JPH1171280A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH1171280A JPH1171280A JP10175240A JP17524098A JPH1171280A JP H1171280 A JPH1171280 A JP H1171280A JP 10175240 A JP10175240 A JP 10175240A JP 17524098 A JP17524098 A JP 17524098A JP H1171280 A JPH1171280 A JP H1171280A
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- glycyl
- peptide
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用の少なく、かつ、著しく増強された抗
腫瘍作用を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とし
てなる医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ７位〜１２位の隣接位の置換基が環を形
成すると共に、アミノアルコキシ基、ヒドロキシアルコ
キシ基等を有するカンプトテシン化合物を、アミノ酸ま
たはペプチドを介して、カルボキシル基を含有する多糖
類と結合させて、本発明の所望の有効成分であるカンプ
トテシン誘導体に導く。
腫瘍作用を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とし
てなる医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ７位〜１２位の隣接位の置換基が環を形
成すると共に、アミノアルコキシ基、ヒドロキシアルコ
キシ基等を有するカンプトテシン化合物を、アミノ酸ま
たはペプチドを介して、カルボキシル基を含有する多糖
類と結合させて、本発明の所望の有効成分であるカンプ
トテシン誘導体に導く。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、増強された抗腫瘍
作用を示す新規なカンプトテシン誘導体を有効成分とし
てなる医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明
は、アミノアルコキシ基またはヒドロキシアルコキシ基
を有するカンプトテシン化合物等をアミノ酸またはペプ
チドを介してカルボキシル基を有する多糖類に結合させ
てなる新規なカンプトテシン誘導体を有効成分としてな
る医薬組成物に関する。本発明の有効成分であるカンプ
トテシン誘導体は、標的作用部位に多量かつ選択的に送
達され、その部位で所望の薬理学的作用を発揮すること
ができるものであって、カンプトテシン化合物の有する
抗腫瘍作用が著しく増強されると共に、その副作用が軽
減され、医薬品として極めて有用なものである。
作用を示す新規なカンプトテシン誘導体を有効成分とし
てなる医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明
は、アミノアルコキシ基またはヒドロキシアルコキシ基
を有するカンプトテシン化合物等をアミノ酸またはペプ
チドを介してカルボキシル基を有する多糖類に結合させ
てなる新規なカンプトテシン誘導体を有効成分としてな
る医薬組成物に関する。本発明の有効成分であるカンプ
トテシン誘導体は、標的作用部位に多量かつ選択的に送
達され、その部位で所望の薬理学的作用を発揮すること
ができるものであって、カンプトテシン化合物の有する
抗腫瘍作用が著しく増強されると共に、その副作用が軽
減され、医薬品として極めて有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシンは植物アルカロイドの一
種であって、下記の化学構造式：
種であって、下記の化学構造式：
【０００３】
【化４】
【０００４】を有し、抗白血病作用および抗腫瘍作用を
有することが知られており、その誘導体であるイリノテ
カン塩酸塩（ＣＰＴ−１１）はすでに市販にも供されて
いる。しかしながら、この化合物は、臨床において強い
抗腫瘍活性を示す反面、他の抗腫瘍剤等と同様に副作用
が強く、その使用に制限を受けている［癌と化学療法、
２１巻、７０９頁（１９９４年）］。
有することが知られており、その誘導体であるイリノテ
カン塩酸塩（ＣＰＴ−１１）はすでに市販にも供されて
いる。しかしながら、この化合物は、臨床において強い
抗腫瘍活性を示す反面、他の抗腫瘍剤等と同様に副作用
が強く、その使用に制限を受けている［癌と化学療法、
２１巻、７０９頁（１９９４年）］。
【０００５】また、種々のカンプトテシン化合物が合成
され、それらが抗腫瘍活性を有することも報告されてい
る（特開平１−２７９８９１号、特開平５−２２２０４
８号、特開平６−８７７４６号、特開平６−２２８１４
１号、特表平４−５０３５０５号、特表平４−５０２０
１７号等）。
され、それらが抗腫瘍活性を有することも報告されてい
る（特開平１−２７９８９１号、特開平５−２２２０４
８号、特開平６−８７７４６号、特開平６−２２８１４
１号、特表平４−５０３５０５号、特表平４−５０２０
１７号等）。
【０００６】一方、この種の副作用の強い薬物について
抗腫瘍活性を増大させると共にその副作用をできるだけ
抑えるために、近年、薬物を必要な組織に必要な量だけ
送達する、いわゆるドラッグ・デリバリー・システム
（Ｄｒｕｇ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ）の技術が
研究されている。特に、癌化学療法においては、腫瘍細
胞と正常細胞との間で抗癌剤感受性に十分な差異が得ら
れないことが問題であり、抗癌剤を癌病巣へ選択的に送
達するターゲッティング型ドラッグ・デリバリー・シス
テムの研究が盛んに行われており、例えば、ドキソルビ
シン−多糖類複合体（ＷＯ ９４／１９３７６号）、ド
キソルビシン封入リポソーム［抗癌剤の効果増強とター
ゲッティング療法（サイエンス・フォーラム株式会社発
行）、２２７頁（１９８７年）］、デキストラン結合マ
イトマイシン［抗癌剤の効果増強とターゲッティング療
法（サイエンス・フォーラム株式会社発行）、２７８頁
（１９８７年）］等が知られている。
抗腫瘍活性を増大させると共にその副作用をできるだけ
抑えるために、近年、薬物を必要な組織に必要な量だけ
送達する、いわゆるドラッグ・デリバリー・システム
（Ｄｒｕｇ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ）の技術が
研究されている。特に、癌化学療法においては、腫瘍細
胞と正常細胞との間で抗癌剤感受性に十分な差異が得ら
れないことが問題であり、抗癌剤を癌病巣へ選択的に送
達するターゲッティング型ドラッグ・デリバリー・シス
テムの研究が盛んに行われており、例えば、ドキソルビ
シン−多糖類複合体（ＷＯ ９４／１９３７６号）、ド
キソルビシン封入リポソーム［抗癌剤の効果増強とター
ゲッティング療法（サイエンス・フォーラム株式会社発
行）、２２７頁（１９８７年）］、デキストラン結合マ
イトマイシン［抗癌剤の効果増強とターゲッティング療
法（サイエンス・フォーラム株式会社発行）、２７８頁
（１９８７年）］等が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】カンプトテシン化合物
は、上述の如く、優れた抗腫瘍作用を有し、医薬として
極めて有用である反面、その強い副作用のためにその使
用が著しく制限されるという問題がある。本発明は、そ
の優れた薬物活性を保持しつつ、好ましくない副作用の
発現を抑えた新しいカンプトテシン誘導体を有効成分と
してなる医薬組成物を提供するものである。
は、上述の如く、優れた抗腫瘍作用を有し、医薬として
極めて有用である反面、その強い副作用のためにその使
用が著しく制限されるという問題がある。本発明は、そ
の優れた薬物活性を保持しつつ、好ましくない副作用の
発現を抑えた新しいカンプトテシン誘導体を有効成分と
してなる医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、反応性基を有
するカンプトテシン化合物に、アミノ酸またはペプチド
を介してカルボキシル基を有する多糖類を結合させたカ
ンプトテシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に
関する。
するカンプトテシン化合物に、アミノ酸またはペプチド
を介してカルボキシル基を有する多糖類を結合させたカ
ンプトテシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に
関する。
【０００９】すなわち、アミノアルコキシ基、ヒドロキ
シアルコキシ基等を有する、下記の一般式
シアルコキシ基等を有する、下記の一般式
【００１０】
【化５】
【００１１】［式中、Ｒ1〜Ｒ5は（Ａ）Ｒ1〜Ｒ5のう
ち、隣接する２つが互いに結合してアルキレン基を形成
しているかまたは２つとも水素原子であり、残りのＲ1
〜Ｒ5のうち１つが−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6であり、他の２
つが水素原子であるか、あるいは（Ｂ）Ｒ1〜Ｒ5のう
ち、隣接する２つが互いに結合してアルキレン基を形成
し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−
Ａｌｋm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残りの３つが
水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であることを
表し、（Ａ）および（Ｂ）におけるアルキレン基中の１
つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
Ｈ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−または−
ＮＨ−であり、Ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ6は−
ＮＨ2、
ち、隣接する２つが互いに結合してアルキレン基を形成
しているかまたは２つとも水素原子であり、残りのＲ1
〜Ｒ5のうち１つが−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6であり、他の２
つが水素原子であるか、あるいは（Ｂ）Ｒ1〜Ｒ5のう
ち、隣接する２つが互いに結合してアルキレン基を形成
し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−
Ａｌｋm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残りの３つが
水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であることを
表し、（Ａ）および（Ｂ）におけるアルキレン基中の１
つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
Ｈ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−または−
ＮＨ−であり、Ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ6は−
ＮＨ2、
【００１２】
【化６】
【００１３】または−ＯＨであり、ｍおよびｎは共に０
または１であるか、ｍが１、ｎが０である］で示される
カンプトテシン化合物［Ｉ］のＲ6とカルボキシル基を
有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合
してなるカンプトテシン誘導体が、著しく強い抗腫瘍作
用を有すると共に毒性が低いことが判明した。
または１であるか、ｍが１、ｎが０である］で示される
カンプトテシン化合物［Ｉ］のＲ6とカルボキシル基を
有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合
してなるカンプトテシン誘導体が、著しく強い抗腫瘍作
用を有すると共に毒性が低いことが判明した。
【００１４】本発明の目的は、式［Ｉ］で示されるカン
プトテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とを
アミノ酸またはペプチドを介して結合させてなる新規な
カンプトテシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物
を提供するものである。
プトテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とを
アミノ酸またはペプチドを介して結合させてなる新規な
カンプトテシン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物
を提供するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるカンプト
テシン誘導体としては、カンプトテシン化合物［Ｉ］と
カルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプ
チドを介して結合してなるものをあげることができる。
その具体例としては、多糖類のカルボキシル基の一部ま
たは全部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミ
ド結合し、そのアミノ酸またはペプチドにおけるカルボ
キシル基の全部または一部と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸
アミド結合またはエステル結合している化合物をあげる
ことができ、より具体的には多糖類のカルボキシル基の
一部または全部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミ
ノ基が酸アミド結合し、そのアミノ酸またはペプチドの
Ｃ末端カルボキシル基と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸アミ
ド結合またはエステル結合している化合物等をあげるこ
とができる。
テシン誘導体としては、カンプトテシン化合物［Ｉ］と
カルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプ
チドを介して結合してなるものをあげることができる。
その具体例としては、多糖類のカルボキシル基の一部ま
たは全部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミ
ド結合し、そのアミノ酸またはペプチドにおけるカルボ
キシル基の全部または一部と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸
アミド結合またはエステル結合している化合物をあげる
ことができ、より具体的には多糖類のカルボキシル基の
一部または全部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミ
ノ基が酸アミド結合し、そのアミノ酸またはペプチドの
Ｃ末端カルボキシル基と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸アミ
ド結合またはエステル結合している化合物等をあげるこ
とができる。
【００１６】式［Ｉ］で示される化合物における各置換
基はつぎの基を含む。
基はつぎの基を含む。
【００１７】（Ａ）におけるＲ1〜Ｒ5のうち隣接する２
つが互いに結合して形成されるアルキレン基（１つまた
は２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で
置き換えられていてもよい）としては、一般式［Ｉ］に
おいて７位と９位、９位と１０位、１０位と１１位、ま
たは１１位と１２位で形成され、炭素数２〜６個の直鎖
または分岐鎖アルキレン基（例えば、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘ
キサメチレン基、メチルメチレン基、メチルエチレン
基、メチルトリメチレン基）が挙げられる。
つが互いに結合して形成されるアルキレン基（１つまた
は２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で
置き換えられていてもよい）としては、一般式［Ｉ］に
おいて７位と９位、９位と１０位、１０位と１１位、ま
たは１１位と１２位で形成され、炭素数２〜６個の直鎖
または分岐鎖アルキレン基（例えば、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘ
キサメチレン基、メチルメチレン基、メチルエチレン
基、メチルトリメチレン基）が挙げられる。
【００１８】該アルキレン基のうち１つのメチレン基
が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基としては、末端のメチレン基、末端以外の１
つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き
換えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−
Ｏ−Ａｌｋ’−（ここで、「Ａｌｋ’」はアルキレン基
を意味する。以下同様）で示されるアルキレンオキシ基
（例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリ
メチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基、メチルエ
チレンオキシ基）；式−ＮＨ−Ａｌｋ’−で示されるア
ルキレンアミノ基（例えば、メチレンアミノ基、エチレ
ンアミノ基、トリメチレンアミノ基、テトラメチレンア
ミノ基、メチルエチレンアミノ基）；式−Ｓ−Ａｌｋ’
−で示されるアルキレンチオ基（例えば、メチレンチオ
基、エチレンチオ基、トリメチレンチオ基、テトラメチ
レンチオ基、メチルエチレンチオ基）；式−Ａｌｋ’−
Ｏ−Ａｌｋ’’−（ここで、「Ａｌｋ’’」はＡｌｋ’
と同一のまたは異なるアルキレン基を意味する。以下同
様）で示されるアルキレンオキシアルキル基（例えば、
メチレンオキシメチル基、エチレンオキシメチル基、ト
リメチレンオキシメチル基、メチルエチレンオキシメチ
ル基）；式−Ａｌｋ’−ＮＨ−Ａｌｋ’’−で示される
アルキレンアミノアルキル基（例えば、メチレンアミノ
メチル基、エチレンアミノメチル基、トリメチレンアミ
ノメチル基、メチルエチレンアミノメチル基）；式−Ａ
ｌｋ’−Ｓ−Ａｌｋ’’−で示されるアルキレンチオア
ルキル基（例えば、メチレンチオメチル基、エチレンチ
オメチル基、トリメチレンチオメチル基、メチルエチレ
ンチオメチル基）等が挙げられる。
が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基としては、末端のメチレン基、末端以外の１
つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き
換えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−
Ｏ−Ａｌｋ’−（ここで、「Ａｌｋ’」はアルキレン基
を意味する。以下同様）で示されるアルキレンオキシ基
（例えば、メチレンオキシ基、エチレンオキシ基、トリ
メチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基、メチルエ
チレンオキシ基）；式−ＮＨ−Ａｌｋ’−で示されるア
ルキレンアミノ基（例えば、メチレンアミノ基、エチレ
ンアミノ基、トリメチレンアミノ基、テトラメチレンア
ミノ基、メチルエチレンアミノ基）；式−Ｓ−Ａｌｋ’
−で示されるアルキレンチオ基（例えば、メチレンチオ
基、エチレンチオ基、トリメチレンチオ基、テトラメチ
レンチオ基、メチルエチレンチオ基）；式−Ａｌｋ’−
Ｏ−Ａｌｋ’’−（ここで、「Ａｌｋ’’」はＡｌｋ’
と同一のまたは異なるアルキレン基を意味する。以下同
様）で示されるアルキレンオキシアルキル基（例えば、
メチレンオキシメチル基、エチレンオキシメチル基、ト
リメチレンオキシメチル基、メチルエチレンオキシメチ
ル基）；式−Ａｌｋ’−ＮＨ−Ａｌｋ’’−で示される
アルキレンアミノアルキル基（例えば、メチレンアミノ
メチル基、エチレンアミノメチル基、トリメチレンアミ
ノメチル基、メチルエチレンアミノメチル基）；式−Ａ
ｌｋ’−Ｓ−Ａｌｋ’’−で示されるアルキレンチオア
ルキル基（例えば、メチレンチオメチル基、エチレンチ
オメチル基、トリメチレンチオメチル基、メチルエチレ
ンチオメチル基）等が挙げられる。
【００１９】また該アルキレン基のうち２つのメチレン
基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基としては、末端のメチレン基、末端以外の２
つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き
換えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−
Ｏ−Ａｌｋ’−Ｏ−で示されるアルキレンジオキシ基
（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、
トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、
メチルエチレンジオキシ基）；式−ＮＨ−Ａｌｋ’−Ｎ
Ｈ−で示されるアルキレンジアミノ基（例えば、メチレ
ンジアミノ基、エチレンジアミノ基、トリメチレンジア
ミノ基、テトラメチレンジアミノ基、メチルエチレンジ
アミノ基）；式−Ｓ−Ａｌｋ’−Ｓ−で示されるアルキ
レンジチオ基（例えば、メチレンジチオ基、エチレンジ
チオ基、トリメチレンジチオ基、テトラメチレンジチオ
基、メチルエチレンジチオ基）等が挙げられる。
基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基としては、末端のメチレン基、末端以外の２
つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き
換えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−
Ｏ−Ａｌｋ’−Ｏ−で示されるアルキレンジオキシ基
（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、
トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、
メチルエチレンジオキシ基）；式−ＮＨ−Ａｌｋ’−Ｎ
Ｈ−で示されるアルキレンジアミノ基（例えば、メチレ
ンジアミノ基、エチレンジアミノ基、トリメチレンジア
ミノ基、テトラメチレンジアミノ基、メチルエチレンジ
アミノ基）；式−Ｓ−Ａｌｋ’−Ｓ−で示されるアルキ
レンジチオ基（例えば、メチレンジチオ基、エチレンジ
チオ基、トリメチレンジチオ基、テトラメチレンジチオ
基、メチルエチレンジチオ基）等が挙げられる。
【００２０】式−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6で示される基にお
けるＡｌｋとしては、炭素数１〜６個の直鎖または分岐
鎖アルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基、メチルエチレン基、メチルトリメチ
レン基）が挙げられ、該−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6で示され
る基の具体例としては、アミノアルキルオキシ基（例え
ば、アミノエチルオキシ基、アミノプロピルオキシ
基）、ピペラジニルアルキルオキシ基（例えば、ピペラ
ジニルエチルオキシ基、ピペラジニルプロピルオキシ
基、ピペラジニルブチルオキシ基、ピペラジニルペンチ
ルオキシ基）、ヒドロキシアルキルオキシ基（例えば、
ヒドロキシエチルオキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ
基、ヒドロキシブチルオキシ基、ヒドロキシペンチルオ
キシ基）、アミノアルキルアミノ基（例えば、アミノエ
