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ES2343354T3 - Formulacion farmaceutica que comprende compuestos de lantano. - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende compuestos de lantano. Download PDF

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ES2343354T3
ES2343354T3 ES04761727T ES04761727T ES2343354T3 ES 2343354 T3 ES2343354 T3 ES 2343354T3 ES 04761727 T ES04761727 T ES 04761727T ES 04761727 T ES04761727 T ES 04761727T ES 2343354 T3 ES2343354 T3 ES 2343354T3
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ES
Spain
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lanthanum
carbonate
give
weight
formulation
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04761727T
Other languages
English (en)
Inventor
Josesphine Christine Ferdinando
Robert Paul Haslam
Laura Anna Trespidi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shire Holdings AG
Original Assignee
Shire Holdings AG
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Publication date
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Application filed by Shire Holdings AG filed Critical Shire Holdings AG
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Abstract

Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad de entre10 y 40% en peso de lantano, como el elemento, 40 a 80% en peso de diluyentes, y 0,1 a 5,0% en peso de agente de mezcla/de flujo(s)-lubricante(s), producidos mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a. mezclar en polvo el carbonato de lantano y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla; o b. mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable, comprimir la combinación resultante para dar un material de bloque o compactar en rodillo la combinación resultante para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar una mezcla de flujo libre; y c) comprimir la mezcla formada en las etapas a o b en un comprimido; en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.

Description

Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano.
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Antecedentes
La hiperfosfatemia es un problema particular de pacientes con insuficiencia renal crónica que usa equipo de diálisis y con aproximadamente 70% de los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Esta afección puede conducir a graves problemas óseos y calcificación metastásica de los órganos principales y está asociada a una morbilidad y mortalidad significativa. La diálisis convencional no reduce los niveles de fosfato en la sangre, de manera que los niveles aumentan con el tiempo. Los niveles elevados de fosfato se tratan usando una combinación de restricciones de dieta y agentes de unión a fosfato.
Otro problema de los pacientes con insuficiencia renal crónica es hiperparatiroidismo secundario. Es también importante en los pacientes con insuficiencia renal crónica evitar y tratar el hiperparatiroidismo secundario.
Ciertas formas de carbonato de lantano se han usado para tratar hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (véase, por ejemplo, el documento JP 1876384). Patente de Estados Unidos Nº 5.968.976 describe la preparación y uso en una composición farmacéutica de ciertos hidrato de carbonato de lantano para el tratamiento de hiperfosfatemia.
Sumario de la invención
Debido a sus problemas renales los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o enfermedades renales crónicas necesitan limitar su ingesta de líquido. Por lo tanto existe una necesidad de una formulación de un compuesto de lantano que se puede tomar con o ninguna cantidad limitada de líquido. Existe también una necesidad de una formulación masticable. Existe también una necesidad de una formulación que sea apetitosa para el paciente especialmente en general en condiciones tan secas como sea posible. Existe también una necesidad de una formulación que sea compresible en un comprimido.
La presente invención se refiere a una formulación de carbonato de lantano masticable específica que comprende:
a)
una cantidad farmacéuticamente eficaz de carbonato de lantano; y
b)
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable masticable.
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La presente invención se refiere a una formulación reivindicada específica que es una formulación de carbonato de lantano de sabor agradable que comprende
a)
una cantidad farmacéuticamente eficaz de carbonato de lantano; y
b)
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo la formulación de sabor agradable para un mamífero, por ejemplo, seres humanos, gatos, perros, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una formulación masticable para uso en el control de hiperfosfatemia en un paciente que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carbonato de lantano.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica específica en un comprimido masticable que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de carbonato de lantano producido por un procedimiento que comprende las etapas de:
a)
mezclar en polvo el carbonato de lantano y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla y,
b)
comprimir la mezcla para dar un comprimido.
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Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica específica en un comprimido que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de carbonato de lantano producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a)
mezclar en polvo el carbonato de lantano y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla; o
b)
mezclar en polvo el carbonato de lantano y excipientes, comprimir la combinación resultante para dar un material de bloque o compactar en rodillo la combinación resultante para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar una mezcla de flujo libre; y
c)
comprimir la mezcla en un comprimido.
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La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica específica en un comprimido masticable que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de carbonato de lantano producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de comprimir carbonato de lantano para dar un material de bloque o compactar en rodillo para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar un material de flujo libre, después mezclar con excipientes, la combinación resultante se comprime para dar un comprimido.
En un aspecto preferido, dicha formulación es también masticable y apetitosa y el carbonato de lantano está en un estado de hidratación deseado.
El compuesto de lantano usado en la presente invención es carbonato de lantano.
