KR100258396B1 - 스테로이드 설파타제 활성 억제용 약제학적 조성물 - Google Patents
스테로이드 설파타제 활성 억제용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
신규한 스테로이드 설파타제 억제제 뿐만 아니라 에스트론 관련 종양, 특히 유방암 치료에 사용하기 위해 이들을 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 신규한 스테로이드 설파타제 억제제는 다음 일반식(Ⅰ)의 설파메이트 에스테르이다.
상기식에서, R1과 R2는 각각 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, R1과 R2는 함께 임의로 헤테로 원자(예: -O- 또는 -NH-)를 함유하는 알킬렌 그룹을 나타내고, -O-폴리사이클은 폴리사이클릭 알콜의 잔기, 바람직하게는 스테롤, 가장 바람직하게는 3-스테롤을 나타낸다. 바람직한 화합물은 에스트론-3-설파메이트와 N,N-디메틸 에스트론-3-설파메이트이다.
Description
[발명의 명칭]
스테로이드 설파타제 활성 억제용 약제학적 조성물
[발명의 분야]
본 발명은 스테로이드 설파타제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[선행 기술의 배경]
스테로이드 핵의 3번 위치에 설페이트 그룹이 있는 스테로이드 전구체 또는 프로-호르몬(이후 간단히 스테로이드 설페이트라 칭함)은 인체에서 스테로이드 대사중의 중간체로서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 에스트론 설페이트 및 데하이드로에피안드로스테론(DHA) 설페이트는 인체에서 에스트론 및 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 생산에서 중간체로서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 특히, 에스트론 설페이트는, 예를 들면, 특히 폐경기 이후의 여성에 있어서 중요한 순환 에스트로겐 전구체들 중의 하나를 대표하는 것으로 공지되어 있으며, 유방 종양에 있어서 에스트론 설파타제의 활성은 에스트로겐 형성에 수반되는 다른 효소의 활성보다 100 내지 1000배 더 크다[참조 문헌: James et al., Steroids, 50, 269-279 (1987)].
이뿐만 아니라 에스트론 및 에스트라디올과 같은 에스트로겐, 특히 이의 과다 생산은 유방암과 같은 악성 질환과 밀접하게 관련되어 있으며[참조 문헌 : Breast Cancer. Treatment and Prognosis: Ed. R.A. Stoll, pp. 156-172. Blackwell Scientific Publications (1986)], 에스트로겐 생산의 조절은 화학요법 및 외과적 요법(예: 난소절제술과 부신절제술) 둘다와 같은 다수의 항암 치료의 특별한 표적이 된다. 내분비 치료에 관한 한, 지금까지는 아로마타제 억제제, 즉 첨부한 에스트로겐 대사 흐름도(제1도)에 나타낸 바와 같이, 안드로스텐디온 및 테스토스테론과 같은 안드로겐의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환에 있어 포함되는 아로마타제 활성을 억제시키는 화합물에 대한 노력이 집중되는 경향이 있어 왔다.
최근에 공개된 국제특허원 제WO91/13083호에서는 에스트로겐 대사 경로에 있어서의 차이점 또는 2가지 차이점을 표적으로 할 것을 제안하였는데, 이는 스테로이드 설파타제 활성에 의해 스테로이드 설파타제 억제제로서 3-모노알킬-티오포스포네이트 스테로이드 에스테르, 더욱 특히 에스트론-3-모노메틸티오포스포네이트를 사용하여 DHA 설페이트 및 에스트론 설페이트를 각각 DHA 및 에스트론으로 전환시키는 것이다.
[발명의 목적]
본 발명의 첫번째 목적은 시험관내 및 생체내에서 스테로이드 설파타제의 활성을 억제할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 두번째 목적은 시험관내 및 생체내에서 스테로이드 설파타제 억제제로서 활성이 개선된 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 세번째 목적은 에스트로겐 의존적 종양의 치료에 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 네번째 목적은 유방암 치료에 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다섯번째 목적은 포유동물, 특히 사람에 있어서 에스트로겐 의존적 종양의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 여섯번째 목적은 포유동물, 특히 여성에 있어서 유방암의 치료방법을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 몇몇의 경우에 활성도가 극히 높은 스테로이드 설파타제 억제 활성이 있는 신규한 화합물의 발견에 근거한다. 이러한 화합물은, 폴리사이클릭 알콜의 설페이트가 스테로이드 설파타제 활성을 갖는 효소(EC 3.1.6.2)에 대한 기질인, 폴리사이클릭 알콜의 설팜산 에스테르, 이들 설팜산 에스테르의 N-알킬 유도체 및 N-아릴 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
광범위하게 말하면, 본 발명의 신규한 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 아릴로부터 선택되거나, R1과 R2는 함께 알킬렌 쇄에 하나 이상의 헤테로원자 또는 그룹을 임의로 포함하는 알킬렌을 나타내고, 그룹 -O-폴리사이클은, 폴리사이클릭 알콜의 설페이트가 스테로이드 설파타제 활성을 갖는 효소(EC 3.1.6.2)에 대한 기질인 폴리사이클릭 알콜의 잔기이다.
