JPH06228141A - 縮合複素環誘導体、その塩、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 【構成】一般式 【化１】 換基を有していてもよい低級炭化水素基）または置換基
を有していてもよいメチレン基を、ｉは１ないし３の整
数を示し、Ｒ¹及びＲ²はｉ個の繰り返しにおいてそれぞ
れ異なっていてもよい。〕で表される化合物またはその
塩、その製造法あるいは剤。 【効果】優れた抗癌剤

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用な新
規縮合複素環誘導体、その製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】落葉喬木喜樹（Camptotheca acuminata
Nyssaceae）などから抽出単離されたカンプトテシン（c
amptothecin）およびその類縁体は５環性アルカロイド
の範疇に含まれる化合物であり、それらの主作用機序
は、既存の抗腫瘍剤とは異なり、核酸合成系で重要な役
割を担っているトポイソメラーゼＩの阻害である。従っ
て、既存薬剤との交差耐性は認められず、独特かつ強い
抗腫瘍効果を発揮すると報告されている。カンプトテシ
ン自体については米国で臨床第II相試験が実施された
が、毒性が強く期待された程の有効性が得られなかった
ため、医薬品としての開発は中止されている。さらに、
本品は、基本的な物性として水に極めて難溶であり、製
剤化および臨床使用上に大きな制約がある〔F. M. Mugg
ia et al., Cancer Chemother. Rep., 56, 515 (1972)
および C. R. Hutchinson, Tetrahedron, 37, 1047 (19
81) 〕。これらの諸問題点を解決する目的で、カンプト
テシンの５環性縮環系をそのまま採用した誘導体〔特公
平３−６８００７および W. D. Kingsbury et al., J.M
ed. Chem., 34, 98 (1991) 〕および６環性縮環系へと
拡張した誘導体〔特開平２−１３８１８６および M. E.
Wall et al., EP-418099-A 〕などが研究されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在、癌の治療分野に
おいて特に要望されていることは、新しい作用機序で癌
細胞に対して高選択毒性を示し、かつ臨床上取り扱いが
簡便で優れた治療効果の期待できる薬剤を開発すること
である。従来の研究されて来たカンプトテシン誘導体
は、消化器および骨髄に対する毒性が強く、あるいは水
に対する溶解性が乏しいなど、未だ実用上充分満足すべ
き状態ではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を積み重ねた結果、６環性縮環系化合物
の特定の位置に水溶性置換基を導入した誘導体は、予想
外にも核酸合成系のトポイソメリズムに関与する１ない
し２の酵素を特異的に阻害し、各種腫瘍細胞（特にヒト
肺ガン細胞など）に対して高い選択毒性を発揮するとと
もに、水に対する難溶性の問題をも克服して優れた治療
効果を示すことを見い出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、（１）一般式

【化７】 換基を有していてもよい低級炭化水素基）または置換基
を有していてもよいメチレン基を、ｉは１ないし３の整
数を示し、Ｒ¹およびＲ²はｉ個の繰り返しにおいてそれ
ぞれ異なっていてもよい。〕で表される化合物またはそ
の塩、（２）一般式

【化８】 水素原子または置換基を有していてもよい低級炭化水素
基）または置換基を有していてもよいメチレン基を、Ｙ
は−ＯＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子または水溶性置換基を有する
有機基）または

【化９】 （Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって水素原子、置換基
を有していてもよい低級炭化水素基あるいは水溶性置換
基を有する有機基を、または隣接する窒素原子とともに
異項環を形成していてもよい）を、ｉおよびｊはそれぞ
れ１ないし３の整数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は
ｉあるいはｊ個の繰り返しにおいてそれぞれ異なってい
てもよい。〕で表される化合物またはその塩、（３）脂
肪族炭化水素基が直鎖状もしくは分枝状のＣ_1-6アルキ
ル基である前記（１）の化合物、（４）低級アルキル基
がＣ_1-6アルキル基である前記（１）の化合物、（５）
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸で表される置
換基を有していてもよい低級炭化水素基が、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｎ−モノＣ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキルア
ミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、トリフルオロメチル、
Ｃ_1-5アルカノイル、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキ
ル、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルファモイル、N-モノC_1-6アルキル
スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキルスルファモ
イル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルおよびＣ_1-6アルキル
スルホニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基で
ある前記（１）または（２）の化合物、（６）置換基を
有していてもよいメチレン基が、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モ
ノＣ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキ
ルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキルアミノ、ジＣ
_1-6アルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-5アルカ
ノイル、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-6アル
キルチオ、スルファモイル、Ｎ−モノＣ_1-6アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキルスルファモイ
ル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルおよびＣ_1-6アルキルス
ルホニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよいメチレン基である前記（１）または（２）の化
合物、（７）Ｒ⁶で示される水溶性置換基を有する有機
基が、Ｒ⁶′，ＣＯＲ⁶′またはＣＯＮＨＲ⁶′（Ｒ⁶′は
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキル
アミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、５または６員の環状
アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキル、スルホ、ス
ルフィノ、ホスホノあるいはジヒドロキシボリールから
選ばれる１ないし３個の置換基を有しているＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、フェニルまたはベンジル基である前記
（２）の化合物、（８）異項環が、ヒドロキシ、カルボ
キシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アル
キルアミノ、５または６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルコ
キシ−Ｃ_1-3 アルキル、スルホ、スルフィノ、ホスホノ
およびジヒドロキシボリールから選ばれる１ないし３個
の置換基を有していてもよいピロリジン、ピロリン、ピ
ロール、ピラゾール、イミダゾール、ピペリン、モルホ
リン、ジヒドロピリジン、テトラハイドロピリジン、Ｎ
−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、アザシク
ロペプタンまたはアザシクロオクタンである前記（２）
の化合物、（９）Ｙが−ＯＲ^6a、−ＯＣＯＲ^6aまたは−
ＯＣＯＮＨＲ^6a〔Ｒ^6aは（１）水素原子または（２）ヒ
ドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキルア
ミノ、５または６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ−
Ｃ_1-3アルキル、スルホ、スルフィノ、ホスホノおよび
ジヒドロキシボリールから選ばれる１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル
またはベンジル基を示す〕である前記（２）の化合物、
（１０）Ｙが−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＲ^6aまたは−ＮＨＣ
ＯＯＲ^6a（Ｒ^6aは前記（９）と同意義を示す）である前
記（２）の化合物、（１１）Ｒ¹およびＲ²が同一または
異なって水素原子またはＣ_1-3アルキル基、Ｘ¹およびＸ
²が同一または異なって−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−
を、ｉが１または２、ｊが１ないし３の整数である前記
（１）または（２）の化合物、（１２）Ｒ¹およびＲ²が
共に水素原子、Ｘ¹およびＸ²が共に−Ｏ−、ｊが１又は
２、ｉが１である前記（１）または（２）の化合物、
（１３）Ｒ⁴およびＲ⁵が同一または異なって水素原子ま
たはＣ_1-3アルキル基、Ｙが−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＣ
ＯＲ^6aまたは−ＮＨＣＯＯＲ^6a（Ｒ^6aは前記（９）と同
意義を示す）である前記（２）の化合物、（１４）Ｒ⁴
およびＲ⁵が共に水素原子である前記（１３）の化合
物、（１５）Ｙが水酸基またはアミノ基である前記（１
４）の化合物、（１６）Ｙが保護されていてもよいアミ
ノ基である前記（２）の化合物、（１７）一般式

