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KR100217164B1 - 융합 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents

융합 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR100217164B1
KR100217164B1 KR1019920006383A KR920006383A KR100217164B1 KR 100217164 B1 KR100217164 B1 KR 100217164B1 KR 1019920006383 A KR1019920006383 A KR 1019920006383A KR 920006383 A KR920006383 A KR 920006383A KR 100217164 B1 KR100217164 B1 KR 100217164B1
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alkyl
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나까다께히꼬
이나다요시유끼
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

유효한 안지오렌신 II 길항 작용과 항고혈압 활성이 있으며, 따라서 고혈압성 질환, 심장 질환(예: 고분문, 심기능부전, 심장 경색 등), 발작, 뇌졸증, 신장염과 같은 순환계 질병의 치료제로서 유효한 하기 일반식(I)의 융합 헤테로시클릭 화합물 및 그의 약제학적 허용 가능염.
[상기 식에서, R1은 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 임임의 치환탄화수소 잔기이고; R2는 음이온을 형성할 수 있는 기이거나 그것으로 전환 가능한 기이며; R3는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; X는 직접 결합이거나 R3기와 고리의 W기 사이의 원자 길이가 2이하인 스페이서이며; W는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; a, c및 d는 각각 독립적으로 1 또는 2개의 임의의 치환 탄소원자 및 1 또는 2개의 임의의 치환 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택되며; b 및 e는 독립적으로 하나의 임의의 치환 탄소원자 및 하나의 임의의 치환 질소원자로 구성된 군으로부터 선택되고; 범선은 하나의 이중 결합을 형성하는 결합이며; n은 1 또는 2의 정수이고; 임의의 치환 탄소원자인 a를 R1과 함께 생각하는 경우의 기가 고리기를 형성할 수 있으며; 단
가 벤즈이미다졸, 티에노[3,4-d]이미다졸 또는 티에노[2,3-d]이미다졸 고리인 경우,기 및 R3의 적어도 하나가 임의의 치환 헤테로시클릭 잔기이다.]

Description

융합 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도
본 발명은 유효한 약리학적 작용이 있는 신규의 융합 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제조용 중간체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 유효한 항-고혈압 활성과 강한 안지오텐신(angiotensin) II 길항 활성이 있으며, 고혈압성 질환, 심장 질환(예: 고분문(hypercardia), 심기능부전, 심장 경색 등), 발작, 뇌졸증, 신장염 등과 같은 순환계 질병의 치료제로서 유용한 융합 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
레닌-안지오텐신 시스템은 알도스테론 시스템과 관련하여 항상성 작용 중에서 전신 혈압, 체액의 부피, 전해질 사이의 균형 등과 관련 있다. 안지오텐신 II 전환 효소 저해제(ACE저해제 : 이 전환 효소는 강한 혈관 수축작용을 가진 안지오텐신 II를 생성함)의 개발로 레닌-안지오텐신 시스템과 고혈압 간의 관계가 명확해졌다. 안지오텐신 II는 세포막 상의 안지오텐신 II 수용체를 통해 혈압을 상승시키므로, ACE저해제와 같은 안지오텐신 II 길항제는 안지오텐신 II 에 의해 유발된 고혈압의 치료에 유용하게 된다.
사랄라신[Sar1, Ile8]AII 등과 같은 여러가지 안지오텐신II 유사체가 유효한 안지오텐신 II 길항제활성을 가지고 있음은 보고되어 있다.
그러나 펩타이드 길항제를 비경구적으로 투여한 경우 그의 작용은 지속되지 않으면 경구적으로 투여한 경우에 효과가 없음이 보고되어 있다[참고 문헌: M. A. Ondetti 및 D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, p82~91(1978)].
이러한 결점을 극복한 비-펩타이드 안지오렌신 II 길항제의 개발이 매우 요망되었다. 이러한 분야의 초기의 연구에서, 안지오텐신 II 길항제 활성을 가진 이미다졸 유도체가 일본국 특허 공개 제71073/1981, 71074/1981, 98270/1982 및 157768/1983호; 미합중국 특허 제4,355,040 및 4,340,598호 등에 기재되어 있다. 후에, 개선된 이미다졸 유도체가 유럽 특허 공개 제0253310, 0291969, 0324377 및 403158호, WO 제9100277호, 및 일본국 특허 공개 공보 제23868/1988 및 117876/1989호에 기재되었다. 또한, 피롤, 피라졸 및 트리아졸 유도체가 안지오텐신II 길항제로서 유럽 특허 공개 제0323841 및 0409332호, 및 일본국 특허 공개 공보 제287071/1989호에 기재되어 있다. 벤즈이미다졸 유도체는 안지오텐신II 길항제로서 미합중국 특허 제4,880,804호, 유럽 특허 공개 제0392317, 0399732 및 0400835호, 및 일본국 특허 공개 제63264/1991호에 기재되어 있다. 아자인덴 유도체는 안지오텐신II 길항제로서 유럽 특허 공개 제0399731호에 기재되어 있다. 피리미돈 유도체는 안지오텐신 II 길항제로서 유럽 특허 공개 제0407342호에 기재되어 있다. 퀴나졸린 유도체는 안지오텐신 II 길항제로서 유럽 특허 공개 제0411766호에 기재되어 있다.
실제적인 사용에서 임상적으로 유용한 안지오텐신 II 길항 화합물은 경구투여에 의해 지속적으로 유효한 안지오텐신 II 길항 작용이 요구되며 상기 기재된 선행 기술화합물의 활성은 임상적인 용도에 불충분한 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적은 유효한 항-고혈압 활성과 강한 안지오텐신 II 길항 작용을 가진, 임상적인 사용에서 치료제로서 실제적인 가치가 있는 신규의 융합 헤테로시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 고혈압성 질환, 심장 질환(예: 고분문, 심기능부전, 심장 경색 등), 발작, 뇌졸증 등과 같은 순환계 질병의 치료에 임상적으로 유용할 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신 시스템을 조절하는 작용을 하는 화합물은 유효한 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 가지며 강한 경구적 및 오랫동안 지속적인 안지오텐신 II 길항 작용을 해야할 것으로 생각하였다. 이러한 고찰에 근거하여 광범위한 조사를 행하였다. 이러한 연구 결과, 본 발명자들은 경구투여에 의하여 지속적인 안지오텐신 II 길항 작용 및 항-고혈압 작용을 발휘할 뿐 아니라 높은 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 갖는 신규의 융합 헤테로시클릭 화합물(I)을 합성하는데 성공하는 본 발명을 발전시켰다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 융합 테로시클릭 화합물 및 그의 약제학적 허용 가능염에 관한 것이다.
[상기식에서, R1은 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 임의의 치환 탄화수소 잔기이고; R2는 음이온을 형성할 수 있는 기이거나 그것으로 전환 가능한 기이며; R3는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; X는 직접 결합이거나 R3기와 고리의 W기 사이의 원자 길이가 2이하인 스페이서이며; W는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고;
a, c 및 d는 각각 독립적으로 1또는 2개의 임의의 치환 탄소원자 및 1 또는 2개의 임의의 치환 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택되며; b 및 e는 독립적으로 하나의 임의의 치환 탄소원자 및 하나의 임의의 치환 질소원자로 구성된 군으로부터 선택되고; 점선은 하나의 이중 결합을 형성하는 결합이며; n은 1 또는 2의 정수이고; 임의의 치환 탄소원자인 a를 R1과 함께 생각하는 경우가 고리기를 형성할 수 있으며; 단
가 벤조이미다졸, 티에노[3,4-d] 이미다졸 또는 티에노[2,3-d] 이미다졸 고리인 경우,기 및 R3의 적어도 하나는 임의의 치환 헤테로시클릭 잔기이다]
이들 화합물은 예상치 않게도 고혈압성 질환, 심장 질환, 발작, 신장염 등과 같은 순환계 질병의 치료에 가치가 있는 유효한 안지오텐신 II 길항제이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 고혈압성 질환, 심장 질환, 발작, 신장성 질환, 신장염 등과 같은 순환계 질병의 치료에 유용한 유효량의 일반식(I)의 융합 헤테로시클릭 화합물 및 약제학적 허용가능 담체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물과 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 유효량의 일반식(I)의 융합 헤테로시클릭 화합물 또는 그의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성된, 동물의 순환계 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 강한 안지오텐신 II 길항 작용을 가지고 있으며 고혈압성 질환, 심장 질환, 발작, 뇌졸증, 신장염 등과 같은 순환계 질병의 치료에 유용한 융합 헤테로시클릭 화합물(I)과 그의 약제학적 허용 가능염, 상기 순환계 질병의 치료에 유용한 유효량의 일반식(I) 융합 헤토로시클릭 화합물 및 약제학적 허용 가능 담체를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물과 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 융합 헤테로시클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 구성된 동물의 순환계 질병의 치료 방법을 제공한다.
상기 일반식(I)에 대하여, R1으로서 탄화수소 잔기는 예를 들면 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬기가 바람직하다. 탄화수소 잔기는 헤테로 원자를 통해 결합되어 고리를 형성할 수 있으며 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 R1의 임의의 치환 탄화수소 잔기와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
R1으로서 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1~8의 저급 알킬기이며 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec -부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 있다.
R1으로서 알케닐기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 2~8의 저급 알케닐기이며 예를 들면 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 2-옥테닐 등이 있다.
R1으로서 알키닐기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 2~8의 저급 알키닐기이며 예를 들면 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 2-옥티닐 등이 있다.
R1으로서 시클로알킬기는 탄소수 3~6의 저급 시클로알킬기이며 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시플로펜틴, 시플로헥실 등이 있다.
상기한 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬기는 히드록실, 임의의 치환 아미노기(예: 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노와 같은 N-저급(C1~4) 알킬아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 N, N-디-저급(C1~4알킬 아미노 등), 할로겐, 저급(C1~4) 알콕시기, 저급(C1~4) 알킬티오기 등이 있다.
R1으로서 아르알킬기는 예를 들면 벤질, 페네틸 등과 같은 페닐-저급(C1~4) 알킬기 등이 있다.
R1으로서 아릴기는 예를 들면, 페닐, 나프틸 등이 있다.
상기한 아르알킬 및 아릴기는 벤젠고리의 여러 위치에서 예를 들면 할로겐 (예: F, Cl, Br 등), 니트로, 임의의 치환 아미노기(예: 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노와 같은 N-저급(C1~4) 알킬아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같는 N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노 등), 저급(C1~4) 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등), 저급(C1~4) 알킬티오(예: 메틸티오, 에틸티오 등), 저급(C1~4) 알킬(예: 메틸, 에틸 등) 등으로 치환될 수 있다.
상기한 R1으로서의 기들 중에서, 바람직한 것은 임의의 치환 알킬 및 알케닐기(예: 하드록실, 아미노기, 할로겐 또는 저급(C1~4) 알콕시기로 임의로 치환된 저급(C1~5) 알킬 및 저급(C2~5) 알케닐기)이다.
상기한 R1은 헤테로 원자(예: 질소[-N(R10)-(식중, R10은 수소 또는 저급(C1~4)알킬임)], 산소, 황 -[S(Om)-(식중, m은 0~2의 정수임)]등)를 통해 고리에 결합될 수 있다. 이러한 R1중에서, 바람직한 예는 임의의 치환 알킬 및 알케닐기를 함유하는 기(즉, 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 프로페닐아미노, 이소프로필아미노, 알릴아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노 ,메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 이소부테닐옥시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥실옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 알릴티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 2-부테닐티오, 3-부테닐티오, 이소부테닐티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오 등)이다.
R2로서 음이온을 형성할 수 있는 기 및 그것으로 전환가능한 기의 예로는 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰 아미드(-NHSO2CF3), 인산, 슬폰산, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시카르보닐 등이 있다. 이들 기는 예를 들면, 임의의 치환 저급 알킬기(예: 저급(C1~4) 알콕시, 아릴기 등으로 임의로 치환된 저급(C1~4) 알킬) 또는 아실기(예: 저급(C2~5) 알카노일, 임의의 치환 벤조일 등)로 보호될 수 있다. 이러한 기는 화학적으로 또는 생물학적 및/또는 생리학적 조건 하에서(예를 들면, 생체 내 효소에 의해 촉매되는 산화-환원 반응 또는 가수분해 반응과 같은 생체내 반응) 음이온을 형성할 수 있거나 그것으로 전환 가능한 기를 포함할 수 있다.
R2로서 카르복실, 그의 에스테르 또는 그의 아미드의 예로는 일반식-CO-D[식중, D는 히드록실; 임의의 치환 아미노(예; 아미노, N-저급(C1~4) 알킬아미노, N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노 등); 또는 임의의 치환 알콕시[예: 알킬부분이 히드록실, 임의의 치환 아미노(예: 아미노, 디메틸 아미노, 디에틸아미노 피페리디노, 모르폴리노 등), 할로겐, 저급(C1~6) 알콕시, 저급(C1~6) 알킬티오 또는 임의의 치환 디옥솔레닐(예: 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일 등)으로 임의로 치환된 저급(C1~6) 알콕시기]이다]를 가진기, 및 일반식 -OCH(R4)OCOR5[식중, R4는 수소, 탄소수1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등) 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬기(예: 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등)를 나타내고; R5는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬기 (예 : 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등)를 나타내고 : R5는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기(예 : 메틸 , 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등), 탄소수 2~8의 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐기(예: 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐 등). 탄소수 3~8의 시클로알킬기(예: 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 임의의 치환 아릴(예: 페닐 등) 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬(예: 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸메틸, 시클로 헥실메틸 등)로 치환되는 저급(C1~3) 알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등), 임의의 치환 아릴(예: 페닐 등) 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬(예 :신나밀 등)로 치환되는 저급(C2~3) 알케닐기 (예: 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐 등), 임의의 치환 아릴기(예: 페닐, p-톨릴, 나프틸 등), 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시기(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 등), 탄소수 2~8의 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐옥시기 (예: 알릴옥시, 이소부테닐옥시 등), 탄소수 3~8의 시클로알킬옥시기(예: 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로 헵실옥시 등), 임의의 치환 아릴(예: 페닐 등) 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬(예: 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메틸옥시, 시클로헥실메틸옥시 등) 로 치환되는 저급(C1~3) 알콕시기(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등), 임의의 치환 아릴(예: 페닐 등) 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬(예: 신나밀옥시 등)로 치환되는 저급(C2~3) 알케닐옥시기(예: 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시, 이소프로페닐옥시 등), 임의의 치환 아릴옥시기(예: 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시 등)이다]를 가진기가 있다. R2로서의 기의 예로는 저급(C1~4) 알킬기와 같은 임의의 치환 저급 알킬기, 저급(C2~5) 알카노일과 같은 저급(C1~4) 알콕시 저급(C1~4) 알킬 또는 아실기 및 임의의 치환 벤조일, 트리플루오토메탄술폰아미드, 인산, 술폰산 등으로 임의의 보호된 테트라졸릴기와 같이 음이온을 형성하거나 그것으로 전환될 수 있는 기를 포함할 수 있다. R2의 치환제의 예로는 -COOH 및 그의 염, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐, 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일메틸옥시카르보닐, 아세톡시메틸옥시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, n-부티릴옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐, 1-(아세틸옥시) 에톡시카르보닐, 1-(이소부티릴옥시) 에폭시카르보닐, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시카르보닐, 벤조일옥시메톡시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐옥시메톡시카르보닐, 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시카르보닐 등이 있다. 이들 기에는 화학적으로 또는 생물학적 및/또는 생리학적 조건하에서 (예를 들면, 생체내 효소에 의해 촉매되는 산화환원 반응 또는 가수분해 반응과 같은 생체내 반응) 음이온(예: -COO-, 그의 유도체 등)을 형성할 수 있거나 그것으로 전환 가능한 기를 포함할 수 있다.
R2는 카르복실, 그로부터의 음이온 또는 그의 전구약제 형태일 수 있다. R2는 화학적으로 또는 생물학적으로 생체내 전환가능한 기를 포함할 수 있다.
R2는 화학적으로(예를 들면, 산화, 환원 또는 기수분해에 의함)음이온을 형성할 수 있거나 그것으로 전환가능한 기[예를들면, 임의의 보호 테트라 졸릴기(예: 일반식의 기(식중, Rp는 메틸, 트리페닐메틸, 2-테트라히드로피라닐, tert-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 또는 p-메톡시 벤질 및 p-니트로벤질과 같은 임의의 치환 벤질이다). 시아노 등이다)]인 화합물은 합성 중간체로서 유용하다.
상기한 R2기 중에서 바람직한 것은 카르복실, 그의 에스테르(예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 상기한-OCH(R4)OCOR5기의 에스테르 잔기 등), 임의의 보호 테트라졸릴기, 카르보알데히드, 히드록시메틸 등이다.
R3는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기를 나타낸다. 방향족 탄화수소 및 헤테로시클릭 잔기는, 페닐, 동일한 헤토로원자만을 함유하는 시클릭기 또는 2이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭기와 같은 방향족기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 헤테로시클릭기는 각 고리가 4~7원 고리인 단일 또는 융합고리이며, 각 고리내에 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 가진다. R3의 헤테로시클릭기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 파라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프레리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 테트라졸로 [1, 5-b] 피리다지닐, 트리아졸로 [4,5-b]피리다지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 티오피라닐, 옥사지닐, 모르폴리닐, 티아지닐 및 피페라지닐이 있다. R3의 바람직한 예는 페닐이다.
R3으로서 상기한 방향족 탄화수소 및 헤테로시클릭 잔기는 R6으로 임의로 치환한다. R6은 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰 아미드(-NHSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시카르보닐 등과 같이 음이온을 형성할 수 있는 기와 그것으로 전환 가능항 기를 포함할 수 있다. 이들 기는 예를 들면, 임의의 치환 저급 알킬기(예 : 메틸 및 에틸과 같은 저급(C1~4) 알킬, 저급(C1~4) 알콕시 또는 아릴(예 : 페닐)로 임의로 치환된 저급(C1~4) 알킬, 상기한 기:-OCH(R4)OCOR5등) 또는 아실기(예 : 저급(C2~5)알카노일, 임의의 치환 벤조일 등)로 보호될 수 있다.
R3으로서 상기한 방향족 탄화수소 및 헤테로시클릭 잔기는 임의적으로 R6기 이외의 치환체를 함유할 수 있으며 이러한 치환체로는 할로겐(예 : F, Cl, Br 등); 니트로; 시아노; 저급(C1~4) 알콕시(예 : 메톡시, 에톡시 등); 임의의 치환 아미노(예: 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노와 같은 N-저급(C1~4) 알킬아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 N,N-디-저급(C1~4) 알킬아미노 등); 저급(C1~4) 알킬티오(예: 메틸티오, 에틸티오 등); 저급(C1~4) 알킬(예: 메틸, 에틸 등)등이 있다.
R6이 음이온을 형성할 수 있거나 화학적으로(예: 산화, 환원 또는 가수분해에 의함)전환 가능한 기[예를 들면, 임의의 보호 테트라졸릴기(예: 메틸, 트리페닐메틸, 2-테트라히드로피라닐, tert-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 또는 p-메톡시벤질 및 p-니트로벤질과 같은 임의의 치환 벤질로 보호된 테트라졸릴기), 시아노 등]인 화합물은 합성 중간체로서 유용하다.
W는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 치환 방향족 탄화수소 또는 헤테로 시클릭 잔기를 나타낸다. 방향족 탄화수소 및 헤테로시클릭 잔기는 페닐, 동일한 헤테로원자만을 함유하는 시클릭기 또는 2이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클리기와 같은 방향족기를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 헤테로시클릭기는 고리가 4~7원 고리인 단일 또는 융합 고리이며 각 고리 내에 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. W의 헤테로시클릭기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이마다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프레리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 옥소트리아지닐 , 테트라졸로[1,5-b] 피리다지닐, 트리아졸로 [4,5-b]피라다지닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피라닐, 티오피라닐, 옥사지닐, 모르폴리닐, 티아지닐 및 피페라지닐이 있다. W의 바람직한 예는 페닐이다.
W로서 상기한 방향족 탄화수소 및 헤테로시클릭 잔기는 예를 들면, 할로겐 (예: F, Cl, Br 등); 니트로; 시아노; 저급(C1~4) 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등); 임의의 치환아미노기(예; 아미노, 메틸아미노 및 에틸아미노와 같은 N-저급(C1~4) 알킬아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노 등); 저급(C1~4) 알킬티오(예: 메틸티오, 에틸티오 등); 저급(C1~4) 알킬(예: 메틸, 에틸 등)등으로 임의로 치환된다.
X는 인접한 고리 W가 R3기와 직접 결합되거나 2이하의 원자 사슬을 가진 스페이서를 통해 결합됨을 나타낸다. 스페이서로서는, 직쇄를 구성하는 원자수가 1 또는 2인 2가의 사슬이고, 측쇄를 가질 수 있는 것인 한 어느것이나 사용할 수 있다. 이러한 스페이서의 예로는 저급(C1~4) 알킬렌,등이 있다.
가장 바람직한 X는 W고리와 R3기 사이의 화학 결합이다.
n은 1또는 2의 정수이다.
일반식(식중, R3, W, X 및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 기 중에서, 바람직한 예는
이다.
본 발명의 구현예에서, 하기의 일반식:
으로 나타내는 헤테로시클릭기의 대표적인 예는 다음과 같다:
상기한 일반식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같으며, R은 상기한 일반식에서 정의한 바와 같고, Y는 -CH2-, -CO-, -O-, -S- 또는 -NR11- (식중 R11은 수소 또는 C1~4저급 알킬임)이다.
기는 융합 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
일반식;
으로 나타낸 생성된 트리시클릭 융합 헤테로시클릭 고리의 예로는 하기와 같다:
R1=H인 경우, 일반식(I)의 화합물[화합물(I)은 2가지 타우토머 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 몇개의 비대칭 탄소원자를 가지고 있는 경우, 이들은 몇가지 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이성질체의 혼합물 및 각각의 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명은 기하이성질체, 회전 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 R2가 카르복실이거나 그로부터 유래된 음이온인 어떠한 전구약제 형태로도 존재할 수 있다.
