ºC gerührt, mit 10% Salzsäure versetzt und eingeengt. Die restliche Mischung wurde mit 10% Natriumbicarbonat versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurde, was 1-Cyanocycloprop-1-ylmethanol (1,16 g, 11,9 mmol) als Öl ergab.
  • Eine Mischung von 1-Cyanocycloprop-1-ylmethanol (4,31 g, 44,4 mmol), das im vorhergehenden Abschnitt erhalten wurde, Triethylamin (9,04 ml, 64,8 mmol) und Methylenchlorid (78 ml) wurde unter Argon auf 0 bis 5ºC gekühlt und Methansulfonylchlorid (4,67 ml, 59,9 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf 0 bis 5ºC gekühlt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5% Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt, was 1- Cyanocycloprop-1-ylmethylmethansulfonat ergab.
  • Eine Mischung von 1-Cyanocycloprop-1-ylmethylmethansulfonat und von DMF (78 ml) wurde zu einer Mischung von 1-Benzyl-5- methyl-2,4-(1H, 3H) pyrimidindion (9,1 g, 42,2 mmol), 60% Natriumhydrid (1,95 g, 48,8 mmol) und DMF (117 ml) bei 0 bis 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang auf 45 bis 55ºC erhitzt, dann mit Wasser (20 ml) und gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, was 1-Benzyl-3-(1- cyanocycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (10,4 g, 35,2 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-3-(1-cyanocycloprop-1-ylmethyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H) pyrimidindion (10,4 g, 35,2 mmol), Essigsäure (37,4 ml) und konz. Salzsäure (164,4 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5% Natriumhydroxid (3 x) extrahiert. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit 10% Salzsäure versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt, was 1-(1-Benzyl-5-methyl- 2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3-ylmethyl)-1-cyclopropancarbonsäure ergab (11,03 g, 35,1 mmol).
  • Eine Mischung von 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H, 3H)pyrimidin-3-ylmethyl)-1-cyclopropancarbonsäure (11 g, 35 mmol), Triethylamin (6,46 ml, 45,6 mmol) und THF (138 ml) wurde auf 0ºC unter Argon gekühlt und eine Mischung von Methylchlorformiat (3, 23 ml, 42 mmol) und THF (20 ml) wurde in einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur der Reaktionsmischung bei 0ºC blieb. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rühren auf 0 bis 2ºC gekühlt und dann filtriert (wobei mit THF gewaschen wurde (3 · 50 ml)). Das vereinigte Filtrat wurde auf 0ºC unter Argon gekühlt und zu einer Mischung von Natriumborhydrid (3,29 g, 87 mmol) und Wasser (23,3 ml) bei < 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit 10% Salzsäure versetzt, mit Kochsalzlösung (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurde, was 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3- ylmethyl)cycloprop-1-ylmethanol (9,52 g, 31,7 mmol) ergab, Schmelzpunkt 81,5ºC.
  • Eine Mischung von 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop-1-ylmethanol (1,95 g, 6,5 mmol), Triethylamin (1,32 ml, 9,5 mmol) und Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0 bis 5ºC unter Argon gekühlt und Methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,85 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 0 bis 5ºC gekühlt, dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5% Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3-ylmethyl)cycloprop- 1-ylmethylmethansulfonat ergab.
    • Beispiel 23 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-1- ylmethylpyridin-1-oxid
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 3 angegeben, worin L Chlor ist, Z CH ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R&sup6; ein 1-Oxidopyrid-4-ylmethylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-yl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion (0,54 g, 1,84 mmol), das in Beispiel 4 hergestellt wurde, und Methylenchlorid (20 ml) wurde auf 0ºC gekühlt, mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (techn. Qualität, 0,55 g, 2,2 mmol) versetzt, 10 Stunden lang gerührt und dann zwischen wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) und Methylenchlorid (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10% Natriumsulfat (1 · 10 ml) und Kochsalzlösung (1 · 10 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, was 3-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H, 3H)pyrimidin-1-ylmethylpyridin-1-oxid ergab (0,53 g, 1,7 mmol).
    • Beispiel 24 3-{3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R² Chlor an Position 4 ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (223 mg, 0,98 mmol), die in Beispiel 19 hergestellt wurde, und 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin (200 mg, 0,98 mmol), das in Beispiel 12 hergestellt wurde, wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 180 bis 190ºC erhitzt, auf 25ºC abkühlen gelassen und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/(Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid-60 : 10 : 1) (7 : 3) eluiert wurde, was 3-[3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol umkristallisiert, was 3-{3-[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 182-184ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;:
  • C 48,25; H 5,92; N 11,84%;
  • Gefunden: C 48,55; H 5,81; N 11,85%.
  • Ein Vorgehen, wie in Beispiel 24, wobei aber ein anderes Ausgangsmaterial statt 4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und/ oder 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion eingesetzt wurde, ergab die folgenden Verbindungen der Formel I: Ersatz durch 1-[4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 180-182ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClN&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 49,19; H 4,84; N 9,57%; Gefunden: C 49,29; H 4,78; N 9,40%;
  • Ersatz durch 1-(2-Fur-2-ylphenyl)piperazin und 1-tert.-Butyl- 3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat und Umkristallisieren aus einer Lösung von Oxalsäure in Alkohol ergab 3-(3-[4-(2-Fur-2-ylphenyl)piperazin-1- yl)propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionoxalat, Schmelzpunkt 225-226ºC;
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)piperazin und 1- tert.-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1- pyrimidincarboxylat und Umkristallisieren aus einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 265-268ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3;·HBr: C 41,24; H 4,81; N 10,69%; Gefunden: C 41,44; H 4,91; N 10,61%;
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 1-tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methylthio- 2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat ergab 3-{3-[4-(4- Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 183-186ºC (Zers.); Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 46,83; H 4,91; N 10,92%; Gefunden: C 46,91; H 5,01; N 10,78%. Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-prop-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1-pyrimidincarboxylat ergab 3-{3-[4-(2-(4-Fluor- 2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-prop-2- yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 204- 206ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)1,5·(H&sub2;O)0,5: C 49,28; H 5,73; N 10,45%; Gefunden: C 49,57; H 5,62; N 10,42% und
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und tert.-Butyl-3-(3-chlorpropyl)-5-fur-2-yl-2,4-dioxo-(1H,3H)-1- pyrimidincarboxylat und Umkristallisieren aus einer Lösung von Oxalsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-fur-2-yl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionoxalat, Schmelzpunkt 202-206ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub2;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 52,81; H 4,78; N 9,85%; Gefunden: C 52,68; H 4,89; N 9,61%.
    • Beispiel 25 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion (550 mg, 1,87 mmol), die in Beispiel 19 hergestellt wurde, 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (367 g, 1,87 mmol), Natriumiodid (623 g, 3,75 mmol), Kaliumcarbonat (260 mg, 1,81 mmol) und Acetonitril (50 ml) wurde 8 Stunden lang am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, was 1-Benzyl-3-{3-[4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion (800 mg, 1,78 mmol) als Öl ergab. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol umkristallisiert, was 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 195-198ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 59,88; H 6,57; N 10,74%; Gefunden: C 59,71; H 6,64; N 10,73%.
  • Mit einem Vorgehen wie in Beispiel 25, wobei aber andere Ausgangsmaterialien das 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und/oder 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin ersetzten, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I oder die geschützten Derivate davon hergestellt:
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 209-211ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 59,88; H 6,57; N 10,74%; Gefunden: C 59,85; H 6,57; N 10,70%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 87-89ºC, Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 55,91; H 6,08; N 9,66%; Gefunden: C 56,20; H 5,96; N 9,33%.
  • Ersatz durch 1-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin ergab 1- Benzyl-3-{3-[4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 165-167ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 57,88; H 6,16; N 10,38%; Gefunden: C 57,67; H 6,20; N 10,30%. Ersatz durch 1-[4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(4-chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 156-158ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 55,07; H 5,22; N 8,29%; Gefunden: C 55,22; H 5,16; N 8,30%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 239-241ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 60,55; H 6,77; N 10,46%; Gefunden: C 60,33; H 6,79; N 10,37%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin ergab 1- Benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 178-180ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 57,50; H 6,20; N 10,32%; Gefunden: C 57,42; H 6,14; N 10,13%. Ersatz durch 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin ergab 1- Benzyl-3-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 184-186ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 55,86; H 5,96; N 10,00%; Gefunden: C 55,53; H 5,85; N 9,95%. Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5-trifluormethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 240-241ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 54,26; H 5,43; N 9,73%; Gefunden: 53,97; H 5,40; N 9,59%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-5-cyano-1-(4-methoxybenzyl)- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 5-Cyano-1-(4-methoxybenzyl)-3- {3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 248-249ºC (Zers.); Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;·(HCl)1,5: C 57,67; H 6,18; N 12,46%; Gefunden: C 57,68; H 6,02; N 12,36%.
