JPH0344379A

JPH0344379A - Ｎ↑３―ピペラジノウラシル誘導体

Info

Publication number: JPH0344379A
Application number: JP1181323A
Authority: JP
Inventors: Toichi Azebiru; 藤一畔蒜; Shinji Sakata; 紳二坂田
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1991-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は下記式（１）で表わされるＮ３−ピペラジノウ
ラシル誘導体および該化合物を有効成分として含有して
なる抗高血圧剤に関するものである。

Ｋ“ 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルコキシル基またはハロゲ
ン原子　Ｒ２は水素原子、アミノ基、アシルアミノ基ま
たは糖残基、又は水素原子、アルキル基またはハロゲン
原子、ｎは１〜５の整数を示す。〕〔従来の技術〕現在、高血圧症の治療は利尿降圧剤およびβ遮断薬を第
１選抗薬とする段階的治療法が主流であるが、上記の薬
剤以外にもアンジオテンシン転換酵素阻害剤、カルシウ
ム拮抗剤、α、遮断薬等の作用機作の異なる種々の薬剤
が開発されるに至り、従来の型にはまった一定の治療法
から病状の程度、生活状態などの患者１人１人の状態に
応じたオーダーメイド的治療が可能となり、現実にそれ
が行われようとしている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、オーダーメイド的治療を現実のものとするため
にはまだまだ薬剤の種類が少なく、薬剤の選択の範囲が
非常に限定されていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、抗高血圧作用を有する新規な化合物を見
い出すべく研究を重ねた結果、前記式ＣＩ）で表わされ
るＮ３−ピペラジノウラシル誘導体が極めてユニークな
抗高血圧作用を有することを見い出し、本発明を完成し
た。

したがって、本発明は、前記式（１）で表わされるＮ３
−ピペラジノウラシル誘導体、および該誘導体を有効成
分として含有してなる抗高血圧剤に関するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明化合物は前記式（１）で表わされるＮ３−ピペラ
ジノウラシル誘導体である。

式中、Ｒ１で表わされるアルコキシル基としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシなどの炭素数１〜３の低級
アルコキシル基を例示することができる。また、ハロゲ
ン原子としては、フッ素。

ヨウ素、塩素、臭素の各ハロゲン原子を例示することが
できる。なお、Ｒ１の置換部位は、オルト。

メタ、パラのいずれの部位であってもよい。

Ｒ２で表わされるアシルアミノ基としては、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素
数２〜４の低級アシルアミノ基を例示することができる
。また、糖残基としては、リボフラノシル、デオキシリ
ボフラノシル（たとえば、２−デオキシリボフラノシル
、３−デオキシリボフラノシル、５−デオキシリボフラ
ノシル）、アラビノフラノシル、キシロフラノシルなど
の５炭糖の糖残基を例示することができる。

Ｘで表わされるハロゲン原子としては、Ｒ１と同様のも
のを例示することができる。また、アルキル基としては
メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜３の低級ア
ルキル基を例示することができる。

本発明化合物は塩の形態であってもよく、たとえば、塩
酸、硫酸、臭化水！Ｉｗ１などの無機酸またはフマール
酸、酒石酸、コハダ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
Ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を例
示することができる。

本発明化合物は、下記の２つの方法により調製すること
ができる。

製法　ｌ下記式（ｎ）化合物と下記式Ｃｍ）化合物とを反応させ
て式（１）で表わされる本発明化合物を得る方法。

Ｋ。

〔式中、Ｒ１Ｒ”、Ｘおよびｎは前記と同意義。

Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を荒す
−］基１Ｌ−工下記式（ＩＩ）化合物と下記式（ＩＶ）化合物とを反応
させて下記式（Ｖ）化合物を得（第１反応工程）、次い
で式（Ｖ）化合物と下記式（ＶＩ）化合物とを反応させ
、式〔■〕化合物で表わされる本発明化合物を得る（第
２反応工程）方法。

（第１反応工程）に′ （第２反応工程）〔式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｘ、ｎ、Ｈａｌは前記と同意義〕
製法ｌは、式（ＩＩ）化合物１モルに対して式（ＩＩＩ
）化合物１〜２倍モル使用し、反応溶媒（ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミドなどの
アミド系有機溶媒）中、５０℃〜溶媒還流温度で３０分
〜１０時間反応させることにより実施することができる
。

