CN101077338B - 纳米碳酸镧口腔崩解片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为纳米碳酸镧口腔崩解片及制备方法。采用干法压片将主药和辅料等在40-80℃下干燥2-4小时，过100目筛，然后压片得到口腔崩解片。辅料包括崩解剂、填充剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等。湿法压片是先将主药和部分崩解剂、填充剂、矫味剂和粘接剂混合，过30-60目筛，在40-90℃下干燥2-10小时；然后与剩余的崩解剂、填充剂、矫味剂以及泡腾剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片得到口腔崩解片。上述制片的压力为2-15Mpa，所得口腔崩解片硬度为2～5kg，体外崩解时间为20-80秒。该纳米碳酸镧口腔崩解片充分考虑了药物作用机理，能极大限度发挥药物的疗效，降低患者的服药量，提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，以及药物科学领域。
背景技术
高磷酸血症是慢性肾衰的一种并发症，80％的肾透析病人患有此症。该症可能引起骨质病变，皮肤发痒，甚至皮肤溃疡等方面的疾病外，还会造成心血管系统的损害，有50％的患者因此而死亡。服用磷结合剂是目前治疗高血磷症的主要治疗手段。
磷酸盐结合剂可以螯合食物中的磷，阻止胃肠道对磷的吸收。第一代磷结合剂是铝盐，它能有效降低慢性肾衰病人血清中的磷酸盐水平，但长期使用会导致痴呆和软骨病，因而其临床应用受到了限制。含钙的磷结合剂(如醋酸钙、碳酸钙)也能降低高磷酸血症病人的血清磷水平，但会增加高钙血和钙化的发生率，这种情况在使用维生素D的患者中尤为特出，且病人对此类药物的顺应性差。因此人们希望开发研制非铝、钙型磷结合剂。1998年GenzymeGenerals和GelTex雨家制药公司生產出Renagel片劑，这也是一种用来治療行血液透析的晚期腎病患者的高血磷症的药物。Renagel是一种聚合物树脂，它携带多个胺基可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合从而降低血磷。但Renagel能否有效抑制甲状旁腺增生和降低高PTH、对血钙的水平有无影响，这方面的实验数据还有限。
镧(原子序数57，原子质量159)是一种对氧供体原子有强亲和力的稀有元素，镧盐能与碳氧化合物及磷酸盐类化合物结合产生水溶性小、不易透过生物膜的磷酸镧分子。作为一种非钙、非铝的磷结合剂，氯化镧、碳酸镧等具有与传统结合剂同样降低病人血清中的磷酸盐水平的作用，而且不会导致血清钙的升高和产生严重副作用，耐受性也较好；它将会成为新一代治疗高血磷症的药物。英国先令公司推出的碳酸镧药物Fosrenl是一种咀嚼片，于2004年上市。其中有效成分碳酸镧的粒径是影响药物疗效的关键，而先令公司并未涉及碳酸镧晶体粒径的大小。现有碳酸镧晶体颗粒尺度较大，因此比表面积小，导致吸附能力不高。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提出一种纳米碳酸镧口腔崩解片及制备方法和纳米碳酸镧的制备方法。
纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法：
1).配制制剂成分：
碳酸镧纳米晶： 5-40份
崩解剂： 10-70份
填充剂： 15-60份
矫味剂： 0-5份
泡腾剂： 0-5份
助流剂： 0-4份
润滑剂： 0-2份
粘接剂： 0.5-3份；
采用干法压片和湿法压片两种技术制备纳米碳酸镧口腔崩解片。干法压片是将主药和辅料等在40-80℃下干燥2-4小时，过40-100目筛，然后压片得到口腔崩解片。辅料包括崩解剂、填充剂、泡腾剂、助流剂、润滑剂、矫味剂等。湿法压片是先将主药和部分崩解剂、填充剂、矫味剂和粘接剂混合，过30-60目筛，在40-90℃下干燥2-10小时；然后与剩余的崩解剂、填充剂、矫味剂以及泡腾剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片得到口腔崩解片。上述制片的压力为2-15Mpa，所得口腔崩解片硬度为2～5kg，体外崩解时间为20-80秒。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙纤维素(LSHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或微晶纤维素(MCC)的一种以及上述两种或两种以上的上述聚合物的组合。
