KR100352545B1 - 캠프토테신유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드가 아미노산 또는 펩타이드를 통해 결합된 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 캠프토테신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 (A) 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 알킬렌을 형성하거나 둘 다 H이고, 나머지 세 개의 그룹 중 하나는 -Xn-Alkm-R6이고 다른 두 그룹은 H, 알킬 또는 할로겐이거나, (B) 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 알킬렌을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6으로 치환되며, 나머지 세 개의 그룹은 H, 알킬 또는 할로겐이고, (A) 또는 (B)에서 알킬렌의 하나 또는 두 개의 -CH2-는 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고,
X는 -O- 또는 -NH-이고,
Alk는 알킬렌이고,
m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
상기 캠프토테신 유도체는 증강된 항종양 활성을 나타내면서도 부작용은 거의 없어 약제로서 유용하다.
Description
본 발명은 증강된 항종양 활성을 갖는 신규한 캠프토테신 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 아미노알콕시- 또는 하이드록시알콕시-캠프토테신 화합물을 아미노산 또는 펩타이드를 통해 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드와 결합시킴으로써 제조되는 신규한 캠프토테신 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 캠프토테신 유도체는 선택적으로 환자의 표적 부위에 다량 전달되어, 환자의 목적하는 부위에 목적하는 약리학적 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 캠프토테신 화합물의 항종양 활성은 상당히 증강되고 이의 부작용은 감소될 수 있으므로, 본 발명의 캠프토테신 유도체는 약물로서 대단히 유용하다.
캠프토테신은 식물 알카로이드 중의 하나이고, 화학식
를 가지고, 항백혈 활성 및 항종양 활성을 나타낸다는 것이 공지되어 있고, 캠프토테신 유도체 중의 하나인, 이리노테칸 하이드로클로라이드 {CPT-11,7-에틸-10-[4-(피페리디노)-1-피레리디노]카보닐옥시캠프토테신}는 이미 시판되고 있다. 그러나, CPT-11은 임상적 용도에서 효능있는 항종양 활성을 나타내나 다른 항종양제와 마찬가지로 심각한 독성을 나타내므로, CPT-11은 이의 치료학적 용도가 제한되어 있다[참조: Cancer and Chemotherapy, vol. 21, p. 709 (1994)].
다양한 캠프토테신 화합물이 합성되었고, 이들 캠프토테신 화합물은 항종양 활성을 나타낸다는 것이 보고되어 있다[참조: 일본국 공개 특허 공보 제 279891/1989호, 제222048/1993호, 제87746/1994호, 제228141/1994호, 일본국 공표 특허 공보 제503505/1992호, 제502017/1992호].
한편, 항종양 활성을 증강시키고 또한 이의 부작용을 가능한 한 감소시키기 위해, 상기 심각한 부작용을 갖는 이 화합물은 일종의 약물 전달 시스템과 관련하여 연구되어 왔고, 이에 의해 약물의 필요량이 선택적으로 표적 조직에 전달되어진다. 특히, 암의 화학요법에서, 종양 세포와 정상 세포 사이에 항암제에 대한 감응성에서 현저한 차이가 없다는 것은 중대한 문제이고, 이에 의해 항암제에 대한 표적형 약물 전달 시스템[예: 독소루비신-폴리사카라이드 복합체(참조: WO 94/19376), 독소루비신-포집 리포좀(참조: Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p. 227 (1987), published by Science Forum Ltd.), 덱스트란-결합 미토마이신(Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy, p. 278 (1987), published by Science Forum Ltd.)]에 관한 많은 연구는 항암제를 암 발생 부위에 선택적으로 전달하기 위해 수행되어 왔다.
상기 설명한 바와 같이, 캠프토테신 화합물은 우수한 항종양 활성을 나타내고 약물로서 매우 유용하나 심각한 부작용으로 인해 임상적인 용도에서 엄격하게 제한된다. 따라서, 캠프토테신 화합물의 우수한 약리학적 활성은 충분히 보유되나 목적하지 않는 심각한 부작용은 억제되는 신규한 캠프토테신 유도체를 개발하는 것이 필요하다.
상기 언급된 조간하에, 본 발명자들은 상기 언급된 약물 전달 시스템 기술을 이용함으로써 통상적인 캠프토테신 화합물의 결점이 없는 우수한 캠프토테신 화합물을 수득하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 반응성 그룹을 갖는 캠프토테신 화합물을, 아미노산 또는 펩타이드를 통해 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드과 결합시킴으로써 목적하는 약리학적 효능을 갖는 신규한 캠프토테신 유도체를 수득할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 부작용이 보다 적고 증강된 항종양 활성을 가지고, 카복실그룹을 갖는 폴리사카라이드가 아미노산 또는 펩타이드를 통해 결합된 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 신규한 캠프토테신 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 캠프토테신 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드가 아미노산 및 펩타이드를 통해 결합된, 아미노알콕시 그룹 또는 하이드록시알콕시 그룹을 갖는 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 캠프토테신 유도체이다.
화학식 1
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는
(A) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 알킬렌 그룹을 형성하거나 둘 다 수소원자이고, R1, R2, R3, R4및 R5의 나머지 세 그륩 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹이고 다른 두 그룹은 수소원자, 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나,
(B) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 알킬렌 그룹을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식-Xn-Alkm-R6의 그룹으로 치환되고, R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 세 그룹은 수소원자, 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고,
(A) 또는 (B)에서 알킬렌 그룹 중 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,
X는 -O- 또는 -NH-이고,
Alk는 알킬렌이고,
m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
본 발명의 캠프토테신 유도체는 극도로 효능있는 항종양 활성을 나타내면서도 독성이 낮다.
본 발명의 캠프토테신 유도체는 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 아미노산 또는 펩타이드를 통해 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드와 결합시킴으로써 제조되는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 상기 캠프토테신 유도체는 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합에 의해 아미노산 및 펩타이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부를 화학식 1의 화합물의 R6과 결합시킨 다음, 산-아미드 결합에 의해 폴리사카라이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부를 상기 아미노산 또는 상기 펩타이드의 그룹과 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 캠프토테신 유도체는 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합에 의해 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단 카복실 그룹을 화학식 1의 화합물의 R6와 결합시킨 다음, 산-아미드 결합에 의해 폴리사카라이드의 카복실 그룹중의 일부 또는 전부를 상기 아미노산 또는 상기 펩타이드의 N-말단 아미노 그룹과 결합시켜 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 각 치환체는 아래에 설명되어 있다.
정의(A)에서 R1, R2, R3, R4및 R5중 서로 인접한 두 개의 그룹을 결합시킴으로써 형성된 알킬렌 그룹(여기서 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다)은 화학식 1의 7- 및 9-위치, 9- 및 10-위치, 10- 및 11-위치, 또는 11- 및 12-위치에 서로 다른 두 개의 치환체를 결합시킴으로써 형성되고, 이러한 알킬렌 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹(예: 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 메틸에틸렌, 메틸트리메틸렌 등)을 포함한다.
메틸렌 그룹 중 하나가 -O-, -S-또는 -NH-로 치환된 상기 알킬렌 그룹은 말단 또는 말단 외 다른 위치에 있는 메틸렌 그룹이 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환된 알킬렌 그룹을 포함한다. 예를 들어, 상기 알킬렌 그룹은 식-O-Alk(Alk'는 알킬렌 그룹이고, 이하 동일함)의 알킬렌옥시 그룹(예: 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시, 테트라메틸렌옥시, 메틸에틸렌옥시); 식 -NH-Alk'-의 알킬렌아미노 그룹(예: 메틸렌아미노, 에틸렌아미노, 트리메틸렌아미노, 테트라메틸렌아미노, 메틸에틸렌아미노), 식 -S-Alk'의 알킬렌티오 그룹(예: 메틸렌티오, 에틸렌티오, 트리메틸렌티오, 테트라메틸렌티오, 메틸에틸렌티오); 식 -Alk'-O-Alk'-의 알킬렌옥시알킬 그룹(예: 메틸렌옥시메틸, 에틸렌옥시메틸, 트리메틸렌옥시메틸, 메틸에틸렌옥시메틸), 식: -Alk'-NH-Alk'-의 알킬렌아미노알킬 그룹(예: 메틸렌아미노메틸, 에틸렌아미노메틸, 트리메틸렌아미노메틸, 메틸에틸렌아미노메틸), 식 -Alk'-S-Alk'의 알킬렌티오알킬 그룹(예: 메틸렌티오메틸, 에틸렌티오메틸, 트리메틸렌티오메틸, 메틸에틸렌티오메틸) 등을 포함한다.