また、反応液中に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリ
エチルアミンなどの塩基およびヨウ化ナトリウム、臭化
ナトリウムなどのハロゲン化アルカリ金属を共存させて
おくことにより、収率よく目的化合物を調製することが
できる。これら塩基およびハロゲン化アルカリ金属の使
用量は１式〔■〕化合物１モルに対してそれぞれ０．５
〜５倍モルの範囲より適宜選択すればよい。

かくして得られる本発明化合物は、再結晶、吸着および
イオン交換等のカラムクロマトグラフィー等の通常の単
離精製手段により単離精製することができる。

製法２の第１反応工程は、式（Ｉｌｌ化合物１モルに対
して式（ＩＶ）化合物１〜２倍モル使用し、反応溶媒（
製法ｌと同様のもの）中、５０〜１００℃でｌ〜１０時
間反応させることにより実施することができる。

また、反応液中には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ト
リエチルアミン等の塩基を共存させておくことにより、
収率よく目的化合物を調製することができる６塩基の使
用量は式（ｎ）化合物１モルに対してｌ〜２倍モルの範
囲から適宜選択することができる。

かくして得られる式（Ｖ）化合物は必要により単離精製
し２次の第２反応工程に供する。なお。

単離精製手段は、製法１と同様の方法を採用することが
できる。

製法２の第２反応工程は、第１反応工程で得た式（Ｖ）
化合物１モルに対して式（ＶＩ）化合物１〜２モル使用
し、反応溶媒（！ｌ法１と同様のもの）中、３０〜１０
０℃で１〜５０時間反応させることにより実施すること
ができる。

また本反応工程においては、製法１と同様に炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基および
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等
のハロゲン化アルカリ金属を化合物〔７３１モルに対し
てそれぞれ０．５〜５倍モル添加することにより収率よ
く本発明化合物を調製することができる。

かくして得られた本発明化合物は、製法１と同様の方法
により単離精製することができる。

本発明化合物は、高血圧症の治療を目的として用いられ
る。

本発明化合物またはその塩を医薬として用いる場合の投
与方法は特に制限されず、経口的または非経口的に投与
することができる。

経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等
の固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液
状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として
は注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤とすることができる
。これらの製剤は本発明化合物に薬学的に許容される製
剤補助剤を加えることにより常法に従って製造される。

さらに公知の技術により持続性製剤とすることも可能で
ある。

経口投与用の固形製剤を製造するには本発明化合物と乳
糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カルシウム、リン
酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
、無水ケイ酸などの賦形剤とを混合して散剤とするか、
さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなどの崩壊剤などを加えて湿式または乾式造粒して顆
粒剤とする０錠剤を製造するには、これらの散剤および
顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい、また、こ
れらの顆粒または錠剤をヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、メタアクリル酸メチルコポリマーな
どの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチル
セルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持
続性製剤とすることもできる。さらに、カプセル剤を製
造するには、散剤または顆粒剤を硬カプセルに充填する
か、本発明化合物をグリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのち、ゼラチン
膜で被覆し軟カプセル剤とすることもできる。

経口投与用の液状製剤を製造するには１本発明化合物と
白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に
溶解して澄明なシロップ剤とするか、さらに精油、エタ
ノールなどを加えてエリキシル剤とするか、ないしはア
ラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤また
は懸濁剤としてもよい、これらの液状製剤には所望によ
り矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには、本発明化合物を必要に応じ水酸
化ナトリウム、塩酸、乳酸、乳酸ナトリウム、リン酸−
水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのＰＨ調
整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤ととも
に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填
するか、さらにマンニトール、デキストリン、シクロデ
キストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、
用時溶解型の注射剤としてもよい、また１本発明化合物
にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤
とすることもできる。

直腸投与剤を製造するには、本発明化合物をカカオ脂肪
酸のトリ、ジもしくはモノグリセリド、ポリエチレング
リコールなどの吐剤用基剤とともに加温して溶融し、型
に流し込んで冷却するか、本発明化合物をポリエチレン
グリコール、大豆油などに溶解したのち、ゼラチン膜で
被覆すればよい。

皮膚外用剤を製造するには１本発明化合物を白色ワセリ
ン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ルなどに加え、必要ならば加温して練合して軟膏剤とす
るか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体など
の粘着剤と練合したのち、ポリエチレンなどの不織布に
展延してテープ剤とする。

本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、病態など
により異なるが、通常１日１人あたり約１〜１０■であ
り、単回または数回に分けて投与することができる。