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 145-146ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 57,22; H 5,26; N 8,61%; Gefunden: C 57,07; H 5,28; N 8,46%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlor)propyl-1-(2,4-dimethylbenzyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-(2,4-dimethylbenzyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 113-115ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 55,04; H 6,16; N 8,85%; Gefunden: C 55,33; H 6,00; N 8,64%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlor)propyl-1-(2-methylbenzyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propyl)-1-(2-methylbenzyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 172-174ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 57,93; H 6,16; N 9,65%; Gefunden: C 57,86; H 6,02; N 9,55%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5-propyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 202-204ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;HCl: C 65,30; H 7,28; N 10,88%; Gefunden: C 65,07; H 7,24; N 10,74%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5-ethyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 183-185ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 60,55; H 6,77; N 10,46%; Gefunden: 60,40; H 6,86; N 10,25%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Biphenyl-3-ylmethyl-3-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 1-Biphenyl-3-ylmethyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 93-94ºC; Analyse berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 63,06; H 5,77; N 8,92%; Gefunden: C 61,66; H 5,90; N 8,50%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 180-181ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 58,56; H 6,11; N 9,76%; Gefunden: C 58,83; H 6,11; N 9,77%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 1-(3- Chlorpropyl)-3-benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 210-212ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 57,88; H 6,16; N 10,38%; Gefunden: C 57,50; H 6,18; N 10,62%. Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 221-222ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)1,1: C 58,37; H 6,06; N 9,72%; Gefunden: C 58,38; H 5,96; N 9,58%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-3-benzyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 168-169ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)1,9: C 55,01; H 5,69; N 9,50%; Gefunden: C 54,95; H 5,59; N 9,43%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Cyclohexylmethyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2, 4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 130-132ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 57,99; H 6,88; N 10,02%; Gefunden: C 58,01; H 6,80; N 9,87%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-1-pyrazin-2-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 149-151ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub6;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 53,08; H 5,44; N 12,81%; Gefunden: C 52,87; H 5,13; N 12,83%.
  • Ersatz durch 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3- Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-{3-[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 194-195ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 55,63; H 6,03; N 9,98%; Gefunden: C 55,82; H 5,94; N 9,85%.
  • Ersatz durch 1-[4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion ergab 3-Benzyl-1-(3-{4-[4-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 251-252ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;ClN&sub4;O&sub3;·HCl: C 53,55; H 5,49; N 9,25%; Gefunden: C 53,74; H 5,26; N 9,37%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 178ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 59,03; H 6,32; N 9,49%; Gefunden: C 59,08; H 6,26; N 9,52%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 125-127ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;F&sub6;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 52,65; H 4,91; N 9,10%; Gefunden: C 52,44; H 4,79; N 8,92%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5-(1H,3H)- pyrimidincarbaldehyd und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehydfumarat, Schmelzpunkt 198ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5: C 64,37; H 6,16; N 10,72%; Gefunden: C 64,07; H 6,25; N 11,12%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-5-cyano-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 142-143ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub3;·(HCl)1,2·(H&sub2;O)0,5: C 57,50; H 5,18; N 12,42%; Gefunden: C 55,93; H 5,22; N 11,94%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 132-134ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·(HCl)&sub2;: C 51,81; H 5,39; N 9,66%; Gefunden: C 51,89; H 5,44; N 9,55%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl)propyl)-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 225-226ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;F&sub6;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 43,06; H 4,43; N 10,04%; Gefunden: C 43,12; H 4,59; N 9,81%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1,5-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-1,5-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 212-213ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 49,12; H 5,69; N 10,91%; Gefunden: C 48,97; H 5,68; N 10,77%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 1-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-2,9-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4- (4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 196-197ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 49,79; H 6,16; N 12,22%; Gefunden: C 50,13; H 6,37; N 12,27%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 125-127ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub2;H&sub2;O&sub2;: C 58,62; H 5,84; N 8,55%; Gefunden: C 58,63; H 5,67; N 8,42%.
  • Ersatz durch 1-[4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-(3-{4-[4-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 205-206ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;ClF&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 43,53; H 5,10; N 10,15%; Gefunden: C 43,77; H 5,10; N 10,13%.
  • Ersatz durch 1-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin und 1-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4- (4-Chlor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 154-155ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 44,05; H 6,37; N 10,81%; Gefunden: C 44,26; H 6,08; N 10,46%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-thien-2-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-1-thien-2-yl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 103-106ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;SF&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 53,03; H 5,48; N 9,89%; Gefunden: C 53,25; H 5,31; N 9,52%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehyd und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarbaldehydfumarat, Schmelzpunkt 175ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 57,58; H 5,14; N 8,66%; Gefunden: C 57,42; H 5,13; N 8,61%.
  • Ersatz durch 1-[4-Hydroxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Hydroxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 232-242ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·HCl: C 49,63; H 5,59; N 11,02%; Gefunden: C 49,62; H 5,65; N 10,66%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl)propyl)-1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 128-131ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·(HCl)&sub2;: C 50,26; H 5,57; N 9,38%; Gefunden: C 50,55; H 5,25; N 9,22%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propyl)-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 201-203ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 53,95; H 5,61; N 10,06%; Gefunden: C 53,92; H 5,71; N 10,00%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab Di-(3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion)fumarat, Schmelzpunkt 210-212ºC;
  • Analyse berechnet für (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub3;)&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 66,33; H 6,59; N 13,68%; Gefunden: C 63,49; H 6,65; N 13,58%.
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-(3-chlorpropyl)-5,6-dimethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-Benzyl-1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazih-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 164-166ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 64,35; H 6,62; N 9,68%; Gefunden: C 64,57; H 6,67; N 9,71%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat; Schmelzpunkt 122-124ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,07; H 5,49, N 10,90%; Gefunden: C 56,36; H 5,55; N 10,61%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[9-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 232-234ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 51,19; H 6,68; N 12,56%; Gefunden: C 51,11; H 6,47; N 12,44%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1- Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 53,43; H 5,52; N 9,59%; Gefunden: C 53,22; H 5,34; N 9,37%.
  • Ersatz durch 1-[4-Methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[4-Methyl-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 86-90ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HBr: C 48,38; H 5,41; N 10,75%; Gefunden: C 48,73; H 5,62; N 10,51%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,9-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3- (3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 218-220ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 48,10; H 5,44; N 11,22%; Gefunden: C 47,85; H 5,48; N 11,08%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4-(1H,3H) pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 158-160ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,55; H 5,93; N 10,30%; Gefunden: C 56,27; H 5,82; N 10,05%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-1-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 190-192ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 58,25; H 5,38; N 9,06%; Gefunden: C 58,11; H 5,45; N 9,20%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-3-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-3-phenyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 57,41; H 5,46; N 8,93%; Gefunden: C 57,37; H 5,45; N 8,63%.
  • Ersatz durch 1-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 228-230ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;(HCl)&sub2;: C 51,39; H 6,66; N 12,62%; Gefunden: 51,14; H 6,36; N 12,38%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1- (3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 217-219ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;(HCl)&sub2;: C 48,10; H 5,44; N 11,22%; Gefunden: C 47,96; H 5,46; N 11,15%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4- (4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 235-237ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 49,20; H 6,21; N 12,08%; Gefunden: C 49,02; H 6,22; N 12,01%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;FN&sub5;O&sub3;C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 57,90; H 6,03; N 11,64%; Gefunden: C 58,07; H 5,93; N 11,34%. Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-ethoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-ethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}- 5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 224-227ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;FN&sub4;O&sub3;-HBr: C 44,54; H 5,52; N 9, 89%; Gefunden: C 44,22; H 5,48; N 9,76%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazin und 3- (3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Oxalsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-oxazol-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]propyl}- 5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionoxalat, Schmelzpunkt 207- 210ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O&sub3;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 54,86; 86; H 5,20; N 13,91%; Gefunden: C 54,71; H 5,30; N 13,93%.
  • Ersatz durch 1-(2-Oxazol-2-ylphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Oxalsäure in Alkohol ergab 3- {3-[4-(2-Oxazol-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionoxalat, Schmelzpunkt 214-215ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;·C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C 55,13; H 6,11; N 13,85%; Gefunden: C 55,22; H 5,70; N 14,15%.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat als Schaum; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub3;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)1,5·(H&sub2;O)0,25: C 59,27; H 6,02; N 11,15%; Gefunden: C 59,25; H 6,13; N 11,27%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4- (4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 227-229ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 48,82; H 6,20; N 11,98%; Gefunden: C 48,72; H 5,87; N 11,72%.
  • Ersatz durch 2-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5- (2H,4H)dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab Di-(2-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dionfumarat, Schmelzpunkt 235-237ºC; Analyse berechnet für (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;)&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,93; H 6,57; N 16,60%; Gefunden: C 56,97; H 6,59; N 16,54%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 4-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab Di-[4-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion]fumarat, Schmelzpunkt 242-245ºC; Analyse berechnet für (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub3;)&sub2;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 51,48; H 5,45; N 14,29%; Gefunden: C 51,20; H 5,29; N 14,20%.
  • Ersatz durch 4-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5- (2H,4H)dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 4-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion]fumarat, Schmelzpunkt 204-206ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 54,54; H 6,24; N 14,45%; Gefunden: C 54,28; H 6,38; N 14,65%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 4-(3- Chlorpropyl) -6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H) dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 4-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion)fumarat, Schmelzpunkt 193-195ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 51,75; H 5,90; N 13,72%; Gefunden: C 51,93; H 5,56; N 13,91%. Ersatz durch 1-(2-Trifluormethoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-Trifluormethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 64-73ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HBr)0,25: C 53,78; H 5,70; N 12,54%; Gefunden: C 54,39; H 6,09; N 12,61%. Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 186-188ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 47,46; H 5,31; N 10,54%; Gefunden: C 47,67; H 5,34; N 10,64%.
