JP2001328988A - アンギオテンシンii拮抗作用を有する複素環化合物 - Google Patents
アンギオテンシンii拮抗作用を有する複素環化合物Info
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Abstract
治療剤として有用な複素環化合物を提供する。 【解決手段】 【化1】 〔R1はヘテロ原子を介して結合してよく、置換されて
よい炭化水素残基;R2は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基;R3は置換されてよい芳香族炭化
水素残基又は置換されてよくヘテロ原子が含まれる複素
環残基;XはR3とWが直接又は原子鎖2以下のスペー
サーを介して結合していることを示し;Wは置換されて
よい芳香族炭化水素残基または置換されていてよくヘテ
ロ原子が含まれる複素環残基;a,c,dは1〜2個の
置換されてよいCまたはヘテロ原子;b,eは各々置換
されてよいC;破線は二重結合が1つ存在する事を示
し;nは1〜2;aが置換されてよいCの時R1とaが
結合して 【化2】
Description
新規な複素環化合物およびその合成中間体に関する。さ
らに詳しくは、本発明は強力なアンギオテンシンII拮
抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧症、心臓病
(心肥大、心不全、心筋梗塞など)、腎炎および脳卒中
などの循環器系疾患治療剤として有用な一般式
く、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、R2は
陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示
し、R3は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基ま
たは置換されていてもよくまたヘテロ原子が含まれてい
る複素環残基を示し、XはR3と環Wが直接または原子
鎖2以下のスペーサーを介して結合していることを示
し、Wは置換されていてもよい芳香族炭化水素残基また
は置換されていてもよくまたヘテロ原子が含まれている
複素環残基を示し、a,c及びdは互いに独立に1個ま
たは2個からなる置換されていてもよい炭素またはヘテ
ロ原子を示し、b及びeは互いに独立に1個の置換され
ていてもよい炭素または窒素原子を示し、破線は二重結
合が1つ存在することを示し、nは1または2の整数を
示し、またaが置換されていてもよい炭素原子を示す時
R1とaが結合して基
ール、またはチエノ〔2,3−d〕イミダゾール環を示
す時は式
素環残基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩に
関する。
テロン系と相まって全身血圧,体液量,電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンギオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンギオテンシンIIを生成するア
ンギオテンシンII(AII)変換酵素の阻害薬(AC
E阻害薬)の開発により明確にされている。アンギオテ
ンシンIIは細胞膜上のアンギオテンシンII受容体を
介して血管を収縮させ血圧を上昇させるので、その拮抗
薬はACE阻害薬と同様アンギオテンシンIIによって
起る高血圧症の治療に使用できる。これまで多数のアン
ギオテンシンII類縁体、例えばサララシン,〔Sar
1,Ile8〕AIIなどが強力なアンギオテンシンII
拮抗作用を有することが報告されている。しかし、ペプ
チド性拮抗剤は非経口投与では作用時間が短く、経口投
与では無効であることが報告されている〔M.A.On
detti and D.W.Cushman,Annu
al Reportsin Medicinal Che
mistry,13,82−91(1978)〕。
II拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性
アンギオテンシンII拮抗剤の研究が行なわれている。
すなわち、その先がけとなったアンギオテンシンII拮
抗作用を有するイミダゾール誘導体が特開昭56−71
073,56−71074,57−98270,58−
157768号公報,USP4,355,040および
USP4,340,598等に開示されている。その
後、EP−0253310,EP−0291969,E
P−0324377,EP−403158,WO−91
00277,特開昭63−23868号公報および特開
平1−117876号公報は改良されたイミダゾール誘
導体が、またEP−0323841,EP−04093
32および特開平1−287071号公報にはピロー
ル,ピラゾールおよびトリアゾール誘導体が、また、U
SP4,880,804,EP−0392317,EP
−0399732,EP−0400835および特開平
3−63264号公報にはベンズイミダゾール誘導体
が、EP−0399731にはアザインデン誘導体が、
EP−0407342にはピリミドン誘導体が、さらに
EP−0411766にはキナゾリノン誘導体がアンギ
オテンシンII拮抗剤として開示されている。
剤が医薬品として実用化されるためには、経口投与で強
力かつ持続的なアンギオテンシンII拮抗作用を有する
ことが必要であり、上記化合物は充分満足されるもので
はない。
ギオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、
医薬として充分実用化できる新規複素環化合物を提供す
ることにある。
アンギオテンシン系の調節に働き、高血圧症、心臓病
(心肥大、心不全、心筋梗塞など)、脳卒中などの循環
器系疾患治療剤として臨床上有用な薬剤となるために
は、その化合物がアンギオテンシンIIレセプター拮抗
作用を有しかつ経口投与で強力で持続的なアンギオテン
シンII拮抗作用および降圧作用を有していることが必
要であるとの考えのもとで鋭意研究を重ねてきた。その
結果、新規複素環化合物(I)が強いアンギオテンシン
IIレセプター拮抗作用を有すると共に、経口投与で持
続的で強力なAII拮抗作用および降圧作用を有するこ
とを見い出し、さらに研究を進め本発明を完成した。
く、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、R2は
陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示
し、R3は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基ま
たは置換されていてもよくヘテロ原子が含まれている複
素環残基を示し、XはR3と環Wが直接または原子鎖2
以下のスペーサーを介して結合していることを示し、W
は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基または置換
されていてもよくヘテロ原子が含まれている複素環残基
を示し、a,c及びdは互いに独立に1個または2個か
らなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示
し、b及びeは互いに独立に1個の置換されていてもよ
い炭素または窒素原子を示し、破線は二重結合が1つ存
在することを示し、nは1または2の整数を示し、また
aが置換されていてもよい炭素原子を示す時R1とaが
結合して基
ール、またはチエノ〔2,3−d〕イミダゾール環を示
す時は式
素環残基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩に
関する。
化水素残基としては、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基、
アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。該炭
化水素残基は、ヘテロ原子を介して環に結合していても
よく、R1で示されるヘテロ原子を介して結合していて
もよく、置換されていてもよい炭化水素残基などの置換
基でさらに置換されていてもよい。R1としてのアルキ
ル基は炭素数1〜8程度の低級アルキル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル、i−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
数2〜8程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のい
ずれでもよく、例えばビニル、プロペニル、2−ブテニ
ル、3−ブテニル、イソブテニル、2−オクテニルなど
があげられる。R1としてのアルキニル基としては、炭
素数2〜8程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状の
いずれでもよく、例えばエチニル、2−プロピニル、2
−ブチニル、2−ペンチニル、2−オクチニルなどがあ
げられる。
炭素数3〜6程度の低級シクロアルキルがあげられ、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどがあげられる。上記したアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル
基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基(例、アミ
ノ、N−低級(C1-4)アルキルアミノ、N,N−ジ低
級(C1-4)アルキルアミノなど)、ハロゲン、低級
(C1-4)アルコキシ基、低級(C1-4)アルキルチオ基
などで置換されていてもよい。
ジル、フェネチルなどのフェニル−低級(C1-4)アル
キルがあげられ、R1としてのアリール基としては、例
えばフェニルがあげらる。
ベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン(例、
F,Cl,Brなど)、ニトロ、置換されていてもよい
アミノ基(例、アミノ、N−低級(C1-4)アルキルア
ミノ、N,N−ジ低級(C1-4)アルキルアミノな
ど)、低級(C1-4)アルコキシ基(例、メトキシ、エ
トキシなど)、低級(C1-4)アルキルチオ基(例、メ
チルチオ、エチルチオなど)、低級(C1-4)アルキル
基(例、メチル、エチルなど)などの置換基を有してい
てもよい。上記したなかでもR1としては、置換されて
いてもよいアルキルまたはアルケニル基(例、水酸基、
アミノ基、ハロゲンまたは低級(C1-4)アルコキシ基
で置換されていてもよい低級(C1-5)アルキルまたは
低級(C2-5)アルケニル基など)が好ましい。
ば、窒素〔−N(R10)−(R10は水素原子または低級
(C1-4)アルキル基を示す)〕、酸素、硫黄〔−S
(O)m−(mは0〜2の整数を示す)〕など)を介し
て結合していてもよく、その中でも置換されていてもよ
いアルキルまたはアルケニル基(例、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、プロペニルアミノ、イソ
プロピルアミノ、アリルアミノ、ブチルアミノ、イソブ
チルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プロ
ペニルオキシ、アリルオキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、2−ブテニルオ
キシ、3−ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ア
リルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、t−ブチルチオ、2−ブテニルチオ、3−ブテ
ニルチオ、イソブテニルチオ、ペンチルチオ、イソペン
チルチオ、ヘキシルチオなど)が好ましい。
はそれに変じうる基としては、例えばエステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル、テトラゾリ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド(−NHSO
2CF3)、リン酸、スルホン酸などが挙げられ、これら
の基が置換されていてもよい低級アルキル基(例えば、
低級(C1-4)アルコキシ、フェニル基などのアリール
基等で置換されていてもよい低級(C1-4)アルキル基
など)またはアシル基(例えば、低級(C2-5)アルカ
ノイル、置換されていてもよいベンゾイル基など)など
で保護されていてもよく、生物学的すなわち生理条件下
(例えば、生体内酵素等による酸化・還元あるいは加水
分解などの生体内反応など)で、または化学的に陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じうる基であればいず
れでもよい。
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−CO
−D〔式中、Dは水酸基、置換されていてもよいアミノ
(例、アミノ、N−低級(C1-4)アルキルアミノ、
N,N−ジ低級(C1-4)アルキルアミノなど)または
置換されていてもよいアルコキシ(例、アルキル部分が
水酸基、置換されていてもよいアミノ(例、アミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
ノなど)、ハロゲン、低級(C1-6)アルコキシ、低級
(C1-6)アルキルチオ、あるいは置換されていてもよ
いジオキソレニル(例、5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イルなど)で置換されていても
よい低級(C1-6)アルコキシ基あるいは、式−O−C
H(R4)−OCOR5〔式中、R4は水素、炭素数1−
6の直鎖もくしは分枝状の低級アルキル基(例、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチルなど)、炭素数2−6の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニル基または炭素数3−8のシク
ロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど)を示し、R5は炭素数1−6の直
鎖もしくは分枝状の低級アルキル基(例、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチルなど)、炭素数2−6の直鎖
もしくは分枝状の低級アルケニル基、炭素数3−8のシ
クロアルキル基(例、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど)、炭素数3−8のシクロアル
キル(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど)もしくは置換されていてもよいフェニル基
などのアリール基で置換された炭素数1−3の低級アル
キル(例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルな
ど)、任意に炭素数3−8のシクロアルキルもしくくは
置換されていてもよいフェニル基などのアリール基で置
換されていてもよい炭素数2−3の低級アルケニル基
(例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イ
ソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど)、置
換されていてもよいフェニル基などのアリール基(例、
フェニル、p−トリル、ナフチルなど)、炭素数1−6
の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基(例、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブト
キシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルトキシ、ネオ
ペンチルオキシなど)、炭素数2−8の直鎖もしくは分
枝状の低級アルケニロキシ基(例、アリロキシ、イソブ
テニロキシなど)、炭素数3−8のシクロアルキルオキ
シ基(例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシなど)、炭素数3−8のシク
ロアルキル(例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど)もしくは置換されていてもよいフェ
ニル基などのアリール基で置換された炭素数1−3の低
級アルコキシ基(例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、
シクロペンチルメチロキシ、シクロヘキシルメチロキシ
などのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロ
ポキシなどのアルコキシ部を持つものなど)、炭素数3
−8のシクロアルキル(例、シクロペンチル,シクロヘ
キシル,シクロヘプチルなど)もしくは置換されていて
もよいフェニルなどのアリール基で置換された炭素数2
−3の低級アルケニロキシ基(例、シンナミロキシ等の
ビニロキシ,プロペニロキシ,アリロキシ、イソプロペ
ニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど),置
換されていてもよいフェノキシ基などのアリールオキシ
基(例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキ
シなど)を示す〕で表わされる基など)を示す〕で表わ
される基などが挙げられる。また、R2としての置換基
は、陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基
(例、アルキル(例、低級(C1-4)アルキルなど)も
しくはアシル(例、低級(C2-5)アルカノイル、置換
されていてもよいベンゾイルなど)で保護されていても
よいテトラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミ
ド、リン酸あるいはスルホン酸など)であってもよい。
置換基R2の例としては、−COOH及びその塩、−C
OOMe、−COOEt、−COOtBu、−COOP
r、ピバロイロキシメトキシカルボニル、1−(シクロ
ヘキシルオキシカルボニロキシ)エトキシカルボニル、
5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−
イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカル
ボニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、n−ブ
チリロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメト
キシカルボニル、1−(エトキシカルボニロキシ)エト
キシカルボニル、1−(アセチロキシ)エトキシカルボ
ニル、1−(イソブチリロキシ)エトキシカルボニル、
シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、
ベンゾイロキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカ
ルボニロキシメトキシカルボニル、シクロペンチルカル
ボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げられる。その
ような基としては、生物学的すなわち生理条件下(例え
ば、生体内酵素等による酸化・還元あるいは加水分解な
どの生体内反応など)で、または化学的に陰イオン
(例、COO-、その誘導体など)を形成しうる基また
はそれに変じうる基であればいずれであってよい。R2
はカルボキシル基、またはそのプロドラッグ体であって
よい。R2は生体内などで生物学的または化学的に変換
せしめられるものであってよい。
元あるいは加水分解などにより)陰イオンを形成しうる
基またはそれに変じうる基(例えば、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいテトラゾリ
ール基(例、式
ヒドロピラニル,t−ブチル,メトキシメチル,エトキ
シメチル,置換されていてもよいベンジル(例、p−メ
トキシベンジル,p−ニトロベンジルなど)などを示
す。]で表わされる基など)、カルボアルデヒド基、お
よびヒドロキシメチル基、およびシアノ基など)である
化合物は、合成中間体として有用である。
シル、エステル化されたカルボキシル(例、メチルエス
テル、エチルエステルまた上記した式−O−CH
(R4)−OCOR5で示されるエステルなど)、保護さ
れていてもよいテトラゾリル、カルボアルデヒド、ヒド
ロキシメチルなどが好ましい。
族炭化水素残基または置換されていてもよくヘテロ原子
が含まれている複素環残基としては、フェニル等の芳香
族基及びピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、イ
ソインドリル、3H−インドリル、インドリール、1H
−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソ
キノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、
キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリ
ジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ト
リアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ〔1,5
−b〕ピリダジニル、トリアゾロ〔4,5−b〕ピリダ
ジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラニル、チオピ
ラニル、オキサジニル、モルホリニル、チアジニル、ピ
ペラジニルなどのN,S,Oのうちの1個または2以上
を含む4〜7員の単環状あるいは縮合環状の複素環残基
など(好ましくは、フェニル基)があげられる。
残基または置換されていてもよくヘテロ原子が含まれて
いる複素環残基は、式R6で表わされる基で置換されて
いてもよく、R6としては陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基、例えばカルボキシル基、テトラゾ
リル、リン酸、スルホン酸およびトリフルオロメタンス
ルホン酸アミド(−NHSO2CF3)などが挙げられ、
これらの基が置換されていてもよい低級アルキル基
(例、メチル、エチル、および前述の式−O−CH(R
4)−OCOR5で示される基等)およびアシル(例、低
級アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイルな
ど)で保護されていてもよい。
素残基または置換されていてもよくヘテロ原子が含まれ
ている複素環残基は、式R6で示される基以外にさらに
置換基を有していてもよく、例えばハロゲン(例、F,
Cl,Brなど)、ニトロ、シアノ、低級(C1-4)ア
ルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、置換さ
れていてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ、
エチルアミノなどのN−低級(C1-4)アルキルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのN,N−ジ
低級(C1-4)アルキルアミノなど)、低級(C1-4)ア
ルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオなど)、
低級(C1-4)アルキル(例えば、メチル、エチルな
ど)などが挙げられる。また、R6としてのシアノ基、
適当に保護された(例、トリフェニルメチル、メトキシ
メチル、など)テトラゾール基および適当に保護された
(例、tert−ブチルなど)カルボキシル基などは合
成中間体として有用である。
残基および置換されていてもよくN,O,S原子を複数
個含んでいてもよい複素環残基があげられ、具体的には
フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリジニ
ル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリー
ル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニ
ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ
〔1,5−b〕ピリダジニル、トリアゾロ〔4,5−
b〕ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラニ
ル、チオピラニル、オキサジニル、モルホリニル、チア
ジニル、ピペラジニルなど(好ましくは、フェニル)が
あげられる。また、これらの芳香族炭化水素残基および
N,O,S原子を複数個含んでいてもよい複素環残基は
置換基を有していてもよく、これら置換基としては例え
ば、ハロゲン(例、F,Cl,Brなど)、ニトロ、シ
アノ、低級(C1-4)アルコキシ(例えば、メトキシ、
エトキシなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、
アミノ、メチルアミノ、エチルアミノなどのN−低級
(C1-4)アルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなどのN,N−ジ低級(C1-4)アルキルアミノ
など)、低級(C1-4)アルキルチオ(例えば、メチル
チオ、エチルチオなど)、低級(C1-4)アルキル(例
えば、メチル、エチルなど)などが挙げられる。
ど)とR3(例、フェニル基など)が直接または原子鎖
2以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
原子鎖2以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成す
る原子数が1または2である2価の鎖であればいずれで
もよく、側鎖を有していてもよい、具体的には低級(C
1-4)アルキレン、−CO−、−O−、−S−、−NH
−、−CO−NH−、−O−CH2−、−S−CH2−、
−CH=CH−などがあげられる。Xとして最も好まし
いのは、環W(例、フェニレン基など)とR3(例、フ
ェニル基など)が直接結合しているものである。nは1
または2の整数を示す。
も
(C1-5)アルキル(好ましくは、低級(C2-4)アルキ
ル)を示し、そのうちのメチレン基はヘテロ原子(例、
O,N,Sなど)で置き換えられていてもよく、R2は
式−CO−D′〔式中、D′は水酸基、アミノ、N−低
級(C1-4)アルキルアミノ、N,N−ジ低級(C1-4)
アルキルアミノまたはアルキル部分が水酸基、アミノ、
ハロゲン、低級(C2-6)アルカノイルオキシ(例、ア
セチルオキシ、ピバロイルオキシなど)、1−低級(C
1-6)アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル
オキシ、エトキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシなど)あるいは低級(C1-4)ア
ルコキシで置換されていてもよい低級(C1-4)アルコ
キシを示す〕で表わされる基、または低級(C1-4)ア
ルキルあるいはアシル基(例、低級(C2-5)アルカノ
イル、ベンゾイルなど)で保護されていてもよいテトラ
ゾリルを示し、R6は置換されていてもよい低級
(C1-4)アルキル(例、メチル、トリフェニルメチ
ル、メトキシメチル)あるいはアシル基(例、低級(C
2-5)アルカノイル、ベンゾイルなど)で保護されてい
てもよいテトラゾリルまたはカルボキシルを示し、
ールおよびチエノ〔2,3−d〕イミダゾール環を示す
時は式
時、上記したR3,W,Xおよびnで示される式
な方法によって製造することができる。
剤を作用させてアルキル化を行なうものである。化合物
(III)1モルに対して、塩基1〜3モルおよびアル
キル化剤1〜3モル程度使用して、通常ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、アセトン、エチルメチルケトンな
どの溶媒中で行なう。
t−ブトキシカリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリ
ウムなどを用いる。かかるアルキル化剤としては、置換
ハロゲン化物(例えば塩化物、臭化物およびよう化物な
ど)、置換スルホン酸エステル類(例えば、p−トルエ
ンスルホン酸メチルなど)などを用いる。
合せによって異なるが、通常、氷冷下〜室温程度で1〜
10時間程度で行なうのが好ましい。該アルキル化反応
では、通常アルキル化されるN原子の位置により複数個
の異性体の混合物が得られる。化合物の生成比はその時
用いる反応条件及び複素環上の置換基によって異なる
が、これらの生成物は通常の分離・精製の手段(再結
晶、カラムクロマトグラフィーなど)によって容易に化
合物(I)を純品として得ることが出来る。
媒中種々のアジ化物と反応させてテトラゾール体(I
b)に変換するものである。化合物(Ia)1モルに対
してアジド化合物1〜5モル程度使用し、通常ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベン
ゼンなどの溶媒中で行なう。
スズアジド(例、トリメチルスズアジド、トリブチルス
ズアジド、トリフェニルスズアジドなど)やアジ化水素
酸またはそのアンモニウム塩などがあげられる。有機ス
ズアジド化合物を用いる時は、化合物(Ia)に対して
1〜4倍モル程度用い、トルエンやベンゼン中加熱還流
しながら1〜4日間程度反応させる。またアジ化水素酸
またはそのアンモニウム塩を反応させる時はアジ化ナト
リウムと塩化アンモニウム又は3級アミン(例、トリエ
チルアミン,トリブチルアミンなど)を化合物(Ia)
に対して1〜5倍モル程度用い、ジメチルホルムアミド
中、100〜120℃程度で1〜4日間程度反応させる
のがよい。この間、アジド化合物を適当量に分けて加え
ることによって、反応時間,収率などが改善されること
がある。
ル誘導体(Ic)を、脱保護することによって化合物
(Id)を得るものである。本反応は、用いられる保護
基(R 7)によって脱保護の条件が異なる。R7がトリフ
ェニルメチル、2−テトラヒドロピラニル、メトキシメ
チルおよびエトキシメチルなどの時、0.5N〜2N程
度の塩酸または酢酸を含む含水アルコール類(例、メタ
ノール、エタノールなど)中、室温程度で、1〜10時
間程度反応させるのが簡便でよい。
(Ie)を加水分解してカルボン酸(If)を得るもの
である。化合物(Ie)1モルに対してアルカリ1〜3
モル程度使用して、通常水を含むアルコール類(例、メ
タノール、エタノール、メチルセロソルブなど)などの
溶媒中で行なう。かかるアルカリとしては、水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムなどが用いられる。反応条
件としては、室温〜100℃程度、1〜10時間程度
で、好ましくは溶媒の沸点程度で2〜5時間程度で行な
う。
g)をアルカリ加水分解によって、カルボン酸(Ih)
を得るものである。化合物(Ig)1モルに対してアル
カリ1〜3モル程度使用して通常水を含むアルコール類
(例、メタノール、エタノール、メチルセロソルブな
ど)などの溶媒中で行なう。
ムおよび水酸化カリウムなどが用いられる。反応条件と
しては、室温〜100℃程度で、1〜10時間程度行な
うが、好ましくは溶媒の沸点程度で3〜5時間程度反応
させるのがよい。
基を保護した後、カルボキシル基を保護してエステル体
(Ii)とし、その後保護基を酸性条件下で脱離して、
化合物(Ij)を得るものである。
反応においては、化合物(Id)1モルに対してアルキ
ル化剤を1〜1.5モル程度使用して行なう。かかる反
応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルおよ
びピリジンなどを用いることができる。
トリウム、トリエチルアミンおよびピリジンなどを用い
る。かかるアルキル化剤としては、トリフェニルメチル
クロリド、メトキシメチルなどのハロゲン化物を用い
る。反応条件はその時用いる塩基、アルキル化剤の組合
せによって異なるが、塩化メチレン中、トリエチルアミ
ン存在下トリフェニルメチルクロリドを氷冷下〜室温程
度で、1〜3時間程度反応させるのが好ましい。
化合物(Ii)を得る反応においては、化合物(Ic)
1モルに対してアルキル化剤を1〜3モル程度使用して
行なう。かかる反応溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、アセトン、エチルメチル
ケトンなどがあげられる。
ナトリウム、水素化ナトリウム、t−ブトキシカリウム
などがあげられる。かかるアルキル化剤としては、シク
ロヘキシル 1−ヨードエチルカルボナート、エチル 1
−ヨードエチルカルボナート、ピバロイルオキシメチル
ヨージドなどのハロゲン化物などを用いる。反応条件
は、その時用いる塩基、アルキル化剤の組合せによって
異なるが、化合物(Ii)をDMF中、炭酸カリウム存
在下アルキル化剤を加え、室温程度で30分〜1時間程
度反応させるのがよい。
保護する反応は反応(c)と同様にして行なうのがよ
い。テトラゾール基の保護基として、トリチル基を用い
た時の反応条件はメタノールまたはエタノール中、1N
−塩酸を加え、室温程度で30分〜1時間程度反応させ
るのがよい。以上のようにして反応(a)〜(f)で得
られた反応生成物は反応終了後、通常の単離精製方法、
例えば水又は有機溶媒による抽出、濃縮、中和、蒸留、
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶などの方法によ
り容易に単離することが出来る。反応(a)〜(l)で
得られた化合物(I)は、通常の単離精製方法、例えば
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶などの方法によ
り容易に単離することが出来る。上記反応工程(a)〜
(f)により得られる化合物は、その溶媒和物あるいは
塩(酸付加塩を含む)の型であってよく、それらは医薬
としてあるいは生理的に許容される酸又は塩基類から誘
導されたものであってよい。これら塩としてはそれに限
定されるものではないが、次のようなものがあげられ
る:塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸との塩;場合によっては、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、p−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸などの有機酸との塩;ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属ある
いはアルカリ土類金属との塩さらには有機塩基類(例え
ば、トリアルキルアミン類、ジベンジルアミン、エタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルモルホ
リンなど)との塩。また、これら化合物(I)は、常法
により生理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たと
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩など無機酸との塩、化合物
によって酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩など
アルカリ金属との塩、カルシウム塩などアルカリ土類金
属との塩に導くことができる。
である化合物(IVa)は、市販されている化合物を用
いることができ、また文献公知の方法、例えば 1)J.R.E.Hoover,A.W.Chow,
R.J.Stedman,N.M.Hall,H.S.