以下、合成例、試験例を示し、本発明化合物について具
体的に説明する。

合成例Ｉ　　Ｎ１−アミノ−Ｎ”−（（３−フェニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕−５ −フルオロウラシル（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ’″＝ＮＨ，、Ｘ＝Ｆ、ｎ＝３＝化合物
１）Ｎ１−アミノ−５−フルオロウラシル２５０■（１、７
２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３．７
ｍＡに溶解させ、反応液に１−フェニル−４−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン４１０ａｇ　（１、７２ｍｍ
ｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム２５８■（１、７２ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム２３７■（１、７２ｍｍｏｌ）
を加え、１３０℃で１時間撹拌反応させた０反応後１反
応液を酢酸エチルで希釈したものをセライトで濾過後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム・メタノー
ル混合溶媒（９５：５）を用いて精製してＮ１−アミノ
−Ｎ”−（（３−フェニル−ニーピペラジニル）プロピ
ルゴー５−フルオロウラシル１００■（収率エフ％）を
得た。

’Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ　（ＰＰ！１）１．８８　（２Ｈ，ｍ）、２．５０　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８）１ｚ）、２．５８（４Ｈ，ｍ
）　、３．１６　（４Ｈ，ｍ）　。

４．０８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．７２　
（２Ｈ，ｓ）　、６．８〜７．６　（６Ｈ，ｍ）合成例２　　Ｎ１−アミノ−Ｎ’−（（３−フェニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕ウラシル（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＮＨ，，Ｘ＝Ｈ，ｎ　＝３：化合物
２）Ｎ１−アミノウラシル１２７■（１ｍｍｏｌ）　、１−
フェニル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン４１
０■（１、７２ｍｍ＊ｌ）　、ヨウ化ナトリウム２５８
■（ｌ　、　７　’２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２
３７ｑ　（１，７２ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様
に反応させてＮ１−アミノ−Ｎ３−　（（３−フェニル
−１−ピペラジニル）プロピル〕ウラシル６９、（収率
２工％）を得た。

１Ｎ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　（ｐｐｍ）　］、、　７２　（２Ｈ，ｍ）　、　２
．３７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４９（４
Ｈ，ｍ）、３．０９　（４Ｈ，ｍ）、３．８６　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ）、５．５７　（ＩＨ，ｓ）、５．５８　（
ＩＨ，ｓ）　、６．７〜７．３　（５Ｈ。

ｍ）、７．６４　（ＬＨ，ｄ−Ｊ＝７．９Ｈｚ）合成例３　　Ｎ１−アミノ−Ｎ”−（（３−フェニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕−５ −ブロモウラシル（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＮＨ，、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝３＝化合物
３）Ｎ１−アミノ−５−ブロモウラシル２０６■（１ｍｍｏ
ｌ）　、　　１−フェニル−４−（３−クロロプロピル
）ピペラジン４１０ｑ　（１、７２ｍｍｏｌ）　、ヨウ
化ナトリウム２５８ｍｇ　（１、７２ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム２３７ｍｇ　（１、７２ｍｍｏｌ）を用い
て合成例１と同様に反応させてＮ１−アミノ−Ｎ３〔（
３−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕−５−ブ
ロモウラシル６９■（収率２１％）を得た。

′Ｎ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａＳ） δ　（ｐｐｍ）１．７２　（２Ｈ，ｍ）、２．３７　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４７（４８，ｍ）、
３．０９　（４Ｈ，ｍ）。

３．９３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．６６　
　（ＬＨ，ｓ）、５．６７　　（１Ｈ，ｓ）　　、６．
７〜７．３　　（５Ｈ１ｍ）、８．２１　　（ＬＨ，ｓ
）合成例４　　Ｎ’−アミノ−Ｎ’−（（３−フェニル−
ニーピペラジニル）プロピル〕チミン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ”＝ＮＨ２，Ｘ＝ＣＨ，、ｎ＝３：化合
物４）Ｎ１−アミノチミン１４１■（１ｍｍ。ｌ）、１−フェ
ニル−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン４１０■
（１，７２問０１）、ヨウ化ナトリウム２５８■（１、
７２ｔ＋ａｏｌ）および炭酸カリウム２３７＊　（１、
７２ｍｍｏｌ）を用いて合成例１と同様に反応させてＮ
１−アミノ−Ｎ３−（（３−フェニル−１−ピペラジニ
ル）プロピル〕チミン７５ＩＩＩｇ（収率２２％）を得
た。