【化１０】 〔式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²およびｉは前記
（１）と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩
と、一般式、

【化１１】 〔式中、Ｒ′は前記（１）と同意義を、Ｚは水素原子、
ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯあるいはＣＯＯＨを示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩あるいは反応性誘導体とを反応
させることを特徴とする前記（１）の化合物の製造法、
（１８）一般式

【化１２】 〔式中の記号は、前記（１）と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩にヒドロキシ基を導入すること
を特徴とする前記（１）の化合物の製造法、（１９）前
記（１）および（２）の化合物を含有するトポイソメラ
ーゼＩ阻害活性剤。（２０）前記（１）または（２）の
化合物を含有する抗腫瘍性組成物、（２１）１４−アミ
ノメチル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，
３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３’，４’：
６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１
１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオンまたはそのトリフルオロ酢
酸塩である（１）の化合物、（２２）１４−アミノエチ
ル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジ
オキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，７〕
インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７
Ｈ，１３Ｈ〕−ジオンまたはそのトリフルオロ酢酸塩で
ある前記（１）の化合物、（２３）７−エチル−７−ヒ
ドロキシ−１４−ヒドロキシメチル−１０Ｈ−１，３−
ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，
７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１
〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオンである前記（１）の化合物、
（２４）１４−アミノエチル−７−エチル−７−ヒドロ
キシ−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラ
ノ〔３’，４’：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕
キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオンまたはそ
の塩酸塩である前記（１）の化合物、（２５）ラクトン
環上の置換基Ｒ⁰の絶対配置がＳ配置である前記（１）
および（２）の化合物。（２６）ラセミ混合物である前
記（１）または（２）の化合物に関する。

【００１０】本発明化合物(Ｉ)及び（ＩＩ）は、そのラ
クトン環上の置換基により不斉炭素が形成され絶対配置
ＳおよびＲの化合物が存在するが、ラセミ体（Ｒおよび
Ｓ配置の等量混合物）および絶対配置Ｓの光学活性体が
好ましい。また、その他の位置においても置換基の種類
により不斉中心の存在が可能性であるが、その絶対配置
はＳ、Ｒ、あるいＲＳの混合物いずれであってもよい。
光学活性体あるいはジアステレオアイソマーが存在する
場合、必要とあれば通常の分離精製手段により容易に分
離することが出来る。

【００１１】上記式中、Ｒ′は親水性基で置換された脂
肪族炭化水素基を示し、親水性基で置換された脂肪族炭
化水素基の親水性基としては、たとえばＯＲ⁶（Ｒ⁶は前
記

【化１３】 カルボキシル基、スルホン酸基またはリン酸基などが挙
げられる。また、親水性基で置換された脂肪族炭化水素
基の脂肪族炭化水素基としては、たとえば直鎖状もしく
は分枝状のＣ_1-11アルキル基、好ましくはＣ_1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）、直鎖状もしくは分
枝状のＣ_２−４アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル、２−ブタジエニルなど）または直鎖
状もしくは分枝状のＣ_２−４アルキニル基（例えば、プ
ロピニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）などが用
いられる。このような脂肪族炭化水素基の好ましい例
は、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）など
である。

【００１２】親水性基で置換された脂肪族炭化水素基で
あるＲ′の好ましい例は、式

【化１４】 で表わされる基などである。Ｒ⁰で表される低級アルキ
ル基としては、たとえばＣ_1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、tert
−ブチル）などが用いられ、中でもたとえばＣ_1-3アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル）が好ましく、特にたとえばエチル基などが最も好ま
しい。

【００１３】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水
素原子あるいは置換基を有していてもよい低級炭化水素
基を示し、置換基を有していてもよい低級炭化水素基に
おける低級炭化水素基としては、たとえばＣ_1-6アルキ
ル（例、 メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、
ブチル、tert−ブチル）、Ｃ_2-6アルケニル（例、ビニ
ル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリール、ア
レニル）、Ｃ_2-6アルキニル（例、エチニル、１−プロ
ピニル、プロパルギル）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
フェニル、ベンジルなどの基が用いられる。これらのＲ
¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴で表される低級炭化水素基は置換
可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよ
い。該置換基の例としては、たとえば、ハロゲン（例、
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒド
ロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノＣ_1-6ア
ルキルカルバモイル（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル）、
Ｎ,Ｎ−ジＣ_1-6アルキルカルバモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチロキ
シ）、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノＣ
_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ）、ジＣ_1-6アルキルアミノ（例、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ）、トリフルオロメチル、Ｃ_1-5アルカノイル（例、
ホルミル、アセチル、プロピオニル）、Ｃ_1-3アルコキ
シ−Ｃ_1-3アルキル（例、メトキシメチル、エトキシメ
チル、２−メトキシエチ ル、２−エトキシエチル）、
Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）、
スルファモイル、Ｎ−モノＣ_1-6アルキルスルファモイ
ル（例、Ｎ−メチルス ルファモイル、Ｎ−エチルスル
ファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル）、Ｎ,Ｎ−
ジＣ_1-6アルキルスルファモイル（例、Ｎ,Ｎ−ジメチル
スルファモイル、 Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、
Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル）、Ｃ_1-6 アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル）などが用い られる。Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵の好ましい例は、水素原子またはＣ
_1-3アルキ ル基（例、メチル、エチル、プロピル、iso
−プロピル）などで、特に水素原子 などが繁用され
る。