일반식(I)로 나타내는 화합물 중에서, 본 발명의 바람직한 구현예는 하기 일반식(I')의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능 염이다:
상기 식에서, R1은 임의의 치환 저급(C1~5) 알킬기(그 중에서 특히, 메틸렌기가 헤테로 원자(예: O, N, S 등)로 치환될 수 있는 저급(C2~4)알킬기)이고; R2는 -CO-D'(식중, D'는 히드록실, 아미노, N-저급(C1~4) 알킬아미노, N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노, 또는 알킬 부분에 히드록실, 아미노, 할로겐, 저급(C1~4) 알콕시, 저급(C2~6) 알카노일옥시(예: 아세틸옥시, 피발로일옥시 등) 또는 1-저급(C1~6) 알콕시카르보닐옥시 (예: 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 시클록헥실옥시카르보닐옥시 등)로 임의로 치환된 저급(C1~4) 알콕시이다), 또는 임의의 치환 저급(C1~4) 알킬 또는 아실기(예: 저급(C2~5) 알카노일, 벤조일 등)로 임의로 보호된 테트라졸릴기이며; R6은 임의의 치환 저급(C1~4) 알킬(예: 메틸, 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등) 또는 아실기(예: 저급(C2~5)알카노일, 벤조일 등)로 임의로 보호된 테트라졸릴, 또는 임의의 치환 저급(C1~4) 알킬기(예: 메틸, 트리페닐메틸(트리틸), 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 등)로 임의로 보호된 카르복실기이고;
하기 일반식(II);
의 융합 헤테로시클릭 고리는
등이다.
하기 일반식:의 기가 벤즈이미다졸, 티에노[3,4-d] 이미다졸
또는 티에노[2,3-d] 이미다졸 고리인 경우,기 및 R3의 적어도 하나가 임의의 치환 헤테로시클릭 잔기이며; 일반식(I)의 화합물 중에서, 일반식;의 기가 바람직한 예로는
이다.
본 발명의 화합물(I)은 바람직한 화합물로서 하기에 예시한 바와 같이 몇가지 반응 도식에 의해 제조될 수 있다.
[상기 도식에서, R1, R2, R3, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같다]
[상기 도식에서, R1, R2, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같다]
[상기 도식에서, R1, R2, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같으며, R7은 보호기(예: 트리페닐메틸, 2-테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, tert-부틸 등)이다]
[상기 도식에서, R1, R2, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같으며, R8은 저급 알킬기(예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등)이다]
[상기 도식에서, R1, R3, R5, R8, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같다]
[상기 도식에서, R1, R7, W, X, a, b, c, d, e 및 n은 상기에 정의한 바와 같으며, R9는 -CH(R4)OCOR5(식중, 각 기는 상기에 정의한 바와 같다)이다]
도식A에 나타낸 반응은 염기의 존재하에 알킬화제를 사용한 알킬화 반응이다. 1몰의 화합물(III)을 약 1~3몰의 염기 및 1~3몰의 알킬화제와 함께 사용한다. 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸메틸케톤 등과 같은 용매내에서 수행된다. 염기의 예로는 수소화나트륨, t-부톡시화칼럼, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 있다. 알킬화제의 예로는 치환 할로겐화물(예: 염화물, 브롬화물, 요오도화물 등), 치환 술포네이트 에스테르(예: p-툴투엔술포네이트 에스테르 등)등이 있다. 반증 조건은 염기와 알킬화제의 조합에 따라 달라질 수 있다. 유리하게는, 빙냉 내지 실온에서 약 1~10시간 동안 반응 수행한다.
알킬화 반응에서, 알킬화된 N원자의 위치에 따라 일반적으로 다수의 이성질체의 혼합물이 수득된다. 생성된 화합물의 생성비는 사용된 반응조건 및 융합 헤테로시클릭 고리상의 치환체에 따라 변할 수 있으나, 이들 화합물은 통상적인 분리 및/또는 정제 방법(예: 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등) 에 의해 각각 순수한 생성물로서 용이하게 수득할 수 있다.
도식 B에 나타낸 바와 같이 니트릴 화합물(Ia)는 여러가지 아지드와 반응하여 테트라졸 화합물(Ib)을 형성한다. 1몰의 화합물(Ia)을 1~5몰의 아지드와 사용한다. 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, 벤젠 등과 같은 용매내에서 수행한다. 아지드의 예로는 트리알킬주석 아지드(예: 트리메틸주석 아지드, 트리부틸주석아지드, 트리페닐주석 아지드 등), 아지드화수소 및 그의 암모늄염 등이 있다. 유기 주석 아지드 화합물이 사용되는 경우, 화합물(Ia)당 1~4몰의 아지드를 사용하고 반응은 1~4일간 환류하에 가열함으로써 톨루엔 또는 벤젠 중에서 수행한다. 아지드화수소 또는 그의 암모늄염을 사용하는 경우, 화합물(Ia)당 1~5몰의 아지드화 나트륨 및 염화암모늄 또는 3차 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민 등)을 사용하고 반응은 약 100~120℃에서 약 1~4일간 디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 이 반응 동안에, 적당량의 아지드화 나트륨 및 염화암모늄을 가함으로써 반응을 용이하게 하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 때때로 적당량의 아지드 화합물을 첨가함으로써 반응과 수율이 개선됨을 관찰할 수 있다.
도식 C에 나타낸 바와 같이 보호 테트라졸 유도체(Ic)는 탈보호되어 화합물(Id)가 된다. 탈보호의 조건은 사용된 보호기(R7)에 따라 다르다. R7이 트리페닐메틸, 2-테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸 등인 경우, 약 실온에서 약 0.5N~2N의 염산 또는 아세트산을 함유하는 수성 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등)중에서 약 1~10시간 동안 반응을 수행하는 것이 편리하다.
도식 D에 나타낸 바와 같이 에스테르(Ie)는 알칼리 존재하에 가수분해 되어 카르복실산(If)이 된다. 이 반응은 일반적으로 화합물(Ie) 1몰에 대하여 약 1~3몰의 알칼리를 사용함으로써 수성 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 메틸 셀로솔브 등)과 같은 용매 중에서 수행한다. 알칼리의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다. 반응은 실온 내지 약 100℃에서 약 1~10시간 동안 수행하며, 바람직하게는 용매의 비점 부근에서 약 2~5시간 동안 행한다.
도식 E에 나타낸 바와 같이 카르복실산 에스테르(Ig)는 알킬리 존재하에 가수분해되어 카르복실산(Ih)를 형성한다. 이 반응은 일반적으로 화합물(Ig) 1몰에 대하여 약 1~3몰의 알킬리를 사용함으로써 수성 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 메틸 셀로솔브 등)과 같은 용매중에서 수행한다. 알칼리의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 있다. 반응은 실온 내지 약 100℃에서 약 1~10시간 동안, 바람직하게는 용매의 비점 부근에서 약 2~5시간 동안 행한다.
도식F 에 나타낸 바와 같이, 화합물(Ij)는 염기의 존재하에 테트라졸기를 보호한 후 카르복실기를 보호하여 화합물(Ii)를 수득한 후, 산성 조건하에 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 화합물(Id)로부터 화합물(Ic)를 수득하는 반응에서, 알킬화제는 화합물(In) 1몰당 약 1~1.5몰의 양으로 사용한다. 반응에 사용되는 용매의 예로는 클로로포름, 염화메틸렌 및 염화에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴, 피리딘 등이 있다. 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등이 있다. 알킬화제의 예로는 트리페닐메틸 클로라이드 및 메톡시메틸 클로라이드 등과 같은 할로겐화물이 있다. 반응 조건은 사용된 염기 및 알킬화제의 조합에 따라 다르지만, 트리에틸아민 존재하의 염화메틸렌 중에서 트리페닐메틸 클로라이드를 사용하여 빙냉 내지 실온에서 약 1~3시간 동안 반응을 행하는 것이 바람직하다. 화합물(Ic)로부터 화합물(Ii)을 생성하는 반응에서, 알킬화제는 화합물(Ic) 1몰에 대하여 약 1~3몰의 양으로 사용한다. 반응 용매의 예로는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 아세톤, 에틸 메틸 케톤이 있다. 염기의 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, t-부톡시화칼륨 등이 있다. 알칼리화제의 예로는 시클로헥실 1-요오도에틸 카르보네이트, 에틸1-요오도에틸 카르보네이트, 피발로일옥시메틸 요오다이드 등이 있다. 반응 조건은 사용된 염기와 알칼리화제의 조합에 따라 다르나, 탄산칼륨의 존재하에 약 실온에서 약 30분 내지 1시간 동안 알킬화제를 첨가함으로써 DMF중에서 화합물(Ii)에 반응을 행하는 것이 바람직하다.
이렇게 수득한 화합물(Ii)의 탈보호 반응은 반응(c)와 유사한 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 트리틸기가 테트라졸기의 보호기로서 사용되는 경우, 1N-HCl을 첨가하면서, 약 실온에서 약 30분~1시간 동안 메탄올 또는 에탄올 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 반응도식 (A)~(F)에 의하여 수득된 반응 생성물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 용매 증발, 물 또는 유기 용매에 의한 추출, 농축, 중화, 재결성, 증류, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 용이하게 분리 및/또는 정제할 수 있다. 도식 (A)~(F)에 나타낸 반응 과정을 통해 생성된 화합물(I)은 재결정 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로붜 분리 및/또는 정제하여 결정성 생성물을 수득할 수 있다.
상기한 바와 같이 반응 도식(A)~(F)에 의해 수득된 화합물은 약제학적 또는 생리학적 허용가능 산 또는 염기로부터 유도된 용매화물 또는 염(부가염 포함)의 형태일 수 있다. 이러한 염으로서 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 푸마르산, 타르타르산 및 말레산과 같은 유기산과의 염이 있으며 여기에 한정되는 것은 아니다. 그외의 염으로는 암모늄과의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알킬리 토금속과의 염 또는 유기 염기(예; 트리알킬아민, 디벤질아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸모르폴린 등)와의 염이 있다.
또한, 통상적인 방법에 의해서, 화합물(I)은 비독성, 생리학적 또는 약제학적 허용가능 산 또는 염기와의 염으로서, 예를 들면 염산염, 황산염 또는 질산염과 같은 무기산과의 염, 화합물에 따라, 아세테이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 말레에이트와 같은 유기산과의 염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속과의 염, 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속과의 염으로서 형성될 수 있다.
출발 화합물(IV) 중에서, n이 1을 나타내는 화합물(IV), 즉 화합물(IVa)은 시판중인 것을 구입하거나, 또는 하기의 참고문헌에 기재된 방법에 따라 화합물(V)를 할로게노메틸화시킴으로써도 쉽게 수득할 수 있다.
(상기 식에서, 각 기는 상기에 정의한 바와 같다)
또한, 출발 화합물(IV)중에서, n이 2를 나타내는 화합물(IV), 즉 화합물(IVb)은 반응(G)에 따라 화합물(IVa)로부터 수득할 수 있다.
(상기 도식에서, 각 기는 상기에 정의한 바와 같다)
이렇게 생성된 화합물 및 그의 염은 독성이 적으며, 안지오텐신 II의 혈관 수축 작용 및 고혈압 작용을 강하게 저해하고, 동물, 특히 포유동물(예: 사람, 개, 토끼, 쥐 등)에서 강압 효과를 발휘하며, 따라서 고혈압 뿐만 아니라 심장 질환(심장 비대, 심장기능 부전, 심장 경색 등), 발작, 뇌졸증, 신장병 및 신장염과 같은 순환계 질병의 치료제로서 유용하다. 본 발명에 따른 화합물(I) 및 그의 염은 안지오텐신 II에 의해 유래된 혈관 수축 및 고혈압증을 강하게 저해하며 따라서 동물, 더욱 특별하게는 포유동물(예: 사람, 개, 돼지, 토끼, 쥐 등)에 대하여 유효한 항-고혈압 활성을 가지고 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물 (I) 및 그의 염은 독성이 매우 낮으며 고혈압 뿐만 아니라 심장 및 뇌질환, 발작, 신장병, 신장염 등과 같은 순환계 질환의 치료에도 임상학적으로 유용하다.
치료에 사용하기위해, 화합물(I) 및 그의 염은 하나 이상의 화합물 단독으로, 또는 약제학적 허용가능 담체, 보조제, 부형제 및/또는 희석제와 함께 혼합하여 약제학적 조성물 또는 제형(예: 분말, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 주사액, 시럽, 에멀젼, 엘릭서, 현탄액, 용액 등)으로서 흡입 분무, 직장 또는 국소적으로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형될 수 있다. 여기에서 사용된 비경구적이라는 용어는 피하주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 또는 점출법을 포함한다. 주사 제제, 예를 들면, 살균 수성 또는 유성 주사 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용함으로써 공지의 기술에 따라 제형할 수 있다. 살균 주사 제제는 비독성 비경구적 허용가능 희석제 또는 용매중의 살균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 물 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제 또는 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 통상적으로 살균, 비휘발성유를 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적을 위해 천연, 합성 또는 반합성 지방유 또는 지방산 및 천연, 합성 또는 반합성 모노-, 디-또는 트리글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 비휘발성유 또는 지방산도 사용할 수 있다.
직장 투여용 좌약은 상온에서는 고체이나 직장온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 무자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 경구 투여용 고체의 복용 형태로는 상기한 바와 같은 분말, 과립, 정제, 환제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 슈크로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알지네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민 및 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드와 같은 하나 이상의 첨가제와 혼합할 수 있다. 또한 이러한 사용 형태는 일반적인 경우와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 및 소르브산과 같은 방부제, 아스코르브산, α-토코테롤 및 시스테인과 같은 항산화제, 붕괴제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 조미료 및 향료를 함유할 수도 있다. 정제 및 환제는 또한 장용피를 사용하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 복용액 형태는 물과 같이 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적 허용가능 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 현탄액, 용액이 있다.
각 환자의 복용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 연령, 식이요법, 투여시간, 투여경로, 배설정도, 약제배합 및 치료 중인 특정 질병의 심각도에 따라 다르게 사용된다. 사용량은 치료하고자 하는 질병, 증상, 대상 및 투여 경로에 따라 다르며, 성인 치료제로서는 경구 투여의 경우에 1~50㎎ 또는 정맥내 주사의 경우에 1~30㎎의 일일 투여량으로 한번에 또는 2 또는 3회로 나누어 투여할 수 있다. 예를 들면, 본태성 고혈압증 성인 치료에 사용하는 경우, 활성 성분을 적당한 양으로, 예를 들면 경구적으로는 일일 약 1~50㎎을, 그리고 정맥 투여시에는 일일 약 1~30㎎을 투여하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 하루에 2또는 3회 동량으로 투여하는 것이 바람직하다.
상기한 것은 단지 본 발명은 예시한 것이며 본 발명이 기재한 화합물에 한정된 것으로 여기지 않는다.
하기의 제제예, 실시예, 실험예 및 참고예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 예시할 것이며, 그러나 이들이 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 안된다.
본 명세서 중의 약어의 예는 하기와 같다:
Me: 메틸, Et: 에틸, Tet : 테트라졸릴, Pr: 프로필, Bu: 부틸, tBu: tert-부틸, Ph : 페닐, DMF : 디메틸포름아미드, 및 THF : 테트라히드로푸란.
[실시예 1]
[2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실산]
[1a) 3-메틸-4, 5-디아미노피리딘]
3-메틸-4, 5-디아미노피리딘은 문헌[B.Brekiesz -Lewandowska 등, Rocz. Chem., 41, 1887(1967); C. A. 69. 2991W(1968)]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
1b) 2-부틸-7-메틸이미다조[4, 5-c]피리딘
실시예 1a)에서 수득한 화합물(0.87g)과 발레르산(1.1㎖)을 폴리인산(16g)과 혼합하고 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 물에 용해시키고 생성된 용액을 암모니아수를 사용하여 염기성으로 만든다. 생성된 불용성 물질을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 부터 재결정하여 담갈색 결정(1.26g, 94%)을 수득한다.
융점 : 111~124℃1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.90(3H, t), 1.31~1.50(2H, m), 1.79~1.92(2H, m), 2.53(3H, s), 2.99(2H, t), 8.19(1H, s), 8.77(1H, s)
1c) 2-부틸-7-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-5-옥사이드
아세트산(0.61g) 및 과산화수소수(30%, 1.28㎖)의 혼합물 중의 실시예 1b)에서 수득한 화합물(1.25g)용액을 115℃에서 14시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 시럽(0.8g, 59%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.30~1.49(2H, m), 1.72~1.89(2H, m), 2.52(3H, s), 2.93(2H, t), 7.92(1H, s), 8.43(1H, s)
1d) 2-부틸-4-시아노-7-메틸이미다조[4,5-c]피리딘
클로로포름(4㎖)과 아세토니트릴(10㎖)의 혼합물 중의 실시예 1c)에서 수득한 화합물(0.8g) 용액에 트리메틸실릴 시아나이드(1.63g) 및 트리메틸아민(0.79g)을 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하여 갈색 분말(0.7g, 84%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3) δ: 0.93(3H, t), 1.30~1.48(2H, m), 1.73~1.89(2H, m), 2.55(3H, s), 2.93(2H, t), 8.25(1H, s), 8.77(1H, S)
1e) 메틸2-부틸-7-메틸이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트
20%히드로클로라이드-메탄올(20㎖)중의 실시예 1d)에서 수득한 화합물의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌-물에 용해시킨다. 수층을 암모니아수로 중화시킨 후, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색의 프리즘(0.54g, 67%)을 수득한다. 융점 126~127℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.97(3H, t), 1.39~1.56(2H, m), 1.80~1.95(2H, m), 2.70(3H, s), 3.02(2H, t), 4.07(3H, s), 8.36(1H, s)
1f) 메틸2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트
DMF(15㎖)중의 실시예 1e)에서 수득한 화합물의 교반 용액에 빙냉하에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.11g)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 N-트리페닐메틸-5-[2'-(4-브로모메틸)비페닐]테트라졸(2.0g)을 가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-물로 추출한다. 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축하고 건조시킨다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말로서 메틸2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트(0.38g, 24%)를 수득한다.
1H-NMR(300㎒, CDCl3)δ:0.92(3, t), 1.31~1.49(2H, m), 1.73~1.89(2H, m), 2.71(3H, s), 2.86(2H, t), 3.71(3H, s), 5.70(2H, s), 6.62(2H, d), 6.86~7.00(6H, m), 7.02(2H, d), 7.09~7.51(12H, m), 7.89~7.91(1H, m), 8.31(1H, s).
1g) 메틸2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4, 5-c]피리딘-4-카르복실레이트
메탄올(15㎖)중의 실시예 1f)에서 수득한 화합물의 용액에 1N 염산 수용액(0.65㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-물로 추출한다. 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말(0.2g, 79%)을 수득한다.
융점 149~151℃
원소분석 : C27H27N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 67.34 ; 5.65 ; 20.36
실측치 : 67.51 : 5.38 : 20.43
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.30~1.47(2H, m), 1.62~1.79(2H, m), 2.32(3H, s), 2.67(2H, t), 3.65(3H, s), 5.77(2H, s), 6.71(2H, d), 6.79(2H, d), 7.20~7.30(1H, m), 7.48~7.59(2H, m), 7.68(1H, s), 7.80~7.89(1H, m)
1h) 2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실산
메탄올(15㎖)중의 실시예 1g)에서 수득한 화합물의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.75㎖)을 가하고 반응혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 불용성 물질은 제거하고 여과액을 1N 염산 수용액으로 산성화하여 무색 분말로서 결정(0.1g, 64%)을 침전시킨다. 융점 159~161℃.
원소분석 : C28H25N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.53 ; 5.50 ; 20.57
실측치 : 65.25 : 5.52 : 20.60
1H-NMR(200㎒, DMSO -D6)δ:0.85(3H, t), 1.25~1.42(2H, m), 1.60~1.75(2H, m), 2.60(3H, s), 2.87(2H, t), 6.23(2H, s), 6.91(2H, d), 7.02(2H, d), 7.47~7.70(4H, m), 8.23(1H, s)
[실시예 2]
[2-프로필-7-메틸3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4, 5-c]피리딘-4-카르복실산]
2a) 실시예(1a~1h)와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다. 과정은 하기와 같다.
2b) 7-메틸-2-프로필이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 1b)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 1a)에서 수득한 화합물(1.15g)로부터 갈색 프리즘으로서 표제 화합물(0.42g, 26%)을 합성한다.
융점 173~175℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.97(3H, t), 1.81~2.00(2H, m), 2.51(3H, t), 2.97(2H, t), 8.16(1H, s), 8.76(1H, s)
2c) 7-메틸-2-프로필이미다조 [4,5-c]피리딘-5-옥사이드
실시예 1c)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2b)에서 수득한 화합물(0.55g)로부터 황색 분말로서 표제 화합물(0.33g, 55%)을 합성한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.96(3H, t), 1.76~1.94(2H, m), 2.49(3H, s), 2.89(2H, t), 7.91(1H, s), 8.49(1H, s)
2d) 4-시아노-7-메틸-2-프로필이미다조[4,5-c]피리딘
실시예 1d)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2c)에서 수득한 화합물(0.33g)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(0.33g, 95%)을 수득한다.
융점 239~242℃
1H-NMR(200㎒, DMSO-D6)δ:0.97(3H, t), 1.75~1.93(2H, m), 2.55(3H, s), 2.90(2H, t), 8.24(1H, s)
2e) 메틸7-메틸-2-프로필이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트
실시예 1e)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2d)에서 수득한 화합물(0.33g)로부터 갈색 시럽으로서 표제 화합물(0.27g, 70%)을 합성한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.06(3H, t), 1.86~2.03(2H, m), 2.70(3H, t), 3.00(2H, t), 4.06(3H, t), 8.35(1H, s)
2f) 메틸 7-메틸-2-프로필-3-[[2'(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트
실시예 1f)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2e)에서 수득한 화합물(0.27g)로부터 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.13g, 16%)을 합성한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.99(3H, t), 1.76~1.94(2H, m), 2.71(3H, s), 2.83(2H, t), 3.71(3H, s), 5.69(2H, s), 6.61(2H, d), 6,86~7.04(8H, m), 7.10~7.51(12H, m), 7.86~7.91(1H, m), 8.30(1H, s)
2g) 메틸7-메틸-2-프로필-3-[[2'-(1h-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실레이트
실시예 1g)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2f)에서 수득한 화합물로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(0.07g, 82%)을 합성한다. 용점 239~242℃.