チルアミノ基、アミノプロピルアミノ基、アミノブチル
アミノ基、アミノペンチルアミノ基）、ピペラジニルア
ルキルアミノ基（例えば、ピペラジニルエチルアミノ
基、ピペラジニルプロピルアミノ基、ピペラジニルブチ
ルアミノ基、ピペラジニルペンチルアミノ基）、ヒドロ
キシアルキルアミノ基（例えば、ヒドロキシエチルアミ
ノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシブチル
アミノ基、ヒドロキシペンチルアミノ基）、アミノアル
キル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、ア
ミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル
基）、ピペラジニルアルキル基（例えば、ピペラジニル
メチル基、ピペラジニルエチル基、ピペラジニルプロピ
ル基、ピペラジニルブチル基、ピペラジニルペンチル
基）、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒ
ドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基）、アミノ
基、ピペラジノ基、およびヒドロキシ基等が挙げられ
る。
けるＡｌｋとしては、炭素数１〜６個の直鎖または分岐
鎖アルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
ヘキサメチレン基、メチルエチレン基、メチルトリメチ
レン基）が挙げられ、該−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6で示され
る基の具体例としては、アミノアルキルオキシ基（例え
ば、アミノエチルオキシ基、アミノプロピルオキシ
基）、ピペラジニルアルキルオキシ基（例えば、ピペラ
ジニルエチルオキシ基、ピペラジニルプロピルオキシ
基、ピペラジニルブチルオキシ基、ピペラジニルペンチ
ルオキシ基）、ヒドロキシアルキルオキシ基（例えば、
ヒドロキシエチルオキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ
基、ヒドロキシブチルオキシ基、ヒドロキシペンチルオ
キシ基）、アミノアルキルアミノ基（例えば、アミノエ
チルアミノ基、アミノプロピルアミノ基、アミノブチル
アミノ基、アミノペンチルアミノ基）、ピペラジニルア
ルキルアミノ基（例えば、ピペラジニルエチルアミノ
基、ピペラジニルプロピルアミノ基、ピペラジニルブチ
ルアミノ基、ピペラジニルペンチルアミノ基）、ヒドロ
キシアルキルアミノ基（例えば、ヒドロキシエチルアミ
ノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシブチル
アミノ基、ヒドロキシペンチルアミノ基）、アミノアル
キル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、ア
ミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル
基）、ピペラジニルアルキル基（例えば、ピペラジニル
メチル基、ピペラジニルエチル基、ピペラジニルプロピ
ル基、ピペラジニルブチル基、ピペラジニルペンチル
基）、ヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒ
ドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基）、アミノ
基、ピペラジノ基、およびヒドロキシ基等が挙げられ
る。
【００２１】また、（Ｂ）におけるＲ1〜Ｒ5のうち隣接
する２つが互いに結合して形成されるアルキレン基（１
つまたは２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
Ｈ−で置き換えられていてもよい）であって、そのアル
キレン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6
が置換している基としては、一般式［Ｉ］において、７
位と９位、９位と１０位、１０位と１１位または１１位
と１２位間で形成され、炭素数２〜６個の直鎖または分
岐鎖アルキレン基（例えば、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、メチルエチレン基、メチルトリメチレン基）が
挙げられ、そのアルキレン基のうち１つのメチレン基が
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたアルキ
レン基および２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または
−ＮＨ−で置き換えられたアルキレン基の具体例として
は、いずれも前記と同じものが挙げられる。また、これ
らのうちの１つの炭素原子に置換している−Ｘn−Ａｌ
ｋm−Ｒ6も上記と同じものが例示される。
する２つが互いに結合して形成されるアルキレン基（１
つまたは２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
Ｈ−で置き換えられていてもよい）であって、そのアル
キレン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6
が置換している基としては、一般式［Ｉ］において、７
位と９位、９位と１０位、１０位と１１位または１１位
と１２位間で形成され、炭素数２〜６個の直鎖または分
岐鎖アルキレン基（例えば、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、メチルエチレン基、メチルトリメチレン基）が
挙げられ、そのアルキレン基のうち１つのメチレン基が
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたアルキ
レン基および２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または
−ＮＨ−で置き換えられたアルキレン基の具体例として
は、いずれも前記と同じものが挙げられる。また、これ
らのうちの１つの炭素原子に置換している−Ｘn−Ａｌ
ｋm−Ｒ6も上記と同じものが例示される。
【００２２】また、上記Ｒ1〜Ｒ5のうち隣接してアルキ
レン基を形成する以外の残りの基におけるアルキル基と
しては、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基）が挙げられ、またハ
ロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられる。
レン基を形成する以外の残りの基におけるアルキル基と
しては、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基）が挙げられ、またハ
ロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられる。
【００２３】さらに、具体的なカンプトテシン化合物
［Ｉ］として、（Ａ）における環Ａ・環Ｂ部分の部分構
造の具体例としては、次のものが挙げられる。
［Ｉ］として、（Ａ）における環Ａ・環Ｂ部分の部分構
造の具体例としては、次のものが挙げられる。
【００２４】
【化７】
【００２５】［式中、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ6、ｍおよびｎは
前記に同じ］ また、（Ｂ）における環Ａ・環Ｂ部分の部分構造の具体
例としては、次のものが挙げられる。
前記に同じ］ また、（Ｂ）における環Ａ・環Ｂ部分の部分構造の具体
例としては、次のものが挙げられる。
【００２６】
【化８】
【００２７】［式中、Ｒ11、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ41およびＲ
51はアルキル基、ハロゲン原子、または水素原子を意味
し、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ6、ｍおよびｎは前記に同じ］ Ｒ1〜Ｒ5の好ましい組み合わせとして、 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン基、Ｒ3が３
−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が水素原子 （２）Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （３）Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原子、
Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ3が３−ア
ミノプロピルオキシ基 （５）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレン
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原子 （６）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ2がアミノ
基 であるものを挙げることができるが、とりわけ、 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン基、Ｒ3が３
−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が水素原子 （２）Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （３）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレン
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原子 （４）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ2がアミノ
基 であるものが好ましい。
51はアルキル基、ハロゲン原子、または水素原子を意味
し、Ｘ、Ａｌｋ、Ｒ6、ｍおよびｎは前記に同じ］ Ｒ1〜Ｒ5の好ましい組み合わせとして、 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン基、Ｒ3が３
−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が水素原子 （２）Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （３）Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原子、
Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ3が３−ア
ミノプロピルオキシ基 （５）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレン
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原子 （６）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ2がアミノ
基 であるものを挙げることができるが、とりわけ、 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン基、Ｒ3が３
−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が水素原子 （２）Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 （３）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレン
基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原子 （４）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ2がアミノ
基 であるものが好ましい。
【００２８】本発明における、カンプトテシン化合物
［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドを介して結合される
「カルボキシル基を有する多糖類」とは、前記ＷＯ ９
４／１９３７６号に開示されている物質と同じものを含
み、本来的にその構造中にカルボキシル基を有する多糖
類（例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン酸、
コンドロイチン、ヘパリンなど）と、本来的にカルボキ
シル基を有さない多糖類（例えば、プルラン、デキスト
ラン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサンな
ど）にカルボキシル基を導入したものを含む。このう
ち、多糖類としてはデキストランが特に好ましく、その
平均分子量は２０，０００〜４００，０００、とりわけ
５０，０００〜１５０，０００［ゲル浸透クロマトグラ
フィー（ＧＰＣ）法、新生化学実験講座第２０巻第７
頁］の範囲であるのが好ましい。本来的にカルボキシル
基を有さない多糖類にカルボキシル基を導入したものと
は、そのカルボキシル基を有さない多糖類の、一部もし
くは全部の水酸基の水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基で置換されているものを意味する。
［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドを介して結合される
「カルボキシル基を有する多糖類」とは、前記ＷＯ ９
４／１９３７６号に開示されている物質と同じものを含
み、本来的にその構造中にカルボキシル基を有する多糖
類（例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン酸、
コンドロイチン、ヘパリンなど）と、本来的にカルボキ
シル基を有さない多糖類（例えば、プルラン、デキスト
ラン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサンな
ど）にカルボキシル基を導入したものを含む。このう
ち、多糖類としてはデキストランが特に好ましく、その
平均分子量は２０，０００〜４００，０００、とりわけ
５０，０００〜１５０，０００［ゲル浸透クロマトグラ
フィー（ＧＰＣ）法、新生化学実験講座第２０巻第７
頁］の範囲であるのが好ましい。本来的にカルボキシル
基を有さない多糖類にカルボキシル基を導入したものと
は、そのカルボキシル基を有さない多糖類の、一部もし
くは全部の水酸基の水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基で置換されているものを意味する。
【００２９】また、本発明における「カルボキシル基を
有する多糖類」には、本来的にカルボキシル基を有さな
い多糖類をいったん還元剤で処理後、一部または全部の
水酸基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置
換したものも含まれる。
有する多糖類」には、本来的にカルボキシル基を有さな
い多糖類をいったん還元剤で処理後、一部または全部の
水酸基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置
換したものも含まれる。
【００３０】上記多糖類の水酸基の水素原子と置換され
るカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基のアルキル部分は直鎖
または分岐鎖のいずれであってもよい。カルボキシ−Ｃ
1-4アルキル基の好ましい例としては、カルボキシメチ
ル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピ
ル基、１−メチル−３−カルボキシプロピル基、２−メ
チル−３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチ
ル基などが挙げられ、特にカルボキシメチル基、１−カ
ルボキシエチル基が好ましい。
るカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基のアルキル部分は直鎖
または分岐鎖のいずれであってもよい。カルボキシ−Ｃ
1-4アルキル基の好ましい例としては、カルボキシメチ
ル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピ
ル基、１−メチル−３−カルボキシプロピル基、２−メ
チル−３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチ
ル基などが挙げられ、特にカルボキシメチル基、１−カ
ルボキシエチル基が好ましい。
【００３１】本発明においては、カルボキシル基を有す
る多糖類がカルボキシメチル化されたデキストランまた
はプルランであるものが好ましい。
る多糖類がカルボキシメチル化されたデキストランまた
はプルランであるものが好ましい。
【００３２】なお、上記のカルボキシアルキル基を導入
する場合、その導入の程度は、糖残基一つあたりのカル
ボキシアルキル基の数として定義される「置換度」によ
って表すことができる。すなわち、
する場合、その導入の程度は、糖残基一つあたりのカル
ボキシアルキル基の数として定義される「置換度」によ
って表すことができる。すなわち、
【００３３】
【数１】
【００３４】と表すことができる。なお、以下この置換
度を、カルボキシアルキル基がカルボキシメチル基であ
る場合には「カルボキシメチル（ＣＭ）化度」という。
度を、カルボキシアルキル基がカルボキシメチル基であ
る場合には「カルボキシメチル（ＣＭ）化度」という。
【００３５】多糖類がプルラン、デキストランまたはマ
ンノグルカンの場合、全ての水酸基が置換された場合に
は置換度は３であり、０．３以上０．８以下が好まし
い。
ンノグルカンの場合、全ての水酸基が置換された場合に
は置換度は３であり、０．３以上０．８以下が好まし
い。
【００３６】多糖類がキチンである場合、全ての水酸基
が置換された場合には置換度は２であり、０．３以上
０．８以下が好ましい。
が置換された場合には置換度は２であり、０．３以上
０．８以下が好ましい。
【００３７】なお、多糖類が元来カルボキシル基を有す
るものである場合を除き、多糖類分子中に少なくとも１
つのカルボキシアルキル基が存在していることが必要で
ある。従って、この意味で置換度が０である化合物は本
発明の多糖類から除かれる。
るものである場合を除き、多糖類分子中に少なくとも１
つのカルボキシアルキル基が存在していることが必要で
ある。従って、この意味で置換度が０である化合物は本
発明の多糖類から除かれる。
【００３８】これらのカルボキシル基を有する多糖類
は、ＷＯ ９４／１９３７６号に記載の方法によって製
造されうる。
は、ＷＯ ９４／１９３７６号に記載の方法によって製
造されうる。
【００３９】カンプトテシン化合物［Ｉ］とカルボキシ
ル基を有する多糖類との結合に際して介在させるべきア
ミノ酸としては、天然アミノ酸および合成アミノ酸（Ｄ
−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む）の
いずれも含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
び酸性アミノ酸のいずれであってもよい。さらにα−ア
ミノ酸に限らず、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−ア
ミノ酸等も含まれる。具体例としては、グリシン、α−
アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、
フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、プロリン、オキシプロリン、γ−アミノ酪酸、ε
−アミノカプロン酸等が挙げられる。
ル基を有する多糖類との結合に際して介在させるべきア
ミノ酸としては、天然アミノ酸および合成アミノ酸（Ｄ
−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む）の
いずれも含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
び酸性アミノ酸のいずれであってもよい。さらにα−ア
ミノ酸に限らず、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−ア
ミノ酸等も含まれる。具体例としては、グリシン、α−
アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、
フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトフ
ァン、プロリン、オキシプロリン、γ−アミノ酪酸、ε
−アミノカプロン酸等が挙げられる。
【００４０】またペプチドとしては、上記アミノ酸から
導かれるペプチドのほか、鎖中の一部にアミノ酸以外の
化合物を含む場合も包含する。例えば、コハク酸のよう
なジカルボン酸、エチレンジアミンの様なジアミンある
いはエチレングリコールの様なジオールがペプチド鎖の
中にまたは末端に存在していてもよい。また、ペプチド
鎖の結合方向は、多糖類のカルボキシル基にＮ末端から
酸アミド結合によって結合しているのが通常であるが、
ペプチド鎖中塩基性アミノ酸（例えば、リシン）が存在
する場合にはそのε−アミノ基を多糖類のカルボキシル
基と結合させ、α−アミノ基をペプチド鎖のＣ末端カル
ボキシル基と結合させることによってペプチド鎖の結合
方向を逆転させてもよい。
導かれるペプチドのほか、鎖中の一部にアミノ酸以外の
化合物を含む場合も包含する。例えば、コハク酸のよう
なジカルボン酸、エチレンジアミンの様なジアミンある
いはエチレングリコールの様なジオールがペプチド鎖の
中にまたは末端に存在していてもよい。また、ペプチド
鎖の結合方向は、多糖類のカルボキシル基にＮ末端から
酸アミド結合によって結合しているのが通常であるが、
ペプチド鎖中塩基性アミノ酸（例えば、リシン）が存在
する場合にはそのε−アミノ基を多糖類のカルボキシル
基と結合させ、α−アミノ基をペプチド鎖のＣ末端カル
ボキシル基と結合させることによってペプチド鎖の結合
方向を逆転させてもよい。
【００４１】このようなペプチドは２以上のアミノ酸が
ペプチド結合したもの、すなわちペプチド鎖２以上のも
のであって、好ましくは、ペプチド鎖２〜５のものであ
る。その具体的なペプチド鎖の例としては、例えば、グ
リシル−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グ
リシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グ
リシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、Ｌ
またはＤ−フェニルアラニル−グリシン、ＬまたはＤ−
チロシル−グリシンまたはＬまたはＤ−ロイシル−グリ
シンおよび鎖中にこの配列を含むペプチド鎖が挙げられ
る（ここで、これらペプチドおよびこれら配列を含むペ
プチド鎖のＮ末端側が多糖類のカルボキシル基と結合す
る）。
ペプチド結合したもの、すなわちペプチド鎖２以上のも
のであって、好ましくは、ペプチド鎖２〜５のものであ
る。その具体的なペプチド鎖の例としては、例えば、グ
リシル−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グ
リシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グ
リシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、Ｌ
またはＤ−フェニルアラニル−グリシン、ＬまたはＤ−
チロシル−グリシンまたはＬまたはＤ−ロイシル−グリ
シンおよび鎖中にこの配列を含むペプチド鎖が挙げられ
る（ここで、これらペプチドおよびこれら配列を含むペ
プチド鎖のＮ末端側が多糖類のカルボキシル基と結合す
る）。
【００４２】これらペプチドのうち、グリシル−グリシ