Se debe hacer notar que el estado de hidratación del compuesto de lantano presente en la formulación de la presente invención es relevante para las propiedades biológicas del producto. Por lo tanto es deseable mantener un estado de hidratación estable del compuesto de lantano. Para el carbonato de lantano como se ha definido en el presente documento, como compuesto de partida se desea que mantenga los niveles de hidratación constantes a lo largo del procedimiento de formulación. Esto representa un desafío adicional para obtener un comprimido o polvo que es aceptable para el paciente. Es importante mencionar que ciertos compuestos de lantano, tales como carbonato de lantano tengan escasas características de flujo. Estas escasas características de flujo también representan un desafío adicional cuando se preparan formulaciones que tienen alta carga en de fármaco, como es el caso para el carbonato de lantano mientras que mantiene un tamaño de dosis que es aceptable y apetitosa para el paciente. Con fármacos que tienen un estado de hidratación específico, la granulación con agua o disolventes y secado no es siempre aconsejable ya que esto puede afectar el estado de hidratación del fármaco. En algunos casos se pueden usar otras técnicas tales como compactación por rodillo/formación de bloques/molienda/compresión se puede usar para mejorar el flujo. Si la compactación por rodillo formación de bloques/molienda/compresión no es adecuado, se puede usar compresión directa para fabricar comprimidos. De nuevo, si el fármaco tiene escasa características de flujo y está en una alta dosis, entonces la compresión directa puede ser difícil debido a al flujo escaso. Si el fármaco está en una dosis baja (por ejemplo 100 mg/comprimido o menos), entonces se puede usar una proporción mayor de excipientes para mejorar los problemas de flujo pero para el hidrato de carbonato de lantano, cuando el fármaco está presente con mayor rendimiento, la cantidad de excipientes añadida se debe limitar para asegurar que el comprimido esté en un tamaño adecuado. Por lo tanto, existe una necesidad de un procedimiento de formulación en el que se permita mantener el estado de hidratación del compuesto de lantano dentro de los intervalos deseados. El procedimiento usado para fabricar las formulaciones de la invención no requiere el uso de una etapa de granulación en húmedo. En una realización adicional, el procedimiento de formulación de la presente invención no implica una etapa de
secado.
En una realización, la invención se refiere a dicha composición específica para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia en un paciente de insuficiencia renal, que incluye pero no se limita a un paciente que recibe diálisis y un paciente con enfermedad renal en fase terminal (ESRD), que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano.
En una realización, la invención se refiere a dicho procedimiento para tratar un paciente con enfermedad renal crónica que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano.
En otra realización, la invención se refiere a una composición específica para uso en el control de hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal crónica que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano, preferiblemente carbonato de lantano.
En otra realización más, la invención se refiere a una composición específica para uso en el tratamiento de hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal crónica que comprende la de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano, preferiblemente carbonato de lantano.
En otra realización, el compuesto de lantano se administra en dicha formulación de manera que los niveles en plasma de lantano son bajos, por ejemplo, al menos tan buenos como los proporcionados por una curva de concentración media donde C_{max}, T_{max} y AUC son preferiblemente menos de 1,5 ng/ml, aproximadamente 12 horas, y menos de 50 ng\cdothr/ml, respectivamente, para una dosis de 3 g durante 35 días (por ejemplo, 19 tres veces al día), Tal como se logra en la técnica anterior. En una realización más preferida, C_{max} y AUC son menos de 1,1 ng/ml y menos de 32 ng\cdothr/ml, y en una realización más preferida, C_{max} y AUC son menos de 0,5 ng/ml y menos de 20 ng\cdothr/ml, de tal dosificación. Los valores de T_{max} no están esencialmente afectados por la dosis y los valores de C_{max} y AUC varían de manera lineal con la dosificación. Todos estos parámetros tienen sus significados altamente convencio-
nales.
En otra realización, la invención se refiere a una composición específica para uso en el tratamiento de hiperfosfatemia que comprende administración a un paciente en la necesidad de tal formulación de carbonato de lantano.
Los compuestos de carbonato de lantano se refieren a todas las formas de carbonato de lantano.
\newpage
En una realización preferida, la invención se refiere a carbonato de lantano de la fórmula general:
La_{2}(CO_{3})_{3} \cdot xH_{2}O
en la que x tiene un valor entre 3 y 8, entre 3 y 7, entre 3 y 6, preferiblemente entre 3 y 5, más preferiblemente entre 3 y 4, más preferiblemente entre 3 y 4,5, preferiblemente entre 4 y 5, lo más preferiblemente 3,4, lo más preferiblemente x tiene un valor medio de 4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperfosfatemia mediante la administración en el tracto gastrointestinal; véase por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.968.976. El nivel de hidratación de los compuestos de lantano se puede medir mediante los procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como análisis térmico (TGA).
En un aspecto, los excipientes usados en la formulación de la presente invención son adecuados para la administración a pacientes con deterioro renal. En un aspecto adicional, los excipientes incluyen diluyentes, ligantes, y lubricantes/deslizantes. Se entiende que se pueden añadir otros agentes tales como disgregante, colores, aromatizantes/edulcorantes a la formulación.
Los diluyentes se pueden elegir entre dextratos, jarabe de maíz, oligosacárido, isomaltooligosacárido, glucosa, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltosa, polidextrosa, dextrina, almidón, fructosa, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalta, lactosa, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), ligantes de diluyentes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), azúcar de pastelero, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelosa), inositol, sólidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex), amilosa o glicina.