본 명세서에서 폴리사이클릭 알콜에 관하여 사용되는 바와 같이, 스테로이드 설파타제 활성을 갖는 효소에 대한 기질인 폴리사이클릭 알콜의 설페이트가 스테로이드 설파타제 EC 3.1.6.2와 함께 pH 7.4 및 37℃에서 배양되는 경우 Km값이 50μmol 미만으로 제공되는, 다음 일반식의 유도체인 폴리사이클릭 알콜을 의미한다.
[도면의 간단한 설명]
스테로이드 설파타제 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 첨부한 도면에 나타나 있다:
제1도는 생체내에서의 에스트라디올 생산과 관련된 대사 경로, 효소 및 스테로이드 중간체를 나타내는 반응도이다.
제2도는 시험관내에서 사람의 MCF-7 세포중의 스테로이드 설파타제 활성에 대한 에스트론-3-설파메이트의 투여량 의존적인 억제 효과를 나타내는 막대그래프이다.
제3도는 시험관내에서 사람의 MCF-7 세포중의 스테로이드 설파타제 활성에 대한 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트의 투여량 의존적인 억제 효과를 나타내는 막대그래프이다.
제4도는 시험관내에서 사람의 MCF-7 세포중의 스테로이드 설파타제 활성에 대한 에스트론-3-설파메이트 및 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트에 대한 로그 투여량-반응 커브를 비교하는 그래프이다.
제5도는 시험관내에서 사람의 태반 마이크로좀에서 스테로이드 설파타제 활성에 대한 에스트론-3-설파메이트의 투여량 의존적인 억제 효과를 IC50값(50% 억제에 필요한 농도)과 함께 나타낸 그래프이다.
[상세한 설명]
본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 본 발명은 신규한 화합물로서 이미 앞서 정의한 바와 같이, 폴리사이클릭 알콜의 설페이트가 스테로이드 설파타제 활성을 갖는 효소에 대한 기질인 폴리사이클릭 알콜의 설팜산 에스테르 및 이들의 N-알킬, N-사이클로알킬, N-알케닐 및 N-아릴 유도체를 제공한다. 이러한 화합물은 전술한 일반식(I)의 화합물이다.
바람직하게는 폴리사이클릭 그룹의 모든 포괄적인 치환체들은 포함하며 최대 약 40개, 보다 일반적으로는 약 30개 이하의 탄소원자를 포함한다. 바람직한 폴리 사이클은 스테로이드계 환 구조, 즉 사이클로펜타노펜안트렌 골격을 포함한다. 바람직하게는, 설파밀 또는 치환된 설파밀 그룹은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 같이 골격의 3번 위치에서 결합한다:
상기식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, 환 시스템 ABCD는 치환되거나 치환되지 않고, 포화되거나 포화되지 않은 스테로이드 핵, 바람직하게는 에스트론 또는 데하이드로에피안드로스테론을 나타낸다.
기타 적합한 스테로이드 환 시스템은 치환된 에스트론, 즉 2-OH-에스트론, 2-메톡시-에스트론, 4-OH-에스트론, 6α-OH-에스트론, 7α-OH-에스트론, 16α-OH-에스트론, 16β-OH-에스트론; 에스트라디올 및 치환된 에스트라디올, 즉 2-OH-17β -에스트라디올, 2-메톡시-17β-에스트라디올, 4-OH-17β-에스트라디올, 6α-OH-17β-에스트라디올, 7α-OH-17β-에스트라디올, 16α-OH-17α-에스트라디올, 16β-OH-17α-에스트라디올, 16β-OH-17β-에스트라디올, 17α-에스트라디올, 17β-에스트라디올, 17α-에티닐-17β-에스트라디올; 에스트리올 및 치환된 에스트리올, 즉 에스트리올, 2-OH-에스트리올, 2-메톡시-에스트리올, 4-OH-에스트리올, 6α-OH-에스트리올, 7α-OH-에스트리올; 치환된 데하이드로에피안드로스테론, 즉 6α-OH-데하이드로에피안드로스테론, 7α-OH-데하이드로에피안드로스테론, 16α-OH-데하이드로에피안드로스테론 및 16β-OH-데하이드로에피안드로스테론이다.
일반적으로 용어 스테로이드 환 시스템 ABCD는, 이를 차단하지 않는 각종 치환체를 포함할 수 있다. 특히, 환 시스템 ABCD는 하나 이상의 하이드록시, 알킬, 특히 저급(C1-C6) 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 기타 펜틸 이성체, 및 n-헥실 및 기타 헥실 이성체), 알콕시, 특히 저급(C1-C6) 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 알키닐(예: 에티닐) 또는 할로겐(예: 플루오로 치환체)을 포함할 수 있다.
적합한 비스테로이드계 환 시스템은 디에틸스틸보에스트롤, 스틸보에스트롤, 및 스테로이드 설파타제 EC 3.1.6.2를 사용하여 Km값이 50μmol 미만인 설페이트를 제공하는 기타 환 시스템을 포함한다.
