KR100329340B1 - 선택된 탄산란탄 수화물을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

선택된 탄산란탄 수화물을 신부전 환자에서 과인산염혈증을 치료하기 위해 위장관에 투여할 수 있다.

Description

선택된 탄산란탄 수화물을 함유하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SELECTED LANTHANUM CARBONATE HYDRATES}

과인산염혈증은 투석장치를 사용하는 신부전 환자의 특정 문제이다. 종래의 투석은 혈액중의 인산염 레벨을 감소시키지 못하여 그 레벨이 조만간 상승되도록 한다. 알루미늄염 또는 칼슘염의 경구투여에 의해 인산염 레벨을 제어하는 것이 알려져 있다. 알루미늄의 독성 효과가 알려짐에 따라 알루미늄-의거 요법은 회피되는 경향이 있다. 칼슘염의 경우 칼슘은 소화관으로부터 다소 쉽게 흡수되고 그 다음에는 과칼슘혈증을 야기한다.

수화 세륨산화물은 투석동안 인산염을 결합시키기 위해 이온교환 칼럼에서 비드로서 사용될 수 있다고 제안되었다(Nakagawaet al, Trans Am Soc Intern Organs,31, (1985) 155-9). 일본 공개특허출원 61 004 529는 La, Ce 및 Y의 수화 산화물이 칼럼에 사용될 수 있다고 제안하여, 동일한 사상을 포함하는 것으로 보인다. 그러나 희토류는 일반적으로 Hodge-Sterner 분류시스템(Am Ind Hyg Assoc Quart,10, (1943), 93)에 따라 저독성의 것이라고 간주되고 있지만, 혈액 투석 시스템에서의 사용에 상당하는 혈관내(iv)투여시의 독성은 현저하고, 본 발명자들은 제안된 이온교환시스템 또는 그것의 어떤 개발이 널리 받아들여졌거나 또는 과인산염 혈증에 대해 임상시험되었다는 것을 알지 못한다.

세륨산화물 또는 옥살산염은 여러해전에는 여러 의학적 징후에 대해 투여되었으나 지금은 전혀 사용되지 않게 된 것으로 보인다.

일본 공개특허출원번호 62-145024(Asahi Chemical Ind KK)는 희토류 탄산염, 중탄산염 또는 유기산 화합물이 인산염 결합제로서 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다. 상기 공개출원의 한 실시예는 탄산란탄의 사용에 관한 것이나, 기재된 시험에서는 칼슘 유기산염 및 탄산염이 탄산란탄보다 더 양호한 인산염 이온 추출을 제공한다. 상기 공개 출원의 실시예 11에서는 La₂(CO₃)₃·H₂O, 즉 1수화물을 제조하고 있다. 모든 다른 실시예는 탄산란탄 이외의 희토류 탄산염에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명자들은 현재 탄산란탄의 일정한 형태는, 8수화물 형태인 것으로 여겨지는 표준시판 탄산란탄보다, 그리고 La₂(CO₃)₃·H₂O 또는 유사 화합물보다 여러 가지 시험에서 개선된 성능을 발휘한다는 것을 발견하였다.

따라서 한 양태에 따르면 본 발명은 위장관에의 투여에 의한 과인산염혈증 치료용 약제의 제조를 위한 식 La₂(CO₃)₃·xH₂O (식에서 x는 3 내지 6, 바람직하게는 3.5 내지 5, 보다 특별하게는 3.8 내지 4.5의 값을 가진다)의 탄산란탄의 사용이다.

본 발명은 과인산염혈증의 치료를 위해 위장관에 투여하기 위한 형태로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합 또는 회합하여 상기 탄산란탄으로 이루어지는 약학적 조성물을 더 제공한다.

본 발명은 또한 위장관에 상기 탄산란탄의 유효 투여량을 투여하는 것으로 이루어지는, 신부전 환자에서의 과인산염혈증 치료방법으로서 표현될 수도 있다.

또 다른 양태에 따르면 본 발명은

(i)산화란탄을 산과 반응시켜 란탄의 가용성 염을 얻는 단계;

(ii)이와같이 얻어진 란탄염의 용액을 탄산알칼리금속과 반응시켜 탄산란탄 8수화물의 습케이크를 생성하는 단계; 및

(iii)탄산란탄 8수화물의 습케이크를 제어 건조시켜 결정수 3 내지 6분자를 가지는 탄산란탄을 얻는 단계

로 이루어지는 탄산란탄의 제조방법이다.

또 다른 양태에 따르면 본 발명은 상기 방법으로 얻어질때의 탄산란탄이다.