Los diluyentes se pueden elegir entre dextratos, almidón, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), ligantes de diluyentes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), azúcar de pastelero, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelosa), inositol, sólidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex), amilosa o glicina.
En una realización adicional, los diluyentes se pueden elegir entre dextratos, almidón, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel), ligantes de diluyentes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab), dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab), dextrosa (tal como Cerelosa), inositol, sólidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex), o amilosa.
En una realización adicional, el diluyente se elige entre dextratos, fructosa, xilitol, eritritol, maltodextrina, dextrosa, maltitol, isomalta o glucosa.
En una realización adicional, el diluyente es dextratos.
En una realización adicional, lubricante/deslizantes y agentes de mezcla/de flujo se pueden elegir entre por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice, sílice anhidra coloidal, aceites vegetales hidrogenados, behenato de glicerilo o monoestearato de glicerilo.
En una realización adicional lubricante/deslizantes y agentes de mezcla/de flujo se pueden elegir entre por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilen glicol, sílice o sílice anhidra coloidal.
En un aspecto la invención se refiere a una formulación masticable que comprende:
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En un aspecto adicional la invención se refiere a una formulación masticable que comprende:
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En un aspecto adicional la invención se refiere a una formulación que comprende:
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En un aspecto adicional la invención se refiere a una formulación que comprende:
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En un aspecto adicional la invención se refiere a una formulación masticable que comprende:
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En un aspecto adicional la invención se refiere a una formulación masticable que comprende:
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Estas formulaciones también se pueden rociar cuando se fabrican en una forma de dosificación aplicable, por ejemplo, perlas, comprimidos aplastados, polvo, gránulos tamizados, son todos apetitosos. Para los pacientes que tienen comprimidos masticables con el tiempo duros, la formulación se puede o bien rociar sobre una cuchara o sobre un alimento si es necesario.
Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica.
Puede ser ventajoso incorporar un antioxidante, por ejemplo ácido ascórbico, hidroxianisol butilado o hidroquinona en las formulaciones de la invención para potenciar su vida de almacenamiento.
Como alternativa, la administración se puede llevar a cabo en un régimen no interrumpido; tal como un régimen puede ser un régimen a largo plazo, por ejemplo, un régimen permanente.
En un aspecto la invención se dirige a la formulación farmacéutica reivindicada en un comprimido que contiene una cantidad de lantano elemental seleccionada entre 250 mg, 500 mg, 750 mg y 1000 mg, producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a)
mezcla en seco de un compuesto de lantano y excipiente en un mezclador para formar una mezcla; y
b)
comprimir la mezcla para dar comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos de estampado o rotatoria individual.
Una dosificación típica para un adulto puede ser, por ejemplo, 750 mg - 3000 mg diariamente. La dosis de puede dividir y tomar con cada comida, por ejemplo 250 - 1000 mg, por ejemplo, tres veces al día. Los niveles de plasma en suero se pueden controlar semanalmente hasta que se alcanza un nivel óptimo de fosfato en suero de manera convencional.
Lantano es un elemento de tierras raras con un número atómico de 57. Las propiedades de lantano hacen que este agente sea un buen candidato como ligante de fosfato útil. Tiene una alta afinidad para la unión a fósforo y en la forma de su sal carbonato, tiene una baja solubilidad que limita la absorción gastrointestinal. Además, la unión a fosfato es independiente del pH, posee un bajo potencial tóxico basándose en el valor de LD_{50}, es apetitosa, abundante, y tiene efectos limitados en las concentraciones de electrolito en suero (Hutchison, AJ et al. (1998) Perit. Dial. Int. 18 (Suppl 2):
S38.
Se entenderá que las dosificaciones de las formulaciones y la duración de la administración de acuerdo con la invención variarán dependiendo de los requerimientos del sujeto particular. El régimen de dosificación preciso será determinado por el cirujano médico o veterinario asistente, entre otros, considerando factores tales como peso corporal, edad y síntomas (si existen). Si se desea las formulaciones pueden incorporar uno o más ingredientes adicionales activos.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un uso veterinario de un compuesto de lantano para el tratamiento de un animal no humano, por ejemplo, un animal de compañía que padece hiperfosfatemia que comprende la etapa de administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de lantano a tal animal, por ejemplo, un animal de compañía en necesidad de tal tratamiento.
El uso oral de medicamentos por los animales ha sido de manera común completamente difícil, debido a la renuncia de los animales a ingerir comprimidos, píldoras o alimento medicado, especialmente si el fármaco tiene un sabor u olor desagradable. Cuando se administra el medicamento por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, incluso cando se mexcla con el alimento habitual, es rechazado frecuentemente por el animal, y el tratamiento o bien no puede estar afectado o se debe aplicar a la fuerza, pero solamente en un grado restringido y de esta manera usualmente insuficiente e inconsistente.
Ha habido un éxito limitado en la administración por vía oral de los medicamentos a animales de compañía. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.824,336 describe la necesidad de una composición apetitosa anti-helmíntica para animales de compañía y se dirige específicamente a una composición de comprimido masticable de flubendazol que es apetitosa para los perros.