ル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシ
ル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェ
ニルアラニル−グリシン、ＬまたはＤ−ロイシル−グリ
シンであるものがより好ましく、グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリシ
ン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェニルアラニ
ル−グリシンがとりわけ好ましい。
ル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシ
ル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェ
ニルアラニル−グリシン、ＬまたはＤ−ロイシル−グリ
シンであるものがより好ましく、グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリシ
ン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシ
ル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェニルアラニ
ル−グリシンがとりわけ好ましい。
【００４３】薬効上好ましいカンプトテシン誘導体とし
ては、化合物［Ｉ］のうち、（１）Ｒ1及びＲ2が結合し
てトリメチレン基、Ｒ3が３−アミノプロピルオキシ
基、Ｒ4及びＲ5が水素原子、（２）Ｒ1がアミノメチル
基、Ｒ2及びＲ5が水素原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチ
レンジオキシ基、（３）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置
換トリメチレン基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、
Ｒ5が水素原子、または（４）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が
水素原子、Ｒ2がアミノ基である化合物とカルボキシメ
チル化されたデキストランまたはプルランとがグリシル
−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシ
ン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシ
ン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬ
またはＤ−フェニルアラニル−グリシンを介して結合し
てなる化合物をあげることができる。
ては、化合物［Ｉ］のうち、（１）Ｒ1及びＲ2が結合し
てトリメチレン基、Ｒ3が３−アミノプロピルオキシ
基、Ｒ4及びＲ5が水素原子、（２）Ｒ1がアミノメチル
基、Ｒ2及びＲ5が水素原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチ
レンジオキシ基、（３）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置
換トリメチレン基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、
Ｒ5が水素原子、または（４）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が
水素原子、Ｒ2がアミノ基である化合物とカルボキシメ
チル化されたデキストランまたはプルランとがグリシル
−グリシル−ＬまたはＤ−フェニルアラニル−グリシ
ン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシ
ン、グリシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシ
ル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシンまたはＬ
またはＤ−フェニルアラニル−グリシンを介して結合し
てなる化合物をあげることができる。
【００４４】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体は、所望により、その薬理学的に許容される塩に導
くことができる。そのような塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、アルギニン塩、リシン塩の
ようなアミノ酸塩などが挙げられる。
導体は、所望により、その薬理学的に許容される塩に導
くことができる。そのような塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、アルギニン塩、リシン塩の
ようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００４５】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内
塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含
む。
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内
塩、付加塩、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含
む。
【００４６】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、非経口的（例
えば、静脈注射）に投与するのが好ましく、通常、液剤
（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）として用いら
れる。
導体またはその薬理的に許容しうる塩は、非経口的（例
えば、静脈注射）に投与するのが好ましく、通常、液剤
（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）として用いら
れる。
【００４７】本発明の医薬組成物の剤形は、例えば、注
射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液を用いて注
射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液を用いて注
射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００４８】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与
方法、患者の年令、体重、状態等によっても異なるが、
通常、１回あたり、カンプトテシン化合物［Ｉ］［Ｒ6
が式：−ＮＨ2である場合には塩酸塩、式：
導体またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与
方法、患者の年令、体重、状態等によっても異なるが、
通常、１回あたり、カンプトテシン化合物［Ｉ］［Ｒ6
が式：−ＮＨ2である場合には塩酸塩、式：
【００４９】
【化９】
【００５０】である場合には塩酸塩または二塩酸塩］に
換算して、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で投与するのが好ま
しい。
換算して、０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で投与するのが好ま
しい。
【００５１】本発明の医薬組成物は、とりわけ抗腫瘍薬
として好適に用いることができる。すなわち、本発明の
有効成分であるカンプトテシン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩は、優れた抗腫瘍活性を有する。例え
ば、本発明の有効成分であるカンプトテシン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩は、ヒト乳癌ＭＸ−１細胞
を皮下移植したヌードマウスにおいて優れた抗腫瘍作用
を奏する。
として好適に用いることができる。すなわち、本発明の
有効成分であるカンプトテシン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩は、優れた抗腫瘍活性を有する。例え
ば、本発明の有効成分であるカンプトテシン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩は、ヒト乳癌ＭＸ−１細胞
を皮下移植したヌードマウスにおいて優れた抗腫瘍作用
を奏する。
【００５２】このため、本発明の医薬組成物は、固形腫
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。
【００５３】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体を製造するには、通常、式［Ｉ］で示される化合物
にアミノ酸またはペプチドを結合させ、ついでこれにカ
ルボキシル基を有する多糖類を反応させて結合させる方
法が採用される。
導体を製造するには、通常、式［Ｉ］で示される化合物
にアミノ酸またはペプチドを結合させ、ついでこれにカ
ルボキシル基を有する多糖類を反応させて結合させる方
法が採用される。
【００５４】化合物［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドと
の反応により、式［Ｉ］中Ｒ6が式：−ＮＨ2またはピペ
ラジノ基のときはアミノ酸またはペプチドのＣ末端カル
ボキシル基との間で酸アミド結合され、またＲ6が−Ｏ
Ｈのときはエステル結合される。この際、該酸アミド結
合またはエステル結合にあずからないアミノ酸またはペ
プチド中の他の官能基、例えばＮ末端アミノ基また他の
カルボキシル基等は常法により保護しておくのが好まし
い。そのような保護基は一般にアミノ酸の保護に用いら
れているものであればとくに制限されないが、例えばア
ミノ基の保護基としてはｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが、またカ
ルボキシル基の保護基としては低級アルキル基（例えば
ｔ−ブチル基）、ベンジル基などを挙げることができ
る。
の反応により、式［Ｉ］中Ｒ6が式：−ＮＨ2またはピペ
ラジノ基のときはアミノ酸またはペプチドのＣ末端カル
ボキシル基との間で酸アミド結合され、またＲ6が−Ｏ
Ｈのときはエステル結合される。この際、該酸アミド結
合またはエステル結合にあずからないアミノ酸またはペ
プチド中の他の官能基、例えばＮ末端アミノ基また他の
カルボキシル基等は常法により保護しておくのが好まし
い。そのような保護基は一般にアミノ酸の保護に用いら
れているものであればとくに制限されないが、例えばア
ミノ基の保護基としてはｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが、またカ
ルボキシル基の保護基としては低級アルキル基（例えば
ｔ−ブチル基）、ベンジル基などを挙げることができ
る。
【００５５】上記酸アミド結合およびエステル結合の形
成は、常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等）中、縮合剤（例えば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在
下で行うことができる。
成は、常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶
媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等）中、縮合剤（例えば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等）の存在
下で行うことができる。
【００５６】上記のようにして得られるアミノ酸または
ペプチドが結合したカンプトテシン化合物を、アミノ基
またはカルボキシル基が保護されている場合は、必要に
応じて、その保護基を常法により除去したのち、カルボ
キシル基を有する多糖類を反応させることによりカンプ
トテシン誘導体が製造される。この反応により、多糖類
のカルボキシル基の一部または全部と、上記カンプトテ
シン化合物［Ｉ］に結合したアミノ酸またはペプチドの
Ｎ末端アミノ基とが酸アミド結合する。
ペプチドが結合したカンプトテシン化合物を、アミノ基
またはカルボキシル基が保護されている場合は、必要に
応じて、その保護基を常法により除去したのち、カルボ
キシル基を有する多糖類を反応させることによりカンプ
トテシン誘導体が製造される。この反応により、多糖類
のカルボキシル基の一部または全部と、上記カンプトテ
シン化合物［Ｉ］に結合したアミノ酸またはペプチドの
Ｎ末端アミノ基とが酸アミド結合する。
【００５７】カンプトテシン化合物［Ｉ］にアミノ酸ま
たはペプチドが結合したものとカルボキシル基を有する
多糖類との反応は、常法に従って行うことができ、例え
ば、適当な溶媒（例えば、水、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド等、またはこれらの混合液）中、縮合剤（例
えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノン等）の存在下で行
うことができる。
たはペプチドが結合したものとカルボキシル基を有する
多糖類との反応は、常法に従って行うことができ、例え
ば、適当な溶媒（例えば、水、エタノール、ジメチルホ
ルムアミド等、またはこれらの混合液）中、縮合剤（例
えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノン等）の存在下で行
うことができる。
【００５８】本発明の有効成分であるカンプトテシン誘
導体において、多糖類と薬効成分たるカンプトテシン化
合物［Ｉ］との結合割合は多糖類の種類によって適宜選
択されるが、一般的にカンプトテシン化合物［Ｉ］の含
有率は以下の割合とするのが好ましい。
導体において、多糖類と薬効成分たるカンプトテシン化
合物［Ｉ］との結合割合は多糖類の種類によって適宜選
択されるが、一般的にカンプトテシン化合物［Ｉ］の含
有率は以下の割合とするのが好ましい。
【００５９】多糖類がプルラン、デキストラン、キチ
ン、マンノグルカンおよびＮ−アセチル−脱Ｎ−硫酸ヘ
パリンの場合には０．１〜２０重量％が好ましく、２〜
１０重量％が特に好ましい。
ン、マンノグルカンおよびＮ−アセチル−脱Ｎ−硫酸ヘ
パリンの場合には０．１〜２０重量％が好ましく、２〜
１０重量％が特に好ましい。
【００６０】本発明において、有効成分であるカンプト
テシン誘導体の平均分子量（ＧＰＣ法で測定）は、多糖
類がデキストランである場合は、例えば、３０，０００
〜５００，０００、好ましくは６０，０００〜２００，
０００である。
テシン誘導体の平均分子量（ＧＰＣ法で測定）は、多糖
類がデキストランである場合は、例えば、３０，０００
〜５００，０００、好ましくは６０，０００〜２００，
０００である。
【００６１】本発明の有効成分であるカンプトテシン化
合物［Ｉ］は、公知化合物を含み（例えば、特開平１−
２７９８９１号、特開平５−２２２０４８号、特開平６
−８７７４６号、特開平６−２２８１４１号、特表平４
−５０３５０５号、特表平５−５０２０１７号等に記
載）、公知の方法で製造され、例えば、下記反応式１で
示す方法で製造される。
合物［Ｉ］は、公知化合物を含み（例えば、特開平１−
２７９８９１号、特開平５−２２２０４８号、特開平６
−８７７４６号、特開平６−２２８１４１号、特表平４
−５０３５０５号、特表平５−５０２０１７号等に記
載）、公知の方法で製造され、例えば、下記反応式１で
示す方法で製造される。
【００６２】
【化１０】
【００６３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
前記に同じ、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'はそれ
らのいずれかに含まれる置換基−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6中
のアミノ基、ピペラジノ基またはヒドロキシ基が保護さ
れている以外は、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ
5と同じである］ すなわち、アミノカルボニル化合物（１）を公知物質の
ピラノインドリジン（２）（ＥＰ−０２２０６０１−Ａ
を参照）とフリードランダー縮合反応として知られてい
る方法（オルガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）２８，ｐｐ３７〜２０２，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ． Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８２）を参照）によって縮合させ、つ
いで保護基を除去することによりカンプトテシン化合物
［Ｉ］を得る。
前記に同じ、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'はそれ
らのいずれかに含まれる置換基−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6中
のアミノ基、ピペラジノ基またはヒドロキシ基が保護さ
れている以外は、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ
5と同じである］ すなわち、アミノカルボニル化合物（１）を公知物質の
ピラノインドリジン（２）（ＥＰ−０２２０６０１−Ａ
を参照）とフリードランダー縮合反応として知られてい
る方法（オルガニック・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）２８，ｐｐ３７〜２０２，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ． Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９８２）を参照）によって縮合させ、つ
いで保護基を除去することによりカンプトテシン化合物
［Ｉ］を得る。
【００６４】なお、上記の製法において、Ｒ1'〜Ｒ5'の
いずれかに含まれる式：−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6基は、ｍ
が１、ｎが１の場合には、該フリードランダー縮合反応
後に導入することもできる。すなわち、出発化合物
（１）の代わりに、該化合物（１）において対応する基
が水酸基（ＨＯ−）またはアミノ基（Ｈ2Ｎ−）である
化合物を用い、それを化合物（２）とフリードランダー
縮合反応に付し、ついで得られた縮合生成物に、式：Ｒ
6'−Ａｌｋm−ＯＨ（Ｒ6'は保護されたアミノ基、ピペ
ラジノ基またはヒドロキシ基、Ａｌｋおよびｍは前記に
同じ）で示される保護されたアミノアルカノールまたは
ヒドロキシアルカノールまたはそれらの反応性誘導体
（例えば、保護されたアミノアルキルハライド、保護さ
れたヒドロキシアルキルハライド）を作用させ、ついで
保護基を除去することにより所望の化合物［Ｉ］を得
る。
いずれかに含まれる式：−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6基は、ｍ
が１、ｎが１の場合には、該フリードランダー縮合反応
後に導入することもできる。すなわち、出発化合物
（１）の代わりに、該化合物（１）において対応する基
が水酸基（ＨＯ−）またはアミノ基（Ｈ2Ｎ−）である
化合物を用い、それを化合物（２）とフリードランダー
縮合反応に付し、ついで得られた縮合生成物に、式：Ｒ
6'−Ａｌｋm−ＯＨ（Ｒ6'は保護されたアミノ基、ピペ
ラジノ基またはヒドロキシ基、Ａｌｋおよびｍは前記に
同じ）で示される保護されたアミノアルカノールまたは
ヒドロキシアルカノールまたはそれらの反応性誘導体
（例えば、保護されたアミノアルキルハライド、保護さ
れたヒドロキシアルキルハライド）を作用させ、ついで
保護基を除去することにより所望の化合物［Ｉ］を得
る。
【００６５】上記の方法において用いられる出発化合物
（１）は、例えば、下記反応式２に示される方法で製造
される。
（１）は、例えば、下記反応式２に示される方法で製造
される。
【００６６】
【化１１】
【００６７】［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ
5'は前記に同じ］ すなわち、ヒドロキシ化合物（ａ）を酸化剤、例えば、
ピリジニウムジクロメートで処理して、ケトン化合物
（ｂ）とし、ついでこれを適当な触媒、例えば、パラジ
ウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下に接触還元することに
より、化合物（１）を得る。
5'は前記に同じ］ すなわち、ヒドロキシ化合物（ａ）を酸化剤、例えば、
ピリジニウムジクロメートで処理して、ケトン化合物
（ｂ）とし、ついでこれを適当な触媒、例えば、パラジ
ウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）の存在下に接触還元することに
より、化合物（１）を得る。
【００６８】また、上記ヒドロキシ化合物（ａ）におい
て、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'のいずれかに含
まれる−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6はｍが１、ｎが１の場合に
は、対応する基が水酸基（ＨＯ−）またはアミノ基（Ｈ
2Ｎ−）である化合物と一般式：
て、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'のいずれかに含
まれる−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6はｍが１、ｎが１の場合に
は、対応する基が水酸基（ＨＯ−）またはアミノ基（Ｈ
2Ｎ−）である化合物と一般式：
【００６９】
【化１２】
【００７０】［式中、ＡｌｋおよびＲ6は前記に同じ］
で示される化合物またはその反応性誘導体（例えば、置
換アルキルハライド）と反応させることにより、製造す
ることができる。
で示される化合物またはその反応性誘導体（例えば、置
換アルキルハライド）と反応させることにより、製造す
ることができる。
【００７１】
【実験例】 実験例１〔ヒト乳癌ＭＸ−１細胞に対する作用〕 継代ＭＸ−１担癌ヌードマウスから腫瘍を摘出後細切
し、約３ｍｍ角の腫瘍組織片を作製し、８週齢雄性ヌー
ドマウスの腹側部皮下に移植する。腫瘍の長径及び短径
を計測し、下式（１）に従って求めた推定腫瘍体積が１
００−３００ｍｍ3の範囲に増殖した時点（移植後１１
日目）で一群５匹とし、治療開始する。投与検体は、対
応するカンプトテシン化合物［Ｉ］［Ｒ6が式：−ＮＨ2
である場合には、塩酸塩］に換算して、生理食塩水に溶
解し、単回で静脈内投与する。検体投与後３１日まで経
日的に腫瘍の長径及び短径を測定し、下式（１）に従
い、マウス１匹毎に推定腫瘍体積を計算する。マウス１
匹毎に各計測日の相対腫瘍体積比（投与開始日の腫瘍体
積に対する各計測日の腫瘍体積比）を計算し、経日的に
各群の平均相対腫瘍体積比を求め、実験期間中の腫瘍の
増殖抑制率を下式（２）に従い、算出する。各投与検体
の最大増殖抑制率％（実験期間中に算出した該増殖抑制
率のうち各投与検体において最大となったもの）は、下
記第１表記載の通りである。
し、約３ｍｍ角の腫瘍組織片を作製し、８週齢雄性ヌー
ドマウスの腹側部皮下に移植する。腫瘍の長径及び短径
を計測し、下式（１）に従って求めた推定腫瘍体積が１
００−３００ｍｍ3の範囲に増殖した時点（移植後１１
日目）で一群５匹とし、治療開始する。投与検体は、対
応するカンプトテシン化合物［Ｉ］［Ｒ6が式：−ＮＨ2
である場合には、塩酸塩］に換算して、生理食塩水に溶
解し、単回で静脈内投与する。検体投与後３１日まで経
日的に腫瘍の長径及び短径を測定し、下式（１）に従
い、マウス１匹毎に推定腫瘍体積を計算する。マウス１
匹毎に各計測日の相対腫瘍体積比（投与開始日の腫瘍体