元素分析　ｃｌｓ　Ｈ，、Ｎ、　０２として計算値（％
）　　Ｃ，６２，９５；Ｈ，７，３３；Ｎ、　２０．３
９実測値（％）　　Ｃ，６２，６６；Ｈ，７，４６；Ｎ
、　２０．５４合成例５　　Ｎ’−アセトアミド−Ｎ３
−（（３−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕−
５−フルオロウラシル（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ”＝ＮＨＣＯＣＨ，、Ｘ＝Ｆ、ｎ＝３：
化合物５）（１）Ｎ１−アセトアミド−５−フルオロウラシル１３
３■（０，７１＋ｕｉｏｌ）をＤＭＦｏ、８−に溶解さ
せ、これに１−ブロモ−３−クロロプロパン１５０■（
０，９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３８％　（１
ｍ＋ａｏｌ）を加えて６０℃で２時間反応させた。

反応後、反応液を酢酸エチルで希釈したものをセライト
で濾過後、減圧下濃縮して溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム・メタノール（９５：５））で
精製してＮ１−アセトアミド−Ｎ’−（３−クロロプロ
ピル）−５−フルオロウラシル１４３■（収率７６％）
を得た。

（２）Ｎ１−アセトアミド−Ｎ３−　（３−クロロプロ
ピル）−５−フルオロウラシル１１８■（Ｑ　、　４５
ｖ＋＋ｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　１　＋ａｌｌに溶解させ、
これに１−フェニルピペラジン７９■（０、４５ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム６７■（０、４５ｍｍｏｌ）および
ヨウ化ナトリウム７３■（０，４５ｍ■ｏｌ）を加え、
６０℃で８時間撹拌反応させた。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム・メタノール混合溶媒（９５：
５））で精製して、Ｎ１−アセトアミド−Ｎ３−（（３
−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル）〕−〕５−
フルオロウラシル１０５■収率５６％）を得た。

”Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、） δ　（ｐｐｍ）１．８７　（２Ｈ，ｍ）、２．１６　（
３Ｈ，ｓ）、２．４８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５８　（４Ｈ，ｍ）、３．１７
　（４Ｈ，ｍ）、４．０５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、６．８〜７．３　（６Ｈ，ｍ）合成例６　　Ｎ１−アセトアミド−Ｎ３−（（３−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）
ウラシル（Ｒ”＝ＯＣＲ，、Ｒ”　＝　Ｎ　ＨＣＯＣＨ，、Ｘ＝
Ｈ，ｎ＝３：化合物６）（１）Ｎ’−アセトアミドウラシル６７６■（４、Ｏｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１５艷に溶解させ、これに１−ブロモ
−３−クロロプロパン６２５■（４，Ｏｍｍｏｌ）およ
び炭酸カリウム５５２　Ｋ　（１ｍｍｏｌ）を加えて６
０℃で２時間反応させた。

反応後１反応液を酢酸エチルで希釈したものをセライト
で濾過後、減圧下濃縮して溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム・メタノール（９５：５））で
精製してＮ１−アセトアミド−Ｎ’−（３−クロロプロ
ピル）ウラシル７３６■（収率７５％）を得た。

（２）Ｎ”−アセトアミド−Ｎ３−（３−クロロプロピ
ル）ウラシル７２４Ｉ１ｇ（２，９５開０１）をＤＭＦ
１５−に溶解させ、これに１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン５６７ｍｇ　（２，９５ｍｍｏｌ）。

炭酸カリウム４０７■（２、９５＋１１１０１）および
ヨウ化ナトリウム４４１■（２，９５＋ａｍｏｌ）を加
えて５０℃で１５時間反応させた。

反応後、反応液を酢酸エチルで希釈したものをセライト
で濾過した後、減圧下濃縮して溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム・メタノール混合溶媒（９５：
５））で精製してＮ１−アセトアミド−Ｎ３−　（（３
−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル〕プロピル）
ウラシル７６９■（収率６５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ　（ｐｐ＋ｍ）１．８７　（２Ｈ，ｍ）、２．１６　
（３Ｈ，ｓ）、２．５０　（２Ｈ，ｍ）、２．６５　（
２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．０８（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．
８５（３Ｈ，ｓ）。