두 개의 메틸렌 그룹이 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환된 상기 알킬렌 그룹은 말단 또는 말단외 다른 위치에 있는 두 개의 메틸렌 그룹이 -O-, -S-, 또는 -NH-로 치환된 알킬렌 그룹을 포함한다. 예를 들어, 상기 알킬렌 그룹은 식 -O-Alk'-O의 알킬렌디옥시(예: 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시, 메틸에틸렌디옥시); 식 -NH-Alk'-NH-의 알킬렌디아미노 그룹(예: 메틸렌디아미노, 에틸렌디아미노, 트리메틸렌디아미노, 테트라메틸렌디아미노, 메틸에틸렌디아미노); 식 -S-Alk'-S-의 알킬렌디티오(예: 메틸렌디티오, 에틸렌디티오, 트리메틸렌디티오, 테트라메틸렌디티오, 메틸에틸렌디티오) 등을 포함한다.
식 -Xn-Alkm-R6의 그룹에서 Alk는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸에틸렌, 메틸트리메틸렌 등을 포함한다. 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹은, 예를 들어, 아미노알킬옥시 그룹(예: 아미노에틸옥시, 아미노프로필옥시), 피페라지닐알킬옥시 그룹(예: 피페라지닐에틸옥시, 피페라지닐프로필옥시, 피페라지닐부틸옥시, 피페라지닐펜틸옥시), 하이드록시알킬옥시 그룹(예: 하이드록시에틸옥시, 하이드록시프로필옥시, 하이드록시부틸옥시, 하이드록시펜틸옥시), 아미노알킬아미노 그룹 (예: 아미노에틸아디노, 아미노프로필아미노, 아미노부틸아미노, 아미노펜틸아미노), 피페라지닐알킬아미노 그룹(예: 피페라지닐에틸아미노, 피페라지닐프로필아미노, 피페라지닐부틸아미노, 피페라지닐펜틸아미노), 하이드록시알킬아미노 그룹 (예: 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시펜틸아미노), 아미노알킬 그룹(예: 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 아미노펜틸), 피페라지닐알킬 그룹(예: 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 피페라지닐프로필, 피페라지닐부틸, 피페라지닐펜틸), 하이드록시알킬 그룹(예: 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸), 아미노 그룹, 피페라지노 그룹, 및 하이드록시 그룹이다.
정의(B)에서, R1, R2, R3, R4및 R5중 서로 인접한 두 그룹을 결합시킴으로써 형성된 알킬렌 그룹(여기서 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소 원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹으로 치환된다)은 화학식 1의 7- 및 9-위치, 9- 및 10-위치, 10- 및 11-위치, 또는 11- 및 12-위치에 서로 다른 치환체를 결합시킴으로써 형성된다. 이러한 알킬렌 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹(예: 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸에틸렌, 메틸트리메틸렌 등)을 포함하고, 이의 하나 또는 두 개의 메틸렌 그룹이 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환된 알킬렌 그룹은 상기 예시된 것과 동일하다. 상기 알킬렌 그룹 중, 하나의 탄소원자가 식 -Xn-Alkm-R6로 치환된 경우도 또한 상기 예시된 것과 동일하다.
알킬렌 그룹을 형성하지 않는 R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 그룹에 대한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 그룹 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실 등)을 포함한다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.
또한, 상기 화학식 1의 정의(A)에서 환 A 및 환 B에 의해 형성되는 부분적인 구조의 예는
이며, 여기서, X, Alk, R6, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
또한, 상기 화학식 1의 정의(B)에서 환 A 및 환 B에 의해 형성되는 부분적인 구조의 예는
여기서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 수소원자이고, X, Alk, R6, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
이들 간에, R1, R2, R3, R4및 R5의 바람직한 조합체는,
(1) R1및 R2은 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, R3은 3-아미노프로필옥시 그룹이고, R4및 R5는 각각 수소원자인
(2) R1은 피페라지노메틸 그룹이고, R2및 R5는 각각 수소원자이고, R3및 R4는 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하는
(3) R1은 아미노메틸 그룹, R2및 R5는 각각 수소원자이고, R3및 R4는 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하는
(4) R1, R2, R4및 R5는 각각 수소원자이고, R3은 3-아미노프로필옥시 그룹인
(5) R1및 R2는 결합하여 아미노-치환된 트리메틸렌 그룹이고, R3은 메틸 그룹이고, R4는 불소 원자이고, R5는 수소원자인
및
(6) R1, R3, R4및 R5는 각각 수소원자이고, R2는 아미노 그룹인
본 발명의 "카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드"는 상기 언급된 WO 94/19376에 명시된 바와 같은 것을 포함하고, 이의 구조에서 원래 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드(예: 하이알우론산, 펙트산, 알긴산, 콘드로이틴, 헤파린 등), 및 원래 카복실 그름을 갖지 않으나 이에 카복실 그룹이 도입된 폴리사카라이드(예: 풀루란, 덱스트란, 만난, 키틴, 만노글루칸, 키토산 등)를 포함한다. 상기 폴리사카라이드 중, 덱스트란이 특히 바람직하고, 특히 평균분자량 20,000 내지 400,000인 덱스트란이 더욱 바람직하고, 특히 평균분자량 50,000 내지 150,000인 덱스트란이 가장 바람직하다[상기 평균분자량은 문헌(참조: Shinseikagaku Jikken Koza, Vol. 20, p. 7)에 기술되어 있는 겔 투과 크로마토그래피법에 의해 측정됨]. 원래 카복실 그룹을 갖지 않으나 이에 카복실 그룹이 도입된 폴리사카라이드란 원래 카복실 그룹을 갖지 않은 폴리사카라이드의 하이드록실 그룹중 일부 또는 전부의 수소원자를 카복시-C1-4알킬 그룹으로 치환함으로써 제조된 것을 의미한다.
본 발명의 "카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드"는 또한 원래 카복실 그룹을 갖지 않은 폴리사카라이드를 환원제로 처리한 다음, 생성물의 하이드록실 그룹중 일부 또는 전부의 수소원자를 카복시-C1-4알킬 그룹으로 치환함으로써 제조된 것을 포함한다.
폴리사카라이드의 하이드록실 그룹중 일부 또는 전부의 수소원자에 치환되는 상기 카복시-C1-4알킬 그룹의 알킬 잔기는 직쇄 알킬 그룹이거나 측쇄 알킬 그룹일 수 있다. 바람직한 카복시-C1-4알킬 그룹은, 예를 들어, 카복시메틸, 1-카복시에틸, 3-카복시프로필, 1-메틸-3-카복시프로필, 2-메틸-3-카복시프로필, 4-카복시부틸 등이고, 카복시메틸 및 1-카복시에틸은 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드는 바람직하게는 카복시메틸화 덱스트란 및 풀루란이다.
카복시알킬 그룹을 폴리사카라이드로 도입할 경우, 이에 대한 도입 정도가 당잔기 1개당 카복시알킬 그룹의 갯수로 정의되는 "치환도"로, 즉 하기 방정식으로 나타낸다.
카복시알킬 그룹이 카복시메틸 그룹일 경우, 치환도는 가끔 카복시메틸화도(CM-degree)로 나타낸다.
폴리사카라이드가 풀루란, 덱스트란 및 만노글루칸이고, 이의 하이드록시 그룹 전부가 치환될 경우, 이의 치환도는 3이고, 바람직한 치환도는 0.3 내지 0.8의 범위내이다.
폴리사카라이드가 키틴이고, 이의 하이드록시 그룹의 전부가 치환될 경우, 이의 치환도는 2이고, 바람직한 치환도는 0.3 내지 0.8의 범위내이다.
또한, 본 발명의 폴리사카라이드는 원래 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드를 제외하고는 분자내에 하나 이상의 카복실알킬 그룹을 갖는 것이 필수적이다. 따라서 치환도 0을 갖는 폴리사카라이드는 본 발명의 폴리사카라이드로부터 제외되어야 한다.