積に対する各計測日の腫瘍体積比）を計算し、経日的に
各群の平均相対腫瘍体積比を求め、実験期間中の腫瘍の
増殖抑制率を下式（２）に従い、算出する。各投与検体
の最大増殖抑制率％（実験期間中に算出した該増殖抑制
率のうち各投与検体において最大となったもの）は、下
記第１表記載の通りである。
【００７２】
【数２】
【００７３】
【数３】
【００７４】
【表１】
【００７５】
製造例１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【００７６】
【化１３】
【００７７】［以下、「ＣＭ−Ｄｅｘｔｒａｎ・Ｎａ」
はカルボキシメチルデキストラン・ナトリウム塩を表
す。］ （１）３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノ
ールの合成 ３−アミノプロパノール６．０ｇを塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し、氷冷撹拌下にて、ジ−ｔ−ブチルジカルボ
ネート１８．３ｇを滴下する。室温下１２時間撹拌後、
反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して、無色油状の標記化合物１３．
９８ｇを得る。
はカルボキシメチルデキストラン・ナトリウム塩を表
す。］ （１）３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノ
ールの合成 ３−アミノプロパノール６．０ｇを塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し、氷冷撹拌下にて、ジ−ｔ−ブチルジカルボ
ネート１８．３ｇを滴下する。室温下１２時間撹拌後、
反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して、無色油状の標記化合物１３．
９８ｇを得る。
【００７８】収率：９９．９％ ＩＲ（ｎｅａｔ）：νmax cm-1＝３３８０，１７９０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝１７６（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．
０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） （２）３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル
トシレートの合成 ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノール１
０．０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌
下にてトリエチルアミン８．６６ｇおよびトシルクロリ
ド１６．３ｇを加え、反応混合物を室温下一晩撹拌す
る。反応混合物を濃縮し、残渣を水−酢酸エチルに溶解
後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製して、淡黄色油状の標
記化合物１５．３７ｇを得る。
（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．
０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚおよび６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） （２）３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル
トシレートの合成 ３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノール１
０．０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌
下にてトリエチルアミン８．６６ｇおよびトシルクロリ
ド１６．３ｇを加え、反応混合物を室温下一晩撹拌す
る。反応混合物を濃縮し、残渣を水−酢酸エチルに溶解
後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製して、淡黄色油状の標
記化合物１５．３７ｇを得る。
【００７９】収率：８２％ ＩＲ（ｎｅａｔ）：νmax cm-1＝３４００，３３４０，
１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３５２（［Ｍ＋Ｎａ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４２
（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．
４５（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），
４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５−４．６５
（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ） （３）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成 １，５−ジヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン２．０ｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７３，１６（３），２５４）を乾燥ジメチル
ホルムアミド８０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２当量、
ヨウ化ナトリウム１．４当量および３−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル トシレート１．４当量を
加える。反応混合物を５０℃にて２４時間撹拌後、酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製して、淡黄色無定型粉末状の標記化合物
３．０５ｇを得る。
１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３５２（［Ｍ＋Ｎａ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４２
（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．
４５（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２２（２Ｈ，ｍ），
４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５−４．６５
（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ） （３）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成 １，５−ジヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン２．０ｇ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９７３，１６（３），２５４）を乾燥ジメチル
ホルムアミド８０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２当量、
ヨウ化ナトリウム１．４当量および３−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル トシレート１．４当量を
加える。反応混合物を５０℃にて２４時間撹拌後、酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製して、淡黄色無定型粉末状の標記化合物
３．０５ｇを得る。
【００８０】収率：８７％ ＩＲ（Ｍｅｌｔ）：νmax cm-1＝３３６０，１６９５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３８４（［Ｍ＋ＮＨ4］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．３６
（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．
５２−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．
１２−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （４）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−８−ニトロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン２．４６ｇを乾燥塩化
メチレン１１０ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブス３
Ａ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｈｉｅｖｅｓ ３Ａ）６．
７３ｇおよびピリジニウムジクロロクロメート１．５当
量を加え、加熱還流する。反応終了後、反応混合物にエ
ーテルを加えて希釈し、不溶物をセライトで濾過して除
き、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製して無色粉末状の標記化合物１．８７ｇ
を得る。
（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．
５２−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．
１２−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （４）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−８−ニトロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン２．４６ｇを乾燥塩化
メチレン１１０ｍｌに溶解し、モレキュラーシーブス３
Ａ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｈｉｅｖｅｓ ３Ａ）６．
７３ｇおよびピリジニウムジクロロクロメート１．５当
量を加え、加熱還流する。反応終了後、反応混合物にエ
ーテルを加えて希釈し、不溶物をセライトで濾過して除
き、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製して無色粉末状の標記化合物１．８７ｇ
を得る。
【００８１】融点：７６〜７７℃ 収率：７６％ ＩＲ（Ｍｅｌｔ）：νmax cm-1＝３５５０，１７００ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３８２（［Ｍ＋ＮＨ4］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．
６８−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，
ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （５）８−アミノ−５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）プロピルオキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−オン３．５５ｇをエタノール１６０
ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ４２０ｍｇを加え、水素
雰囲気下、１．５時間撹拌する。触媒を濾過して除き、
濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルガラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して黄色油状の粗生成物３．５６ｇ
を得る。
（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．
６８−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，
ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （５）８−アミノ−５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）プロピルオキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−オン３．５５ｇをエタノール１６０
ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ４２０ｍｇを加え、水素
雰囲気下、１．５時間撹拌する。触媒を濾過して除き、
濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルガラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製して黄色油状の粗生成物３．５６ｇ
を得る。
【００８２】該粗生成物を精製して黄色粉末状の標記化
合物２．７０ｇを得る。
合物２．７０ｇを得る。
【００８３】融点：１１２〜１１５℃ 収率：８３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３４４０，３３４
０，１７００，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３３５（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．
６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８５
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） （６）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 ８−アミノ−５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−オン２．０３ｇをエタノール８５ｍ
ｌに溶解し、（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インド
リジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン８００ｍｇお
よびｐ−トルエンスルホン酸５８ｍｇを加え、１７時間
加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精
製して淡黄色粉末状の標記化合物８５０ｍｇを得る。
０，１７００，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３３５（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４５
（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．
６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８５
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ） （６）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 ８−アミノ−５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−オン２．０３ｇをエタノール８５ｍ
ｌに溶解し、（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インド
リジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン８００ｍｇお
よびｐ−トルエンスルホン酸５８ｍｇを加え、１７時間
加熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精
製して淡黄色粉末状の標記化合物８５０ｍｇを得る。
【００８４】融点：２２５〜２２７℃（分解） 収率：５０％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３４４０，３３２
５，１７５０，１７４０，１６５５，１６２０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５６２（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．８２−２．１８（６Ｈ，ｍ），３．０６−
３．１３（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．７９（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，
ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （７）１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９
−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の
合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン８３６ｍｇをジオキサン３０ｍｌに懸濁
し、氷冷下撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン１５ｍ
ｌを滴下する。反応混合物を室温下撹拌し、反応終了
後、イソプロピルエーテルを加え、撹拌する。析出する
粉末を濾取し、エーテル洗浄後、減圧乾燥し得られた黄
色粉末を水に溶解し、凍結乾燥して黄色粉末状の標記化
合物６２０ｍｇを得る。
５，１７５０，１７４０，１６５５，１６２０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５６２（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．８２−２．１８（６Ｈ，ｍ），３．０６−
３．１３（４Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．７９（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），４．９（１Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，
ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．７５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （７）１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９
−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の
合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン８３６ｍｇをジオキサン３０ｍｌに懸濁
し、氷冷下撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン１５ｍ
ｌを滴下する。反応混合物を室温下撹拌し、反応終了
後、イソプロピルエーテルを加え、撹拌する。析出する
粉末を濾取し、エーテル洗浄後、減圧乾燥し得られた黄
色粉末を水に溶解し、凍結乾燥して黄色粉末状の標記化
合物６２０ｍｇを得る。
【００８５】融点：１９４℃以上（分解） 収率：８４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝１７４０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４６２（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８１−１．９
４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），
３．０１−３．１４（６Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．４３
（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９５−８．０８（３
Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） （８）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プ
ロピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−
カンプトテシンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９−トリ
メチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１５８ｍ
ｇとジイソプロピルエチルアミン４９ｍｇを撹拌下、ジ
メチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、これにｔ−ブトキ
シカルボニル−グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ルグリシン２７８ｍｇおよびＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド１４３ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶
解した溶液を加えて、さらに氷冷下撹拌しながら１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１８３ｍｇを加え、１６時間室温下撹拌す
る。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、淡
黄色粉末状の標記化合物２８５ｍｇを得る。
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８１−１．９
４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１５（４Ｈ，ｍ），
３．０１−３．１４（６Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．４３
（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９５−８．０８（３
Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） （８）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プ
ロピルオキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−
カンプトテシンの合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９−トリ
メチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１５８ｍ
ｇとジイソプロピルエチルアミン４９ｍｇを撹拌下、ジ
メチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、これにｔ−ブトキ