【００１４】Ｘ¹及びＸ²は、式−Ｏ−，−Ｓ(Ｏ)_k−
（ｋは０，１又は２の整数）、

【化１５】 置換基を有していてもよいメチレン基を示す。Ｒ³で示
される置換基を有していてもよい低級炭化水素基の低級
炭化水素基としては、たとえば、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および
Ｒ⁵で詳述されている低級炭化水素基が用いられ、また
このような低級炭化水素基が有していてもよい置換基と
してはＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵で詳述されている置換基
の個数と種類が同様に用いられるが、Ｒ³としては特に
たとえばＣ_1-3アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル）などが好ましい。又、Ｘ¹、Ｘ²
で示される置換基を有していてもよいメチレン基の置換
基としては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵で詳述されている
置換基の個数と種類が同様に用いられる。そして、Ｘ¹
およびＸ²の好ましい例としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＮＨ−などが用いられ、特に−Ｏ−などが繁用される。

【００１５】

【化１６】 を示し、Ｒ⁶で表される水溶性置換基を有する有機基と
しては、隣接する酸素原子と

【化１７】 キル（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル）、Ｃ_2-6アルケニル（例、
ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリー
ル、アレニル）、Ｃ_2-6アルキニル（例、エチニル、１
−プロピニル、プロパル ギル）、Ｃ_3-6のシクロアルキ
ル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シク ロヘ
キシル）、フェニルまたはベンジルなどの基が用いら
れ、特にＣ_1-4アルキ ル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル、ブチル、tert−ブチル）または
ベンジル基などが繁用される。このような低級炭化水素
基は、置換可能な位置に１ないし３個の水溶性置換基、
たとえば、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ
_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルア ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルア
ミノ）、ジＣ_1-6アルキルアミノ（例、ジ メチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノ）、５または６員の環状アミ
ノ（例、ピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジ
ル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニ
ル）、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキル（例、メトキシ
メチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル）、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、ジヒ
ドロキシボリールなどを有する基が挙げられる。

【００１６】Ｒ⁷およびＲ⁸で表される置換基を有してい
てもよい低級炭化水素基の低級炭化水素基としては、た
とえば、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵で詳述されている低級
炭化水素基が用いられ、またこのような低級炭化水素基
が有していてもよい置換基としてはＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およ
びＲ⁵で詳述されている置換基の個数と種類が同様に用
いられるが、Ｒ⁷およびＲ⁸としては特にＣ_1-4アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、
ブチル、tert−ブチル）が好ましい。又、Ｒ⁷およびＲ⁸
で表される水溶性置換基を有する有機基としては、隣接
する窒素原子ととも にアミド、スルファモイル、ホス
ホルアミド、

【化１８】 などが用いられる。また、Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって
隣接する窒素原子とともに形成する異項環としては、た
とえば５ないし８員含窒素複素環が好ましく、たとえ
ば、ピロリジン、ピロリン、ピロール、ピラゾール、イ
ミダゾール、ピペリジン、モルホリン、ジヒドロピリジ
ン、テトラハイドロピリジン、Ｎ−メチルピペラジン、
Ｎ−エチルピペラジン、アザシクロヘプタン、アザシク
ロオクタンなどが用いられ中でもピロリジン、モルホリ
ンが好ましく、これらの異項環は、Ｒ⁶′で述べたよう
な水溶性置換基を置換可能な位置に１ないし３個有して
いてもよい。

【００１７】また、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子の時、つま
り、Ｙがアミノ基である時、アミノ基は保護機で保護さ
れていてもよく、その保護基としては、たとえば、“プ
ロテクティブ グループ イン オーガニック シンセ
シス”（protective group in organic synthesis)[T.
W.Greene( A Wiley-interscience)]に記載されているよ
うな保護基であり、例えば、ホルミル基、アセチル基、
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイ
ル基、フタロイル基、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基または７−フルオレニ
ルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基またはトリフルオロアセチル基などが挙げら
れる。ｉおよびｊに関しては、１ないし３の整数を表
す。

【００１８】次に、本発明化合物（Ｉ）及び（II）また
はその塩の製造法について説明する。本発明化合物(Ｉ)
及び（II）またはその塩は、化合物(III)またはその塩
を化合物(IV)また はその塩あるいは反応性誘導体との
ラジカル反応に付すことによって得られる。ラジカル反
応の手段としては、化合物(IV)のＺが水素原子の場合、
強酸（例、 濃硫酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下
過酸化物を添加し、熱あるいは光反応でラジカルを発生
させて、化合物(IV)をラジカルに転換させることにより
実施し 得る。化合物(IV)の使用量は、化合物(III)に対
して一般に約１ないし２００モル程度であり、好ましく
は約５ないし５０モル程度である。過酸化物としては、
たとえば、ベンゾイルパーオキシド、ｍ−クロロベンゾ
イルパーオキシドなどが挙げられ、通常化合物(III)ま
たはその塩に対して約１ないし２０モル程度、好ましく
は約２ないし５モル程度用いられる。本反応は、化合物
(IV)自体を溶媒として用いてもよく、また適宜の溶媒の
存在下に実施してもよい。該溶媒としては、たとえば、
水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、エ
ーテル類（例、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリ
ム）、ニトリル類（例、アセトニトリル）、アセトン、
ニトロメタン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、スル
ホランまたはそれらを適宜混合した溶媒などが使用され
る。過酸化物からラジカルを生成させるための光反応と
しては、たとえば高圧あるいは低圧水銀灯による紫外線
照射が用いられ、熱反応における反応温度としては、た
とえば約２０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１５０
℃まで）、好ましくは約５０ないし１００℃の範囲の温
度が用いられる。反応時間は、いずれの反応において
も、通常約０.５ないし１００時間、好ましくは約１な
いし２０時間の範囲である。