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素的一种或两种以上的聚合物的组合。
所述的填充剂为甘露醇、四丁醇、乳糖、蔗糖、木糖醇或山梨醇的一种或两种以上的聚合物的组合。
所述的矫味剂为薄荷醇、薄荷油、甘草、柠檬酸、酒石酸、肉桂或香精的一种或两种以上的聚合物的组合。
所述的泡腾剂为碳酸氢钠。
所述的助流剂为微粉硅胶。
所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
所述的粘接剂为聚维酮、聚乙二醇、予糊化淀粉、糊精或甲基纤维素的一种或两种以上的聚合物的组合。
碳酸镧纳米晶可以选用已有的产品，当然也可以用我们发明的方法制备的碳酸镧纳米晶。
本发明制备的纳米碳酸镧采用如下方法制备：
1)配制0.1-10wt％稳定剂溶液和0.01-0.9mol/L镧化合物溶液，并将两种溶液混合均匀，静置10-30分钟，将配制好的0.01-1.2mol/L碳酸盐溶液加入到上述混合溶液中，控制成核温度5-30℃，搅拌反应5-20分钟；然后在10-50℃和搅拌下继续反应30min-4h，停止搅拌，加入浓度为0.1-5wt％表面活性剂溶液，然后放置10-60分钟；
2)将上述所得产物离心沉降10-40min，并用蒸馏水洗2-4遍；然后将固体干燥产物在马弗炉中培烧1-5小时，温度控制在150-400℃，升温速率为5-10℃/min；
所述的稳定剂为天然大分子明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉、纤维素及其衍生物；或聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯及共聚物、聚酸酐、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚乙二醇的合成的有机大分子；或木糖醇、山梨醇、甘露醇、丙三醇的多元醇；或蔗糖、乳糖、葡萄糖的多糖或单糖；他们一种或两种以上混合使用。
所述的镧化合物为氯化镧、硝酸镧、硫酸镧、醋酸镧或草酸镧。
所述的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氨、碳酸氢纳、碳酸氢钾或碳酸氢氨。
所述的表面活性剂为十二烷基磺酸钠、司盘80、司盘60或吐温40。
本发明的特征之处在于：
1.采用沉淀法可制备纳米尺度碳酸镧晶体，通过调节温度控制晶体的成核和晶体生长。
2.通过调整加料方式控制晶体的大小。
3.利用稳定剂分子的吸附、稳定和空间限定作用，控制碳酸镧晶体的尺度和形状。
4.加入表面活性剂可使晶体分散更均匀，防止团聚。
纳米碳酸镧口腔崩解片充分考虑了药物作用机理，能极大限度发挥药物的疗效，降低患者的服药量，提高患者的顺应性。
附图说明
图1：纳米碳酸镧电镜扫描照片；
图2：纳米碳酸镧电镜扫描照片局部放大图。
具体实施方式
实例1
首先配制1wt％明胶溶液、0.3mol/L碳酸钠溶液、0.2mol/L氯化镧溶液待用，然后取出50ml氯化镧溶液，加入20ml明胶溶液，搅拌使之混合均匀。用冰/水混合物水浴控制温度为5℃，加入50ml碳酸钠溶液，搅拌反应10min，而后以3℃/min速度升温，直到30℃停止，在此温度下反应30min，然后加入1wt％的十二烷基磺酸钠0.2ml，并放置20min。将浊液放入离心分离机中分离30min(3000r/min下同)，取出沉降物，用水洗3遍，将得到的沉降物置于坩埚中。将盛有产物的坩埚放入马弗炉中加热，升温速率为10℃/min，直到400℃，在此温度下焙烧1小时，然后自然冷却至室温，得到纳米碳酸镧晶体见附图1和2。
实例2
首先配制0.1wt％聚氧乙烯溶液、0.06mol/L碳酸钾溶液、0.04mol/L硝酸镧溶液待用，然后取出50ml硝酸镧溶液，加入20ml聚乙二醇溶液，搅拌使之混合均匀。用冰/水混合物水浴控制温度为10℃，加入50ml碳酸钾溶液，搅拌反应15min，而后以5℃/min速度升温，直到30℃停止，并在此温度下反应50min，然后加入0.2ml浓度为0.1wt％的司盘80，并放置40min。将得到的乳浊液放入离心分离机中分离40min，取出沉降物，用水洗2遍，将得到的沉降物置于坩埚中。所坩埚放入马弗炉中焙烧，升温速率为5℃/min，直到300℃，在此温度下焙烧0.5小时，然后自然冷却至室温，得到纳米碳酸镧晶体。