H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.00(3H, t), 1.70~1.91(2H, m), 2.40(3H, s), 2.74(2H, t), 3.64(3H, s), 5.70(2H, s), 6.62(2H, d), 6.78(2H, d), 7.20~7.30(1H, m), 7.38~7.54(2H, m), 7.65~7.75(1H, m), 7.85(1H, s)
2h)7-메틸-2-프로필-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-3H-이마다조[4,5-c]피리딘-4-카르복실산
실시예 1h)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 2g)에서 수득한 화합물(0.05g)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.037g, 73%)을 합성한다. 융점 161~163℃.
원소분석 : C25H23N7O2·H2O:
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 63.68 ; 5.34 ; 20.79
실측치 : 63.76 : 5.29 : 21.03
1HNMR(200㎒, DMSO-6)δ:0.93(3H, t), 1.64~1.82(2H, m), 2.60(3H, s), 2.84(2H, t), 6.22(2H, s), 6.90(2H, d), 7.01(2H, d), 7.47~7.70(4H, m), 8.22(1H, s)
[실시예 3]
[2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실산]
3a) 이소프로필 3-(시아노메틸카르보닐)-2-플루오로벤조에이트
표제 화합물은 문헌[D, N, Ridge 등, J. Med. Chem., 22, (1979)]의 방법에 따라 제조한다.
3b) 메틸3-(시아노메틸카르보닐)-2-플루오로벤조에이트
메탄올(40㎖)중의 실시예 3)에서 수득한 화합물(0.45g) 및 NaOMe(0.45g)의 용액을 60~70℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 염산과 물의 순서로 세척 및 건조하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(0.28g, 70%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:3.98(3H, s), 4.14(2H, d), 7.14(1H, t), 8.1~8.3(2H, m)
3c) 메틸3-[(2-아미노-5-에틸티오펜-3-일)카르보닐]-2-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 문헌[M.Nakanishi 등, J. Med. Chem., 16, 214(1979)]에 의한 방법에 따라 제조한다.
DMF(5㎖)중의 실시예 3b)에서 수득한 화합물(0.77g), 황(0.11g) 및 트리에틸아민(0.49㎖)의 혼합물에 부티르알데히드(0.31㎖)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분간 반응시킨 후 50℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 생성된 혼합물을 묽은 염산, 중탄산 나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽(0.8g, 74%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.16(2H, q), 3.95(3H, s), 6.18(1H, s), 7.18(2H, br s), 7.28(1H, dd), 7.5~7.7(1H, m), 7.9~8.1(1H, m)
3d) 메틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실산
DMF(15㎖)중의 실시예 3c)에서 수득한 화합물(0.8g) 및 (2'-시아노비페닐-4-일)메틸 브로마이드(0.71g)의 용액에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.24%)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 묽은 염산과 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 갈색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(0.28g, 22%)을 수득한다.
융점 203~205℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.33(3H, t), 2.81(2H, q), 3.64(3H, s), 5.56(2H, s), 7.14(2H, d), 7.3~7.8(8H, m), 7.85(1H, dd), 8.79(1H, dd)
3e) 메틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4.9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트
톨루엔(18㎖)중의 실시예 3d)에서 수득한 화합물(0.29g)및 트리메틸주석 아지드(0.55g)의 용액을 환류하게 60시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후 잔류물에 메탄올(20㎖)과 1N 염산 수용액(20㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 농축한다. 생성된 황색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 분말(0.12g, 36%)을 수득한다.
융점 228~231℃
원소분석 : C29H23N5O3S0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.65 ; 4.56 ; 13.20
실측치 : 65.48 : 4.38 : 12.80
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.33(3H, t), 2.83(2H, q), 3.73(3H, s), 5.48(2H, s), 6.96(2H, d), 7.08(2H, d), 7.28(1H, s), 7.3~7.7(4H, m), 7.78(1H, dd), 7.89(1H, dd), 8.75(1H, dd)
3f) 2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실산
메탄올(3㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(3㎖)중의 실시예 3e)에서 수득된 화합물의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 갈색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정성 분말(0.054g, 55%)을 수득한다. 융점 약 290℃(분해).
원소분석 C28H21N5O3S:
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.26 ; 4.17 ; 13.80
실측치 : 65.83 : 4.50 : 13.62
1H-NMR(200㎒, DMSO-6)δ: 1.25(3H, t), 2.78(2H, q), 5.78(3H, s), 6.83(2H, d), 6.94(2H, d), 7.11(1H, s), 7.1~7.6(5H, m), 7.83(1H, dd), 8.30(1H, dd)
IR(KBr)㎝-3: 1610, 1580, 1515
SIMS : 508(M+)
[실시예 4]
[에틸3-에톡시카르보닐-7-이소프로필-4, 7-디히드로-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트]
4a) 에틸3-에톡시카르보닐-7-이소프로필-5-프로필-4, 7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
표제 화합물은 일본국 특허 공개 제218306/1985, 270584/1987, 243209/1988호 등에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
DMF(15㎖)중의 에틸2-부티릴-4-메틸-2-펜타에이트(1.27g) 및 3-아미노-3-카르보에톡시피라졸(0.78g)의 용액을 120℃에서 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 시럽(0.63g, 36%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.63(3H, d), 1.04(3H, d), 1.05(3H, d), 1.31(3H, t), 1.37(3H, t), 1.70(2H, m), 1.96~2.13(1H, m), 2.65~2.99(2H, m), 4.20(2H, q), 4.30(2H, q), 5.36(1H, d), 7.57(1H, br s), 7.70(1H, s)
4b) 에틸3-에톡시카르보닐-7-이소프로필-5-프로필-4-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
DMF(15㎖)중의 실시예 4a)에서 수득한 화합물(0.63g)의 용액에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액: 94㎎)을 가하고 반응 혼합물을 10분간 교반한다. 반응 혼합물에 [2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸 브로마이드(1.50g)를 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽(0.76g, 52%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.57(3H, d), 0.75(3H, d), 1.00(3H, t), 1.28(3H, t), 1.35(3H, t), 1.39~1.78(2H, m), 2.60~2.80(1H, m), 3.38~3.53(1H, m), 4.17(2H, q), 4.19(2H, q), 4.9)(1H, d), 5.07(1H, d), 5.83(1H, d), 6.83~7.55(26H, m), 7.85(1H, s), 7.88~7.98(1H, m)
4c) 에틸3-에톡시카르보닐-7-이소프로필-5-프로필-4-[[2'-1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 7-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
염화메틸렌(2㎖)과 메탄올(10㎖)의 혼합물 중의 실시예 4b)에서 수득한 화합물(0.70g)의 용액에 1N 염산 수용액(5㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물을 가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색의 프리즘(0.26g, 51%)을 수득한다. 융점 183~184℃
원소분석 : C32H37N7O4·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.85 ; 6.46 ; 16.54
실측치 : 64.65 : 6.00 : 16.48
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.60(3H, d), 0.83(3H, d), 0.98(3H, t), 1.30(3H, t), 1.33(3H, t), 1.40~1.78(2H, m), 2.78~2.94(1H, m), 3.09~3.28(1H, m), 4.18(2H, q), 4.19(2H, q), 4.24(2H, q), 5.18(1H, d), 5.19(1H, d), 5.79(1H, d), 7.13(2H, d), 7.19(2H, d), 7.35~7.66(3H, m), 7.83(1H, s), 8.07(1H, m)
[실시예 5]
[2-에틸-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 7-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실산]
5a) tert-부틸3-에톡시카르보닐-7-에틸-5-프로필-4, 7-디히드로 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 4a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 무색의 프리즘으로서 표제 화합물(7.92g, 45%)을 수득한다. 융점 87~88℃
5b) 3-에톡시카르보닐-7-에틸-5-프로필-4, 7-디히드로피라졸로[1, 5-a]피리미딘-6-카르복실산
트리플루오로아세트산(20㎖), 염화메틸렌(2㎖)의 혼합물에 실시예 5a)에서 수득한 화합물(5.3g)을 가하고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에테르로부터 재결정하여 무색의 프리즘(2.26g, 59%)을 수득한다. 융점 160~161℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.71(3H, t), 1.30(3H, t), 1.37(3H, t), 1.76~2.27(3H, m), 2.92(2H, q), 2.93(2H, q), 4.31(2H, q), 5.12(1H, t), 7.74(1H, s), 7.76(1H, br s)
5c) 에틸7-에틸-5-프로필-4, 7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에틸렌 글리콜(15㎖)중의 실시예 5b)에서 수득한 화합물(2.59g)의 혼합물을 185~190℃에서 30분간 가열한다. 반응혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 세척하고 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽(1.74g, 78%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.80(3H, t), 0.88~1.04(1H, m), 1.17(3H, t), 1.27~1.52(2H, m), 1.35(3H, t), 1.65~1.88(2H, m), 1.89~2.15(1H, m), 2.23(2H, q), 4.27(2H, q), 4.37~4.47(1H, m), 4.96~5.04(1H, m), 3.98(1H, br s), 7.68(1H, s)
5d) 에틸7-에틸-5-프로필-4-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
DMF(30㎖)중의 실시예 5c)에서 수득한 화합물(1.7g)의 용액에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.31g)을 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물에 [(2'-N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸 브로마이드(4.5g)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물을 가한 후, 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 시럽(1.54g, 32%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.74(3H, t), 0.88(3H, t), 1.34(3H, t), 1.56~1.84(2H, m), 2.14~2.29(2H, m), 4.22(2H, q), 4.74~4.85(1H, m), 4.89(1H, d), 5.43(1H, d), 6.17~7.56(22H, m), 7.87(1H, s), 7.83~7.96(1H, m)
IR(neat)㎝-1:1740, 1700, 1595
5e) 에틸 7-에틸-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4,7-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
아세톤(10㎖)과 메탄올(10㎖)중의 실시예 5d)에서 수득한 화합물(1.5g)의 용액에 1N HCl(10㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 클로로포름으로 추출한 후, 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색분말(0.5g, 50%)을 수득한다.
원소분석 : C28H31N7O20.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.38 ; 6.37 ; 19.35
실측치 : 66.07 : 6.05 : 19.86
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.73(3H, t), 1.16(3H, t), 1.33(3H, t), 1.62~1.89(3H, m), 2.32(2H, q), 4.23(2H, q), 4.76~4.88(1H, m), 4.83(1H, s), 5.145.49(2H, ABq), 7.08(2H, d), 7.15(2H, d), 7.27(1H, s), 7.32~7.66(3H, m), 7.79(1H, s), 8.03~8.11(1H, m), 7.60(1H, dd), 7.73~7.82(2H, m)
IR(neat)㎝-1:1700, 1600
5f) 7-에틸-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
실시예 1h)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 5e)에서 수득한 화합물을 알칼리로 가수분해하여 상기 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
[5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-이미다조[1,2b]피라졸-3-카르복실산]
6a) 에릴 3-아미노-2-(2-옥소펜틸)피라졸-4-카르복실레이트
DMF(50㎖)중의 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.8g)의 혼합물에 에틸3-아미노-피라졸-4-카르복실레이트(2.0g)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 1-브로모-2-펜타논(4.0g)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-물에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 황색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 프리즘(1.4g, 45%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.93(3H, t), 1.35(3H, t), 1.65(2H, m), 2.47(2H, t), 4.28(2H, q), 4.73(2H, s), 5.05(2H, br s), 7.66(1H, s)
6b) 에틸5-프로필이미다조[1,2-b]피라졸-3톨루엔(500㎖)중의 실시예 6a)에서 수득한 화합물(1.0g)과 p-톨루엔술폰산(0.75g)의 혼합물을 환류하에 3일간 가여한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액과 물로 세척하고, 진공 중에서 농축하여 건조시킨다. 생성된 담황색 분말을 메탄올-이소프로필 에테르부터 재결정하여 백색 결정성 분말(0.9g, 92%)을 수득한다. 융점 160~161℃
원수분석 : C11H15N3O2:
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 59.71 ; 6.83 ; 18.99
실측치 : 59.61 : 6.55 : 19.0
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.97(3H, t), 1.35(3H, t), 1.67(2H, m), 2.61(2H, t), 4.32(2H, q), 7.19(1H, s), 7.99(1H, s), 9.82(1H, br s)
6c) 에틸5-프로필-4-[[2'-(N-트리틸레트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복실레이트
DMF(30㎖)중의 에틸5-프로필이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복실레이트(0.5g)의 용액에 수소화나트륨(광물유 중의 60%분산액, 0.14g)을 가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 [(2'-N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메틸 브로마이드(1.90g)를 가하고 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 생성된 갈색 분말을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(1.0g, 63%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.87(3H, T), 1.23(3H, t), 1.52(2H, m), 2.31(2H, t), 4.15(2H, q), 5.65(2H, s), 6.8~7.5(23H, m), 7.86(1H, dd), 8.01(1H, s)
6d) 에틸 5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복실레이트
메탄올(10㎖)과 THF(15㎖)중의 실시예 6c)에서 수득한 화합물(0.9g)의 용액에 1N HCl 수용액(5㎖)을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득하고 이를 메탄올로부터 재결정하여 무색 프리즘(0.41g, 70%)을 수득한다. 융점 208~209℃
원소분석 : C25H25N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.92 ; 5.53 ; 21.52
실측치 : 65.86 : 5.61 : 21.42
6e) 5-프로필-4-[[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸] 이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복실산
THF(30㎖)중의 실시예 6d)에서 수득한 화합물(0.26g)의 용액에 1.2N 수산화리튬 수용액(13㎖)을 가하고 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 중화시켜 담황색 결정성 분말을 침전시키고 메탄올로부터 재결정하여 무색 프리즘(0.15g)을 수득한다. 융점 198~199℃
원소분석 C23H21N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.63 ; 4.95 ; 22.94
실측치 : 64.25 : 4.88 : 22.68
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t, J=7.4㎐), 1.50(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.4㎐), 5.74(2H, s), 7.05(4H, s), 7.50~7.70(5H, m), 7.86(1H, s), 11.87(1H, br s)
[실시예 7]
[2-부틸-1-[[4-[2'-(1H-테트라졸5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
7a) 1-(4-메틸페닐)피롤
공지의 방법(R. Jones, C. F. Candy 및 P. H. Wright, J. Chem. Soc., 1970, 2563)에 따라 4-메틸아닐린 (10.7g)과 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(13.2g)으로부터 황색 결정으로서 표제 화합물(10.5g, 66%, 융점 82~83℃)을 수득한다.
7b) 1-(4-메틸페닐)피롤릴-2-(및-3-)카르보알데히트
공지의 방법[M. Artico, R. Giuliano, G. C. Porretta 및 M. Scalzo, Farmaco, Ed. Sci., 27, 60(1972)]에 따라 1-(4-메틸페닐)피롤(10.5g)로부터 담황색 시럽으로서 표제2-카르보알데히트 화합물(9.9g, 80%)과 3-카르보알데히트 화합물(1.3g, 10%)을 수득한다.
7c) 1-(4-메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴
공지의 방법[M. Artico, R. Giuliano, G.C. Prorretta 및 M. Scalzo, Farmaco, Ed. Sci., 27, 60(1972)]에 따라 1-(4-메틸페닐)피롤-2-카르보알데히드로부터 무색 프리즘으로서 표제 2-카르보니트릴 화합물(4.9g, 정량적)을 수득한다.
7d) 1-(4-브로모메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴
사염화탄소 중의 1-(4-메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴(4.9g), N-브로모숙신이미드 (5.5g) 및 퍼벤조산 (65㎎)의 용액을 광조사 환류하에 2시간 동안 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽(6.6g, 93%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 4.53(2H, s), 6.37(1H, dd), 7.01(1H, dd), 7.09(1H, dd), 7.44(2H, d), 7.54(2H, d)
IR(neat)㎝-1:2210, 1600, 1515, 1445, 1410, 1350, 1320, 1220, 1170, 1090, 1030, 840, 730
7e) 메틸2-[N-[4-(2-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸-N-발레릴]아미노-3-니트로벤조에이트
아세토니트릴(30㎖)중의 메틸3-니트로-2-발레일아미노벤조에이트(2.2g), 1-(4-브로모메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴(2.6g) 및 K2CO3(1.7g)의 용액을 환류하에 23시간 동안 가열한다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색시럽(3.6g, 97%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.85(3H, t), 1.17~1.36(2H, m), 1.59~1.75(2H, m), 2.05~2.15(2H, m), 3.70(3H, s), 4.71(1H, d), 4.87(1H, d), 6.34(1H, dd), 6.99(1H, dd), 7.06(1H, dd), 7.21~7.33(4H, m), 7.62(1H, t), 7.97(1H, dd), 8.11(1H, d)
IR(neat)㎝-1: 2201, 1740, 1680, 1600, 1535, 1520, 1460, 1430, 1425, 1410, 1390, 1345, 1320, 1290. 1260, 1230, 1210, 1125, 1090, 850, 825, 750, 700
7f) 메틸2-부틸-1-[[4-(2-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(40㎖)중의 메틸2-[N-[4-(2-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸-N-발레릴]아미노-3-니트로벤조에이트(3.6g), 철 분말(1.4g) 및 진한 염산(4.2㎖)의 용액을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축한다. 물을 가한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담자주색 프리즘(2.2g, 69%)을 수득한다. 융점 128~129℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.96(3H, t), 1.39~1.56(2H, m), 1.81~1.96(2H, m), 2.90(2H, t). 3.73(3H, s), 5.83(2H, s), 6.33(1H, dd), 6.96~7.03(2H, m), 7.23~7.37(5H, m), 7.67(1H, d), 7.96(1H, d)
IR(KBr)㎝-1:2200, 1720, 1520, 1445, 1420, 1400, 1355, 1320, 1280, 1260, 1195, 1115, 750
7g) 메틸2-부틸-1-[[4-2-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(35㎖)중의 메틸2-부틸-1-[[4-(2-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(2.2g) 및 트리메틸주석아지드(3.3g)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 농축후, 잔류물을 메탄올(40㎖) 및 1N 염산(20㎖)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색의 결정(1.8g, 75%)을 수득한다. 융점 186~187℃.
원소분석 : C25H25NㅜO2·0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.40 ; 5.53 ; 21.36
실측치 : 65.30 : 5.41 : 21.41
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t), 1.29~1.47(2H, m), 1.62~1.77(2H, m), 2.64(2H, t), 3.68(3H, s), 5.61(2H, s), 6.48(1H, dd), 6.68(2H, d), 6.92~6.97(3H, m), 7.08(1H, dd), 7.20(1H, t), 7.47(1H, dd), 7.59(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1715, 1600, 1510, 1450, 1430, 1410, 1375, 1310, 1280, 1260, 1200, 1190, 1120, 1020, 940, 810, 750, 730
7h) 2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-6-카르복실산
1N NaOH 수용액(5.7㎖)을 함유하는 메탄올(10㎖)중의 메틸2-부틸-1-[[4-[2-1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.85g)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 IN 염산 수용액으로 중화시켜 결정을 침전시킨다. 클로로포름-메탄올로부터 재결정하여 무색의 프리즘(0.71g, 78%)을 수득한다. 융점 165~167℃.
원소분석 : C24H23N7O2·CH3OH·0.2H2O :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 62.93 ; 5.79 ; 20.55
실측치 : 62.60 : 5.76 : 20.89
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t), 1.29~1.48(2H, m), 1.68~1.83(2H, m), 2.87(2H, t), 5.91(2H, s), 6.40(1H, dd), 6.87~6.91(2H, m), 7.17~7.28(5H, m), 7.63(1H, dd), 7.85(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1:1700, 1610, 1515, 1360, 1315, 730
[실시예 8]
[2-부틸-[[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
8a) 1-(4-메틸페닐)피롤-3-카르보니트릴
실시예 7c)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 7b)에서 수득된 1-(4-메틸페닐)피롤-3-카르보알데히드로부터 무색의 결정으로서 상기의 3-카르보니트릴 화합물(1.3g, 정량적, 융점 71~72℃)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.04(3h, S), 6.58(1H, dd), 6.99(1H, dd), 7.26(4H, s), 7.47(1H, dd)
8b) 1-(4-브로모메틸페닐)피롤-3-카르보니트릴
실시예 7d)와 실질적으로 동일한 방법으로, 1-(4-메틸페닐)피롤-3-카르보니트릴(1.3g)으로부터 무색 결정으로서 상기의 브로모 화합물(1.0g, 53%, 융점 100~101℃)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 4.52(2H, s), 6.61(1H, dd), 7.03(1H, dd), 7.23~7.38(2H, m), 7.53~7.48(3H, m)
IR(KBr)㎝-1: 2220, 1600, 1520, 1350, 1205, 1040, 800, 690
8c) 메틸2-[N-[4-(3-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸-N-발레로일] 아미노-3-니트로벤조에이트
실시예 7e)와 실질적으로 동일한 방법으로, 메틸3-니트로-2-발레로일아미노벤조에이트(1.1g) 및 1-(4-브로모메틸페닐)피롤-3-카르보니트릴(1.0g)으로부터 황색 시럽으로서 상기의 화합물(1.3g, 76%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.85(3H, t), 1.17~1.34(2H, m), 1.60~1.76(2H, m), 2.06~2.18(2H, m), 3.72(3H, s), 4.63(1H, d), 4.91(1H, d), 6.58(1H, dd), 7.00(1H, dd), 7.21(4H, s), 7.48(1H, m), 7.62(1H, t), 7.94(1H, dd), 8.12(1H, dd)
IR(neat)㎝-1: 2225, 1740, 1680, 1540, 1450, 1360, 1290, 1265, 1205, 1130, 810, 770, 760, 700
8d) 메틸2-부틸-1-[[4-(3-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 7f)와 실질적으로 동일한 방법으로 메틸2-[N-[4-(3-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸-N-발레로일]아미노-3-니트로벤조에이트(1.3g)로부터 황색 침상형으로서 상기 화합물(0.27g, 23%, 융점 174~175℃)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.95(3H, t), 1.37~1.55(2H, m), 1.80~1.95(2H, m), 2.89(2H, t), 3.74(3H, s), 5.82(2H, s), 6.57(1H, dd), 6.94~6.98(2H, m), 7.23~7.32(4H, m), 7.45(1H, t), 7.70(1H, dd), 7.98(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 2220, 1720, 1520, 1280, 1250, 1190, 1110, 800, 740
8e) 메틸2-부틸-1-[[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 7g)와 실질적으로 동일한 방법으로, 메틸2-부틸-1-[[4-(3-시아노-1-피롤릴)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.27g)로부터 무색의 결정으로서 상기의 화합물(0.3g, 정량적, 융점 229~230℃(분해))을 수득한다.