카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드는 WO 94/19376에 명시되어 있는 방법으로 제조될 수 있다.
캠프토테신 화합물과 카복실 그룹을 포함하는 폴리사카라이드 사이를 연결하는 아미노산은 천연 아미노산과 합성 아미노산(D-아미노산, L-아미노산, 이의 혼합물을 포함하는) 둘 다를 포함하고, 또한 중성 아미노산, 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산 중 하나를 포함한다. 또한, 본 발명의 아미노산은 α-아미노산 뿐만 아니라 β-아미노산, γ-아미노산, ε-아미노산 등을 포함할 수 있고, 예를 들어, 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산, ε-아미노카프로산 등을 포함한다.
본 발명의 펩타이드는 상기 아미노산으로부터 유도된 펩타이드, 또는 아미노산 외의 다른 화합물을 쇄의 일부에 포함하는 펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 석신산과 같은 디카복실산, 에틸렌디아민과 같은 디아민, 또는 에틸렌글리콜과 같은 디올이 펩타이드 쇄의 중앙이나 말단에 존재할 수 있다. 또한, 폴리사카라이드의 카복실 그룹에 대한 펩타이드 쇄의 결합 부위는 통상적으로 산-아미드 결합에 의한펩타이드의 N-말단으로부터 시작된다. 염기성 아미노산(예: 라이신)이 펩타이드 쇄에 존재할 경우, 펩타이드 쇄의 결합 부위는 염기성 아미노산의 ε-아미노 그룹이 폴리사카라이드의 카복실과 결합하고, α-아미노 그룹이 펩타이드 쇄의 C-말단과 결합함으로써 전환될 수 있다.
상기 펩타이드는 두 개 이상의 아미노산을 갖는, 즉 두 개 이상의 펩타이드쇄, 더욱 바람직하게는 2 내지 5개의 펩타이드 쇄를 갖는 펩타이드일 수 있다. 펩타이드 쇄의 적합한 예로는 -Gly-Gly-L- 또는 D-Phe-Gly-, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Cly-Gly-, -L- 또는 D-Phe-Gly, -L- 또는 D-Tyr-Gly-, -L- 또는 D-Leu-Gly-, 및 이 서열을 포함하는 펩타이드 쇄이다(상기 펩타이드 또는 상기 서열을 함유하는 펩타이드 쇄의 N-말단은 폴리사카라이드의 카복실 그룹에 도입된다). 상기 펩타이드 중, -Gly-Gly-L- 또는 -D-Phe-Gly-, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-, -L- 또는 D-Phe-Gly- 및 -L- 또는 -D-Leu-Gly-가 더욱 바람직하다, 가장 바람직한 펩타이드는 -Gly-Gly-L-Phe-Gly-, -Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-, -Gly-Gly-Gly-Gly- 및 -L-또는 -D-Phe-Gly-이다.
본 발명의 캠프토테신 유도체는 통상적으로 화학식 1의 화합물을 아미노산 및 펩타이드와 결합시킨 다음, 생성물을 카복실 그룹을 포함하는 폴리사카라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물과 아미노산 또는 펩타이드와의 반응에서, 화학식 1의 R6이 -NH2또는 피페라지노 그룹일 경우, 화학식 1의 화합물은 산-아미드 결합에 의해 아미노산 또는 펩타이드 C-말단 카복실 그룹과 결합된다. 화학식 1의 R6이 -OH일 경우, 화학식 1의 화합물은 에스테르 결합에 의해 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단 카복실 그룹과 결합된다. 이 경우에, 상기 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합에 관여하지 않는 아미노산의 그외 작용기, 예를 들어, N-말단 아미노 그룹 또는 그외 카복실 그룹을 화학식 1의 화합물과 아미노산 또는 펩타이드와의 반응에 앞서 통상적인 방법으로 보호하는 것이 바람직하다. 보호 그룹은 아미노산의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 모든 보호 그룹일 수 있고, 아미노산의 보호 그룹은, 예를 들어, t-부톡시카보닐 그룹, p-메톡시벤질옥시카보닐 그룹 등이고, 카복실 그룹의 보호 그룹은, 예를 들어, 저급 알킬 그룹(예: t-부틸 그룹), 벤질 그룹 등이다.
화학식 1의 화합물의 R6과 아미노산 또는 펩타이드 사이의 상기 언급된 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합의 생성은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 용매중의 축합제의 존재하에 반응시킴으로써 수행된다. 용매는, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등을 포함하고, 축합제는, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 등을 포함한다.
따라서 화학식 1의 화합물과 아미노산 또는 펩타이드를 결합시킴으로써 제조된 캠프토테신 화합물은, 이의 아미노 그룹 또는 카복실 그룹이 보호된 경우 통상적인 방법에 의해 이로부터 아미노 그룹 또는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거한후, 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드와 반응시켜 본 발명의 목적하는 캠프토테신 유도체를 수득한다. 이 반응에서 폴리사카라이드의 카복실 그룹의 일부 또는 전부는, 이미 화학식 1의 캠프토테신 화합물에 결합된 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단 아미노 그룹과 산-아미드 결합에 의해 결합된다.
화학식 1의 화합물과 아미노산 또는 펩타이드 및 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드를 결합시킴으로써 생성되는 캠프토테신 화합물의 반응은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 용매중의 축합제의 존재하에 수행될 수 있다. 용매는, 예를 들어, 물, 에탄올, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 축합제는, 예를 들어, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 2-에틸옥시-1-에틸옥시카보닐-1, 2-디하이드로퀴놀린 등을 포함한다.
본 발명의 캠프토테신 유도체에서, 폴리사카라이드와 활성 성분인 캠프토테신 화합물 1의 비는 사용되는 폴리사카라이드의 종류에 따라 선택될 수 있으나, 본 발명의 캠프토테신 유도체에서 화학식 1의 캠프토테신 화합물의 함량은 바람직하게는 하기 범위내에 있다.
폴리사카라이드가 풀루란, 덱스트란, 키틴, 만노글루칸 또는 N-아세틸-데-N-황산 헤파린일 경우, 이 함량은 0.1 내지 20중량% 범위내에, 더욱 바람직하게는 2 내지 10중량% 범위내에 있다.
본 발명에서 덱스트란이 폴리사카라이드로서 사용될 경우, 본 발명의 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은, GPC 분석에 의해 측정된 바에 의하면, 바람직하게는 30,000 내지 500,000 범위내에, 더욱 바람직하게는, 60,000 내지 200,000 범위내에있다.
따라서 수득된 본 발명의 캠프토테신 유도체는 필요할 경우, 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용될 수 있는 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알카리 토금속과의 염(예: 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 등), 또는 아미노산과의 염(예: 아르기닌 염, 라이신 염, 등)을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 캠프토테신 화합물 중 일부는 특허 공보[참조: 일본국 공개 특허 공보 제279891/1989호, 제222048/1993호, 제87746/1994호, 제228141/1994호 및 일본국 공표 특허 공보 제503505/1992호, 제502017/1993호 등]에 명시되어 공지된 화합물이고, 하기 반응식 1에서 명시된 방법과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R1', R2', R3', R4'및 R5'는 이들 중 하나에 포함된 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹의 아미노 그룹, 피페라지노 그룹 또는 하이드록시 그룹이 보호된다는 것을 제외하고는 R1, R2, R3, R4및 R5와 동일하다.
즉, 아미노카보닐 화합물(I)을 프리드랜데르(Friedl ander) 축합 반응으로 알려진 방법[참조: Organic Reactions, 28, pp 37-202, John Wiley & Sons, Inc., New York (1982)]을 사용하여 공지된 피라노인돌리딘(II)(참조: EP-0220601-A)와축합시킨 다음, 생성물로부터 보호 그룹을 제거하여 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 수득한다.
상기 방법에서, R1', R2', R3', R4'및 R5'중 하나에 포함된, 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹은 m이 1이고, n이 1일 경우, 상기 프리드랜데르 축합 반응 후에 도입될 수 있다.