实例3
首先配制10wt％丙三醇溶液、1.2mol/L碳酸氢氨溶液、0.9mol/L醋酸化镧溶液待用，然后取出100ml醋酸镧溶液，加入2ml丙三醇溶液，搅拌使之混合均匀。用冰/水混合物水浴控制温度为15℃，逐滴加入100ml碳酸氢氨溶液，20分钟加完，搅拌反应5min，而后以2℃/min速度升温，直到25℃停止，在此温度下反应70min，然后加入0.5ml浓度为5wt％的吐温40，并放置30min。将浊液放入离心分离机中分离20min，取出沉降物，用水洗4遍，将得到的沉降物置于坩埚中。将盛有产物的坩埚放入马弗炉中加热，升温速率为10℃/min，直到250℃，在此温度下焙烧1小时，然后自然冷却至室温，得到碳酸镧纳米晶体。
实例4
首先配制2wt％乳糖溶液、0.6mol/L碳酸氢钠溶液、0.4mol/L硫酸化镧溶液待用，然后取出80ml碳酸镧溶液，加入3ml乳糖溶液，搅拌使之混合均匀。用冰/水混合物水浴控制温度为12℃，加入80ml碳酸氢钠溶液，搅拌反应5min，而后以3℃/min速度升温，直到30℃停止，在此温度下反应40min，然后加入0.5ml浓度为1wt％的吐温40，并放置30min。将浊液放入离心分离机中分离20min，取出沉降物，用水洗3遍，将得到的沉降物置于坩埚中。将盛有产物的坩埚放入马弗炉中加热，升温速率为5℃/min，直到150℃，在此温度下焙烧1小时，然后自然冷却至室温，得到碳酸镧纳米晶体。
实例5
首先配制1wt％聚氧乙烯溶液、2wt％聚乙烯醇、0.015mol/L碳酸氢钠溶液、0.01mol/L硫酸化镧溶液待用，然后取出100ml碳酸镧溶液，加入3ml聚氧乙烯溶液和3ml聚乙烯醇溶液，搅拌使之混合均匀。用水浴控制温度为30℃，加入100ml碳酸氢钠溶液，搅拌反应20min，而后以3℃/min速度升温，直到50℃停止，在此温度下反应40min，然后加入0.5ml浓度为1wt％的吐温40，并放置30min。将浊液放入离心分离机中分离20min，取出沉降物，用水洗3遍，将得到的沉降物置于坩埚中。将盛有产物的坩埚放入马弗炉中加热，升温速率为5℃/min，直到300℃，在此温度下焙烧1小时，然后自然冷却至室温，得到碳酸镧纳米晶体。
实例6
首先配制0.5wt％明胶溶液、0.1wt％聚氧乙烯溶液、1wt％山梨醇、0.6mol/L碳酸钠溶液、0.4mol/L氯化镧溶液待用，然后取出50ml氯化镧溶液，加入20ml明胶、聚氧乙烯、山梨醇溶液，搅拌使之混合均匀。用冰/水混合物水浴控制温度为12℃，加入50ml碳酸钠溶液，搅拌反应15min，而后以3℃/min速度升温，直到30℃停止，在此温度下反应30min，然后加入1wt％的聚乙烯基吡咯烷酮0.1ml，并放置20min。将浊液放入离心分离机中分离30min(3000r/min下同)，取出沉降物，用水洗3遍，将得到的沉降物置于坩埚中。将盛有产物的坩埚放入马弗炉中加热，升温速率为14℃/min，直到400℃，在此温度下焙烧1小时，然后自然冷却至室温，得到纳米碳酸镧晶体
实例7
取12份上述制得的实例2中碳酸镧纳米晶体与38份甘露醇充分混合，然后与35份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、3份PPVP、6份LSHPC混合均匀，并过100目筛，然后加入1份碳酸氢钠、2份微粉硅胶、1.5份硬脂酸镁、1份枸橼酸和0.5份橘子香精，并混合均匀，然后在5Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为3kg，体外崩解时限为53s。
实例8
取7份上述制得的碳酸镧纳米晶体与24份木糖醇、15乳糖充分混合，然后与28份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、11份LSHPC混合均匀，并过80目筛，然后加入5份碳酸氢钠、3份微粉硅胶、3份滑石粉、3份柠檬酸和1份甘草，并混合均匀，然后在10Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为5kg，体外崩解时限为75s。
实例9