Greenberg,M.M.Dolan andR.
J.Feriauto,J.Med.Chem.,7,
245(1964), 2)R.J.Stedman,J.R.E.Hoove
r,A.W.Chow,M.M.Dolan,N.M.
Hall and R.J.Feriauto,J.Me
d.Chem.,7,251(1964), 3)H.Gilman and R.D.Gorsic
h,J.Am.Chem.Soc.,78,2217
(1956), 4)M.Orchin and E.Oscar Woo
lfolk,67,122(1945) などに記載されている方法に準じて化合物(V)をハロ
ゲノメチル化することによっても容易に得ることができ
る。
2である化合物(IVb)は、化合物(IVa)から反
応(g)に従って得ることが出来る。 反応(g)
の塩は、低毒性でアンギオテンシンIIによる血管収縮
および血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳
動物(例えば、ヒト,イヌ,ウサギ,ラットなど)に対
して血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみ
ならず、心臓病(心肥大,心不全,心筋梗塞など),脳
卒中、腎疾患などの循環器系疾患治療剤として有用であ
る。かかる医薬として用いる場合、化合物(I)あるい
はその塩は、経口的に、あるいは非経口的に、あるいは
吸入法により、あるいは直腸投入により、あるいは局所
投投により用いることができ、医薬品組成物あるいは製
剤(例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、
注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、
懸濁剤、溶液剤など)として用いることができ、それら
は少なくとも一つの本発明の化合物を単独であるいは医
薬として許容される担体、アジュバント剤、賦形剤、補
形剤及び/又は希釈剤と混合して用いることができる。
化することができる。本明細書において、非経口とは、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、
無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分
散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知
られた方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、ま
た、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することの
できる希釈剤あるは溶剤中の無菌の注射のできる溶液ま
たは懸濁液であってよい。使用することのできるベーク
ヒルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リ
ンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常
溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いら
れうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も
使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油
又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成の
モノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められ
る。
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行な
っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要
因を考慮して決められる。投与量は対象疾患,症状,投
与対象,投与方法などによって異なるが、投与する場
合、経口投与では1日量1〜50mg,静注では1日量
1〜30mgを1回又は2ないし3回に分けて投与する
のが好ましい。成人の本態性高血圧症治療剤として投与
する場合、経口投与では1日量1〜50mg,静注では
1日量1〜30mgを1回又は2ないし3回に分けて投
与するのが好ましい。
例、および実験例によりさらに具体的に説明するが、こ
れらが本発明を制限するものでないことは、云うまでも
ない。
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕
−3H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4−カルボ
ン酸1a)3−メチル−4,5−ジアミノピリジン 本化合物は文献〔B.Brekiesz−Lewand
owska et al.,Rocz,Chem.,4
1,1887(1967);CA69,2911W(1
968)〕記載の方法で合成した。
〔4,5−c〕ピリジン 実施例(1a)で得られた化合物(0.87g)と吉草
酸(1.1ml)をポリリン酸(16g)に混ぜ、14
0℃で4時間加熱した。反応液を水に溶解させ、アンモ
ニア水でアルカリ性とした。生成した不溶物をクロロホ
ルムで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し
て得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、淡褐色結晶(1.26g、
94%)を得た。 融点 111−114℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.90
(3H,t),1.31−1.50(2H,m),1.
79−1.92(2H,m),2.53(3H,s),
2.99(2H,t),8.19(1H,s),8.7
7(1H,s)
〔4,5−c〕ピリジン−5−オキシド実施例(1b)
で得られた化合物(1.25g)を酢酸(0.61g)
と過酸化水素水(30%、1.28ml)の混合液中、
115℃で14時間加熱した。反応液を濃縮乾固して得
られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して黄色シラップ(0.8g、59%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.89
(3H,t),1.30−1.49(2H,m),1.
72−1.89(2H,m),2.52(3H,s),
2.93(2H,t),7.92(1H,s),8,4
3(1H,s)
ルイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン実施例(1c)で得
られた化合物(0.8g)のクロロホルム(4ml)と
アセトニトリル(10ml)の混合液にトリメチルシリ
ルシアニド(1.63g)とトリエチルアミン(0.7
9g)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固
して得た残さに酢酸エチルを加えて褐色粉末(0.7
g、84%)を得た。融点 197−198℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
93(3H,t),1.30−1.48(2H,m),
1.73−1.89(2H,m),2.55(3H,
s),2.93(2H,t),8.25(1H,s)
〔4,5−c〕ピリミジン−4−カルボン酸メチルエス
テル 実施例(1d)で得られる化合物(0.7g)を20%
塩酸−メタノール溶液(10ml)中で1時間加熱還流
した。反応液を濃縮乾固して得られる残さを塩化メチレ
ン−水に溶解させた。水層をアンモニア水で中和した後
塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し濃縮乾
固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。得られた粗結晶をイソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶して、無色プリズム晶(0.
54g、67%)を得た。 融点 126−127℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97
(3H,t),1.39−1.56(2H,m),1.
80−1.95(2H,m),2.70(3H,s),
3.02(2H,t),4.07(3H,s),8.3
6(1H,s)
〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,
5−c〕ピリジン−4−カルボン酸メチルエステル(1
f) 実施例(Ie)で得られた化合物(0.53g)をDM
F(15ml)に溶解させ、氷冷下かくはんしながら水
素化ナトリウム(60%油性、0.11g)を加え30
分間かくはんした。混合液に4−ブロモメチル−2′−
(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル
(2.0g)を加え室温で2時間かくはんした。反応液
を濃縮乾固した後、残さを酢酸エチル−水で抽出した。
有機層を水洗、乾燥した後濃縮乾固した。残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、4−カル
ボン酸エステルを淡黄色粉末(0.38g、24%)と
して得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92
(3H,t),1.31−1.49(2H,m),1.
73−1.89(2H,m),2.71(3H,s),
2.86(2H,t),3.71(3H,s),5.7
0(2H,s),6.62(2H,d),6.86−
7.00(6H,m),7.02(2H,d),7.0
9−7.51(12H,m)7.89−7.91(1
H,m),8.31(1H,S)
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
c〕ピリジン−4−カルボン酸メチルエステル 実施例(1f)で得られた化合物(0.38g)をメタ
ノール(15ml)に溶解させ、1N塩酸(0.65m
l)を加え室温で1時間かくはんした。反応液を濃縮乾
固した後、得られた残さを塩化メチレン−水で抽出し
た。有機層を水洗、乾燥した後濃縮乾固した。得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
白色粉末(0.2g、79%)を得た。 融点 149−151℃ 元素分析値 C27H27N7O2 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.89
(3H,t),1.30−1.47(2H,m),1.
62−1.79(2H,m),2.32(3H,s),
2.67(2H,t),3.65(3H,s),5.7
7(2H,s),6.71(2H,d),6.79(2
H,d),7.20−7.30(1H,m),7.48
−7.59(2H,m),7.68(1H,s),7.
80−7.89(1H,m)
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
c〕ピリジン−4−カルボン酸 実施例(1g)で得られた化合物(0.16g)をメタ
ノール(5ml)に溶解させ、1Nカセイソーダ水溶液
(0.75ml)を加え、6時間還流加熱した。反応液
を濃縮乾固した後、残さを水に溶解させ、不溶物をろ去
した。ろ液を1N塩酸で酸性とし析出した結晶をろ取
し、無色粉末結晶(0.1g、64%)を得た。 融点 159−161℃ 元素分析値 C26H25N7O2 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
85(3H,t),1.25−1.42(2H,m),
1.60−1.75(2H,m),2.60(3H,
s),2.87(2H,t),6.23(2H,s),
6.91(2H,d),7.02(2H,d),7.4
7−7.70(4H,m),8.23(1H,S)
トラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチ
ル〕−3H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4−カ
ルボン酸 本化合物は実施例1(1a−1h)と同様にして、以下
に示す如く合成した。
〔4,5−c〕ピリジン 実施例(1a)で得られた化合物(1.15g)から実
施例(1b)と同様にして題記化合物を褐色プリズム晶
(0.42g、26%)として得た。 mp 173−175℃,1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97
(3H,t),1.81−2.00(2H,m),2.
51(3H,t),2.97(2H,t)8.16(1
H,s),8.76(1H,s).
〔4,5−c〕ピリジン−5−オキシド 実施例(2b)で得られた化合物(0.55g)から、
実施例(1c)と同様にして、題記化合物を黄色粉末
(0.33g、55%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.76−1.94(2H,m),2.
49(3H,s),2.89(2H,t)7.91(1
H,s),8.49(1H,s).
ピルイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン実施例(2c)で
得られた化合物(0.33g)から、実施例(1d)と
同様にして、題記化合物を白色粉末(0.33g、95
%)として得た。 mp 239−242℃,1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
97(3H,t),1.75−1.93(2H,m),
2.55(3H,s),2.90(2H,t)8.24
(1H,s).
〔4,5−c〕ピリジン−4−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例(2d)で得られた化合物(0.33g)から、
実施例(1e)と同様にして、題記化合物を褐色シラッ
プ(0.27g、70%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.06
(3H,t),1.86−2.03(2H,m),2.
70(3H,t),3.00(2H,t),4.06
(3H,t)8.35(1H,s).
〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,
5−c〕ピリジン−4−カルボン酸メチルエステル 実施例(2e)で得られた化合物(0.27g)から、
実施例(1f)と同様にして題記化合物を淡褐色粉末
(0.13g、16%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.99
(3H,t),1.76−1.94(2H,m),2.
71(3H,s),2.83(2H,t),3.71
(3H,s),5.69(2H,s),6.61(2
H,d),6.86−7.04(8H,m),7.10
−7.51(12H,m),7.86−7.91(1
H,m),8.30(1H,s).
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
c〕ピリジン−4−カルボン酸メチルエステル 実施例(2f)で得られた化合物(0.13g)から、
実施例(1g)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末
(0.07g、82%)として得た。 mp 239−242℃,1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.00
(3H,t),1.70−1.91(2H,m),2.
40(3H,s),2.74(2H,t),3.64
(3H,s),5.70(2H,s),6.61(2
H,d),6.78(2H,d),7.20−7.30
(1H,m),7.38−7.54(2H,m),7.
65−7.75(1H,m),7.85(1H,s).
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−
c〕ピリジン−4−カルボン酸 実施例(2g)で得られた化合物(0.05g)から、
実施例(1f)と同様にして題記化合物を無色粉末晶
(0.037g、73%)として得た。 mp 161−163℃ 元素分析値 C25H23N7O2・H2O 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
93(3H,t),1.64−1.82(2H,m),
2.60(3H,s),2.84(2H,t),6.2
2(2H,s),6.90(2H,d),7.01(2
H,d),7.47−7.70(4H,m),8.22
(1H,s)
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕
−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリン−8
−カルボン酸 3a)イソプロピル 3−(シアノメチルカルボニル)
−2−フルオロベンゾアート 文献記載の方法(D.N.Ridge et al.,
J.Med.Chem.,22,1385(197
9))に従って本化合物を合成した。
ニル)−2−フルオロベンゾアート実施例(3a)で得
られた化合物(0.45g)とNaOMe(0.45
g)をメタノール(40ml)中、60−70℃で3時
間反応させた。反応混液に酢酸エチルを加え、希塩酸で
洗った後、水洗、乾燥した。溶媒を留去して得られる残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
白色粉末(0.28g、70%)を得た。1H−NMR
(200MHz,CDCl3)δ:3.98(3H,
s),4.14(2H,d),7.40(1H,t),
8.1−8.3(2H,m)
エチルチオフェン−3−イル)カルボニル〕−2−フル
オロベンゾアート 文献記載の方法(M.Nakanishi et a
l.,J,Med.Chem.,16,214(197
3))に準じて本化合物を合成した。実施例(3b)で
得られた化合物(0.77g)、硫黄(0.11g)お
よびトリエチルアミン(0.49ml)のDMF(5m
l)混液にブチルアルデヒド(0.31ml)を加え、
20分間室温でさらに50℃で1時間反応させた。反応
混液に酢酸エチルを加え、希塩酸、重ソウ水および水の
順で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られる残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
淡褐色シラップ(0.8g、74%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.16
(3H,t),2.55(2H,q),3.95(3
H,s),6.18(1H,s),7.18(2H,b
r s),7.28(1H,dd),7.5−7.7
(1H,m),7.9−8.1(1H,m)
9−〔(2′−シアノビフェニル−4−イル)メチル〕
−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリン−8
−カルボキシラート 実施例(3c)で得た化合物(0.8g)と(2′−シ
アノビフェニル−4−イル)メチルブロミド(0.71
g)のDMF(15ml)溶液に水素化ナトリウム(6
0%油性、0.24g)を加え、室温で40分間かくは
んした。反応混液に酢酸エチルを加え、希塩酸および水
で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られる褐色
シラップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して黄色粉末(0.28g、22%)を得た。 mp 203−205℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.33
(3H,t),2.81(2H,q),3.64(3
H,s),5.56(2H,s),7.14(2H,
d),7.3−7.8(8H,m),7.85(1H,
dd),8.79(1H,dd)
9−〔〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル)メチル〕−4,9−ジヒドロチエ
ノ〔2,3−b〕キノリン−8−カルボキシラート 実施例(3d)で得た化合物(0.29g)とトリメチ
ルスズアジド(0.55g)をトルエン(18ml)
中、60時間加熱還流する。反応混液を濃縮乾固して得
られる残さに、メタノール(20ml)および1N塩酸
(20ml)を加え室温で2時間かくはんした。溶媒を
留去して得られる残さをクロロホルムに溶解させ水洗、
乾燥後濃縮した。得られた黄色シラップをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し黄色粉末(0.12
g、36%)を得た。 mp 228−231℃ 元素分析値 C29H23N5O3S・0.5H2O 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.33
(3H,t),2.83(2H,q),3.73(3
H,s),5.48(2H,s),6.96(2H,
d),7.08(2H,d),7.28(1H,s),
7.3−7.7(4H,m),7.78(1H,d
d),7.89(1H,dd),8.75(1H,d
d)
〔〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェ
ニル−4−イル)メチル〕−4,9−ジヒドロチエノ
〔2,3−b〕キノリン−8−カルボン酸 実施例(3e)で得た化合物(0.1g)をメタノール
(3ml)および1NNaOH(3ml)の混液中、7
0℃で3時間かくはんした。反応液を希塩酸で中和した
後クロロホルム抽出した。抽出液を水洗、乾燥、濃縮乾
固した。得られた褐色シロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色粉末晶(0.054
g、55%)を得た。 mp 290℃〜(分解) 元素分析値 C28H21N5O3S 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.
25(3H,t),2.78(2H,q),5.78
(2H,s),6.83(2H,d),6.94(2
H,d),7.11(1H,s),7.1−7.6(5
H,m),7.83(1H,dd),8.30(1H,
dd) IR(KBr)cm-1:1610,1580,156
0,1515 SIMS:508(M+1)
4,7−ジヒドロ−5−プロピル−4−〔〔2′−(1
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−6−カル
ボキシラート
7−イソプロピル−5−プロピル−4,7−ジヒドロピ
ラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−6−カルボキシラー
ト 本化合物は、たとえば特願昭60−218306号、特
開昭62−270584、特開昭63−243209な
どに記載の方法に準じて合成することが出来る。エチル
2−ブチリル−4−メチル−2−ペンテノン酸(1.