【００１９】化合物(IV)のＺがＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯある
いはＣＯＯＨの場合、硫酸と水と過酸化物を用いて金属
イオンの存在下に実施し得る。化合物(IV)またはその塩
の使用量は、化合物(III)またはその塩に対して一般に
約１ないし１００モルであり、好ましくは約２ないし４
０モルである。金属イオンは、化合物(III)またはその
塩に対して、一般に約１ないし２５モル、好ましくは約
１ないし５モル程度使用すればよい。該金属イオンとし
ては、たとえば、硫酸第一鉄、塩化第一鉄などの第一鉄
塩が挙げられる。該過酸化物としては、たとえば、過酸
化水素、第三級ブチルヒドロパーオキシドなどが挙げら
れ、通常化合物(III)またはその塩に対して約１ないし
２０モル程度、好ましくは約２ないし５モル程度用いら
れる。本反応は、適宜の溶媒の存在下に実施するのが好
ましく、該溶媒としては、たとえば、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、アセトン、ニトロメタン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそ
れらの適宜の混合溶媒などが使用される。反応温度は、
通常約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１００
℃まで）、好ましくは約０ないし５０℃の範囲ので、反
応時間は、通常約０.５ないし１００時間、好ましくは
約１ないし２０時 間の範囲で実施し得る。

【００２０】本発明化合物（Ｉ）及び（II）またはその
塩は、化合物(Ｖ)またはその塩にヒドロキシ基を導入す
ることにより製造することもできる。化合物(Ｖ）また
はその塩にヒドロキシ基を導入する反応は、通常、金属
イオンと塩基の存在下、酸素（空気）あるいは過酸化物
とを反応させて実施し得る。金属イオンは、化合物(Ｖ)
またはその塩に対して、一般に約０.２ないし５０モ
ル、好ましくは約１ないし１０モル程度使用すればよ
い。該金属イオンとしては、たとえば、塩化第二銅、硝
酸第二銅などの第二銅塩が挙げられる。塩基は、化合物
(Ｖ)に対して、一般に約１ないし２０モル、好ましくは
約１ないし５モル程度使用すればよい。該塩基として
は、たとえば金属塩基（例、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭
酸水素ナトリウム）、一級アミン（例、メチルアミン、
エチルアミン、プロピルアミン）、二級アミン（例、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン）、
三級アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエタノールアミン）ピリジン、α−、β−また
はγ−ピコリン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミ
ノ ピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
などが挙げられる。

【００２１】該過酸化物としては、たとえば、過酸化水
素、第三級ブチルヒドロパーオキシドなどが挙げられ、
通常化合物(Ｖ)またはその塩に対して約１ないし２０モ
ル程度、好ましくは約２ないし５モル程度用いられる。
本反応は、適宜の溶媒の存在下に実施するのが好まし
く、該溶媒としては、たとえば、水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール）、エーテル類（例、ジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム）、ニトリル類
（例、アセトニトリル）、アセトン、ニトロメタン、ピ
リジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホランまたはそ
れらの適宜の混合溶媒などが使用される。反応温度とし
ては、たとえば約−２０℃からその反応溶媒の沸点程度
（約１００℃まで）、好ましくは約−１０ないし５０℃
の範囲の温度が用いられ、反応時間は、通常約１ないし
１００時間、好ましくは約５ないし４８時間の範囲であ
る。

【００２２】なお、化合物(Ｉ)及び（II）またはその塩
のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵あるいはＹの置換基として
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキル
アミノ（例、メチル アミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、ピペリ
ジノ、スルホ、スルフイノ、ホスホノあるいはジヒドロ
キシボリールなどを含有する化合物あるいはそれらの塩
を製造する場合、化合物(III)または(IV)あるいはそれ
らの塩のこれら置換基を自体公知の保護基で保護 した
後に反応さ せ、ついで自体公知の脱保護反応に付して
目的とする化合物(Ｉ)及び（II）またはその塩を製造す
ることもできる。原料化合物(III)、(IV)および(Ｖ)ま
たはそれらの塩は、文献公知の方法に準じて製造するこ
とが出来る〔W. D. Kingsbury et al., J. Med. Chem.,
34, 98(1991)；特開平２−１３８１８６；特開平３−
２３２８８８；EP-418099-A〕。上記方法で製造される
本発明化合物の各中間体ならびに本発明化合物(Ｉ)及び
（II）は、通常の分離手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、
クロマトグラフィー、再結晶などにより、反応混合物か
ら単離することができる。

【００２３】本発明の製造法の原料(III)、(IV)、(Ｖ)
及び得られる目的化合物(Ｉ)及び（II）は塩を形成して
いてもよい。塩基との塩としては、例えばアルカリ金
属、アルカリ土類金属、非毒性金属、アンモニウムまた
は置換アンモニウムなどが用いられ具体的には、例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリ
メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリエ
タノールアンモニウム、ピリジニウム、置換ピリジニウ
ムなどとの塩があげられる。酸との塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などの鉱酸との
塩、シュウ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸との塩など
が用いられる。

【００２４】

【作用】本発明化合物(Ｉ)及び（II）またはその塩は、
核酸合成におけるトポイソメリズムに関与する酵素に対
して阻害作用（トポイソメラーゼＩ阻害作用）を示し、
かつ腫瘍細胞に対して増殖抑制作用を有する。従って、
これら化合物は、各種腫瘍を治療する目的で単独あるい
は他の抗腫瘍剤と併用で使用することが可能である。た
とえば、本発明化合物(Ｉ)及び（II）またはその薬理学
的に許容し得る塩は、マウス腫瘍細胞株系（P388、L121
0、L5178Y、B16 melanoma、MethA、LewisLung Carcinom
a、S180 sarcoma、Erhlich Carcinoma、Colon26 および
38 など）、およびヒト腫瘍細胞株系（A549、HL60、KB
など）に対して優れた抗腫瘍効果 を示すとともに、温
血動物が保有する腫瘍〔例、白血病（leukemia）、黒色
腫（melanoma）、肉腫（sarcoma）、肥満細胞腫（masto
cytoma）、癌腫（carcinoma）、新生物（neoplasia）な
ど〕を減少させる作用を有するので、腫瘍を保有する
温血動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラッ
ト、ネコ、イヌ、ウサギなど）の腫瘍の治療を目的とし
た安全な抗腫瘍剤として用いることができる。