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-6-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 225-228ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 46,12; H 5,06; N 10,83%; Gefunden: C 46,28; H 4,98; N 10,66%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(1-Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-3-ylmethyl)- cycloprop-1-ylmethylmethansulfonat ergab 1-Benzyl-3-(1-{4-[2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl)cycloprop- 1-ylmethyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 1- Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H) pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)- pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 168-169ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;FN&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5·(H&sub2;O)0,5: C 61,80; H 6,44; N 9,94%; Gefunden: C 61,72; H 6,25; N 10,02%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 176-177ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 58,00; H 5,63; N 8,45%; Gefunden: C 58,20; H 5,62; N 8,48%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-chlorpropyl)-5,5-dimethyl-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 1-Benzyl-3-{3-[4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 184ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;·(CH&sub4;O)0,5: C 61,95; H 6,60; N 9,171%; Gefunden: C 62,00; H 6,89; N 9,45%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-(3-Chlorpropyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid; Schmelzpunkt 220-222ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;·(H&sub2;O)0,1: C 52,46; H 5,11; N 9,41%; Gefunden: C 52,21; H 4,91; N 9,26%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat als Schaum; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;FN&sub5;O&sub3;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)1,5: C 58,03; H 5,65; N 10,91%; Gefunden: C 57,92; H 5,71; N 11,00%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 166-168ºC;
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·HCl·(C&sub4;H&sub1;&sub0;O)0,3: C 56,34; H 5,56; N 9,66%; Gefunden: C 56,06; H 5,76; N 9,36%.
  • Ersatz durch 1-(2-Pyrrol-1-ylphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion ergab 3-{3-(4- (2-Pyrrol-1-ylphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 249-252ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;·HBr: C 55,60; H 5,95; N 14,80%; Gefunden: C 55,49; H 6,10; N 14,04%.
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-1-ylmethylpyridin-1-oxid ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4-dioxo-(1H,3H)pyrimidin-1-ylmethylpyridin-1-oxidfumarat, Schmelzpunkt 120- 122ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)1,5: C 54,31; H 5,13; N 9,906%; Gefunden: C 54,55; H 5,15; N 9,93%.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 3-(3- Chlorpropyl)-1-(2,2, 2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl]-1-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrobromid, Schmelzpunkt 179-181ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·HBr: C 46,76; H 5,05; N 10,39%; Gefunden: C 47,13; H 5,15; N 10,21.
  • Ersatz durch 3-(3-Chlorpropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2- Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion.
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion. Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 2-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 2-(3-{4-[2-(2,2,2- Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-6-methyl-4-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion.
  • Ersatz durch 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin und 2-(3- Chlorpropyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 2-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H) dion;
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3- {4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- propyl)-5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-(2-Chlorphenyl)piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5-methyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4- (1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-1-[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4- Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 5-fluor-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-[2-(4-Fluor-2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-5-chlor-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4- Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 5-chlor-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion;
  • Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl;
  • Ersatz durch 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin und 1-[2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl und Ersatz durch 1-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin und 2-(3-Chlorpropyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion ergab 2-(3- {4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H) dion.
    • Beispiel 26 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propyl)-5-dimethylamino-1-[2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein 2,2,2- Trifluorethoxyrest ist, R² Fluor an Position 4 ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup7; ein Dimethylaminorest ist und die Schutzgruppe ein 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylrest ist.
  • Eine Mischung von 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-chlor-1-[2-(trimethylsilyl) - ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (0,5 g, 0,84 mmol), die wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, wässrigem Dimethylamin (40%, 3 ml) und Ethanol (3 ml) wurde in einem abgeschlossenen Röhrchen 3 Stunden lang auf 130ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5 + 3% Ammoniumhydroxid) eluiert wurde, was 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-5-dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)- ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab (0,26 g, 0,44 mmol).
    • Beispiel 27 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist, R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist und R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff sind.
  • Eine Mischung von 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]- piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion (273 mg, 0,5 mmol), die wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, Tetrabutylammoniumfluorid (2 mmol) und THF (5 ml) wurde 24 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab (160 mg, 0,39 mmol). Die freie Base wurde aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol umkristallisiert, was 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 247-249ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 47,01; H 5,19; N 11,54%; Gefunden: C 46,84; H 5,18; N 11,34%.
  • Durch ein Vorgehen wie in Beispiel 27, wobei aber ein anderes Ausgangsmaterial das 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergaben sich die folgenden Verbindungen der Formel I:
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[4-fluor- 2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-2,4- (1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 187ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 50,55; H 4,80; N 10,25%; Gefunden: C 50,46; H 4,75; N 10,13%.
  • Ersatz durch 2-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]- 1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab Di-[2-(3-{4-[2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-methyl- 1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion]fumarat, Schmelzpunkt 213- 215ºC; Analyse berechnet für (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub5;O&sub3;)&sub2;C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 51,96; H 5,40; N 14,43%; Gefunden: C 52,23; 11 5,38; N 14,35%.
  • Ersatz durch 2-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-1,2,4- triazin-3,5-(2H,4H)dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 2-{3-[4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-6-methyl-1,2,4-triazin- 3,5-(2H,4H)dionfumarat, Schmelzpunkt 201-203ºC;
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3- {4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)- propyl)-5-hydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 181ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;F&sub4;N&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5: C 50,18; H 5,49; N 10,18%; Gefunden: C 49,98; H 5,49; N 10,01%.
  • Ersatz durch 3-{3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 240-242ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub2;·HCl·(H&sub2;O)0,75: C 52,37; H 6,23; N 13,57%; Gefunden: C 52,14; H 6,03; N 13,54%.
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-fluor-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-fluor- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 187-189ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub5;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 43,77; H 4,44; N 10,74%; Gefunden: C 43,52; H 4,35; N 10,83%.
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-chlor-1-[2-(trimethylsilyl)- ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[4- Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 5-chlor-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 210- 212ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub4;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;·(CH&sub4;O)0,5: C 47,28; H 4,56; N 9,39%; Gefunden: C 47,44; H 4,28; N 9,08%. Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-dimethylamino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3- {4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}- propyl)-5-dimethylamino-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 182-184ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub4;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 50,3; H 5,30; N 11,88; Gefunden: C 50,82; H 5,35; N 11,62%.
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-methoxy-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[4- Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)- 5-methoxy-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 188-189ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;F&sub4;N&sub4;O&sub4;·(HCl)&sub2;: C 45,04; H 4,91; N 10,51%; Gefunden: C 44,88; H 4,87; N 10,40%.
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-5-hydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2- (2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 143ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·C&sub2;H&sub2;O&sub2;: C 51,41; H 5,34; N 9,89%; Gefunden: C 51,15; H 5,56; N 10,29% und Ersatz durch 2-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-6-methyl-4-[2-(trimethylsilyl)- ethoxymethyl]-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)dion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 2-(3- {4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl}- propyl)-6-methyl-1,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)dionfumarat, Schmelzpunkt 204-206ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub4;N&sub5;O&sub3;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5: C 49,63; H 4,92; N 13,15%; Gefunden: C 49,03; H 5,12; N 13,19%.
    • Beispiel 28 1-Brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propan
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 5 angegeben, worin L Brom ist, R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist und R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind.
  • Eine Mischung von 4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin (2,37 g, 9,1 mmol), 1-Brom-3-chlorpropan (14,34 g, 9 ml, 91,1 mmol), Kaliumcarbonat (1,88 g, 13,6 mmol) und Acetonitril (40 ml) wurde 16 Stunden lang unter Argon am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC abkühlen gelassen, dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei 60ºC im Vakuum weiter eingeengt, um überschüssiges 1-Brom-3- chlorpropan zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1 : 1) eluiert wurde, was eine Mischung aus 1- Chlor- und 1-Brom-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propan (1,4 g) ergab.
    • Beispiel 29 1-Chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propan
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel 5 angegeben, worin L Chlor ist, R¹ ein 2,2,2-Trifluorethoxyrest ist und R² Wasserstoff ist und R³ und R&sup4; jeweils Methylreste sind.
  • Eine Mischung von Ethylcyanoacetat (5 g, 4 ml, 44 mmol), Triethylbenzylammoniumchlorid (10,05 g, 44 mmol), Iodmethan (11 ml, 177 mmol) und 50% Natriumhydroxid (88 ml) wurde 2 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (220 ml) verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt, mit Diethylether gewaschen, mit konz. Salzsäure versetzt und mit Diethylether (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 2-Cyano-2- methylpropionsäure (4,3 g, 37,5 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 2-Cyano-2-methylpropionsäure (4,1 g, 36,1 mmol), trockenem Triethylamin (6,6 ml, 46,9 mmol) und THF (70 ml) wurde auf -5 bis 0ºC unter Argon gekühlt und Methylchlorformiat (3,4 ml, 43,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, bei 0ºC filtriert (wobei mit THF gewaschen wurde), und wieder auf 0ºC unter Argon gekühlt und dann eine Mischung von Natriumborhydrid (4,1 g, 108 mmol) und kaltem Wasser (25 ml) zugegeben in einer solchen Rate, dass die Reaktionsmischung unter 10ºC blieb. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 20ºC gerührt, mit 10% Salzsäure versetzt, mit Kochsalzlösung gewaschen (1 · 40 ml) und mit Ethylacetat (4 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurde, was 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropannitril (2,7 g, 27,1 mmol) ergab.