27g)および3−アミノ−4−カルボエトキシピラゾ
ール(0.78g)のDMF(15ml)溶液を120
℃、10時間加熱反応させた。反応液を濃縮乾固して得
られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して無色シロップ(0.63g、36%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.63
(3H,d),1.04(3H,d),1.05(3
H,d),1.31(3H,t),1.37(3H,
t),1.70(2H,m),1.96−2.13(1
H,m),2.65−2.99(2H,m),4.20
(2H,q),4.30(2H,q),5.36(1
H,d),7.57(1H,br s),7.70(1
H,s)
7−イソプロピル−5−プロピル−4−〔〔2′−(N
−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチル〕ピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−6
−カルボキシラート 実施例(4a)で得られた化合物(0.63g)のDM
F(15ml)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、
90mg)を加え、10分間かくはんした。〔2′(N
−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチルブロミド(1.50g)を加え、70℃で
3時間かくはんした。反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮した。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色シロッ
プ(0.76g、52%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.57
(3H,d),0.75(3H,d),1.00(3
H,t),1.28(3H,t),1.35(3H,
t),1.39−1.78(2H,m),2.60−
2.80(1H,m),3.38−3.53(1H,
m),4.17(2H,q),4.19(2H,q),
4.90(1H,d),5.07(1H,d),5.8
3(1H,d),6.83−7.55(26H,m),
7.85(1H,s),7.88−7.98(1H,
m)
7−イソプロピル−5−プロピル−4−〔〔2′−(1
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕−4,7−ジヒドロピラゾロ〔1,5−a〕ピ
リミジン−6−カルボキシラート 実施例(4b)で得られた化合物(0.70g)の塩化
メチレン(2ml)とメタノール(10ml)の混合液
に1N塩酸(5ml)を加え、室温で3時間かくはんし
た。水を加え、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾
燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製してシラップを得た。酢酸エチルか
ら結晶化して無色プリズム晶(0.26、51%)を得
た。 mp 183−184℃ 元素分析値 C32H37N7O4・0.5H2O 1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.60
(3H,d),0.83(3H,d),0.98(3
H,t),1.30(3H,t),1.33(3H,
t),1.40−1.78(2H,m),2.78−
2.94(1H,m),3.09−3.28(1H,
m),4.18(2H,q),4.19(4H,q),
4.24(2H,q),5.18(1H,d),5.1
9(1H,d),5.79(1H,d),7.13(2
H,d),7.19(2H,d),7.35−7.66
(3H,m),7.83(1H,s),8.07(1
H,m)
トラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチ
ル〕−4,7−ジヒドロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミ
ジン−3−カルボン酸 5a)tert−ブチル 3−エトキシカルボニル−7
−エチル−5−プロピル−4,7−ジヒドロピラゾロ
〔1,5−a〕ピリミジン−6−カルボキシラート実施
例(4a)と同様にして本化合物を無色プリズム(7.
92g、45%)として得た。 mp 87−88℃1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.72
(3H,t),1.27(3H,t),1.37(3
H,t),1.52(9H,s),1.46−1.86
(3H,m),1.94−2.16(1H,m),2.
84(2H,q),4.30(2H,q),5.45
(1H,t),7.50(1H,br s),7.72
(1H,s)
ル−5−プロピル−4,7−ジヒドロピラゾロ〔1,5
−a〕ピリミジン−6−カルボン酸 実施例(5a)で得られた化合物(5.3g)をトリフ
ルオロ酢酸(20ml),塩化メチレン(2ml)およ
び水(2ml)の混液に加え、0℃で3時間かくはんし
た。反応液をクロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥
濃縮した。得られた残さをエーテルから結晶化して無色
プリズム晶(2.62g、59%)を得た。 mp 160−161℃1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.71
(3H,t),1.30(3H,t),1.37(3
H,t),1.76−2.27(3H,m),2.92
(2H,q),2.93(2H,q),4.31(2
H,q),5.12(1H,t),7.74(1H,
s),7.76(1H,br s)
−4,7−ジヒドロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン
−3−カルボキシラート 実施例(5b)で得られた化合物(2.59g)をエチ
レングリコール(15ml)中185−190℃で30
分間加熱した。反応混合液をエーテルと水で分液した。
有機層を1N NaOHおよび水で洗浄し乾燥した。溶
媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製してシロップ(1.74g、78%)
を得た。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.80
(3H,t),0.88−1.04(1H,m),1.
17(3H,t),1.27−1.52(2H,m),
1.35(3H,t),1.65−1.88(2H,
m),1.89−2.15(1H,m),2.23(2
H,q),4.27(2H,q),4.37−4.47
(1H,m),4.96−5.04(1H,m),3.
98(1H,br s),7.68(1H,s)
−4−〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕−4,7−ジヒド
ロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−カルボキシ
ラート 実施例(5c)で得た化合物(1.7g)のDMF(3
0ml)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、0.3
1g)を加え室温で10分間かくはんした。反応液に
〔(2′−N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフ
ェニル〕メチルブロミド(4.5g)を加え室温で3時
間かくはんした。反応液に水を加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥して濃縮乾固した。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色シロップ
(1.54g、32%)を得た。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.74
(3H,t),0.88(3H,t),1.34(3
H,t),1.56−1.84(2H,m),2.14
−2.29(2H,m),4.22(2H,q),4.
74−4.85(1H,m),4.89(1H,d),
5.43(1H,d),6.17−7.56(22H,
m),7.87(1H,s),7.83−7.96(1
H,m) IR(Neat)cm-1:1740,1700,159
5
−4−〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕−4,7−ジヒドロピラ
ゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−3−カルボキシラート 実施例(5d)で得られた化合物(1.5g)のアセト
ン(10ml)およびメタノール(10ml)溶液に1
N塩酸(10ml)を加え室温で3時間かくはんした。
反応液をクロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃
縮乾固した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、白色粉末(0.5g、50%)を得た。 元素分析値 C28H31N7O2・0.5H2O 1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.73
(3H,t),1.16(3H,t),1.33(3
H,t),1.62−1.89(3H,m),2.32
(2H,q),4.23(2H,q),4.76−4.
88(1H,m),4.83(1H,s),5.14
& 5.49(2H,ABq),7.08(2H,
d),7.15(2H,d),7.27(1H,s),
7.32−7.66(3H,m),7.79(1H,
s),8.03−8.11(1H,m) IR(Neat)cm-1:1700,1600
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−4,7−ジヒドロピラゾロ
〔1,5−a〕ピリジン−3−カルボン酸 実施例(5e)で得た化合物を実施例(1h)と同様に
してアルカリ加水分解して本化合物を得た。
5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕イミダゾ
〔1,2−b〕ピラゾール−3−カルボン酸 6a)エチル 3−アミノ−2−(2−オキソペンチ
ル)ピラゾール−4−カルボキシラート 水素化ナトリウム(60%油性、0.8g)のDMF
(50ml)混合液にエチル 3−アミノピラゾール−
4−カルボキシラート(2.0g)を加え、室温で15
分間かくはんした。反応混液に1−ブロモ−2−ペンタ
ノン(4.0g)を加え、室温で13時間かくはんし
た。反応液を濃縮乾固して得られる残さを酢酸エチル−
水に溶解させた。有機層を水洗、乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた黄色シロップをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して淡黄色プリズム晶(1.4g、4
5%)を得た。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93
(3H,t),1.35(3H,t),1.65(2
H,m),2.47(2H,t),4.28(2H,
q),4.73(2H,s),5.05(2H,br
s),7.66(1H,s)
〔1,2−b〕ピラゾール−3−カルボキシラート 実施例(6a)で得た化合物(1.0g)およびp−ト
ルエンスルホン酸(0.75g)をトルエン(500m
l)中3日間加熱還流した。反応液を重ソウ水、水で洗
浄した後、減圧乾固した。得られた淡黄色粉末をメタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶して白色粉末晶
(0.9g、92%)を得た。 mp 160−161℃ 元素分析値 C11H15N3O2として 1H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97
(3H,t),1.35(3H,t),1.67(2
H,m),2.61(2H,t),4.32(2H,
q),7.19(1H,s),7.99(1H,s),
9.82(1H,brs)
〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕イミダゾ〔1,2−b〕
ピラゾール−3−カルボキシラート エチル 5−プロピルイミダゾ〔1,2−b〕ピラゾー
ル−3−カルボキシラート(0.5g)のDMF(30
ml)溶液に水素化ナトリウム(0.14g)を加え、
室温で15分間かくはんした。反応混液に〔2′(N−
トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチルブロミド(1.90g)を加え室温で65時
間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる残さを
酢酸エチルに溶解させ、有機層を水洗、乾燥した。溶媒
を留去して得られる褐色粉末をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、白色粉末(1.0g、63
%)を得た。1 H NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.87
(3H,t),1.23(3H,t),1.52(2
H,m),2.31(2H,t),4.15(2H,
q),5.65(2H,s),6.8−7.5(23
H,m),7.86(1H,dd),8.01(1H,
s)
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕イミダゾ〔1,2−b〕ピラゾ
ール−3−カルボキシラート 実施例(6c)で得られた化合物(0.9g)のメタノ
ール(15ml)およびTHF(15ml)溶液に1N
塩酸(5ml)を加え室温で5時間かくはんした。溶媒
を留去し、残さを塩化メチレンで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥後、濃縮乾固した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して得られる結晶をメタノール
から再結晶して無色プリズム晶(0.41g、70%)
を得た。mp 208−209℃ 元素分析値 C25H25N7O2として
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕イミダゾ〔1,2−b〕ピラゾール−3−カル
ボン酸実施例(6d)で得られた化合物(0.26g)
のTHF(30ml)溶液に1.2N水酸化リチウム水
溶液(13ml)を加え、8時間加熱還流した。反応液
を2N塩酸で中和して析出した淡黄色粉末結晶をメタノ
ールから再結晶して無色結晶(0.15g)を得た。 mp 198−199℃ 元素分析値 C23H21N7O2として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t,J=7.4Hz),1.50(2H,
m),2.44(2H,t,J=7.4Hz),5.7
4(2H,s),7.05(4H,s),7.50−
7.70(5H,m),7.86(1H,s),11.
87(1H,br s)
−5−イル)−1−ピロリル〕フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボン酸 7a)1−(4−メチルフェニル)ピロール 公知文献(R.Jones,C.F.Candy an
d P.H.Wright,J.Chem.Soc.
(C),1970,2563)に従って、4−メチルア
ニリン(10.7g)と2,5−ジメトキシテトラヒド
ロフラン(13.2g)から黄色結晶(10.5g,6
6%)を得た。 mp 82−83℃
ル−2−(および3)−カルバルデヒド 公知文献(M.Artico,R.Giuliano,
G.C.Porretta and M.Scalzo,
Farmaco,Ed.Sci.,27,60(197
2))に従って、1−(4−メチルフェニル)ピロール
(10.5g)から、2−カルバルデヒド(9.9g,
80%)および3−カルバルデヒド(1.3g,10
%)を淡黄色シラップとして得た。
ル−2−カルボニトリル 公知文献(M.Artico,R.Giuliano,
G.C.Porretta and M.Scalzo,
Farmaco,Ed.Sci.,27,60(197
2))に従って、1−(4−メチルフェニル)ピロール
から、2−カルボニトリル(4.9g,定量的)を無色
プリズム晶として得た。 mp 57−58℃
ピロール−2−カルボニトリル 1−(4−メチルフェニル)ピロール−2−カルボニト
リル(4.9g)、N−ブロモサクシニイミド(5.5
g)および過酸化ベンゾイル(65mg)を四塩化炭素
(50ml)中、光照射下2時間加熱還流した。不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して無色シラップ(6.6
g,93%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4,53
(2H,s),6.37(1H,dd),7.01(1
H,dd),7.09(1H,dd),7.44(2
H,d),7.54(2H,d). IR(Neat):2210,1600,1515,1
445,1410,1350,1320,1220,1
170,1090,1030,840,730cm-1
アノ−1−ピロリル)フェニル〕メチル−N−バレリ
ル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート メチル 3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート
(2.2g)、1−(4−ブロモメチルフェニル)ピロ
ール−2−カルボニトリル(2.6g)およびK 2CO3
(1.7g)をアセトニトリル(30ml)中、23時
間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去した。残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色シラ
ップ(3.6g,97%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.17−1.36(2H,m),1.
59−1.75(2H,m),2.05−2.15(2
H,m),3.70(3H,s),4.71(1H,
d),4.87(1H,d),6.34(1H,d
d),6.99(1H,dd),7.06(1H,d
d),7.21−7.33(4H,m),7.62(1
H,t),7.97(1H,dd),8.11(1H,
dd). IR(Neat)cm-1:2210,1740,168
0,1600,1535,1520,1460,143
0,1425,1410,1390,1345,132
0,1290,1260,1230,1210,112
5,1090,850,825,750,700
(2−シアノ−1−ピロリル)フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボキシラート メチル 2−〔N−〔4−(2−シアノ−1−ピロリ
ル)フェニル〕メチル−N−バレリル〕アミノ−3−ニ
トロベンゾアート(3.6g)、鉄粉(1.4g)およ
び濃塩酸(4.2ml)をメタノール(40ml)中、
2.5時間加熱還流した。不溶物をろ去した後、ろ液を
濃縮した。得られた残さに水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得
られる結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して淡紫
色プリズム晶(2.2g,69%)を得た。 mp 128−129℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.39−1.56(2H,m),1.
81−1.96(2H,m),2.90(2H,t),
3.73(3H,s),5.83(2H,s),6.3
3(1H,dd),6.96−7.03(2H,m),
7.23−7.37(5H,m),7.67(1H,
d),7.96(1H,d). IR(KBr)cm-1:2200,1720,152
0,1445,1420,1400,1355,132
0,1280,1260,1195,1115,75
0.
〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリ
ル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カル
ボキシラート メチル 2−ブチル−1−〔〔4−(2−シアノ−1−
ピロリル)フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7
−カルボキシラート(2.2g)とトリメチルスズアジ
ド(3.3g)をトルエン(35ml)中3日間加熱還
流した。反応液を濃縮して得られる残さをメタノール
(40ml)および1N−塩酸(20ml)に溶解さ
せ、室温で15分間かくはんした。反応液を濃縮乾固し
て得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた結晶を
酢酸エチルから再結晶して無色結晶(1.8g,75
%)を得た。 mp 186−187℃ 元素分析値 C25H25N7O2・0.2H2Oとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.89
(3H,t),1.29−1.47(2H,m),1.
62−1.77(2H,m),2.64(2H,t),
3.68(3H,s),5.61(2H,s),6.4
8(1H,dd),6.68(2H,d),6.92−
6.97(3H,m),7.08(1H,dd),7.
20(1H,t),7.47(1H,dd),7.59
(1H,dd). IR(KBr)cm-1:1715,1600,151
0,1450,1430,1410,1375,131
0,1280,1260,1200,1190,112
0,1020,940,810,750,730.
(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリル〕フ
ェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸
メチル2−ブチル−1−〔〔4−〔2−(1H−テトラ
ゾール−5−イル)−1−ピロリル〕フェニル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラート(0.
85g)の1N NaOH(5.7ml)を含むメタノ
ール(10ml)溶液を2時間加熱還流した。メタノー
ルを留去し、残留物を1N塩酸で中和した。析出した結
晶をクロロホルム−メタノールから再結晶して無色プリ
ズム晶(0.71g,78%)を得た。 mp 165−167℃ 元素分析値 C24H23N7O2・CH3OH・0.2H2O
として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.29−1.48(2H,m),
1.68−1.83(2H,m),2.87(2H,
t),5.91(2H,s),6.40(1H,d
d),6.87−6.91(2H,m),7.17−
7.28(5H,m),7.63(1H,dd),7.
85(1H,dd). IR(KBr)cm-1:1700,1610,151
5,1360,1315,730.
−5−イル)−1−ピロリル〕フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボン酸 8a)1−(4−メチルフェニル)ピロール−3−カル
ボニトリル 実施例7b)で得た1−(4−メチルフェニル)ピロー
ル−3−カルバルデヒド(1.3g)から実施例7c)
と同様にして3−カルボニトリル(1.3g,定量的)
を無色結晶として得た。 mp 71−72℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.04
(3H,s),6.58(1H,dd),6.99(1
H,dd),7.26(4H,s),7.47(1H,
dd).
ピロール−3−カルボニトリル 実施例7d)と同様にして、1−(4−メチルフェニ
ル)ピロール−3−カルボニトリル(1.3g)からブ
ロモ体(1.0g,53%)を無色結晶として得た。 mp 100−101℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.52
(2H,s),6.61(1H,dd),7.03(1
H,dd),7.23−7.38(2H,m),7.5
3−7.48(3H,m). IR(KBr)cm-1:2220,1600,152
0,1350,1205,1040,800,690.
シアノ−1−ピロリル)フェニル〕メチル〕−N−バレ
ロイル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート 実施例7e)と同様にして、メチル 3−ニトロ−2−
バレロイルアミノベンゾアート(1.1g)と1−(4
−ブロモメチルフェニル)ピロール−3−カルボニトリ
ル(1.0g)から目的化合物を黄色シラップ(1.3
g,76%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.17−1.34(2H,m),1.
60−1.76(2H,m),2.06−2.18(2
H,m),3.72(3H,s),4.63(1H,
d),4.91(1H,d),6.58(1H,d
d),7.00(1H,dd),7.21(4H,
s),7.48(1H,m),7.62(1H,t),
7.94(1H,dd),8.12(1H,dd). IR(Neat)cm-1:2225,1740,168
0,1540,1450,1360,1290,126
5,1205,1130,810,770,760,7
00.
(3−シアノ−1−ピロリル)フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボキシラート 実施例7f)と同様にして、メチル 2−〔〔N−〔4
−(3−シアノ−1−ピロリル)フェニル〕メチル〕−
N−バレロイル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート
(1.3g)から目的化合物を黄色針状晶(0.27
g,23%)として得た。 mp 174−175℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.95
(3H,t),1.37−1.55(2H,m),1.
80−1.95(2H,m),2.89(2H,t),
3.74(3H,s),5.82(2H,s),6.5
7(1H,dd),6.94−6.98(2H,m),
7.23−7.32(4H,m),7.45(1H,
t),7.70(1H,dd),7.98(1H,d
d).IR(KBr)cm-1:2220,1720,1
520,1280,1250,1190,1110,8
00,740.
〔3−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリ
ル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カル
ボキシラート 実施例7g)と同様にして、メチル 2−ブチル−1−
〔〔4−(3−シアノ−1−ピロリル)フェニル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラート(0.
27g)から目的化合物を無色結晶(0.3g,定量
的)として得た。mp 229−230℃(分解) 元素分析値 C25H25N7O22として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
90(3H,t),1.31−1.49(2H,m),
1.70−1.85(2H,m),2.92(2H,
t),3.69(3H,s),5.72(2H,s),
6.79(1H,dd),6.94(2H,d),7.
26(1H,t),7.51−7.55(2H,m),
7.59(2H,d),7.88(1H,dd),7.
99(1H,m). IR(KBr)cm-1:1705,1615,160
0,1520,1445,1420,1400,131
0,1280,1255,1215,1190,111
0,750,740.
(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピロリル〕フ
ェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 実施例7h)と同様にして、メチル 2−ブチル−1−
〔〔4−〔3−(1H−テトラゾール−5−イル〕−1
−ピロリル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−
7−カルボキシラート(0.2g)から目的化合物を無
色プリズム晶(0.11g,55%)として得た。 mp 278−280℃(分解) 元素分析値 C24H23N7O2・0.3H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.30−1.48(2H,m),
1.69−1.84(2H,m),2.89(2H,
t),5.87(2H,s),6.79(1H,m),
6.95(2H,d),7.25(1H,t),7.5
2(1H,m),7.59(2H,d),7.61(1
H,dd),7.86(1H,dd),7,99(1
H,m). IR(KBr)cm-1:1690,1600,152
0,1420,1405,1310,1280,124
0,740.
−5−イル)ベンゾ〔b〕フラン−3−イル〕フェニ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸9
a)2′−シアノメトキシ−4−メチルベンゾフェノン 2′−ヒドロキシ−4−メチルベンゾフェノン(9
g)、よう化カリウム(8.46g)および炭酸カリウ
ム(8.79g)をDMF(200ml)中室温でかく
はんしながらクロロアセトニトリル(3.85g)を加
え、2日間室温でかくはんした。反応混液を濃縮乾固し
て得られる残さに水を加え、1N塩酸で中和した。酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃縮乾固した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
淡褐色シラップ(8.9g,84%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.43
(3H,s),4.71(3H,s),7.14(2
H,q),7.2−7.3(2H,m),7.41(1
H,dd),7.54(1H,dt),7.70(2
H,q).
ンゾ〔b〕フラン 2′−シアノメトキシ−4−メチルベンゾフェノン
(8.9g)のメタノール(750ml)溶液にCH3
ONa(2.0g)およびモレキュラーシープス(3
A,5g)を加え、30時間加熱還流した。不溶物をろ
去した後、ろ液を濃縮乾固した。残さを酢酸エチルに溶
解させ、不溶物をろ去してろ液を濃縮した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡
黄色粉末(3.34g,40%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.46
(3H,s),7.35−7.45(1H,m),7.
38(2H,q),7.55−7.70(2H,m),
7.66(2H,q),7.84(1H,dd).
ル)ベンゾフラン 2−シアノ−3−(4−トリル)ベンゾ〔b〕フラン
(3.3g)、N−ブロモサクシンイミド(2.77
g)および過酸化ベンゾイル(触媒量)を四塩化炭素
(120ml)中光照射下1時間還流加熱した。不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮して得られる褐色シラップをその
まま次の反応に用いた。
アノベンゾ〔b〕フラン−3−イル)フェニル〕メチ
ル〕−N−バレリル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート メチル 3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート
(2.8g)、2−シアノ−3−(4−ブロモメチル)
ベンゾフラン(6.5g)およびK2CO3(2.5g)
をアセトニトリル(200ml)中70℃で40時間か
くはんした。反応液に水を加え、1N塩酸で中和した後
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後濃縮
乾固した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して淡黄色シラップ(3.4g,67%)を得
た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.86
(3H,t),1.28(2H,m),1.68(2
H,m),2.13(2H,dt),3.68(3H,
s),4.71(1H,q),4.96(1H,q),
7.30(2H,q),7.35−7.65(6H,
m),7.80(1H,dd),7.98(1H,d
d),8.11(1H,dd).