３．９９　（２Ｈ，ｍ）　、５．７４　（ＩＨｌｄ、Ｊ
＝８．０）ｌｚ）、　　６．８−７．０　　（４Ｈ，ｍ
）、７．１４　　（ＬＨｌｄ、Ｊ　＝８．０Ｈｚ）合成例７　　Ｎ！−アミノ−Ｎ”−（（：３−　（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）ウ
ラシル（Ｒ１＝ＯＣＨ，、Ｒ”　＝　Ｎ　Ｈ，、Ｘ＝Ｈ１ｎ＝
３＝化合物７）（１）Ｎ１−アミノウラシル１．２７ｇ　（１０ｍ＋ｍ
ｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．５６（１
０ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム１．３８■（工Ｏｎｖ＋
ｏｌ）を用いて合成例５（１）と同様に反応させてＮ１
−アミノ−Ｎ”−（３−クロロプロピル）ウラシル１．
０３ｇ　（収率５０％）を得た。

（２）Ｎ１−アミノ−Ｎ”−（３−クロロプロピル）ウ
ラシル５４９ｍｇ　（２，７＋ｍｍｏｌ）　、１−　（
２−メトキシフェニル）ピペラジン５工９■（２，７ｍ
＋ａｏｌ）　、炭酸カリウム３　’７３ｍ＜　（２，７
ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４０４■（２，７−
■ｏｌ）を用いて合成例５（２）と同様に反応させてＮ
Ｌ　−アミノ−Ｎ”−（（３−（２−メトキシフェニル
）１−ピペラジニル〕プロピル）ウラシル６１４゜（収
率６３％）を得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ　　（ｐｐｍ）　　１．　８７　　（２Ｈ，ｍ）　　
、　　２．　５０　　（２Ｈ，ｓ）、２．６４　（２Ｈ
，ｂｒ　ｓ）。

３．０７　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）
、４．０３　（２Ｈ，ｍ）、４．６８　（２Ｈ，ｓ）、
５．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８−７
．０　（４Ｈ，ｍ）、７．４０　（ＬＨｌｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ）合成例８Ｎ’−（（３−フェニル−１−ピペラジニル）
プロピルツウリジン（Ｒ″＝Ｈ，Ｒ”＝β−Ｄ−リボフラノシル基、Ｘ＝Ｈ
，ｎ＝３　：化合物８）ウリジン２４４■（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦＩ−に溶解さ
せ、これに１−フェニル−４−（３−クロロプロピル）
ピペラジン２８６■（１，２ｍｍｏｌ）　。

炭酸カリウム１６６ｍｇ　（１，２ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化ナトリウム１８０■（１，２ｍｍｏｌ）を加え、６
０℃で２０時間撹拌反応させた。

反応後、反応液を減圧下濃縮して溶媒を留去後、得られ
た残渣をクロロホルム・メタノール混合溶媒（７：　３
）に溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム・メタノール混合溶媒（９０：
１０））で精製してＮ５−（（３−フェニル−ｌ−ピペ
ラジニル）プロピルツウリジン３２０■（収率７２％）
を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　（ｐｐｍ）　１．７３　（２Ｈ，ｍ）　、　２．２
４　（２Ｈ，ｍ）、２．４９　（４Ｈ，ｂｒｓ）、３．
０９　（４Ｈ１ｂｒｓ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．
８〜４．１　（４Ｈ，ｍ）、５．７６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．３）１ｚ）、５．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８
Ｈｚ）、６．５〜７．２（５Ｈ，ｍ）、７．９５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）合成例９１−β−Ｄ−アラビノフラノシルーＮ”−（（
３−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕ウラシル（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝β−Ｄ−アラビノフラノシル基、Ｘ
＝Ｈ，ｎ＝３：化合物９）１−β−Ｄ−アラビノフラノ
シルウラシル７０１＠ｇ　（２、８７ｎｕａｏｌ）　、
　　１−フェニル−４−（３−クロロプロピル〉ピペラ
ジン７１５■（３，０ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム４１
５ｍｇ　（３、０＋＋ｖ＋ｏｌ）およびヨウ化ナトリウ
ム４５０■（３，０ｍｍｏｌ）を使用して合成例８と同
様に反応させて１−β−り一アラビノフラノシルーＮ５
−（（３−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕ウ
ラシル６０４■（収率４７％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ　（ｐｐｍ）１．９０　（２Ｈ，ｍ）、２．４９　（
２Ｈ，ｍ）、２．６４　（４Ｈ，ｍ）、３．１８　（４
Ｈ，ｍ）、３．９− ４．１　（４Ｈ，ｍ）、４．２３　（２Ｈ，ｍ）　、５．７１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．８９　　（３Ｈ，ｍ）　　
、７．２６　　（２Ｈ，ｍ）　　、７．７２　　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）合成例１０　　Ｎ３−　（（３
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル）ウリジン（Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｒ２＝β−Ｄ−リボフラノシル基、
Ｘ＝Ｈ，ｎ＝３　：化合物１０）ウリジン１．０ｇ　（３，１ｍｍｏｌ）　、１　　　（
２−メトキシフェニル）−４−（３−クロロプロピル）
ピペラジン１．１９　ｇ　（６，２ｍｍｏｌ）　、炭酸
カリウム４２８■（３，１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナト
リウム４６５＋ａｇ　（３，１ｍｍｏｌ）を用いて１合
成例８と同様に反応させてＮ３−　（（３−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）ウリジ
ン８１０■（収率５５％）を得た。