シカルボニル−グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ルグリシン２７８ｍｇおよびＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド１４３ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶
解した溶液を加えて、さらに氷冷下撹拌しながら１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１８３ｍｇを加え、１６時間室温下撹拌す
る。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、淡
黄色粉末状の標記化合物２８５ｍｇを得る。
【００８６】収率：定量的収率 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３２９０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８８０（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．０２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（５Ｈ，
ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６
０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１１
（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．
８５（１Ｈ，ｂｒｔ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１
８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） （９）１０−［３’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−７，９
−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の
合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリ
シル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プロピル
オキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン２７３ｍｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し、氷
冷下撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン１５ｍｌを滴
下する。反応混合物を室温下撹拌し、反応終了後イソプ
ロピルエーテルを加え、撹拌、析出する粉末を濾取す
る。得られた粉末をエーテル洗浄後、減圧乾燥し、得ら
れた黄色粉末を水に溶解後、凍結乾燥して黄色粉末状の
標記化合物２１０ｍｇを得る。
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，
ｓ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２−
２．１０（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（５Ｈ，
ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび５Ｈ
ｚ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６
０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），４．５０−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１１
（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．
８５（１Ｈ，ｂｒｔ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１
８−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ） （９）１０−［３’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−７，９
−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の
合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリ
シル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プロピル
オキシ］−７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプ
トテシン２７３ｍｇをジオキサン１０ｍｌに溶解し、氷
冷下撹拌しながら１８％塩酸−ジオキサン１５ｍｌを滴
下する。反応混合物を室温下撹拌し、反応終了後イソプ
ロピルエーテルを加え、撹拌、析出する粉末を濾取す
る。得られた粉末をエーテル洗浄後、減圧乾燥し、得ら
れた黄色粉末を水に溶解後、凍結乾燥して黄色粉末状の
標記化合物２１０ｍｇを得る。
【００８７】融点：１７４℃以上（分解） 収率：８３％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３１９０，１７４
５，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７８０（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６−１．３２
（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．
７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），
２．９８−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６
（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．８８（６Ｈ，ｍ），４．
２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４５−４．５４
（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．１１−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３５
（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１９（３Ｈ，ｂ
ｒ），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ） 以上の合成により得た、アミノ基を有するカンプトテシ
ン化合物をカルボキシメチルデキストラン（以下、ＣＭ
−デキストラン）などカルボキシル基を持つ多糖類と縮
合することによりカンプトテシン誘導体へ導くことがで
きる。縮合反応は水溶性カルボジイミド（１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン）等の縮合剤の存在下にて水または
水−有機溶媒混合溶媒中にて行うことができる。
５，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７８０（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６−１．３２
（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．
７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），
２．９８−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６
（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．８８（６Ｈ，ｍ），４．
２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４５−４．５４
（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．４３（２
Ｈ，ｓ），７．１１−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３５
（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１９（３Ｈ，ｂ
ｒ），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ） 以上の合成により得た、アミノ基を有するカンプトテシ
ン化合物をカルボキシメチルデキストラン（以下、ＣＭ
−デキストラン）などカルボキシル基を持つ多糖類と縮
合することによりカンプトテシン誘導体へ導くことがで
きる。縮合反応は水溶性カルボジイミド（１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン）等の縮合剤の存在下にて水または
水−有機溶媒混合溶媒中にて行うことができる。
【００８８】（１０）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩５００ｍｇ（ＣＭ化
度＝０．５）を水２０ｍｌに溶解し、１０℃以下にて撹
拌しながら１０−［３’−（グリシルグリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−
７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩５０ｍｇを加える。１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５ｇを加
え、その間反応液のｐＨを０．１Ｎ塩酸を用いて６．５
〜７．０に保つ。１０℃以下にて撹拌しながら２時間反
応後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９に調
整する。反応混合物をイオン交換カラムクロマトグラフ
ィー（ＢｉｏＲａｄＡＧＭＰ−５０、３０ｍｌ、Ｎａ
型）で精製し、目的物を含む分画３０ｍｌに３Ｍ食塩水
１．２ｍｌを加え、エタノール１５０ｍｌ中に注ぐ。沈
殿を遠心分離し、水２０ｍｌを加え濾過する。濾液に３
Ｍ食塩水０．４ｍｌを加え、エタノール８０ｍｌに撹拌
下加えて、沈殿生成させる。沈殿を遠心分離して集め、
溶媒洗浄後、減圧乾燥して前記化１３で示されるカンプ
トテシン誘導体４１５ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける
吸収により求めた薬物（１−（７）で得られる化合物；
１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９−トリ
メチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩）含量は
４．４％である。ゲル浸透カラムクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）による分析の結果、求められる平均分子量は
１６０，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５７である
（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ（東ソー社
製）、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０））。
度＝０．５）を水２０ｍｌに溶解し、１０℃以下にて撹
拌しながら１０−［３’−（グリシルグリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−
７，９−トリメチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩
酸塩５０ｍｇを加える。１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５ｇを加
え、その間反応液のｐＨを０．１Ｎ塩酸を用いて６．５
〜７．０に保つ。１０℃以下にて撹拌しながら２時間反
応後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９に調
整する。反応混合物をイオン交換カラムクロマトグラフ
ィー（ＢｉｏＲａｄＡＧＭＰ−５０、３０ｍｌ、Ｎａ
型）で精製し、目的物を含む分画３０ｍｌに３Ｍ食塩水
１．２ｍｌを加え、エタノール１５０ｍｌ中に注ぐ。沈
殿を遠心分離し、水２０ｍｌを加え濾過する。濾液に３
Ｍ食塩水０．４ｍｌを加え、エタノール８０ｍｌに撹拌
下加えて、沈殿生成させる。沈殿を遠心分離して集め、
溶媒洗浄後、減圧乾燥して前記化１３で示されるカンプ
トテシン誘導体４１５ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける
吸収により求めた薬物（１−（７）で得られる化合物；
１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−７，９−トリ
メチレン−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩）含量は
４．４％である。ゲル浸透カラムクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）による分析の結果、求められる平均分子量は
１６０，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．５７である
（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ（東ソー社
製）、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０））。
【００８９】製造例２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【００９０】
【化１４】
【００９１】（１）７−（４’−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシ
ル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチレンジオキ
シ−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 製造例１−（８）と同様にして７−ピペラジノメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプト
テシン塩酸塩４５０ｍｇとｔ−ブトキシカルボニル−グ
リシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量
より黄色粉末状の標記化合物５１８ｍｇを得る。
ニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシ
ル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチレンジオキ
シ−（２０Ｓ）−カンプトテシンの合成 製造例１−（８）と同様にして７−ピペラジノメチル−
１０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプト
テシン塩酸塩４５０ｍｇとｔ−ブトキシカルボニル−グ
リシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量
より黄色粉末状の標記化合物５１８ｍｇを得る。
【００９２】収率：７４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３２８０，１７５
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝９２３（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，
ｓ），１．８５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６
（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および４．５Ｈｚ），３．３−３．６（６Ｈ，ｍ），
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１Ｈｚおよび５．５Ｈ
ｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚおよび５．
５Ｈｚ），３．９−４．１（４Ｈ，ｍ），４．４４（４
Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，
ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１−７．３
（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１
Ｈ，ｓ），７．８−７．９（１Ｈ，ｂｒ），８．０５−
８．２（２Ｈ，ｍ） （２）７−（４’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニル
アラニルグリシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−
エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
の合成 製造例１−（９）と同様にして、７−（４’−（ｔ−ブ
トキシカルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニルグリシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチ
レンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン４７８ｍｇ
より黄色粉末状の標記化合物４０９ｍｇを得る。
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝９２３（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，
ｓ），１．８５−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６
（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および４．５Ｈｚ），３．３−３．６（６Ｈ，ｍ），
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１Ｈｚおよび５．５Ｈ
ｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚおよび５．
５Ｈｚ），３．９−４．１（４Ｈ，ｍ），４．４４（４
Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，
ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１−７．３
（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１
Ｈ，ｓ），７．８−７．９（１Ｈ，ｂｒ），８．０５−
８．２（２Ｈ，ｍ） （２）７−（４’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニル
アラニルグリシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−
エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩
の合成 製造例１−（９）と同様にして、７−（４’−（ｔ−ブ
トキシカルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニルグリシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチ
レンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン４７８ｍｇ
より黄色粉末状の標記化合物４０９ｍｇを得る。
【００９３】融点：２３７−２３９℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３２５０，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８２３（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９９（２
Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび
１０Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよ
び４Ｈｚ），３．１−４．３（１６Ｈ，ｍ），４．４７
（４Ｈ，ｓ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．
４４（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１５−
７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０
５（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．２０（３Ｈ，ｂｒ），
８．２９（１Ｈ，ｂｒ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 製造例１−（１０）と同様にして、ＣＭ−デキストラン
・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）１．２ｇと７−
（４’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグ
リシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチレンジ
オキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１６８ｍｇ
より淡黄色粉末状の前記化１４で示されるカンプトテシ
ン誘導体７９８ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収に
より求めた薬物（７−ピペラジノメチル−１０，１１−
エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩）含量は１．１％である。ゲル浸透カラムクロマトグ
ラフィー（ＧＰＣ）により分析の結果、求められる平均
分子量は１６９，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．３
２である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ（東ソ
ー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０））。
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８２３（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９９（２
Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび
１０Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよ
び４Ｈｚ），３．１−４．３（１６Ｈ，ｍ），４．４７
（４Ｈ，ｓ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．