본 발명의 N-치환된 화합물이 치환되는 경우, 바람직하게는 최대 10개의 탄소원자를 포함하거나 이를 각각 포함하는, 1개 또는 2개의 N-알킬, N-알케닐, N-사이클로알킬 또는 N-아릴 치환체를 포함할 수 있다. R1및/또는 R2가 알킬인 경우, 바람직하게는 R1및 R2가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬 그룹, 즉 메틸, 에틸, 프로필 등으로부터 선택된다. 바람직하게는 R1및 R2가 둘다 메틸이다. R1및/또는 R2가 아릴인 경우, 이는 전형적으로 페닐 및 톨릴(-PhCH3; 오르토-, 메타- 또는 파라-)이다. R1및 R2가 사이클로알킬을 나타내는 경우, 이는 전형적으로 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다. R1과 R2가 함께 결합되는 경우, 하나 이상의 헤테로원자, 또는 -O- 또는 -NH-과 같은 그룹에 의해 임의로 차단되어 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클(예: 모노폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노)을 제공하는, 전형적으로 탄소수 4 내지 6의 쇄를 제공하는 알킬렌 그룹을 나타낸다.
알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 아릴 중에는, 당해 화합물의 설파타제 억제 활성을 차단하지 않는 하나 이상의 그룹을 치환체로서 포함하는 치환된 그룹이 포함된다. 예를 들면, 차단하지 않는 치환체로는 하이드록시, 아미노, 할로, 알콕시, 알킬 및 아릴이 포함된다.
다음 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물, 즉 에스트론-3-설파메이트 및 데하이드로에피안드로스테론-3-설파메이트, 및 이들의 N-(C1-C5)알킬 유도체, 특히 R1과 R2가 모두 CH3인 디메틸 유도체가 가장 바람직하다.
상기식에서, R1및 R2는 H 또는 C1-C5알킬이다.
본 발명의 설팜산 에스테르는 반응도식 I과 같이 폴리사이클릭 알콜(예: 에스트론 또는 데하이드로에피안드로스테론)을 일반식 R1R2NSO2Cl의 설파모임 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다.
반응도식(1)의 반응을 수행하기 위한 조건은 다음과 같다:
수소화나트륨 및 설파모일 클로라이드를 0℃에서 무수 디메틸 포름아미드중 에스트론의 교반된 용액에 가한다. 연속해서, 반응물을 실온으로 가온하면서 추가로 24시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 차가운 포화 용액에 붓고, 생성되는 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 여과시킨 후 용매를 진공에서 증발시키고 톨루엔을 사용하여 동시증발(co-evaporation)시켜 조 잔기를 수득한 다음, 섬광 크로마토그래피에 의해 이를 추가로 정제한다.
경우에 따라, 폴리사이클릭 알콜(스테롤)중의 관능성 그룹은 공지된 방법으로 보호할 수 있고 보호 그룹 또는 그룹들은 반응 종결시에 제거할 수 있다.
약제학적 투여를 위해, 본 발명의 스테로이드 설파타제 억제제는 통상적인 약제학적 제형 기술 및 약제학적 담체, 부형제, 희석제 등을 사용하여 임의의 적합한 방법으로 통상적인 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 유효 투여량의 대략적인 비율은 당해 화합물의 개별적인 활성에 좌우되고 환자의 평균 체중(70kg)에 대해 100 내지 80mg/일의 범위내이다. 바람직하고 보다 활성이 큰 화합물에 대한 더욱 통상적인 투여량은 200 내지 800mg/일, 보다 바람직하게는 200 내지 500mg/일, 가장 바람직하게는 200 내지 250mg/일 수 있다. 이러한 투여량은 단일 용량 치료법, 분할 용량 치료법 및/또는 수일에 걸쳐 지속되는 다수 용량 치료법으로 제공될 수 있다. 경구 투여의 경우, 이들은 단위 투여량당 화합물을 100 내지 500mg 함유하는 정제, 캡슐제, 액제 또는 현탁제로 제형화할 수 있다. 대안으로서 바람직하게는 본 발명의 화합물은 비경구 투여할 수 있는 적합한 담체중에서, 비경구 투여용으로 1회 1일 투여량 200 내지 800mg, 바람직하게는 200 내지 500mg, 보다 바람직하게는 200 내지 250mg을 제공하도록 제형화될 수 있다. 그러나, 이러한 유효 1일 투여량은 활성 성분의 고유 활성과 환자의 체중에 크게 좌우된다(이러한 변화는 의사의 기술 및 판단내에 있다).
특별한 적용을 위해, 본 발명의 스테로이드 설파타제 억제제는 다른 설파타제 억제제와의 혼합 치료에 사용하거나 아로마타제 억제제[예: 4-하이드록시안드로스텐디온(4-OHA)]와 혼합하여 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 다음의 제조 실시예 및 시험 데이타에 의해 기술될 것이다:
[실시예 1]
에스트론-3-설파메이트의 제조
수소화나트륨(60% 분산; 2당량) 및 설파모일 클로라이드(2당량)을 0℃에서 무수 디메틸 포름아미드중 에스트론(1당량)의 교반된 용액에 가한다. 연속해서, 반응물을 실온으로 가온하면서 추가로 24시간 동안 계속해서 교반한다.