【００２５】抗腫瘍剤として用いる場合、化合物(Ｉ)及
び（II）またはそれらの塩を、それ自体あるいは通常用
いられる方法により薬理学的に許容されうる担体、賦形
剤、希釈剤などを使用して、例えば、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などの形態として、経口
的または非経口的に投与し得る。投与量は、対象動物、
疾患、症状、化合物の種類、投与経路などにより異なる
が、例えば、経口投与の場合は本発明化合物として上記
温血動物に１日当たり約１.０ないし５００mg／kg、好
ましくは１０.０ないし２００はmg／kg体重であり、非
経口投与の場合は１日当たり約１.０ないし２００mg、
好ましくは５.０ないし１００mg／kgである。注射剤と
しての投与方法と しては、筋肉内注射、腹腔内注射、
皮下注射、静脈注射などが用いられる。

【００２６】上記製剤化は、自体公知の方法に従って行
われる。上記経口製剤、例えば、錠剤を製造する際に
は、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールな
ど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなど）などを適宜配合することができ
る。また、非経口製剤、例えば、注射剤を製造する際に
は、等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−
マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝
液（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）
などを適宜配合することができる。

【００２７】錠剤の製造の具体例としては、例えば１錠
当たりの使用量として本発明化合物約１.０ないし５０m
g、乳糖約１００ないし５００mg、コーンスターチ約５
０ないし１００mg、ヒドロキシプロピルセルロース約５
ないし２０mgを常法により混合し、顆粒化し、コーンス
ターチおよびステアリン酸マグネシウムと混和後、打錠
して、１錠約１００ないし５００mg、直径約３ないし１
０mmの錠剤とする。また、この錠剤を１錠当たりの使用
量として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート(約１０ないし２０mg)とヒマシ油（約０.５ないし
２.０mg）とを濃度約５ないし１０％となるように 溶解
したアセトン−エタノール混液を用いて、コーティング
することにより腸溶性の被覆錠とすることもできる。注
射剤の調整の具体例としては、例えば、１アンプル当た
りの使用量として、本発明化合物（I）のナトリウム塩
約２.０ないし５０mgを(１)約２mlの生理食塩水に溶解
したものをアンプルに注入した後密封をし、これを約１
１０℃で約３０分間熱滅菌する、あるいは(２)約１０な
いし４０mgのマンニトールまたはソルビトールを約２ml
の滅菌した蒸留水にとかしたものに溶解後アンプルに注
入し、これを凍結乾燥して封をすることによっても調整
することができる。凍結乾燥した注射剤は使用に際して
該アンプルを開封し、例えば生理食塩水を化合物の濃度
が約１.０ないし ５０mg／mlとなるように注入溶解して
溶液とし、 皮下、静脈または筋肉内に投 与することが
できる。

【００２８】

【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
具体的に説明する。

【００２９】参考例１ ７−エチル−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕インドリジノ〔１，２
−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン ４−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ〔３，４
−ｆ〕インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン
（J. Med. Chem., vol. 23, 554−560(1980)）１，５−
ジオキソ（５′−エチル−２′Ｈ，５′Ｈ，６′Ｈ−６
−オキソピラノ）［３′，４′−ｆ］−Δ^6(δ)−テト
ラヒドロインドリジン３００mgを酢酸１２mlに溶解し、
２−アミノ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒ
ト（J. Chem. Soc., 1736(1951)）２００mgを加え、８
５℃で２０時間撹拌した。反応液を 濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、クロロホ
ルム−メタノール（１００：１）の混合溶媒で溶出し、
標記化合物１７０mgを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) 1.09(3H,t,J＝7.4Hz), 2.10(2H,m), 3.61(1H,t,J＝6.4H
z), 5.25(2H,s), 5.39(1H,d,J＝15.2Hz), 5.58(1H,d,J
＝15.2Hz), 6.19(2H,s), 7.08(1H,s), 7.19(1H,s), 7.3
3(1H,s), 7.48(1H,s). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 1740, 1655, 1600.

【００３０】参考例２ ７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキ
ソロ〔４，５−ｇ〕−ピラノ〔３'，４'：６，７〕イン
ドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１
３Ｈ〕−ジオン 参考例１で得た化合物２４０mgをジメチルホルムアミド
７５mlに溶解し、Ｃ_uＣl₂ ４１４mg及び２５％ジメチル
アミン０.８１mlを加え、酸素気流下、室温で２４時間
撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付してクロロホルム−メタノール
（１００：２）の混合溶媒で溶出し、標記化合物５４mg
を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) 1.04(3H,t,J＝7.3Hz), 1.92(2H,q,J＝7.3Hz), 5.25(2H,
s), 5.31(1H,d,J＝16.5Hz), 5.76(1H,d,J＝16.5Hz), 6.
21(2H,s), 7.18(1H,s), 7.51(1H,s), 7.64(1H,s), 8.21
(1H,s). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3400, 1748, 1660, 1600.

【００３１】参考例３ ４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１１−トリフ
ルオロアセチルアミノメチル−１Ｈ−ピラノ〔３′，
４′：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン
−３，１４〔４Ｈ，１２Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にしてカンプトテシン（１００mg）と２
−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトアルデヒド
（４０３mg）から表題化合物（６３mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆) 0.90(3H,t,J＝7.0Hz), 1.89(2H,q,J＝7.0Hz), 5.01(2H,
d,J＝4.0Hz), 5.44(2H,s), 5.46(2H,s), 6.51(1H,s),
7.37(1H,s), 7.68−7.95(2H,m), 8.20(1H,d,J＝8.0Hz),
8.36(1H,d,J＝8.2Hz), 10.10−10.30(1H,m). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3430, 1720, 1655, 1600.