  • Eine Lösung von 60% Natriumhydrid (367,1 mg, 15,3 mmol) wurde mit Hexan (3 · 2 ml) gewaschen und in DMF (2 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf -10ºC gekühlt und dann eine Mischung von 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropannitril (1,4 g, 13,9 mmol) und DMF (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Rühren bei -10 bis -5ºC gekühlt und dann wurde Benzylbromid (1,7 ml, 13,9 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rühren auf -5ºC gekühlt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 · 10 ml) und Kochsalzlösung (1 · 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 3-Benzyloxy-2,2-dimethylpropannitril (2,5 g, 13,2 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 3-Benzyloxy-2,2-dimethylpropannitril (2,5 g, 13,2 mmol), 10% wässrigem Natriumhydroxid (10 ml) und Methanol (150 ml) wurde 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) gelöst und die Lösung mit Dichlormethan (2 · 10 ml) gewaschen, mit 10% Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat (4 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, was 3-Benzyloxy-2,2-dimethylpropionsäure (1,6 g, 7,5 mmol) ergab.
  • Eine Mischung von 3-Benzyloxy-2,2-dimethylpropionsäure (1,6 g, 7,5 mmol), Benzol (10 ml) und DMF (2 Tropfen) wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt und dann Oxalylchlorid (0,98 ml, 11,2 mmol) langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 20 bis 25ºC gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol (10 ml) gelöst und die Lösung wieder eingeengt (einmal wiederholt). Der Rückstand wurde dann in Benzol (6 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt und zu einer kalten (0ºC) Mischung von 1-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin (2,1 g, 8,24 mmol) und Benzol (6 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden auf 0ºC gekühlt und dann Triethylamin (3 ml, 21,3 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt, mit 10 ml gesättigtem Natriumcarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 · 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, was 3-Benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-1-propanon (2,8 g, 6,4 Mol) ergab.
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,49 g, 12,8 mmol) und THF (5 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-1-propanon (2,8 g, 6,4 Mol) in 12 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, langsam mit Wasser verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid (4 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 · 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOa) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, was 3-Benzyloxy-2,2- dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}propan ergab (2,6 g, 6,2 Mol).
  • Eine Mischung von 3-Benzyloxy-2,2-dimethyl-1-{4-[2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propan (2,5 g, 6 Mol), 10% Palladium auf Kohlenstoff (2,8 g), Ammoniumformiat (3,8 g, 59,6 mmol) und Methanol (130 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 25ºC abkühlen gelassen, dann über Celite filtriert (wobei mit Methanol und gesättigtem Natriumcarbonat (20 ml) gewaschen wurde) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid (3 · 20 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, was 2,2-Dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-1-propanol ergab (1,6 g, 5,1 Mol).
  • Eine Mischung von 2,2-Dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-1-propanol (991 mg, 2,9 Mol), Triethylamin (0,4 ml, 2,9 mmol), p-Toluolsulfonylchlorid (678 mg, 3,4 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (35 mg, 0,29 mmol) und Methylenchlorid (15 ml) wurde 8 Stunden bei 20 bis 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingeengt und der Rückstand mit Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (95 : 5) eluiert wurde, was 1-Chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propan ergab (238 mg, 0,67 Mol).
    • Beispiel 31 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein Benzylrest ist und R&sup7; ein Hydroxyiminomethylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Brom-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propan (1,09 g, 3,5 mmol), die wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, 1-Benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (0,86 g, 3,5 mmol), Tetrabutylammoniumfluorid (4,5 g, 17,5 mmol) und Acetonitril (50 ml) wurde 24 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (3 · 50 ml) und Kochsalzlösung (1 · 50 ml) gewaschen und durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) und 1% Ammoniumhydroxid eluiert wurde, was 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}- 5-hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (250 mg, 0,6 mmol) ergab. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol umkristallisiert, was 1-Benzyl-3-{3-[4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-hydroxyiminomethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat ergab, Schmelzpunkt 198- 200ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 59,78; H 6,02; N 11,62%; Gefunden: C 59,74; H 6,03; N 11,83%.
  • Ein Vorgehen wie in Beispiel 31, wobei ein anderes Ausgangsmaterial 1-Brom-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan und/oder 1-Benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergab die folgenden Verbindungen der Formel I:
  • Ersatz durch 1-Chlor-3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propan und 5,6-Dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 186-189ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;F&sub4;N&sub5;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 44,10; H 5,06; N 10,83%; Gefunden: C 43,99; H 5,16; N 10,78% und
  • Ersatz durch 1-Chlor-2,2-dimethyl-3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propan und 1-Benzyl-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion.
    • Beispiel 32 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (809 mg, 1,8 mmol), die wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, 10% Palladium auf Kohlenstoff (800 mg) und 0,1 n Ammoniumformiat (180 ml, 18 mmol in Methanol) wurde 10 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was 3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (459 mg, 1,28 mmol) ergab, Schmelzpunkt 168-170ºC. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Salzsäure in Methanol umkristallisiert, was 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4- (1H, 3H)pyrimidindionhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 245- 248ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 50,99; H 6,71; N 12,52%; Gefunden: C 51,06; H 6,47; N 12,58%.
  • Ein Vorgehen wie in Beispiel 32, wobei ein anderes Ausgangsmaterial 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]- propyl}-5-methyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion ersetzte, ergab die folgenden Verbindungen der Formel I:
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin- 1-yl}propyl)-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 135-137ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 48,85; H 6,06; N 10,36%; Gefunden: C 48,84; H 5,95; N 10,21%.
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4- (2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 239-242ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 52,90; H 6,54; N 12,98%; Gefunden: C 53,32; H 6,53; N 13,13%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 240-242ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 50,78; H 6,05; N 12,46%; Gefunden: C 50,60; H 6,03; N 12,22%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 169-171ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 47,93; H 5,47; N 11,18%; Gefunden: 48,06; H 5,52; N 10,88%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3- [4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 237-239ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 53,93; H 6,78; N 12,58%; Gefunden: C 53,73; H 6,77; N 12,36%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methoxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methoxymethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat als Schaum; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,13; H 6,47; N 10,91%; Gefunden: C 56,22; H 6,47; N 11,02%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 270ºC (Zers.); Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 55,27; H 6,35; N 13,57%; Gefunden: 55,03; H 6,30; N 13,56%. Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3- {3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5- trifluormethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 257ºC (Zers.); Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)1,1: C 50,42; H 5,36; N 12,38%; Gefunden: C 50,36; H 5,62; N 12,21%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 190-192ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 51,40; H 5,03; N 9,99%; Gefunden: C 51,45; H 5,07; N 9,92%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2- Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 244-246ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 52,87; H 6,88; N 12,33%; Gefunden: C 53,06; H 6,71; N 12,27%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H, 3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-ethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 169-171ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 49,13; H 5,69; N 10,91%; Gefunden: C 49,01; H 5,82; N 11,20%.
  • Ersatz durch 3-Benzyl-1-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 202-203ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 47,25; H 5,54; N 11,02%; Gefunden: C 46,98; H 5,73; N 10,82%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-propyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4- (2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-propyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 237-238ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;·(HCl)1,9: C 59,63; H 7,38; N 13,24%; Gefunden: C 53,24; H 6,70; N 11,54%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,6-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 198-199ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 48,28; H 5,78; N 10,72%; Gefunden: C 48,26; H 5,81; N 10,77%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 200ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5·(CH&sub4;O)1,5: C 52,31; H 6,27; N 9,96%; Gefunden: C 51,95; H 5,91; N 10,35%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[9-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H) pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5- dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 196ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;·(H&sub2;O)0,5: C 56,13; H 6,48; N 10,91%; Gefunden: C 56,02; H 6,43; N 10,85%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)- pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}-2,2-dimethylpropyl)-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 143-149ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 54,73; H 5,83; N 9,82%; Gefunden: C 54,77; H 5,81; N 9,78%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin- 1-yl]propyl}-5,5-dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 171ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;FN&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5·(H&sub2;O)1,25: C 54,26; H 6,52; N 11,50%; Gefunden: C 54,07; H 6,35; N 11,39%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(1-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl}cycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(1-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl}cycloprop-1-ylmethyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat als Schaum; Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)1,5: C 53,67; H 5,31; N 8,94%; Gefunden: C 53,61; H 5,50; N 8,90%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-{1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- ylmethyl]cycloprop-1-ylmethyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]cycloprop-1-ylmethyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionfumarat als Schaum; Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 58,11; H 6,59; N 10,84%; Gefunden: C 58,38; H 6,50; N 10,52%.
  • Ersatz durch 1-Benzyl-3-(3-{4-[4-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,5-dimethyl-2,4,6- (1H,3H,5H)pyrimidintrion und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-(3-{4-[4-Fluor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,5- dimethyl-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidintrionfumarat, Schmelzpunkt 132ºC: Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;F&sub4;N&sub4;O&sub4;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5·(H&sub2;O)1,25: C 49,77; H 5,54; N 10,09%; Gefunden: C 49,69; H 5,44; N 9,96%.