(2−シアノベンゾ〔b〕フラン−3−イル)フェニ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラー
ト メチル 2−〔〔N−〔4−(2−シアノベンゾ〔b〕
フラン−3−イル)フェニル〕メチル〕−N−バレリ
ル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート(3.4g)、鉄
粉(1.2g)、および濃塩酸(2.2ml)をメタノ
ール(18ml)中30分間加熱還流した。酢酸エチル
(150ml)を加え、不溶物をろ去した後、ろ液を水
洗、乾燥、濃縮乾固した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して得られる結晶をメタノールか
ら再結晶して無色結晶(1.76g,57%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.49(2H,m)1.91(2H,
m),2.98(2H,t),3.75(3H,s),
5.89(2H,s),7.06(2H,q),7.3
0−7.80(8H,m),8.02(1H,dd)
〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕
フラン−3−イル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾ
ール−7−カルボキシラート 実施例9e)で得たシアノ体(1.3g)とトリメチル
スズアジド(2.9g)をトルエン(125ml)中2
日間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し残さをメタノー
ル(150ml)および1N塩酸(25m1)に溶解さ
せ、室温で3時間かくはん放置した。反応液を濃縮乾固
して得られる残さを塩化メチレンに溶解させ、水洗乾燥
した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、淡黄色粉末(1.3g)
を得た。 元素分析値 C29H26N6O3・CH3OH・1.5H2O
として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.84
(3H,t),1.40(2H,m),1.85(2
H,m),3.10(2H,t),3.79(3H,
s),5.86(2H,s),6.96(2H,q),
7.20−7.65(5H,m),7.58(2H,
q),7.71(1H,dd),8.06(1H,d
d).
(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕フラン
−3−イル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−
7−カルボン酸 実施例9f)で得たメチルエステル(1.1g)と1N
NaOH(12ml)をメタノール(50ml)中、
室温で24時間かくはんした。メタノールを留去し、残
留物を1N塩酸で中和した。析出した結晶をDMF−メ
タノールから再結晶して無色結晶(0.82g,77
%)を得た。 mp 194−195℃ 元素分析値 C28H24N6O3・1/4H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.40(2H,sext),1.
78(1H,quint),2.94(2H,t),
5.97(2H,s),7.02(2H,q),7.2
8(1H,t),7.39(1H,t),7.53(1
H,dt),7.64(2H,q),7.6−7.7
(2H,m),7.78(1H,d),7.87(1
H,dd).
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−
7−カルボン酸 10a)メチル 2−ニトロ−3−(2−オキソ−n−
プロピル)ベンゾアートメチル 3−メチル−2−ニト
ロベンゾアート(1.5g)およびN,N−ジメチルア
セトアミドジメチルアセタール(3m1)のジメチルア
セトアミド(5ml)溶液を140℃で13時間加熱還
流した。溶媒を留去して得られる褐色シラップを酢酸エ
チルに溶解させた。その溶液を水洗、乾燥後、濃縮乾固
した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、淡褐色シラップ(0.42g,23%)を得
た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.26
(3H,s),3.78(2H,s),3.90(3
H,s),7.4−7.7(2H,m),7.91(1
H,dd).
〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕インドール−7−カルボ
キシラートメチル 2−ニトロ−3−(2−オキソ−n
−プロピル)ベンゾアート(0.33g)および10%
パラジウム炭素(50%含水、0.33g)のテトラヒ
ドロフラン(20ml)混液を水素気流下室温で2.5
時間かくはんした。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製しメチル 2−メチルインドール−7−カルボ
キシラートを淡黄色シラップ(0.225g)として得
た。得られたシラップおよびN−トリフェニルメチル−
5−〔2−(4′−ブロモメチル)ビフェニル〕テトラ
ゾール(0.85g)をへキサメチルホスホリックトリ
アミド(10ml)に溶解させ、窒素気流下水素化ナト
リウム(60%油性、0.06g)を加え、室温で1.
5時間かくはん放置した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して得られる淡黄色シラップをエーテル−ヘ
キサンから再結して無色結晶(0.48g,51%)を
得た。 mp 170−173℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)d:2.27
(3H,s),3.53(3H,s),5.48(2
H,s),6.43(1H,s),6.57(2H,
d),6.8−7.6(22H,m),7.71(1
H,d),7.83(1H,dd) IR(KBr)cm-1:1715,1595,1560
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕インドール−7−カルボキシラ
ート 実施例10b)で得られたN−トリチルテトラゾール体
(0.57g)を2N塩酸(8ml)、メタノール(4
ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混液
中、室温で3.5時間かくはん放置した。溶媒を留去
し、得られた残さをクロロホルムに溶解した。その溶液
を水洗、乾燥後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色シラッ
プを得た。クロロホルム−エーテルから結晶化して淡黄
色結晶(0.24g,66%)を得た。 mp 180−182℃ 元素分析値 C25H21N5O2・1.4H2Oとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.52
(3H,s),3.80(3H,s),5.57(2
H,s),6.47(1H,s),6.78(2H,
d),7.0−7.6(7H,m),7.72(1H,
d),8.22(1H,dd),11.96(1H,b
rs)
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕インドール−7−カルボン酸 実施例10c)で得られたメチルエステル(0.155
g)を1N水酸化リチウム(1.6ml)、メタノール
(2ml)およびテトラヒドロフラン(4m1)の混液
中、70℃で5時間かくはんした。溶媒を留去した後、
希塩酸にあけクロロホルム抽出した。抽出液を水洗、乾
燥後、濃縮乾固した。得られた残さをクロロホルム−エ
ーテルから結晶化して淡赤色結晶(0.112g,74
%)を得た。 mp 259−261℃(分解) 元素分析値 C24H19N5O2・0.5H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
36(3H,s),5.69(2H,s),6.49
(1H,s),6.68(2H,d),6.96(2
H,d),7.05(1H,t),7.3−7.8(6
H,m). IR(KBr)cm-1:1675,1605,1565
5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕−1H−ピ
ラゾロ〔1,5−b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7
−カルボン酸 11a)エチル N−(4−エトキシカルボニルピラゾ
ール−3−イル)ブチロイミダート エチル 3−アミノピラゾール−4−カルボキシラート
(12.0g)と1,1,1−トリエトキシブタン(1
8.4ml)を四塩炭素(150ml)中、80−90
℃で3時間かくはんした。溶媒を留去して得られる残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色
シラップ(19.2g,98%)を得た。1H−NMR
(200MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,
t),1.30(3H,t),1.36(3H,t),
1.46−1.65(2H,m),2.22(2H,
t),4.23(2H,q),4.30(2H,q),
5.80(1H,brs),7.91(1H,s). IR(Neat)cm-1:3175,2975,171
0,1665,1568,1552,1502.
〔1,5−b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7−カル
ボキシラート 特開平2−149582に記載の方法に準じて本化合物
を合成した。実施例11a)で得られたイミダート(1
9.6g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(53.8g)
をDMF(250ml)中、室温で17時間かくはんし
た。反応混液を濃縮乾固し、得られた残さを酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗乾燥後、濃縮乾固した。得ら
れた残さとp−トルエンスルホン酸クロリド(14.8
g)をDMF(150ml)中、氷冷下かくはんしなが
らピリジン(12.6m1)を加えた。室温で2.5時
間かくはんした後、濃縮乾固した。得られた残さを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ト
シル体を無色シラップ(5.7g)として得た。得られ
たシラップとピリジン(1.3m1)をエタノール(1
00ml)中、3時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固
して得られる残さを酢酸エチルに溶解させ、水洗乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。得られた結晶をジクロロ
メタンから再結晶して無色結晶(2.3g,13%)を
得た。 mp 214−215℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.04
(3H,t),1.38(3H,t),1.76−1.
95(2H,m),2.85(2H,t),4.33
(2H,q),7.98(1H,s),11.12(1
H,brs). IR(KBr)cm-1:2970,2800−220
0,1700,1630,1550,1483.
〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル〕メチル〕−1H−ピラゾロ〔1,
5−b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7−カルボキシ
ラート 実施例11b)で得られたピラゾロトリアゾール体
(0.5g)のDMF(8ml)溶液に、窒素気流下氷
冷下かくはんしながら水素化ナトリウム(60%油性、
0.09g)を加え、30分間かくはんした。反応液に
5−(4′−ブロモメチルビフェニル−2−イル〕−N
−トリチルテトラゾール(1.4g)のDMF(15m
l)溶液を加え、氷冷下に1時間さらに室温で18時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる残さを酢
酸エチルに溶解させ、水洗、乾燥後、濃縮乾固した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して得られる粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して無色結晶(1.35g,86%)を得た。 mp 106−108℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.91
(3H,t),1.25(3H,t),1.61−1.
80(2H,m),2.52(2H,t),4.21
(2H,q),5.61(2H,s),6.90−6.
95(8H,m),7.13(2H,d),7.19−
7.36(10H,m),7.45−7.51(2H,
m),7,89−7.94(1H,m),8.02(1
H,s).IR(KBr)cm-1:2970,170
0,1595,1538,1470.
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−1H−ピラゾロ〔1,5−
b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7−カルボキシラー
ト 実施例11c)で得られたトリチル体(1.42g)と
2N塩酸(10ml)のテトラヒドロフラン(60m
l)溶液を室温で20時間かくはんした。反応液を濃縮
乾固して得られる残さを酢酸エチルに溶解させ、水洗、
乾燥した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して得られる粗結晶を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して無色結晶(0.68g,73%)を
得た。mp 221−223℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
91(3H,t),1.15(3H,t),1.52−
1.71(2H,m),2.70(2H,t),4.1
6(2H,q),5.70(2H,s),7.09(2
H,d),7.15(2H,d),7.50−7.72
(4H,m),7.96(1H,s).IR(KBr)
cm-1:2975,2800−2200,1705,1
607,1540,1479.
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル〕−1H−ピラゾロ〔1,5−b〕〔1,
2,4〕トリアゾール−7−カルボン酸 実施例11d)で得られた化合物(0.20g)からエ
チルエステル体を実施例10d)と同様な方法でアルカ
リ加水分解することにより本化合物を無色結晶(0.1
59g,85%)として得た。 mp 206−208℃ 元素分析値 C22H20N8O2・0.2H2Oとして 1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.90(3H,
t),1.50−1.68(2H,m),2.68(2
H,t),5.73(2H,s),7.09(2H,
d),7.20(2H,d),7.50−7.72(4
H,m),7.91(1H,s) IR(KBr)cm-1:2970,2800−220
0,1662,1597,1541,1480.
5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕−1H−イ
ミダゾ〔1,2−c〕イミダゾール−7−カルボキサミ
ド 12a)2−プロピルイミダゾ〔0,2−c〕イミダゾ
ール−7−カルボキサミド 4−アミノイミダゾール−5−カルボキサミド・塩酸塩
(10g)および水素化ナトリウム(3.7g)をDM
F(200ml)中、室温で15分間かくはんした後、
1−ブロモ−2−ペンタノン(20g)を加え、室温で
40時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる
残さに酢酸エチル−イソプロピルエーテルを加え析出し
た沈殿をろ取した。得られた粉末を水洗した後、エタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色結晶
(5.7g,48%)を得た。1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
91(3H,t),1.64(2H,m),2.51
(2H,t),6.70(2H,brs),7.12
(1H,s),7.49(1H,s),11.44(1
H,s).
c〕イミダゾール−7−カルボニトリル 実施例12a)で得られたカルボキサミド(5.0g)
をオキシ塩化リン(50ml)中室温で4日間かくはん
した。反応液を濃縮して得られるシラップを氷水中にあ
けた後、2N NaOHで中和した。その混液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、濃縮乾固し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して淡褐色粉末を得た。酢酸エチル−ジクロロ
メタンから再結晶して粉末晶(2.2g,49%)を得
た。1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
92(3H,t),1.64(2H,m),2.54
(2H,t),7.28(1H,s),7.65(1
H,s),11.90(1H,s).
(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−
4−イル〕メチル〕イミダゾ〔1,2−c〕イミダゾー
ル−7−カルボニトリル 実施例12b)で得られたニトリル体(0.5g)およ
び水素化ナトリウム(0.17g)をDMF(25m
1)中、室温で10分間かくはんした後、5−(4′−
ブロモメチルビフェニル−2−イル〕−N−トリチルテ
トラゾール(2.1g)を加えた。室温で18時間かく
はんした後、反応液を濃縮乾固した。残さに酢酸エチル
と水を加え、有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して淡褐色粉末(0.76g,41%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94
(3H,t),1.58(2H,m),2.39(2
H,t),5.08(2H,s),6.8−7.2(2
4H,m),7.85−7.95(1H,m).
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル〕イミダゾ〔1,2−c〕イミダゾール−7
−カルボニトリル 実施例12c)で得られたトリチル体(0.4g)のメ
タノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(10
ml)溶液に1N塩酸(5ml)を加え、室温で4時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる残さに水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後
濃縮乾固して得られる残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して淡褐色シラップ(0.19g,7
4%)を得た。
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル〕イミダゾ〔1,2−c〕イミダゾール−7
−カルボキサミド ナトリウム塩 実施例12d)で得られたシアノ体(0.18g)のメ
タノール(2ml)および2.5N NaOH(10m
l)の溶液を3時間加熱還流した。反応液を冷却放置し
て得られた沈殿を含水メタノールから結晶化して淡黄色
プリズム晶(0.13g,64%)を得た。 mp >300℃ 元素分析値 C23H21N8NaO・H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
93(3H,t),1,56(2H,m),2.46
(2H,t),5.79(2H,s),6.64(1
H,brs),6.92(1H,brs),6.95
(2H,q),7.04(2H,q),7.25−7.
40(3H,m),7.50−7.60(1H,m).
ール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕プリ
ン−6−カルボン酸 13a)5−ニトロ−2,6−ジオキソ−1,2,3,
6−テトラヒドロピリミジン−4−カルボン酸6−メチ
ル−5−ニトロウラシル(1.0g)を発煙硝酸(3.
0ml)中、90−95℃で4時間かくはんした。冷却
して析出した結晶をろ取し、酢酸およびエーテルで洗浄
して淡黄色結晶(0.87g,74%)を得た。 mp >300℃ IR(Nujol)cm-1:3160,1720,16
70
オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリミジン−4
−カルボキシラート 実施例13a)で得たカルボン酸(7.9g)を濃硫酸
(3.0ml)を含むメタノール(40ml)中、15
時間加熱還流した。反応液を氷水にあけ析出した結晶
(6.94g,84%)をろ取した。 mp 229−230℃ IR(Nujol)cm-1:3150,1760,17
20,16851H−NMR(200MHz,DMSO
−d6)δ:3.89(3H,s)
ニトロピリミジン−4−カルボキシラート 実施例13b)で得たエステル(1.5g)とN,N−
ジエチルアニリン(2ml)の混合物をかくはんしなが
ら、オキシ塩化リン(6ml)を滴下した。反応液を4
0分間加熱還流した後、濃縮乾固した。得られたシラッ
プを氷水中にあけた後、エーテルで抽出した。抽出液を
1N塩酸、重そう水、水の順に洗浄して乾燥した。溶媒
を留去して得られた残さにヘキサンを加え析出した結晶
(1.1g,62%)をろ取した。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.05
(3H,s) IR(Nujol)cm-1:1775,1725,15
50,1525
−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート 実施例13d)で得たクロロ体(1.0g)のクロロホ
ルム(20ml)溶液を氷冷下かくはんしながら、2.
4Nアンモニア−メタノール(5ml)溶液を滴下し
た。反応液を同温度でさらに30分間かくはんした後、
水を加えクロロホルム抽出した。抽出液を水洗、乾燥
後、濃縮乾固した。残さにイソプロピルエーテルを加
え、析出した結晶(0.74g,80%)をろ取した。1 H−NMR(200MHZ,CDCl3)δ:4.02
(3H,s),6.54(1H,brs),8.06
(1H,brs) IR(Nujol)cm-1:3400,3280,31
70,1735,1630
シ−5−ニトロピリミジン−4−カルボキシラート 実施例13d)で得たクロロ体(0.96g)をピリジ
ン(1.0ml)およびエタノール(20ml)中、3
時間加熱還流した。反応液を1N塩酸で酸性とし、水を
加えて析出した結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して無色プリズム晶(0.8g,80%)を得た。 mp 173−174℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.42
(3H,t),4.00(3H,s),4.45(2
H,q),6.19(2H,brs),8.06(2
H,brs). IR(Nujol)cm-1:3460,3320
エトキシピリミジン−4−カルボキシラート 実施例13e)で得たニトロ体(1.0g)のアセトン
(20ml)溶液にNaHCO3(4.5g)および水
(20ml)を加え、室温でかくはんしながらジチオン
酸ナトリウム(4.5g)を少量ずつ加えた。室温で1
時間かくはんした後、反応混合液をクロロホルム抽出し
た。抽出液を水洗乾燥した後、溶媒を留去して粗結晶
(0.86g,91%)を得た。1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.
34(3H,t),3.89(3H,s),4.26
(2H,q),5.91(2H,brs),6,34
(2H,br s). IR(Nujol)cm-1:3430,3400,33
50,3275,3220,3160,1695,16
60,1620
ン−6−カルボキシラート 実施例13f)で得たジアミノ体(0.285g)、テ
トラエトキシメタン(0.52g)および酢酸(0.0
9g)をジオキサン(3ml)中、110℃で2.5時
間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる残さに
イソプロピルエーテルを加えて、淡黄色プリズム晶
(0.328g,92%)を得た。 mp 100−101℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.44
(3H,t),1.51(3H,t),4.04(3
H,s),4.50(2H,q),4.75(2H,
q),9.40(1H,br s). IR(Nujol)cm-1:3270,1695,15
90.
−〔〔2′−(N−トリチルテトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル〕メチル〕プリン−6−カルボキ
シラート 実施例13g)で得られたプリン誘導体(0.3g)お
よび水素化ナトリウム(60%油性、0.059g)を
DMF(15ml)中、15分間氷冷下かくはんした
後、N−トリフェニルメチル−5−〔2−(4−ブロモ
メチルビフェニル)〕テトラゾール(1.0g)を加
え、60℃で1.5時間かくはん放置した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して7−置換体を粉末(0.3g,
36%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.43
(3H,t),1.47(3H,t),3.76(3
H,s),4.49(2H,q),4.75(2H,
q),5.47(2H,s),6.80(2H,d),
6.88−7.00(6H,m),7.04(2H,
d),7.19−7.53(12H,m),7.86−
7.94(1H,m).
−〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェ
ニル−4−イル〕メチル〕プリン−6−カルボキシラー
ト 実施例13h)で得たトリチルテトラゾール体(0.3
g)、1N塩酸(3ml)をメタノール(10ml)お
よびジクロロメタン(5ml)中、室温で2時間かくは
んした。反応液をクロロホルム抽出し、抽出液を水洗、
乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。得られた結晶を酢
酸エチルから再結晶して無色プリズム晶(0.24g,
81%)を得た。 mp 198−199℃ 元素分析値 C25H24N8O4として
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕プリン−6−カルボン酸 実施例13i)で得られたテトラゾール体(0.124
g)を1N NaOH(0.8ml)およびメタノール
(5ml)中、室温で1時間かくはんした。反応液に水
を加え1N塩酸(1.5ml)で酸性とし、析出した結
晶を含水メタノールから再結晶すると無色プリズム晶
(0.08g,69%)を得た。 mp 140−141℃ 元素分析値 C24H22N8O4・0.5H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.
34(3H,t),1.40(3H,t),4.36
(2H,q),4.67(2H,q),5.48(2
H,s),7.03(4H,s),7.46−7.72
(4H,m). IR(Nujol)cm-1:1690,1640,16
05,1590.
−〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェ
ニル−4−イル〕メチル−4,9−ジヒドロチエノ
〔2,3−b〕キノリン−8−カルボキシラート 14a)2−エチル−4−オキソ−9−〔〔2′−(N
−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチル〕−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−
b〕キノリン−8−カルボン酸 実施例3)で得られた2−エチル−4−オキソ−9−
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−4,9−ジヒドロチエノ
〔2,3−b〕キノリン−8−カルボン酸(0.25
g)、トリフェニルメチルクロリド(0.143g)お
よびトリエチルアミン(0.073ml)をDMF(1
0ml)中、窒素気流下室温で20時間かくはん放置し
た。反応液を濃縮乾固して得られる残さをクロロホルム
に溶解させ、水洗、乾燥した。溶媒を留去して得られる
褐色シラップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して淡黄色結晶(0.23g,62%)を得た。 mp >290℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.24
(3H,t),3.71(2H,q),5.0−9.0
(29H,m). IR(KBr)cm-1:1605,1575,156
0,1510
チル−4−オキソ−9−〔〔2′−(N−トリチルテト
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕
−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリン−8
−カルボキララート 実施例14a)で得たトリチル体(0.216g)のD
MF(9ml)溶液に、炭酸カリウム(0.05g)お
よびよう化ピバロイルオキシメチル(0.1g)を加
え、室温で2.5時間かくはんした。反応液を氷水中に
あけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた褐色シラップをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色粉末
(0.204g,82%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.20
(9H,s),1.24(3H,t),2.66(2
H,q),5.37(2H,s),5.77(2H,
s),6.64(2H,d),6.8−7.5(22
H,m),7.87(2H,dt),8.79(1H,
dd). IR(KBr)cm-1:1750,1735,162
5,1585,1510
チル−4−オキソ−9−〔〔2′−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)−ビフェニル−4−イル〕メチル〕−
4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリン−8−
カルボキシラート 実施例14b)で得たピバロイルオキシメチルエステル
(0.1g)を1N塩酸(2.0ml)、メタノール
(5.0ml)およびテトラヒドロフラン(1.0m
l)の混液に溶解させ、室温で6.5時間かくはんし
た。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗、乾
燥した。溶媒を留去して得られるシラップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色粉末(0.