４４（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．１５−
７．３２（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．０
５（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．２０（３Ｈ，ｂｒ），
８．２９（１Ｈ，ｂｒ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 製造例１−（１０）と同様にして、ＣＭ−デキストラン
・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．５）１．２ｇと７−
（４’−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグ
リシル）ピペラジノ）メチル−１０，１１−エチレンジ
オキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１６８ｍｇ
より淡黄色粉末状の前記化１４で示されるカンプトテシ
ン誘導体７９８ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収に
より求めた薬物（７−ピペラジノメチル−１０，１１−
エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸
塩）含量は１．１％である。ゲル浸透カラムクロマトグ
ラフィー（ＧＰＣ）により分析の結果、求められる平均
分子量は１６９，０００、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１．３
２である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ（東ソ
ー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０））。
【００９４】製造例３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【００９５】
【化１５】
【００９６】（１）７−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル）ア
ミノメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 製造例１−（８）と同様にして７−アミノメチル−１
０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン塩酸塩２２２ｍｇとｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量より
黄色粉末状の標記化合物２３２ｍｇを得る。
グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル）ア
ミノメチル−１０，１１−エチレンジオキシ−（２０
Ｓ）−カンプトテシンの合成 製造例１−（８）と同様にして７−アミノメチル−１
０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテ
シン塩酸塩２２２ｍｇとｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量より
黄色粉末状の標記化合物２３２ｍｇを得る。
【００９７】収率：５８％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νmax cm-1＝３２８５，１７５
０，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８５４（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，
ｓ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），３．
４−３．８（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（１Ｈ，
ｍ），４．４２（４Ｈ，ｓ），４．６６−４．８２（２
Ｈ，ｍ），５．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１
２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９
１（１Ｈ，ｂｒ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），８．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５
８（１Ｈ，ｍ） （２）７−Ｎ−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニルグリシル）アミノメチル−１０，１１−エチレンジ
オキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１−（９）と同様にして、７−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル
グリシル）アミノメチル−１０，１１−エチレンジオキ
シ−（２０Ｓ）−カンプトテシン２０３ｍｇより黄色粉
末状の標記化合物１６４ｍｇを得る。
０，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８５４（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，
ｓ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび１０Ｈｚ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚおよび４．５Ｈｚ），３．
４−３．８（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．５０（１Ｈ，
ｍ），４．４２（４Ｈ，ｓ），４．６６−４．８２（２
Ｈ，ｍ），５．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１
２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），
７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９
１（１Ｈ，ｂｒ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），８．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５
８（１Ｈ，ｍ） （２）７−Ｎ−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニルグリシル）アミノメチル−１０，１１−エチレンジ
オキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 製造例１−（９）と同様にして、７−Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル
グリシル）アミノメチル−１０，１１−エチレンジオキ
シ−（２０Ｓ）−カンプトテシン２０３ｍｇより黄色粉
末状の標記化合物１６４ｍｇを得る。
【００９８】融点：＞２１１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３２２０，１７４
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．９３
（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および４Ｈｚ），３．６−４．５５（７Ｈ，ｍ），４．
４２（４Ｈ，ｓ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．１
３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０
３−８．１６（３Ｈ，ｂｒ），８．３４−８．４０（２
Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．７３（２Ｈ，
ｂｒ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．
５）７７２ｍｇを水５０ｍｌに溶解し、ジメチルホルム
アミド２５ｍｌを加える。氷冷下撹拌し、７−（Ｎ−
（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル）
アミノメチル）−１０，１１−エチレンジオキシ−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１０６ｍｇおよび２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ
ノン１．５７ｇを加える。一夜反応後、反応混合物をエ
タノール４５０ｍｌに加えて沈殿生成し、製造例１−
（１０）と同様に処理して、淡黄色粉末状の前記化１５
で示されるカンプトテシン誘導体５４５ｍｇを得る。３
７５ｎｍにおける吸収により求めた薬物（７−アミノメ
チル−１０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩）含量は５．５％である。ゲル浸透
カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分析の結
果、求められる平均分子量は１６５，０００、多分散度
Ｍｗ／Ｍｎは１．４０である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０
００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０））。
５，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．９３
（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および４Ｈｚ），３．６−４．５５（７Ｈ，ｍ），４．
４２（４Ｈ，ｓ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），７．１
３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．０
３−８．１６（３Ｈ，ｂｒ），８．３４−８．４０（２
Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），８．７３（２Ｈ，
ｂｒ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．
５）７７２ｍｇを水５０ｍｌに溶解し、ジメチルホルム
アミド２５ｍｌを加える。氷冷下撹拌し、７−（Ｎ−
（グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル）
アミノメチル）−１０，１１−エチレンジオキシ−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩１０６ｍｇおよび２−エ
トキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキ
ノン１．５７ｇを加える。一夜反応後、反応混合物をエ
タノール４５０ｍｌに加えて沈殿生成し、製造例１−
（１０）と同様に処理して、淡黄色粉末状の前記化１５
で示されるカンプトテシン誘導体５４５ｍｇを得る。３
７５ｎｍにおける吸収により求めた薬物（７−アミノメ
チル−１０，１１−エチレンジオキシ−（２０Ｓ）−カ
ンプトテシン塩酸塩）含量は５．５％である。ゲル浸透
カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分析の結
果、求められる平均分子量は１６５，０００、多分散度
Ｍｗ／Ｍｎは１．４０である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０
００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０））。
【００９９】製造例４ １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）−
カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド ジメ
チルアセタールの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール３．０ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０
ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム３．１５ｇおよび炭酸
カリウム１．９３ｇ並びに３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル トシレート６．９５ｇを加える。
５０℃にて３時間撹拌後、室温に戻して酢酸エチルを加
える。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色油状の標記化
合物５．２２ｇを定量的に得る。
カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
プロピルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド ジメ
チルアセタールの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール３．０ｇを乾燥ジメチルホルムアミド５０
ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム３．１５ｇおよび炭酸
カリウム１．９３ｇ並びに３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル トシレート６．９５ｇを加える。
５０℃にて３時間撹拌後、室温に戻して酢酸エチルを加
える。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して、淡黄色油状の標記化
合物５．２２ｇを定量的に得る。
【０１００】ＩＲ（Ｎｅａｔ）：νma xcm-1＝３３６
０，１７１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３９３（［Ｍ＋Ｎａ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６
Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６
Ｈｚ），３．４４（６Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），４．７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１
Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３
Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （２）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール１２７０ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、
１０％パラジウム−炭素１２０ｍｇを加えて、水素雰囲
気下で１．５時間撹拌する。反応混合物から触媒を濾過
して除き、濾液に（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エ
チル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］イ
ンドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン３００ｍ
ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸２２ｍｇを加えて一夜
室温にて撹拌する。反応混合物から溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し
て、淡黄色粉末状の標記化合物２０４ｍｇを得る。
０，１７１０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝３９３（［Ｍ＋Ｎａ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．４４
（９Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６
Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚおよび６
Ｈｚ），３．４４（６Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），４．７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１
Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび３
Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） （２）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 ５−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピ
ルオキシ］−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール１２７０ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、
１０％パラジウム−炭素１２０ｍｇを加えて、水素雰囲
気下で１．５時間撹拌する。反応混合物から触媒を濾過
して除き、濾液に（４Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エ
チル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］イ
ンドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン３００ｍ
ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸２２ｍｇを加えて一夜
室温にて撹拌する。反応混合物から溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し
て、淡黄色粉末状の標記化合物２０４ｍｇを得る。
【０１０１】融点：２２３−２２４℃（分解） 収率：３４％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３３６０，１７５
０，１６９０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５２２（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび６．５Ｈｚ），２．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．
４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２
４（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ） （３）１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン３５２ｍｇ
を乾燥ジオキサン−エタノール（７ｍｌ−１ｍｌ）に溶
解し、氷冷撹拌下、この溶液に１９％塩酸−ジオキサン
５ｍｌを加える。反応混合物を室温で撹拌後、さらにイ
ソプロピルエーテル１０ｍｌを加え、析出する粉末を濾
取後、洗浄して、黄色粉末状の標記化合物３３９ｍｇを
得る。
０，１６９０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝５２２（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δTMS＝１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，
ｓ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび６．５Ｈｚ），２．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび６Ｈｚ），３．
４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２
４（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚおよび３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．
０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ） （３）１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン３５２ｍｇ
を乾燥ジオキサン−エタノール（７ｍｌ−１ｍｌ）に溶
解し、氷冷撹拌下、この溶液に１９％塩酸−ジオキサン
５ｍｌを加える。反応混合物を室温で撹拌後、さらにイ
ソプロピルエーテル１０ｍｌを加え、析出する粉末を濾
取後、洗浄して、黄色粉末状の標記化合物３３９ｍｇを
得る。
【０１０２】融点：２１４−２１８℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３４７０，３２８
０，１７４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４２２（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９
５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），
２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４２
（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．
５５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），８．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．５４（１Ｈ，
ｓ） 製造例５ １０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）−
カンプトテシン塩酸塩３２５ｍｇを乾燥ジメチルホルム
アミド１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に４当
量のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、２当量のジイソプ
ロピルエチルアミン、２当量のＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリ
シンおよび４当量の１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応
混合物を室温で一晩撹拌後溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、黄色
粉末状の標記化合物５９７ｍｇを定量的に得る。
０，１７４５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４２２（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０−１．９