원소분석 : C25H25N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.92 ; 5.53 ; 21.52
실측치 : 65.66 : 5.46 : 21.77
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.90(3H, t), 1.31~1.49(2H, m), 1.70~1.85(2H, m), 2.92(2H, t), 3.69(3H, s), 5.72(2H, s), 6.79(1H, dd), 6.94(2H, d), 7.26(1H, t), 7.51~7.55(2H, m), 7.59(2H, d), 7.88(1H, dd), 7.99(1H, m)
IR(KBr)㎝-1:1705, 1615, 1600, 1520, 1445, 1420, 1400, 1310, 1280, 1255, 1215, 1190, 1110, 750, 740
8f)-2-부틸-1-[[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
실시예 7h)와 실질적으로 동일한 방법으로, 메틸2-부틸-1-[[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.2g)으로부터 무색 프리즘으로서 상기의 화합물(0.11g, 55%, 융점 278~280℃(분해))을 수득한다.
원소분석 : C22H23N7O2·0.3H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.50 ; 5.32 ; 21.94
실측치 : 64.35 : 5.19 : 21.87
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t), 1.30~1.48(2H, m), 1.69~1.84(2H, m), 2.89(2H, t), 5.87(2H, s), 6.79(1H, m), 6.95(2H, d), 7.25(1H, t), 7.52(1H, m), 7.59(2H, d), 7.61(1H, dd), 7.86(1H, dd), 7.99(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 1690, 1600, 1520, 1420, 1405, 1310, 1280, 1240, 740
[실시예 9]
[2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)벤조[b]푸란-3-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
9a) 2'-시아노메톡시-4-메틸벤조페논
DMF(200㎖)중의 2'-히드록시-4-메틸벤조페논(9g), 요오드화칼륨(8.46g) 및 탄산칼륨(8.79g)의 교반용액에 클로로아세토니트릴(3.85g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 물을 가한후, 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 시럽(8.9g, 84%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.43(3H, s), 4.71(3H, s), 7.14(2H, q), 7.2~7.3(2H, m), 7.4~7.1(1H, dd), 7.54(1H, dt), 7.70(2H, q)
9b) 2-시아노-3-(4-톨릴)벤조[b]푸란
메탄올(750㎖)중의 2'-시아노메톡시-4-메틸벤조페논 (8.9g)의 용액에 CH3ONa(2.0g)과 분자체(3A, 5g)을 가하고 혼합물을 환류하에 30시간동안 가열한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 여과액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(3.34g, 40%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.46(3H, s), 7.35~7.45(1H, m), 7.38(2H, q), 7.55~7.70(2H, m), 7.66(2H, q), 7.84(1H, dd)
9c) 2-시아노-3-(4-브로모메틸)벤조[b]푸란
사염화탄소(120㎖)중의 2-시아노-3-(4-톨릴)벤조[b]푸란(3.3g), N-브로모숙신이미드(2.77g) 및 벤조일 퍼옥사이드(촉매량)의 용액을 광조사 환류하에 1시간동안 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축한다. 생성된 갈색 시럽을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
9d) 메틸2-[N-[4-2-시아노벤조[b]푸란-3-일)벤질]-N-발레릴]아미노-3-니트로벤조에이트
아세토니트릴(200㎖)중의 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(2,8g), 2-시아노-3-(4-브로모메틸)벤조[b]푸란(6.5g) 및 K2CO3(2.5g)의 용액을 70℃에서 40시간 동안 교반한다. 물을 가한후, 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽(3.4g, 67%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.86(3H, t), 1.28(2H, m), 1.68(2H, m), 2.13(2H, dt), 3.68(3H, s), 4.71(1H, q), 4.96(1H, q), 7.30(2H, q), 7.35~7.65(6H, m), 7.80(1H, dd), 7.98(1H, dd), 8.11(1H, dd)
9e) 메틸2-부틸-1-[[4-(2-시아노벤조[b]푸란-3-일)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(18㎖)중의 메틸2-[N-[4-(2-시아노벤조[b]푸란-3-일)벤질]-N-발레로일]아미노-3-니트로벤조에이트(3.4g), 철 분말(1.2g) 및 진한 염산(2.2㎖)의 용액을 환류하에 30분간 가열한다. 에틸아세테이트(150㎖)를 첨가하고 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득하고, 메탄올로부터 재결정하여 무색결정(1.76g, 57%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.96(3H, t), 1.49(2H, m), 1.91(2H, m), 2.98(2H, t), 3.75(3H, s), 5.89(2H, s), 7.06(2H, q), 7.30~7.80(8H, m), 8.02(1H, dd)
9f) 메틸2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)벤조[b]푸란-3-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(125㎖)중의 메틸2-부틸-1-[[4-(2-시아노벤조[b]푸란-3-일)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(1.3g) 및 트리메틸주석 아지드(2.9g)의 용액을 환류하에 2일 동안 가열한다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 메탄올(150㎖)과 1N 염산(25㎖)의 혼합물에 용해시키고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 염화메틸렌중에 용해시킨다. 생성된 용액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(1.3g)을 수득한다.
원소분석 : C29H26N6O3·CH3OH·1.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 63.71 ; 5.88 ; 14.86
실측치 : 63.42 : 5.20 : 14.60
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.84(3H, t), 1.40(2H, m), 1.85(2H, m), 3.10(2H, t), 3.79(3H, s), 5.86(2H, s), 6.96(2H, q), 7.20~7.65(5H, m), 7.58(2H, q), 7.71(1H, dd), 8.06(1H, dd)
9g) 2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)벤조[b]푸란-3-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-6-카르복실산
메탄올(50㎖) 중에 1N NaOH 수용액(12㎖)을 함유하는 메틸2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)벤조[b]푸란-3-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(1.1g)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 1N 염산 수용액으로 중화시켜 결정을 침전시킨다. DMF-메탄올로부터 재결정하여 무색의 결정(0.82g, 77%)을 수득한다. 융점 194~195℃.
원소분석 : C28H24N6O3·1/4H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 67.66 ; 4.97 ; 17.04
실측치 : 67.62 : 4.95 : 17.00
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.89(3H, t), 1.40(2H, sext), 1.78(1H, quint), 2.94(2H, t), 5.97(2H, s), 7.02(2H, q), 7.28(1H, t), 7.39(1H, t), 7.53(1H, dt), 7.64(2H, q), 7.6~7.7(2H, m), 7.78(1H, d), 7.87(1H, dd)
[실시예 10]
[2-메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산]
10a) 메틸2-니트로-3-(2-옥소-n-프로필)벤조에이트
디메틸아세트아미드(5㎖)중의 메틸3-메틸-2-니트로벤조에이트(1.5g) 및 N, N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(3㎖)의 용액을 140℃에서 13시간동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 갈색 시럽을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 시럽(0.42g, 23%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.26(3H, s), 3.78(2H, s), 3.90(3H, s), 7.4~7.7(2H, m), 7.91(1H, dd)
10b) 메틸2-메틸-1-[(2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
THF(20㎖)중의 메틸2-니트로-3-(2-옥소-n-프로필)벤조에이트(0.33g) 및 10% Pd/c(50% 습식, 0.33g)의 혼합 용액을 H2대기하의 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽으로서 메틸2-메틸인돌-7-카르복실레이트(0.225g)를 수득한다.
헥사메틸포스포르 트리아미드(10㎖)중의 생성된 시럽 및 N-트리페닐메틸-5-[2-(브로모메틸비페닐)테트라졸(0.33g)의 혼합물에 질소 대기하에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.06g)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽을 수득한다. 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(0.48g, 51%)을 수득한다. 융점 170~173℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.27(3H, s), 3.53(3H, s), 5.48(2H, s), 6.43(1H, s), 6.57(2H, d), 6.8~7.6(22H, m), 7.71(1H, d), 7.83(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1:1715, 1595, 1560
10c) 메틸2-메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
2N HCl수용액(8㎖), 메탄올(4㎖) 및 THF(20㎖)의 혼합물 중의 실시예 10b)에서 수득한 N-트리틸테트라졸 화합물(0.57g)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름에 용해 시킨다. 용액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽을 수득한다. 클로로포름-에테르로부터 재결정하여 담황색 결정(0.24g, 66%)을 수득한다. 융점 180~182℃
원소분석 : C25H21N5O2·1.4H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.92 ; 5.35 ; 15.61
실측치 : 66.96 : 4.92 : 15.25
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.52(3H, s), 3.80(3H, s), 5.57(2H, s), 6.47(1H, s), 6.78(2H, d), 7.0~7.6(7H, m), 7.72(1H, d), 8.22(1H, dd), 11.96(1H, brs)
10d) 2-메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산
1N 수산화리튬 수용액(1.6㎖), 메탄올(2㎖) 및 THF(4㎖)의 혼합물중의 실시예 10c)에서 수득한 메틸 에스테르 화합물(0.155g)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 묽은 염산에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름-에테르로 부터 재결정하여 담적색 결정(0.112g, 74%)을 수득한다. 융점 259~261℃(분해)
원소분석 : C24H19N5O2·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 68.89 ; 4.82 ; 16.74
실측치 : 69.22 : 4.63 : 16.73
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 2.36(3H, s), 5.69(2H, s), 6.49(1H, S), 6.68(2H, d), 6.96(2H. d), 7.05(1H, t), 7.3~7.8(6H, m),
IR(KBr)㎝-1: 1675, 1605, 1565
[실시예 11]
[2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1.5-b]
[1,2,4]트리아졸-7-카르복실산
11a) 에틸N-(4-에톡시카르보닐피라졸-3-일)부티로이미데이트
사염화탄소(150㎖)중의 에틸3-아미노피라졸-4-카르복실레이트(12.0g) 및 1,1,1-트리에톡시부탄(18.4㎖)의 용액을 80~90℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽(19.2g, 98%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.84(3H, t), 1.36(3H, t), 1.46~1.65(2H, m), 2.22(2H, t), 4.23(2H, q), 4.30(2H, q), 5.80(1H, brs), 7.91(1H, s)
IR(neat)㎝-1: 3175, 2975, 1710, 1665, 1568, 1552, 1502
11b) 에틸2-프로필피라졸로[1, 5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트
표제 화합물을 일본국 특허 공개 공보 제149582/1990호에 기재된 방법에 따라 제조한다.
DMF(250㎖)중의 실시예 11a)에서 수득한 이미데이트 화합물(19.6g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(53.8g)의 용액을 실온에서 17시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다.
DMF(150㎖)중의 생성된 잔류물과 p-톨루엔술폰산 클로라이드(14.8g)의 교반 용액에 빙냉하에 피리딘(12.6g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽으로서 토실 유도체(5.6g)를 수득한다.
에탄올(100㎖)중의 시럽과 피리딘(1.3㎖)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 디클로로메탄으로부터 재결정하여 무색 결정(2.3g, 13%)을 수득한다. 융점 214~215℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.04(3H, t), 1.38(3H, t), 1.76~1.95(2H, m), 2.85(2H, t), 4.33(2H, q), 7.98(1H, s), 11.12(1H, brs)
IR(KBr)㎝-1: 2970, 2800~2200, 1700, 1630, 1550, 1483
11c) 에틸2-프로필-1-[[2'-N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로 [1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트
DMF(8㎖)중의 생성된 피라졸로트리아졸(0.5g)의 빙냉, 교반 용액에 질소 대기하에 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.09g)을 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 DMF(15㎖)중의 5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일]-N-트리틸테트라졸(1.4g)용액을 가하고 반응 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한 후 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(1.35g, 86%)을 수득한다. 융점 106~108℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.91(3H, t), 1.25(3H, t), 1.61~1.80(2H, m), 2.52(2H, t), 4.21(2H, q), 5.61(2H, s), 6.90~6.95(8H, m), 7.13(2H, d), 7.19~7.36(10H, m), 7.45~7.51(2H, m), 7.89~7.94(1H, m), 8.02(1H, s)
IR(KBr)㎝-1:2970, 1700, 1595, 1538, 1470
11d) 에틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트
THF(60㎖)중의 실시예 1c)에서 수득한 N-트리틸테트라졸 화합물(1.42g) 및 2N HCl 수용액(10㎖)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(0.68g, 73%)을 수득한다. 융점 221~223℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.91(3H, t), 1.15(3H, t), 1.52~1.70(2H, m), 2.70(2H, t), 4.16(2H, q), 5.70(2H, s), 7.09(2H, d), 7.15(2H, d), 7.50~7.72(2H, m), 7.96(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 2975, 2800~2200, 1705, 1607, 1540, 1479
11e) 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1.5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실산
실시예 10d)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 11d)에서 수득한 에틸 에스테르 화합물을 알칼리로 가수분해하여 상기 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
[2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-이미다조[1,2-c] 이미다졸-7-카르복스아미드 ]
12a) 2-프로필이미다조 [1,2-c] 아미다졸-7-카르복스아미드
DMF(200㎖)중의 4-아미노이미다졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드(10g) 및 수소화나트륨(3.7g)의 용액을 실온에서 15분간 교반한 후 1-브로모-2-펜탄(20g)을 가하고 실온에서 40시간 교반한다.
용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르와 혼합하고 생성된 침전물을 여과에 의해 분리한다. 생성된 분말을 물로 세척하고 에탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 담황색 결정(5.7g, 48%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.91(3H, t), 1.64(2H, m), 2.51(2H, t) 6.70(2H, brs), 7.12(1H, s), 7.49(1H, s), 11.44(1H, s)
12b) 2-프로필이미다조[1,2-c]이미다졸-7-카르보니트릴
옥시염화인(50㎖)중의 실시예 12a)에서 수득한 카르복스아미드 화합물(5.0g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 생성된 시럽을 빙수에 부은 후 2N NaOH로 중화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 분말을 수득한다. 에틸 아세테이트-디클로로메탄으로 부터 재결정하여 결정성 분말(2.2g, 49%)을 수득한다. 융점 221~223℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.92(3H, t), 1.64(2H, m), 2.54(2H, t), 7.28(1H, s), 7.65(1H, s), 11.90(1H, s)
12c) 2-프로필-1-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다조[1,2-c]이미다졸-7-카르보니트릴
DMF(25㎖)중의 실시예 12b)에서 수득한 카르보니트릴 화합물(0.5g) 및 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.17g)의 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)-N-트리틸테트라졸(2.1g)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 유기층을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 분말(0.76g, 41%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.94(3H, t), 1.58(2H, m), 2.39(2H, t), 5.08(2H, s), 6.8~7.2(24H, m), 7.85~7.95(1H, m)
12d) 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-이미다조[1,2-c]이미다졸-7-카르보니트릴
메탄올(10㎖) 및 테트라히드로푸란(10㎖)의 혼합물 중의 실시예 12c)에서 수득한 트리틸 화합물(0.4g)의 용액에 1N HCl수용액(5㎖)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 시럽(0.19g, 74%)을 수득한다.
12e) 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)이페닐-4-일]메틸]-1H-이미다조[1,2-c]이미다졸-6-카르복스아미드_나트륨염
메탄올(2㎖) 및 2.5N NaOH수용액(10㎖)의 혼합물에 실시예 12d)에서 수득한 카르보니트릴 화합물(0.18g)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 정치시킨다. 메탄올 수용액으로부터 생성된 침전물을 재결정하여 담황색 프리즘(0.13g, 64%)을 수득한다.
융점 300℃
원소분석 : C23H21N8NaO·H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 59.22 ; 4.97 ; 24.02
실측치 : 59.40 : 4.71 : 24.08
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 0.93(3H, t), 6.92(1H, brs), 6.95(2H, q), 7.04(2H, q), 7.25~7.40(3H, m), 7.50~7.60(1H, m)
[실시예 13]
[2, 8-디에톡시-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]푸린-6-카르복실산]
13a) 5-니트로-2.6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산
발연질산(3.0㎖)중의 6-메틸-5-니트로우라실(1.0g)의 용액을 90~95℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 아세트산 및 에테르로 세척하여 담황색 결정(0.87g, 74% IR(Nujo1)cm-1: 3160, 1720, 1670
13b) 메틸5-니트로-2.6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실레이트
진한 황산(3.0㎖)을 함유하는 메탄올(40㎖)중의 실시예 13a)에서 수득한 카르복실산 화합물(7.9g)의 용dor을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 침전된 결정을 여과에 의해 수집한다(6.94g, 84%). 융점 229~230℃:
IR(Nujo1)㎝-1: 3150, 1760, 1720, 1685
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 3.89(3H, s)
13c) 메틸2, 6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트
실시예 13c)에서 수득한 에스테르 화합물(1.5g)및 N, N-디에틸아닐린(2㎖)의 교반 용액에 옥시염화인(6㎖)을 적가하고 혼합물을 환류하에 40분간 가열한 후 농축하여 건조시킨다. 생성된 시럽을 빙수에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 1N 염산, 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물에 헥산을 가하고 생성된 침전된 결정(1.1g, 62%)을 여과에 의해 수집한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 4.05(3H, s)
IR(Nujo1)㎝-1: 1775, 1725, 1550, 1525
13d) 메틸6-아미노-2-클로로-5-니트로미리미딘-4-카르복실레이트
클로로포름(20㎖)중의 실시예 13d)에서 수득한 클로로화합물(1.0g)의 교반 용액에 빙냉하에 메탄올(5㎖)중의 2.4N 암모니아 용액을 적가하고 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반한 후 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하고 생성된 침전된 결정(0.74g, 80%)을 여과에 의해 수집한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 4.02(3H, s), 6.54(1H, brs), 8.06(1H, brs)
IR(Nujo1)㎝-1: 3400, 3280, 3170, 1735, 1630
13e) 메틸6-아미노-2-에톡시-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트
피리딘(1.0㎖) 및 에탄올(20㎖)중의 실시예 13d)에서 수득한 클로로 화합물(0.96g)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 물을 첨가한다. 생성된 침전된 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 프리즘(0.8g, 80%)을 수득한다. 융점 173~174℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.42(3H, t), 4.00(3H, s), 4.45(2H, q), 6.19(2H, brs), 8.06(2H, brs)
IR(Nujo1)㎝-1: 3460, 3320
13f) 메틸5,6-디아미노-2-에톡시피리미딘-4-카르복실레이트
아세톤(20㎖)중의 실시예 13e)에서 수득한 니트로 화합물(1.0g)의 교반 용액에 NaOH3(4.5g) 및 물(20㎖)을 가한 후 실온에서 교반하에 나트륨 디티오네이트를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시켜 조생성물(0.86g, 91%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.34(3H, t), 3.89(3H, s), 4.26(2H, q), 5.91(2H, brs), 6.34(2H, brs)
IR(Nujo1)㎝-1: 3430, 3400, 3350, 3275, 3220, 3160, 1695, 1660, 1620
13g) 메틸2,8-디에톡시푸린-6-카르복실레이트
디옥산(3㎖)중의 실시예 13f)에서 수득한 디아미노 화합물(0.285g), 테트라에톡시메탄(0.52g) 및 아세트산(0.09g)의 용액을 110℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물에 이소프로필 에테르를 가하여 담황색 프리즘(0.328g, 92%)을 수득한다.
융점 100~101℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.44(3H, t), 1.51(3H, t), 4.04(3H, s), 4.50(2H, q), 4.75(2H, q), 9.40(1H, brs)
IR(Nujo1)㎝-1: 3270, 1695, 1590
13h) 메틸2,8-디에톡시-7-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]푸린-6-카르복실레이트
DMF(15㎖)중의 실시예 13g)에서 수득한 푸린 유도체(0.3g) 및 수소화나트륨(광물유 중의 60% 분산액, 0.059g)의 용액을 빙냉하에 15분간 교반한다. 반응 혼합물에 5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일]-N-트리틸테트라졸(1.0g)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 분말로서 표제 7-치환 유도체(0.3g, 36%)를 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.43(3H, t), 1.47(3H, t), 3.76(3H, s), 4.49(2H, q), 4.75(2H, q), 5.47(2H, s), 6.80(2H, d), 6.88~7.00(6H, m), 7.04(2H, d), 7.19~7.53(12H, m), 7.86~7.94(1H, m)
13i) 메틸2,8-디에톡시-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]푸린-6-카르복실레이트
메탄올(10㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)의 혼합물 중의 실시예 13h)에서 수득한 트리틸 화합물(0.3g) 및 1N HCl수용액(3㎖)의 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 융점 198~199℃.
원소분석 : C25H24N8O4
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 59.99 ; 4.83 ; 22.39
실측치 : 60.00 : 4.70 : 21.90
13j) 2,8-디에톡시-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]푸린-6-카르복실산
1N NaOH수용액(0.8㎖)과 메탄올(5㎖)의 혼합물 중의 실시예 13i)에서 수득한 테트라졸 화합물(0.124g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 1N HCl수용액(1.5㎖)으로 산성화시킨다. 메탄올 수용액으로부터 생성된 결정을 재결정하여 무색 프리즘(0.08g, 69%)을 수득한다. 융점 140~141℃.