026g,34%)を得た。 mp 146−152℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.22
(9H,s),1.30(3H,t),2.80(2
H,q),5.44(2H,s),5.84(2H,
s),6.83(2H,d),6.96(2H,d),
7.22(1H,s),7.3−7.6(4H,m),
7.69(1H,d),7.90(1H,dd),8.
73(1H,dd). IR(KBr)cm-1:1750,1735,161
0,1580,1550,1510.
2−エチル−4−オキソ−9−〔〔2′−(1H−テ
トラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル
−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリン−8
−カルボキシラート 15a)1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 2−エチル−4−オキソ−9−〔〔2′−
(N−トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−
4−イル〕メチル〕−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3
−b〕キノリン−8−カルボキシラート 実施例14a)で得られたトリチル体(0.25g)の
DMF(10ml)溶液に炭酸カリウム(0.07g)
およびシクロヘキシル 1−よう化エチルカーボナート
(0.15g)を加え、室温で6時間かくはんした。反
応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥後、溶媒を留去した。得られた褐色シラップ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡
黄色粉末(0.13g,42%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.24
(3H,t),1.1−2.1(10H,m),1.5
2(3H,d),2.64(2H,q),4.5−4.
8(1H,m),5.43(2H,q),6.63(2
H,d),6.8−8.0(25H,m),8.79
(1H,dd) IR(KBr)cm-1:1750,1730,163
0,1585,1510.
ボニルオキシ)エチル 2−エチル−4−オキソ−9−
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕−4,9−ジヒドロチエノ
〔2,3−b〕キノリン−8−カルボキシラート 実施例15a)で得られたエステル(0.128g)を
1N塩酸(9ml)、メタノール(4ml)およびテト
ラヒドロフラン(7ml)中、室温で3時間かくはんし
た。反応液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗、乾
燥して濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して淡黄色粉末晶(0.02
6g,72%)を得た。 mp 143−147℃(分解) 元素分析値 C37H35N5O6S・0.5H2O 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.28
(3H,t),1.63(3H,d),1.1−2.0
(10H,m),2.77(2H,q),4.5−4.
7(1H,m),5.53(2H,q),6.85(1
H,q),6.97(2H,d),7.06(2H,
d),7.11(1H,s),7.2−7.6(4H,
m),7.90(1H,dd),8.04(1H,d
d),8.63(1H,dd).
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−
7−カルボン酸 16a)エチル 2−ニトロ−3−(2−オキソブチ
ル)ベンゾアート エチル 3−メチル−2−ニトロベンゾアート(0.9
6g)とN,N−ジメチルプロピオンアミドジエチルア
セタール(2.3g)の混合物を145℃で36時間加
熱かくはんした。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩
酸,水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られ
る残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て淡褐色シラップ(0.36g,33%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.09
(3H,t),1.35(3H,t),2.55(2
H,q),3.75(2H,s),4.36(2H,
q),7.4−7.7(2H,m),7.90(1H,
dd) IR(Neat)cm-1:1735,1720,154
0
〔〔2′−(N−トリフェニルメチルテトラゾール−5
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−
7−カルボキシラート 実施例16a)で得られた化合物(0.57g)と10
%パラジウム炭素(0.3g)のTHF(15ml)混
液を、水素気流下3時間かくはんした。触媒をろ去し、
ろ液を濃縮乾固して淡黄色シラップ(0.33g)を得
た。得られたシラップとN−トリフェニルメチル−5−
(4′−ブロモメチルビフェニル−2−イル)テトラゾ
ール(1.8g)をヘキサメチルホスホロリン酸アミド
(10ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(60%油
性,0.11g)を加え、窒素気流下室温で2時間かく
はんした。反応混液に酢酸エチルを加え、水洗,乾燥し
た後、溶媒を留去した。得られた淡褐色シラップをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、題記化合
物を淡黄色粉末(876mg,58%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.07
(3H,t),1.25(3H,t),2.55(2
H,q),4.06(2H,q),5.49(2H,
s),6.44(1H,s),6.51(2H,d),
6.8−7.5(22H,m),7.71(1H,
d),7.8−7.9(1H,m). IR(KBr)cm-1:1710,1600,158
5,1555
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニ
ル−4−イル〕メチル〕インドール−7−カルボキシラ
ート 実施例16b)で得られた化合物(0.63g)のTH
F(16ml)およびメタノール(4ml)溶液に2N
塩酸(5ml)を加え、室温で3.5時間かくはんし
た。溶媒を留去して得られる残さをクロロホルムに溶解
させ、水洗,乾燥した後、濃縮乾固した。得られたシラ
ップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた粗結晶をクロロホルム−酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して淡黄色結晶(0.265g,64
%)を得た。 mp 146−148℃ 元素分析値 C27H25N5O2・0.8H2O 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.33
(3H,t),1.42(3H,t),2.84(2
H,q),4.25(2H,q),5.59(2H,
s),6.49(1H,s),6.76(2H,d),
7.0−7.6(7H,m),7.74(1H,d
d),8.1−8.3(1H,m). IR(KBr)cm-1:1700,1600,158
0,1565,1555
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕インドール−7−カルボン酸 実施例16c)で得られたエチルエステル(0.15
g)のメタノール(3ml)および2N水酸化リチウム
(4.0ml)混液中、80℃で6時間かくはんした。
メタノールを留去して得られる残さに希塩酸を加えクロ
ロホルム抽出した。抽出液を水洗,乾燥した後、溶媒を
留去して得られる残さを酢酸エチルで洗って淡黄色結晶
(0.007g,50%)を得た。 mp 248−249℃ 元素分析値 C25H21N5O2・0.2H2O 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:1.
27(3H,t),2.68(2H,q),5.69
(2H,s),6.49(1H,s),6.65(2
H,d),6.94(2H,d),7.05(1H,
t),7.4−7.7(5H,m),7.71(1H,
d). IR(KBr)cm-1:1670,1600,158
5,1555
5−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール
−7−カルボン酸 17a)エチル 2−ニトロ−3−(2−オキソペンチ
ル)ベンゾアート 実施例16a)と同様にしてエチル 3−メチル−2−
ニトロベンゾアート(0.6g)とN,N−ジメチルブ
チリルアミドエチルアセタール(1.3g)から題記化
合物(0.22g,27%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93
(3H,t),1.35(3H,t),1.5−1.7
(2H,m),2.50(2H,t),3.74(2
H,s),4.36(2H,q),7.47(1H,d
d),7.55(1H,t),7.90(1H,d
d). IR(Neat)cm-1:1735,1720,160
5,1580,1540
−7−カルボキシラート 実施例17a)で得た化合物(0.43g)と10%パ
ラジウム炭素(0.28g)をTHF(15ml)中、
水素気流下2時間かくはんした。触媒をろ去し、ろ液を
濃縮乾固して得られるシラップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色シラップ(0.3g,
83%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.02
(3H,t),1.45(3H,t),1.7−1.9
(2H,m),2.78(2H,t),4.45(2
H,q),6.28(1H,s),7.09(1H,
t),7.73(1H,d),7.80(1H,d),
9.6(1H,brs).
〔〔2′−(N−トリフェニルメチルテトラゾール−5
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−
7−カルボキシラート 実施例17b)で得た化合物(0.3g)とN−トリフ
ェニルメチル−5−(4′−ブロモメチルビフェニル−
2−イル)テトラゾール(1.1g)および水素化ナト
リウム(60%油性,0.07g)をHMPA(ヘキサ
メチルホスホリック.トリアミド)(6ml)中、室温
で2.5時間かくはんした。反応混液に酢酸エチルを加
え、水洗・乾燥した後、濃縮乾固した。残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色粉末
(0.59g,64%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93
(3H,t),1.08(3H,t),1.6−1.8
(2H,m),2.56(2H,t),4.05(2
H,q),5.50(2H,s),6.45(1H,
s),6.49(2H,d),6.8−7.5(22
H,m),7.72(1H,d),7.83(1H,d
d). IR(KBr)cm-1:1710,1600,1560
〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ブフェニ
ル−4−イル〕メチル〕インドール−7−カルボキシラ
ート 実施例17c)で得られた化合物(0.57g)のTH
F(10ml)およびメタノール(4ml)に溶解さ
せ、2N−塩酸(8ml)を加え、室温で4.5時間か
くはんした。溶媒を留去して得られる残さをクロロホル
ムに溶解させ、水洗,乾燥した後、濃縮乾固した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得ら
れる結晶をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色
結晶(0.27g,72%)を得た。 mp 142−143℃ 元素分析値 C28H27N5O2として 1H−NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t),
1.33(3H,t),1.7−2.0(2H,m),
2.80(2H,t),4.24(2H,q),5.5
8(2H,s),6.48(1H,s),6.74(2
H,d),7.0−7.6(7H,m),7.73(1
H,dd),8.22(1H,dd).
(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イ
ル〕メチル〕インドール−7−カルボン酸 実施例17d)で得られた化合物(0.17g)のTH
F(4ml)およびメタノール(2ml)混液に1N水
酸化リチウム(2ml)を加え、75℃で6.5時間か
くはんした。溶媒を留去し、残さに希塩酸を加えクロロ
ホルム抽出した。抽出液を水洗・乾燥後、濃縮乾固し
た。残さをメタノール−クロロホルム−エーテルから再
結晶して淡赤色結晶(0.11g,69%)を得た。 mp 221−222℃ 元素分析値 C26H23N5O2・0.4H2O 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
97(3H,t),1.5−1.8(2H,m),2.
65(2H,t),5.69(2H,s),6.49
(1H,S),6.64(2H,d),6.94(2
H,d),7.0−7.8(9H,m). IR(KBr)cm-1:1675,1600,1560
−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチル〕インドール−7−カルボキシラート 18a)ピバロイルオキシメチル 2−プロピル−1−
〔〔2′−(N−トリフェニルメチルテトラゾール−5
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−
7−カルボキシラート 実施例17e)で得られた化合物(0.123g),ト
リフェニルメチルクロリド(0.086g)およびトリ
エチルアミン(0.043ml)をDMF(5ml)
中、室温で20時間かくはんした。溶媒を留去して得ら
れるシラップをクロロホルムに溶解させ、希塩酸,水で
洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られるシラッ
プをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白
色粉末(125mg)を得た。得られた白色粉末,ピバ
ロイルオキシメチルヨージド(0.12ml)および炭
酸カリウム(0.08g)をDMF(5ml)中、室温
で20時間かくはんした。反応液に酢酸エチルを加え、
水洗・乾燥した後、濃縮乾固した。得られたシラップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色
粉末(126mg,55%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93
(3H,t),1.17(9H,s),1.6−1.8
(2H,m),2.57(2H,t),5.53(2
H,s),5.68(2H,s),6.46(1H,
s),6.48(2H,d),6.8−7.5(22
H,m),7.77(1H,d),7.8−7.9(1
H,m). IR(KBr)cm-1:1750,1725,160
0,1555
ロピル−1−〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕インドール−7−
カルボキシラート 実施例18b)で得られた化合物(0.12g)をTH
F(4ml)およびメタノール(2ml)溶液に2N塩
酸(4ml)を加え、室温で4時間かくはんした。希塩
酸を加えクロロホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。得られたシラップをエー
テル−ヘキサンから結晶化して無色結晶(61mg,7
3%)を得た。 mp 101−103℃ 元素分析値 C32H33N5O4・0.2H2O 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.04
(3H,t),1.18(9H,s),1.7−1.9
(2H,m),2.72(2H,t),5.56(2
H,s),5.79(2H,s),6.48(1H,
s),6.79(2H,d),7.0−7.6(7H,
m),7.76(1H,d),8.09(1H,d
d). IR(KBr)cm-1:1750,1730,160
5,1555
ピリジン−5−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7
−カルボン酸 19a)2−シアノフェニル トリフルオロメタンスル
ホナート 2−シアノフェノール(4.0g)とジイソプロピルエ
チルアミン(4.8g)の塩化メチレン(40ml)溶
液を氷冷下かくはんしながら、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(9.7g)を滴下した。1時間かくはん
した後、反応液を重ソウ水および水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して題記化合物を淡黄色シラップ(7.4
g,87%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.50
−7.58(2H,m),7.71−7.82(2H,
m). IR(Neat)cm-1:2230,1600,148
5,1430,1250,1220,1160,113
5,1090,890,785,770,755,70
0.
ル)ベンゾニトリル 2−ブロモ−5−メチルピリジン(1.2g)のTHF
(15ml)溶液をアルゴン気流下−78℃でかくはん
しながら、ブチルリチウム(1.65Mヘキサン溶液,
4.4ml)を滴下した。10分間かくはんした後、塩
化亜鉛(1Mエーテル溶液,7.2ml)を加えた後、
0℃で30分間かくはんした。生成した亜鉛化合物を2
−シアノフェニルトリフルオロメタンスルホナート
(1.8g)とテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム(Pd(PPh3)4)(0.42g)のTHF
(15ml)混液に氷冷下、アルゴン気流中加えた後、
室温で15時間かくはんした。溶媒を留去して得られる
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた結晶をヘキサンから再結晶して無色針状晶
(0.4g,29%)を得た。 mp 80−81℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.43
(3H,s),7.49(1H,dt),7.63−
7.86(5H,m),8.61(1H,s).IR
(KBr)cm-1:2210,1465,1375,8
25,765,740,725.
リジル)ベンゾニトリル 実施例19b)で得た化合物(0.39g),N−ブロ
モサクシニイミド(0.51g)および過酸化ベンゾイ
ル(5mg)を四塩化炭素(10ml)中、光照射下2
時間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得
られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して無色結晶(0.37g,67%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.55
(2H,s),7.53(1H,dt),7.67−
7.92(5H,m),8.79(1H,d).
シアノフェニル)ピリジン−5−イル〕メチル−N−バ
レリル〕アミノ−3−ニトロベンゾアート メチル 3−ニトロ−2−バレロイルアミノベンゾアー
ト(0.37g)および水素化ナトリウム(60%油
性,0.06g)をDMF(4ml)中、氷冷下10分
間かくはんした後、2−(5−ブロモメチル−2−ピリ
ジル)ベンゾニトリル(0.37g)を加え、室温で2
時間かくはんした。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗,乾燥後、溶媒を留去して得られ
る残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
淡黄色シラップ(0.55g,86%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.17−1.36(2H,m),1.
59−1.75(2H,m),2.05−2.15(2
H,m),3.70(3H,s),4.75(1H,
d),4.94(1H,d),7.51(1H,d
t),7.60−7.85(6H,m),8.00(1
H,dd),8.13(1H,dd),8.35(1
H,m).
−(2−メトキシカルボニルフェニル)ピリジン−5−
イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラ
ート 実施例19d)で得られた化合物(0.55g)および
鉄粉(0.45g)をメタノール(10ml)および濃
塩酸(1.4ml)の混液中、22時間加熱還流した。
不溶物をろ去し、ろ液を1N NaOH水溶液で中和し
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、
溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。得られた結晶を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して、淡青色結晶(0.25g,4
5%)を得た。 mp 117−118℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97
(3H,s),1.39−1.58(2H,m),1.
82−1.98(2H,m),2.94(2H,t),
3.62(3H,s),3.77(3H,s),5.8
4(2H,s),7.11(1H,dd),7.23−
7.35(2H,m),7.40−7.58(3H,
m),7.69(1H,dd),7.79(1H,
d),7.97(1H,dd),8.37(1H,
d). IR(Neat)cm-1:1720,1440,142
0,1390,1280,1260,1190,111
5,1100,760,750.
カルボキシフェニル)ピリジン−5−イル〕メチル〕ベ
ンズイミダゾール−7−カルボン酸 実施例19e)で得られた化合物(0.13g)と1N
NaOH水溶液(1.7ml)をメタノール(6m
l)中、3時間加熱還流した。反応液に1N塩酸(1.
7ml)を加え中和した後、溶媒を留去した。得られた
結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶して無色針状
晶(0.05g,42%)を得た。 mp 257−258℃(分解) 元素分析値 C25H23N3O4として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.29−1.48(2H,m),
1.68−1.83(2H,m),2.90(2H,
t),5.92(2H,s),7.22−7.30(2
H,m),7.44−7.57(4H,m),7.63
−7.68(2H,m),7.86(1H,dd),
8.19(1H,d). IR(KBr)cm-1:1690,1240,120
0.
−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル〕メチル〕ピラゾロ〔1,5−b〕〔1,2,4〕
トリアゾール−7−カルボキシラート 20a)ピバロイルオキシメチル 2−プロピル−1−
〔〔2′−(N−トリフェニルメチルテトラゾール−5
−イル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕ピラゾロ
〔1,5−b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7−カル
ボキシラート 実施例11)で得られた化合物(0.1g),トリフェ
ニルメチルクロリド(0.08g)およびトリエチルア
ミン(0.04ml)をDMF(2ml)中、室温で4
時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られる残さ
を酢酸エチルに溶解し、水洗,乾燥した。溶媒を留去し
て得られる白色粉末(0.16g),炭酸カリウム
(0.05g)およびよう化メチルピバラート(0.0
85g)をDMF(4ml)中、室温で14時間かくは
んした。反応液を濃縮乾固して得られる残さを酢酸エチ
ルに溶解し、水洗乾燥した。溶媒を留去して得られる残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、題
記化合物を白色粉末(0.14g,76%)として得
た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92
(3H,t),1.17(9H,s),1.62−1.
80(2H,m),2.53(2H,t),5.58
(2H,s),5.80(2H,s),6.90−6.
94(8H,m),7.12(2H,d),7.19−
7.36(10H,m),7.42−7.53(2H,
m),7.89−7.94(1H,m),8.05(1
H,s).IR(KBr)cm-1:2970,174
8,1713,1600,1538,1473.
ロピル−1−〔〔2′−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル〕メチル〕ピラゾロ〔1,5
−b〕〔1,2,4〕トリアゾール−7−カルボキシラ
ート 実施例20a)で得た化合物(0.14g)をTHF
(3ml)−メタノール(4ml)−2N−塩酸(1.
5ml)の混液中、室温で3時間かくはんした。反応液
を濃縮乾固して得られる残さを酢酸エチルに溶解し、水
洗・乾燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して得られる粗結晶
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶(0.
07g,71%)を得た。 mp 157−158℃ 元素分析値 C28H30N8O4として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.01
(3H,t),1.11(9H,s),1.70−1.
89(2H,m),2.70(2H,t),5.62
(2H,s),5.84(2H,s),7.15(2
H,d),7.21(2H,d),7.41−7.46
(1H,m),7.51−7.66(2H,m),8.
08(1H,s),8.08−8.13(1H,m). IR(KBr)cm-1:2980,2800−220
0,1760,1602,1540,1480.
−5−イル)フェニル〕ピリジン−5−イル〕メチル〕
ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 21a)メチル 2−ブチル−1−〔〔2−(2−シア
ノフェニル)ピリジン−5−イル〕メチル〕ベンズイミ
ダゾール−7−カルボキシラート 実施例19d)で得られた化合物(0.62g),Fe
Cl3・6H2O(20mg)および活性炭(50mg)
をメタノール(20ml)中、30分間加熱還流した。
反応液を加熱還流しながら、飽水ヒドラジン(0.2
g)を含むメタノール(2ml)を30分間にわたって
滴下した。反応液をさらに9時間加熱還流した。不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮乾固して得られる残さをトルエン
(20ml)中、p−トルエンスルホン酸(0.1g)
と共に3時間加熱還流した。反応液を重ソウ水,水で洗
浄した後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、得られた結晶を酢
酸エチルから再結晶して、無色針状晶(0.3g,54
%)を得た。 mp 155−156℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.39−1.57(2H,m),1.
82−1.97(2H,m),2.92(2H,t),
3.77(3H,s),5.89(2H,s),7.1
8−7.31(2H,m),7.50(1H,dt),
7,63−7.81(5H,m),7.97(1H,d
d),8.49(1H,d). IR(KBr)cm-1:2220,1720,159
0,1475,1435,1420,1400,132
0,1280,1255,1190,1140,111
0,1020,770,760,740.