    • Beispiel 33 3-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,5-dimethyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R² Wasserstoff ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist und R&sup6; und R&sup7; jeweils Methylreste sind.
  • Eine Mischung von 3-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (550 mg, 1,53 mmol), die wie in Beispiel 32 hergestellt wurde, Dimethylsulfat (193 mg, 1,53 mmol) und 0,1 n Tetrabutylammoniumfluorid (100 ml, 10 mmol in THF) wurde 4 Stunden bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, was 3-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,5-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion als Öl ergab. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol umkristallisiert, was 3-[3-[4-(2- Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-1,5-dimethyl-2,4- (1H, 3H)pyrimidindionhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 256- 258ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 53,93; H 6,79; N 12,58%; Gefunden: C 54,05; H 6,87; N 12,58%.
  • Indem wie in Beispiel 33 vorgegangen wurde, wobei ein anderes Ausgangsmaterial 3-(3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pro-pyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und/oder Dimethylsulfat ersetzte, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
  • Ersatz durch 1-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}- 5-methyl-2,9-(1H,3H)pyrimidindion ergab 1-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-3,5-dimethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 242-244ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 53,93; H 6,78; N 12,58%; Gefunden: C 53,70; H 6,92; N 12,58%.
  • Ersatz durch 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 4- Chlorbenzylchlorid ergab 1-(4-Chlorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 170-172ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 55,20; H 5,31; N 9,53%; Gefunden: C 55,01; H 5,24; N 9,56%.
  • Ersatz durch 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 3- Chlorbenzylchlorid ergab 1-(3-Chlorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 142-144ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 55,03; H 5,33; N 9,50%; Gefunden: C 54,80; H 5,27; N 9,46%.
  • Ersatz durch 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 2- Picolylchloridhydrochlorid und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2- Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl}-5-methyl-1- pyrid-2-ylmethyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 134-135ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub5;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 56,07; H 5,49; N 10,90%; Gefunden: C 55,82; H 5,64; N 11,05%. Ersatz durch 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 2- Chlorbenzylchlorid ergab 1-(2-Chlorbenzyl)-3-{3-[4-(2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 152-153ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;ClF&sub3;N&sub4;O&sub3;·HCl: C 55,20, H 5,31; N 9,53%; Gefunden: C 54,99; H 5,38; N 9,56%.
  • Ersatz durch 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 2,6- Dimethylbenzylchlorid und Umkristallisieren aus einer Lösung von Fumarsäure in Alkohol ergab 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl)piperazin-1-yl]propyl)-5-methyl-1-(2,6-dimethylbenzyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 121-124ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 58,40; H 6,09; N 8,26%; Gefunden: C 58,63; H 6,14; N 8,36%.
  • Ersatz durch 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion und 4- Methylbenzylchlorid ergab 3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-1-(4-methylbenzyl)-5-methyl- 2,4-(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid, Schmelzpunkt 141-143ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub3;·(HCl)&sub2;: C 55,89; H 5,99; N 9,12%; Gefunden: C 56,18; H 5,99; N 9,31%.
    • Beispiel 34 1-(4-Methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl]propyl}-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarboxamid
  • Im Folgenden ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein Methoxyrest ist, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist, worin Z CH ist, R&sup6; ein 4-Methoxyphenylrest ist und R&sup7; ein Carbamoylrest ist.
  • Eine Mischung von 5-Cyano-1-(4-methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl)-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (450 mg, 0,92 mmol), die wie in Beispiel 25 hergestellt wurde, und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde 4 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 10% wässrigem Natriumhydroxid und dann Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (97 : 3) eluiert wurde, was 1-(4- Methoxybenzyi)-3-{3-[4-(2-methoxyphenyi)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarboxamid als Schaum ergab. Die freie Base wurde aus einer Lösung von Salzsäure in Alkohol umkristallisiert, was 1-(4-Methoxybenzyl)-3-{3-[4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-2,4-dioxo-5-(1H,3H)pyrimidincarboxamidhydrochlorid ergab, Schmelzpunkt 157-158ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub5;·(HCl)&sub2;: C 53,06; H 6,30; N 11,46%; Gefunden: C 53,35; H 5,90; N 11,12%.
    • Beispiel 35 cis-3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5- methyl-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung des cis-Isomers einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein 2,2,2- Trifluorethoxyrest ist, R² Fluor in Position 4 ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) ist, worin X CH(OH) ist, R&sup6; Wasserstoff ist und einer der Reste R&sup8; ein Hydroxyrest ist und der andere ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (1,12 g, 2,52 mmol), die wie in Beispiel 32 hergestellt wurde, Trifluoressigsäure (0,86 g, 7,56 mmol), Wasser (0,82 ml) und DMSO (22 ml) wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt und N- Bromsuccinimid (3,02 g/ml, 0,58 ml, 10,08 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde im Dunkeln bei 25ºC gerührt, mit 5% Natriumbicarbonat versetzt, 1 Stunde lang gerührt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (4 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser/Kochsalzlösung (1 : 1, 1 · 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (93 : 7) eluiert wurde, was cis-3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5- methyl-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ergab (0,49 g, 1,03 mmol), Schmelzpunkt 110ºC. Die freie Base (0,49 g, 1,01) wurde aus einer Lösung von Fumarsäure in Methanol umkristallisiert, was cis-3-(3-(4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl- 5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat ergab (493 mg, 0,83 mmol), Schmelzpunkt 155ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;F&sub4;N&sub4;O&sub5;·C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 48,49; H 5,09; N 9,42%; Gefunden: C 48,33; H 5,08; N 9,61%.
  • Ein Vorgehen wie in Beispiel 35, wobei 3-(3-{4-[2-(2,2,2- Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4- (1H,3H)pyrimidindion 3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4-(1H,3H)pyrimidindion ersetzte, ergab cis-3-(3-{4-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl- 5,6-dihydro-2,4-(1H, 3H)pyrimidindionfumarat, Schmelzpunkt 125-126ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub5;·(C&sub4;H&sub4;O&sub4;)0,5· (H&sub2;O)0,75: C 49,67; H 5,78; N 10,53%; Gefunden: C 49,73; H 5,55; N 10,48%.
    • Beispiel 35A
  • cis-3-(3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4- (1H,3H)pyrimidindionfumarat, das wie oben hergestellt wurde, wurde in Ethanol gelöst auf eine Konzentration von 20 mg/ml. Ein Anteil von 2,0 ml wurde in eine Chiralpak-AS-(2 · 250 cm)-Säule injiziert und mit Hexan/Ethanol/Diethylamin (90 : 9,9 : 0,1) eluiert mit 8,0 ml/min. wobei das Eluat durch UV-Absorption bei 238 nm überwacht wurde. Das (+)-Enantiomer eluierte zuerst und das (-)-Enantiomer als zweites.
  • Nach wiederholten Injektionen und Elutionen wurden die an (+)-Enantiomer hochangereicherten Fraktionen gesammelt und eingeengt, was 610 mg (1,2ß mmol) der freien Base ergab. Dieses Material wurde in warmem Methanol (10 ml) gelöst und Fumarsäure (148 mg, 1,28 mmol) zugegeben und gelöst. Eine Suspension eines feinen Pulvers wurde bei Zugabe von Ethylacetat (15 ml) erhalten. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gealtert, filtriert und im Vakuum getrocknet und die Feststoffe umkristallisiert, was 400 mg des (+)-Enantiomers von cis-3- (3-{4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1- yl)propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)- pyrimidindionfumarat ergab, Schmelzpunkt 183, 5-192,1ºC, [&alpha;]D +13,2º (c = 0,34, MeOH). Das Produkt wurde analysiert unter Verwendung einer analytischen Chiralpak-AS-Säule und es wurde gefunden, dass es zu 94,9% aus (+)-Enantiomer und zu 5,1% aus (-)-Enantiomer bestand.
  • In gleicher Weise wurden die mit (-)-Enantiomerhochangereicherten Fraktionen gesammelt und eingeengt, was 540 mg der freien Base ergab. Dieses Material wurde in warmem Methanol (10 ml) gelöst und Fumarsäure (130 mg) zugegeben und gelöst. Eine Suspension eines feinen Pulvers wurde bei Zugabe von Ethylacetat (15 ml) erhalten. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gealtert, filtriert und im Vakuum getrocknet, was 356 mg des (-)-Enantiomers von cis-3-(3-{4-[4-Fluor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindionfumarat ergab, Schmelzpunkt 169,5-178,0ºC, [&alpha;]D -15,6º (c = 0,48, Me- OH). Das Produkt wurde analysiert unter Verwendung einer analytischen Chiralpak-AS-Säule und es wurde gefunden, dass es zu 91,9% aus (-)-Enantiomer und zu 8,1% aus (+)-Enantiomer bestand.
    • Beispiel 36 trans-3-(3-(4-[4-Fluor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5- methyl-5,6-dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindion
  • Im Folgenden ist die Herstellung des trans-Isomers einer Verbindung der Formel I angegeben, worin R¹ ein 2,2,2- Trifluorethoxyrest ist, R² Fluor in Position 4 ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind und R&sup5; eine Gruppe der Formel (c) ist, worin X CH(OH) ist, R&sup6; Wasserstoff ist und einer der Reste R&sup5; ein Hydroxyrest ist und der andere ein Methylrest ist.