원소분석 : C24H22N8O4·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 58.18 ; 4.68 ; 22.61
실측치 : 58.04 : 4.77 : 22.45
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.34(3H, t), 1.40(3H, t), 4.36(2H, q), 4.67(2H, q), 5.48(2H, s), 7.03(4H, s), 7.46~7.72(4H, m)
IR(Nujo1)㎝-1: 1690, 1640, 1605, 1590
[실시예 14]
[비발로일옥시메틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b] 퀴놀린-8-카르복실레이트]
14a) 2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실산
DMF(10㎖)중의 실시예 3)에서 수득한 2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실산(0.25g), 트리페닐메틸 클로라이드(0.143g) 및 트리에틸아민(0.073㎖)의 용액을 N2대기하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 갈색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정(0.23g, 62%)을 수득한다. 융점 290℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.24(3H, t), 3.71(2H, q), 5.0~9.0(29H, m),
IR(KBr)㎝-1: 1605, 1575, 1560, 1510
14b) 피발로일오시메틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4,9-디히드로티에노[2.3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트
DMF(9㎖)중의 실시예 14a)에서 수득한 트리틸 화합물(0.216g)의 용액에 K2CO3(0.05g) 및 피발로일옥시메틸 요오다이드(0.1g)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 갈색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(0.204g, 82%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.20(9H, s), 1.24(3H, t), 2.66(2H, q), 5.37(2H, s), 5.77(2H, s), 6.64(2H, d), 6.8~7.5(22H, m), 7.87(2H, dt), 8.79(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1735, 1625, 1585, 1510
14c) 피발로일옥시메틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4.9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트
1N 염산(2.0ml), 메탄올(5.0㎖) 및 THF(1.0㎖)의 혼합물에 실시예 14b)에서 수득한 피발로일옥시메틸 에스테르(0.1g)의 용액을 실온에서 6.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 담황색 분말(0.026g, 34%)을 수득한다. 융점 146~152℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 1.22(9H, s), 1.30(3H, t), 2.80(2H, q), 5.44(2H, s), 5.84(2H, s), 6.83(2H, d), 6.96(2H, d), 7.22(1H, s), 7.3~7.6(4H, m), 7.69(1H, d), 7.90(1H, dd), 8.73(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1735, 1610, 1580, 1550, 1510
[실시예 15]
[1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4.9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트]
15a) 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트
DMF(10㎖)중의 실시예 14a)에서 수득한 트리틸 화합물(0.25g)의 용액에 K2CO3(0.07g) 및 시클로헥실 1-요오도 에틸 카르보네이트(0.15g)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 갈색 시럽을 실리카겔 켈럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(0.13g, 42%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.24(3H, t), 1.1~2.1(10H, m), 1.52(3H, d), 2.64(2H, q), 4.5~4.8(1H, m), 5.43(2H, q), 6.63(2H, d), 6.8~8.0(25H, m), 8.79(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1730, 1630, 1585, 1510
15b) 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4,9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트
1N 염산(9㎖), 메탄올(4㎖) 및 THF(7㎖)의 혼합물에 실시예 15a)에서 수득한 에스테르 (0.128g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 결정성 분말(0.026g, 72%)을 수득한다. 융점 143~147℃(분해).
원소분석 : C37H35N5O6S·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.71 ; 5.28 ; 10.20
실측치 : 64.75 : 5.38 : 10.28
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.28(3H, T), 1.63(3H, D), 1.1~2.0(10H, M), 2.77(2H, q), 4.5~4.7(1H, m), 5.53(2H, q), 6.85(2H, q), 6.97(2H, d), 7.06(2H, d), 7.11(1H, s), 7.2~7.6(4H, m), 7.90(1H, dd), 8.04(1H, dd), 8.63(1H, dd)
[실시예 16]
[2-에틸-1-[[2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산]
16a) 에틸2-니트로-3-(2-옥소부틸)벤조에이트
에틸3-메틸-2-니트로벤조에이트(0.96g) 및 N, N-디메틸프로피온아미드 디에틸 아세탈(2.3g)의 교반 혼합물을 145℃에서 36시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 묽은 염산 및 물의 순서로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 시럽(0.36g, 33%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.09(3H, t), 1.35(3H, t), 2.55(2H, q), 3.75(2H, s), 4.36(2H, q), 7.4~7.7(2H,m), 7.90(1H, dd)
IR(Neat)㎝-1: 1735, 1720, 1540
16b) 에틸2-에틸-1-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
THF(15㎖)중의 실시예 16a)에서 수득한 화합물(0.57g) 및 10% Pd/C (0.3g)의 혼합물을 H2대기하에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거한후, 여과액을 농축하여 건조시켜 담황색 시럽(0.33g)을 수득한다.
헥사메틸포스포르 트리아미드(10㎖)중의 생성된 시럽 및 N-트리페닐메틸 5-(4'-브로모메틸비페닐-2-일)테트라졸(1.8g)의 혼합물에 질소 대기하에 수소나트륨(광물유 중의 60%분산액, 0.11g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 담갈색 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말로서 표제 화합물(876㎎, 58%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.07(3H, t), 1.25(3H, t), 2.55(2H, q), 4.06(2H, q), 5.49(2H, s), 6.44(2H, s), 6.51(2H, d), 6.8~7.5(22H, m), 7.71(1H, d), 7.8~7.9(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 1710, 1600, 1585, 1555
16c) 에틸2-에틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
메탄올(4㎖) 및 THF(16㎖)의 혼합물중의 실시예 16b)에서 수득한 화합물(0.63g) 및 2N HCl 수용액(5㎖)의 혼합 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다 .용액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 클로로포름-에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담황색 결정(0.265g, 64%)을 수득한다. 융점 146~148℃.
원소분석 : C27H25N5O2·0.8H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.60 ; 5.75 ; 15.03
실측치 : 69.62 : 5.54 : 14.95
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.33(3H, t), 1.42(3H, t), 2.84(2H, q), 4.25(2H, q), 5.59(2H, s), 6.49(1H, s), 6.76(2H, d), 7.0~7.6(7H, m) 7.74(1H, dd), 8.1~8.3(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 1700, 1600, 1580, 1565, 1555
16d) 2-에틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산
메탄올(3㎖)중의 실시예 16d)에서 수득한 에틸 에스테르 화합물(0.15g) 밈 2N수산화리튬 수용액(4.0㎖)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후, 묽은 염산을 잔류물에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 결정(0.007g, 50%)을 수득한다. 융점 248~249℃.
원소분석 : C25H21N5O2·0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 70.31 ; 5.05 ; 16.40
실측치 : 70.38 : 5.17 : 16.31
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.27(3H, t), 2.68(2H, q), 5.69(2H, s), 6.49(1H, s), 6.65(2H, d), 6.94(2H, d), 7.05(1H, t), 7.4~7.7(5H, m), 7.71(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 1670, 1600, 1585, 1555
[실시예 17]
[2-프로필-1-[[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산]
17a) 에틸-2-니트로-3-(2-옥소펜틸)벤조에이트
실시예 16a)와 실질적으로 동일한 방법으로, 에틸3-메틸-2-니트로벤조이트(0.6g) 및 N,N-디메틸부티리릴아미드 디에틸아세탈(1.3g)으로부터 상기의 화합물(0.22g, 27%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.93(3H, t), 1.35(3H, t), 1.5~1.7(2H, m), 2.50(2H, t), 3.74(2H, s), 4.36(2H, q), 7.47(1H, dd), 7.55(1H, t), 7.90(1H, dd)
IR(Neat)㎝-1: 1735, 1720, 1605, 1580, 1540
17b) 에틸2-프로필인돌-7-카르복실레이트
THF(15㎖)중의 실시예 17a)에서 수득한 화합물(0.43g) 및 10% Pd/C(0.2g)의 혼합물을 H2대기하에서 2시간 동안 교반한다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시켜 시럽을 수득하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽(0.3g, 83%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.02(3H, t), 1.45(3H, t), 1.7~1.9(2H, m), 2.78(2H, t), 4.45(2H, q), 6.28(1H, s), 7.09(1H, t), 7.73(1H, d), 7.80(1H, d), 9.6(1H, brs)
17c) 에틸2-프로필-1-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
헥사메틸포스포트 트리아미드(HPMA)(6㎖)중의 실시예 17b)에서 수득한 화합물(0.3g), N-트리페닐메틸-5-[4'-브로모메틸비페닐-2-일)테트라졸(1.1g) 및 수소화나트륨(광물유 중의 60%분산액, 0.07g)의 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(0.59g, 64%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.93(3H, t), 1.08(3H, t), 1.6~1.8(2H, m), 2.56(2H, t), 4.05(2H, q), 5.50(2H, s), 6.45(1H, s), 6.49(2H, d), 6.8~7.5(22H, m), 7.72(1H, d), 7.83(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1710, 1600, 1560
17d) 에틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
2N HCl 수용액(8㎖), 메탄올(4㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물 중의 실시예 17c)에서 수득한 화합물(0.57g)의 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득하고 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(0.27g, 72%)을 수득한다. 융점 142~143℃.
원소분석 : C28H27N5O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 72.24 ; 5.85 ; 15.04
실측치 : 72.21 : 5.87 : 14.80
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.08(3H, t), 1.33(3H, t), 1.7~2.0(2H, m), 2.80(2H, t), 4.24(2H, q), 5.58(2H, s), 6.48(1H, s), 6.74(2H, d), 7.0~7.6(7H, m), 7.73(1H, dd), 8.22(1H, dd)
7e) 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산
THF(4㎖) 및 메탄올(2㎖)의 혼합물중의 실시예 17d)에서 수득한 화합물(0.17g) 및 1N 수산화리튬 수용액(2.0㎖)의 용액을 75℃ 에서 6.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 묽은 염산을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 메탄올-클로로포름-에테르로부터 재결정하여 담적색 결정(0.11g, 69%)을 수득한다. 융점 221~222℃.
원소분석 : 0.11g, 69%)을 수득한다. 융점 221~222℃.
원소분석 : C26H23N5O2·0.4H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 70.22 ; 5.39 ; 15.75
실측치 : 70.32 : 5.15 : 15.53
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.97(3H, t), 1.5~1.8(2H, m), 2.65(2H, t), 5.69(2H, s), 6.49(1H, s), 6.64(2H, d), 6.94(2H, d), 7.0~7.8(9H, m)
IR(KBr)㎝-1: 1675, 1600, 1560
[실시예 18]
[피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트]
18a) 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
DMF(5㎖)중의 실시예 17e)에서 수득한 화합물(0.123g), 트리페닐메틸 클로라이드(0.086g) 및 트리에틸아민(0.043㎖)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 시럽을 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 묽은 염산 및 물의 순서로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 시럽을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(125㎎)을 수득한다.
DMF(5㎖)중의 백색 분말, 피발로일옥시메틸 요오다이드(0.12㎖) 및 K2CO3(0.08g)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다, 시럽을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(126㎎. 55%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.93(3H, t), 1.17(9H, s), 1.6~1.8(2H, m), 2.57(2H, t), 5.53(2H, s), 5.68(2H, s), 6.46(1H, s), 6.48(2H, d), 6.8~7.5(22H, m), 7.77(1H, d), 7.8~7.9(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1725, 1600, 1555
18b) 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트
2N 염산(4㎖), 메탄올(2㎖) 및 THF(4㎖)의 혼합물 중의 실시예 18a)에서 수득한 피발로일옥시메틸 에스테르(0.12g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽을 수득한다. 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(61㎎, 73%)을 수득한다. 융점 101~103℃.
원소분석 : C32H33N5O4·0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.22 ; 6.06 ; 12.61
실측치 : 69.26 : 6.00 : 12.50
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.04(3H, t), 1.18(9H, s), 1.7~1.9(2H, m), 2.72(2H, t), 5.56(2H, s), 5.79(2H, s), 6.48(1H, s), 6.79(2H, d), 7.0~7.6(7H, m), 7.76(1H, d), 8.09(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 1750, 1730, 1605, 1555
[실시예 19]
[2-부틸-1-[[2-(2-카르복시페닐)피리딘-5-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
19a) 2-시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트
염화메틸렌(40㎖)중의 2-시아노페놀(4.0g) 및 디이소프로필에틸아민(4.8g)의 교반 용액에 빙냉하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(9.7g)을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽(7.4g, 87%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:7.50~7.58(2H, m), 7.71~7.82(2H, m)
IR(neat)㎝-1: 2230, 1600, 1485, 1430, 1250, 1220, 1160, 1135, 1090, 890, 785, 770, 755, 700
19b) 2-(5-메틸-2-피리딜)벤조니트릴
아르곤 대기하의 -78℃에서 THF(15㎖)중의 2-브로모-5-메틸피리딘(1.2g)의 교반용액에 헥산(4.4㎖)중의 1.65M의 부틸 리튬 용액을 적가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 염화 아연(1M 에테르 용액, 7.2㎖)를 가하고 그후 0℃에서 30분동안 교반한다. 생성된 아연 화합물을 아르곤 대기하에서 THF(15㎖)중의 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh3)4, 0.42g) 및 2-시아노페닐 트리플루오로메탄술포네이트(1.2g)의 빙냉한 교반 용액에 붓고 혼합물은 15시간동안 교반한 후 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 헥산으로부터 재결정하여 무색 침상형(0.4g, 29%)을 수득한다. 융점 80~81℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.43(3H, s), 7.49(1H, dt), 7.63~7.86(5H, m), 8.61(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 2210, 1465, 1375, 825, 765, 740, 725
19c) 2-(5-브로모메틸-2-피리딜)벤조니트릴
사염화탄소(10㎖)중의 실시예 19b)에서 수득한 화합물(0.39g), N-브로모숙신이미드(0.51g) 및 벤조일퍼옥시드(5㎎)의 용액을 2시간동안 광조사 환류하에서 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한후 여과액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정을 수득한다(0.37g, 67%).
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.55(2H, s), 7.53(1H, dt), 7.67~7.92(5H, m), 8.79(5H, d)
19d) 메틸2-[N-[2-(2-시아노페닐)피리딘-5-일]메틸]-N-발레릴]-아미노-3-니트로벤조에이트
DMF(4㎖)중의 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(0.37g) 및 수소화나트륨(광물유 중의 60%분산액, 0.06g)의 용액을 빙냉하에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 2-(5-브로모메틸-2-피리딜)벤조니트릴(0.73g)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 시럽(0.55g, 86%)를 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.85(3H, t), 1.17~1.36(2H, m), 1.59~1.75(2H, m), 205~2.15(2H, m), 3.70(3H, s), 4.75(1H, d), 4.94(1H, d), 7.51(1H, dt), 7.60~7.85(6H, m), 8.00(1H, dd), 8.13(1H, dd), 8.35(1H, m)
19e) 메틸2-부틸-1-[[2-(2-메톡시카르보닐페닐)피리딘-5-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
진한 염산(1.4㎖) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물중의 실시예 19d)에서 수득한 화학물(0.55g) 및 철 분말(0.45g)의 용액을 22시간 동안 환류하에 가열한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한후, 여과액을 1N NaOH수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담청색 결정(0.25g, 45%)을 수득한다. 융점 117~118℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.97(3H, s), 1.39~1.58(2H, m), 1.82~1.98(2H, m), 2.94(2H, t), 3.62(3H, s), 3.77(3H, s), 5.84(2H, s), 7.11(1H, dd), 7.23~7.35(2H, m)7.40~7.58(3H, m), 7.69(1H, dd), 7.79(1H, d), 7.97(1H, dd), 8.37(1H, d)
IR(neat)㎝-1: 1720, 1440, 1420, 1390, 1280, 1260, 1190, 1115, 1100, 760, 750
19f) 2-부틸-1-[[2-(2-카르복시페닐)피리딘-5-일]메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(6㎖)중의 실시예 19e)에서 수득한 화합물(0.13g), 1N NaOH수용액(1.7㎖)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(1.71㎖)으로 중화시키고 농축하여 건조시킨다. 메탄올-에틸아세테이트로 부터 생성된 결정을 재결정하여 무색 침상(0.05g, 42%)를 수득한다. 융점 257~258℃(분해).
원소분석 : C25H23N3O4
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.92 ; 5.40 ; 9.78
실측치 : 69.63 : 5.30 : 9.43
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.29~1.48(2H, m), 1.68~1.83(2H, m), 2.90(2H, t), 5.92(2H, s), 7.22~7.30(2H, m), 7.44~7.57(4H, m), 7.63~7.68(2H, m), 7.86(1H, dd), 8.19(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 1690, 1240, 1200
[실시예 20]
[피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1.5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트]
20a) 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(N-트리틸테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메틸]-1H-파라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트
DMF(2㎖)중의 실시예 11)에서 수득한 화합물(0.1g), 트리페닐메틸 클로라이드(0.08g) 및 트리에틸아민(0.04㎖)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후 물로 세척, 건조 및 증발 시킨다.
DMF(4㎖)중의 K2CO3(0.05g), 피발로일옥시메틸 요오다이드(0.085g) 및 상기에서 수득한 백색 결정(0.16g)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해 시킨다. 용액을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(0.14g, 76%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.92(3H, t), 1.17(9H, s), 1.62~1.80(2H, m), 2.53(2H, t), 5.58(2H, s), 5.80(2H, s), 6.90~6.94(8H, m), 7.12(2H, d), 7.19~7.36(10H, m), 7.42~7.53(2H, m), 7.89~7.94(1H, m) 8.05(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 2970, 1748, 1713, 1600, 1538, 1473
20b) 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트
2N 염산(1.5㎖), 메탄올(4㎖) 및 THF(3㎖)의 혼합물 중의 실시예 20a)에서 수득한 화합물(0.14g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(0.07g, 71%)을 수득한다. 융점 157~158℃.
원소분석 : C28H30N8O4
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 61.98 ; 5.57 ; 20.65
실측치 : 61.81 : 5.78 : 20.62
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:1.01(3H, t), 1.11(9H, s), 1.70~1.89(2H, m), 2.70(2H, t), 5.62(2H, s), 5.84(2H, s), 7.15(2H, d), 7.21(2H, d), 7.41~7.46(1H, m), 7.51~7.66(2H, m), 8.08(1H, s), 8.08~8.13(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 2980, 2800~2200, 1760, 1602, 1540, 1480
[실시예 21]
[2-부틸-1-[[2-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-5-일]-메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
21a) 메틸2-부틸-1-[[2-(2-시아노페닐)피리딘-5-일]메틸]-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(20㎖)중의 FeCl3·6H2O(20㎎), 활성 탄소 분말(50㎎) 및 실시예 19d)에서 수득한 화합물(0.62g)의 용액을 환류하에 30분 동안 가열한다. 가열한 반응 혼합물에 메탄올(2㎖)중의 히드라진·수화물(0.2g)의 용액을 환류하에서 30분동안 적가하고 혼합물을 환류하에서 9시간 동안 더 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 톨루엔(20㎖)중의 잔류물 및 p-톨루엔술폰산(0.1g)의 용액을 환류하에 3시간동안 가열한후, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 침상(0.3g, 54%)을 수득한다. 융점 155~156℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.96(3H, t), 1.39~1.57(2H, m), 1.82~1.97(2H, m), 2.92(2H, t), 3.77(3H, s), 5.89(2H, s), 7.18~7.31(2H, m), 7.50(1H, dt), 7.63~7.81(5H, m), 7.97(1H, dd), 8.49(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 2220, 1720, 1590, 1475, 1435, 1420, 1400, 1320, 1280, 1255, 1190, 1140, 1110, 1020, 770, 760, 740
21b) 메틸2-부틸-1-[[2-[2'-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-5-일]-메틸]젠즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(10㎖)중의 트리메틸실릴 아지드(0.43g) 및 실시예 21a)에서 수득한 화합물(0.3g)의 용액을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 메탄올(6㎖) 및 1N 염산 수용액(2.5㎖)를 잔류물에 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 1N NaOH 수용액(2.5㎖)으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정하여 무색 결정(0.27g, 82%)을 수득한다. 융점 191~192℃(분해).