반응 혼합물을 중탄산나트륨의 차가운 포화 용액에 붓고, 생성되는 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시킨다. 이를 여과시킨 후 용매를 진공중에 증발시키고 톨루엔을 사용하여 동시증발시켜 조잔기를 수득한 다음, 섬광 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.
분석하면 다음 데이타를 나타낸다:
δ1H(270MHz; CD3OD): 0.91 (s, 3H, C18-Me), 1.40-2.55 (일련의 m, 13H), 2.90-2.92 (m, 2H), 7.04 (br d, 2H, J=10.44Hz), 7.33 (br d, 1H, J=8.4Hz).
δ13C(67.8MHz; CD30D): 14.53 (q, C18-Me), 22.80 (t), 27.24 (t), 27.73 (t), 30.68 (t), 33.05 (t), 37.01 (t), 39.76 (d), 45.73 (s, C18), 51.86 (d), 120.76 (d), 123.54 (d), 127.89 (d), 139.83 (s), 150.27 (s), 223.87 (s, C=O).
m/z (%): 349 (9) (m+), 270 (100), 213 (26), 185 (43), 172 (31), 159 (21), 146 (36), 91 (33), 69 (37), 57 (73), 43 (56), 29 (24).
미량분석:
C H N
계산치 : 61.87% 6.63% 4.01%
실측치 : 61.90% 6.58% 3.95%
[실시예 2]
에스트론-3-N-메틸설파메이트의 제조
설파모일 클로라이드를 동일한 양의 N-메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 1의 과정을 반복한다.
분석하면 다음 데이타를 나타낸다:
δ1H(270MHz; CDCl3): 0.91 (s, 3H, C18-Me), 1.28-1.68 (m, 6H), 1.93-2.60 (일련의 m, 7H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.94 (d, 3H, J=5.13Hz, MeN-), 4.68-4.71 (br m, 교환성, 1H, -NH), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H).
m/z (%) : 364[M+H]+
[실시예 3]
에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트의 제조
설파모일 클로라이드를 동일한 양의 N,N-디메틸설파모일 클로라이드로 대체하여 실시예 1의 과정을 반복한다.
분석하면 다음 데이타를 나타낸다:
δ1H(270MHz; CDCl3): 0.92 (s, 3H, C18-Me), 1.39-1.75 (m, 5H), 1.95-2.60 (일련의 m, 6H), 2.82 (s, 3H, MeN-), 2.96-3.00 (m, 4H), 2.98 (s, 3H, MeN-), 7.04 (br d, 2H, J=7.69Hz), 7.29 (br d, 1H, J=7.88Hz).
m/z (%) :377[M]+
미량분석:
C H N
계산치 : 63.63% 7.21% 3.71%
실측치 : 63.50% 7.23% 3.60%
[실시예 4]
MCF-7 세포에서 에스트론-3-설파메이트에 의한 스테로이드 설파타제 활성의 억제
스테로이드 설파타제는 스테릴 설파타제 EC 3.1.6.2로 정의된다.
스테로이드 설파타제의 활성은 시험관내에서 손상되지 않은 MCF-7 사람의 유방암 세포를 사용하여 측정한다. 이러한 호르몬 의존성 세포주(cell line)는 사람의 유방암 세포 성장의 조절 연구에 널리 사용된다. 당해 호르몬은 현저한 스테로이드 설파타제 활성을 보유하고 있으며[참조 문헌: MacIndoe et al. Endocrinology, 123, 1281-1287 (1988); Purohit ＆ Reed, Int. J. Cancer, 50, 901-905 (1992)], 미국에서는 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션[American Type Culture Collection(ATCC)]으로부터, 영국에서는, 예를 들어 더 임피리얼 캔서 리서치 펀드 (The Imperial Cancer Research Fund)로부터 입수할 수 있다. 세포를 HEPES 20mM, 태아 소의 혈청 5%, 글루타민 2mM, 비필수 아미노산 및 중탄산나트륨 0.075%를 함유하는 최소 필수 배지 (MEM)[스코틀랜드 이르빈 소재의 플로우 라보러토리즈(Flow Laboratories)에서 시판]에 유지시킨다. 25cm2조직 배양 플라스크의 30개 이하의 복제물을, 상기한 배지를 사용하여 약 1×105세포/플라스크로 시딩(seeding)시킨다. 세포는 80% 유착점까지 성장시키고 배지는 3일마다 교체한다.