  • Eine Mischung von cis-3-(3-(4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6- dihydro-2,4-(1H,3H) pyrimidindion (600 mg, 1,42 mmol), die in Beispiel 35 hergestellt wurde, para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,2 g, 6,3 mmol) und DMSO (46 ml) wurde 14 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf ungefähr 25ºC abkühlen gelassen, durch Behandeln mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf einen neutralen pH gebracht und mit Ethylacetat (4 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (1 · 20 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er auf präparative Silicaplatten geladen wurde und zweimal mit Methylenchlorid/Methanol (93 : 7) entwickelt wurde, was trans-3-(3-(4-[4-Fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6- dihydro-2,4-(1H,3H)pyrimidindion (102 mg, 0,21 mmol) als Schaum ergab.
    • Beispiel 37
  • Im Folgenden sind repräsentative pharmazeutische Präparate angegeben, die eine Verbindung der Formel I enthalten.
    • Orales Präparat
  • Eine repräsentative Lösung für die orale Verabreichung enthält:
  • Verbindung der Formel I 100-1000 mg
  • Citronensäuremonohydrat 105 mg
  • Natriumhydroxid 18 mg
  • Aromastoff
  • Wasser q. s. auf 100 ml
    • Intravenöses Präparat
  • Eine repräsentative Lösung für die intravenöse Verabreichung enthält:
  • Verbindung der Formel I 10-100 mg
  • Dextrosemonohydrat q. s., um sie isotonisch zu machen
  • Citronensäuremonohydrat 1,05 mg
  • Natriumhydroxid 0,18 mg
  • Wasser zur Injektion q. s. auf 1,0 ml
    • Tablettenpräparat
  • Eine repräsentative Tablettenform einer Verbindung der Formel I kann enthalten:
  • Verbindung der Formel I 1%
  • Mikrokristalline Cellulose 73%
  • Stearinsäure 25%
  • Kolloidales Siliciumdioxid 1%
    • Beispiel 38 &alpha;&sub1;-Adrenozeptor in vitro, funktioneller Assay in Gewebe, das aus Kaninchen und Ratte isoliert wurde
  • Im Folgenden sind in-vitro-Assays beschrieben, um die relative Wirkung der Testverbindungen auf eine durch &alpha;&sub1;- Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion bei von Ratten isolierten glatten Muskeln aus der Aorta und bei von Kaninchen isolierten glatten Muskeln aus der Harnblase zu messen.
  • Thorax-Aorta wurde von Ratten isoliert und sofort in Krebs- Lösung eingetaucht (mit, Konzentration in mM: NaCl, 118,5; NaHCO&sub3;, 25; Dextrose, 5; KCl, 4,8; CaCl&sub2;, 2,5; MgSO&sub4;, 1,2; KH&sub2;PO&sub4;, 1,2; Kokain, 0,03 Corticosteron, 0,03; Propranolol, 0,001; Ascorbinsäure, 0,1 und Indomethacin 0,01). Die Aorten wurden von äußerem Gewebe befreit und dann ein Ring in der Querschnittsebene mit einer Länge von ungefähr 3 mm aus dem proximalsten Segment herausgeschnitten. Die Aortenringe wurden vertikal in 10 ml Gewebebad gehängt und in Krebs-Lösung getaucht, die auf 37ºC gehalten wurde und konstant mit einer Gasmischung mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Eine Ruhebelastung von 1 g wurde auf jeden Aortenring angewendet und danach periodisch wieder eingestellt, was eine Ruhebelastung bzw. Ruhespannung von 1 g während der Dauer des Tests ergab.
  • Harnblasen wurden entleert und aus Kaninchen isoliert. Die Blasen wurden von äußerem Gewebe befreit und dann ein Querschnittsring des Blasenhalsgewebes aus der Harnröhre geschnitten ungefähr auf einem Drittel des Wegs zur Blase. Der Blasenhals wurde parallel zu den longitudinalen Muskelfasern geschnitten, was einen flachen Bereich des Muskelgewebes ergab und dann wurde der flache Bereich parallel zu den longitudinalen Muskeln geschnitten, was mehrere flache Streifen ergab. Die Streifen aus Blasengewebe wurden vertikal in 10 ml Gewebebäder gehängt und in Krebs-Lösung, die auf 33ºC gehalten wurde, gebadet und konstant mit einer Gasmischung mit 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Eine Ruhebelastung von 5 g wurde auf jeden Harnblasenstreifen angewendet. Die Streifen wurden bis auf eine Ruhebelastung von 1 g entspannen gelassen und danach periodisch wieder eingestellt, um während der Dauer des Tests eine Ruhebelastung von 1 g aufrechtzuerhalten.
  • Die Aortenring- oder Harnblasenstreifenpräparate wurden 60 Minuten equilibrieren gelassen, wobei während dieses Zeitraums die Badlösung alle 15 Minuten ersetzt wurde. Das Gewebe wurde dann einer Badlösung ausgesetzt, die Norepinephrin (0,1 bis 10 uM) enthielt und sobald ein Gleichgewichtszustand der Kontraktion erreicht war, wurde das Gewebe einer Badlösung ausgesetzt, die frei von Norepinephrin war, wobei die Lösung zweimal alle 5 Minuten 30 Minuten lang ersetzt wurde. Die Aortenringe wurden Norepinephrin ausgesetzt und die Harnblasenstreifen Phenylephrin mit kumulativer Konzentration. Das bedeutet, das isolierte Gewebe wurde einer Badlösung ausgesetzt, die eine Schwellenkonzentration entweder von Norepinephrin oder Phenylephrin enthielt, bis ein Gleichgewichtszustand der kontraktilen Antwort erreicht war und dann wurde die Konzentration des Agonisten kumulativ erhöht um 0,5 log Inkremente, bis eine maximale oder nahezu maximale Reaktion erreicht war. Norepinephrin erzeugte eine konzentrationsabhängige durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion der Aortenringe. Phenylephrin erzeugte eine konzentrationsabhängige, durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelte Kontraktion der Harnblasenstreifen.
  • Das Gewebe wurde dann einer Lösung ausgesetzt, die frei von Agonist war, die Lösung zweimal alle 5 Minuten 30 Minuten lang ersetzt. Nachdem eine Grundlinienspannung festgestellt war und wieder auf 1 g eingestellt war, wurde das Gewebe einer Badlösung ausgesetzt, die die Testverbindung enthielt, wobei die Lösung alle 15 Minuten im Verlauf von 60 Minuten ersetzt wurde. In Gegenwart der Testverbindung wurde das Gewebe wiederum entweder Norepinephrin oder Phenylephrin in kumulativer Konzentration ausgesetzt, wobei die Agonistkonzentration erhöht wurde, bis eine maximale oder nahezu maximale Reaktion erreicht war.
  • Das Konzentrationsverhältnis (CR) von Agonist, das notwendig war, um equiaktive Antworten in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung zu erzeugen, wurde bestimmt. Auf Basis des Konzentrationsverhältnisses, der Testkonzentration (molar) der Testverbindung und der Beziehung:
  • wurde der negative Logarithmus der Dissoziationskonstante (pA&sub2;) für jede Testverbindung der &alpha;&sub1;-Adrenozeptoren sowohl für Aortagewebe als auch Harnblasengewebe abgeschätzt.
  • Vorgehend wie in Beispiel 38 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie selektiv die durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktionen bei aus Kaninchen isolierten glatten Muskeln der Harnblase hemmten. Im Gegensatz dazu hemmte Prazosin, ein &alpha;&sub1;-Adrenozeptorantagonist, der zur Behandlung von BPH vorbeschrieben ist, selektiv die durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktionen bei aus Ratte isoliertem glatten Muskelgewebe aus der Aorta.
    • Beispiel 39 &alpha;&sub1;-Adrenozeptor in vitro, funktioneller Assay bei aus Menschen isoliertem Gewebe
  • Im Folgenden sind in-vitro-Assays beschrieben, um die relative Wirkung von Testverbindungen auf durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptorvermittelte Kontraktionen bei menschlichen glatten Muskeln aus Arterien und Harnblase zu messen.
  • Menschliche Arterienblutgefäße wurden post mortem erhalten und sofort in kalte physiologische Kochsalzlösung getaucht. Innerhalb von 24 Stunden nach Entfernung wurde das isolierte Arteriengewebe in Krebs-Lösung (mit, Konzentration in mM: NaCl, 118,5; NaHCO&sub3;, 25; Dextrose, 5; KCl, 4,8; CaCl&sub2;, 2,5; MgSO&sub4;, 1,2; KH&sub2;PO&sub4;, 1,2; Kokain, 0,03; Corticosteron, 0,03; Propranolol, 0,001; Ascorbinsäure, 0,1 und Indomethacin, 0,01) gebracht. Die Arterien wurden von äußerem Gewebe befreit und dann in Querschnittsringe mit einer ungefähren Länge von 3 mm geschnitten. Die Arterienringe wurden vertikal in 10 ml Gewebebäder gehängt und in Krebs-Lösung getaucht, die auf 37ºC gehalten wurde und konstant mit einer Gasmischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Eine Ruhebelastung von 1 bis 1,5 g wurde auf jeden Ring angewendet und danach periodisch wieder eingestellt, um eine Ruhebelastung von 1 g während der Dauer des Tests aufrechtzuerhalten.
