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KR100414699B1 - 폐병치료에유용한디뉴클레오티드 - Google Patents

폐병치료에유용한디뉴클레오티드 Download PDF

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KR100414699B1
KR100414699B1 KR1019970708775A KR19970708775A KR100414699B1 KR 100414699 B1 KR100414699 B1 KR 100414699B1 KR 1019970708775 A KR1019970708775 A KR 1019970708775A KR 19970708775 A KR19970708775 A KR 19970708775A KR 100414699 B1 KR100414699 B1 KR 100414699B1
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KR
South Korea
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compound
formula
pharmaceutically acceptable
particles
therapeutic agent
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먼로 제이. 써드 스텃치
리처드 씨. 쥬니어. 바우쳐
에도르도 알. 라자로프스키
카라 에이. 게리
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더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐
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Abstract

본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한 것이다: 식(I)에서, n은 1내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 4이고, X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고, A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인, (a) 및 (b)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 이 화합물은 낭포성 섬유증과 같은 기도 질환의 처치에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물과 약제학적으로 수용가능한 담체로 구성되는 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한, 상기 식 (I)의 화합물을 처치 대상물의 페에 투여하는 것으로 구성되는 처치가 필요한 대상물의 폐에서 점액 분비물을 수화시키는 방법이 게시되어 있다. 투여는 바람직하게는 흡입에 의해 행해진다.

Description

폐병치료에 유용한 디뉴클레오티드
본 발명은 국립건강연구소에 의해 부여된 등록 번호 MHLBIHL 34322로 정부의 지원을 받아 이루어졌다.
낭포성 섬유증에서 기도 상피의 작용은 비정상적이고, Cl-수송과 Na+흡수 부족이 자주 보고되었다. Science 221, 1067(1983); J. Clin. Invest. 71, 1410(1983) 참조.
상피의 이온 수송의 비정상으로 특정되는 폐병, 예를 들어 낭포성 섬유증에서 이온 수송을 규칙적으로 하는 것은 처치에 도움을 줄 수 있다.
점액의 수분 함량과 관계되는 낭포성 섬유증 및 다른 폐병에서의 처치 목적의 하나는 폐 점액 분비물을 수화시켜 점액작용이나 단순한 기침에 의해 폐로부터 점액분비물이 쉽게 제거되도록 하는 것이다. 점액 분비물을 수화시키기 위한 에어로졸화된 아밀로라이드가 미국 특허 제 4, 501, 729 호에 게시되어 있다. 아밀로라이드는 기도 상피세포에 의한 Na+의 재흡착을 방지하므로, 점액으로부터 물 흡착을 저해한다.
폐의 점액 분비물을 수화시키기 위한 다른 처치 방법은 호흡기 상피 세포로부터 염화물 분비물을 자극하는, ATP 또는 UTP의 투여를 포함하는 것이다. 미국 특허공보 제 5, 292, 498 호 참조.
낭포성 섬유증으로 고생하는 다수의 사람들에게, 폐의 점액 분비물을 수화시켜 점액을 정화하기 위한 새로운 방법에 대한 요구가 계속되어져 왔다.
본 발명은 디뉴클레오티드, 뉴클레오티드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 환자에게 디뉴클레오티드를 투여하여 폐로부터 보유 점액 분비물을 제거하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 포르스콜린으로 예비처치된 기도 상피의 구경 표면 상에서 Cl-분비물에 대한 디뉴클레오티드 A2P4의 효과를 보여주는 도면.
도 2는 UTP로 예비자극된 기도 상피에서 Cl-분비물에 대한 A2P4투여 효과를 보여주는 도면.
본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식(I)에서,
n은 1내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 4이고,
X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고,
A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인,
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약제학적으로 수용가능한 담체(예를 들어, 고체 또는 액체 담체)와, 폐의 점액 분비물을 수화시키기에 유효한 양의 상기 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염으로 구성된다. 임의로, 약제학적 조성물은 폐의 점액 분비물로부터 물의 재흡착을 저해하기에 유효한 양의 아밀로라이드, 벤즈아밀 및 펜아밀로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물로 더 구성된다.
본 발명은 또, 폐의 점액 분비물을 수화시키기에 유효한 양의 상기 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 환자의 폐에 투여하는 것으로 구성되는, 처치가 필요한 환자의 폐에서 점액 분비물을 수화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 처치가 필요한 환자의 폐에서 점액 분비물을 수화시키기 위한 약제로서, 상기 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적들은 하기의 명세서에서 상세하게 설명될 것이다.