추가의 양태에 따르면 본 발명은 식 La₂(CO₃)₃·xH₂O (식에서 x는 3 내지 6의 값이다)의 탄산란탄이다.

이하, 본 발명의 구체예를 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 설명한다.

본 발명은 신규하고 진보된 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 과인산염혈증 치료용 조성물에 관한 것이다.

도 1은 결정수의 정도가 상이한 탄산란탄들의 인산염 결합능을 예시하고,

도 2는 실시예 1에 나타낸 방법으로 제조된 탄산란탄의 5가지 배치에 대한건조곡선을 예시하고,

도 3은 실시예 2에 나타낸 방법으로 제조된 탄산란탄 4H₂O의 XRD분석을 예시하고,

도 4는 상기 샘플 1의 탄산란탄 8.8H₂O의 XRD 분석을 예시한다.

이하에 기재된 시험을 위해 탄산란탄 샘플을 다음과 같이 얻었다.

샘플 1

화학회사에서 얻은 시판 탄산란탄. 이것은 원소분석(La, C, H), TGA, X선 분말회절 및 적외선 분광법에 의해 La₂(CO₃)₃·8.8H₂O를 가지는 것으로 특성화되었다.

샘플 2-4

이 샘플은 샘플 1의 일부를 진공하에서 또는 대기압에서 다양한 길이의 시간 동안 다양한 온도에서 가열하여 식 La₂(CO₃)₃·xH₂O (식에서 0 < x < 8)를 얻음으로써 제조하였다.

샘플	초기중량(g)	온도(℃)	시간(분)	진공(유/무)	중량손실(g)	x
2	5.00	175	240	유	1.09	1.3
3	20.0	80	180	무	2.6	4.4
4	5.01	100	720*	무	0.96	2.2
* 일정한 중량으로 건조됨

샘플 5

이 샘플은 분석하였을 때 La₂(CO₃)₃·4H₂O의 식을 나타내는 탄산란탄의 샘플이다.

샘플 6

이 샘플은 이하의 실시예 1에 따라 제조되고 식 La₂(CO₃)₃·3.8H₂O를 가지는 탄산란탄의 샘플이다.

일정한 탄산란탄 수화물은 인산염 결합활성이 탄산란탄 8수화물과, 그리고 La₂(CO₃)₃·H₂O와 현저히 다르다는 것을 밝히기 위해 샘플을 다음과 같이 시험하였다.

i)무수 Na₂HPO₄13.75g, NaCl 8.5g을 탈이온수 1리터에 용해시켜 원액을 제조하였다.

ii)원액 100ml를, 농 HCl을 가하여 pH3으로 조정하였다.

iii)5ml의 샘플을 취하고 0.02㎛ 필터를 통해 여과하여 시간 0의 샘플을 얻었다. 이것을 Sigma Diagnostics Colorimetric Phosphorus 테스트 키트를 사용하여 인산염에 대해 분석하였다.

iv)5ml의 새로운 원액을 가하여 100ml를 다시 만들고 pH를 약 3으로 재조정하였다.

v)건조 분말로서 La₂(CO₃)₃·xH₂O를 특정 수화물의 분자량에 따른 양으로 가하여 인산염보다 2배 몰 과잉의 란탄을 얻고 실온에서 교반하였다.

vi)0.5 내지 10분의 시간 간격으로 샘플을 취하고 인산염의 백분율을 상기 iii)에서와 같이 측정하였다. 결과를 이하의 표 1에 나타낸다.

	% 제거된 인산염
시간(분)	샘 플
	1	2	3	4	5	6
0
0.5		13.4	18.8	15.1	22.9	31.4
1	29	18.4	31.5	26.8	40.4	55.5
1.5		25.4	43.1	36	55.2	74.8
2		28.1	50.6	45.3	69.5	88.1
2.5		30.8	60.5	51.8	79.9	95.3
3		34.4	69	57.6	90.3	99.6
4						100
5	70.5	39.9	96.5	76.3	100	100
10	100	ND	99.1	ND	100	100

표 1로부터 샘플 3 (La₂(CO₃)₃·4.4H₂O), 샘플 5 (La₂(CO₃)₃·4H₂O) 및 샘플 6 (La₂(CO₃)₃·3.8H₂O)은 8.8H₂O, 1.3H₂O 또는 2.2H₂O 형태보다 상당히 더 빨리 인산염을 결합시킨다는 것을 쉽게 알 수 있다. 본 발명자들은, La₂(CO₃)₃·1.3H₂O에 대한 결과는 La₂(CO₃)₃·H₂O에 대해 120분후 단지 90%의 제거만이 보여지는 상기 일본공개 특허출원 62-145024에서 보여진 결과와 일치한다고 생각한다.