  • Glattes Muskelgewebe aus menschlicher Prostata und Blasenhals wurde nach radikaler Zystoprostatektomie oder radikaler Prostatektomie erhalten und sofort in Krebs-Lösung eingetaucht. Das Prostata- und Blasengewebe wurde von äußerem Gewebe befreit und dann wurden aus dem Gewebe Streifen mit einer Länge von 0,8 bis 1,2 cm und einer Breite von 3 bis 5 mm geschnitten und vertikal in 10 ml Gewebebäder gehängt und in Krebs-Lösung getaucht, die auf 37ºC gehalten wurde, und konstant mit einer Gasmischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; belüftet. Eine Ruhebelastung von 0,75 bis 1 g wurde auf jeden Muskelstreifen angewendet und danach periodisch wieder eingestellt, um während der Dauer des Tests eine Ruhebelastung von 1 g aufrechtzuerhalten.
  • Die Arterienring- und Prostata- und Blasenhalsstreifenpräparate wurden 60 Minuten lang equilibrieren gelassen, wobei während dieses Zeitraums die Badlösung alle 15 Minuten ersetzt wurde. Das Gewebe wurde dann einer Badlösung ausgesetzt, die Norepinephrin (1 bis 10 uM) enthielt, und sobald ein Gleichgewichtszustand der Kontraktion erreicht war, wurde das Gewebe einer Badlösung, die frei von Norepinephrin war, ausgesetzt, indem die Lösung zweimal alle 5 Minuten im Verlauf von 30 Minuten ersetzt wurde. Die Arterienring- und Prostata- und Blasenhalsstreifenpräparate wurden Norepinephrin in kumulativer Konzentration ausgesetzt. Das bedeutet, das isolierte Gewebe wurde einer Badlösung ausgesetzt, die eine Schwellenkonzentration von Norepinephrin enthielt, bis ein Gleichgewichtszustand der kontraktilen Antwort erreicht war und dann wurde die Konzentration von Norepinephrin kumulativ erhöht um 0,5 log Inkremente, bis eine maximale oder nahezu maximale Antwort erreicht war. Norepinephrin erzeugte eine konzentrationsabhängige, durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptorvermittelte Kontraktion der Arterienring- und Prostata- und Blasenhalsgewebepräparate.
  • Das Gewebe wurde dann einer Lösung ausgesetzt, die frei von Norepinephrin war, wobei die Lösung zweimal alle 5 Minuten im Verlauf von 30 Minuten ersetzt wurde. Nachdem die Grundlinienbelastung festgestellt war und wieder auf 1 g eingestellt war, wurde das Gewebe einer Badlösung ausgesetzt, die die Testverbindung enthielt, wobei die Lösung alle 15 Minuten im Verlauf von 60 Minuten ersetzt wurde. In Gegenwart der Testverbindung wurde das Gewebe wiederum Norepinephrin ausgesetzt in kumulativer Konzentration, wobei die Norepinephrinkonzentration erhöht wurde, bis eine maximale oder nahezu maximale Antwort erreicht war.
  • Das Konzentrationsverhältnis (CR) von Norepinephrin, das notwendig ist, um equiaktive Reaktionen in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung zu erzeugen, wurde bestimmt. Basierend auf dem Konzentrationsverhältnis, der Assay- Konzentration (molar) der Testverbindung und der Beziehung:
  • wurde der negative Logarithmus der Dissoziationskonstante (pA&sub2;) für jede Testverbindung bei den &alpha;&sub1;-Adrenozeptoren abgeschätzt für die Arterienring- und Prostata- und Blasenhalsstreifenpräparate.
  • Mit einem Vorgehen wie in Beispiel 39 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie die durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktionen bei menschlichen glatten Muskeln, die aus Prostata und Blasenhals isoliert wurden, selektiv hemmen. Im Gegensatz dazu hemmte Prazosin nicht selektiv die durch &alpha;&sub1;-Adrenozeptor-vermittelten Kontraktionen sowohl von menschlichen glatten Muskeln, die aus Prostata/Blasenhals isoliert wurden, als auch glatten Muskeln, die aus Arterien isoliert wurden.
    • Beispiel 40 Ratte in vivo, Blutdruckassay
  • Im Folgenden ist ein in-vivo-Assay beschrieben, um die Wirkung von Testverbindungen auf den Blutdruck bei Ratten mit normalem Blutdruck und spontan erhöhtem Blutdruck zu messen.
  • Ratten mit normalem Blutdruck und spontan erhöhtem Blutdruck (0,25 bis 0,45 kg) fasteten 18 Stunden lang und wurden mit Ether anästhesiert. Die rechte Oberschenkelvene wurde isoliert und es wurden mit einer Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanülen für die Verabreichung von Testsubstanzen mit Bolus eingeführt. Die rechte Oberschenkelarterie wurde isoliert und eine mit einer Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanüle eingeführt, die mit einem äußeren Druckwandler verbunden war, um den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) zu überwachen.
  • Die Ratten wurden in Haltevorrichtungen gebracht und sich von der Anästhesie erholen gelassen. Nach einem Zeitraum von 30 Minuten zur Stabilisierung wurden Testverbindungen oder Träger verabreicht, i. v., und der Blutdruck kontinuierlich mindestens 4 Stunden nach der Verabreichung überwacht.
  • Mit einem Vorgehen wie in Beispiel 40 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie erheblich weniger wirksam als Prazosin sind bei der Erzeugung von blutdrucksenkenden Wirkungen.
    • Beispiel 41 Ratte in vivo, Assay zur Reaktion auf eine geneigte Lage
  • Im Folgenden wird ein in-vivo-Assay beschrieben für Ratten mit normalem Blutdruck, um den Hang der Testverbindungen zu messen, die Reflexerhaltung des Basalblutdruckpegels als Antwort auf eine vertikale Neigung zu hemmen.
  • Ratten mit normalem Blutdruck (0,25 bis 0,45 kg) fasteten 18 Stunden lang und wurden mit Ether anästhesiert. Die rechte Oberschenkelvene wurde isoliert und eine mit Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanüle für die Verabreichung von Testsubstanzen durch Bolus eingeführt. Die rechte Oberschenkelarterie wurde isoliert und eine mit Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanüle eingeführt, die mit einem externen Druckwandler verbunden war, um den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) zu messen.
  • Die Ratten wurden auf dem Rücken liegend festgehalten und sich von der Anästhesie erholen gelassen. Nach einem Zeitraum von 30 Minuten zur Stabilisierung wurden Testverbindungen oder Träger verabreicht, i. v., und der Blutdruck kontinuierlich überwacht, während die Ratten vertikal um 30 bis 60º von der Rückenlage 15, 30 und 45 Minuten nach der Verabreichung gedreht wurden.
  • Mit einem Vorgehen wie in Beispiel 41 wurden Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie erheblich weniger wirksam waren als Prazosin bei der Hemmung der Reflexerhaltung des Basalblutdruckpegels als Reaktion auf ein vertikales Neigen.
    • Beispiel 42 Hund in vivo, Blut- und Intraurethraldruckassay
  • Im Folgenden wird ein in-vivo-Assay beschrieben, um die relative Wirkung der Testverbindungen auf einen durch Stimulierung der hypogastrischen Nerven induzierten Anstieg des Intraurethraldrucks und einen durch Phenylephrin induzierten Anstieg des diastolischen Blutdrucks bei anästhesierten Hunden zu messen.
  • Mischlingshunde (10 bis 20 kg) fasteten 12 bis 18 Stunden lang und wurden mit Pentobarbitalnatrium (35 mg/kg, i. v.) anästhesiert. Ein Endotrachealtubus wurde eingesetzt und danach wurden die Lungen mechanisch mit Raumluft ventiliert. Die rechte Oberschenkelvene wurde isoliert und zwei Polyethylenkanülen eingeführt, eine zur Verabreichung einer kontinuierlichen Infusion von Pentobarbitalnatrium (5 bis 10 mg/kg/h) und die andere zur Verabreichung von Testsubstanzen mit Bolus. Die rechte Oberschenkelarterie wurde isoliert und eine mit Flüssigkeit gefüllte Polyethylenkanüle in die Bauchschlagader eingesetzt, die mit einem äußeren Druckwandler verbunden war, um den diastolischen Aortendruck (DAP) zu überwachen. Die Blase wurde mit einem ventralen in der Mitte des Bauches vorgenommenen Einschnitt freigelegt und der Harn über eine Nadel Größe 22 entleert. In die Blase wurde über einen stichförmigen Einschnitt ein mit Wasser gefüllter Ballonkatheter eingesetzt, der mit einem äußeren Druckwandler verbunden war, um den Prostata-Intraurethra-Druck (IUP) zu überwachen. Der rechte hypogastrische Nerv (HGN) wurde vorsichtig isoliert und mit einer Dastre-Elektrode zur Nervenstimulierung verbunden.