取10份上述制得的碳酸镧纳米晶体与23份四丁醇、10乳糖充分混合，然后与36份60℃下干燥5小时的微晶纤维素、14份低取代羟丙纤维素混合均匀，并过80目筛，然后加入2份碳酸氢钠、2份微粉硅胶、1份硬脂酸镁、1份柠檬酸和1份甘草，并混合均匀，然后在7Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为4kg，体外崩解时限为15s
实例10
取19份上述制得的碳酸镧纳米晶体与14份甘露醇、5份山梨醇、2份蔗糖充分混合，然后与42份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、10份交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、2份交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na)混合均匀，并过100目筛，然后加入1.5份碳酸氢钠、2份微粉硅胶、0.5份硬脂酸镁、1份枸橼酸和1份薄荷醇，并混合均匀，然后在3Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为3kg，体外崩解时限为38s。
实例11
取22份上述制得的碳酸镧纳米晶体与25份木糖醇、16乳糖充分混合，然后与37份60℃下干燥3小时的微晶纤维素混合均匀，并过100目筛，并混合均匀，然后在10Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为5kg，体外崩解时限为83s。
实例12
取16份上述制得的碳酸镧纳米晶体与24份木糖醇、21乳糖充分混合，然后与26份60℃下干燥4小时的微晶纤维素、10份LSHPC混合均匀，并过80目筛，然后加入2份微粉硅胶、1份滑石粉，并混合均匀，然后在10Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为5kg，体外崩解时限为46s。
实例13
取20份碳酸镧(威海佰德信新材料有限公司生产)与20份木糖醇、24蔗糖充分混合，然后与34份60℃下干燥5小时的微晶纤维素混合均匀，并过80目筛，然后加入1份微粉硅胶、1份滑石粉，并混合均匀，然后在10Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为4kg，体外崩解时限为59s。
实例14
取10份上述制得的碳酸镧纳米晶体与10份甘露醇、10份微晶纤维素、1份蔗糖、3份PPVP、0.5枸橼酸和5份聚维酮乙醇-水溶液(浓度为10wt％)充分混合均匀，过40目筛，在60℃下干燥4小时；然后与28份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、12份LSHPC、1份PPVP、15份甘露醇、2份乳糖混合均匀，并过80目筛；然后加入1份碳酸氢钠、2份微粉硅胶、2份硬脂酸镁、1份枸橼酸和1份薄荷醇，并混合均匀，然后在5Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为3.5kg，体外崩解时限为58s。
实例15
取15份上述制得的碳酸镧纳米晶体与14份甘露醇、12份微晶纤维素、1份蔗糖、5份LSHPC、1份交联羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、0.5柠檬酸和1份PEG、2份糊精(浓度为25wt％的水溶液)充分混合均匀，过40目筛，在50℃下干燥6小时；然后与24份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、7份LSHPC、3份PPVP、10份木糖醇、2份乳糖混合均匀，并过100目筛；然后加入0.5份碳酸氢钠、1.5份微粉硅胶、1份硬脂酸镁、0.5柠檬酸和0.5菠萝香精，并混合均匀，然后在4Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为3kg，体外崩解时限为49s。
实例16
取40份上述制得的碳酸镧纳米晶体与20份甘露醇、16份微晶纤维素充分混合均匀，过40目筛，在60℃下干燥5小时；然后与21份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、3份聚乙二醇并过100目筛；混合均匀，然后在10Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为5kg，体外崩解时限为80s。