또한 첨부 도면의 도 1로부터, 최대의 인산염 제거는 물 3 내지 6분자를 가지는 탄산란탄으로 얻어진다는 것을 쉽게 알 수 있다.

본 발명은 독성효과가 문제를 일으킬 수 있는, 혈류로의 란탄의 유입이 전혀 없이 인산염을 결합시킬 수 있는 가능성을 제공한다. 특정 탄산란탄은 이하에 기재된 생체내 시험에 의해 밝혀지는 바와같이 소화관으로부터의 흡수가 무시해도 좋을 정도이다.

이 명세서에서 용어 "치료"는 예방적 치료를 포함하도록 의도된다.

본 발명에 따른 탄산란탄을 제조하는 방법을 다음의 실시예 1 및 2에서 예시에 의해 설명한다.

실시예 1

산화란탄(1.5kg, 4.58mol)을 20리터 플라스크중의 물(5.5리터)에 현탁시켰다. 질산(Analar 등급, 69%, SG 1.42, 1.88리터, 29.23mol)을 60-80℃의 온도를 유지하는 속도로 1.5시간에 걸쳐 교반 용액에 가하였다. 얻어진 질산란탄 용액을 방치하여 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 물(7.75 리터)중의 탄산나트륨(1.65kg, 15.57mol)의 용액을 45분에 걸쳐 교반 질산란탄용액에 가하였다. 첨가 말기에서 현탁액의 pH는 9.74였다. 현탁액을 하룻밤 방치하고 여과하고(Buchner 깔때기, 540 페이퍼) 30분 동안 공기 흐름중에서 필터상에서 건조시켰다. 다음에 고체를 물에 재현탁시키고 40분동안 교반하고 여과하였다. 이 절차를 반복하여 총 6회 세척하였는데 그때 여액중의 질산염 농도는 500ppm 미만이었다. 최종 물질(4.604kg)을 3개의 파이렉스(Pyrex) 접시에 분배하고 각각으로부터의 샘플을 함수율에 대해 분석하였다(1050℃에서 2시간 동안의, 칭량한 La₂(CO₃)₃·xH₂O 샘플의 La₂O₃로의 분해에 의해). 다음에 접시들을 80℃의 팬 오븐에 넣고 요구된 수화도의 물질이 얻어졌을 때까지 각 접시의 중량손실을 모니터링하였다. 건조의 추이를 이하에 나타낸다.

시간(h)	mol H2O/La
	접시 1	접시 2	접시 3
3.50	10.9	13.5	12.6
12	5.7	6.0	5.2
14	5.3	5.4	4.6
16	4.9	5.1	4.3
17	4.4	4.6	3.8
19.5	3.8	4.0	3.2

이 경로로 제조된 5가지 배치에 대한 건조 곡선을 도 2에 나타낸다.

접시 1로부터의 La₂(CO₃)₃·3.8H₂O를 표 1에 기재된 인산염 결합시험을 위한 샘플 6으로서 선택하였다.

실시예 2

산화란탄(1.5kg)을 용해시키는데 질산 대신에 염산(12.28M, 2.48리터)을 사용한 것 외에는 실시예 1의 공정을 반복하였다. 6회 세척후 조 생성물의 수득량은 4.378kg이었다. 이 생성물을 파이렉스 접시에 대략 같은 양으로 분배하고 80℃의 팬 오븐에서 건조시켰다. 2시간후 각 접시로부터 샘플을 취하고 물을 상기한 바와같이 산화란탄으로의 분해에 의해 분석하였다. 이들 도면을 요구된 조성의 물질을 제공하는데 필요한 중량손실을 계산하는데 사용하였다. 건조 공정의 시간 추이를 이하에 나타낸다.

시간(h)	mol H2O/La
	접시 1	접시 2	접시 3
2	21.3	22.1	20.4
5.5	12.3	13.2	12.2
9	7.9	8.0	7.6
11.5	6.9	7.0	6.6
17	4.9	5.1	4.6
18.5	4.6	4.8	4.2
19.5	4.4	4.6	4.1
20	4.3	4.6	4.0

샘플을 각 접시로부터 취하고 합하여 분석하였다. 다음 결과가 얻어졌다.