25cm2조직 배양 플라스크 3개 중의 MCF-7 세포의 손상되지 않은 단일층은 이얼의 평형 염용액(Earle's Balanced Salt Solution; EBSS, 영국 하이 위콤(High Wycombe) 소재의 ICN 플로우(ICN Flow)에서 시판]으로 세척하고, 에스트론-3-설파메이트(11가지 농도: 0; 1fM; 0.01pM; 0.1pM; 1pM; 0.01nM; 0.1nM; 1nM; 0.01μM; 0.1μM; 1μM)와 함께 혈청을 함유하지 않은 MEM(2.5ml)중의 [6,7-3H]에스트론-3-설페이트[미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)에서 시판, 비방사능(specific activity) 60Ci/mmol] 5pmol(7×105dpm)을 사용하여 37℃에서 3 내지 4시간 동안 배양한다. 배양 후, 각 플라스크를 냉각시키고 배지(1ml)는 피펫을 사용하여 [14C] 에스트론(7×103dpm)[영국 아머삼 소재의 아머삼 인터내셔날 라디오케미칼 센터(Amersham International Radiochemical Center)에서 시판, 비방사능 97Ci/mmol]을 함유하는 별도의 튜브에 옮긴다. 혼합물을 톨루엔(5ml)과 함께 30초 동안 완전히 진탕시키다. 실험은 90%를 초과하는 [14C]에스트론 및 0.1% 미만의 [3H]에스트론-3-설페이트가 당해 처리에 의해 수성 상으로부터 제거됨을 나타낸다. 유기 상의 분획(2ml)을 제거하고 증발시킨 다음, 잔기의3H 및14C 함량을 섬광 분광분석법에 의해 측정하다. 가수분해된 에스트론-3-설페이트의 질량은 수득되는3H 수(사용되는 배지 및 유기 상의 용적과 첨가되는 [14C]에스트론의 회수에 대해 보정됨) 및 기질의 비방사능으로부터 계산한다. 각각의 시험 배취는 사람의 설파타제-양성 태반(양성 대조)으로부터 준비한 마이크로좀의 배양물과 세포가 없는 플라스크(기질의 겉보기 비효소적 가수분해를 평가하기 위함)를 포함한다. 플라스크당 세포핵의 수는 세포 단일층을 자포닌으로 처리한 후 쿨터 계수기(Coulter Counter)를 사용하여 측정한다. 각각의 배취중 1개의 플라스크가 트리판 블루 배제방법[Trypan Blue exclusion method, Phillips, H.J. (1973) In: Tissue culture and applications, (eds: Kruse, D.F. ＆ Patterson, M.K.); pp. 406-408; Academic Press, New York]을 사용하여 세포막의 상태 및 생존력을 평가하는데 사용된다.
에스트론-3-설파메이트에 대한 데이타는 표 1과 제2도 및 제4도에 나타내었다. 스테로이드 설파타제 활성에 대한 결과는 106세포에 대해 계산된 배양 기간 (20시간) 동안 형성되는 총 생성물(에스트론 + 에스트라디올)의 평균 ±1 S.D.로서 나타내며, 통계학적 유의성을 나타내는 값은 에스트론-3-설파메이트를 함유하지 않는 배양물에 대한 감소율(억제율, %)로서 나타낸다.
언페어드 스튜던트 t-시험(Unpaired Student t-test)이 결과에 대한 통계학적 유의성을 시험하는데 사용된다.
[실시예 5]
MCF-7 세포에서 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트에 의한 스테로이드 설파타제 활성의 억제
배양액이 에스트론-3-설파메이트 대신에 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트(5가지 농도: 0; 0.001μM; 0.01μM; 0.1μM; 1μM)를 함유하는 것을 제외하고는, 실시예 4에 기술한 것과 동일한 실험 프로토콜을 사용하여 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트에 대한 결과를 수득한다.
에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트에 대한 결과는 표 2 및 제3도에 나타내었고 각각 표 1 및 제2도와 동일한 방식으로 나타낸다. 또한, 로그 용량-반응 커브는 제4도에서 에스트론-3-설파메이트와 비교한다.
[실시예 6]
MCF-7 세포에서 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트 및 에스트론-3-설파메이트를 사용하는 예비처리에 의한 스테로이드 설파타제 활성의 억제
실시예 4에서 기술한 것과 동일한 실험 프로토콜을 사용하여 MCF-7 세포를 각각 에스트론-3-설파메이트 및 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트로 예비 처리한 효과를 측정한다.
손상되지 않은 단일층을 우선 0.1μM 에스트론-3-설파메이트, 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트 또는 배지만(대조)을 사용하여 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 세포를 둘러싸고 있는 배지를 흡입에 의해 제거하고, 각각의 경우 세포는 배지 5ml를 사용하여 연속적으로 3회 세척한다. 이어서 생성되는 "세척된" 세포를 재현탁시키고 [6,7-3H]에스트론-3-설페이트 5pmol(7×105dpm)을 함유하는 배지에서 37℃에서 3 내지 4시간 동안 배양한다. 기타 모든 양태는 실시예 3 및 실시예 4에서 기술한 바와 동일하다.
에스트론-3-설파메이트 및 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트에 대한 결과는 표 3에 나타내었고 표 1과 동일한 방식으로 나타낸다.