원소분석 : C26H25N7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.79 ; 5.39 ; 20.97
실측치 : 66.39 : 5.40 : 20.83
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.91(3H, t), 1.32~1.50(2H, m), 1.73~1.88(2H, m), 2.77(2H, t), 3.75(3H, s), 5.83(2H, s), 7.21~7.29(3H, m), 7.49~7.62(3H, m), 7.73(1H, dd), 7.81(1H, dd), 8.11~8.16(1H, m), 8.31(1H, s)
21c) 2-부틸-1-[[2-[2'-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-5-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(2㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1㎖)의 혼합물 중의 실시예 21b)에서 수득한 화합물의 용액을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(1㎖)으로 중화시키고 농축하여 건조시킨다. 클로로포름-메탄올로부터 잔류물을 재결정하여 무색 침상으로서 표제 화합물(0.08338g, 49%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.28~1.47(2H, m), 1.66~1.81(2H, m), 2D.85(2H, t), 5.86(2H, s), 7.15~7.36(3H, m), 7.60~7.70(5H, m), 7.85(1H, dd), 8.04(1H, d)
원소분석 : C25H23N7O2·0.6CHCl3
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 58.55 ; 4.53 ; 18.67
실측치 : 58.90 : 4.47 : 18.94
[실시예 22]
[2-부틸-1-[[3-클로로-4-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
22a) 1-(2-클로로-4-메틸페닐)피롤
문헌[R. Jones, C.F Candy 및 P.H. Wright, J. Chem, Soc., (C), 1970, 2653]에 공지된 방법에 따라 2-클로로-4-메틸아닐린(13.2g) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(14.2g)으로부터 시럽으로서 표제 화합물(18.7g, 97%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.38(3H, s), 6.33(2H, t), 6.88(2H, t), 7.12(1H, dd), 7.23(1H, d), 7.32(1H, d)
IR(neat)㎝-1: 1510, 1330, 1090, 1010, 930, 860, 820, 720
22b) 1-(2-클로로-4-메틸페닐)피롤-2-카르보알데히드
빙냉한 DMF(4.0g)에 옥시염화인(8.4g)을 적가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 교반한 반응 혼합물에 DMF(8㎖)중의 1-(2-클로로-4-메틸페닐)피롤(9.7g)의 용액을 적가하고 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한후 빙수를 가한다. 교반을 잠시동안 계속한 후 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정하여 황색 프리즘(7.1g, 59%)를 수득한다. 융점 111~112℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.42(3H, s), 6.43(1H, dd), 6.91(1H, m), 7.11~7.26(3H, m), 7.34(1H, s), 9.49(1H, s)
IR(neat)㎝-1: 1660, 1500, 1415, 1360, 1315, 1200, 1060, 1030, 865, 825, 765, 750, 710
22C) 1-(2-클로로-4-메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴
피리딘(9㎖)중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.2g)및 실시예 22b)에서 수득한 화합물(2.2g)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후 무수아세트산(4.1g)을 가하고 그후 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 시럽(2.2g, 정량적)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ: 242(3H, s), 6.35(1H, dd), 6.94~6.99(2H, m), 7.19(1H, d), 7.30(1H, d), 7.38(1H, s)
IR(neat)㎝-1: 2200, 1500, 1440, 1405, 1340, 1320, 1170, 1060, 1020, 860, 815, 730
22d) 1-(2-클로로-4-브로모메틸페닐)피롤-2-카르보니트릴
사염화탄소(100㎖)중의 벤조일 퍼옥시드(24㎎), N-브로모숙신이미드(2.0g) 및 실시예 22c)에서 수득한 화합물(2.2g)의 용액을 광조사 환류하에 가열한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽(2.7g, 63%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.49(2H, s), 6.39(1H, dd), 6.98~7.03(2H, m), 7.38~7.47(2H, m), 7.61(1H, d)
IR(neat)㎝-1: 2200, 1500, 1440, 1400, 1320, 1170, 1060, 730
22e) 메틸-2-[N-[3-클로로-4-(2-시아노피롤-1일)페닐]메틸-N-발레릴]아미노-3-니트로벤조에이트
아세토니트릴(35㎖)중에 있는 메틸3-니트로-2-발레릴 아미노벤조에이트(2.0g), K2CO3(1.4g) 및 실시예 22d)에서 수득한 화합물(2.7g)의 용액을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 물을 첨가한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 시럽(2.5g, 76%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.85(3H, t), 1.17~1.36(2H, m), 1.59~1.75(2H, m), 2.08~2.16(2H, m), 3.76(3H, s), 4.70(1H, d), 4.85(1H, d), 6.36(1H, dd), 6.94~7.00(2H, m), 7.15(1H, dd), 7.27(1H, d), 7.36(1H, d), 7.65(1H, d), 8.00(1H, D), 8.14(1H, dd)
IR(neat)㎝-1: 2200, 1730, 1670, 1600, 1535, 1505, 1450, 1390, 1350, 1290, 1260, 1210, 1130, 735, 700
22f) 메틸2-부틸-1-[[3-클로로-4-(2-시아노피롤-1-일)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(30㎖)중의 진한 염산(2.7㎖, 철분말(0.88g) 및 실시예 22e)에서 수득한 화합물(2.5g)의 용액을 환류하에서 66시간 동안 가열한다. 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 물을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상(1.6g, 70%)을 수득한다. 융점 115~116℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.97(3H, t), 1.39`1.58(2H, m), 1.82~1.97(2H, m), 2.90(2H, t), 3.77(3H, s), 5.83(2H, s), 6.35(1H, dd), 6,81(1H, dd), 6.91(1H, dd), 6.97(1H, dd), 7.16(1H, d), 7.24~7.32(2H, m), 7.71(1H, dd), 7.97(1H, dd)
22g) 메틸2-부틸-1-[[3-클로로-4-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(25㎖)중의 트리메틸실리아지드(2.2g) 및 실시예 22f)에서 수득한 화합물 (1.6g)의 용액을 환류하에 21시간동안 가열한다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 메탄올(30㎖) 및 1N 염산에 용해시키고 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색프리즘(1.4g, 78%)을 수득한다. 융점 188~190℃(분해).
원소분석 : C25H24ClN7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 61.29 ; 4.94 ; 20.01
실측치 : 61.15 : 5.09 : 19.61
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.90(3H, t), 1.34~1.52(2H, m), 1.75~1.91(2H, m), 2.91(2H, t), 3.82(3H, s), 5.78(2H, s), 6.43(1H, dd), 6.78(1H, dd), 6.89(1H, dd), 7.04(1H, dd), 7.10(1H, d), 7.22~7.31(2H, m), 7.70(1H, dd), 7.04(1H, dd), 7.10(1H, d), 7.22~7.31(2H, m), 7.70(1H, dd), 7.91(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 1710, 1610, 1510, 1445, 1430, 1420, 1405, 1280, 1265, 1200, 1120, 1060, 940, 750, 740, 705
22h) 2-부틸-1-[[3-클로로-4-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(10㎖) 및 1N NaOH 수용액(5.4㎖)의 혼합물 중의 실시예 22g)에서 수득한 화합물(0.86g)의 용액을 환류하에서 3.5시간 동안 가열한다. 메탄올을 증발시킨후, 잔류물을 1N 염산 수용액(5.4㎖)로 중화시켜 결정을 침전시킨다. 클로로포름-메탄올로 재결정하여 무색 프리즘(0.71g, 83%)을 수득한다. 융점 271~272℃(분해)
원소분석 : C24H22ClN7O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.34 ; 4.68 ; 20.53
실측치 : 60.29 : 4.65 : 20.28
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.31~1.49(2H, m), 1.69~1.84(2H, m), 2.88(2H, t), 5.96(2H, s), 6.44(1H, t), 6.79(1H, dd), 6.98(1H, m), 7.09(1H, m), 7.21(1H, d), 7.28(1H, t), 7.41(1H, d), 7.68(1H, d), 7.87(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 1635, 1600, 1500, 1410, 1375, 1340, 1310, 1280, 1120, 1080, 1010, 940, 880, 865, 755, 740, 715
[실시예 23]
2-부틸-1-[P-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실산
23a) 4-아미노-5-(p-톨릴)피리미딘
p-메틸벤질시아니드(25g, 0.19mmol) 및 포름아미드(34.5g, 0.76mmol)의 혼합물을 생성된 물을 제거하면서 환류하에서 14시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에테르 및 물의 순서로 세척하여 황색 분말(9.35g, 26%)을 수득한다. 융점 166~167℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.42(3H, s), 5.12(2H, brs), 7.31(4H, s), 8.16, 8.55(각각 1H, s)
참고문헌 J, Chem. Soc. 347, 1945
23b) 4-히드록시-5-(p-톨릴)피리미딘
진한 염산(30㎖)중의 4-아미노-5-(p-톨릴)피리미딘(9.3g, 50.3m㏖)의 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 냉각후 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로세척하여 백색 분말(9.05g, 97%)를 수득한다. 융점 189~192℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.34(3H, s), 7.25, 7.62(각각 2H, d), 8.20, 8.65(각각 1H, s)
23c) 4-클로로-5-(p-톨릴)피리미딘
4-히드록시-5-(p-톨릴)피리미딘(9g, 48m㏖)및 옥시염화인(44㎖)의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨후 잔류물을 빙수에 부어 결정을 침전시킨 후 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색분말(7g, 71%)을 수득한다. 융점 67~70℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.44(3H, s), 7.32, 7.38(각각 2H, d), 8.66, 8.97(각각 1H, s),
23d) 4-시아노-5-(p-톨릴)피리미딘
아세토니트릴(130㎖)중의 4-클로로-5-(p-톨릴)피리미딘(7.4g, 36m㏖), 시안화칼륨(4.74g, 72m㏖) 및 18-크라운-6-에테르(0.48g, 2m㏖)의 혼합물을 환류하에 17시간동안 가열한다. 여과에 의해 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담황색 침상(4.17g, 59%)을 수득한다. 융점 107~109℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.66(3H, s), 7.40, 7.51(각각 2H, d), 9.02, 9.30(각각 1H, s)
23e) 4-시아노-5-(p-브로모메틸페닐)피리미딘
사염화탄소(50ml)중의 4-시아노-5-(p-톨릴)피리미딘(1.2g, 6m㏖), N-브로모숙신이미드(1.15g, 6m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(촉매량)의 용액을 광조사하에 1시간 동안 환류한다. 냉각후, 불용성 물질을 제거하고 여과액은 농축하여 건조시킨다. 에테르-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 분말(1g, 59%)을 수득한다. 융점 114~116℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.56(2H, s), 7.62(4H, s), 9.03, 9.34(각각 1H, s)
23f) 메틸3-니트로-2-[N-바렐로일-N-[p-(4-시아노피리미딘-5-일)벤질]]아미노벤조에이트
DMF(15㎖)중의 4-시아노-5-(p-브로모메틸페닐)피리미딘(1g, 4m㏖), 메틸3-니트로-2-바렐로일아미노벤조에이트(0.93g, 3m㏖) 및 K2CO3(0.55g, 4m㏖)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨후, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시킨다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 시럽(1.4g, 89%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.86(3H, t), 1.19~1.37(2H, m), 1.60~1.76(2H, m), 2.07~2.17(2H, m), 3.73(3H, s), 4.83(2H, dd), 7.32, 7.46(각각 2H, d), 7.63(1H, t), 7.98, 8.14(각각 1H, dd), 9.00, 9.31(각각 1H, s)
23g) 메틸2-부틸-1-[p-(4-시아노피리미딘-5-일)벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(15㎖)중의 메틸3-니트로-2-[N-발레릴-N-[p-(4-시아노피리미딘-5-일)벤질]]아미노벤조에이트(1.4g, 3m㏖)에 진한 염산(2.1㎖)를 가한후 철 분말(0.66g, 13m㏖)을 조금씩 가하고 혼합물을 환류하에서 17시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축한 후 건조시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 및 1N 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 용해시킨다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거한후, 여과액을 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 분말(0.18g, 14%)을 수득한다.
융점 148~149℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.96(3h, t), 1.40~1.58(2H, m), 1.82~1.97(2H, m), 2.91(2H, t), 3.73(3H, s), 5.88(2H, s), 7.07, 7.50(각각 2H, d), 7.27(1H, t), 7.69, 7.97(각각 1H, dd), 8.96, 9.30(각각 1H, s)
23h) 메틸2-부틸-1-[p-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(5㎖)중의 메틸2-부틸-1-[p-(4-시아노피리미딘-5-일)벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.18g, 0.4m㏖) 및 트리메틸주석 아지드(0.27g, 1.3m㏖)의 용액을 환류하에서 28시간동안 가열한다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 분말(40㎎, 20%)을 수득한다. 융점 215~220℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.90(3H, t), 1.31~1.50(2H, m), 1.70~1.86(2H, m), 2.90(2H, t), 3.65(3H, s), 5.68(2H, s), 6.75, 7.15(각각 2H, d), 7.24(1H, t), 7.51, 7.86(각각 1H, d), 8.67, 9.15(각각 1H, s)
23i) 2-부틸-1-[p-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(5㎖)중의 메틸2-부틸-1-[p-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.1g, 0.2m㏖)의 용액에 1N NaOH 수용액(0.5㎖)를 가하고 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 농축하여 건조시킨후, 잔류물을 물에 용해시키고 용액을 1N 염산 수용액으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 수성 메탄올로부터 재결정하여 황색 분말(80㎎, 82%)을 수득한다. 융점 209~212℃
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.31~1.48(2H, m), 1.68~1.84(2H, m), 2.88(2H, t), 5.93(2H, s), 6.90(2H, d), 7.21~7.34(3H, m), 7.64, 7.86(각각 1H, d), 8.95, 9.39(각각 1H, s)
원소분석 : C24H22N8O2·2CH3OH
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.24 ; 5.36 ; 22.94
실측치 : 60.11 : 5.22 : 22.74
[실시예 24]
[2-부틸-1-[4-[5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산]
24a) 5-브로모-4-(p-톨릴)피리미딘
에테르(200㎖)중의 5-브로모피미리딘(15.9g, 0.1m㏖)의 용액에 그리냐르시약(p-톨릴 브로마이드(20.52g, 0.12m㏖), 마그네슘(2.92g, 0.12m㏖) 및 에테르(100㏖)로부터 제조)을 실온에서 10분 동안 적가한다. 첨가후 생성된 현탁액을 1시간 동안 환류하에서 가열하고 하룻밤 정차시킨다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 처리한 후 에테르층을 수집한다. 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고 상기 추출액을 에테르층과 혼합하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 아세톤(100㎖)에 용해시킨다. 붉은색이 사라질때까지 아세톤 용액에 아세톤중의 과망간산칼륨 용액을 가하고, 이산화망간은 여과에 의해 반응 혼합물로 부터 제거한다. 여과액을 농축하여 건조시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산으로부터 재결정하여 무색 침상(12.8g, 51%)을 수득한다. 융점 81~82℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.44(3H, s), 7.32, 7.75(2H, d), 8.91, 9.15(1H, s)
24b) 5-시아노-4-(p-톨릴)피리미딘
DMF(20㎖)중의 시안화 제1구리(4.4g, 44.2m㏖) 및 5-브로모-4-(p-톨릴)피리미딘(10g, 40.2m㏖)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 염산(7㎖) 및 물(55㎖)의 혼합물 중의 염화 제2철·6수화물(13g, 48.2m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 50℃에서 10분동안 가열한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물에 취한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정성 생성물을 수득한다. 이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상(5g, 64%)을 소독한다. 융점 127~128℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.47(3H, s), 7.39, 8.06(2H, d), 9.03, 9.37(1H, s)
IR(Nujo1)㎝-1: 2225
24c) 4-(4-브로모메틸페닐)-5-시아노피리미딘
사염화탄소(100㎖)중의 5-시아노-4-(p-톨릴)피리미딘(2.5g, 12.8m㏖), N-브로모숙신이미드(2.4g, 13.5m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(촉매량)의 혼합물을 광 조사하에 1시간 동안 환류한다. 냉각후, 불용성 물질을 제거하고 여과액을 농축하여 건조시켜 황색 시럽(3.7g, 100%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.55(2H, s), 7.61(2H, d), 8.13(2H, d), 9.07(1H, s), 9.40(1H, s)
24d) 메틸2-[N-발레로일-N-[4-(5-시아노피리미딘-4-일)벤질]]아미노-3-니트로벤조에이트
DMF(50㎖)중의 메틸3-니트로-2-바렐로일아미노벤조에이트(2.8g, 10m㏖), 4-(4-브로모메틸페닐)-5-시아노피리미딘(3.7g, 12.8m㏖) 및 K2CO3(1.77g, 12.8m㏖)을 실온에서 19시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시킨다. 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 시럽(2.9g, 48%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.85(3H, t), 1.19~1.36(2H, m), 1.60~1.76(2H, m), 2.08~2.17(2H, m), 3.67(3H, s), 4.70(1H, d), 4.96(1H, d), 7.29~7.34(2H, m), 7.62(1H, t), 7.95~8.01(2H, m), 8.09(1H, dd), 9.04(1H, s), 9.37(1H, s)
24e) 메틸2-부틸-1-[4-(5-시아노피리미딘-4-일)벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
아세토니트릴(1㎖)중의 메틸2-[N-발레릴-N-[4-(5-시아노피리미딘-4-일)벤질]아미노-3-니트로벤조에이트(0.5g, 1.1m㏖), 5% Pd/C(5㎎) 및 트리에틸아민(0.46g, 4.5m㏖)의 가열용액에 환류하에서 포름산(0.14g, 3.5m㏖)을 적가하고 혼합물을 환류하에서 22시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축하여 건조한후, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시킨다.
촉매를 여과 제거한후, 여과액을 농축하여 건조시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(0.2, 45%)을 수득한다. 융점 131~133℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.95 (3H, t), 1.38~1.56(2H, m), 1.80~1.96(2H, m), 2.90(2H, t), 3.72(3H, s), 5.89(2H, s). 7.06(2H, d), 8.03(2H, d), 7.27(1H, t), 7.68(1H, dd), 7.98(1H, dd), 9.03(1H, s), 9.36(1H, s)
24f) 메틸2-부틸-1-[4-[5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(10㎖)중의 메틸2-부틸-1-[4-(5-시아노피리미딘-4-일)벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.53g, 1.2m㏖) 및 트리메틸주석아지드(0.77g, 3.7m㏖)의 용액을 환류하에서 38시간 동안 가열한다. 농축하여 건조한후, 잔류물은 메탄올(10㎖)에 용해시킨다. 염산(0.6㎖)를 가한후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형 담홍색 분말(0.53g, 91%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H, t), 1.30~1.49(2H, m), 1.69~1.82(2H, m), 2.97(2H, t), 3.61(3H, s), 5.76(2H, s), 6.91(2H, d), 7.31(2H, d), 7.37(1H, t), 7.61(1H, dd), 7.93(1H, dd), 9.09(1H, s), 9.41(1H, s)
24g) 2-부틸-1-[4-[5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(5㎖)중의 메틸2-부틸-1-[4-[5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(0.18g, 0.4m㏖)의 용액에 1N NaOH 수용액(0.9㎖)을 가하고 혼합물을 환류하에서 6시간동안 가열한다. 농축하여 건조시킨후. 잔류물을 물에 용해시킨다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 염산 수용액으로 중화시킨다. 생성된 침전물은 여과에 의해 수집하여 무색 분말(0.14g, 77%)을 수득한다. 융점 181~183℃.
원소분석 : C24H22N8O2·H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.90 ; 5.09 ; 22.51
실측치 : 61.01 : 5.12 : 23.71
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.87(3H, t), 1.28~1.45(2H, m), 1.66~1.80(2H, m), 2.84(2H, t), 5.89(2H, s), 6.87(2H, d), 7.30(2H, d), 7.26(1H, t), 7.63(1H, d), 9.07(1H, s), 9.40(1H, s)
[실시예 25]
[2-부틸-1-[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린-4-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
25a) 3-시아노-4-(4-메틸페닐)퀴놀린
톨루엔(120㎖)중의 2-아미노-4'-메틸벤조페논(10g), 3,3-디메톡시프로피온니트릴(10.9g), p-톨루엔술폰산·1수화물(1.0g)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 물을 첨가한후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이소프릴 에테르로부터 재결정하여 담황색 프리즘(5.67g, 49%)을 수득한다. 융점 96~97℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.49(3H, s), 7.40(4H, s), 7.54~7.64(1H, m), 7.81~7.92(2H, m), 8.20(1H, d), 9.08(1H, s)
25b) 3-시아노-4-(4-브로모메틸)페닐퀴놀린
사염화 탄소(20㎖)중의 실시예 25a)에서 수득한 화합물(1.22g), N-브로모숙신이미드(1.0g) 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(80㎎)의 용액을 교반하에서 1.5시간 동안 가열한다. 물을 가한후 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 염화메틸렌-에테르로부터 재결정하여 무색 프리즘(1.41g, 87%)을 수득한다. 융점 144~145℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.61(2H, s), 7.50(2H, d), 7.55~7.96(3H, m). 8.24(1H, d), 9.11(1H, s)
25c) 메틸2-[N-(4-시아노퀴놀린-4-일)벤질-N-발레릴]아미노-3-니트로벤조조에이트
DMF(10㎖)중의 실시예 25b)에서 수득한 화합물(0.66g), 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(0.56g), K2CO3(0.42g) 및 요오드화칼륨(50㎎)의 용액을 80℃에서 4시간동안 교반한다. 물을 가한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일(0.45g, 46%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.87(3H, t), 1.29(2H, m), 1.72(2H, m), 2.14(2H, m), 3.81(3H, s). 4.71(2H, d), 5.05(2H, d), 7.15~7.51(4H, m), 7.59~8.03(5H, m), 8.15~8.24(2H, m), 9.07(1H, s)
25d) 메틸2-부틸-1-[4-(3-시아노퀴놀린-4-일)벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
진한 염산(1㎖)를 함유하는 메탄올(25㎖)중의 실시예 25c)에서 수득한 화합물(2.3g)의 교반용액에 철 분말(1.23g)을 가하고 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여과액을 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에테르로부터 재결정하여 무색 프리즘(1.8g, 86%)을 수득한다. 융점 103~104℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.98(3H, t), 1.52(2H, m), 1.92(2H, m), 2.97(2H, t), 3.76(3H, s), 5.91(2H, s), 7.10(2H, d), 7.24~8.05(8H, m), 8.21(1H, d), 9.09(1H, s)
25e) 메틸2-부틸-1-[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-퀴놀린-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(20㎖)중의 실시예 25d)에서 수득한 화합물(0.95g) 및 트리메틸주석 아지드(1.24g)을 환유하에서 2일 동안 가열한다. 2N 염산(8㎖) 및 메탄올(10㎖)을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물을 가한후 혼합물을 플로로포름으로 추출하고 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시럽을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 프리즘(0.61g, 58%)을 수득한다. 융점 223~234℃.
원소분석 : C30H27N7O2·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 68.43 ; 5.36 ; 18.62
실측치 : 68.61 : 5.24 : 18.45
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.91(3H, t), 1.42(2H, m), 1.78(2H, m), 2.91(2H, t), 3.66(3H, s), 5.76(2H, s), 6.91(2H, d), 7.19(2H, d), 7.26(1H, t), 7.41~7.69(3H, m), 7,81~7.94(2H, m), 8.18(1H, d), 9.15(1H, s)
25f) 2-부틸-1-[4-[3-(1H-테트라졸-5-일)퀴놀린-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(2㎖)중의 실시예 25e)에서 수득한 화합물(0.104g), LiOH·H2O(21㎎) 및 물(0.2㎖)의 용액을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 2N 염산 수용액(0.4㎖)로 희석한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 메탄올 수용액으로부터 재결정하여 무색 프리즘(38㎎, 36%)을 수득한다. 융점 250~251℃.