본 발명의 방법은 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 천식, 기관지 확장증, 수술 후 확장부전증(수술 후 보유 분비물로 기도가 막히는 것) 및 카르타게너 증후군 등의 기도 질환으로부터 생기는 보유 분비물을 포함하는, 폐로부터 점액 분비물의 제거를 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 주로 사람을 처치 대상으로 하나 개나 고양이와 같은 다른 포유동물의 처치에도 사용될 수 있다.
식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염(즉, 활성 화합물)이 본 명세서의 기술 및 이들의 여러 가지 변형에 의해 제조될 수 있음은 당업자에게 명백한 사실이다. 예로서, UppppU(U2P4)는 수용성 카르보이미드 EDC(1-에틸-3[3-디메틸-암모니오-프로필]-카르보이미드 하이드로클로라이드)를 사용하는 UDP의 축합에 의해 합성될 수 있다. Nucleic Acids Research 15(8), 3572-80(1987) 참조.
아밀로라이드 및 폐의 점액 분비물을 수화하는데 이것을 사용하는 것은 미합중국 특허 제 4, 501, 729 호에 게시되어 있다. 벤즈아밀(3,5-디아미노-6-클로로-N-(벤질아미노아미노메틸렌)피라진카르복스아미드 및 펜아밀(3,5-디아미노-6-클로로-N-(페닐아미노아미노에틸렌)피라진카르복스아미드)은 미합중국 특허 제 3, 313, 813 호에 게시된 공지 화합물이다. 여기서 사용되는 벤즈아밀, 펜아밀 및 아밀로라이드는 벤즈아밀 하이드로클로라이드, 펜아밀 하이드로클로라이드 및 아밀로라이드 하이드로클로라이드와 같은 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함한다.
본 발명의 활성화합물은, 상기한 바와 같이, 약제학적으로 수용가능한 이들의 염으로 제조된다. 약제학적으로 수용가능한 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하면서 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는다. 그러한 염의 예로는, (a) 염산, 인산, 질산, 브롬산, 황산 등의 무기산과; 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 벤조산, 탄닌산, 팔미틴산, 아르긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 폴리갈락투론산 등의 유기산으로 형성된 산 부가염; (b) 염소, 브롬, 및 요오드와 같은 원소 음이온으로부터 형성된 염이 있다.
본 발명의 활성 화합물은 어떤 적당한 수단에 의해서도 환자의 폐로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 활성 화합물로 구성된 흡입가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여하여 환자가 흡입하도록 하는 것이 바람직하다. 흡입가능한 입자는 고체 또는 액체이다.
활성 화합물로 구성되는 액체 입자의 에어로졸은 압력-구동 에어로졸 분무기또는 초음파 분무기와 같은 적당한 수단에 의해 제조될 수 있다. 미합중국 특허 제 4, 501, 729 호 참조. 분무기는 활성성분의 용액 또는 현탁액을 압축된 가스, 일반적으로 공기 또는 산소, 의 가속수단에 의해 좁은 벤투리 세공을 통해 또는 초음파 교반수단에 의해 에어로졸로 변환시키는 사용 장치이다. 분무기에 사용하는데 적합한 조성물은 액체 담체 중의 활성 성분으로 구성되고, 활성성분은 조성물의 40중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하로 구성된다. 담체는 일반적으로 물(가장 바람직하게는 무균, 피로겐이 없는 물) 또는 묽은 수성 알코올성 용액으로, 바람직하게는 예를 들어 염화나트륨의 부가에 의해 체액과 등장액으로 만들어진다. 임의의 첨가제는 조성물이 살균되어 있지 않은 경우, 예를 들어 메틸 히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 산화방지제, 방향제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제와 같은 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 고체 입자의 에어로졸은 고체 입자성 에어로졸 발생기 등에 의해 제조될 수 있다. 환자에게 고체 입자성 약제를 투여하기 위한 에어로졸 발생기는 상기한 바와 같이, 호흡가능한 입자를 생성하고 인체 투여에 적합한 속도로 예정된 용량의 약제를 포함하는 부피의 에어로졸을 발생시킨다. 고체 입자성 에어로졸 발생기의 한 형태는 취분기(吹粉器)이다. 