−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ピリジン−5−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7
−カルボキシラート 実施例21a)で得た化合物(0.3g)とトリメチル
シリルアジド(0.43g)をトルエン(10ml)
中、4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固して得
られる残さをメタノール(6ml)および1N−塩酸
(2.5ml)中、室温で10分間反応させた。反応液
を1N NaOH(2.5ml)で中和した後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥した後溶媒を留去
した。得られた残さをカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた結晶を酢酸エチル−メタノールから再結
晶して無色結晶(0.27g,82%)を得た。 mp 191−192℃(分解) 元素分析値 C26H25N7O2として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.91
(3H,t),1.32−1.50(2H,m),1.
73−1.88(2H,m),2.77(2H,t),
3.75(3H,s),5.83(2H,s),7.2
1−7.29(3H,m),7.49−7.62(3
H,m),7.73(1H,dd),7.81(1H,
dd),8.11−8.16(1H,m),8.31
(1H,s)
(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕ピリジン
−5−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボ
ン酸 実施例21b)で得た化合物(0.15g)を1N N
aOH(1ml)およびメタノール(2m1)の混液中
1時間加熱還流した。反応液に1N塩酸(1m1)を加
えて中和した後、溶媒を留去した。残さをクロロホルム
−メタノールから結晶化して、題記化合物を無色針状晶
(0.083g,49%)として得た。 融点 156−159℃ 元素分析値 C25H23N7O2・0.6CHCl3として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.28−1.47(2H,m),
1.66−1.81(2H,m),2.85(2H,
t),5.86(2H,s),7.15−7.36(3
H,m),7.60−7.70(5H,m),7.85
(1H,dd),8.04(1H,d).IR(KB
r)cm-1:1700,1600,1560,141
0,1280,1250,1235,745.
テトラゾール−5−イル)ピロール−1−イル〕フェニ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 22a)1−(2−クロロ−4−メチルフェニル)ピロ
ール 文献(R.Jones et al.,J.Chem.S
oc.,(C),1970,2563)に従って2−ク
ロロ−4−メチルアニリン(13.2g)と2,5−ジ
メトキシテトラヒドロフラン(14.2g)から題記化
合物をシラップ(18.7g,97%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.38
(3H,s),6.33(2H,t),6.88(2
H,t),7.12(1H,dd),7.23(1H,
d),7.32(1H,d). IR(Neat)cm-1:1510,1330,109
0,1010,930,860,820,720.
ェニル)ピロール−2−カルバルデヒド オキシ塩化リン(8.4g)を氷冷下DMF(4.0
g)へ滴下し、さらに室温で15分間かきまぜた。反応
液を氷冷下かくはんしながら、1−(2−クロロ−4−
メチルフェニル)ピロール(9.7g)のDMF(8m
l)溶液を滴下した。反応液を50℃で2.5時間かく
はんした後、氷水を加えしばらくかくはんした後、炭酸
カリウムでアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗,乾燥した。溶媒を留去して得られる残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得ら
れた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色プ
リズム晶(7.1g,59%)を得た。 mp 111−112℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.42
(3H,s),6.43(1H,dd),6.94(1
H,m),7.11−7.26(3H,m),7.34
(1H,s),9.49(1H,s). IR(KBr)cm-1:1660,1500,146
0,1415,1360,1315,1200,106
0,1030,865,825,765,750,71
0.
ェニル)ピロール−2−カルボニトリル 実施例22b)で得られた化合物(2.2g)と塩酸ヒ
ドロキシルアミン(1.2g)をピリジン(9ml)
中、室温で15分間かくはんした後、無水酢酸(4.1
g)を加え1時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗,乾燥した。溶媒を留去
し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、褐色シラップ(2.2g,定量的)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.42
(3H,s),6.35(1H,dd),6.94−
6.99(2H,m),7.19(1H,d),7.3
0(1H,d),7.38(1H,s). IR(Neat)cm-1:2200,1500,144
0,1405,1340,1320,1170,106
0,1020,860,815,730.
チルフェニル)ピロール−2−カルボニトリル 実施例22c)で得られた化合物(2.2g),N−ブ
ロモコハク酸イミド(2.0g)および過酸化ベンゾイ
ル(24mg)を四塩化炭素(30ml)中、1時間光
照射下還流加熱した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して
得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して無色シラップ(2.7g,63%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.49
(2H,s),6.39(1H,dd),6.98−
7.03(2H,m),7.38−7.47(2H,
m),7.61(1H,d). IR(Neat)cm-1:2200,1500,144
0,1400,1320,1170,1060,73
0.
−4−(2−シアノピロール−1−イル)フェニル〕メ
チル〕−N−バレリル〕アミノ−3−ニトロベンゾアー
ト 実施例22d)で得られた化合物(2.7g),メチル
3−ニトロ−2−バレロイルアミノベンゾアート
(2.0g)および炭酸カリウム(1.4g)をアセト
ニトリル(35ml)中、24時間加熱還流した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗,乾
燥した。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色シロップ
(2.5g,76%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.17−1.36(2H,m),1.
59−1.75(2H,m),2.08−2.16(2
H,m),3.76(3H,s),4.70(1H,
d),4.85(1H,d),6.36(1H,d
d),6.94−7.00(2H,m),7.15(1
H,dd),7.27(1H,d),7.36(1H,
d),7.65(1H,d),8.00(1H,d),
8.14(1H,dd). IR(Neat)cm-1:2200,1730,167
0,1600,1535,1505,1450,139
0,1350,1290,1260,1210,113
0,735,700.
−クロロ−4−(2−シアノピロール−1−イル)フェ
ニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラ
ート実施例22e)で得られた化合物(2.5g),鉄
粉(0.88g)および濃塩酸(2.7ml)をメタノ
ール(30ml)中、66時間加熱還流した。不溶物を
ろ去し、ろ液を濃縮乾固して得られる残さに水を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、溶媒を
留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して無色針状晶(1.6g,70%)を
得た。 mp 115−116℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97
(3H,t),1.39−1.58(2H,m),1.
82−1.97(2H,m),2.90(2H,t),
3.77(3H,s),5,83(2H,s),6.3
5(1H,dd),6.81(1H,dd),6.91
(1H,dd),6.97(1H,dd),7.16
(1H,d),7.24−7.32(2H,m),7.
71(1H,dd),7.97(1H,dd).
−クロロ−4−〔2−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ピロール−1−イル〕フェニル〕メチル〕ベンズイ
ミダゾール−7−カルボキシラート 実施例22f)で得られた化合物(1.6g)とトリメ
チルシリルアジド(2.2g)をトルエン(25ml)
中、21時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残さをメ
タノール(30ml)と1N塩酸(15ml)に溶解し
て室温で50分間かくはんした。反応液を濃縮乾固して
得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,
乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶をメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶して無色プリズム晶(1.
4g,78%)を得た。 mp 188−190℃(分解) 元素分析値 C25H24ClN7O2として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.90
(3H,t),1.34−1.52(2H,m),1.
75−1.91(2H,m),2.91(2H,t),
3.82(3H,s),5.78(2H,s),6.4
3(1H,dd),6.78(1H,dd),6.89
(1H,dd),7.04(1H,dd),7.10
(1H,d),7.22−7.31(2H,m),7.
70(1H,dd),7.91(1H,d). IR(KBr)cm-1:1710,1610,151
0,1445,1430,1420,1405,128
0,1265,1200,1120,1060,102
0,940,750,740,705.
−4−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロー
ル−1−イル〕フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール
−7−カルボン酸 実施例22g)で得られた化合物(0.86g)を1N
NaOH(5.4ml)とメタノール(10ml)の
混液中、3.5時間加熱還流した。メタノールを留去
し、残さを1N塩酸(5.4ml)で中和して析出した
結晶をクロロホルム−メタノールから再結晶して無色プ
リズム晶(0.71g,83%)を得た。mp 271
−272℃(分解) 元素分析値 C24H22ClN7O2として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.31−1.49(2H,m),
1.69−1.84(2H,m),2.88(2H,
t),5.96(2H,s),6.44(1H,t),
6.79(1H,dd),6.98(1H,m),7.
09(1H,m),7.21(1H,d),7.28
(1H,t),7.41(1H,d),7.68(1
H,d),7.87(1H,d). IR(KBr)cm-1:1635,1600,150
0,1410,1375,1340,1310,128
0,1120,1080,1010,940,880,
865,755,740,715.
5−イル)ピリミジン−5−イル〕ベンジル〕ベンズイ
ミダゾール−7−カルボン酸 23a)4−アミノ−5−(p−トリル)ピリミジン p−メチルベンジルシアニド(25g)とホルムアミド
(34.5g)の混合物を、生成する水を除去しなが
ら、14時間加熱還流した。反応液を放冷後、析出した
結晶をろ取し、エーテル,水で順次洗い、黄色針状晶
(9.35g:26%)を得た。 融点:166〜167℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.42
(3H,s),5.12(2H,brs),7.31
(4H,s),8.16(1H,s)8.55(1H,
s). Ref.J.Chem.Soc.347,1945
ル)ピリミジン 4−アミノ−5−(p−トリル)ピリミジン(9.3
g:50.3mmol)を濃塩酸(30ml)中で、1
2時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ取
し、水洗後、白色粉末(9.05g:97%)を得た。 融点:189〜192℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
34(3H,s),7.25(2H,d),7.62
(2H,d),8.20(1H,s),8.65(1
H,s).
ピリミジン 4−ヒドロキシ−5−(p−トリル)ピリミジン(9
g:48mmol)とオキシ塩化リン(44ml)の混
合物を2時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残さ
を氷水中にあけ析出した結晶を塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末
(7g:71%)を得た。 融点 67〜70℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.44
(3H,s),7.32(2H,d),7.38(2
H,d),8.66(1H,s),8.97(1H,
s).
ピリミジン 4−クロロ−5−(p−トリル)ピリミジン(7.4
g)、シアン化カリウム(4.7g)と18−クラウム
−6エーテル(0.48g)の混合物をアセトニトリル
(130ml)中、17時間加熱還流した。反応液中の
不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶し、淡黄色針状晶(4.17
g:59%)を得た。 融点:107〜109℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.66
(3H,s),7.40(2H,d),7.51(2
H,d),9.02(1H,s),9.30(1H,
s).
チルフェニル)ピリミジン 4−シアノ−5−(p−トリル)ピリミジン(1.2
g)、N−ブロモコハク酸イミド(1.15g)と過酸
化ベンゾイル(触媒量)を四塩化炭素(50ml)中、
光照射下、1時間還流した。反応液を放冷後、不溶物を
ろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをエーテル
−イソプロピルエーテルより再結晶し、無色粉末(1
g:59%)を得た。 融点:114〜116℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.56
(2H,s),7.62(4H,s),9.03(1
H,s),9.34(1H,s).
バレリル−N−〔p−(4−シアノピリミジン−5−イ
ル)ベンジル〕〕アミノベンゾアート 4−シアノ−5−(p−ブロモメチルフェニル)ピリミ
ジン(1g),2−バレリルアミノ−3−ニトロ安息香
酸メチル(0.93g),炭酸カリウム(0.55g)
とDMF(15ml)の混合物を室温で36時間かくは
んした。反応液を濃縮乾固し、残さを塩化メチレンに溶
解した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固した。得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、黄色シロップ(1.4g:89%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.86
(3H,t),1.19〜1.37(2H,m),1.
60〜1.76(2H,m),2.07〜2.17(2
H,m),3.73(3H,s),4.83(2H,d
d),7.32(2H,d),7.46(2H,d),
7.63(1H,t),7.98(1H,dd),8.
14(1H,dd),9.00(1H,s),9.31
(1H,s).
(4−シアノピリミジン−5−イル)ベンジル〕ベンズ
イミダゾール−7−カルボキシレート メチル 3−ニトロ−2−〔N−バレリル−N−〔p−
(4−シアノピリミジン−5−イル)ベンジル〕〕アミ
ノベンゾアート(1.4g)のメタノール(15ml)
溶液に濃塩酸(2.1ml)を加えた後、鉄粉(0.7
7g)を少量づつ加え、その後、混合物を17時間加熱
還流した。反応液を濃縮乾固後、残さを1,2−ジクロ
ロエタン−1N−水酸化ナトリウム溶液に溶解した。不
溶物をセライトを通しろ過し、ろ過を塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉
末(0.18g:14%)を得た。 融点:148〜149℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.40〜1.58(2H,m),1.
82〜1.97(2H,m),2.91(2H,t),
3.73(3H,s),5.88(2H,s),7.0
7(2H,d),7.50(2H,d),7.27(1
H,t),7.50(2H,d),7.69(1H,d
d),7.97(1H,dd),8.96(1H,
s),9.30(1H,s).
〔4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−
5−イル〕ベンジル〕ベンズイミダゾール−7−カルボ
キシラート メチル 2−ブチル−1−〔p−(4−シアノピリミジ
ン−5−イル)ベンジル〕ベンズイミダゾール−7−カ
ルボキシラート(0.18g)、トリメチルすずアジド
(0.27g)とトルエン(5ml)の混合物を28時
間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−
イソプロピルエーテルより再結晶し、無色粉末(40m
g:20%)を得た。 融点:215〜220℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
90(3H,t),1.31〜1.50(2H,m),
1.70〜1.86(2H,m),2.90(2H,
t),3.65(3H,s),5.68(2H,s),
6.75(2H,d),7.15(2H,d),7.2
4(1H,t),7.51(1H,d),7.86(1
H,d),8.67(1H,s),9.15(1H,
s).
(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−5−イ
ル〕ベンジル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 メチル2−ブチル−1−〔p−〔4−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ピリミジン−5−イル〕ベンジル〕ベ
ンズイミダゾール−7−カルボキシラート(0.1g)
のメタノール(5ml)溶液に1N−水酸化ナトリウム
溶液(0.5ml)を加え、混合物を6時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを水に溶解し、1N−塩
酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗後、含水
メタノールより再結晶し、黄色粉末(80mg:82
%)を得た。 融点:209〜212℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.31〜1.48(2H,m),
1.68〜1.84(2H,m),2.88(2H,
t),5.93(2H,s),6.90(2H,d),
7.21〜7.34(3H,m),7.64(1H,
d),7.86(1H,d),8.95(1H,s),
9.39(1H,s). 元素分析値 C24H22N8O2・H2O・1/2CH3OH
として
5−イル)ピリミジン−4−イル〕ベンジル〕−1H−
ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 24a)5−ブロモ−4−(p−トリル)ピリミジン 5−ブロモピリミジン(15.9g)のエーテル(20
0ml)溶液に、p−ブロモトルエン(20.52
g),マグネシウム(2.92g)とエーテル(100
ml)より調製したグリニヤール試薬を室温下、10分
かけて滴下した。滴下終了後、得られたけんだく液を1
時間加熱還流し、さらに1夜放置した。反応液を塩化ア
ンモニウム溶液で処理しエーテル層を集めた。水層は塩
化メチレンで抽出し、エーテル溶液と合わせ濃縮乾固し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製後、アセトン(100ml)に溶解し
た。このアセトン溶液に過マンガン酸カリウムのアセト
ン溶液を赤色が消えなくなるまで加えた後、反応液中の
二酸化マンガンをろ過した。ろ液を濃縮乾固し、得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
後、ヘキサンより再結晶し、無色針状晶(12.8g:
51%)を得た。 融点:81〜82℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.44
(3H,s),7.32(2H,d),7.75(2
H,d),8.91(1H,s),9.15(1H,
s).
ピリミジン 5−ブロモ−4−(p−トリル)ピリミジン(10
g),シアン化第一銅(4.4g)とDMF(20m
l)の混合物を3時間加熱還流した。放冷後、反応液
に、塩化第二鉄・6水和物(13g)を塩酸(7ml)
と水(55ml)に溶かした溶液を加え、50℃で10
分間加熱した。反応液を酢酸エチルと水に溶解し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗後、濃縮乾固し、得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。イソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶し、
無色針状晶(5g:64%)を得た。 融点:127〜128℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.47
(3H,s),7.39(2H,d),8.06(2
H,d),9.03(1H,s),9.37(1H,
s). IR(Nujol)cm-1:2225
ル)−5−シアノピリミジン 4−(p−トリル)−5−シアノピリミジン(2.5
g),N−ブロモコハク酸イミド(2.4g)、過酸化
ベンゾイル(触媒量)と四塩化炭素(100ml)の混
合物を光照射下、1時間加熱還流した。反応液を放冷
後、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、黄色シロップ
(3.7g:100%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.55
(2H,s),7.61(2H,d),8.13(2
H,d),9.07(1H,s),9.40(1H,
s).
−〔4−(5−シアノピリミジン−4−イル)ベンジ
ル〕〕アミノ−3−ニトロベンゾアート メチル 2−バレリルアミノ−3−ニトロベンゾアート
(2.8g),4−(4−ブロモメチルフェニル)−5
−シアノピリミジン(3.7g),炭酸カリウム(1.
77g)とDMF(50ml)の混合物を室温で19時
間かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチ
レンに溶解した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、橙色シロップ(2.9g:48%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.19〜1.36(2H,m),1.
60〜1.76(2H,m),2.08〜2.17(2
H,m),3.67(3H,s),4.70(1H,
d),4.96(1H,d),7.29〜7.34(2
H,m),7.62(1H,t),7.95〜8.01
(3H,m),8.09(1H,dd),9.04(1
H,s),9.37(1H,s).
(5−シアノピリミジン−4−イル)ベンジル〕−1H
−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 メチル 2−〔N−バレリル−N−〔4−(5−シアノ
ピリミジン−4−イル)ベンジル〕アミノ−3−ニトロ
ベンゾアート(0.5g)、5%パラジウム炭素(5m
g)、トリエチルアミン(0.46g)とアセトニトリ
ル(1ml)の混合物に、加熱還流下、ギ酸(0.14
g)を滴下した。その後、混合物を22時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解し
た。触媒をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉
末(0.2g:45%)を得た。 融点:131〜133℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.95
(3H,t),1.38〜1.56(2H,m),1.
80〜1.96(2H,m),2.90(2H,t),
3.72(3H,s),5.89(2H,s),7.0
6(2H,d),8.03(2H,d),7.27(1
H,t),7.68(1H,dd),7.98(1H,
dd),9.03(1H,s),9.36(1H,
s).
〔5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−
4−イル〕ベンジル〕−1H−ベンズイミダゾール−7
−カルボキシラート メチル 2−ブチル−1−〔4−〔5−シアノピリミジ
ン−4−イル)ベンジル〕−1H−ベンズイミダゾール
−7−カルボキシラート(0.53g)とトリメチルア
ジ化すず(0.77g)をトルエン(10ml)中、3
8時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残渣をメタ
ノール(10ml)に溶解した。塩酸(0.6ml)を
加え、室温で1時間かくはんした後、濃縮乾固した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、淡黄色無晶粉末(0.53g:91%)を得た。1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.30〜1.49(2H,m),
1.69〜1.82(2H,m),2.97(2H,
t),3.61(3H,s),5.76(2H,s),
6.91(2H,d),7.31(2H,d),7.3
7(1H,t),7.61(1H,dd),7.93
(1H,dd),9.09(1H,s),9.41(1
H,s).
(1H−テトラゾール−5−イル)ピリミジン−4−イ
ル〕ベンジル〕−1H−ベンズイミダゾール−7−カル
ボン酸 メチル2−ブチル−1−〔4−〔5−(1H−テトラゾ
ール−5−イル)ピリミジン−4−イル〕ベンジル〕−
1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシラート
(0.18g)のメタノール(5ml)溶液に1N−水
酸化ナトリウム溶液(0.9ml)を加え、6時間加熱
還流した。反応液を濃縮乾固後、残さを水に溶解した。
不溶物をろ過後、ろ液を塩酸で酸性とし、析出した結晶
をろ取し、無色粉末(0.14g:77%)を得た。 融点:181〜183℃ 元素分析値 C24H22N8O2・H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
87(3H,t),1.28〜1.45(2H,m),
1.66〜1.80(2H,m),2.84(2H,
t),5.89(2H,s),6.87(2H,d),
7.30(2H,d),7.26(1H,t),7.6
3(1H,d),7.85(1H,d),9.07(1
H,s),9.40(1H,s).
5−イル)キノリン−4−イル〕ベンジル〕ベンズイミ
ダゾール−7−カルボン酸 25a)3−シアノ−4−(4−メチルフェニル)キノ
リン 2−アミノ−4′−メチルベンゾフェノン(10g),
3,3−ジメトキシプロピオニトリル(10.9g)お
よびp−トルエンスルホン酸・H2O(1.0g)をト
ルエン(120ml)中、4時間加熱還流した。水を加
え酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮乾固した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られ
る結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プ
リズム晶(5.67g,49%)を得た。 mp 96−97℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.49
(3H,s),7.40(4H,s),7.54−7.
64(1H,m),7.81−7.92(2H,m),
8.20(1H,d),9.08(1H,s).
チル)フェニルキノリン 実施例25a)で得られた化合物(1.22g),N−
ブロモコハク酸イミド(1.0g)およびアゾビスイソ
ブチロニトリル(80mg)を四塩化炭素(20ml)
中、1.5時間加熱かくはんした。水を加え、塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を水洗,乾燥後濃縮乾固した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得
られた結晶を塩化メチレン−エーテルから再結晶して無
色プリズム晶(1.41g,87%)を得た。 mp 144−145℃1 H−NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s),
7.50(2H,d),7.55−7.96(3H,
m),8.24(1H,d),9.11(1H,s).