원소분석 : C29H25N7O2·H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.78 ; 5.22 ; 18.80
실측치 : 66.99 : 4.92 : 18.59
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.90(3H, t), 1.39(2H, m), 1.75(2H, m), 2.88(2H, t), 5.92(2H, s), 6.95(2H, d), 7.19(2H, d), 7.24~7.95(6H, m), 8.18(1H, d), 9.14(1H, s)
IR(Nujo1)㎝-1: 1690, 1595
[실시예 26]
[2-부틸-1-[[4-옥소-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
26a) 4-메틸-2-니트로벤조산
65%황산 및 아세트산의 혼합물(150㎖)중의 2-니트로-4-메틸벤조니트릴(15.8g)의 혼합용액을 환류하에 17시간 동안 가열한다. 농축후, 잔류물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 에테르-헥산으로부터 결정을 재결정하여 무색 결정(16.5g, 94%)를 수득한다. 융점 156~156℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.44(3H, S), 7.56~7.61(1H, m), 7.75~7.79(2H, m)
26b) N-(2-시아노페닐)-4-메틸-2-니트로텐즈아미드
DMF(0.1㎖)중의 옥살릴 클로라이드(2.7㎖)의 용액을 THF(30㎖)중의 4-메틸-2-니트로벤조산(5g)의 교반 현탁액에 적가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반 및 농축하여 건조시킨다. 염화 메틸렌(30㎖)중의 2-아미노벤조니트릴(3.26g) 및 피리딘(2.5㎖)의 빙냉한 교반 용액에 염화 메틸렌(30㎖)중의 생성된 산 염화물의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트-THF의 혼합물로 추출한다. 상기 추출액을 묽은 염산 및 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정하여 무색 침상(7.4g, 95%)을 수득한다. 융점 230~232℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.49(3H, S), 7.39~7.48(1H, m), 7.65~7.90(2H, m), 8.02(1H, s), 10.91(1H, s)
26c) 3-(2-시아노페닐)-7-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
THF(450㎖)-메탄올(150㎖)의 혼합물중의 실시예 26b)에서 수득한 화합물(8.75g)및 10% Pd/C(0.88g)의 현탁액을 H2대기하 실온에서 2시간 동안 교반한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 생성된 담황색 고체를 에틸 오르토포르메이트(300㎖)로 현탁시키고 상기 혼합물을 환류하 5시간동안 가열한후 농축시켜 건조시킨다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(7.65g, 94%)을 수득한다. 융점 223~224℃.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.56(3H, s), 7.41(1H, d), 7.53~7.69(3H, m), 7.80~7.91(2H, m), 8.03(1H, s), 8.27(1H, d)
IR(KBr)㎝-1: 2225, 1677, 1601
26d) 7-브로모메틸-3-(2-시아노페닐)퀴나졸린-4(3H)-온
사염화탄소(700㎖)중의 실시예 26c)에서 수득한 화합물(2.62g), N-브로모숙신이미드(1.8g) 및 벤조일퍼옥사이드(40㎎)의 용액을 광조사 환류하에 2시간 동안 가열한다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 추출액을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(1.9g, 56%)을 수득한다. 융점 220~224℃(분해).
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:4.61(2H, s), 7.52~7.70(3H, m), 7.79~7.92(3H, m), 8.06(1H, s), 8.36(1H, d)
26e) 3-(2-시아노페닐)-7-[[N-메톡시카르보닐-6-니트로페닐)-N-발레릴]아미노메틸]퀴나졸린-4(3H)-온
아세토니트릴(50㎖)중의 실시예 26d)에서 수득한 화합물(1.23g), 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(0.841g), K2CO3(0.63g) 및 KI(50㎎)의 용액을 환류하에 14시간 동안 가열한다. 실시예 25c)와 실질적으로 동일한 방법으로 담황색 분말로서 표제 화합물(1.2g, 74%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.86(3H, t), 1.18~1.37(2H, m), 1,57~1.76(2H, m), 2.13(2H, t), 3.51(3H, s), 4.66(1H, d), 5.16(1H, d), 7.51~7.69(4H, m), 7.78~7.91(2H, m), 7.97~8.09(4H, m), 8.22~8.28(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 2960, 2230, 1739, 1685, 1605, 1598, 1538
26f) 메틸2-부틸-1-[[3-(2-시아노페닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 25d)와 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 26e)에서 수득한 화합물(1.2g)로부터 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.86g, 79%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.95(3H, t), 1.38~1.57(2H, m), 1.82~1.98(2H, m), 2.89(2H, t), 3.72(3H, s), 5.97(2H, s), 7.15~7.20(2H, m), 7.27(1H, t), 7.48~7.52(1H, m), 7.60~7.90(4H, m), 7.96~8.00(2H, m), 8.26~8.31(1H, m)
IR(KBr)㎝-1: 2955, 2225, 1718, 1693, 1610, 1599, 1562, 1520
26g) 메틸2-부틸-1-[[4-옥소-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 25e)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 26f)에서 수득한 화합물(0.75g)로부터 무색결정으로서 표제 화합물(0.48g, 59%)을 수득한다.
원소분석 C29H26N8O3·0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.72 ; 4.94 ; 20.82
실측치 : 64.59 : 4.83 : 20.90
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.90(3H, t), 1.32~1.51(2H, m), 1.73~1.87(2H, m), 2.94(2H, t), 3.65(3H, s), 5.89(2H, s), 7.01~7.24(2H, m), 7.28(1H, t), 7.54~7.58(1H, m), 7.68~7.80(3H, m), 7.89~8.02(2H, m), 8.09~8.14(1H, m), 8.26(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 3420, 2950, 2700~2200, 1720, 1687, 1618, 1600, 1559, 1505
26h) 2-부틸-1-[[4-옥소-3-[2-(1H-'테트라졸-5-일)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
실시예 25f)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 26g)에서 수득한 화합물(0.42g)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(0.27g, 66%)을 제조한다. 융점 250~258℃(분해).
원소분석 : C28H24N8O3·0.3C4H8O2·0.4H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 63.29 ; 4.95 ; 20.22
실측치 : 63.15 : 4.94 : 20.45
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.89(3H,t), 1.31~1.49(2H, m), 1.70~1.86(2H, m), 2.91(2H, t), 6.05(2H, s), 6.98(1H, d), 7.07~7.12(1H, m), 7.28(1H, t), 7.62~7.79(4H, m), 7.87~7.91(1H, m), 7.99(1H, d), 8.09~8.13(1H, m), 8.26(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 3440, 2960, 2800~2200, 1695, 1620, 1561
[실시예 27]
[2-부틸-1-[[5-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
27a) 메틸-4-(1-피롤릴)벤조에이트
아세트산(25㎖)중의 메틸4-아미노벤조에이트(7.6g)의 교반용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(6.6g)을 적가하고 반응 혼합물을 환류하에서 1시간동안 가열한후 물로 희석한다. 생성된 침전된 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 판상으로서 표제 화합물(7.5g, 74%)을 수득한다. 융점 128~129℃.
원소분석 : C12H11NO2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 71.63 ; 5.51 ; 6.96
실측치 : 71.61 : 5.25 : 6.94
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:3.93(3H, S), 6.38(2H, t), 7.16(2H, t), 7.45(2H, d), 8.10(2H, d)
IR(KBr)㎝-1: 1720, 1600, 1520, 1465, 1430, 1330, 1280, 1180, 1100, 840, 760, 710
27b) 메틸4-(2-포르밀피롤-1-일)벤조에이트
빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0g)에 옥시염화인(6.3g)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드(15㎖)중의 실시예 27a)에서 수득한 화합물(7.5g)의 용액을 적가하고 혼합물을 50~60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 탄산칼륨으로 염기성으로 만든다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 기둥상으로서 표제 화합물(2.9g, 34%)을 수득한다. 융점 103~105℃.
원소분석 : C13H11NO2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 68.11 ; 4.84 ; 6.11
실측치 : 68.35 : 4.68 : 6.19
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:3.95(3H, s), 6.45(1H, dd), 7.11(1H, m), 7.18(1H, d), 7.43(2H, d), 8.14(2H, d), 9.60(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 1710, 1670, 1600, 1460, 1430, 1410, 1375, 1360, 1315, 1280, 1175, 1110, 1100, 860, 775, 755, 690
27c) 4-(2-포르밀피롤-1-일)벤조산
메탄올(50㎖)중의 실시예 27b)에서 수득한 화합물(2.6g)의 용액에 1N NaOH수용액(15㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물은 1N 염산 수용액으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 클로로포름-메탄올로부터 재결정하여 무색 플레이크로서 표제 화합물(2.4g, 100%)을 수득한다. 융점 269~270℃.
원소분석 : C12H9NO3
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.97 ; 4.22 ; 6.51
실측치 : 66.87 : 4.07 : 6.51
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:6.51(1H, dd), 7.29(1H, dd), 7.51~7.58(3H, m), 8.04(2H, m), 9.56(1H, s)
IR(KBr)㎝-1: 1660, 1600, 1460, 1430, 1420, 1380, 1360, 1320, 1295, 865, 780, 760
27d) 메틸4-(2-메틸피롤-1-일)벤조에이트
톨루엔(120㎖)중의 무수히드라진(2.1g) 및 t-부톡시화 칼륨(7.2g)의 혼합물에 실시예 27c)에서 수득한 화합물(2.3g)을 가하고 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 물을 첨가한 후 수층을 분리하고 진한 염산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과에 의해 분리하고, N, N-디메틸포름아미드(10㎖) 중에 용해시킨다. 용액에 요오도화 메틸(1.7g) 및 탄산칼륨(1.7g)을 가하고 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(1.4g, 58%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.26(3H, s), 3.95(3H, s), 6.08(1H, m), 6.23(1H, t), 6.80(1H, dd), 7.38(2H, m), 8.12(2H, d)
IR(nest)㎝-1: 1725, 1600, 1330, 1275, 1175, 1110, 775, 700
27e) 메틸4-시아노-5-메틸피롤-1-일)벤조에이트
아세토니트릴(6.5㎖) 및 N.N-디메틸포름아미드(10㎖)의 혼합물중의 실시예 27d)에서 수득한 화합물(1.8g)의 용액에 아세토니트릴(9.0㎖)중의 클로로술포닐 이소시아네이트(1.8g)의 용액을 -78℃에서 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 실온까지 승온 시킨 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석, 에틸아세테이트로 추출하고 상기 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 이소프로필 에테르로 부터 재결정하여 무색 결정(1.1g, 69%)을 수득한다. 융점: 118~119℃.
원소분석치: C14H12N2O2
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.99 ; 5.03 ; 11.66
실측치 : 70.12 : 5.18 : 11.61
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.18(3H, s), 3.98(3H, s), 6.11(1H, d), 6.91(1H, d), 7.41(2H, d), 8.21(21H, d)
IR(KBr)㎝-1: 2220, 1720, 1600, 1500, 1465, 1425, 1320, 1290, 1275, 1210, 1105, 855, 790, 770, 700
27f) 4-(2-시아노-5-메탈피롤-1-일)벤질 알콜
THF(20㎖)중의 실시예 27e)에서 수득한 화합물(1.1g) 및 붕소수소화 나트륨(0.46g)의 용액에 메탄올(3.6㎖)을 30분 동안 적가하고 혼합물을 20시간 동안 환류하고 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(1.0g, 100%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:2.15(3H, s), 4.78(2H, s), 6.09(1H, m), 6.87(1H, d), 7.30(2H, d), 7.52(2H, d)
IR(neat)㎝-1: 3400, 2200, 1510, 1475, 1405, 1320, 1200, 1040, 820, 765
27g) 메틸3-니트로-2-[N-[4-(2-시아노-5-메틸피롤-1-일)페닐]메틸-N-발레릴]아마노벤조에이트
클로로포름(10㎖)중의 실시예 27f)에서 수득한 화합물(0.42g)의 용액에, N,N-디메틸아닐린(0.36g) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.50g)을 수득한다. 상기 혼합물을 4.5시간 동안 환류하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척 및 건조시킨다. 증발로 용매를 제거한후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득한다. 오일을 아세토니트릴(10㎖)에 용해시킨 후 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(0.56g), 탄산칼륨(0.28g) 및 요오드화 칼륨(0.33g)을 가하고 혼합물을 환류하에 60시간 동안 가열한다. 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세척, 건조 및 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일(0.47g, 49%)을 수득한다.
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.85(3H, t), 1.18~1.36(3H, m), 1.59~1.75(2H, m), 2.11(2H, m), 2.16(3H, s), 3.76(3H, s), 4.69(1H, d), 4.93(1H, d), 6.06(1H, d), 6.85(1H, d), 7.14(2H, d), 7.24(2H, d), 7.61(1H, t), 7.95(1H, dd), 8.14(1H, dd)
IR(neat)㎝-1: 2200, 1730, 1670, 1530, 1520, 1470, 1445, 1405, 1350, 1285, 1260, 1200, 1125, 770, 700
27h) 메틸2-부틸-1-[[4-(2-시아노-5-메틸피롤-1-일)페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
메탄올(10㎖)중의 실시예 27g)에서 수득한 화합물(0.47g)의 용액에 진한 염산(2.1㎖) 및 철 분말(0.72g)을 가하고 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열한다. 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여과액을 진공에서 농축하여 건조시킨다. 생성된 잔류물을 6N NaOH 수용액으로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(0.24g, 56%)을 수득한다. 융점 : 131~132℃.
원소분석치: C26H26N4O2
1H-NMR(200㎒, CDCl3)δ:0.96(3H, t), 1.38~1.57(2H, m), 1.81~1.96(2H, m), 2.09(3H, s), 2.92(2H, t), 3.70(3H, s), 5.84(2H, s), 6.05(1H, d), 6.85(1H, d), 6.99(2H, d), 7.18~7.31(3H, m), 7.65(1H, dd), 7.96(1H, dd)
IR(KBr)㎝-1: 2200, 1720, 1515, 1475, 1410, 1330, 1280, 1260, 1200, 1120, 1110, 780, 750, 745
27i) 메틸2-부틸-1-[4-[2-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
톨루엔(10㎖)중의 실시예 27h)에서 수득한 화합물(0.23g)의 용액에 트리메틸주석 아지드(0.33g)을 가하고 혼합물을 43시간 동안 환류한다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시킨다. 1N 염산(2㎖)를 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물은 물로 희석하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다.
잔류물들을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정하여 갈색 결정(0.11g, 42%)을 수득한다. 융점 : 198~199℃.
원소분석치 : C26H27N7O2·0.1AcOEt
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.29 ; 5.86 ; 20.50
실측치 : 66.13 : 5.82 : 20.24
27j) 2-부틸-1-[4-[2-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(1㎖)중의 실시예 27i)에서 수득한 화합물(70㎎)의 용액에 1N NaOH수용액(0.5㎖)를 가하고 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 가열한다. 물로 희석한후, 1N HCl수용액으로 pH를 3-4가 되도록 조절한다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집한다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정하여 갈색 결정(34㎎, 49%)을 수득한다. 융점 258~259℃.
원소분석치: C25H25N702·0.2H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.40 ; 5.58 ; 21.36
실측치 : 65.21 : 5.60 : 21.52
[실시예 28]
[2-부틸-1-[[3-메틸-4-옥소-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]메틸]벤조이미다졸-7-카르복실산]
28a) 2-아미노-5-메틸벤즈아미드
THF(150㎖)의 5-메틸-2-니트로벤조산의 교반용액에 옥살릴클로 라이드(13.5㎖) 및 DMF(0.1㎖)를 적가하고 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후 농축하여 건조시킨다. 냉각, 교반한 25%암모니아 수용액(150㎖)에 생성된 산 염화물을 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집, 물로 세척, 진공에서 건조시킨다. THF(200㎖) 및 메탄올(150㎖)의 혼합물 중의 백색 침전물 및 10%Pd/c(2.4g)의 현탁액을 실온에서 수소 대기하에서 4시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한후, 여과액을 농축하여 건조시킨다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 생성된 결정성 잔류물을 재결정하여 무색 결정(18.7g, 89%)을 수득한다. 융점 178~180℃.
원소분석치: C8H10N20·0.1H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 63.22 ; 6.76 ; 18.43
실측치 : 63.49 : 6.77 : 18.41
28b) 2-(2-브로모벤즈아미드)-5-메틸벤즈아미드
THF(70㎖)중의 2-브로모벤조산(6.81g)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(3.3㎖) 및 DMF(2방울)을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축하여 건조시킨후 산 염화물을 수득한다. DMF(15㎖)중의 실시예 28a)에서 수득한 화합물(3.91g), 4-디메틸아미노피리딘(0.26g) 및 피리딘(4.2㎖)의 빙냉, 교반용액에 DMF(10㎖)중의 생성된 산 염화물의 용액을 가하고 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 중발에 의해 용매를 제거한후, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 THF로 추출한다. 추출액은 묽은 염산, 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 에틸 아세테이트-에테르로부터 결성 잔류물을 재결정하여 무색 판상(7.37g, 85%)을 수득한다. 융점 221.5~222.5℃.
원소분석치: C15H13N202Br
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 54.07 ; 3.93 ; 8.41
실측치 : 54.05 : 4.10 : 8.37
28c) 2-(2-브로모페닐)-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
피리딘(5㎖) 및 2N 수산화 나트륨 수용액(135㎖)의 혼합물 중의 실시예 28b)에서 수득한 화합물(7.48g)의 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열한다. 냉각후, 냉각하에서 반응 혼합물을 2N 염산 수용액(150㎖)로 희석하고 생성된 조 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척, 및 진공하에서 건조시킨다. 메탄올 수용액으로부터 재결정하여 무색 결정(6.74g, 95%)을 수득한다. 융점 : 205~206℃.
원소분석치: C15H11N202Br
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 57.16 ; 3.52 ; 8.89
실측치 : 57.40 : 3.58 : 8.93
28d) 2-(2-브로모페닐)-3,6-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF(50㎖)중의 실시예 28c)에서 수득한 화합물(6.0g)의 빙냉 용액에 N2하에서 수소화 나트륨(광물유 중의 60%분산액, 0.765g)을 가하고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한후 요오드화 메틸(2.4㎖)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(5.63g, 89%)을 수득한다.
28e) 2-(2-시아노페닐)-3,6-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온
DMF(60㎖)중의 실시예 28d)에서 수득한 화합물(5.97g)의 용액에 시안화 제1구리(2.17g)을 가하고 반응 혼합물을 120~130℃에서 6시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 염화 제2철(8.84g) 및 1N 염산 수용액(28㎖)의 수용액(60㎖)으로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반한후 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 혼합하고, 물로 세척, 건조하고 용매를 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여, 무색 침상(4.03g, 81%)를 수득한다. 융점: 157~158℃
원소분석치: C17H13N3O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 74.17 ; 4.76 ; 15.26
실측치 : 74.39 : 4.77 : 15.45
28f) 6-브로모메틸-2-(2-시아노페닐)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
사염화 탄소(50㎖)중의 실시예 28e)에서 수득한 화합물(1.66g), N-브로모숙신이미드(1.07g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴(0.10g)의 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 냉각후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과액을 디클로로메탄으로 희석한다. 유기상을 물로 세척, 건조하고 진공에서 증발시켜 담황색 분말(2.1g, 98%)를 수득한다.
28g) 2-(2-시아노페닐)-6-[[N-(2-메톡시카르보닐-6-니트로페닐)-N-발레릴]아미노메틸-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
아세토니릴(50㎖)중의 실시예 28f)에서 수득한 화합물(2.74g)메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(1.50g), K2CO3(1.11g) 및 KI(78㎎)의 용액을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 실시예 25c)와 실질적으로 동일한 방법으로 담황색 분말로서 표제화합물(2.62g, 88%)을 분리한다.
28h) 메틸2-부틸-1-[[2-(2-시아노페닐)-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]메틸]본즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 25d)와 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 28g)에서 수득한 화합물(2.60g)으로부터 백색분말로서 표제화합물(0.984g, 41%)을 수득한다.
28i) 메틸2-부틸-1-[[3-메틸-4-옥소-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카드복실레이트
실시예 25e)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 28h)에서 수득한 화합물(0.61g)로부터 무색 결정으로서 표제 화합물(0.27g, 35%)을 제조한다. 융점 : 240~242℃(에틸 아세테이트-메탄올)
원소분석치: C30H28N803·0.3ACOEt
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.17 ; 5.33 ; 19.49
실측치 : 65.01 : 5.35 : 19.26
28j) 2-부틸-1-[[3-메탈-4-옥소-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
메탄올(5㎖), THF(5㎖) 및 DMF(3㎖)의 혼합물중의 실시예 28i)에서 수득한 화합물(0.195g) 및 2N NaOH 수용액(3.6㎖)의 용액을 실온에서 43시간 동안 교반한다. 빙냉한 반응 혼합물에 2N 염산 수용액(5.0㎖)를 가하고 상기 혼합물을 농축하여 건조한 후, 물을 가한다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집한다. 메탄올-THF로부터 조 결정을 재결정하여 백색분말(0.132g, 70%)을 수득한다. 융점 : 280~282℃(분해).
원소분석치: C29H26N803·0.2THF·0.1H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.98 ; 5.09 ; 20.34
실측치 : 64.90 : 4.92 : 20.05
[실시예 29]
[2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산]
29a) 2-(2-브로모페닐)-4-클로로-메틸퀴나졸린
실시예 28c)에서 수득한 화합물(7.0g) 및 옥시염화인(21㎖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 진공에서 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 얼음 및 2N NaOH수용액으로 중화시키고 혼합물은 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조하고 용매는 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말(7.1g, 96%)을 수득한다. 융점 : 112~113℃
29b) 2-(2-브로모페닐)-6-메틸퀴나졸린
클로로포름(150㎖)중의 실시예 29a)에서 수득한 화합물(7.0g)의 용액에 p-톨루엔술폰 히드라지드(5.9g)를 가하고 혼합물을 환류하에서 14시간 동안 교반한다. 냉각한후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 에틸렌 글리콜(70㎖) 및 물(30㎖)의 혼합물 중의 생성 잔류물의 현탁액에 1N NaOH수용액(53㎖)를 가하고 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각후, 반흥 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조하고 진공에서 증발시킨다. 전류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체(4.3g, 69%)를 수득한다. 융점 70~71℃.
29c) 2-(2-시아노페닐)-6-메틸퀴나졸린
실시예 28e)와 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 29b)에서 수득한 화합물(3.7g)으로부터 황색 침상으로서 표제 화합물(2.06g, 68%)을 수득한다. 윰점 174~176℃(에틸 아세테이트).
원소분석치: C16H11N3
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 78.35 ; 4.53 ; 17.13
실측치 : 78.11 : 4.54 : 17.05
29d) 6-메틸-2-[2-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린
톨루엔(100㎖)중의 실시예 29c)에서 수득한 화합물(2.0g)의 용액에 트리메틸주석 아지드(8.43g)을 가하고 반응 혼합물을 환류하에서 5시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물은 농축하여 건조시킨다. 메탄올(150㎖)중에 있는 생성 잔류물의 빙냉한 현탁액에 염산(2.7㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고 농축하여 건조시킨다. 농축액을 물과 아세트산 에틸-THF사이에 분배하고 생성된 백색 분말을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척 및 진공에서 건조시킨다. 수성상에 2N NaOH 수용액(16㎖)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트-THF로 추출한다. 유기상을 혼합하고, 물로 세척, 건조 및 진공에서 증발시킨다.