평균 ± 1 S.D. n=3 * p ≤ 0.05 *** p ≤ 0.001
[실시예 7]
태반 마이크로좀에서 에스트론-3-설파메이트에 의한 스테로이드 설파타제 활성의 억제
통상적인 의미의 임산부로부터 사람의 설파타제 양성 태반[런던 성마리즈 병원(St. Mary's Hospital)의 산부인과 병동으로부터 입수]을 가위로 미세하게 잘라서 차가운 인산염 완충제(pH 7.4, 50mM)로 1회 세척한 다음, 차가운 인산염 완충제 (5ml/조직 g)에 재현탁시킨다. 울트라-터랙스 균질화기(Ultra-Turrax homogeniser)로 얼음 속에서 냉각 기간 2분 간격의 3회 10초 파열을 이용하여 균질화시킨다. 핵 및 세포의 부스러기는 2000g에서 30분 동안 원심분리(4℃)하여 제거하고 상층액 분획(2ml)은 -20℃에서 저장한다. 상층액의 단백질 농도는 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 측정한다[참조 문헌: Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)].
배양액(1ml)은 단백질 농도 100μg/ml, 기질 농도 20μM의 [6,7-3H]에스트론-3-설페이트(미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴잉그랜드 뉴클리어에서 시판, 비방사능 60Ci/mmol)를 사용하고, 37℃에서 20분 동안 배양한다. 에스트론-3-설파메이트의 8가지 농도를 사용한다: 0(즉, 대조); 0.05μM; 0.1μM; 0.2μM; 0.4μM; 0.6μM; 0.8μM; 1.0μM. 배양한 후, 각각의 샘플을 냉각시키고 배지(1ml)는 [14C]에스트론 (7×103dpm)(영국 아머삼 소재의 아머삼 인터내셔날 라디오케미칼 센터에서 시판, 비방사능 97Ci/mmol)을 함유하는 별도의 튜브에 피펫으로 옮긴다. 혼합물은 톨루엔(5ml)과 함께 30초 동안 완전히 진탕시킨다. 실험은 90%를 초과하는 [14C]에스트론 및 0.1% 미만의 [3H]에스트론-3-설페이트가 이와 같은 처리에 의해 수성 상으로부터 제거됨을 나타낸다. 유기 상의 분획(2ml)을 제거하고 증발시키고, 잔사 중의3H 및14C 함량을 섬광 분광분석법에 의해 측정한다. 가수분해된 에스트론-3-설페이트의 질량은 수득되는3H 수(사용되는 배지 및 유기 상의 용적과 첨가되는 [14C]에스트론의 회수에 대해 보정됨)와 기질의 비방사능으로부터 계산된다.
에스트론-3-설파메이트에 대한 결과는 표 4와 제5도에 나타내었다. 스테로이드 설파타제 활성에 대한 결과는 배양 기간(시간) 동안 형성되는 총 생성물(에스트론 + 에스트라디올)과 대조 역할을 하는 에스트론-3-설파메이트를 함유하지 않는 배양물에 대한 감소율(억제율, %)로서 표 4에 나타내었다. 스테로이드 설파타제 활성에 대한 결과는 에스트론-3-설파메이트의 농도를 대조와 비교한 감소율(억제율)로서 제4도에서 나타내었고, 0.07μM의 계산된 IC50값(즉, 대조와 관련하여 50% 억제를 생성하는 에스트론-3-설파메이트의 농도)을 포함한다.
[실시예 8]
피하 에스트론-3-설파메이트로 처리한 래트로부터 수득한 간의 마이크로좀 제제에 있어서의 스테로이드 설파타제 활성의 억제
3마리의 암컷 위스타 래트(Wistar rat, 체중 80 내지 110g) 4개의 그룹에 다음의 100μl 피하 주사(7일 동안 매일 1회, 비히클 : 프로필렌 글리콜)를 실시한다:
프로필렌 글리콜(비히클 대조)
에스트론-3-설파메이트(10mg/kg/일)
에스트론-3-설페이트(10mg/kg/일)(기질 대조)
에스트론-3-설페이트(10mg/kg/일) + 에스트론-3-설파메이트(10mg/kg/일)
8일째 되는날 모든 래트들을 죽인 다음 해부하여 간을 꺼낸다. 조직 공급원이 래트의 간이고 스테로이드 설파타제 활성을 측정하기 위한 2회의 실험이 개별적인 기질로서 [6,7-3H] 에스트론-3-설페이트 및 [7-3H]데하이드로에피안드로스테론-3-설페이트를 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 6에서 기술한 것과 동일한 실험 프로토콜로 간 마이크로좀 제제를 수득한다.
스테로이드 설파타제 활성에 대한 결과는 표 5에 나타내었고, 이는 배양 기간 동안 형성되는 총 생성물로서 평균 ± 1 S.D.의 형태로 표현한다. 또한, 에스트론-3-설파메이트로 처리한 래트의 그룹으로부터 수득한 조직의 배양에 대한 결과는 이들의 각각의 관련 대조와 비교되는 스테로이드 설파타제 활성에 있어서의 감소율(억제율)로서 표현한다.
*** p ≤0.001
E1-S=에스트론-3-설파메이트
DHA-S=데하이드로에피안드로스테론-3-설페이트
E1-SO3NH2=에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트
본 발명의 약제학적 조성물의 관점에서 본 발명에 따르는 설파메이트의 독성을 시험하기 위하여, 난소절제된 래트(ovariectomised rat)에서 당해 화합물의 독성을 평가할 수 있는 두가지 지표인 HDL 감소율 및 혈장 안지오텐신 증가율 면에서 대조 화합물인 에티닐에스트라디올과 비교 시험하여 표 6에 나타내었다.