实例17
取6份上述制得的碳酸镧纳米晶体与5份甘露醇、5份山梨醇、10份微晶纤维素、8交联羧甲基淀粉钠、5分低取代羟丙纤维素、1份蔗糖、2份PPVP、0.5柠檬酸和3份聚维酮乙醇-水溶液(浓度为10wt％)充分混合均匀，过40目筛，在60℃下干燥3小时；然后与20份60℃下干燥3小时的微晶纤维素、9份LSHPC、1份PPVP、15份甘露醇、1.5份乳糖混合均匀，并过80目筛；然后加入1份碳酸氢钠、0.5份微粉硅胶、4份硬脂酸镁、1.5份柠檬酸和1份薄荷醇，并混合均匀，然后在5Mpa压力下压片，得到口腔崩解片。片硬度为3.5kg，体外崩解时限为58s。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法：
1).配制制剂成分：
纳米碳酸镧： 5-40份
崩解剂： 10-70份
填充剂： 15-60份
矫味剂： 0-5份
泡腾剂碳酸氢钠： 0-5份
助流剂微粉硅胶： 0-4份
润滑剂硬脂酸镁或滑石粉：0-2份
粘接剂： 0.5-3份；
2)组分在40-80℃下干燥2-4小时，过40-100目筛，然后压片得到口腔崩解片；
所述的纳米碳酸镧采用如下方法制备：
1)配制0.1-10wt％稳定剂溶液和0.01-0.9mol/L镧化合物溶液，并将两种溶液混合均匀，静置10-30分钟，将配制好的0.01-1.2mol/L碳酸盐溶液加入到上述混合溶液中，控制成核温度5-30℃，搅拌反应5-20分钟；然后在10-50℃和搅拌下继续反应30min-4h，停止搅拌，加入浓度为0.1-5wt％表面活性剂溶液，然后放置10-60分钟；
将上述所得产物离心沉降10-40min，并用蒸馏水洗2-4遍；然后将固体干燥产物在马弗炉中培烧1-5小时，温度控制在150-400℃，升温速率为5-10℃/min；
所述的稳定剂为天然大分子明胶、壳聚糖、海藻酸盐、胶原、淀粉或纤维素；或聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯及共聚物、聚酸酐、聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚乙二醇；或木糖醇、山梨醇、甘露醇、丙三醇的多元醇；或蔗糖、乳糖、葡萄糖；他们一种或两种以上混合使用。
2.如权利要求1所述的纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法，其特征是制得的纳米碳酸镧口腔崩解片压力为2-15Mpa，所得口腔崩解片硬度为2～5kg，体外崩解时间为20-80秒。
3.如权利要求1或2所述的纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法，其特征是所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素的一种或两种以上的聚合物的组合。
4.如权利要求1所述的碳酸镧纳米晶口腔崩解片的制备方法，其特征是所述的填充剂为甘露醇、四丁醇、乳糖、蔗糖、木糖醇或山梨醇的一种或两种以上的聚合物的组合。
5.如权利要求1或2所述的碳酸镧纳米晶口腔崩解片的制备方法，其特征是所述的矫味剂为薄荷醇、薄荷油、甘草、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、肉桂或香精的一种或两种以上的聚合物的组合。
6.如权利要求1或2所述的纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法，其特征是所述的粘接剂为聚维酮、聚乙二醇、予糊化淀粉、糊精或甲基纤维素的一种或两种以上的聚合物的组合。
7.如权利要求1或2所述的纳米碳酸镧口腔崩解片的制备方法，其特征是所述的镧化合物为氯化镧、硝酸镧、硫酸镧、醋酸镧或草酸镧；碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氨、碳酸氢纳、碳酸氢钾或碳酸氢氨；表面活性剂为十二烷基磺酸钠、司盘80、司盘60或吐温40。
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