  • Das Präparat wurde mindestens 30 Minuten lang stabilisieren gelassen und musste einen stabilen Basal-IUP über nicht weniger als 15 Minuten gehabt haben, bevor das Testprotokoll beginnen konnte. Der HGN wurde stimuliert (20 bis 50 V, 10 Hz, 10 ms Puls über 10 s), um einen messbaren Anstieg des IUP zu induzieren und dann wurde Phenylephrin (PE) durch Bolusinjektion (0,5 bis 0,6 ug/kg, i. v.) verabreicht, um einen messbaren Anstieg des DUP zu induzieren. Die HGN-Stimulierung und PE-Bolusinjektion wurden alle 5 Minuten wiederholt, bis 3 aufeinander folgende reproduzierbare Anstiege bei IUP und DAP erreicht waren. Träger (0,1 bis 0,3 ml/kg) wurde verabreicht und 20 Minuten später wurde die HGN-Stimulierung und PE- Bolusinjektion wiederholt. Die Testverbindung wurde dann verabreicht und 20 Minuten später die HGN-Stimulierung und PE- Bolusinjektion wiederholt. Die Testverbindung wurde ungefähr alle 20 Minuten verabreicht, wobei die Dosis erhöht wurde, bis eine maximale oder nahezu maximale Hemmung des Anstiegs von IUP und DAP erreicht war.
  • Mit einem Vorgehen wie in Beispiel 42 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und es wurde gefunden, dass sie selektiv den durch HGN-Stimulation induzierten Anstieg des IUP hemmten. Im Gegensatz dazu hemmte Prazosin den Anstieg von IUP und DAP in gleicher Weise.

Claims (14)

1. Eine Verbindung der Formel I:
in welcher
R¹ 2,2,2-Trifluorethoxy ist;
R² Halogen, Wasserstoff, Hydroxy oder (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl ist;
R³ und R&sup4; beide Wasserstoff oder Methyl sind oder zusammen Ethylen sind; und
R&sup5;
ist, worin:
Z N oder C(R&sup9;) ist; R&sup6; Wasserstoff, Methyl, Cylcohexylmethyl, Pyridylmethyl, Pyrazinylmethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Biphenylmethy) oder eine Gruppe ausgewählt aus Benzyl und Phenyl ist (wobei die Gruppe optional weiter substituiert ist mit ein bis drei Resten ausgewählt aus Chloro, Fluoro, Methyl oder Methoxy) und R&sup7; Wasserstoff, Hydroxymethyl, Methyl oder Ethyl ist und R&sup9; Wasserstoff oder Methyl ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und N-Oxide davon.
2. Die Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹ 2,2,2-Influorethoxy ist, Z CH ist, R², R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; Methyl ist, nämlich 3-(3-{4-[2- (2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl)propyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
3. Die Verbindung nach Anspruch 2, welche 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid ist.
4. Die Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹ 2,2,2-Trifluorethoxy ist, Z CH ist, R² Fluoro in der 4-Position ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind; R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup7; Methyl ist, nämlich 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5- methyl-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
5. Die Verbindung nach Anspruch 4, welche 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat ist.
6. Die Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹ 2,2,2-Trifluorethoxy ist, Z CH ist, R² Fluoro in der 4-Position ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup7; Ethyl ist, nämlich 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl]-piperazin-1-yl}propyl)-5- ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
7. Die Verbindung nach Anspruch 6, welche 3-(3-(4-[4-Fluoro-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-ethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion-hydrochlorid ist.
8. Die Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R¹ 2,2,2-Trifluorethoxy ist, Z CH ist, R² Fluoro in der 4-Position ist, R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind, R&sup6; Wasserstoff ist und R&sup7; Hydroxymethyl ist, nämlich 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-phenyl]piperazin-1 - yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
9. Die Verbindung nach Anspruch 8, welche 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}propyl)-5-hydroxymethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionfumarat ist.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
11. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 und der pharmazeutisch verträglichen Salze und N-Oxide davon, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Alkylierung einer Verbindung der Formel 3:
oder eines geschützten Derivats davon, worin L eine Abgangsgruppe ist und R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils definiert sind wie in Anspruch 1 in Bezug auf Formel I, mit einer Verbindung der Formel 2:
oder eines geschützten Derivats davon, worin R¹ und R² jeweils definiert sind wie in Anspruch 1 in Bezug auf Formel I, und dann Entschützung wenn erforderlich; oder
(b) Alkylierung einer Verbindung der Formel H-R&sup5;, in welcher R&sup5; definiert ist wie in Anspruch 1, mit einer Verbindung der Formel 5:
in welcher L eine Abgangsgruppe ist und R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils definiert sind wie in Anspruch 1 in Bezug auf Formel I;
(c) Debenzylierung einer Verbindung der Formel I, in welcher R&sup6; Benzyl ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R&sup6; Wasserstoff ist;
(d) Alkylierung einer Verbindung der Formel (, in welcher R&sup6; Wasserstoff ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, in welcher R&sup6; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat;
(e) Oxidation einer Verbindung der Formel I, um ein N-Oxid-Derivat zu ergeben;
(f) Reduktion eines N-Oxid-Derivats von einer Verbindung der Formel I zur unoxidierten Form;
(g) Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz; oder
(h) Umwandlung einer Salzform einer Verbindung der Formel I in eine Nicht-Salzform.
12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-9 als pharmazeutisch aktive Substanzen, insbesondere zur Behandlung einer Krankheit, die direkt oder indirekt eine Verstopfung des unteren Harntraktes betrifft, verursacht durch gutartige prostatische Hyperplasie.
13. Die Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-9 in der Herstellung von Medikamenten.
14. Die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 13 in der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung einer Erkrankung, die direkt oder indirekt eine Verstopfung des unteren Harntraktes betrifft, verursacht durch gutartige prostatische Hyperplasie.
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ZA (1) ZA964561B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008030091A1 (de) * 2008-06-25 2009-12-31 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
CA2681877A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Asubio Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinopropanol and arylpiperazinopropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
DK0949250T3 (da) * 1998-03-30 2006-08-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af alpha1L-adrenoceptorantagonister
HUP0102980A3 (en) * 1998-07-21 2003-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2000005206A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
AU1345600A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
WO2001055119A2 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
CZ20031698A3 (cs) * 2000-11-30 2003-11-12 Ranbaxy Laboratories Limited 1,4-Disubstituované piperazinové deriváty využitelné jako uro-selektivní alfa1-adrenoreceptorové blokátory
MXPA04000986A (es) * 2001-08-02 2005-02-17 Neurocrine Biosciences Inc 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh).
DE10311065A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005016911A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (de) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidylpeptidase-hemmer
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
EP1655288A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl-pyrimidyl-Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel
CA2591757C (en) 2004-12-20 2014-03-25 Makoto Kotake Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
EP2805953B1 (de) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer
EP1889827B1 (de) * 2005-05-25 2010-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazin
EP1942898B2 (de) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl-peptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (ru) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность
CN103596431B (zh) * 2011-03-18 2016-06-22 科赛普特治疗公司 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
KR102537050B1 (ko) 2016-03-17 2023-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
PH12022551004A1 (en) * 2019-10-28 2023-03-13 Nippon Soda Co 2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidine compound, agricultural and horticultural bactericide, nematicide, and medical and veterinary antifungal agent
EP4344545A4 (de) * 2021-04-28 2025-03-26 Nippon Soda Co., Ltd. Fungizide zusammensetzung für landwirtschaft und gartenbau

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPH02184667A (ja) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｎ，ｎ’―ジ置換ピペラジル誘導体及びそれを有効成分とする排尿障害改善剤
JPH0344379A (ja) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
EP0558245A1 (de) * 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclische Verbindungen als Alpha-1-Adrenergene und 5HT1A-Rezeptor-Antagonisten
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008030091A1 (de) * 2008-06-25 2009-12-31 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
DE102008030091B4 (de) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracilderivate und deren Verwendung
US9181199B2 (en) 2008-06-25 2015-11-10 Resprotect Gmbh Uracil derivatives and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2175322C2 (ru) 2001-10-27
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EP0748800A2 (de) 1996-12-18
JP2721147B2 (ja) 1998-03-04
NO962412D0 (no) 1996-06-07
HU9601529D0 (en) 1996-07-29
CN1118459C (zh) 2003-08-20
EP0748800B1 (de) 2001-05-09
CZ169696A3 (en) 1997-01-15
IL118519A0 (en) 1996-09-12
ATE201016T1 (de) 2001-05-15
SG45486A1 (en) 1998-01-16
HUP9601529A3 (en) 2000-02-28
UY24257A1 (es) 2000-12-29
HU223594B1 (hu) 2004-09-28
TR970073A2 (tr) 1997-02-21
TW340846B (en) 1998-09-21
NO309424B1 (no) 2001-01-29
AR003428A1 (es) 1998-08-05
SA96170263B1 (ar) 2006-05-23
DE69612698D1 (de) 2001-06-13
BR9602705A (pt) 1998-09-08
DK0748800T3 (da) 2001-08-27
NZ286720A (en) 1998-08-26
GR3036307T3 (en) 2001-10-31
PL188061B1 (pl) 2004-12-31
IL118519A (en) 1999-12-22
NO962412L (no) 1996-12-10
AU5469096A (en) 1996-12-19
KR970001344A (ko) 1997-01-24
EP0748800A3 (de) 1996-12-27
JPH09100269A (ja) 1997-04-15
AU710754B2 (en) 1999-09-30
KR100446877B1 (ko) 2004-11-06
PL314635A1 (en) 1996-12-23

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