(μg/a/d): 투여량은 100%의 자궁 중량 증가, 50%의 HDL 감소 및 50%의 혈장 안지오텐신 증가에 대해 비교한 것이다.
상기 표 6으로부터, 본 발명에 따르는 설파메이트의 독성을 알 수 있다. 즉, 치환되지 않은 분자에 있어서는 간 효과의 감소가 현저하다. 이는 기타 약리 역학적 특성, 예를 들면, 에스트로겐성 자궁 활성과 관련해서 명백하다. 상기 표 6에 나타낸 대조 화합물인 에티닐에스트라디올은 난소절제된 래트에서 자궁 성장을 유발시키고, 또한 이의 간 독성으로 인해 HDL은 크게 감소하지 않고 AI도 크게 증가하지 않는 것으로 나타났다. 또한 당해 시험 결과를 살펴보면, 본 발명에 따르는 설파메이트 화합물 A 및 B의 경우, 간 효과로 인하여 HDL은 감소하는 동시에 안지오텐신은 증가한다. 따라서, 표 6에 나타낸 본 발명에 따르는 설파메이트 화합물 A 및 B는 자궁 활성은 증가하지만 동시에 간 독성 효과는 감소하는 것으로 입증된다.
Claims (14)
- 환 시스템 및 하기 일반식의 설파메이트 그룹을 포함하고, 스테로이드 설파타제 활성을 가진 효소(E.C.3.1.6.2)의 억제제이며, 화합물상의 설파메이트 그룹이 설페이트 그룹으로 치환되어 설페이트 화합물을 형성하고 스테로이드 설파타제 효소(E.C.3.1.6.2)와 함께 pH 7.4 및 37℃에서 배양시키는 경우 50μM 미만의 Km값을 제공하는 화합물을 포함하는, 스테로이드 설파타제 활성 억제용 약제학적 조성물.상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, R1과 R2는 함께 알킬렌 쇄에서 하나 이상의 헤테로원자 또는 그룹을 포함하거나 포함하지 않는 알킬렌을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 일반식의 화합물인 약제학적 조성물.상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제2항에 있어서, 그룹 폴리사이클이 폴리사이클릭 알콜의 잔기인 약제학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 그룹 폴리사이클이 스테롤의 잔기를 나타내는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 스테롤이 3-스테롤인 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 스테롤이 에스트론, 데하이드로에피안드로스테론, 치환된 에스트론 및 치환된 데하이드로에피안드로스테론으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 설파메이트 그룹이환 시스템에 결합되어 있는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H 또는 메틸로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에스트론-3-설파메이트, 에스트론-3-N,N-디메틸설파메이트 및 에스트론-3-N-모노메틸설파메이트 중의 하나인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2중의 하나 이상이 H인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고 R2가 H인 약제학적 조성물.
- 폴리사이클릭 알콜의 설팜산 에스테르 또는 상기 에스테르의 N-알킬, N-알케닐, N-사이클로알킬 또는 N-아릴 유도체이거나 상기 에스테르 또는 N-치환된 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 에스테르의 알콜 잔기가 폴리사이클릭 알콜의 잔기이며, 폴리사이클릭 알콜의 설페이트가 스테로이드 설파타제 활성을 갖는 효소(E.C.3.1.6.2)에 의해 가수분해가능한 화합물을 포함하는 스테로이드 설파타제 활성 억제용 약제학적 조성물.
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| GB9604709D0 (en) * | 1996-03-05 | 1996-05-01 | Imperial College | A compound |
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| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9603325D0 (en) * | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Imperial College | A compound |
| EP0758230B1 (en) * | 1994-04-05 | 2003-06-11 | Celltech Therapeutics Limited | Use of steroid sulphatase inhibitors |
| DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB9422777D0 (en) * | 1994-11-11 | 1995-01-04 | Imperial College | Assay |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| US6921776B1 (en) | 1996-02-16 | 2005-07-26 | Sterix Limited | Compound |
| US6506792B1 (en) | 1997-03-04 | 2003-01-14 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using |
| EP0885211B1 (en) * | 1996-03-05 | 2004-12-29 | Sterix Limited | Compounds with a sulfamate group |
| WO1998011124A1 (fr) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10) |
| US6642220B1 (en) * | 1996-12-05 | 2003-11-04 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase; compositions thereof; and methods employing the same |
| US20040127473A1 (en) * | 1996-12-05 | 2004-07-01 | Reed Michael John | Compound |
| US5763432A (en) * | 1997-01-29 | 1998-06-09 | Sri International | Steriod inhibitors of estrone sulfatase and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19712488A1 (de) | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| GB9708716D0 (en) * | 1997-04-29 | 1997-06-18 | Imperial College | Chronic heart failure |
| US6376687B1 (en) | 1997-07-18 | 2002-04-23 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US6288050B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-09-11 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
| GB2331988B (en) | 1997-12-04 | 2003-04-16 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors or oestrone sulphatase |
| GB2331987B (en) | 1997-12-04 | 2002-11-27 | Imperial College | Polycyclic sulphamate inhibitors of oestrone sulphatase |
| US6046186A (en) * | 1997-12-24 | 2000-04-04 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| GB9807779D0 (en) | 1998-04-09 | 1998-06-10 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| ES2347027T3 (es) | 1998-05-22 | 2010-10-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Moleculas bifuncionales y terapias basadas en las mismas. |
| DE69939171D1 (de) * | 1998-06-10 | 2008-09-04 | Sterix Ltd | Pharmazeutische zusammensetzungen mit tumor nekrose faktor und 2-methoxyestron-3-o-sulphamat als estrone sulphatasehemmern |
| US6248780B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-06-19 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Compounds for the treatment of estrogen-dependent illnesses and methods for making and using the same |