	La2(CO3)3·4H2O에 대한
	실측치	이론치
% La(중량측정)	52.38%	52.4%
탄산염(적정)	5.76mol/g	5.66mol/g
H2O (NMR)	13.06%	13.59%

실시예 2의 방법으로 제조된 탄산란탄 4H₂O에 대한 XRD 분석을 도 3에 예시한다.

도 4는 탄산란탄 8.8H₂O의 XRD 분석을 예시하고 있는데 그것은 실시예 2의 방법으로 제조된 탄산란탄 4H₂O와 다른 결정구조를 가진다는 것이 명백하다. 실시예 1의 방법으로 제조된 탄산란탄 4H₂O의 XRD 분석은 실시예 2의 방법으로 제조된 탄산란탄 4H₂O의 XRD 분석과 유사하였다.

본 발명에 따른 경구 투여용 약학적 조성물은 본 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 조제 및 제조될 수 있다. 적당한 희석제 또는 담체도 또한 잘 알려져 있다. 본 조성물은 바람직하게는 단일의 1일 투여량 또는 다수의 1일 분할 투여량을 제공하는 투여량 형태일 수 있다. 종래의 약리학적 방법을 적당한 투여량 레벨을 얻기 위해 사용할 수 있다. 환자가 섭취하는 음식물중의 인산염 레벨은 중요하다. 1일 투여량은 0.1 내지 50g, 바람직하게는 약 0.5 내지 15g의 범위내에 있는 것으로 보인다. 경구투여에 적합한 형태로는 정제, 캡슐 및 당의정과 같은 고체 형태와 현탁액 또는 시럽과 같은 액체형태를 들 수 있다. 희석제 및 담체외에 증점제, 맛개선 성분 및 착색제와 같은 비활성 성분을 포함하는 것은 경구 제제의 조제에서 통상적인 것이다. 상기 탄산염은 또한 서방성 형태를 제공하기 위해 피복또는 처리될 수 있다. 바람직하게는 필요한 1일 투여량을 식사와 함께 섭취될 정제 형태, 예컨대 씹을 수 있는 정제 형태로 제공한다. 70kg의 사람에 대한 약 2g의 적정 1일 투여량은 시판의 칼슘-기제 인산염 결합 조성물에 대한 20g의 1일 투여량과 비교된다.

본 발명의 탄산란탄(또는 소화관에서 인산염에 결합한 후 형성되는 인산란탄)은 경구투여될 때 완전히 배출되고 소화관을 나가서 순환계로 가지 않는다는 것을 증명하기 위해, 3마리의 래트에 20mg/kg의 La₂(CO₃)₃·4H₂O (샘플 5)를 투여하고 대소변이 수집될 수 있는 대사 우리에 가두어 놓았다. 결과를 이하의 표 2에 나타낸다.

동물 No.	시간(h)	% 회수된 La
1	24	103.2
1	48	0.1
1	72	< 0.2
1	총계	103.3
2	24	75.3
2	48	23
2	72	1.2
2	총계	99.5
3	24	93.8
3	48	10
3	72	0.1
3	총계	103.8

72시간후 모든 란탄이 배출되었음을 알 수 있다. 요 샘플에서 란탄의 양은 검출 한계 미만이었다. 시험후 래트를 희생시키고 신장, 간 및 대퇴골을 란탄에 대해 분석하였다. 모든 경우에 란탄의 양은 0.1ppm 미만이었다.

Claims (8)

1. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합 또는 회합하여 식:

   La₂(CO₃)₃·xH₂O

   (식에서 x는 3 내지 6의 값을 가진다)의 탄산란탄으로 이루어지는 과인산염혈증 치료용 약학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 탄산란탄에서 x는 3.5 내지 5의 값을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, 탄산란탄에서 x는 3.8 내지 4.5의 값을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 경구투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 20g/일을 제공하는 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 탄산란탄을 사용하는 것을 포함하는 위장관에의 투여에 의한 과인산염혈증 치료용 약제의 제조방법
7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 바와같은 탄산란탄의 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서,

   (i)산화란탄을 염산과 반응시켜 염화란탄을 얻는 단계;

   (ii)이와같이 얻어진 염화란탄의 용액을 탄산알칼리금속과 반응시켜 탄산란탄 8수화물의 습케이크를 생성하는 단계;

   (iii)탄산란탄 8수화물의 습케이크를 제어 건조시켜 결정수 3 내지 6분자를 가지는 탄산란탄을 얻는 단계; 및

   (iv) 상기 (iii)단계의 탄산란탄을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계

   로 이루어지는 방법.
8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 정의된 탄산란탄을 사용하는 것을 포함하는 신부전환자의 과인산염혈증 치료용 약제의 제조방법.

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