즉, 상기 반응식 1의 방법에서, 식(I)의 화합물[여기서, 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹에 상응하는 그룹은 하이드록실 그룹(-OH) 또는 아미노 그룹(-NH2)이다]을 사용하고, 프리드랜데르 축합반응에 의해 화합물(II)와 축합시켜, 수득된 축합 생성물을 식 R6'-Alkm-OH[여기서, R6'은 보호된 아미노 그룹, 보호된 피페라지노 그룹, 또는 보호된 하이드록시 그룹이고, Alk 및 m은 상기 정의된 것과 동일함]의 보호된 아미노알칸올 또는 하이드록시알칸올, 또는 이의 반응성 유도체(예: 보호된 아미노알킬 할라이드, 보호된 하이드록시알킬 할라이드)와 반응시킨 다음, 이로부터 보호 그룹을 제거하여 목적하는 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 수득한다.
개시 아미노카보닐 화합물(I)은 하기 반응식 2에 의해 제조된다.
[반응식 2]
상기식에서, R1', R2', R3', R4'및 R5'는 상기 정의한 바와 같다.
하이드록실 화합물(a)을 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제로 처리하여 케톤 화합물(b)를 수득하고, 이를 팔라듐-탄소와 같은 적합한 촉매의 존재하에 추가로 촉매적 환원을 수행하여 화합물(I)을 수득한다.
m 및 n이 둘다 1일 경우, R1', R2', R3', R4'및 R5'중 하나에 포함된 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹은, 식(a)의 화합물[여기서 식 -Xn-Alkm-R6인 그룹에 상응하는 그룹은 하이드록실 그룹(-OH) 또는 아미노 그룹(-NH2)이다]을 식 HO-Alk-R6(여기서, Alk 및 R6는 상기 정의와 동일)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체(예: 치환된 알킬 할로겐)와 반응시킴으로써 화합물(a)로 도입될 수 있다.
본 발명의 캠프토테신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 각종 종양에 대한 우수한 항종양 활성을 나타내며, 특히 이들은 폐암, 자궁암, 난소암, 유방암, 위장암(대장암, 위암 등)과 같은 충실성 종양에 대해 우수한 치료 효능을 나타낸다.
본 발명의 캠프토테신 유도체 및 약제학적으로 허용될 수 있는 이의 염은 바람직하게는 비경구적으로(예: 혈관내 주사) 투여되고, 통상적으로 액체 제제(예: 용액, 현탁액, 유액 등) 형태로 사용된다.
본 발명의 캠프토테신 유도체의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중 또는 상태에 따라 달라지나, 이는 통상적으로, 화학식 1의 캠프토테신 화합물 복용량으로 환산하여 0.02 내지 50mg/kg/일의 범위내이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위내이다(여기서, R6이 -NH2인 경우 화학식 1의 캠프토테신 화합물
토테신 화합물의 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드).
본 발명의 캠프토테신 유도체 및 이의 제조방법은 하기 예에 의해 더욱 상세히 설명되지만 이로써 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
하기 화학식의 캠프토테신 유도체의 제조:
[CM · 덱스트란 · 나트륨: 카복시메틸덱스트란 나트륨 염]
(1) 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로판올의 제조
3-아미노프로판올(6.0g)을 메틸렌 클로라이드(50ml)에 용해시키고, 이에 디-t-부틸 디카보네이트(18.3g)를 빙냉하에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(13.98g)을 수득한다.
수율: 99.9%
IR(니트: Neat): νmax cm-1=3380, 1790
질량: m/z=176([M+H]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.45(9H, s), 1.62-1.72(2H, m), 3.0(1H, brs), 3.29(2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.66(2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.80(1H, brs)
(2) 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필 토실레이트의 제조
3-(t-부톡시카보닐아미노)프로판올(10.0g)을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고, 이에 트리에틸아민(8.66g)과 토실 클로라이드(16.3g)을 빙냉하에 교반하면서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 분리시키고 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물(15.37g)을 수득한다.
수율: 82%
IR(니트): νmax cm-1=3400, 3340, 1700
질량: m/z=352([M+Na]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.42(9H, s), 1.78-1.90(2H, m), 2.45(3H, s), 3.11-3.22(2H, m), 4.09(2H, t, 6Hz), 4.5-4.65(1H, m), 7.36(2H, d, J=8Hz), 7.77-7.83(2H, m)
(3) 5-[3'-(t-부톡실카보닐아미노)프로필옥시]-1-하이드록시-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
1,5-디하이드록시-8-니트로-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌(2.0g)[J. Med. Chem., 1973, 16(3), 254]을 무수 DMF(80ml)에 용해시키고, 이에 탄산칼륨(2 당량), 요오드화나트륨(1.4 당량) 및 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필 토실레이트(1.4 당량)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시키고, 이에 에틸 아세테이트를 가한다. 이 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 비결정형 분말의 표제 화합물(3.05g)을 수득한다.
수율: 87%
IR(니트): νmax cm-1=3360, 1695
질량: m/z=384([M+NH4]+)
NMR(30MHz, CDCl3): δTMS=1.36(9H, s), 1.57-1.90(6H, m), 2.52-2.71(2H, m), 3.11(2H, q, J=6Hz), 4.07(2H, t, J=6Hz), 5.12-5.17(2H, m), 6.89(1H, t, J=5.5Hz), 6,96(1H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d, J=9Hz)
(4) 5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온의 제조
5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-1-하이드록시-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.46g)을 무수 메틸렌 클로라이드(110ml)에 용해시키고, 이에 분자 시이브 3A(6.73g)과 피리디늄 디클로로크로메이트(1.5 당량)을 가하고, 이 혼합물을 환류시킨다. 반응을 완결시킨 후에, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물(1.87g)을 수득한다.
융점 : 76-77℃
수율: 76%
IR(용융물): νmax cm-1=3550, 1700
질량: m/z=382([M+NH4]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.44(9H, s), 2.02-2.20(4H, m), 2.68-2.73(2H, m), 2.92(2H, t, J=6Hz), 3.36(2H, q, J=6.5Hz), 4.12(2H, t, J=6Hz), 4.78(1H, brs), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz)
(5) 8-아미노-5-[3'(t-부톡실카보닐아미노)프로필옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온의 제조
5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온(3.55g)을 에탄올(160ml)에 용해시키고, 이에 10% 팔라듐-탄소(420mg)을 가한다. 이 혼합물을 수소 대기하에 1.5시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 표제 화합물(3.56g)을 수득한다.
융점 : 112-115℃
수율: 83%
IR(뉴졸: Nujol): νmax cm-1=3440, 3340, 1700, 1650
질량: m/z=335([M+H]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.45(9H, s), 1.92-2.67(4H, m), 2.61(2H, t, J=6Hz), 2.87(2H, t, J=6Hz), 3.35(2H, q, J=6.5Hz), 3.94(2H, t, J=6Hz), 4.85(1H, brs), 6.10(2H, brs), 6.48(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=9Hz)
(6) 10-[3'(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신의 제조
8-아미노-5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌-1-온(2.03g)을 에탄올(85ml)에 용해시키고, 이에 (4S)-7,8-디하이드로-4-에틸-4-하이드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온 (800mg) 및 p-톨루엔설폰산(58mg)을 가하고, 이 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 반응을 완결시킨 후에 혼합물을 감압하에 농축시켜서 용매를 제거하고, 생성된 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말의 표제 화합물(850mg)을 수득한다.
융점 : 225-227℃ (분해)
수율 : 50%
IR(뉴졸): νmax cm-1=3440, 3325, 1750, 1740, 1655, 1620
질량: m/z=562([M+H]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.03(3H, t, J=7.5Hz), 1.45(9H, s), 1.82-2.18(6H, m), 3.06-3.13(4H, m), 3.41(2H, q, J=6Hz), 3.79(1H, s), 4.24(2H, t, J=6Hz), 4.9(1H, br), 5.16(2H, s), 5.30(1H, d, J=16Hz), 5.75(1H, d, J=16Hz), 7.51(1H, d, J=9Hz), 7.61(1H, s), 8.06(1H, d, J=9Hz)
(7) 10-(3'-아미노프로필옥시)-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
10-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신(836mg)을 디옥산(30ml)에 현탁시키고, 이에 빙냉하에 디옥산(15ml) 중의 18% 염산을 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 반응을 완결시킨 후에, 이소프로필 에테르를 반응 혼합물에 가하고 교반한다. 침전된 분말을 여과하여 수직하고, 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이렇게 수득된 황색 분말을 물에 용해시키고, 동결건조시켜서 황색 분말의 표제 화합물(620mg)을 수득한다.