| US6667299B1 (en) | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| WO2000053620A1 (fr) * | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Nippon Organon K. K. | Nouveaux derives d'oestradiol |
| JP2000309599A (ja) | 1999-04-13 | 2000-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン誘導体 |
| US7078395B1 (en) | 1999-06-16 | 2006-07-18 | Sterix Limited | Methods for treating or preventing cancer by preventing, inhibiting or arresting cell cycling |
| AU2005225148B2 (en) * | 1999-04-30 | 2008-04-03 | Sterix Limited | Use |
| IL145995A0 (en) | 1999-04-30 | 2002-07-25 | Sterix Ltd | Use |
| GB9913536D0 (en) * | 1999-06-10 | 1999-08-11 | Sterix Ltd | Use |
| US6583130B1 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| WO2001044268A1 (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-21 | Sterix Limited | Halogenated sulphamate-, phosphonate-, thiophosphonate-, sulphonate- and sulphonamide- compounds as inhibitors of steroid sulphatase |
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| US6953785B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Estra-1,3,5(10)-triene derivatives |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| WO2003006027A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| WO2003009815A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| DE10139494A1 (de) * | 2001-08-13 | 2003-03-06 | Jenapharm Gmbh | Antitumor wirksame 2-Alkoxyestradiolsulfamate |
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| ATE319734T1 (de) * | 2001-10-18 | 2006-03-15 | Sterix Ltd | Steroidale verbindungen zur inhibierung von steroidsulfatasen |
| US20040254241A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-12-16 | Yoji Ino | Aryl sulfamate derivatives |
| WO2004035089A1 (ja) * | 2002-10-09 | 2004-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ホルモン依存性癌の治療剤 |
| DE10307104A1 (de) | 2003-02-19 | 2004-09-23 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307103A1 (de) | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte D-Homostra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| DE10307105A1 (de) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Schering Ag | Antitumor wirksame 2-substituierte 18a-Homoestra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate |
| WO2004101545A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Laboratoire Theramex | Sulfamate benzothiophene derivatives as steroid sulfatase inhibitors |
| WO2004103971A1 (ja) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 環状アミノフェニルスルファメート誘導体 |
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| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| GB0624105D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Sterix Ltd | Use |
| GB0706072D0 (en) | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
| EP2207544A2 (en) | 2007-09-17 | 2010-07-21 | PregLem S.A. | Treatment of oestrogen dependant conditions in pre-menopausal women |
| EP2149371A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-03 | PregLem S.A. | Use of steroid sulfatase inhibitors for the treatment of preterm labor |
| NZ594310A (en) | 2009-02-20 | 2014-02-28 | To Bbb Holding B V | Glutathione-based drug delivery system |
| KR20180114970A (ko) | 2009-05-06 | 2018-10-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| GB0914767D0 (en) | 2009-08-24 | 2009-09-30 | Sterix Ltd | Compound |
| CN110974840A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-10 | 天津市肿瘤医院 | 一种类固醇硫酸酯酶抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE114806C (ko) * | ||||
| DE1593846A1 (de) * | 1967-01-28 | 1971-02-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamidsaeure-arylestern |
| US3647738A (en) * | 1970-11-03 | 1972-03-07 | Union Carbide Corp | Alpha-olefin polymer compositions |
| GB1398026A (en) * | 1972-11-10 | 1975-06-18 | Jenapharm Veb | Steroid esters |
| DE2418217A1 (de) * | 1974-04-13 | 1975-11-06 | Hoechst Ag | Sulfamidsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung |
| DD114806A1 (ko) * | 1974-10-11 | 1975-08-20 | ||
| US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
| PT94305B (pt) * | 1989-06-12 | 1997-02-28 | Robins Co Inc A H | Processo para a preparacao de compostos tendo um ou mais radicais aminossulfoniloxi uteis como produtos farmaceuticos |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| GB9118478D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB9603325D0 (en) * | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Imperial College | A compound |
| GB9625334D0 (en) * | 1996-12-05 | 1997-01-22 | Imperial College | Compound |
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| EP0885211B1 (en) * | 1996-03-05 | 2004-12-29 | Sterix Limited | Compounds with a sulfamate group |
| US5880115A (en) * | 1997-07-18 | 1999-03-09 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Steroid sulfatase inhibitors and methods for making and using the same |
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