５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），
２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４２
（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．
５５（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），８．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．５４（１Ｈ，
ｓ） 製造例５ １０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−グリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２０
Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 （１）１０−［３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミ
ノ）プロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシンの
合成 １０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）−
カンプトテシン塩酸塩３２５ｍｇを乾燥ジメチルホルム
アミド１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に４当
量のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、２当量のジイソプ
ロピルエチルアミン、２当量のＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリ
シンおよび４当量の１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。反応
混合物を室温で一晩撹拌後溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、黄色
粉末状の標記化合物５９７ｍｇを定量的に得る。
【０１０３】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３２８
０，１７５０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８４０（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，
ｓ），１．８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．
８４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），
３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０
（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４４−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，
ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１２−７．２
７（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４８−
７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８
８−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．１２−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．５１
（１Ｈ，ｓ） （２）１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−（３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プロ
ピルオキシ）−（２０Ｓ）−カンプトテシン５８０ｍｇ
より製造例４−（３）と同様に処理して、黄色粉末状の
標記化合物４３８ｍｇを得る。
０，１７５０，１６６０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８４０（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，
ｓ），１．８−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．
８４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），
３．２４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０
（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．４４−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，
ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），
６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１２−７．２
７（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４８−
７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８
８−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．１２−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．５１
（１Ｈ，ｓ） （２）１０−［３’−（グリシル−グリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ］−（２
０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−（３’−（ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ）プロ
ピルオキシ）−（２０Ｓ）−カンプトテシン５８０ｍｇ
より製造例４−（３）と同様に処理して、黄色粉末状の
標記化合物４３８ｍｇを得る。
【０１０４】収率：８２％ 融点：１９４−１９９℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３１９０，１７４
５，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７４０（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−２．０３
（４Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および５Ｈｚ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５
２−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８３（４
Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４
８−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
１３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｓ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），８．０−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．３２−８．
４１（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） 製造例６ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
５，１６５０ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７４０（［Ｍ−Ｃｌ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−２．０３
（４Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚお
よび１０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ
および５Ｈｚ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５
２−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．８３（４
Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４
８−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），
５．４２（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
１３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｓ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），８．０−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．３２−８．
４１（２Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） 製造例６ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【０１０５】
【化１６】
【０１０６】ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ
化度＝０．５）５１３ｍｇを水５０ｍｌに溶解し、内温
１０℃以下に保ちながら、１０−［３’−（グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プ
ロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩７
７ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５４ｇを加える。内
温１０℃以下、ｐＨを０．２Ｎ塩酸を用いて６．０〜
６．５に保ちながら、２時間撹拌する。反応混合物をイ
オン交換カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏＲａｄＡＧ
ＭＰ−５０、３０ｍｌ、Ｎａ型）で精製して、目的物を
含む分画を濾過後、濾液にエタノールを加えて沈澱を分
取し、洗浄後、減圧乾燥して淡黄色粉末状複合体４９２
ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により求めた薬物
（１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）
−カンプトテシン塩酸塩）含量は２．８％である。ゲル
濾過カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析の
結果、求められる平均分子量は１７９，０００、多分散
度Ｍｗ／Ｍｎは１．４２である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４
０００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．０））。
化度＝０．５）５１３ｍｇを水５０ｍｌに溶解し、内温
１０℃以下に保ちながら、１０−［３’−（グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ）プ
ロピルオキシ］−（２０Ｓ）−カンプトテシン塩酸塩７
７ｍｇおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩１．５４ｇを加える。内
温１０℃以下、ｐＨを０．２Ｎ塩酸を用いて６．０〜
６．５に保ちながら、２時間撹拌する。反応混合物をイ
オン交換カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏＲａｄＡＧ
ＭＰ−５０、３０ｍｌ、Ｎａ型）で精製して、目的物を
含む分画を濾過後、濾液にエタノールを加えて沈澱を分
取し、洗浄後、減圧乾燥して淡黄色粉末状複合体４９２
ｍｇを得る。３８０ｎｍにおける吸収により求めた薬物
（１０−（３’−アミノプロピルオキシ）−（２０Ｓ）
−カンプトテシン塩酸塩）含量は２．８％である。ゲル
濾過カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析の
結果、求められる平均分子量は１７９，０００、多分散
度Ｍｗ／Ｍｎは１．４２である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４
０００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．０））。
【０１０７】製造例７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】（１）（９Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカル
ボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグルシ
ルアミノ）−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベ
ンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５
Ｈ）−ジオンの合成 製造例１−（８）と同様にして、（９Ｓ）−１−アミノ
−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄ
ｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ン塩酸塩１６６ｍｇと、２当量のｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンよ
り淡黄色不定形固体の標記化合物２４７ｍｇを得る。
ボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグルシ
ルアミノ）−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベ
ンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５
Ｈ）−ジオンの合成 製造例１−（８）と同様にして、（９Ｓ）−１−アミノ
−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄ
ｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ン塩酸塩１６６ｍｇと、２当量のｔ−ブトキシカルボニ
ルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンよ
り淡黄色不定形固体の標記化合物２４７ｍｇを得る。
【０１１０】収率：８２％ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３２９０，１７１
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８５４（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，
ｓ），１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．
３（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５−２．
８５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），３．
１５−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．８（６Ｈ，
ｍ），４．４−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２
Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．５５−５．６５
（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），
７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ），７．８−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１−８．
２（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．４
−８．５（１Ｈ，ｍ） （２）（９Ｓ）−１−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニルグルシルアミノ）−９−エチル−５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，
１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合成 製造例１−（９）と同様にして、上記（１）で得る化合
物２２０ｍｇより、淡黄色粉末状の標記化合物１９３ｍ
ｇを得る。
０，１６５５ Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝８５４（［Ｍ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，
ｓ），１．８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．
３（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５−２．
８５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），３．
１５−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．８（６Ｈ，
ｍ），４．４−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２
Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．５５−５．６５
（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．９９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），
７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ），７．８−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１−８．
２（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．４
−８．５（１Ｈ，ｍ） （２）（９Ｓ）−１−（グリシルグリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニルグルシルアミノ）−９−エチル−５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，
１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合成 製造例１−（９）と同様にして、上記（１）で得る化合
物２２０ｍｇより、淡黄色粉末状の標記化合物１９３ｍ
ｇを得る。
【０１１１】融点：＞１６５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：νma xcm-1＝３３５０，１７４
５，１６６０，１６１５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４
（［Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．９４
（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．
４１（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
５Ｈｚ），３．１５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５−
３．９１（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．５６（１Ｈ，
ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．５７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３０（５Ｈ，
ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），８．０−８．２（３Ｈ，ｂｒ），８．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），８．５０−８．６２（２Ｈ，ｍ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．６
５）２０００ｍｇと上記（２）で得る化合物１７０ｍｇ
を用いて、製造例３−（３）と同様に処理し、淡黄色粉
末状の所望のカンプトテシン誘導体１８０３ｍｇを得
る。３７６ｎｍにおける吸収により求めた薬物（（９
Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２
Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］イン
ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３［９Ｈ，
１５Ｈ］−ジオン塩酸塩）含量は３．０％である。ゲル
濾過カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析の
結果、求められる平均分子量は１８７，０００、多分散
度Ｍｗ／Ｍｎは１．５４である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４
０００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．０））。
５，１６６０，１６１５Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝７５４
（［Ｍ−Ｃｌ＋Ｈ］+） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δTMS＝０．
８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８０−１．９４
（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．
４１（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，９Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，