융점 : >194℃(분해)
수율: 84%
IR(뉴졸): νmax cm-1=1740, 1655
질량: m/z=462([M+Cl]+)
NMR(300MHz, d6-CDSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7.5Hz), 1.81-1.94(2H, m), 1.97-2.15(4H, m), 3.01-3.14(6H, m), 4.28(2H, t, J=6Hz), 5.23(2H, s), 5.43(2H, s), 7.28(1H, s), 7.71(1H, d, J=9.5Hz), 7.95-8.08(3H, brs), 8.03(1H, d,J=9.5Hz)
(8) 10-[3'-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리실아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신의 제조
10-(3'-아미노프로필옥시)-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(158mg) 및 디이소프로필에틸아민(49mg)을 DMG(5ml)에서 교반하여 용해시키고, 이에 무수 DMF(8ml) 중의 t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리신(278mg)과 N-하이드록시석신이미드(143mg)의 용액을 가한 후, 이에 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(183mg)을 빙냉하에 교반하면서 추가로 가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 이 혼합물을 감압하에 농축시켜서 용매를 제거하고, 생성된 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말의 표제 화합물(285mg)을 수득한다.
수율: 정량
IR(뉴졸): νmax cm-1=3290, 1660
질량: m/z=880([M+H]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.43(9H, s), 1.85-1.94(2H, m), 2.02-2.10(4H, m), 2.97-3.05(5H, m), 3.23(1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.49(2H, q, J=6.5Hz), 3.60-3.80(6H, m), 4.20(1H, t, J=6Hz), 4.50-4.56(1H, m), 5.11(2H, s), 5.29(1H, d, J=16.5Hz), 5.71(1H, d, J=16.5Hz), 5.85(H, brt),7.08(1H, m), 7.18-7.27(5H, m), 7.45(1H, d, J=7Hz), 7.52(1H, d, J=9.5Hz), 7.58(1H, s), 7.71(1H, m), 7.99(1H, d, J=9.5Hz)
(9) 10-[3'-(글리실글리실-L-페닐알라닐글리실아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
10-[3'-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리실아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신(273mg)을 디옥산(10ml)에 용해시키고, 이에 디옥산 중의 18% 염소산(15ml)을 빙냉하에 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 완결시킨 후에, 반응 혼합물에 이소프로필 에테르를 가한다. 이 혼합물을 교반하고, 침전된 분말을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이렇게 수득된 황색 분말을 물에 용해시키고 동결건조시켜서 황색 분말의 표제 화합물(210mg)을 수득한다.
융점 : >174℃(분해)
수율: 83%
IR(뉴졸): νmax cm-1=3190, 1745, 1650
질량: m/z=780([M-Cl]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.89(3H, t, J=7Hz), 1.26-1.32(2H, m), 1.86-2.04(6H, m), 2.79(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.98-3.05(5H, m), 3.28-3.36(2H, m), 3.54-3.88(6H, m), 4.20(2H, t, J=6Hz), 4.45-4.54(1H, m), 5.19(2H, s), 5.43(2H,s), 7.17-7.27(5H, m), 7.35(1H, s), 7.71(1H, t, J=9.5Hz), 7.97(1H, t, J=5.5Hz), 8.03(1H, d, J=9.5Hz), 8.19(3H, br), 8.35(1H, t, J=6Hz), 8.43(1H, d, J=8Hz), 8.65(1H, t, J=5.5Hz)
상기한 방법으로 수득된 아미노 그룹을 갖는 캠프토테신 화합물을 카복실 그룹을 갖는 수용성 고분자 화합물(예: 카복시메틸덱스트란(이후에는, CM-덱스트란으로 언급함))과 축합시켜서 목적하는 캠프토테신 유도체를 수득한다. 축합 반응을 물 또는 물-유기 용매의 혼합물에서 수용성 카보디이미드[예: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 등]와 같은 축합제의 존재하에 수행한다.
(10) 캠프토테신 유도체의 제조
CM-덱스트란 나트륨 염(CM-도 0.5)(500mg)을 물(20ml)에 용해시키고, 이에 10℃ 이하의 온도에서 10-[3'-(글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)프로필옥시]-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(50mg)을 교반하면서 가한다. 이 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.5g)을 가하고, 이때 혼합물의 pH 값은 0.1N 염산을 사용하여 pH 6.5 내지 7.0으로 유지시킨다. 이 혼합물을 10℃ 이하의 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 이의 pH 값을 0.1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 9로 조정한다. 반응 혼합물을 이온 교환 칼럼 크로마토그래피(AGMP-50, 나트륨 형, 30ml, 제조원: Bio-Rad, Laboratories, Inc.)로 정제한다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획(30ml)을 합하고, 이에 3M 염화나트륨 수용액(1.2ml)을 가하고, 이 혼합물을 에탄올(150ml)에 붓는다. 이 침전물을 원심분리하여 수집하고, 물(20ml)을 침전물에 가한 다음, 이 혼합물을 여과한다. 이 여액에 3M 염화나트륨 수용액(0.4ml)을 가하고, 이 혼합물을 에탄올(80ml)에 교반하면서 가한다. 이 침전물을 원심분리하여 수집하고 용매로 세척하고 감압하에 건조시켜서 목적하는 캠프토테신 유도체(415mg)를 수득한다. 380nm에서의 흡광도를 기준으로 하여 계산된, 목적하는 캠프토테신 유도체 중의 10-(3'-아미노프로필옥시)-7,9-트리메틸렌-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(실시예 1-(7) 화합물) 함량은 4.4%이다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석에 따르면, 목적하는 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은 160,000이고, 분포도(Mw/Mn)는 1.57이다.
GPC 분석을 위한 조건: G4000SWXL(제조원: Toso, Ltd.), 0.2M 인산염 완충액(pH 7.0).
실시예 2
하기 화학식의 캠프토테신 유도체의 제조:
(1) 7-(4'-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)피페라지노)메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신의 제조
7-피페라지노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신하이드로클로라이드(450mg) 및 t-부톡시카보닐-글리실-글리실-L-페닐알라닐글리신(2 당량)으로부터 표제 화합물(518mg)을 황색 분말로서 실시예 1-(8)과 동일한 방법으로 수득한다.
수율: 74%
IR(뉴졸): νmax cm-1=3280, 1750, 1655
질량: m/z=923([M+H]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.37(9H, s), 1.85-2.1(2H, m), 2.3-2.6(4H, m), 2.75(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05(1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.3-3.6(6H, m), 3.58(1H, dd, J=21Hz, 5.5Hz), 3.74(1H, dd, J=17Hz, 5.5Hz), 3.9-4.1(4H, m), 4.44(4H, s), 4.58(1H, m), 5.24(2H, s), 5.42(2H, s), 6.50(1H, s), 6.97(1H, t, J=6Hz), 7.1-7.3(6H, m), 7.55(1H, s), 7.77(1H, s), 7.8-7.9(1H, br), 8.05-8.2(2H, m).
(2) 7-(4'-(글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)피페라지노)-메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
7-(4'(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)피페라지노)메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신(478mg)으로부터 표제 화합물(409mg)을 실시예 1-(9)와 동일한 방법으로 황색 분말로서 수득한다.
융점: 237 내지 239℃
IR(뉴졸): νmax cm-1=3250, 1745, 1655
질량: m/z=823([M-Cl]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7Hz), 1.8-1.99(2H, m), 2.79(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.07(1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1-4.3(16Hz, m), 4.47(4H, s), 4.55-4.70(1H, m), 5.44(2H, s), 5.67(2H, s), 7.15-7.32(6H, m), 7.65(1H, s), 8.05(1H, s), 8.05-8.20(3H, br), 8.29(1H, br), 8.39(1H, d, J=8.5Hz), 8.57(1H, t, J=5.5Hz)
(3) 캠프토테신 유도체의 제조
CM-텍스트란 나트륨 염(카복시메틸화도; 0.5)(1.2g) 및 7-(4'-(글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)피페라지노)메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(168mg)을 실시예 1-(10)과 동일한 방법으로 처리하여 담황색 분말로서 목적하는 캠프토테신 유도체(798mg)를 수득한다. 380nm의 흡광도를 기준으로 계산된, 목적하는 캠프토테신 유도체중의 7-피페라지노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 함량은 1.1%이다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석에 따르면, 목적하는 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은 169,000이고, 분산도(Mw/Mn)은 1.32이다.