【００３２】参考例４ １１−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４
（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ
〔３′，４′：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕−
キノリン−３，１４〔４Ｈ，１２Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にしてカンプトテシン（７７mg）と２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアルデヒド
（３８４mg）から表題化合物（７３mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) 1.04(3H,t,J＝7.6Hz), 1.93(2H,q,J＝7.6Hz), 4.92(2H,
d,J＝6.0Hz), 5.11(2H,s), 5.30(1H,d,J＝16.6Hz), 5.4
4(2H,s), 5.70(1H,d,J＝16.6Hz), 6.94(1H,t,J＝6.0H
z), 7.34(5H,s), 7.71(1H,s), 7.61−7.88(2H,m), 8.13
−8.31(2H,m). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3400, 1745, 1720, 1655, 1595.

【００３３】参考例５ １１−アミノメチル−４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３′，４′：６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン−３，１４〔４Ｈ，１２
Ｈ〕−ジオン 参考例３の化合物（７０mg）の酢酸（１.５ml）溶液に
４７％臭化水素水（０.３ml）を加え、１００℃で３時
間撹拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表題
化合物（２６mg）が得られた。あるいは、参考例４の化
合物（２２mg）からも、上記と同様にして、表題化合物
（１６mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆） 0.91(3H,t,J＝7.0Hz), 1.89(2H,q,J＝7.0Hz), 4.46(2H,
s), 5.38−5.56(4H,m), 6.43−6.52(1H,m), 7.37(1H,
s), 7.64−8.38(4H,m), 8.20(1H,d,J＝8.0Hz), 8.36(1
H,d,J＝8.2Hz), 10.10−10.30(1H,m). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3400, 1750, 1655, 1600.

【００３４】参考例６ １１−アミノメチル−４（Ｓ）−４−エチル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３′，４′：６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕−キノリン−３，１４〔４Ｈ，１２
Ｈ〕−ジオン・塩酸塩 参考例５の化合物（５mg）に２０％塩酸−エタノール溶
液（１ml）を加え、室温で５時間撹拌した後、反応液を
濃縮し、表題化合物（５mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆） 0.90(3H,t,J＝7.4Hz), 1.89(2H,q,J＝7.4Hz), 4.58−4.
86(2H,m), 5.45(2H,s), 5.65(2H,s), 7.38(1H,s), 7.75
−8.00(2H,m), 8.25(1H,d,J＝8.2Hz), 8.45(1H,d,J＝8.
4Hz), 8.62−8.82(3H,m). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3430, 1740, 1650, 1600.

【００３５】実施例１ １４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−
７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキ
ソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕インド
リジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３
Ｈ〕−ジオン ＦeＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ ８０mgを水２mlに溶解し、これに２
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノアセトアルデ
ヒド１００mgを加え、参考例２で得た化合物２０mg及び
酢酸１.３mlを懸濁し、さらに濃硫酸０.２７mlを加え
て、溶解した。氷冷下３０％Ｈ₂Ｏ₂ １５mgをゆっくり
滴下し、その後室温で１時間撹拌した。反応液を氷水１
０mlに注ぎ、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、 クロロホルムで溶出し、 標記化合物８mgを得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ) 1.03(3H,t,J＝7.4Hz), 1.48(9H,s), 1.91(2H,q,J＝7.4H
z), 4.75(2H,d, J＝7.1Hz), 5.27(1H,d,J＝17.4Hz), 5.
29(2H,s), 5.68(1H,d,J＝17.4Hz), 6.21(2H,s), 7.42(1
H,s), 7.46(1H,s), 7.56(1H,s). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3400, 1750-1730, 1660, 1600.

【００３６】実施例２ １４−アミノメチル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１
０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ
〔３'，４'：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン・トリフルオ
ロ酢酸塩 実施例１で得た化合物８mgをＣＨ₂Ｃl₂ １mlに懸濁
し、ＣＦ₃ＣＯＯＨ ０.１mlを滴下し、 室温で３時間撹
拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣を水に溶解
し、 凍結乾燥し、 標記化合物６mgを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ) 0.71(3H,t,J＝7.3Hz), 1.72(2H,q,J＝7.3Hz), 4.50−5.
45(6H,m), 6.21(2H,s), 6.69(1H,s), 7.02(1H,s), 7.13
(1H,s).

【００３７】実施例３ １４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−
７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキ
ソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕インド
リジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３
Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にして参考例２の化合物（２０mg）と３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンア
ルデヒド（１５０mg）とから表題化合物（９mg）が得ら
れた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃＋ＣＤ₃ＯＤ) 1.03(3H,t,J＝7.4Hz), 1.48(9H,s), 1.91(2H,q,J＝7.4H
z), 3.30−4.11(4H,m), 5.21(2H,s), 5.28(1H,d,J＝17.
4Hz), 5.74(1H,d,J＝17.4Hz), 6.19(2H,s), 7.42−7.66
(3H,m).

【００３８】実施例４ １４−アミノエチル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１
０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ
〔３'，４'：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン・トリフルオ
ロ酢酸塩 実施例２と同様にして実施例３の化合物（６mg）から表
題化合物（４mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ) 1.03(3H,t,J＝7.4Hz), 1.97(2H,q,J＝7.4Hz), 3.30−4.
02(4H,m), 5.31−6.01(4H,m), 6.41(2H,s), 7.58(1H,
s), 7.63(1H,s), 7.98(1H,s).

【００３９】実施例５ ７−エチル−７−ヒドロキシ−１４−（Ｎ−トリフルオ
ロアセチルアミノ）メチル−１０Ｈ−１，３−ジオキソ
ロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３
Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にして参考例２の化合物（４０mg）と２
−（Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）アセトアルデヒ
ド（６００mg）から表題化合物（１４mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＤＣl₃) 1.03(3H,t,J＝7.4Hz), 1.97(2H,q,J＝7.4Hz), 4.81−5.
70(6H,m), 6.22(2H,s), 7.38−7.67(3H,m).