シアノキノリン−4−イル)ベンジル−N−バレリル〕
アミノ−3−ニトロベンゾアート 実施例25b)で得られた化合物(0.66g),メチ
ル 3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート
(0.56g),炭酸カリウム(0.42g)およびよ
う化カリウム(50mg)をDMF(10ml)中、8
0℃で4時間かくはんした。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した後、抽出液を水洗,乾燥した。溶媒を留
去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して油状物(0.48g,46%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.87
(3H,t),1.29(2H,m),1.72(2
H,m),2.14(2H,m),3.81(3H,
s),4.71(2H,d),5.05(2H,d),
7.15−7.51(4H,m),7.59−8.03
(5H,m),8.15−8.24(2H,m),9.
07(1H,s).
(3−シアノキノリン−4−イル)ベンジル〕ベンズイ
ミダゾール−7−カルボキシラート 実施例25c)で得られた化合物(2.3g)の濃塩酸
(1ml)を含むメタノール(25ml)混合液にかく
はんしながら鉄粉(1.23g)を加え、2時間加熱還
流した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加えクロロホルム
で抽出した。抽出液を水洗,乾燥した後、濃縮乾固し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して得られた結晶をエーテルから再結晶して無色プリズ
ム晶(1.8g,86%)を得た。 mp 103−104℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.98
(3H,t),1.52(2H,m),1.92(2
H,m),2.97(2H,t),3.76(3H,
s),5.91(2H,s),7.10(2H,d),
7.24−8.05(8H,m),8.21(1H,
d),9.09(1H,s).
〔3−(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−4
−イル〕ベンジル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキ
シラート 実施例25d)で得られた化合物(0.95g)とトリ
メチルスズアジド(1.24g)をトルエン(20m
l)中、2日間加熱還流した。反応液に2N塩酸(8m
l)およびメタノール(10ml)を加え、室温で1時
間かくはんした。水を加え、クロロホルム抽出し、抽出
液を水洗,乾燥して溶媒を留去した。残さをシリカゲル
カラムクロマトで精製して得られたシラップを酢酸エチ
ルから結晶化して無色プリズム晶(0.61g,58
%)を得た。 mp 233−234℃ 元素分析値 C30H27N7O2・0.5H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
91(3H,t),1.42(2H,m),1.78
(2H,m),2.91(2H,t),3.66(3
H,s),5.76(2H,s),6.91(2H,
d),7.19(2H,d),7.26(1H,t),
7.41−7.69(3H,m),7.81−7.94
(2H,m),8.18(1H,d),9.15(1
H,s). IR(Nujol)cm-1:1720:1605
(1H−テトラゾール−5−イル)キノリン−4−イ
ル〕ベンジル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 実施例25e)で得られた化合物(0.104g),水
酸化リチウム・H2O(21mg)および水(0.2m
l)をメタノール(2ml)中、80℃で3時間かくは
んした。反応液を濃縮して得られる残さに2N塩酸
(0.4ml)を加えた。析出した結晶をろ取し、含水
メタノールから再結晶して無色プリズム晶(38mg,
36%)を得た。 mp 250−251℃ 元素分析値 C29H25N7O2・H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
90(3H,t),1.39(2H,m),1.75
(2H,m),2.88(2H,t),5.92(2
H,s),6.95(2H,d),7.19(2H,
d),7.24−7.95(6H,m),8.18(1
H,d),9.14(1H,s). IR(Nujol)cm-1:1690:1595
テトラゾール−5−イル)フェニル〕−3,4−ジヒド
ロキナゾリン−7−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール
−7−カルボン酸 26a)4−メチル−2−ニトロ安息香酸 2−ニトロ−4−メチルベンズニトリル(15.8g)
を65%硫酸および酢酸(150ml)中、17時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を氷水中にあけ酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、溶媒を留
去して得られる結晶をエーテル−ヘキサンから再結晶し
て無色結晶(16.5g,94%)を得た。 mp 156−157℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
44(3H,s),7.56−7.61(1H,m),
7.75−7.79(2H,m).
−メチル−2−ニトロベンズアミド 4−メチル−2−ニトロ安息香酸(5.0g)のTHF
(30ml)けんだく液をかくはんしながら、DMF
(0.1ml)を含むオキザリルクロリド(2.7m
l)を滴下した後、室温で17時間かくはんした。反応
液を濃縮乾固し、得られた酸クロリドの塩化メチレン
(30ml)溶液を2−アミノベンズニトリル(3.2
6g)とピリジン(2.5ml)の塩化メチレン(30
ml)溶液に氷冷下、かくはんしながら滴下した。室温
で4時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
さを酢酸エチル−THFで抽出した。抽出液を希塩酸、
水で洗浄し乾燥後、溶媒を留去した。残さを酢酸エチル
−エーテルから結晶化して無色針状晶(7.4g,95
%)を得た。 mp 230−232℃1 H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
49(3H,s),7.39−7.48(1H,m),
7.65−7.90(5H,m),8.02(1H,
s),10.91(1H,s).
−メチルキナゾリン−4(3H)−オン 実施例26b)で得られた化合物(8.75g)および
10%パラジウム−炭素(0.88g)のTHF(45
0ml)−メタノール(150ml)けんだく液を水素
気流下2時間、室温でかくはんした。不溶物をろ去し、
ろ液を濃縮乾固した。得られた淡黄色固体をオルトギ酸
エチル(300ml)にけんだくし、15時間加熱還流
した。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶(7.65g,94%)
を得た。 mp 223−224℃1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.56
(3H,s),7.41(1H,d),7.53−7.
69(3H,m),7.80−7.91(2H,m),
8.03(1H,s),8.27(1H,d). IR(KBr)cm-1:2225,1677,1601
アノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン 実施例26c)で得られた化合物(2.62g),N−
ブロモコハク酸イミド(1.8g)および過酸化ベンゾ
イル(40mg)を四塩化炭素(700ml)中、2時
間光照射下加熱還流した。反応液を濃縮乾固して得られ
る残さをクロロホルムで抽出し、水洗乾燥した。溶媒を
留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、白色粉末(1.9g,56%)を得
た。 mp 220−224℃(分解)1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.61
(2H,s),7.52−7.70(3H,m),7.
79−7.92(3H,m),8.06(1H,s),
8.36(1H,d).
−〔〔N−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロフェ
ニル)−N−バレリル〕アミノメチル〕キナゾリン−4
(3H)−オン 実施例26d)で得られた化合物(1.23g),メチ
ル 3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート
(0.841g),K2CO3(0.63g)およびKI
(50mg)をアセトニトリル(50ml)中、14時
間加熱還流した。実施例25c)と同様にして、題記化
合物を淡黄色粉末(1.2g,74%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.86
(3H,t)1.18−1.37(2H,m),1.5
7−1.76(2H,m),2.13(2H,t),
3.61(3H,s),4.66(1H,d),5.1
6(1H,d),7.51−7.69(4H,m),
7.78−7.91(2H,m),7.97−8.09
(4H,m),8.22−8.28(1H,m). IR(KBr)cm-1:2960,2230,173
9,1685,1605,1598,1538
−(2−シアノフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒ
ドロキナゾリン−7−イル〕メチル〕ベンズイミダゾー
ル−7−カルボキシラート 実施例26e)で得られた化合物(1.2g)から、実
施例25d)と同様にして、題記化合物を淡褐色粉末
(0.86g,79%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.95
(3H,t)1.38−1.57(2H,m),1.8
2−1.98(2H,m),2.89(2H,t),
3.72(3H,s),5.97(2H,s),7.1
5−7.20(2H,m),7.27(1H,t),
7.48−7.52(1H,m),7.60−7.90
(4H,m),7.96−8.00(2H,m),8.
26−8.31(1H,m). IR(KBr)cm-1:2955,2225,171
8,1693,1610,1599,1562,152
0
−オキソ−3−〔2−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イ
ル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラー
ト 実施例26f)で得られた化合物(0.75g)から、
実施例25e)と同様にして題記化合物を無色結晶
(0.48g,59%)として得た。 mp 226−230℃ 元素分析値 C29H26N8O3・0.2H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
90(3H,t),1.32−1.51(2H,m),
1.73−1.87(2H,m),2.94(2H,
t),3.65(3H,s),5.89(2H,s),
7.01−7.24(2H,m),7.28(1H,
t),7.54−7.58(1H,m),7.68−
7.80(3H,m),7.89−8.02(2H,
m),8.09−8.14(1H,m),8.26(1
H,s). IR(KBr)cm-1:3420,2950,2700
−2200,1720,1687,1618,160
0,1559,1505
−3−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニ
ル〕−3,4−ジヒドロキナゾリン−7−イル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 実施例26g)で得られた化合物(0.42g)から、
実施例25f)と同様にして、題記化合物を白色粉末
(0.27g,66%)として得た。 mp 250−258℃(分解) 元素分析値 C28H24N8O3・0.3C4H8O2・0.4
H2O 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.31−1.49(2H,m),
1.70−1.86(2H,m),2.91(2H,
t),6.05(2H,s),6.98(1H,d),
7.07−7.12(1H,m),7.28(1H,
t),7.62−7.79(4H,m),7.87−
7.91(1H,m),7.99(1H,d),8.0
9−8.13(1H,m),8.26(1H,s). IR(KBr)cm-1:3440,2960,2800
−2200,1695,1620,1561
ゾール−5−イル)ピロール−1−イル〕フェニルメチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸
息香酸メチル 4−アミノ安息香酸メチル(7.6g)酢酸(25m
l)溶液にかくはんしながら2,5−ジメトキシテトラ
ヒドロフラン(6.6g)を滴下した。反応液を1時間
加熱還流した後、水で希釈し、析出した結晶をろ取し
た。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、
題記化合物を無色板状晶(7.5g,74%)として得
た。 mp 128−129℃ 元素分析値 C12H11NO2として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:3.93
(3H,s),6.38(2H,t),7.16(2
H,t),7.45(2H,d),8.10(2H,
d). IR(KBr)cm-1:1720,1600,152
0,1465,1430,1330,1280,118
0,1100,840,760,710.
ール−1−イル)安息香酸メチル N,N−ジメチルホルムアミド(3.0g)にオキシ塩
化リン(6.3g)を氷冷下滴下し、さらに室温で15
分間かくはんした。この反応混合物に実施例27a)で
得られた化合物(7.5g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(15ml)溶液を滴下した後、50−60℃で
1.5時間かくはんした。反応液を氷−水で希釈し、炭
酸カリウムを加えてアルカリ性にした。析出した結晶を
ろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して題記化合
物を無色柱状晶(2.9g,34%)として得た。 mp 103−105℃ 元素分析値 C13H11NO2として 1H−NMR(200MHz,CDC13)δ:3.9
5(3H,s),6.45(1H,dd),7.11
(1H,m),7.18(1H,d),7.43(2
H,d),8.14(2H,d),9.60(1H,
s). IR(KBr)cm-1:1710,1670,160
0,1460,1430,1410,1375,136
0,1315,1280,1175,1110,110
0,860,775,755,690.
ール−1−イル)安息香酸 実施例27b)で得られた化合物(2.6g)のメタノ
ール(50ml)溶液に1N−NaOH(15ml)を
加え、室温で5.5時間かくはんした。反応液からメタ
ノールを減圧下に留去した後、1N−塩酸で酸性にし
た。析出した結晶をろ取し、クロロホルム−メタノール
から再結晶して題記化合物を無色リン片状晶(2.4
g,100%)として得た。 mp 269−270℃ 元素分析値 C12H9NO3として 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:6.
51(1H,dd),7.29(1H,dd),7.5
1−7.58(3H,m),8.04(2H,m),
9.56(1H,s). IR(KBr)cm-1:1660,1600,146
0,1430,1420,1380,1360,132
0,1295,865,780,760.
ル−1−イル)安息香酸メチル 実施例27c)で得られた化合物(2.3g)を無水ヒ
ドラジン(2.1g)とカリウムtert.−ブトキシ
ド(7.2g)のトルエン(120ml)混合物に加
え、16時間加熱還流した。反応液に水を加え、水層を
分取した。水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶をろ
取した。粗結晶をN,N−ジメチルホルムアミド(10
ml)に溶かし、ヨウ化メチル(1.7g)と炭酸カリ
ウム(1.7g)を加えて室温で3.5時間かくはんし
た。反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られる残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、題記化合物を無
色油状物(1.4g,58%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.26
(3H,s),3.95(3H,s),6.08(1
H,m),6.23(1H,t),6.80(1H,d
d),7.38(2H,m),8.12(2H,d). IR(neat)cm-1:1725,1600,133
0,1275,1175,1110,775,700.
メチルピロール−1−イル)安息香酸メチル 実施例27d)で得られた化合物(1.8g)のアセト
ニトリル(6.5ml)−N,N−ジメチルホルムアミ
ド(10ml)溶液に−78℃でイソシアン酸クロロス
ルホニル(1.8g)のアセトニトリル(9ml)溶液
を滴下し、その温度で1.5時間かくはんした。反応液
を室温に戻した後、氷−水を加え酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られる残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。得られ
た粗結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して、題記
化合物を無色結晶(1.1g,69%)として得た。 mp 118−119℃ 元素分析値 C14H12N2O2として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.18
(3H,s),3.98(3H,s),6.11(1
H,d),6.91(1H,d),7.41(2H,
d),8.21(2H,d). IR(KBr)cm-1:2220,1720,160
0,1500,1465,1425,1400,132
0,1290,1275,1210,1105,85
5,790,770,700.
メチルピロール−1−イル)ベンジルアルコール 実施例27e)で得られた化合物(1.1g)と水素化
ほう素ナトリウム(0.46g)のテトラヒドロフラン
(20ml)けんだく液に還流下メタノール(3.6m
l)を30分かけて滴下し、さらに20時間環流を続け
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾
燥した。溶媒を減圧下に留去して得られる残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、題記化合物
を無色油状物(1.0g,100%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.15
(3H,s),4.78(2H,s),6.07(1
H,m),6.87(1H,d),7.30(2H,
d),7.52(2H,d). IR(neat)cm-1:3400,2200,151
0,1475,1405,1320,1200,104
0,820,765.
〔4−(2−シアノ−5−メチルピロール−1−イル)
フェニル〕メチル−N−バレリル〕アミノ安息香酸メチ
ル 実施例27f)で得られた化合物(0.42g)のクロ
ロホルム(10ml)溶液にN,N−ジメチルアニリン
(0.36g)と塩化メタンスルホニル(0.50g)
を加え、4.5時間還流した。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で、洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下に留去
して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をアセ
トニトリル(10ml)に溶かし、3−ニトロ−2−バ
レロイルアミノ安息香酸メチル(0.56g)、炭酸カ
リウム(0.28g)とよう化カリウム(0.33g)
を加えて、60時間加熱還流した。反応液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下
に留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィで精製して、題記化合物を褐色油状物(0.47
g、49%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.18−1.36(2H,m),1.
59−1.75(2H,m),2.11(2H,m),
2.16(3H,s),3.76(3H,s),4.6
9(1H,d)4.93(1H,d),6.06(1
H,d),6.85(1H,d),7.14(2H,
d),7.24(2H,d),7.61(1H,t),
7.95(1H,dd),8.14(1H,dd). IR(neat)cm-1:2200,1730,167
0,1530,1520,1470,1445,140
5,1350,1285,1260,1200,112
5,770,700.
−〔〔4−(2−シアノ−5−メチルピロール−1−イ
ル)フェニル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カル
ボキシラート 実施例27g)で得られた化合物(0.47g)のメタ
ノール(10ml)溶液に濃塩酸(2.1ml)と鉄粉
(0.72g)を加えて、24時間加熱還流した。不溶
物をろ去し、ろ液からメタノールを減圧下に留去して得
られる残さを6N−NaOHで希釈し、酢酸エチルで抽
出、水洗、乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られる
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
得られた粗結晶を酢酸エチル−へキサンから再結晶し
て、題記化合物を無色結晶(0.24g,56%)とし
て得た。 mp 131−132℃ 元素分析値 C26H26N4O2として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.96
(3H,t),1.38−1.57(2H,m),1.
81−1.96(2H,m),2.09(3H,s),
2.92(2H,t),3.70(3H,s),5.8
4(2H,s),6.05(1H,d),6.85(1
H,d),6.99(2H,d),7.18−7.31
(3H,m),7.65(1H,dd),7.96(1
H,dd). IR(KBr)cm-1:2200,1720,151
5,1475,1410,1330,1280,126
0,1200,1120,1110,780,750,
745.
−〔〔4−2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5
−イル)ピロール−1−イル〕フェニル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボキシラート 実施例27h)で得られた化合物(0.23g)のトル
エン(10ml)溶液にアジ化トリメチル錫(0.33
g)を加え、43時間還流した。溶媒を減圧下に留去し
て得られる残さをメタノール(10ml)に溶かし、1
N−塩酸(2ml)を加えて室温で30分間かくはんし
た。反応液からメタノールを減圧下に留去して得られる
残さを水で希釈し、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られる残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィで精製した。得られた粗結晶を
酢酸エチル−メタノールから再結晶して、題記化合物を
褐色柱状晶(0.11g,42%)として得た。 mp 198−199℃ 元素分析値 C26H27N7O2・0.1AcOEtとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93
(3H,t),1.37−1.55(2H,m),1.
76−1.92(2H,m),2.06(3Hs),
2.91(2H,t),3.75(3H,s),5.7
5(2H,s),6.18(1H,d),6.91(2
H,d),7.04(1H,d),7.12(2H,
d),7.25(1H,t),7.63(1H,d),
7.82(1H,d). IR(KBr)cm-1:1720,1600,151
5,1430,1410,1350,1285,126
5,1215,1125,1030,920,770,
755,740.
−〔2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イ
ル)ピロール−1−イル〕フェニル〕メチル〕ベンズイ
ミダゾール−7−カルボン酸 実施例27i)で得られた化合物(70mg)のメタノ
ール(1ml)溶液に1N−NaOH(0.5ml)を
加えて、20時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、
1N−HClでpH3−4に調整した。析出した結晶を
ろ取し、酢酸エチル−メタノールから再結晶して、題記
化合物を褐色柱状晶(34mg,49%)として得た。 mp 258−259℃(分解) 元素分析値 C25H25N7O2・0.2H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
86(3H,t),1.27−1.46(2H,m),
1.65−1.80(2H,m),1.96((3H,
s),2.87(2H,t),5.92(2H,s),
6.16(1H,d),6.80(1H,d),6.9
4(2H,d),7.16(2H,d),7.25(1
H,t),7.61(1H,dd),7.84(1H,
dd). IR(KBr)cm-1:1600,1575,151
5,1425,1375,1355,1210,107
0,1040,920,840,760,740.
〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕−
3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イル〕メチル〕ベ
ンズイミダゾール−7−カルボン酸 28a)2−アミノ−5−メチルベンズアミド 5−メチル−2−ニトロ安息香酸(25.4g)のTH
F(150ml)溶液をかくはんしながら、オキザリル
クロリド(13.5ml)およびDMF(0.1ml)
を滴下した後、室温で14時間かくはんした。反応液を
濃縮乾固し、得られた酸クロリドを氷冷下25%アンモ
ニア水(150ml)中に滴下し同温で1時間かくはん
した。白色析出物をろ取し水洗後、減圧下乾燥した。こ
の白色析出物および10%パラジウム−炭素(2.4
g)のTHF(200ml)−メタノール(150m
l)けんだく液を水素気流下4時間室温でかくはんし
た。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残
さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結晶(1
8.7g,89%)を得た。 mp 178−180℃. 元素分析値 C8H10N2O・0.1H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
15(3H,s),6.30(2H,brs),6.5
8(1H,d),6.95(1H,dd),6.97
(1H,br),7.34(1H,d),7.64(1
H,br).IR(KBr)cm-1:3380,320
0,1645,1580,1552.
−5−メチルベンズアミド 2−ブロモ安息香酸(6.18g)のTHF(70m
l)溶液をかくはんしながら、オキザリルクロリド
(3.3ml)およびDMF(2滴)を滴下した後、室
温で16時間かくはんした。反応液を濃縮乾固し、得ら
れた酸クロリドのDMF(10ml)溶液を実施例28
a)で得られた化合物(3.91g)と4−ジメチルア
ミノピリジン(0.26g)とピリジン(4.2ml)
のDMF(15ml)溶液に氷冷下かくはんしながら滴
下した。同温で1時間かくはんした後、反応液を濃縮し
て得られる残さを酢酸エチル−THFで抽出した。抽出
液を希塩酸,重曹水,水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。残さを酢酸エチル−エーテルから再結晶し
て無色板状晶(7.37g,85%)を得た。 mp 221.5−222.5℃. 元素分析値 C15H13N2O2Brとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
33(3H,s),7.36−7.75(7H,m),
8.28(1H,brs),8.48(1H,d),1
2.08(1H,brs). IR(KBr)cm-1:3375,3205,314
0,1660,1622,1590,1517.