５Ｈｚ），３．１５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５−
３．９１（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．５６（１Ｈ，
ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．５７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３０（５Ｈ，
ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），８．０−８．２（３Ｈ，ｂｒ），８．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ），８．５０−８．６２（２Ｈ，ｍ） （３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩（ＣＭ化度＝０．６
５）２０００ｍｇと上記（２）で得る化合物１７０ｍｇ
を用いて、製造例３−（３）と同様に処理し、淡黄色粉
末状の所望のカンプトテシン誘導体１８０３ｍｇを得
る。３７６ｎｍにおける吸収により求めた薬物（（９
Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２
Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］イン
ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３［９Ｈ，
１５Ｈ］−ジオン塩酸塩）含量は３．０％である。ゲル
濾過カラムクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析の
結果、求められる平均分子量は１８７，０００、多分散
度Ｍｗ／Ｍｎは１．５４である（ＧＰＣ分析条件：Ｇ４
０００ＳＷＸＬ（東ソー社製）、０．２Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ＝７．０））。
【０１１２】製造例８〜２４ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表２記載
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【０１１３】
【表２】
【０１１４】［以下、「ＣＭ−Ｐｕｌｌｕｌａｎ・Ｎ
ａ」はカルボキシメチルプルラン・ナトリウム塩を表
す。］ 製造例２５〜４１ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表３記載
の化合物を得る。
ａ」はカルボキシメチルプルラン・ナトリウム塩を表
す。］ 製造例２５〜４１ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表３記載
の化合物を得る。
【０１１５】
【表３】
【０１１６】製造例４２〜５９ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表４記載
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】製造例６０〜７６ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表５記載
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【０１１９】
【表５】
【０１２０】製造例７７〜９３ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表６記載
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【０１２１】
【表６】
【０１２２】製造例９４〜１１０ 前記製造例１〜７のいづれかと同様にして下記表７記載
の化合物を得る。
の化合物を得る。
【０１２３】
【表７】
【０１２４】参考例１ （１）デキストラン［ファルマシア社製、Ｄｅｘｔｒａ
ｎ Ｔ−１１０、平均分子量：１００，０００（ＧＰ
Ｃ）法］２９ｇを水２９０ｍｌに溶解する。この溶液に
０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇを加え、
５℃で１夜撹拌する。反応混合物に酢酸を滴下してｐＨ
５とし、室温で更に３時間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７に調整し、激しく撹拌しながら、エタノー
ル１．２リットルを加える。静置して不溶物を沈殿させ
たのち、デカンテーションにより上澄みを除去し、残渣
を遠心分離する。残渣を水０．５リットルに溶解して凍
結乾燥し、白色粉末２６．３ｇを得る。
ｎ Ｔ−１１０、平均分子量：１００，０００（ＧＰ
Ｃ）法］２９ｇを水２９０ｍｌに溶解する。この溶液に
０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム１．４５ｇを加え、
５℃で１夜撹拌する。反応混合物に酢酸を滴下してｐＨ
５とし、室温で更に３時間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７に調整し、激しく撹拌しながら、エタノー
ル１．２リットルを加える。静置して不溶物を沈殿させ
たのち、デカンテーションにより上澄みを除去し、残渣
を遠心分離する。残渣を水０．５リットルに溶解して凍
結乾燥し、白色粉末２６．３ｇを得る。
【０１２５】（２）上記（１）で得られる白色粉末５０
ｇを水５００ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下で水酸化
ナトリウム２００ｇを加え、３０分間撹拌する。反応混
合物を室温に戻した後、モノクロロ酢酸（１１０ｇ）の
水（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１８時間撹拌
する。反応混合物を１０℃以下に冷却し、酢酸でｐＨ８
〜９に調整する。反応混合物を激しく撹拌しながら、メ
タノール８リットルを加え、不溶物を沈殿させる。不溶
物を濾取し、純水５リットルに溶解し、限外濾過で脱塩
する。得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮液を濾過後、エ
タノールを加え、析出沈殿物を濾取し、水性エタノー
ル、アセトンで洗浄後、室温および５０℃で減圧乾燥す
ることにより、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭ−
デキストラン）ナトリウム塩［カルボキシメチル化度
（中和滴定法）：０．５］５０．２ｇを得る。
ｇを水５００ｍｌに溶解し、この溶液に氷冷下で水酸化
ナトリウム２００ｇを加え、３０分間撹拌する。反応混
合物を室温に戻した後、モノクロロ酢酸（１１０ｇ）の
水（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１８時間撹拌
する。反応混合物を１０℃以下に冷却し、酢酸でｐＨ８
〜９に調整する。反応混合物を激しく撹拌しながら、メ
タノール８リットルを加え、不溶物を沈殿させる。不溶
物を濾取し、純水５リットルに溶解し、限外濾過で脱塩
する。得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮液を濾過後、エ
タノールを加え、析出沈殿物を濾取し、水性エタノー
ル、アセトンで洗浄後、室温および５０℃で減圧乾燥す
ることにより、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭ−
デキストラン）ナトリウム塩［カルボキシメチル化度
（中和滴定法）：０．５］５０．２ｇを得る。
【０１２６】参考例２ モノクロロ酢酸の使用量を変え、参考例１と同様に実施
することにより、カルボキシメチル化度が０．６５のＣ
Ｍ−デキストラン・ナトリウム塩を得る。
することにより、カルボキシメチル化度が０．６５のＣ
Ｍ−デキストラン・ナトリウム塩を得る。
【０１２７】
【発明の効果】本発明の有効成分であるカンプトテシン
誘導体は、ドラッグ・デリバリー・システムを利用する
ことにより、標的作用部位に多量かつ選択的に送達さ
れ、その部位で所望の薬理学的作用を発揮することがで
きるものである。すなわち、本発明の有効成分であるカ
ンプトテシン誘導体は、その親化合物であるカンプトテ
シン化合物に比べ、抗腫瘍作用が著しく増強されると共
に、その副作用が軽減された医薬品として極めて有用な
ものである。
誘導体は、ドラッグ・デリバリー・システムを利用する
ことにより、標的作用部位に多量かつ選択的に送達さ
れ、その部位で所望の薬理学的作用を発揮することがで
きるものである。すなわち、本発明の有効成分であるカ
ンプトテシン誘導体は、その親化合物であるカンプトテ
シン化合物に比べ、抗腫瘍作用が著しく増強されると共
に、その副作用が軽減された医薬品として極めて有用な
ものである。
【０１２８】このため、本発明の医薬組成物は、固形腫
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。
瘍［例えば、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌
（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺癌、
頭けい部癌、悪性リンパ腫等］、液性腫瘍（例えば、白
血病等）の治療薬に適用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｄ 491/22
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は（Ａ）Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２
つが互いに結合してアルキレン基を形成しているかまた
は２つとも水素原子であり、残りのＲ1〜Ｒ5のうち１つ
が−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6であり、他の２つが水素原子で
あるか、あるいは（Ｂ）Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つ
が互いに結合してアルキレン基を形成し、そのアルキレ
ン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−Ａｌｋm−Ｒ6が置
換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残りの３つが水素原子、アルキ
ル基またはハロゲン原子であることを表し、（Ａ）およ
び（Ｂ）におけるアルキレン基中の１つまたは２つのメ
チレン基は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えら
れていてもよく、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ａ
ｌｋはアルキレン基であり、Ｒ6は−ＮＨ2、 【化２】 または−ＯＨであり、ｍおよびｎは共に０または１であ
るか、ｍが１、ｎが０である］で示されるカンプトテシ
ン化合物［Ｉ］のＲ6とカルボキシル基を有する多糖類
とがアミノ酸またはペプチドを介して結合してなるカン
プトテシン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を
有効成分としてなる医薬組成物。 - 【請求項２】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド結合
し、このアミノ酸またはペプチドのカルボキシル基の全
部または一部と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸アミド結合ま
たはエステル結合してなる請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基とが酸ア
ミド結合し、このアミノ酸またはペプチドのＣ末端カル
ボキシル基と化合物［Ｉ］のＲ6とが酸アミド結合また
はエステル結合してなる請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 化合物［Ｉ］のＲ6が式：−ＮＨ2または 【化３】 であり、カルボキシル基を有する多糖類がカルボキシメ
チル化されたデキストランまたはプルランであり、両成
分がペプチドを介して結合してなる請求項３記載の医薬
組成物。 - 【請求項５】 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレ
ン基、Ｒ3が３−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5
が水素原子、（２）Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及び
Ｒ5が水素原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキ
シ基、（３）Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素
原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基、
（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ3が３−ア
ミノプロピルオキシ基、（５）Ｒ1及びＲ2が結合してア
ミノ置換トリメチレン基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素
原子、Ｒ5が水素原子、または（６）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及び
Ｒ5が水素原子、Ｒ2がアミノ基である請求項４記載の医
薬組成物。 - 【請求項６】 （１）Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレ
ン基、Ｒ3が３−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5
が水素原子、（２）Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5
が水素原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ
基、（３）Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレ
ン基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原
子、または（４）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ
2がアミノ基である請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌま
たはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリ
シン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリ
シル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェニルアラ
ニル−グリシンまたはＬまたはＤ−ロイシル−グリシン
である請求項５または６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌ−
フェニルアラニル−グリシンである請求項７記載の医薬
組成物。 - 【請求項９】 該ペプチドがグリシル−グリシンである
請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グ
リシンである請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グ
リシル−グリシンである請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 該ペプチドがＬまたはＤ−フェニルア
ラニル−グリシンである請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 多糖類のカルボキシメチル化度が０．
３以上０．８以下である請求項８、９、１０、１１また
は１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 抗腫瘍薬である請求項１、２、３、
４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３
記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器
癌（大腸癌、胃癌、すい癌等）、肝癌、腎癌、前立腺
癌、頭けい部癌、悪性リンパ腫、白血病の治療薬である
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３または１４記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10175240A JPH1171280A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-23 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16974697 | 1997-06-26 | ||
| JP9-169746 | 1997-06-26 | ||
| JP10175240A JPH1171280A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-23 | 医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171280A true JPH1171280A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=26492992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10175240A Pending JPH1171280A (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-23 | 医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1171280A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1080732A1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-03-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug composites |
| US10383878B2 (en) | 2014-04-10 | 2019-08-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-HER3 antibody-drug conjugate |
| WO2019189419A1 (ja) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | 持田製薬株式会社 | 抗癌剤結合アルギン酸誘導体 |
| US10973924B2 (en) | 2012-10-11 | 2021-04-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate |
| US11008398B2 (en) | 2013-12-25 | 2021-05-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-TROP2 antibody-drug conjugate |
| US11077202B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-CDH6 antibody and anti-CDH6 antibody-drug conjugate |
| US11185594B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate |
| US11273155B2 (en) | 2016-12-12 | 2022-03-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| US11318212B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-05-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US11584800B2 (en) | 2014-01-31 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method of treating cancer comprising administration of anti-HER2 antibody-drug conjugate |
| WO2023020605A1 (zh) * | 2021-08-19 | 2023-02-23 | 江苏先声药业有限公司 | 喜树碱衍生物、其药物组合物及其应用 |
| US11872289B2 (en) | 2018-05-18 | 2024-01-16 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-MUC1 antibody-drug conjugate |
| US11945882B2 (en) | 2017-08-31 | 2024-04-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing antibody-drug conjugate |
| US12220604B2 (en) | 2018-07-31 | 2025-02-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of metastatic brain tumor by administration of an antibody-drug conjugate |
| US12233155B2 (en) | 2017-05-15 | 2025-02-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Polynucleotides encoding antibodies which bind the EC3 domain of cadherin-6 (CDH6) and possess internalization ability |
-
1998
- 1998-06-23 JP JP10175240A patent/JPH1171280A/ja active Pending
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| US11795236B2 (en) | 2014-01-31 | 2023-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for treating cancer comprising administration of anti-HER2 antibody-drug conjugate |
| US11185594B2 (en) | 2014-04-10 | 2021-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | (Anti-HER2 antibody)-drug conjugate |
| US11298359B2 (en) | 2014-04-10 | 2022-04-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-HER3 antibody-drug conjugate |
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