GPC 분석에 대한 조건: G4000SWXL(Toso, Ltd에서 제조), 0.2M 인산염 완충액(pH 7.0)
실시예 3
하기 화학식의 캠프토테신 유도체의 제조:
(1) 7-N-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐-글리실)아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신의 제조
7-아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(222mg) 및 t-부톡시카보닐-글리실-글리실-L-페닐알라닐글리신(2당량)으로부터 표제 화합물(232mg)을 실시예 1-(8)과 동일한 방법으로 황색 분말로서 수득한다.
수율: 58%
IR(뉴졸): νmax cm-1=3285, 1750, 1650
질량: m/z=854([M+H]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7.5Hz), 1.35(9H, s), 1.78-1.94(2H, m), 2.74(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 2.99(1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.4-3.8(4H, m), 4.34-4.50(1H, m), 4.42(4H, s), 4.66-4.82(2H, m), 5.42(4H, brs), 6.50(1H, s), 6.98(1H, t, J=6Hz), 7.12-7.28(5H, m), 7.26(1H, s), 7.56(1H, s),7.80 (1H, s), 7.91(1H, br), 8.14(1H, d, J=7.5Hz), 8.32(2H, t, J=7.5Hz), 8.58(1H, m).
(2) 7-N-(글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
7-N-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신(203mg)로부터 표제 화합물(164mg)을 실시예 1-(9)와 동일한 방법으로 황색 분말로서 수득한다.
융점 : >211℃(분해)
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3220, 1745, 1655
질량: m/z=754([M-Cl]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7Hz), 1.80-1.93(2H, m), 2.77(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.00(1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.6-4.55(7H, m), 4.42(4H, s), 4.65-4.85(2H, m), 5.42(2H, s), 5.45(2H, s), 7.13-7.26(5H, m), 7.27(1H, s), 7.57(1H, s), 7.83(1H, s), 8.03-8.16(3H, br), 8.34-8.40(2H, m), 8.54(1H, br), 8.73(2H, br)
(3) 캠프토테신 유도체의 제조
CM-텍스트란 나트름 염(카복시메틸화도, 0.5)(772mg)을 물(50ml)중에 용해시키고, 이에 DMF(25ml)를 가한다. 당해 혼합물을 빙냉하에 교반시키고, 이에 7-N-(글리실글리실-L-페닐알라닐글리실)아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(106mg) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴논(1.57g)을 가한다. 혼합물을 밤새 반응시키고, 에탄올(450ml)에 가하여 침전물을 수득하고, 실시예 1-(10)과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 캠프토테신 유도체(545mg)을 담황색 분말로서 수득한다. 375nm에서의 흡광도를 기준으로 하여 계산된, 목적하는 캠프토테신 유도체의 7-아미노메틸-10,11-에틸렌디옥시-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 함량은 5.5%이다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석에 따르면, 목적하는 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은 165,000이고, 분산도(Mw/Mn)는 1.40이다.
GPC 분석에 대한 조건: G4000SWXL(Toso, Ltd에서 제조), 0.2M 인산염 완충액(pH 7.0).
실시예 4
10-(3'-아미노프로필옥시)-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조:
(1) 5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-2-니트로벤즈알데히드 디메틸 아세탈의 제조
5-하이드록시-2-니트로벤즈알데히드 디메틸 아세탈(3.0g)을 무수 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고, 이에 요오드화나트륨(3.15g), 탄산칼륨(1.93g) 및 3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필 토실레이트(6.95g)를 가한다. 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물은 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 감압하에 농축시켜서 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(5.22g)을 수득한다.
수율: 정량
IR(니트) : Vmax cm-1=3360, 1710
질량: m/z=393([M+Na]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.44(9H, s), 2.02(2, quint, J=6Hz), 3.33(2H, dd, J=13Hz, 6HZ), 3.34(6H, s), 4.11(2H, t, J=6Hz), 4.7(1H, brs), 6.01(1H, s), 6.90(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.29(1H, d, J=3Hz), 7.97(1H, d, J=9Hz).
(2) 10-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신의 제조
5-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-2-니트로벤즈알데히드 디메틸 아세탈(1270mg)을 에탄올(20ml)에 용해시키고, 이에 10% 팔라듐-탄소(120mg)를 가하고 이 혼합물을 수소 대기하에 1.5시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액에 (4S)-7,8-디하이드로-4-에틸-4-하이드록시-1H-피라노[3,4-f]-인돌리딘-3,6,10(4H)-트리온(300mg) 및 p-톨루엔설폰산(22mg)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜서 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말의 표제 화합물(204mg)을 수득한다.
융점 : 223-224℃(분해)
수율: 34%
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3360, 1750, 1690
질량: m/z=522([M+H]+)
NMR(300MHz, CDCl3): δTMS=1.03(3H, t, J=7.5Hz), 1.46(9H, s), 1.8-2.0(2H, m), 2.08(1H, dd, J=12.5Hz, 6.5Hz), 2.10(1H, dd, J=12.5Hz, 6Hz), 3.40(2H, q, J=6.5Hz), 4.18(2H, t, J=6Hz), 4.82(1H, brs), 5.24(2H, s), 5.29(1H, d, J=16Hz), 5.73(1H, d, J=16Hz), 7.12(1H, d, J=3Hz), 7.43(1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.61(1H, s), 8.09(1H, d, J=9Hz), 8.20(1H, d, J=9Hz)
(3) 10-(3'-아미노프로필옥시)-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
10-[3'-(t-부톡시카보닐아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신(352mg)을 무수디옥산-에탄올(7ml 내지 1ml) 중에 용해시키고, 이 혼합물에 디옥산(5ml) 중의 19%염산을 빙냉하에 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이에 이소프로필 에테르(10ml)를 가한다. 침전된 분말을 여과 수집하고 세척하여 담황색 분말의 표제 화합물(339mg)을 수득한다.
융점: 214 내지 218℃(분해)
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3470, 3280, 1745
질량: m/z=422([M-Cl]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.95(2H, m), 2.10-2.22(2H, m), 2.96-3.10(2H, m), 4.27(2H, t, J=6Hz), 5.25(2H, s), 5.42(2H, s), 7.29(1H, s), 7.49-7.55(2H, m), 8.08(1H, d, J=10Hz), 8.19(3H, brs), 8.54(1H, s)
실시예 5
10-[3'-(글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조:
(1) 10-[3'-(t-부톡시카보닐-글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신의 제조
10-(3'-아미노프로필옥시)-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(325mg)을 무수 디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 이에 N-하이드록시석신이미드(4당량), 디이소프로필에틸아민(2당량) , N-t-부톡시카보닐-글리실-글리실-t-페닐알라닐글리신(2당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(4당량)을 빙냉하에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 감압하에 농축시켜서 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말의 표제 화합물(597mg)을 정량적으로 수득한다.
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3280, 1750, 1660
질량: m/z=840([M+H]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7Hz), 1.36(9H, s), 1.8-2.04(4H, m), 2.72-2.84(1H, m), 3.00-3.12(1H, m), 3.24-3.36(2H, m), 3.50-3.80(6H, m), 4.18(2H, t , J=6Hz), 4.44-4.54(1H, m), 5.24(2H, s), 5.42(2H, s), 6.50(1H, s), 6.99(1H, t, J=6Hz), 7.12-7.27(5H, m), 7.28(1H, s), 7.48-7.55(1H, m), 7 50(1H, s), 7.88-7.96(1H, m), 8.07(1H, d, J=9Hz), 8.12-8.36(2H, m), 8.51(1H, s)
(2) 10-[3'-(글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드의 제조
10-[3'-(t-부톡시카보닐-글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)-프로폭시]-(20S)-캠프토테신(580mg)을 실시예 4-(3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 황색 분말의 표제 화합물(438mg)을 수득한다.