Más particularmente, los manuales de veterinaria para los propietarios de gatos se debe tomar precaución contra las píldoras que se descomponen en polvos. Por ejemplo, en el Cat Owner's Home Veterinary Handbook por Carlson D.G. et al. (1983, primera Edición, Howell BookHouse Inc.) este punto se enfatiza en base a que los polvos proporcionan un sabor desagradable que es escasamente tolerado. Además, se aconseja que las medicaciones específicamente propuestas para que se añadan a la ración de gatos de puede disfrazar mediante la adición de levadura de cerveza, queso o aceite de pescado fuerte. Este trabajo de referencia también describe formas más elaboradas de en las que las formulaciones de comprimido y líquido se pueden administrar directamente a un gato y particularmente, cómo se maneje
al gato, la abertura de la boca y la forma de dosificación colocada en la boca del gato, para asegurar el consumo.
También se reconoce que el control de la dieta en animales de compañía es más difícil y por lo tanto ese control de la ingesta de fosfatos es comparativamente difícil con relación a los sujetos humanos.
También es notorio que el sentido del olfato (relacionado fuertemente con el sabor) de animales de compañía es especialmente agudo cuando se compara con los sujetos humanos. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de un agente apetitoso que se puede usar fácilmente para tratar hiperfosfatemia y control asociado a hipercalcemia especialmente en animales de compañía, incluyendo, por ejemplo perros y gatos. Como enfermedad renal se diagnostica frecuentemente en gatos viejos, las medicaciones mejoradas para esta afección patológica se requieren urgentemente para esta especie.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de lantano se pueden administrar a animales, incluyendo animales de compañía en una cantidad eficaz apetitosa para mitigar la hiperfosfatemia. Además, se ha descubierto que el grado al que un compuesto de lantano es apetitoso en tales animales permite que tales compuestos se administren en una forma de dosificación en la que recubrimientos especiales, componentes de enmascaramiento y procedimientos de administración no se requieren para estimular el consumo, especialmente cuando se pone en la ración del alimento del animal. En particular, se ha descubierto que los compuestos de lantano se pueden administrar a gatos en una cantidad eficaz para mitigar la hiperfosfatemia cuando se usa en una forma particulada para mezclar con el alimento.
De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de la invención se pueden usar en un procedimiento para tratar hiperfosfaetemia en un animal de compañía.
Durante el régimen de dosificación, la administración se puede efectuar una o más veces al día, por ejemplo una vez, dos veces, tres o cuatro veces al día.
Salvo que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por los expertos en la técnica a la que esta invención pertenece.
Sin elaboración adicional, se cree que los expertos en la técnica, usando la descripción anterior, utilizando la presente invención hasta su grado más completo. Por lo tanto, las siguientes realizaciones preferidas se consideran como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción de ninguna manera en absoluto.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la concentración media de lantano en suero (lantano proporcionado a la dosis máximamente tolerada durante 72 horas).
La Figura 2 muestra la concentración media de fósforo inorgánico en orina.
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de comprimidos masticables de hidrato de Carbonato de lantano (250 mg, 500 mg, 750 mg y 1000 mg)
El procedimiento de fabricación implica el tamizado y mezcla de ingrediente activo con los excipientes seguido de la compresión directa. Más específicamente las etapas son como sigue para los comprimidos de la formulación A de 250 mg y 500 mg:
a)
Pasar el carbonato de lantano, dextratos y dióxido de silicio coloidal a través de un tamiz de al menos malla 16 en un mezclador adecuado y mezclar durante aproximadamente 20 minutos.
b)
Pasar el talco (opcional) y estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30 y añadir al mezclador y mezclar durante aproximadamente 5 minutos.
c)
Comprimir la mezcla usando herramientas convencionales con el peso de compresión diana.
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Los siguientes comprimidos se prepararon como se describe en general en el ejemplo:
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TABLA 1A
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TABLA 1B
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Ejemplo 2 Resumen de los estudios llevados a cabo con la Formulación A 1. Resumen de los diversos estudios varios
Los intervalos de las concentraciones medias de lantano en plasma obtenidos en momentos dentro de diversos estudios en pacientes elegidos al azar dentro delinco estudios de FaseII/III se resumen en la Tabla 2.
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Los intervalos y los valores de intervalos superiores de los niveles de lantano en plasma medios son similares a lo largo de los estudios de la FaseII/III con el nivel medio más alto a <1 ng/ml. Los valores de intervalo eran de manera similar tan bajos como los valores de C_{max} que se determinaron en los estudios anteriores.
\newpage
2. Este estudio evalúa la farmacología primaria y de seguridad de un tratamiento de anti-hiperfosfatemia de no calcio, carbonato de lantano (LC).
Procedimientos
La eficacia de unión a fosfato in vitro de LC se determina a los pH gastrointestinales relevantes de 3, 5 y 7 usando hidróxido de aluminio (AH) y sales de calcio como comparadores. La unión de fosfato en la dieta in vivo se compara con AH, carbonato de calcio (CC) y clorhidrato de sevelamer (SH) (1000 mg de ligante/kg/día) en 5/6 ratas nefrectomizadas se dosificaron diariamente durante 6 semanas y se usó la excreción de fosfato como el punto final primario. El potencial para los efectos farmacológicos no deseados de LC en el CNS, sistemas cardiovascular, respiratorio y GI se evalúa en ratones, ratas y perros a dosis de hasta 2000 mg/kg/día.