【００４０】実施例６ ７−エチル−７−ヒドロキシ−１４−ヒドロキシメチル
−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ
〔３'，４'：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン 参考例２の化合物（２０mg）をメタノール１０mlに溶解
し、これに濃硫酸０.１５ml及びベンゾイルパーオキシド
３０mgをくわえ、７０℃で９時間撹拌した。反応液を氷
水１０mlに注ぎ、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して、 クロロホルム−メタノール（１０：１）で
溶出し、表題化合物（７mg）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＤＣl₃) 1.01(3H,t,J＝7.4Hz), 1.97(2H,q,J＝7.4Hz), 5.21−5.
80(6H,m), 6.20(2H,s), 7.18−7.67(3H,m).

【００４１】実施例７ １４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル
−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオ
キソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕イン
ドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１
３Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にして参考例２の化合物（１５０mg）と
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトア
ルデヒド（１.４３ｇ）から表題化合物（５４mg）が得
られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＤＣl₃) 1.03(3H,t,J＝7.4Hz), 1.91(2H,q,J＝7.4Hz), 4.72−4.
83(2H,m), 5.11(2H,s), 5.28(1H,d,J＝16.2Hz), 5.33(2
H,s), 5.66(2H,d,J＝16.2Hz), 6.21(2H,s), 6.91−7.08
(1H,m), 7.34(5H,s), 7.45(1H,s), 7.52(1H,s), 7.58(1
H,s). ＩＲmax^KBr (cm^-1) 3400, 1710, 1650.

【００４２】実施例８ １４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル
−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオ
キソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ〔３'，４'：６，７〕イン
ドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１
３Ｈ〕−ジオン 実施例１と同様にして参考例２の化合物（４３mg）と２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
アルデヒド（１２５mg）とから表題化合物（２６mg）が
得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆) 0.88(3H,t,J＝7Hz), 1.87(2H,q,J＝7Hz), 3.10−4.21(4
H,m), 4.96(2H,s), 5.23(2H,s), 5.43(2H,s), 6.28(2H,
s), 6.50(1H,s), 7.17−7.68(8H,m).

【００４３】実施例９ １４−アミノエチル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１
０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−ｇ〕ピラノ
〔３'，４'：６，７〕インドリジノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン・塩酸塩 実施例３の化合物（１.０ｇ）をメタノール１８０mlに
懸濁し、氷冷下４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液３０mlを加え
室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗結晶を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、標記化合
物０.８ｇを黄色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ) 0.99(3H,t,J＝7.3Hz), 1.95(2H,q,J＝7.3Hz), 3.30−3.
33(2H,m), 3.43−3.48(2H,m), 5.26(2H,s), 5.37(1H,d,
J=16.0Hz), 5.58(1H,d,J＝16.0Hz), 6.24(1H,s), 6.26
(1H,s), 7.44(1H,s), 7.52(1H,s), 7.53(1H,s). ＩＲｍａｘ^ＫＢｒ （ｃｍ^−１） ３４５０， １７３
０， １６５５

【００４４】

【製剤例】

製剤例１、注射剤 実施例９の化合物を蒸留水に溶かし、濾過して得られる
濾液を凍結乾燥して得られた粉末を、２５ｍｇづつ無菌
的にバイアルに封入し、密封後、遮光下で保存する。

【００４５】製剤例２、錠剤 実施例２の化合物 ２５ｍｇ 乳糖 ９８ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ 結晶セルロース ２０ｍｇ タルク ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 上記成分を取り、混合打錠機にて直接打錠し、重量１５
０ｍｇの錠剤とする。

【００４６】

【実験例】〔表１〕に、この化合物またはその塩につい
てのトポイソメラーゼＩ阻害作用に関する実験結果を示
す。 測定法：ｐＢＲ３２２ＤＮＡ（和光純薬社製）０．５μ
ｇを含む２０μｌの緩衝液［３５ｍＭトリス塩酸塩（ｐ
Ｈ８．０），７２ｍＭ ＫＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ_２，
５ｍＭジチオスレイトール，５ｍＭスペルミジン，０．
０１％牛血清アルブミン］に子牛胸線由来ＤＮＡトポイ
ソメラーゼＩ（宝酒造社製）１単位と５μＭ濃度のカン
プトテシン、トポテカン、実施例９の化合物を、それぞ
れについて３７℃で３０分間反応させた。この反応液を
常法に従って０．７％アガロースを用いるゲル電気泳動
で分析し、スーパーコイル状ＤＮＡの減少を指標として
酵素活性を判定した。

【表１】 −：阻害作用陰性 ＋：阻害作用陽性 カンプトテシン：Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ

【化１９】 トポテカン：Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ

【化２０】 〔表１〕より、本発明の化合物またはその塩は、カンプ
トテシンやトポテカンよりも優れたトポイソメラーゼＩ
阻害作用を有していることがわかる。

【００４７】

【発明の効果】優れた効果を有する新規な抗腫瘍剤を提
供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/22 8415−4Ｃ 513/22 8415−4Ｃ