수율: 82%
융점: 194 내지 199℃(분해)
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3190, 1745, 1650
질량: m/z=740([M-Cl]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.88(3H, t, J=7Hz), 1.80-2.03(4H, m), 2.79(1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05(1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.2-3.5(2H, m), 3.52-3.62(2H, m), 3.62-3.83(4H, m), 4.19(2H, t, J=6Hz), 4.48-4.58(1H, m), 5.25(2H, s), 5.42(2H, s), 6.5(1H, brs), 7.13-7.26(5H, m), 7.28(1H, s), 7.49-7.55(1H, m), 7.50(1H, s, J=9.5Hz), 7.93(1H, t, J=6Hz), 8.0-8.14(4H, m), 8.32-8.41(2H, m), 8.51(1H, s), 8.55(1H, t, J=5.5Hz)
실시예 6
하기 화학식의 캠프토테신 유도체의 제조:
CM-덱스트란 나트륨염(카복시메틸화도; 0.5)(513mg)을 물(50ml)에 용해시키고, 이에 10-[3'-(글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)프로필옥시]-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드(77mg) 및 1-(3'-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(1.54g)을 교반하면서 가하고, 이때 부취(butch) 온도를 10℃ 미만의 온도로 유지한다. 이 혼합물을 10℃ 미만의 부취 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 이 동안 혼합물의 pH 값을 0.2N 염산으로 pH 6.0 내지 6.5로 유지한다. 반응 혼합물을 이온-교환 칼럼 크로마토그래피(AGMP-50, 나트륨형, 30ml, 제조원: Bio-Rad, Laboratories, Inc.)로 정제한다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고 여과하고, 여액에 에탄올을 가한다. 이 침전물을 원심분리하여 수집하고 세척하고 감압하에 건조시켜서 담황색 분말성 착물(492mg)을 수득한다. 380nm에서 흡광도를 기준으로 하여 계산된, 목적하는 캠프토테신 유도체 중의 10-(3'-아미노프로필옥시)-(20S)-캠프토테신 하이드로클로라이드 함량은 2.8%이다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석에 따르면, 목적하는 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은 179,000이고, 분산도(Mw/Mn)는 1.42이다.
GPC 분석에 대한 조건: G4000SWXL(Toso, Ltd에서 제조), 0.2M 인산염 완충액(pH 7.0).
실시예 7
하기 화학식의 캠프토테신 유도체의 제조:
(1) (9S)-1-(t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐-글리실아미노)-9-에틸-5-플로오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4', :6,7]인 돌리디노[1,2-b]퀴놀린-10,13[9H, 15H]-디온의 제조
(9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H, 12H-벤조[데]피라노[3',4',:6,7]인돌리디노[1,2-b]퀴놀린-10,13[9H,15H]-디온하이드로클로라이드(166mg) 및 t-부톡시카보닐글리실글리실-L-페닐알라닐글리신(2당량)으로부터 표제 화합물(247mg)을 실시예 1-(8)에서와 동일한 방법으로 담황색 무정형 고체로서 수득한다.
수율: 82%
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3290, 1710, 1655
질량: m/z=854([M+H]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.87(3H, t, J=7Hz), 1.37(9H, s), 1.8-1.95(2H, m), 2.05-2.3(1H, m), 2.42(3H, s), 2.5-2.85(2H, m), 2.9-3.1(1H, m), 3.15-3.4(2H, m), 3.5-3.8(6H, m), 4.4-4.55(1H, m), 5.26(2H, s), 5.42(2H, s), 5.55-5.65(1H, m), 6.53(1H, s), 6.99(1H, t, J=5Hz), 7.1-7.3(5H, m), 7.32(1H, s), 7.81(1H, d, J=11Hz), 7.8-7.95(1H, m), 8.1-8.2(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.4-8.5(1H, m)
(2) (9S)-1-(글리실-글리실-L-페닐알라닐글리실아미노)-9-에틸-5-플로오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4',:6,7]인돌리디노[1,2-b]퀴놀린-10,13[9H,15H]-디온의 제조
실시예 1-(9)에서와 동일한 방법으로 상기 (1)의 화합물(220mg)로부터 표제화합물(193mg)을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : >165℃ (분해)
IR(뉴졸): Vmax cm-1=3350, 1745, 1660, 1615
질량: m/z=754([M-Cl+H]+)
NMR(300MHz, d6-DMSO): δTMS=0.87(3H, t, J=7Hz), 1.80-1.94(2H, m), 2.08-2.27(2H, m), 2.41(3H, s), 2.77(1H, dd, J=13Hz, 9Hz), 3.01(1H, dd, J=13Hz, 5Hz), 3.15-3.28(2H, m), 3.5-3.91(6H, m), 4.45-4.56(1H, m), 5.25(2H, s), 5.41(1H, d, J=13Hz), 5.42(1H, d, J=13Hz), 5.57(1H, m), 7.12-7.30(5H, m), 7.32(1H, s), 7.80(1H, d, J=11Hz), 8.0-8.2(3H, br), 8.32(1H, d, J=7Hz), 8.43(1H, t, J=5.5Hz), 8.50-8.62(2H, m)
(3) 캠프토테신 유도체의 제조
CM-덱스트란 나트륨염(카복시메틸화도; 0.65)(2000mg) 및 상기 (2)에서 수득된 화합물(170mg)을 실시예 3-(3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 담황색 분말로서 목적하는 캠프토테신 유도체(1803mg)를 수득한다. 376nm에서의 흡광도를 기준으로 하여 계산된, 목적하는 캠프토테신 유도체 중의 (9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오르-2, 3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':6,7]인돌리노[1,2-b]퀴놀린-10,13[9H,15H]-디온 하이드로클로라이드 함량은 3.0%이다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석에 따르면, 목적하는 캠프토테신 유도체의 평균 분자량은 187,000이고, 분산도(Mw/Mn)는 1.54이다.
GPC 분석에 대한 조건: G4000SWXL(Toso, Ltd에서 제조), 0.2M 인산염 완충액(pH 7.0)
실시예 8 내지 24
표 1에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로수득된다.
[표 1]
[CM · 풀루란 · 나트륨: 카복시메틸풀루란 나트륨염]
실시예 25 내지 41
표 2에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 2]
실시예 42 내지 59
표 3에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 3]
실시예 60 내지 76
하기 표 4에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 4]
실시예 77 내지 93
하기 표 5에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 5]
실시예 94 내지 110
하기 표 6에 나타낸 캠프토테신 유도체는 실시예 1 내지 6에서와 동일한 방법으로 수득된다.
[표 6]
참조 실시예 1
(1) 덱스트란[덱스트란 T-110, 평균 분자량: 100,000(GPC 분석), 제조원: Pharmacia Biotech AB](29g)을 물(290ml)에 용해시킨다. 0 내지 5℃에서 이 용액에 수소화붕소 나트륨(1.45g)을 가하고, 이 혼합물을 5℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물의 pH는 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하고 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 추가로 교반시킨다. 이 혼합물의 pH 값을 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조정하고, 이에 에탄올(1.2L)을 격렬하게 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 정치시켜서 불용성 물질을 침전시킨다. 혼합물의 상층액을 따라 버리고 잔류물을 원심분리한다. 잔류물을 물(0.5L)에 용해시키고 혼합물을 동결건조시켜서 백색 분말(26.3g)을 수득한다.
(2) 이렇게 수득된 백색 분말(50g)을 물(500ml)에 용해시키고, 이에 수산화나트륨(200g)을 빙냉하에 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고 실온으로 가온시키다. 이 혼합물에 물(150ml) 중의 모노클로로아세트산(110g) 용액을 적가하고, 이 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도로 냉각시키고, 혼합물의 pH 값을 아세트산으로 pH 8 내지 9로 조정한다. 반응 혼합물에 메탄올(8L)을 격렬하게 교반하면서 가하고, 불용성 물질을 침전시킨다. 불용성 물질을 여과 수집하고 순수(pure water, 5L)에 용해시킨다. 용액을 한외 여과하여 탈염시킨다. 잔류 용액을 감압하에 농축시키고 여과한다. 여액에 에탄올을 가하고, 침전물은 여과 수집하고 수성 에탄올과 아세톤으로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시킨 다음, 50℃에서 감압하에 건조시켜서 카복시메틸덱스트란(CM-덱스트란) 나트륨 염(중화 적정법에 의한 카복시메틸화도: 0.5)(50.2g)을 수득한다.