Resultados
In vitro, LC es equipotente con AH y significativamente más potente que CC o acetato de calcio. LC en lo más eficaz (97,5% de fosfato unido) a pH 3, pero también tiene buena eficacia a pH 5 y 7. En 5/6 ratas nefrectomizadas, LC es equipolente con AH y significativamente más potente que CC o SH en la excreción de fosfato urinario, un marcador sensible de unión de fosfato de dieta en este modelo. A las dosis de hasta 2000 mg/kg, LC no tiene efectos directos sobre los niveles de calcio, vitamina D o PTH en suero y ninguna acción farmacológica adversa en los sistemas cardiovascular, respiratorio o GI en ratones, ratas o perros. No se produce ningún efecto agudo o a largo plazo en la función del CNS en ratones o perros en las selecciones de Irwin y neurotoxicdad. LC no tiene actividad ni pro- ni anti- convulsiva y ningún efecto sobre la actividad locomotora en ratones.
Este estudio indica que LC es un ligante selectivo y potente de ligante de fosfato con una eficacia similar a hidróxido de aluminio y un bajo potencial para la farmacología de seguridad adversa.
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3. Este estudio preclínico se lleva a cabo para investigar la toxicidad a largo plazo de carbonato de lantano (LC) convencional.
Procedimientos
Los estudios de toxicidad oral de dosis individual y múltiple e iv con LC en ratones, ratas y perros usan dosis de hasta 2000 mg/kg/día (po) (x17 una dosis humana de 1000 mg tres veces al día) y 1 mg/kg/día (iv). Los niveles de LC en plasma llegan hasta 20.000 veces los de los pacientes de diálisis. Los estudios varían en duración hasta 1 año en perros y 2 años (exposición de vida útil) en roedores. Los estudios en 5/6 ratas nefrectomizadas evaluaron cualquier influencia de alteración renal en el perfil de toxicidad. Los estudios incluyen las evaluaciones clínicas, ECG, oftalmoscopia, hematología, análisis de orina, química del suero, exposición de LC a plasma y tejido, y examen histopatológico sobre 40 tejidos. También se llevan a cabo los programas completos para evaluar la toxicidad genética, toxicidad de reproducción y carcinogenicidad.
Resultados
LC es muy bien tolerado, sin ningún efecto sobre la apariencia, crecimiento o supervivencia en los estudios de vida útil. Los cambios adaptativos en el estómago del roedor (no observados en perros) son los únicos hallazgos a altas dosis orales. Ratas con función renal alterada tienen exposición de tejidos comparable con las ratas normales, y también toleran LC muy bien. La histomorfometría no revela potencial para la toxicidad de hueso directa. Algunos efectos indirectos sobre la mineralización son debidos al agotamiento de fosfato provocado por la excesiva unión de la dieta a las altas dosis. Lantano no es genotóxico o carcinogénico, y no afecta de manera adversa a ninguna fase de la reproducción.
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4. Este estudio se lleva a cabo para comparar el carbonato de lantano (LC) convencional con otras terapias (sales de calcio o aluminio, clorhidrato de sevelamer).
Procedimientos
Este estudio de multicentro de 2 años, aleatorio, abierto, de grupo paralelo consta de un período de lavado con agua de 1- a 3- semanas, una fase de valoración de 6- semanas y una fase de mantenimiento de de largo plazo. Los pacientes de hemodiálisis con fósforo en suero > 5,9 mg/dl (> 1,9 mmol/l) reciben o bien LC (375 - 3000 mg/día de lantano elemental) o su ligante de fosfato del estudio previo. El objetivo primario del estudio es evaluar la seguridad y tolerabilidad durante 2 años. El principal punto final es el control de la eficacia de fósforo en suero \leq 5,9 mg/dl.
Resultados
En total, 647 pacientes reciben LC y 642 reciben la terapia convencional (agentes de calcio: 78%; sevelamer: 16%). Exposición de tratamiento total promedio es mayor con la terapia estándar que con LC (422,2 \pm 258,5 frente a. 304,1 \pm
253.8 días). Los episodios adversos emergentes del tratamiento se producen con mayor frecuencia en el grupo de terapia estándar que el grupo LC que incluye hipercalcemia (10,4 frente a 3,4%), diarrea (27,4 frente a 19,8%), dolor abdominal (20.9 frente a 14,1%) y dispepsia (14,8 frente a 8,2%). Los episodios adversos graves son también más frecuentes en el grupo de tratamiento estándar (65,4 frente a 51,0%). Sin embargo, esto es probable que se complique por la diferencia en la exposición de tratamiento entre grupos. El lantano en plasma permanece muy bajo a lo largo del tratamiento (nivel medio: 0,5 - 0,6 ng/ml). Similares proporciones de pacientes en ambos grupos tienen control de fósforo eficaz durante la terapia de mantenimiento (46,3% frente a 41,3%; terapia estándar frente a LC en
2 años).