DMF(20㎖)의 생성된 잔류물을 수득한 백색 분말 및 트리페닐 클로로메탄(3.4g)의 용액에 트리에틸아민(2.3㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정(3.53g, 81%)을 수득한다. 융점 : 174~179℃.
원소분석치: C35H26N6
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 79.22 ; 4.94 ; 15.84
실측치 : 79.03 : 4.94 : 15.81
29e) 6-브로모메틸-2-[2-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린.
실시예 28f)와 실질적으로 동일한 방법으로, 실시예 29d)에서 수득한 화합물(2.0g)으로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(2.1g, 91%)을 수득한다.
29f) 6-[[N-(2-메톡시카르보닐-6-니트로페닐)-N-발레릴]아미노메틸]-2-[2-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린
N2하 DMF(8㎖)중의 메틸3-니트로-2-발레릴아미노벤조에이트(0.95g)의 빙냉한 용액에 수소화 나트륨(광물유 중의 60%, 분산액 0.136g)을 가하고 상기 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 DMF(15㎖)중의 실시예 29e)에서 수득한 화합물(2.1g)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 분말(2.0g, 73%)을 수득한다.
29g) 메틸2-부틸-1[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴니졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
아세트산(4㎖) 및 메탄올(40㎖)의 혼합물 중의 실시예 29f)에서 수득한 화합물(1.70g), 철 분말(0.38g)의 혼합물을 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 아세트산(50㎖) 중에서 현탁시키고 현탁액을 80~90℃에서 8시간 동안 교반한다. 불용성 물질의 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여과액은 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 상기 잔류물을 메탄올(20㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물에 용해시킨후 1N 염산(10.5㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨후, 농축액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정하여 무색 분말(0.53g, 49%)을 수득한다. 융점 : 129~131℃.
원소분석치: C29H26O2·0.1H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.94 ; 5.07 ; 24.53
실측치 : 66.74 : 5.23 : 21.32
29h) 2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산
실시예 28j)와 실질적으로 동일한 방법을 수행하여 실시예 29g)에서 수득한 화합물(0.15g)으로부터 무색 결정으로서 표제 화합물(0.106g, 73%)를 수득한다. 융점 : 188~191℃. (에틸 아세테이트-에테르)
원소분석치: C28H24N802·0.1H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.42 ; 4.82 ; 22.13
실측치 : 66.30 : 4.71 : 21.92
[실시예 30]
[피발로옥시메틸2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트]
30a) 피발로일옥시메틸2-부틸-1-[[2-2-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
DMF(4㎖)중의 실시예 29h)에서 수득한 화합물(0.196g), 트리페닐메틸 클로라이드(0.13g)의 용액에 트리에틸아민(60㎕)를 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 세척, 건조및 농축하여 건조시킨다. DMF(4㎖)중의 생성 잔류물의 빙냉용액에 탄산 칼륨(81㎎) 및 피발로일옥시메틸 요오다이드(0.14㎖)을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정(0.21g, 63%)을 수득한다.
30b) 피발로일옥시메틸2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
2N 염산(2.4㎖), 메탄올(4㎖) 및 THF(4㎖)의 혼합물 중의 실시예 30a)에서 수득한 피발로일옥시메틸 에스테르(0.20g)의 용액은 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1N 수산화 나트륨 수용액(3.5㎖)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출액을 물로 세척, 건조 및 농축하여 건조시킨다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정을 수득한다. 에틸, 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 무색 결정(0.115g, 80%)을 수득한다. 융점 : 126~128℃.
원소분석치: C34H34N8O4·0.5H2O
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 65.06 ; 5.62 ; 17.85
실측치 : 64.80 : 5.78 : 17.61
[제제예]
본 발명의 화합물(I)이 고혈압, 심장질환, 발작, 신장 질환 등과 같은 순환 부전용 치료제로 사용되는 경우, 예를 들면 하기 제제에 따라 사용할 수 있다.
1.캡슐제
(1), (2), (3) 및 (4)의 1/2을 혼합하여 과립화한다. 과립에 (4)의 나머지를 가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 충전한다.
2.정제
(1), (2), (3) 및 (4)의및 (5)의을 혼합하여 과립화한다. 과립에 (4) 및 (5)의 나머지를 가한후 과립을 압축성형한다.
3.주사액
(1), (2) 및 (3)을 주사용 증류수에 용해시켜 전체 부피가 2㎖가 되게한후, 이를 앰플에 충전한다. 전체 공정을 살균조건에서 수행한다.
4.캡슐
(1), (2), (3) 및 (4)의을 혼합하여 과립화한다. 과립에 (4)의 나머지를 가한후, 전체를 젤라틴 캡슐에 충전한다.
[실험예 1]
[안지오텐신 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합 저해]
[방법]
더글라스 등의 방법[Endocrinology, 102, 685~696(1978)]을 변형시켜 안지오텐신 II(AII) 수용체에 대한 AII의 결합 저해 실험을 수행한다. AII 수용체 막 단편은 소의 부신피질로부터 제조한다.
본 발명의 화합물(10-6M 또는 10-7M) 및 [125I]-안지오텐신 II([125I]-AII)(1.85kBq/50㎕)를 수용체 막 단편에 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양한다. 수용체-결합 및 결합되지 않은[125I]-AII를 필터(Whatman GF/B필터)를 통해 분리하고, 수용체에 결합한[125I]-AII의 방사능을 측정한다.
[결과]
본 발명의 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
[실험예 2]
[AII의 승압 작용에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과]
[결과]
본 발명의 화합물에 관한 결과를 표1에 나타내었다.
[방법]
Jc1:SD쥐(생후 9주, 수컷)을 사용한다. 실험하기 전날, 상기 쥐를 펜토바르비탈 나트륨으로 마취하에 대퇴 동맥 및 정맥에 카뉼라를 삽입한다. 상기 동물을 실험시작 전까지 절식시키지만 물은 자유롭게 먹게한다. 실험 수행하는날, 동맥 카뉼라를 혈압 트랜스듀서와 연결시키고, 평균 혈압을 혈압기록 장치를 사용하여 기록한다. 약제를 투여하기 전에, 대조군으로서 AII(100ng/kg)의 정맥 투여로 인한 승압 작용을 측정한다. 약제를 경구 투여한 후 각 측정지점에서, AII를 정맥 투여하고, 승압작용을 유사하게 측정한다. 약제투여 전과 후의 승압작용을 비교하여, AII-유도승압작용에 대한 약제의 저해 백분율을 평가한다.

Claims (52)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염.
    [상기 식에서, R1은 헤테로원자를 통해 결합가능한, 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; R2는 음이온을 형성할 수 있는 기이거나 그것으로 전환 가능한 기이며; R3는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; X는 직접 결합이거나 R3기와 고리의 W기 사이의 원자 길이가 2이하인 스페이서이며; W는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; a, c 및 d는 각각 독립적으로 1개 2개의 치환될 수 있는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 치환될 수 있는 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택되며; b 및 e는 독립적으로 하나의 치환될 수 있는 탄소원자 및 하나의 치환될 수 있는 질소원자로 구성된 군으로부터 선택되고; 점선은 하나의 이중 결합을 형성하는 한 결합이며; n은 1 또는 2의 정수이고; 치환될 수 있는 탄소원자인 a가 R1과 함께 취해질 경우,의 기가 고리기를 형성할 수 있으며; 단는 벤즈이미다졸, 티에노[3,4-d] 이미다졸 또는 티에노 [2,3-d]이미다졸 고리인 경우,기 및 R3의 하나 이상이 치환될 수 있는 헤테로시클릭 잔기이다.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 히드록실, 치환될 수 있는 아미노기, 할로겐, 저급(C1~4) 알콕시기 또는 저급(C1~4) 알킬티오기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 알키닐, 또는 시클로알킬기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 히드록실, 아미노기, 할로겐 또는 저급(C1~4) 알콕시기로 치환될 수 있는 저급(C1~5) 알킬 또는 저급(C2~5) 알케닐기인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 알킬기가 직쇄 또는 측쇄인 탄소수 1~8의 저급 알킬기인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 저급 알킬기가 비치환이거나, 히드록실, 치환될 수 있는 아미노기, 할로겐 또는 저급(C1~4) 알콕시기로 치횐된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 히드록시, 아미노, N-저급(C1~4) 알킬아미노, N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노, 할로겐, 저급(C1~4) 알콕시 또는 저급 (C1~4) 알킬티오기로 치환될 수 있는 저급(C1~8) 알킬 또는 (C2~8) 알케닐기인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 아릴기가 할로겐, 니트로, 치환될 수 있는 아미노, 저급(C1~4) 알콕시, 저급(C1~4) 알킬티오 또는 저급(C1~4) 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 아르알킬기가 할로겐, 니트로, 치환될 수 있는 아미노, 저급(C1~4) 알콕시, 저급(C1~4) 알킬티오 또는 저급(C1~4) 알킬기로 치환될 수 있는 페닐-저급(C1~4) 알킬기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1-N(R10)-(식중, R10은 수소 또는 저급(C1~4) 알킬임), 산소 및 -S(Om)- (식중, m은 0~2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 통해 고리에 결합되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1에 있어서, R1이 -N(R10)-(식중, R1및 R10이 결합되어 있는 N원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)를 통해 고리에 결합되어, 고리를 형성하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서 R2가 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아실기로부터 보호될 수 있는 카르복실, 에스테르, 아미드, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰 아미드, 인산 또는 술폰인산 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 일반식 CO-D(식중, D는 히드록실, 치환될 수 있는 아미노 또는 치환될 수 있는 알콕시임)의 기인 화합물.,
  14. 제1항에 있어서, R2가 일반식 -CO-D(식중, D는 히드록실, 치환될 수 있는 아미노 또는 치환될 수 있는 알콕시임)의 기인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, D가 히드록실; 알킬부분이 히드록실 치환될 수 있는 아미노, 할로겐, 저급(C1~6) 알콕시, 저급(C1~6) 알킬티오 또는 치환될 수 있는 옥솔레닐로 치환될 수 있는 저급(C1~6) 알콕시기; 또는 일반식 -OCH(R4)OCOR5(식중, R4는 수소, 탄소수1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬 또는 탄소수 3~8의 시클로알킬기이고 R5는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬, 탄소수 2~8의 직쇄 또는 측쇄의 저큽 알케닐, 탄소수 3~8의 시클로알킬, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C1~3) 알킬, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C2~3) 알케닐, 치환될 수 있는 아릴, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알콕시, 탄소수 2~8의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알케닐옥시, 탄소수 3~8의 시클로알킬옥시, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C1~3) 알콕시, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C2~3) 알케닐옥시 또는 치환될 수 있는 아릴옥시기임)의 기인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 화학적으로, 생물학적 또는 생리학적 조건 하에서 음이온을 형성할 수 있거나, 그것으로 전환가능한 기인화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2가 잔기 -COO-를 형성할 수 있거나, 그것으로 전환가능한 기인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, D가 히드록실; 알킬 부분이 히드록실, 저급(C1~6) 알콕시 또는 치환될 수 있는 디옥솔레닐로 치환될 수 있는 저급(C1~6) 알콕시기; 알케닐 부분이 치환가능한 아릴로 치환될 수 있는 저급(C2~3) 알케닐옥시: 또는 일반식 -OCH(R4)OCOR5(식중, R4는 수소 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기이고 R5는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬, 탄소수 3~8의 시클로알킬, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C1~3) 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알콕시, 탄소수 3~8의 시클로알킬옥시, 탄소수 3~8의 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬로 치환된 저급(C1~3) 알콕시 또는 치환될 수 있는 아릴옥시기임)의 기인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R2가 카르복실 또는 그의 염 또는 음이온인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R2가 일반식 -CO-OCH(R4)OCOR5(식중, R4는 수소 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬기이고, R5는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬, 탄소수 5~7의 시클로알킬, 치환될 수 있는 페닐, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알콕시 또는 탄소수 5~7의 시클로알킬옥시기임)의 기인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R3가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 잔기인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R3가 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급(C1~4)알콕시메틸, 치환될 수 있는 아릴메틸, -OCH(R4)OCOR5또는 아실기로 보호될 수 있는 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰아미드(-NHSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노 및 저급(C1~4) 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  23. 제22항에 있어서 R3가 테트라졸릴기로 치환된 페닐인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 치환될 수 있는 페닐이 할로겐, 니트로, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시, 치환될 수 있는 아미노기, 저급(C1~4) 알킬티오 및 저급(C1~4) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R3가 각 고리가 4~7원 고리인 모노 또는 융합 고리이고 각 고리에 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는, 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R3가 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급(C1~4) 알콕시메틸. 치환될 수 있는 아릴메틸, -OCH(R4)OCOR5또는 아실기로 보호될 수 있는 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰 아미드(-NHSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노 및 저급(C1~4) 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 치환체로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R3가 테트라졸릴기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, 치환될 수 있는 헤테로시클릭기가 할로겐, 니트로, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시, 치환될 수 있는 아미노기, 저급(C1~4) 알킬티오 및 저급(C1~4) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 화합물.
  29. 제25항에 있어서, 헤테로시클릭기가 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 , 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 프레라디닐로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  30. 제1항에 있어서, W가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 잔기인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, W가 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급(C1~4) 알콕시메틸, 치환될 수 있는 아릴메틸, -OCH(R4)OCOR5또는 아실기로 보호될 수 있는 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오르 메탄술폰 아미드(-NHSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노 및 저급(C1~4) 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 치환제로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 치환될 수 있는 페닐이 할로겐, 니트로, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시, 치환될 수 있는 아미노기, 저급(C1~4) 알킬티오 및 저급(C1~4) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 화합물.
  33. 제1항에 있어서, W가 각 고리가 4~7원 고리인 모노 또는 융합고리이고 각 고리에 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는, 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, W가 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급(C1~4) 알콕시메틸, 치환될 수 있는 아릴메틸, -OCH(R4)OCOR5또는 아실기로 보호될 수 있는 카르복실, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰 아미드(-NJSO2CF3), 인산, 술폰산, 시아노 및 저급(C1~4) 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 치환체로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 치환될 수 있는 헤테로시클릭기가 할로겐, 니트로, 시아노, 저급(C1~4) 알콕시, 치환될 수 있는 아미노기, 저급(C1~4) 알킬티오 및 저급(C1~4) 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 헤테로시클릭기가 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 실놀리닐 및 프레리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 하기 일반식;
    (상기 식에서, Tet는 테트라졸릴이다) 로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 하기 일반식(II);
    의 헤테로시클로릭기가
    [상기 식에서, R1및 R2는 제1항에 정의한 바와 같으며 R은 로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.(식중, 각기는 제1항에 정의한 바와 같다)이고 Y는 -CH2-, -CO-, -NR11- (식중, R11은 수소 또는 C1 4저급 알킬이다), -O- 또는 -S-이다]
  39. 제1항에 있어서, 하기 일반식 :
    의 기가
    [상기 식에서, Y는 -CH2-, -CO-, -O-, -S-또는 -NR11- (식중, R11은 수소 또는 C1~4저급 알킬이다)이고 R1'R1의 정의와 같으며 R, R1및 R2는 제38항에 정의한 바와 같다]
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제1항에 있어서, X가 고리 W기와 R3기 사이의 화학 결합인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, X가 화학 결합, 저급(C1~4) 알킬렌,
    인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, X가 고리 W기와 R3기 사이의 화학 결합인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 하기 일반식(I')의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능 염.
    상기 식에서, R1은 치환될 수 있는 저급(C1~5) 알킬기(여기서, 메틸렌기는 헤테로 원자로 대체될 수 있으며 히드록실, 아미노, N-저급(C1~4) 알킬아미노, N, N-디-저급(C1~4) 알킬아미노, 할로겐, 저급(C1~4) 알콕시 또는 저급(C1~4) 알킬티오기로 치환될 수 있다)이고; R2는 -CO-D'(식중, D'는 히드록실, 아미노, N-저급(C1~4) 알킬아미노, N, N-디-저급(C1~4) 알콕시, 저급(C2~6) 알카노일옥시 또는 1-저급(C1~6) 알콕시카르보닐옥시로 치환될 수 있는 저급(C1~4) 알콕시 또는 치환될 수 있는 저급(C1~4) 알킬 또는 아실기로 보호될 수 있는 테트라졸릴기이며; R6은 치환될 수 있는 저급(C1~4) 알킬기 또는 아실기로 보호될 수 있는 테트라졸릴 또는 치환될 수 있는 저급(C1~4) 알킬기로 보호될 수 있는 카르복실이고; 하기 일반식:
    의 융합 헤테로시클릭 고리가
    [상기 식에서, R은의 기이고 Y는 -CH2-, -CO-, -O-, -S- 또는 -NR11(식중, R11은 수소 또는 저급(C1~4) 알킬기이다)이다]이다.
  44. 제43항에 있어서, R1이 저급(C1~5) 알킬 또는 저급(C1~5) 알콕시인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, R2가 -CO-D' (식중, D'는 히드록실, 또는 알킬 부분이 히드록실, 저급(C1~4) 알콕시, 저급(C2~6) 알카노일옥시 또는 1-저급(C1~6) 알콕시카르보닐옥시로 치환될 수 있는 저급(C1~4) 알콕시, 또는치환될 수 있는 저급(C1~4) 알킬 또는 저급(C2~5) 알카노일로 보호될 수 있는 테트라졸릴이다)인 화합물.
  46. 제43항에 있어서, R6이 저급(C1~4) 알킬, 저급(C1~4) 알콕시 저급(C1~4) 알킬, 트리테닐메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 저급(C2~5) 알카노일 또는 벤조일로 보호될 수 있는 테트라졸릴, 또는 저급(C1~4) 알킬, 저급(C1~4) 알콕시 저급(C1~4) 알킬, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질 또는 p-니트로벤질로 보호될 수 있는 카르복실인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 2-부틸-7-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]-3H-이미다조[4,5-c]-피리딘-4-카르복실산, 2-프로필-7-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일)메틸]-3H-이미다조-[4,5-c]피리딘-4-카르복실산, 2-에틸-4-옥소-9-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b] 퀴놀린-8-카르복실산, 에틸3-에톡시카르보닐-7-이소프로필-4, 7-디히드로-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸] 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트, 2-에틸-5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸-4, 7-디히드로피라졸로[1,5 -a]피리미딘-3-카르복실산, 5-프로필-4-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]-이미다조[1,2-b] 피라졸-3-카르복실산, 2-부틸-1-[[4-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1-피롤릴]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[4-[2-(1H-테트라졸-5-일)벤조[b]푸란-3-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-메틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산, 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로[1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실산, 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-이미다조[1,2-c] 이미다졸-7-카르복스아미드, 2, 8-디에톡시-7-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸] 푸린-6-카르복실산, 피발로일옥시메틸2-에틸-4-옥소-0-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b] 퀴놀린-8-카르복실레이트, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸2-에틸-4-옥소-0-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-4, 9-디히드로티에노[2,3-b]퀴놀린-8-카르복실레이트, 2-에틸-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산, 2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실산, 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]인돌-7-카르복실레이트, 2-부틸-1-[[2-(2-카르복시페닐)피리딘-5-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 피발로일옥시메틸2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일]메틸]-1H-피라졸로 [1,5-b][1,2,4]트리아졸-7-카르복실레이트, 2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-5-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[3-클로로-4-[2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[p-[4-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-5-일]벤질]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[4-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일]벤질]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[4-옥소-3-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3, 4-디히드로퀴나졸린-7-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[5-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤-1-일]페닐]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[3-메틸-4-옥소-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3, 4-디히드로퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실산, 피발로일옥시메틸2-부틸-1-[[2-[2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]퀴나졸린-6-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 또는 그의 약제학적 허용가능 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  48. 약제학적 허용가능 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 제1항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능염을 함유함을 특징으로 하는 안지오텐신 II 길항용 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 약제학적 허용가능 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 제43항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능염을 함유하는 약제학적 조성물.
  50. (i) 하기 도시에 따라 일반식(III)의 화합물을 알킬화하고,
    (ii) 하기 도식에 따라 일반식(Ia)의 화합물을 테트라졸화함:
    을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서, R1은 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 치환될 수 있는 탄화수소 잔기이고; R2는 음이온을 형성할 수 있는 기이거나, 그것으로 전환 가능한 기이며; R3는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; X는 직접 결합이거나 R3기와 고리의 W기 사이의 원자길이가 2이하인 스페이서이며; W는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 또는 헤테로시클릭 잔기이고; a, c 및 d는 각각 독립적으로 1 또는 2개의 치환될 수 있는 탄소원자 및 1 또는 2개의 치환될 수 있는 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택되며; b 및 e 는 독립적으로 하나의 치환될 수 있는 탄소원자 및 하나의 치환될 수 있는 질소원자로 구성된 군으로부터 선택되고; 점선은 하나의 이중 결합을 형성하는 한 결합이며; n은 1 또는 2의 정수이고; 치환될 수 있는 탄소원자인 a가 R1과 함께 취해질 경우,
    의 기가 고리기를 형성할 수 있으며; 단
    는 벤즈이미다졸, 티에노[3,4-d]이미다졸 또는 티에노[2,3-d]이미다졸 고리인 경우,기 및 R3의 적어도 하나가 치환될 수 있는 헤테로시클릭잔기이다.]
  51. 제50항에 있어서. (Ia)의 화합물을 테트라졸화한 후, 제50항의 도식(i)~(ii)에 의해 수득한 생성물을 아지드화 반응, 가수분해, 환원, 할로겐화 반응, 0, N-또는 S-알킬화 반응, 친핵 반응, 고리닫힘 반응, 아실화, 에스테르화, 산화 및 탈보호 반응 중 하나 또는 둘 이상의 반응에 의해 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 제조 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 그의 약제학적 허용가능염으로 전환시킴을 특징으로하는, 일반식(I)의 화합물의, 약제학적 허용가능 염의 제조방법.
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