참조 실시예 2
카복시메틸화도가 0.65인 CM-덱스트란 나트륨 염은 모노클로로아세트산의 양을 변화시키는 것을 제외하고는 참조 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수득된다.
본 발명의 캠프토테신 유도체는 증강된 항종양 활성을 나타내면서도 부작용이 없다.
Claims (25)
- 카복실 그룹을 갖는 덱스트란 및 풀루란으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드가, 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 통해 결합된 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 캠프토테신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염.화학식 1상기식에서,R1, R2, R3, R4및 R5는(A) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하거나 둘 다 수소원자이고, R1, R2, R3, R4및 R5의 나머지세 그룹 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹이고 다른 두 그룹은 수소원자이거나,(B) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹으로 치환되고, R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 세 그룹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고,(A) 또는 (B)에서 알킬렌 그룹 중 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고,X는 -O-또는 -NH-이고,Alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
- 제1항에 있어서, 폴리사카라이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부가 산-아미드 결합에 의해 아미노산 또는 펩타이드의 아미노 그룹과 결합되고, 이러한 아미노산 또는 펩타이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부가 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합에 의해 화학식 1의 화합물의 R6과 결합된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제2항에 있어서, 폴리사카라이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부가 산-아미드 결합에 의해 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단 아미노 그룹과 결합되고, 이러한 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단 카복실 그룹이 산-아미드 또는 에스테르 결합에 의해 화학식 1의 화합물의 R6과 결합된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 그룹이고, 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드가 카복시메틸화된 덱스트란 또는 풀루란이고, 화학식 1의 화합물 및 폴리사카라이드가 펩타이드에 의해 결합된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제4항에 있어서, (1) R1및 R2가 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, R3가 3-아미노프로필옥시 그룹이고, R4및 R5가 각각 수소원자이거나; (2) R1이 피페라지노메틸 그룹이고, R2및 R5가 각각 수소원자이고, R3및 R4가 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하거나; (3) R1이 아미노메틸 그룹이고, R2및 R5가 각각 수소원자이고, R3및 R4가 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하거나; (4) R1, R2, R4및 R5가 각각수소원자이고, R3가 3-아미노프로필옥시 그룹이거나; (5) R1및 R2가 결합하여 아미노-치환된 트리메틸렌 그룹을 형성하고, R3가 메틸 그룹이고, R4가 불소원자이고, R5가 수소원자이거나; (6) R1, R3, R4및 R5가 각각 수소원자이고, R2가 아미노 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제5항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리실-글리신, L- 또는 D- 페닐알라닐-글리신 및 L- 또는 D-류실-글리신으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-글리실-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, 펩타이드가 L- 또는 D-페닐알라닐-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제7항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리사카라이드의 카복실메틸화도가 0.3 내지 0.8의 범위내에 있는 화합물.
- 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드와 반응시키고, 이의 아미노 그룹 또는 카복실 그룹이 보호되었을 경우 수득되는 생성물로부터 아미노 그룹 또는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거한 다음, 수득되는 생성물을 카복실 그룹을 갖는 덱스트란 및 풀루란으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 카복실 그룹을 갖는 덱스트란 및 풀루란으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 카복실 그룹을 갖는 폴리사카라이드가 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 카복실 그룹을 갖는 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 통해 결합된 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 캠프토테신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 1상기식에서,R1, R2, R3, R4및 R5는(A) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하거나 둘 다 수소 원자이고, R1, R2, R3, R4및 R5의 나머지 세 그룹 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹이고, 다른 두 그룹은 수소원자이거나,(B) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지6의 알킬렌 그룹을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹으로 치환되고, R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 세 그룹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고,(A) 또는 (B)에서 알킬렌 그룹 중 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고,X는 -O- 또는 -NH-이고,Alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
- 화학식 1의 화합물을 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드와 반응시키고, 이의 아미노 그룹 또는 카복실 그룹이 보호되었을 경우 이로부터 아미노 그룹 또는 카복실 그룹의 보호 그룹을 제거시킴을 특징으로 하여, 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌,페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드와 결합된 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.화학식 1상기식에서,R1, R2, R3, R4및 R5는(A) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하거나 둘 다 수소 원자이고, R1, R2, R3, R4및 R5의 나머지 세 그룹 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹이고, 다른 두 그룹은 수소원자이거나,(B) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm-R6의 그룹으로 치환되고, R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 세 그룹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고,(A) 또는 (B)에서 알킬렌 그룹중 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고,X는 -O- 또는 -NH-이고,Alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
- 글리신, α-알라닌, β-알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 하이드록시프롤린, γ-아미노부티르산 및 ε-아미노카프로산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 또는 이들 아미노산으로 이루어진 펩타이드와 결합된 화학식 1의 캠프토테신 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 염.화학식 1상기식에서,R1, R2, R3, R4및 R5는(A) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하거나 둘 다 수소 원자이고, R1, R2, R3, R4및 R5의 나머지 세 그룹 중 하나는 식 -Xn-Alkm,-R6의 그룹이고, 다른 두 그룹은 수소원자이거나,(B) R1, R2, R3, R4및 R5중, 서로 인접한 두 그룹은 결합하여 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹을 형성하고, 이러한 알킬렌 그룹의 탄소원자 중 하나는 식 -Xn-Alkm,-R6의 그룹으로 치환되고, R1, R2, R3, R4및 R5중 나머지 세 그룹은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이고,(A) 또는 (B)에서 알킬렌 그룹중 하나 또는 두개의 메틸렌 그룹은 -O-, -S- 또는 -NH-로 치환되거나 비치환될 수 있고,X는 -O- 또는 -NH-이고,Alk는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹이고,m 및 n은 둘 다 0 또는 1이거나, m은 1이고 n은 0이다.
- 제15항에 있어서, 아미노산 또는 펩타이드의 카복실 그룹중 일부 또는 전부가 산-아미드 결합 또는 에스테르 결합에 의해 화학식 1의 화합물의 R6과 결합된 화합물 또는 이의 염.
- 제16항에 있어서, 아미노산 또는 펩타이드의 C-말단 카복실 그룹이 산-아미드 또는 에스테르 결합에 의해 화학식 1의 화합물의 R6과 결합된 화합물 또는 이의 염.
- 제17항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 R6이 -NH2또는 식의 그룹이고, 화학식 1의 화합물이 펩타이드에 결합된 화합물 또는 이의 염.
- 제18항에 있어서, (1) R1및 R2가 결합하여 트리메틸렌 그룹을 형성하고, R3가 3-아미노프로필옥시 그룹이고, R4및 R5가 각각 수소원자이거나; (2) R1이 피페라지노메틸 그룹이고, R2및 R5가 각각 수소원자이고, R3및 R4가 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하거나; (3) R1이 아미노메틸 그룹이고, R2및 R5가 각각 수소원자이고, R3및 R4가 결합하여 에틸렌디옥시 그룹을 형성하거나; (4) R1, R2, R4및 R5가 각각 수소원자이고, R3가 3-아미노프로필옥시 그룹이거나; (5) R1및 R2가 결합하여 아미노-치환된 트리메틸렌 그룹을 형성하고, R3가 메틸 그룹이고, R4가 불소원자이고, R5가 수소원자이거나, (6) R1, R3, R4및 R5가 각각 수소원자이고, R2가 아미노 그룹인 화합물 또는 이의 염.
- 제19항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-L- 또는 D-페닐알라닐-글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리신, 글리실-글리실-글리실-글리실-글리신, L- 또는 D- 페닐알라닐-글리신 및 L- 또는 D-류실-글리신으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
- 제20항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-L-페닐알라닐-글리신인 화합물 또는 이의 염.
- 제20항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리신인 화합물 또는 이의 염.
- 제20항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-글리신인 화합물 또는 이의 염.
- 제20항에 있어서, 펩타이드가 글리실-글리실-글리실-글리신인 화합물 또는 이의 염.
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