融点：１９６〜１９９℃（塩酸塩）合成例１１　　Ｎ’−（（３−（２−クロロフェニル）
−ニーピペラジニル〕プロピル）ウリジン（Ｒ１＝Ｃ１、Ｒ２＝β−Ｄ−リボフラノシル基、Ｘ＝
Ｈ１ｎ＝３　：化合物１１）ウリジン１．　Ｏｇ　（３
，１ｍｍｏｌ）　、　１−　（２−クロロフェニル）　
−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン１．２１　ｇ
　（６，２ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム４２８■（３，
１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム４６５■（３，１
ｍｍｏｌ）を用いて合成例８と同様にしてＮ”−（（３
−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル）ウリジン４４０■（収率３５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ（ｐｐｍ）１．７７　（２Ｈ，ｍ）　、２．６７　（
２Ｈ，ｍ）、２．９９　（２Ｈ，ｍ）、３．１６　（２
Ｈ，ｍ）、３．２６　（２Ｈ，ｍ）、３．６０　（２Ｈ
，ｍ）。

３．８７　（２Ｈ，ｍ）、３．９８　（ＩＨ，ｍ）、４
．０３　（ＩＨ，ｍ）、５．０９　（２Ｈ１ｍ）　、５
．３８　（ＬＨ，ｄ）、５．７７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．８３　　（ＬＨｌｄ、Ｊ　＝４
．８Ｈｚ）、７．０−７．５゜４Ｈ，ｍ）、７．９６　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）試験例　Ｉ　　ＳＨＲの血圧に対する作用４３週令の雄
性ＳＨＲ（１群５匹）を用い、ウレタン麻酔（ウレタン
１０００■／ｋｇおよびα−クロラロース８０■／ｋｇ
、ｉｖ）下、総額動脈より血管を導出し、圧トランスデ
ユーサ−（ＭＰＵ−０５）を介して薬剤投与５分後の血
圧を測定した。

薬物は、生理食塩水に溶解させたものを使用し、薬物の
投与は、大腿静脈に挿入したカニユーレよりｌ　〜３０
００Ｊ１ｇ／ｋｇの用量を公比３で５分毎に累積的に行
った。その結果を第本表に示す。

第１表より、本発明化合物はウラピジルと同等かそれ以
上の降圧作用を示すことが明らかとなった。

製剤例　１化合物１０　　　　　　　　　　　２５■バレイシヨデ
ンプン　　　　　　　１５０■軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　５０■ステアリン酸マグネシウム　　　　
　１０■乳糖　　　　　　　　　　　　　　７６５■全
量１０００■ 上記成分を均一に混合し、硬カプセルに２００■ずつ充
填した。

製剤例　２化合物２　　　　　　　　　　　　２５■プロピレング
リコール　　　　　　　１０ｍｇ化合物２をプロピレン
グリコールに溶解して無菌濾過したのちアンプルに０．
２−ずつ充填した。

〔発明の効果〕

本発明化合物はウラピジルと同等か、それ以上の降圧作
用を示し、抗高血圧剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルコキシル基またはハロ
ゲン原子、Ｒ＾２は水素原子、アミノ基、アシルアミノ
基または糖残基、Ｘは水素原子、アルキル基またはハロ
ゲン原子、ｎは１〜５の整数を示す。〕で表わされるＮ
＾３−ピペラジノウラシル誘導体。２）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルコキシル基またはハロ
ゲン原子、Ｒ＾２は水素原子、アミノ基、アシルアミノ
基または糖残基、Ｘは水素原子、アルキル基またはハロ
ゲン原子、ｎは１〜５の整数を示す。〕で表わされるＮ
＾３−ピペラジノウラシル誘導体を有効成分として含有
してなる抗高血圧剤。