LC es al menos tan bien tolerado como otros ligantes de fosfato actuales a largo plazo, y muestra una eficacia similar en el mantenimiento del control de fosfato en suero durante un período de 2 años.
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5. Este estudio compara la eficacia, seguridad y tolerabilidad de carbonato de lantano (LC) convencional con los de carbonato de calcio (CC) en un estudio aleatorio, abierto, multicentro.
Procedimientos
Después de un período de lavado con agua de 1- a 3- semanas, pacientes de hemodiálisis con hiperfosfatemia (fósforo en suero > 1,80 mmol/l [5,6 mg/dl]) se distribuyen a azar para recibir LC (375 - 3000 mg/día de lantano; n = 533) o CC (1500 - 9000 mg/día de calcio; n = 267). Pacientes se valoran después para una dosis de mantenimiento de cualquier fármaco que proporcione control de fosfato óptimo (fósforo en suero < 1,80 mmol/l) dentro de 5 semanas. Tanto los pacientes tratados con LC- como CC- que tienen los niveles de fósforo en suero controlados después de la valoración reciben tratamiento de mantenimiento durante 20 semanas más.
Resultados
El control de los niveles de fósforo en suero se logra en proporciones similares de los pacientes tratados con LC y CC (Semana 9: 67,9% frente a 65,8%; Semana 25: 65,8% frente a 63,9%). LC está asociado a una disminución significativamente mayor en producto de calcio x fósforo que CC en la Semana 9 (-1,80 frente a -1,35 mmol2/L2;
P = 0,009) y una disminución numéricamente mayor que en la Semana 25 (-1,59 frente a -1.26 mmol2/L2). Los niveles en plasma de lantano son muy bajos a lo largo del tratamiento con LC: 0,49 ng/ml a la dosis más alta de lantano administrada en la Semana 25. Los episodios adversos son en general suaves o moderados en gravedad, que se producen en el 77,7% de los pacientes que reciben LC y 79,8% de los pacientes que reciben CC. La hipercalcemia se produce sustancialmente más frecuentemente en los pacientes que reciben CC (20,2%) comparado con los que reciben LC (0,4%).
LC muestra una eficacia equivalente a CC en el control de fósforo en suero en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. LC es bien tolerado, con un riesgo inferior de hipercalcemia que CC.
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6. Este estudio reseña los resultados de de un estudio clínico de 6 -meses, de extensión abierta de un estudio previo de 6 meses, aleatorio que LC convencional con carbonato de calcio (CC).
Procedimientos
Después de 6 meses de tratamiento aleatorio en el estudio inicial, los pacientes que reciben CC durante 6 meses se cambian hasta una valoración de 5 semanas con LC (grupo CC/LC) para controlar fósforo en suero a \leq 1,8 mmol/l (5,6 mg/dl). Aquellos que inicialmente reciben LC en el estudio aleatorio continúan recibiendo LC en su dosis de mantenimiento establecida (grupo LC/LC; duración de tratamiento total, 49 semanas).
Resultados
En total, 518 pacientes ingresaron en el estudio de extensión: 185 en el grupo CC/LC y 333 en el grupo LC/LC. En conjunto, 375 pacientes (72,4%) completaron el estudio: 113 (61,1%) en el grupo CC/LC y 262 (78,7%) en el grupo LC/LC. Los niveles de fósforo en suero se mantienen en aproximadamente 1,8 mmol/l (5,6 mgldl) en ambos grupos durante 24 semanas: los valores medios de puntos finales eran 1,76 mmol/l en el grupo LC/LC y 1,83 mmol/l en el grupo CC/LC. Al final del período de extensión, el fósforo en suero se controla en 63,3% del grupo LC/LC, comparado con el 58,3% del grupo CC/LC. Los episodios adversos de tratamiento emergente más comunes son gastrointestinales, aunque los considerados que están relacionados con el tratamiento de estudio se reseñan en 17% de pacientes LC/LC y 31% de pacientes CC/LC. Los episodios hipercalcémicos se reseñan en el 0,3% de pacientes en el grupo LC/LC y 2,7% de pacientes en el grupo CC/LC.
LC es bien tolerado y eficaz durante un período de al menos 1 año. La incidencia reducida en hipercalcemia observada con LC en los estudios de corto tiempo se mantieen durante 1 año.
\newpage
7. Seguridad y eficacia se evalúan en un estudio de 1 año a gran escala, aleatorio, de los efectos de tratamiento prolongado con carbonato de lantano (LC) convencional o carbonato de calcio (CC) en los parámetros óseos.
Procedimientos
Pacientes de insuficiencia renal crónica que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal continuo en ambulatorio se distribuyeron al azar (1:1) para recibir o bien LC (hasta 3750 mg/día de lantano; n = 49) o CC (hasta 9000 mg/día de calcio; n = 49) durante 50 semanas. Los análisis de seguridad incluyen episodios adversos, signos vitales y lantano en plasma. Las evaluaciones de eficacia incluyen fósforo en suero y hormona paratiroide (PTH).