취분에 의해 투여하기 적당한 제제는 취분기에 의해 이송되어 코로 들이쉬는 것에 의해 콧구멍으로 들어가게 되는 미세하게 분쇄된 분말이다. 취분기에서, 분말(예를 들어 상기의 처치를 수행하기에 유효한 용량)은 일반적으로 젤라틴이나 플라스틱으로 제조된 캡슐이나 카트리지에 담겨지게 되고, 상황에 따라 구멍을 뚫거나 열어서 장치를 통해 흡입으로공기를 유입시키거나 수동으로 조작되는 펌프에 의해 이송된다. 취분기에 사용되는 분말은 활성성분 단독 또는 활성성분, 락토즈와 같은 적당한 희석제 및 임의의 계면활성제를 포함하는 분말혼합물이다. 활성성분은 제제의 0.1 내지 100 w/w로 포함된다. 두 번째 형태의 에어로졸 발생기는 정량 흡입기이다. 정량 흡입기는, 일반적으로 액체 추진제중의 활성성분 제제 분산액 또는 용액을 포함하는, 가압된 에어로졸 분배기이다. 사용 중에 이 장치는 정량, 일반적으로 10 내지 150㎕를 이송하기에 적합한 밸브를 통해 제제를 방출하여 활성성분을 함유하는 미세한 분말 스프래이를 만들어 낸다. 적합한 추진제는, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 클로로플루오로카아본이 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 에탄올과 같은 용매, 올레인산 또는 솔비탄 트리올레이트와 같은 계면활성제, 산화방지제 및 적합한 조미료를 포함할 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 에어로졸은 에어로졸 발생기에 의해 분당 10 내지 150ℓ, 보다 바람직하게는 분당 30 내지 150ℓ, 가장 바람직하게는 분당 60ℓ로 제조된다. 더 많은 약제가 포함된 에어로졸은 더 빨리 투여될 수 있다.
화합물(I), 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염의 복용량은 처치되어야 할 조건과 환자의 상태에 따라 달라지나, 일반적으로는 환자의 기도 표면상에서 10-7내지 10-3몰/ℓ의 용해 농도, 보다 바람직하게는 10-6내지 3×10-4몰/ℓ의 농도를 얻기에 충분한 양으로 투여된다. 투여되는 활성 화합물의 특정 제제의 용해도에 따라, 일일 복용량은 하나 또는 몇 개의 단위 투여량으로 나누어질 수 있다. 일일투여량은 나이와 환자의 상태에 따라, 사람이 흡입할 수 있는 입자로 1 내지 20mg이다. 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염과 함께 투여되는 아밀로라이드, 벤즈아밀 또는 펜아밀은 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염과 동일한 투여량이 주어질 수 있다.
본 발명의 활성성분을 포함하는 고체 또는 액체 입자성 약제학적 제제는 흡입가능한 크기의 입자를 포함한다: 이것은 흡입에 의해 입과 후두를 통해 기관지와 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기를 의미한다. 일반적으로, 입자의 크기는 1 내지 5미크론, 특히 4.7미크론 이하가 흡입가능한다. 에어로졸에 포함된 흡입이 불가능한 입자는 목에 침적되어 삼켜지게 되므로, 이러한 입자의 양은 최소화되어야 한다. 코로 투여하는 경우, 콧구멍에서의 잔류를 보장하기 위해서는 10 내지 500㎛의 입자크기가 바람직하다.
본 발명에 따른 제제의 제조에서, 활성성분 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염 또는 이들의 유리 염기는 일반적으로 수용가능한 담체와 혼합된다. 담체는, 물론, 제제 중의 다른 활성성분과도 적합하여야 하고 환자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 액체 또는 고체, 또는 양자 모두일 수 있고, 바람직하게는 화합물과 단위 투여량 제제로 제조되는데, 예를 들어 캡슐은 0.5 내지 99중량%의 활성성분을 포함한다. 하나 이상의 활성성분이 본 발명의 제제에 포함될 수 있고, 제제는, 필수적으로 성부들의 혼합을 포함하는, 약업계에서 공지의 기술에 의해 제조된다.
활성성분의 흡입가능한 건조 입자를 포함하는 조성물은 활성성분을 막자사발에서 막자로 간 다음, 조성물을 400메쉬 채로 걸러 큰 덩어리를 분리하는 것으로 제조된다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 아밀로라이드, 벤즈아밀 또는 펜아밀은 또한 아밀로라이드, 벤즈아밀 또는 펜아밀의 약제학적으로 수용가능한 유리염기 형태일 수 있다. 용액으로 사라지지 않고 입자 형태로 폐에 존재하는 아밀로라이드, 벤즈아밀 또는 펜아밀은 육체적 반응을 유도하는데는 유용하지 않으나, 서서히 용액이 되어 가는, 생체에 유용한 약의 창고로서 작용한다.