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 換基を有していてもよい低級炭化水素基）または置換基
   を有していてもよいメチレン基を、ｉは１ないし３の整
   数を示し、Ｒ¹およびＲ²はｉ個の繰り返しにおいてそれ
   ぞれ異なっていてもよい。〕で表される化合物またはそ
   の塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 水素原子または置換基を有していてもよい低級炭化水素
   基）または置換基を有していてもよいメチレン基を、Ｙ
   は−ＯＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子又は水溶性置換基を有する有
   機基）または 【化３】 （Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なって水素原子、置換
   基を有していてもよい低級炭化水素基あるいは水溶性置
   換基を有する有機基を、または隣接する窒素原子ととも
   に異項環を形成していてもよい。）を、ｉおよびｊはそ
   れぞれ１ないし３の整数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴および
   Ｒ⁵はｉあるいはｊ個の繰り返しにおいてそれぞれ異な
   っていてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
3. 【請求項３】脂肪族炭化水素基が直鎖状もしくは分枝状
   のＣ_1-6アルキル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】低級アルキル基がＣ_1-6アルキル基である
   請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷およびＲ⁸
   で表される置換基を有していてもよい低級炭化水素基
   が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキ
   シ、カルバモイル、Ｎ−モノＣ_1-6アルキルカルバモイ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アル
   コキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノＣ
   _1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、トリフル
   オロメチル、Ｃ_1-5アルカノイル、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ
   _1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルファモイル、Ｎ
   −モノＣ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6
   アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
   およびＣ_1-6アルキルスルホニルから選ばれる１ないし
   ３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6
   アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、
   フェニルまたはベンジル基である請求項１または２記載
   の化合物。
6. 【請求項６】置換基を有していてもよいメチレン基が、
   ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、
   カルバモイル、Ｎ−モノＣ_1-6アルキルカルバモイル、
   Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6アルキルカルバモイル、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノＣ_1-6
   アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、トリフルオ
   ロメチル、Ｃ_1-5アルカノイル、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ
   _1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルファモイル、Ｎ
   −モノＣ_1-6アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ_1-6
   アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
   またはＣ_1-6アルキルスルホニルから選ばれる１ないし
   ３個の置換基を有していてもよいメチレン基である請求
   項１または２記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ⁶で示される水溶性置換基を有する有機
   基が、Ｒ⁶′，ＣＯＲ⁶′またはＣＯＮＨＲ⁶′（Ｒ⁶′は
   ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキル
   アミノ、ジＣ_1-6アルキルアミノ、５または６員の環状
   アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルキル、スルホ、ス
   ルフィノ、ホスホノあるいはジヒドロキシボリールから
   選ばれる１ないし３個の置換基を有しているＣ_1-6アル
   キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シク
   ロアルキル、フェニルまたはベンジル基である請求項２
   記載の化合物。
8. 【請求項８】異項環が、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
   ノ、モノＣ_1-6アルキルアミノ、ジＣ_1-6アルキルアミ
   ノ、５または６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ
   _1-3アルキル、スルホ、スルフィノ、ホスホノおよびジ
   ヒドロキシボリールから選ばれる１ないし３個の置換基
   を有していてもよいピロリジン、ピロリン、ピロール、
   ピラゾール、イミダゾーン、ピペリジン、モルホリン、
   ジヒドロピリジン、テトラハイドロピリジン、Ｎ−メチ
   ルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、アザシクロペプ
   タンまたはアザシクロオクタンである請求項２記載の化
   合物。
9. 【請求項９】Ｙが−ＯＲ^6a、−ＯＣＯＲ^6aまたは−ＯＣ
   ＯＮＨＲ^6a〔Ｒ^6aは（１）水素原子または（２）ヒドロ
   キシ、カルボキシ、アミノ、モノＣ_1-6アルキルアミ
   ノ、５または６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ
   _1-3アルキル、スルホ、スルフィノ、ホスホノおよびジ
   ヒドロキシボリールから選ばれる１ないし３個の置換基
   を有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、
   Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルまた
   はベンジル基を示す。〕である請求項２記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｙが−ＮＨ₂、−ＮＨＣＯＲ^6aまたは−
    ＮＨＣＯＯＲ^6a（Ｒ^6aは請求項９記載と同意義を示す）
    である請求項２記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ¹およびＲ²が同一又は異なって水素原
    子またはＣ_1-3アルキル基を、Ｘ¹およびＸ²が同一又は
    異なって−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を、ｉが１また
    は２、ｊが１ないし３の整数である請求項１または２記
    載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒ¹およびＲ²が共に水素原子、Ｘ¹およ
    びＸ²が共に−Ｏ−、ｊが１又は２、ｉが１である請求
    項１または２記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｒ⁴およびＲ⁵が同一または異なって水素
    原子またはＣ_1-3アルキル基、Ｙが−ＯＨ、−ＮＨ₂、−
    ＮＨＣＯＲ^6aまたは−ＮＨＣＯＯＲ^6a（Ｒ^6aは請求項９
    記載と同意義を示す）である請求項２記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ⁴およびＲ⁵が共に水素原子である請求
    項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｙが水酸基またはアミノ基である請求項
    １４記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｙが保護されていてもよいアミノ基であ
    る請求項２記載の化合物。
17. 【請求項１７】一般式 【化４】 〔式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、Ｘ²およびｉは請求項１
    および２記載と同意義を示す。〕で表される化合物また
    はその塩と、一般式、 【化５】 〔式中、Ｒ′は請求項１記載と同意義を、Ｚは水素原
    子、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨＯあるいはＣＯＯＨを示す。〕で
    表される化合物またはその塩あるいは反応性誘導体とを
    反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製
    造法。
18. 【請求項１８】一般式 【化６】 〔式中の記号は、請求項１記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩にヒドロキシ基を導入するこ
    とを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
19. 【請求項１９】請求項１または２記載の化合物を含有す
    るトポイソメラーゼＩ阻害活性剤。
20. 【請求項２０】請求項１または２記載の化合物を含有す
    る抗腫瘍性組成物。
21. 【請求項２１】１４−アミノメチル−７−エチル−７−
    ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
    ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，７〕インドリジノ〔１，
    ２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン
    またはそのトリフルオロ酢酸塩である請求項１記載の化
    合物。
22. 【請求項２２】１４−アミノエチル−７−エチル−７−
    ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
    ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，７〕インドリジノ〔１，
    ２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン
    またはそのトリフルオロ酢酸塩である請求項１記載の化
    合物。
23. 【請求項２３】７−エチル−７−ヒドロキシ−１４−ヒ
    ドロキシメチル−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５
    −ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，７〕インドリジノ
    〔１，２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−
    ジオンである請求項１記載の化合物。
24. 【請求項２４】１４−アミノエチル−７−エチル−７−
    ヒドロキシ−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
    ｇ〕ピラノ〔３’，４’：６，７〕インドリジノ〔１，
    ２−ｂ〕キノリン−８，１１〔７Ｈ，１３Ｈ〕−ジオン
    またはその塩酸塩である請求項１記載の化合物。
25. 【請求項２５】ラクトン環上の置換基Ｒ⁰の絶対配置が
    Ｓ配置である請求項１記載の化合物。
26. 【請求項２６】ラセミ混合物である請求項１または２記
    載の化合物。