Resultados
Todos los 98 pacientes se incluyeron en la eficacia de intento-a-tratamiento y población de seguridad. Los perfiles de episodio adverso eran similares a LC y CC, pero los episodios hipercalcémicos (calcio en suero > 2,65 mmol/l) eran mucho menos frecuente con LC (6%) que con CC (35%). No existían cambios clínicamente relevantes en los signos vitales durante la terapia de LC o CC. Los niveles de lantano en plasma eran similares en los pacientes tratados con LC- y CC- (intervalo, 0,31 - 0,11 ng/ml) en el comienzo, y eran mayores en los pacientes tratados con LC (0,03 -1,95 ng/ml) que el los pacientes tratados con CC (todos < 0,03 ng/ml) en el punto final. El lantano en plasma alcanzó el estado constante pronto en el estudio de los pacientes tratados con LC, y era similar entre las semanas 8 y 52. LC y CC proporcionaron un control similar de fósforo en suero. Los valores medios del comienzo eran (\pm DE) eran 1,72 \pm 0,39 y 1,87 \pm 0,52 mmol/l, los valores del punto final eran 1,79 \pm 0,47 y 1,65 \pm 0,54 mmol/l con LC y CC, respectivamente. PTH en suero permaneció estable con LC durante 1 año, pero disminuyó con CC.
LC parecía ser bien tolerado y mostró eficacia equivalente con CC, pero con un riesgo muy reducido de hipercalcemia durante 1 años de tratamiento. Como en los estudios a largo plazo, la terapia de LC prolongada no dio como resultado acumulación de lantano en plasma.
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8. Este estudio evaluó la eficacia de y seguridad de carbonato de lantano (LC) convencional en una población China étnica. Se evaluaron comprimidos de LC que proporcionan 500 mg de lantano. Estos comprimidos de mayor resistencia pueden reducir la carga de píldora global una cuestión importante que afecta a la conformidad del paciente.
Procedimientos
El estudio comprendía 3 partes: una fase de selección de 1- a 3- semanas y de lavado con agua, una fase de 4 semanas, abierto, valoración de dosis con LC, y una fase de 4 semanas, doble ciego, mantenimiento en la que los pacientes se distribuyeron al azar (1:1) para recibir LC o placebo. LC se administró en forma de comprimidos masticables que proporcionan 250 ó 500 mg de lantano. Pacientes machos y hembras de hemodiálisis se incluyeron que tenían niveles de fósforo en suero > 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) después del lavado con agua de su ligante de fosfato previo. El estudio enroló103 pacientes. El punto final de de eficacia primario era el nivel de fósforo en suero obtenido la última semana de tratamiento doble ciego. El control de fósforo en suero hasta \leq 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l) era el principal punto final de eficacia secundario. Otras medidas de eficacia secundarias incluyen el perfil de fósforo en suero durante la valoración, y niveles de hormona paratiroide en suero, calcio y producto calcio x fósforo. El perfil de seguridad y tolerancia de LC se evaluó controlando los episodios adversos y signos vitales en cada visita de estudio. También se emprendieron selecciones bioquímicas y hematológicas, y los niveles en plasma de lantano se midieron a lo largo del estudio.
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9. La osteodistrofia renal (ROO) es una complicación importante de hiperfosfatemia, asociado a la morbosidad de paciente significativa. Los ligantes de fosfato basados en aluminio han estado asociados a la toxicidad de hueso y de esta manera se han añadido a las dificultades existentes de ROO. Este estudio se diseñó para demostrar la carencia de toxicidad similar para el carbonato de lantano (LC) convencional y para comparar sus efectos a largo plazo sobre el hueso con los de carbonato de calcio (CC).
Procedimientos
En total, 98 pacientes se seleccionaron al azar para el tratamiento con o bien LC (n = 49) o CC (n = 49) durante 1 año. Se tomaron biopsias de hueso marcadas con tetraciclina en el comienzo y después de 1 año de tratamiento abierto, se realizaron análisis de histomorfometría. También se midieron los niveles de la actividad de la fosfatasa alcalina y de hormona paratiroide (PTH) en suero y de calcitriol.
Resultados
Las biopsias de hueso del comienzo y después de 1 año de tratamiento estaban disponibles a partir de 33 pacientes tratados con LC- y 30 con CC. Ningún grupo demostró toxicidad de hueso de tipo aluminio. Después de 1 año, 5/7pacientes tratados con LC- y 3/7 CC con osteomalacia o hueso adinámico al comienzo, y 4/5 pacientes tratados con LC- y 3/6 CC- con ROD de alto recambio al comienzo no habían evolucionado hacia estos tipos graves de ROD. Solamente un paciente en el grupo LC evolucionó hacia hueso adinámico frente a seis en el grupo de CC. No hubo diferencias significativas en los niveles de las actividades de la fosfatasa alcalina en hueso o de calcitriol en suero entre los grupos de tratamiento o al comienzo el estudio (frente al comienzo). Los niveles de PTH en suero permanecían estables en el grupo LC, mientras se observaron reducciones en el grupo de CC, con una mayor variación en el intervalo de los datos.