약제학적 조성물은 임의로 에어로졸의 형성을 용이하게 하는 분산제를 포함할 수 있다.
적합한 분산제는 락토즈로서, 벤즈아밀 또는 펜아밀과 적정 비율(예를 들어 중량비로 1 : 1)로 혼합될 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예로 더욱 상세하게 설명한다.
실시 예 1
염소(Cl - ) 분비물에 대한 디뉴클레오티드(A 2 P 4 )의 효과
정상적인 기도 세포를 (M. J. Stutts), Am. J. Physiol. 267, C1442-C1451(1994)에 기재된 대로 투과성 담체 상에서 배양하여 Cl-분비물을 분석하였다. 디뉴클레오티드 A2P4의 투여 후 Cl-분비물을 측정하였다(Sigma Chemicals, St. Louis, MO). 아밀로라이드를 가해 기도 상피의 나트륨 흡수를 막았다. A2P4는 기도상피 제제의 염기성경계(basolateral) 표면에 노출될 때는 효과를 나타내지 못하였으나, 구경(luminal) 표면에서는 포르스코톨린으로 처리된 기도 상피의 부가적인 Cl-분비물을 자극하였다. 이 결과는 도 1에 나타내었다. 포르스콜린은 기도 상피의 CFTR-매개된 cAMP-조절된 Cl-채널을 최대한으로 자극하므로, 이 결과는 A2P4가 구경 퓨리제닉(purigenic) P2U 수용체를 자극한다는 것을 보여준다.
또한, A2P4의 투여는 비-CFTR Cl-채널을 활성화하는 것으로 알려진 UTP로 미리 자극된 기도 상피에는 효과가 없었다. 이 결과는 도 2에 나타낸 바와 같이, 퓨리제닉 수용체에 의해 조절되는 비-CFTR Cl-채널의 A2P4에 의한 조절을 보여준다. 또한 A2P4가 P2U 수용체를 통해 작용하는 UTP와 동일한 기도 상피의 Cl-채널을 자극한다는 것을 보여준다. 이 수용체의 자극은 낭포성 섬유증과 같은 폐병의 치료방법이다.
상기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명은 하기의 특허청구의 범위에 의해 규정되며, 특허청구범위의 균등물은 본 발명에 포함되는 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염:
    Figure pct00004
    식(I)에서,
    n은 1내지 6이고,
    X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인,
    Figure pct00005
    및
    Figure pct00006
    로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, n은 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A 및 B는 우리딘 및 5-브로모우리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A 및 B는 아데노신인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X는 -OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 약제학적으로 수용가능한 담체중에, 폐의 점액 분비물을 수화시키기에 유효한 양의 하기 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함하는 약제학적 제제:
    Figure pct00007
    식(I)에서,
    n은 1내지 6이고,
    X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인,
    Figure pct00008
    및
    Figure pct00009
    로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서, 폐의 점액 분비물로부터 물의 재흡착을 방지하기에 유효한 양의, 아밀로라이드, 벤즈아밀 및 펜아밀로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 담체는 액체 담체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 담체는 고체 입자성 담체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 하기 식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이들의 염을 포함하는 낭포성 섬유증 치료제:
    Figure pct00010
    식(I)에서,
    n은 1내지 6이고,
    X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인,
    Figure pct00011
    및
    Figure pct00012
    로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 치료제는 상기 화합물을 포함하는 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액인 것을 특징으로 하는 치료제.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 입자는 액체 입자 및 고체 입자로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 에어로졸은 평균 입자크기가 1 내지 10미크론인 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료제.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 화합물은 처치 대상물의 기도 표면상에서 10-7내지 10-3몰/ℓ의 농도를 얻기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  15. 제 10 항에 있어서, 폐의 점액 분비물로부터 물의 재흡착을 방지하기에 유효한 양의, 아밀로라이드, 벤즈아밀 및 펜아밀로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물을 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 치료제.
  16. 하기 식(I)의 화합물의 호흡가능한 입자로 구성되는 에어로졸 현탁액:
    Figure pct00013
    식(I)에서,
    n은 1내지 6이고,
    X는 -OH 또는 -SH, 바람직하게는 -OH이고,
    A 및 B는 각각 독립적으로, R이 H 또는 Br인,
    Figure pct00014
    및
    Figure pct00015
    로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
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