Durante 1 año, los pacientes de diálisis tratados con LC no mostraron una mayor evolución de los tipos más graves de ROD comparados con los pacientes tratados con CC. Otros parámetros de estado óseo no mostraron cambio significativo en los pacientes tratados con LC. LC por lo tanto puede tener una ventaja sobre los ligantes de fosfato convencionales cuando se trata ROD.

Claims (13)

1. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad de entre10 y 40% en peso de lantano, como el elemento, 40 a 80% en peso de diluyentes, y 0,1 a 5,0% en peso de agente de mezcla/de flujo(s)-lubricante(s), producidos mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla; o
b.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable, comprimir la combinación resultante para dar un material de bloque o compactar en rodillo la combinación resultante para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar una mezcla de flujo libre; y
c)
comprimir la mezcla formada en las etapas a o b en un comprimido;
en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
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2. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad de entre 10 y 40% en peso de lantano, como el elemento, 40 y 80% en peso de diluyentes, y 0,1 y 5,0% en peso de agente(s) de mezcla/de flujo de (lubricante(s), producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
comprimir el carbonato de lantano para dar un material de bloque o compactar por rodillo el carbonato de lantano para dar un material de hebra,
b.
moler el material de bloque o de hebra para dar un material de flujo libre,
c.
mezclar en polvo el material de flujo libre con el excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla, y
d.
comprimir la mezcla para dar un comprimido, en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
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3. La formulación de la reivindicación 1 ó 2, en la que el carbonato de lantano tiene la fórmula:
La_{2}(CO_{3})_{3} \cdot xH_{2}O
en la que x tiene un valor entre 3 y 8.
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4. La formulación de la reivindicación 3, en la que x tiene un valor entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5.
5. La formulación de la reivindicación 4, en la que el diluyente es dextratos, sorbitol, almidón, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, ligantes de diluyentes basados en sacarosa, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio, almidones hidrolizados, dextrosa, inositol, o amilosa.
6. La formulación farmacéutica de carbonato de lantano de la reivindicación 1 ó 2, en la que el carbonato de lantano está presente en una cantidad entre 20 y 27% en peso de lantano, como el elemento, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es un diluyente que está presente en una cantidad entre 42 y 58% en peso, y en la que el agente(s) lubricante(s) de mezcla/de flujo está presente en una cantidad de 0,1 a 4,0% en peso.
7. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad entre 20 y 30% en peso de lantano, como el elemento, 30 y 60% en peso de diluyentes, y 0,1 y 5,0% en peso de agente(s) lubricante(s) de mezcla/de flujo, producida mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla; o
b.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable, comprimir la combinación resultante para dar un material de bloque o compactar en rodillo la combinación resultante para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar una mezcla de flujo libre; y
c)
comprimir la mezcla formada en las etapas a o b para dar un comprimido,
en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad entre 20 y 30% en peso de lantano, como el elemento, 30 y 60% en peso de diluyentes, y 0,1 y 5,0% en peso de agente(s) lubricante(s) de mezcla/de flujo producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
comprimir el carbonato de lantano para dar un material de bloque o compactar por rodillo el carbonato de lantano para dar un material de hebra,
b.
moler el material de bloque o de hebra para dar un material de flujo libre,
c.
mezclar en polvo el material de flujo libre con el excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla, y
d.
comprimir la mezcla en para dar un comprimido,
en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
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9. La formulación farmacéutica de carbonato de lantano de la reivindicación 7 u 8, en la que el diluyente está presente en una cantidad entre 30 y 50% en peso.
10. La formulación farmacéutica de carbonato de lantano de la reivindicación 7 u 8, en la que el diluyente está presente en una cantidad entre 40 y 60% en peso.
11. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad entre 10 y 30% en peso de lantano, como el elemento, 24 y 60% en peso de diluyentes, y 0,1 y 5,0% en peso de agente(s) lubricante(s) de mezcla/de flujo producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla; o
b.
mezclar en polvo el carbonato de lantano y el excipiente farmacéuticamente aceptable, comprimir la combinación resultante para dar un material de bloque o compactar en rodillo la combinación resultante para dar un material de hebra, y moler el material preparado para dar una mezcla de flujo libre; y
c)
comprimir la mezcla formada en las etapas a o b para dar un comprimido,
en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una formulación farmacéutica de carbonato de lantano en un comprimido masticable, que comprende carbonato de lantano en una cantidad entre 10 y 30% en peso de lantano, como el elemento, 24 y 60% en peso de diluyentes, y 0,1 y 5,0% en peso de agente(s) lubricante(s) de mezcla/de flujo producido mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a.
comprimir el carbonato de lantano para dar un material de bloque o compactar por rodillo el carbonato de lantano en un material de hebra,
b.
moler el material de bloque o de hebra para dar un material de flujo libre,
c.
mezclar en polvo el material de flujo libre con el excipiente farmacéuticamente aceptable en un mezclador para formar una mezcla, y
d.
comprimir la mezcla para dar un comprimido,
en la que el procedimiento se realiza sin granulación en húmedo o secado.
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13. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de formulación de lantano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para tratar hiperfosfatemia.
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