−メチルキナゾリン−4(3H)−オン 実施例28b)で得られた化合物(7.48g)とピリ
ジン(5ml)と2N水酸化ナトリウム水溶液(135
ml)の混合物を30分間加熱還流した。冷後、反応液
に氷冷下2N塩酢(150ml)を加え析出した粗結晶
をろ取、水洗し減圧下乾燥した。得られた粗結晶を含水
エタノールから再結晶して無色結晶(6.74g,95
%)を得た。 mp 205−206℃. 元素分析値 C15H11N2OBrとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:2.
48(3H,s),7.42−7.79(6H,m),
7.97(1H,s),12.50(1H,brs). IR(KBr)cm-1:3010,2860,166
0,1620,1602,1485.
3,6−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン 実施例28c)で得られた化合物(6.0g)のDMF
(50ml)溶液に氷冷窒素気流下、水素化ナトリウム
(60%油性;0.765g)を加え、同温で30分間
かくはんした。これにヨウ化メチル(2.4ml)を加
えた後、室温で2時間かくはんした。反応液を濃縮乾固
して得られる残さを酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して得られる残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(5.6
g,89%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.53
(3H,s),3.40(3H,s),7.27−7.
73(6H,m),8.16(1H,s).IR(KB
r)cm-1:1678,1590,1582,156
0,1489.
3,6−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン 実施例28d)で得られた化合物(5.97g)のDM
F(60ml)溶液にシアン化第一銅(2.17g)を
加え、120−130℃で6時間かくはんした。冷後、
反応液に塩化第二鉄(8.84g)の水溶液(60m
l)と1N塩酸(28ml)を加え、50℃で20分間
かくはんした。反応液を酢酸エチルと水で分配し、水層
を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ水洗、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して無色針状晶(4.03g,81%)を得
た。 mp 157−158℃. 元素分析値 C17H13N3Oとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.53
(3H,s),3.45(3H,s),7.58−7.
69(4H,m),7.74−7.88(2H,m),
8.14−8.15(1H,m). IR(KBr)cm-1:2220,1675,159
5,1582,1560,1488.
アノフェニル)−3−メチルキナゾリン−4(3H)−
オン 実施例28e)で得られた化合物(1.66g)の四塩
化炭素(50ml)溶液にN−ブロモサクシニミド
(1.07g)およびα,α’−アゾビスイソブチロニ
トリル(0.10g)を加え、2時間加熱還流した。冷
後不溶物をろ去し、ろ液をジクロルメタンで希釈した。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下に留去して淡黄色
粉末(2.1g,98%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:3.46
(3H,s),4.64(2H,s),7.61−7.
89(6H,m),8.36(1H,d).IR(KB
r)cm-1:2220,1675,1599,158
3,1560,1487.
−〔〔N−(2−メトキシカルボニル−6−ニトロフェ
ニル)−N−バレリル〕アミノメチル〕−3−メチルキ
ナゾリン−4(3H)−オン 実施例28f)で得られた化合物(2.74g),メチ
ル3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート(1.
50g),炭酸カリウム(1.11g),およびヨウ化
カリウム(78mg)をアセトニトリル(50ml)
中、16時間加熱還流した。実施例125c)と同様に
して、題記化合物を淡黄色粉末(2.62g,88%)
として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.85
(3H,t),1.18−1.35(2H,m),1.
60−1.76(2H,m),2.12(2H,t),
3.42(3H,s),3.59(3H,s),4.6
7,5.14(each 1H,d),7.57−7.
70(4H,m),7.76−7.90(4H,m),
7.99(1H,dd),8.05(1H,dd).I
R(KBr)cm-1:2950,2225,1732,
1678,1599,1585,1560,1533,
1485.
−(2−シアノフェニル−3−メチル−4−オキソ−
3,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボキシラート 実施例28g)で得られた化合物(2.60g)から実
施例25d)と同様にして題記化合物を白色粉末(0.
984g,41%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.95
(3H,t),1.38−1.56(2H,m),1.
82−1.97(2H,m),2.90(2H,t),
3.42(3H,s),3.76(3H,s),5.9
1(2H,s),7.20−7.29(3H,m),
7.56−7.87(5H,m),7.94−8.01
(2H,m). IR(KBr)cm-1:2950,2225,171
2,1685,1588,1560,1512,148
8.
−メチル−4−オキソ−2−〔2−(1H−テトラゾー
ル−5−イル)フェニル〕−3,4−ジヒドロキナゾリ
ン−6−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カル
ボキシラート 実施例28h)で得られた化合物(0.71g)から、
実施例25e)と同様にして題記化合物を無色結晶
(0.27g,35%)として得た。 mp 240−242℃(酢酸エチル−メタノール). 元素分析値 C30H23N8O3・0.3AcOEtとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
91(3H,t),1.33−1.52(2H,m),
1.73−1.88(2H,m),2.95(2H,
t),3.16(3H,s),3.66(3H,s),
5.83(2H,s),7.22−7.32(2H,
m),7.43−7.60(3H,m),7.73−
7.80(3H,m),7.89(1H,d),8.0
7−8.12(1H,m). IR(KBr)cm-1:3420,2960,2700
−2200,1715,1672,1590,156
2.
−4−オキソ−2−〔2−(1H−テトラゾール−5−
イル)フェニル〕−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−
イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 実施例28i)で得られた化合物(0.195g)をメ
タノール(5ml)−THF(5ml)−DMF(3m
l)の混合溶媒に溶解させ、これに2N水酸化ナトリウ
ム水溶液(3.6ml)を加え室温で43時間かくはん
した。反応液に氷冷下2N塩酸(5.0ml)を加え減
圧下に濃縮後、濃縮液に水を加え白色沈澱物をろ取し
た。得られた粗結晶をメタノール−THFから再結晶し
て白色粉末(0.132g,70%)を得た。 mp280−282℃(分解).元素分析値 C29H26
N8O3・0.2THF・0.1H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
89(3H,t),1.32−1.50(2H,m),
1.70−1.86(2H,m),2.91(2H,
t),3.15(3H,s),6.00(2H,s),
7.23−7.65(5H,m),7.72−7.90
(4H,m),8.08−8.13(1H,m). IR(KBr)cm-1:3420,2955,2700
−2200,1695,1678,1587,155
2,1490.
−5−イル)フェニル〕キナゾリン−6−イル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボン酸 29a)2−(2−ブロモフェニル)−4−クロロ−6
−メチルキナゾリン 実施例28c)で得られた化合物(7.0g)とオキシ
塩化リン(21ml)の混合物を100℃で2時間かく
はんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さに氷と2
N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。この混合物
をジクロルメタンで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(7.1g,
96%)を得た。 mp112−113℃.1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.64
(3H,s),7.27−7.49(2H,m),7.
70−7.85(3H,m),8.02−8.09(2
H,m). IR(KBr)cm-1:1585,1555,154
5,1488.
−メチルキナゾリン 実施例29a)で得られた化合物(7.0g)のクロロ
ホルム(150ml)溶液にp−トルエンスルホニルヒ
ドラジド(5.9g)を加え、14時間加熱還流した。
冷後、反応液を濃縮乾固し、得られた残さのエチレング
リコール(70ml)−水(30ml)のけんだく液に
1N水酸化ナトリウム水溶液(53ml)を加え100
℃で1時間半かくはんした。冷後、反応液に重曹水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡褐色固体(4.3g,69
%)を得た。 mp70−71℃.1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.61
(3H,s),7.27−7.50(2H,m),7.
71−7.82(4H,m),8.03(1H,d),
9.44(1H,s). IR(KBr)cm-1:1570,1552,149
0. SI−MS m/z:299(MH+;79Br),301
(MH+;81Br).
−メチルキナゾリン 実施例29b)で得られた化合物(3.7g)から、実
施例28e)と同様にして題記化合物を微黄色針状晶
(2.06g,68%)として得た。 mp 174−176℃(酢酸エチル). 元素分析値 C16H11N3として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.61
(3H,s),7.57(1H,dt),7.70−
7.91(4H,m),8.09(1H,d),8.5
0(1H,dd),9.46(1H,s). IR(KBr)cm-1:2220,1575,155
5,1485.SI−MS m/z:246(MH+).
リフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェニル〕
キナゾリン 実施例29c)で得られた化合物(2.0g)のトルエ
ン(100ml)溶液にトリメチルスズアジド(8.4
3g)を加え、5日間加熱還流した。冷後、反応液を濃
縮乾固し、得られた残さのメタノール(150ml)け
んだく液に氷冷下濃塩酸(2.7ml)を加えた。反応
液を室温で17時間かくはんした後、減圧下に濃縮し
た。濃縮液を水と酢酸エチル−THFで分解し、析出し
た白色粉末をろ取し酢酸エチルで洗い減圧乾燥した。水
層に2N水酸化ナトリウム水溶液(16ml)を加え、
酢酸エチル−THFで抽出した。有機層をあわせ水洗、
乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さと先の
白色粉末およびトリフェニルクロロメタン(3.4g)
のDMF(20ml)溶液にトリエチルアミン(2.3
ml)を加え、室温で2時間かくはんした。反応液に氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶(3.53g,81%)
を得た。 mp 174−179℃. 元素分析値 C35H26N6として 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:2.57
(3H,s),6.85−6.91(6H,m),7.
10−7.28(9H,m),7.50−7.89(6
H,m),8.11−8.16(1H,m),8.91
(1H,s). IR(KBr)cm-1:1570,1555,149
0.
(N−トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フ
ェニル〕キナゾリン 実施例29d)で得られた化合物(2.0g)から、実
施例28f)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末
(2.1g,91%)として得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:4.66
(2H,s),6.85−6.89(6H,m),7.
11−7.29(9H,m),7.57−7.89(6
H,m),8.16−8.20(1H,m),8.96
(1H,s). IR(KBr)cm-1:1570,1555,149
0.
ボニル−6−ニトロフェニル)−N−バレリル〕アミノ
メチル〕−2−〔2−(N−トリフェニルメチルテトラ
ゾール−5−イル)フェニル〕キナゾリン メチル3−ニトロ−2−バレリルアミノベンゾアート
(0.95g)のDMF(8ml)溶液に氷冷窒素気流
下水素化ナトリウム(60%油性;0.136g)を加
え、同温で30分間かくはんした。これに実施例29
e)で得られた化合物(2.1g)のDMF(15m
l)溶液を滴下後、室温で4時間かくはんした。反応液
を濃縮乾固し、残さを酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗,乾燥後、溶液を減圧下に留去した。得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡
黄色粉末(2.0g,73%)を得た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.86
(3H,t),1.18−1.37(2H,m),1.
61−1.77(2H,m),2.13(2H,t),
3.42(3H,s),4.71,5.12(each
1H,d),6.89−6.95(6H,m),7.
12−7.29(9H,m),7.43−7.79(6
H,m),7.89−8.09(4H,m),8.90
(1H,s). IR(KBr)cm-1:2950,1730,167
0,1570,1555,1530.
−〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
キナゾリン−6−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−
7−カルボキシラート 実施例29f)で得られた化合物(1.70g),鉄粉
(0.38g),酢酸(4ml)およびメタノール(4
0ml)の混合物を8時間加熱還流した。冷後、反応液
を濃縮乾固し、得られた残さの酢酸(50ml)けんだ
く液を80−90℃で8時間かくはんした。付溶液をセ
ライトろ過し、ろ液を濃縮乾固して得られた残さを酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、溶媒を減圧
下に留去した。残さをメタノール(20ml)−THF
(10ml)の混合溶媒に溶解させ、1N塩酸(10.
5ml)を加え、室温で3時間かくはんした。反応液を
濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロ
ルメタン−ヘキサンから再結晶して無色結晶(0.53
g,49%)を得た。 mp129−131℃. 元素分析値 C29H26N8O2・0.1H2Oとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.89
(3H,t),1.30−1.48(2H,m),1.
73−1.88(2H,m),2.79(2H,t),
3.68(3H,s),5.99(2H,s),7.1
7−7.25(2H,m),7.65−7.73(4
H,m),7.86(1H,dd),8.01(1H,
d),8.19−8.30(2H,m),9.25(1
H,s). IR(KBr)cm-1:2960,2700−220
0,1715,1575,1560,1515. SI−MS m/z:519(MH+).
(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕キナゾリ
ン−6−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7−カル
ボン酸実施例29g)で得られた化合物(0.15g)
から、実施例28j)と同様にして題記化合物を無色結
晶(0.106g,73%)として得た。 mp188−191℃(酢酸エチル−エーテル). 元素分析値 C28H24N8O2・0.1H2Oとして 1H−NMR(200MHz,DMSO−d6)δ:0.
87(3H,t),1.31−1.50(2H,m),
1.71−1.86(2H,m),2.91(2H,
t),6.03(2H,s),7.25(1H,t),
7.44−7.90(8H,m),8.24(1H,
d),9.38(1H,s). IR(KBr)cm-1:3420,2960,2700
−2200,1700,1600,1578,156
0,1520,1490.
〔2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕キ
ナゾリン−6−イル〕メチル〕ベンズイミダゾール−7
−カルボキシラート 30a)ピバロイルオキシメチル2−ブチル−1−
〔〔2−〔2−(N−トリフェニルメチルテトラゾール
−5−イル)フェニル〕キナゾリン−6−イル〕メチ
ル〕ベンズイミダゾール−7−カルボキシラート 実施例29h)で得られた化合物(0.196g)とト
リフェニルクロロメタン(0.13g)のDMF(4m
l)溶液にトリエチルアミン(60μl)を加え、室温
で4時間かくはんした。反応液を濃縮乾固し、残さに水
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残さのDMF(5m
l)に氷冷下炭酸カリウム(81mg)とヨードメチル
ピバラート(0.14g)を加え、室温で18時間かく
はんした。反応液を濃縮乾固し、残さを水に加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水洗,乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、白色粉末(0.21g,63%)を得
た。1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.91
(3H,t),1.10(9H,s),1.34−1.
53(2H,m),1.83−1.98(2H,m),
2.82(2H,t),5.74(2H,s),6.0
6(2H,s),6.83−6.96(7H,m),
7.07−7.38(10H,m),7.55−7.6
1(3H,m),7.82−7.91(3H,m),
8.06−8,12(2H,m),8.71(1H,
s). IR(KBr)cm-1:2960,1750,173
0,1575,1558,1522,1490.
チル−1−〔〔2−〔2−(1H−テトラゾール−5−
イル)フェニル〕キナゾリン−6−イル〕メチル〕ベン
ズイミダゾール−7−カルボキシラート 実施例30a)で得られた化合物(0.20g)のメタ
ノール(4ml)−THF(4ml)溶液に2N塩酸
(2.4ml)を加え、室温で4時間半かくはんした。
反応液に氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液(3.5m
l)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗,乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶して無色結晶(0.1
15g,80%)を得た。 mp126−128℃. 元素分析値 C34H34N8O4・0.5H2Oとして 1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.91
(3H,t),1.06(9H,s),1.34−1.
52(2H,m),1.77−1.93(2H,m),
2.83(2H,t),5.73(2H,s),6.0
5(2H,s),7.22−7.33(2H,m),
7.66−7.80(4H,m),7.96−8.08
(2H,m),8.25−8.32(2H,m),9.
30(1H,s). IR(KBr)cm-1:3430,2960,2700
−2200,1750,1732,1575,156
0,1522.
えば高血圧症、心臓病、脳卒中などの循環器系疾患治療
剤として使用する場合、たとえば次の様な処方によって
用いることができる。 1.カプセル剤 (1)7−メチル−2−プロピル−3−〔〔2′−(1
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4
−カルボン酸 10mg (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1),(2)と(3)および(4)の1/2を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4
−カルボン酸 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg (5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 1錠 230mg (1),(2),(3),(4)の2/3および(5)
の1/2を混和後、顆粒化する。残りの(4)および
(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕
メチル〕−3H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−4
−カルボン酸ナトリウム塩 10mg (2)イノシット 100mg (3)ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 130mg (1),(2),(3)を全量2mlになるように、注
射用蒸溜水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル〕メ
チル〕−4,9−ジヒドロチエノ〔2,3−b〕キノリ
ン−8−カルボン酸 (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1),(2)と(3)および(4)の1/2を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
ンギオテンシンII結合阻害効果 〔実験方法〕 Douglasらの方法〔Endocrinolog
y,102,685−696(1978)〕を改変して
アンギオテンシンII(AII)−受容体結合阻害実験
を行った。ウシ副腎の皮質よりA−II受容体膜分画を
調製した。本発明化合物(10-6Mまたは10-7M)お
よび125I−アンギオテンシンII(125I−AII)
(1.85kBq/50μlを受容体膜分画に加えて、
室温にて1時間インキュベートした。結合と遊離の125
I−AIIをフィルター(Whatman GF/B f
ilter)により分離し、受容体に結合した125I−
AIIの放射活性を計測した。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績は表1に示
す。
化合物の抑制効果 〔実験方法〕 Jcl:SDラット(9週令、雄)を用いた。実験前
日、ペントバルビタールNa麻酔下に大腿動脈および静
脈に留置カニューレをほどこして、実験直前まで絶食、
水自由接種の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニュ
ーレを血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリ
グラフで記録した。薬物投与前に対照になるAII(1
00ng/kg)の静脈内投与による昇圧反応を求め
た。薬物を経口投与し、その後測定点においてAIIを
静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前および
投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 〔実験結果〕本発明化合物に関する実験成績は表1に示
す。
Claims (10)
- 【請求項1】式 【化1】 〔式中、R1はヘテロ原子を介して結合していてもよ
く、置換されていてもよい炭化水素残基を示し、R2は
陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示
し、R3は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基ま
たは置換されていてもよくヘテロ原子が含まれている複
素環残基を示し、XはR3と環Wが直接または原子鎖2
以下のスペーサーを介して結合していることを示し、W
は置換されていてもよい芳香族炭化水素残基または置換
されていてもよくヘテロ原子が含まれている複素環残基
を示し、a,c及びdは互いに独立に1個または2個か
らなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を示
し、b及びeは互いに独立に1個の置換されていてもよ
い炭素原子を示し、破線は二重結合が1つ存在すること
を示し、nは1または2の整数を示し、またaが置換さ
れていてもよい炭素原子を示す時R1とaが結合して基 【化2】 は環を示していてもよい。ただし 【化3】 がベンズイミダゾール、チエノ〔3,4−d〕イミダゾ
ール、またはチエノ〔2,3−d〕イミダゾール環を示
す時は式 【化4】 およびR3の少なくとも一方は置換されていてもよい複
素環残基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項2】R1がそれぞれ (i)−N(R10)−(R
10は水素原子またはC1-4アルキル基を示す)、(ii)
−O−および(iii)−S(O)m−(mは0〜2の整数
を示す)から選ばれたヘテロ原子を介して結合していて
もよい、(1)水酸基、アミノ基、N−(C1-4)アル
キルアミノ基、N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、
ハロゲン、(C1-4)アルコキシ基および(C1-4)アル
キルチオ基から選ばれた置換基を有していてもよいC
1-8アルキル基、(2)水酸基、アミノ基、N−
(C1-4)アルキルアミノ基、N,N−ジ(C1-4)アル
キルアミノ基、ハロゲン、(C1-4)アルコキシ基およ
び(C1-4)アルキルチオ基から選ばれた置換基を有し
ていてもよいC2-8アルケニル基、(3)水酸基、アミ
ノ基、N−(C1-4)アルキルアミノ基、N,N−ジ(C
1-4)アルキルアミノ基、ハロゲン、(C1-4)アルコキ
シ基および(C1-4)アルキルチオ基から選ばれた置換
基を有していてもよいC2-8アルキニル基、(4)水酸
基、アミノ基、N−(C1-4)アルキルアミノ基、N,N
−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、ハロゲン、(C1-4)
アルコキシ基および(C1-4)アルキルチオ基から選ば
れた置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル
基、(5)ベンゼン環上の任意の位置にハロゲン、ニト
ロ基、アミノ基、N−(C1- 4)アルキルアミノ基、N,
N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、(C1-4)アルコキ
シ基、(C1-4)アルキルチオ基および(C1-4)アルキ
ル基から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル
基、または(6)ベンゼン環上の任意の位置にハロゲ
ン、ニトロ基、アミノ基、N−(C1- 4)アルキルアミ
ノ基、N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、
(C1-4)アルコキシ基、(C1-4)アルキルチオ基およ
び(C1-4)アルキル基から選ばれた置換基を有してい
てもよいフェニル−(C1-4)アルキル基を示し;R2が
それぞれ(i)C1-4アルコキシまたはフェニルで置換さ
れていてもよいC1 -4アルキル基、(ii)C2-5アルカノ
イル基および(iii)ベンゾイル基から選ばれた基で保
護されていてもよい、(1)エステル化またはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、(2)テトラゾリル
基、(3)トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、
(4)リン酸基、または(5)スルホン酸基を示し;R
3がそれぞれ(i)式R6で表わされる基(式中、R6はそ
れぞれ置換されていてもよい低級アルキル基およびアシ
ル基から選ばれた基で保護されていてもよい、(1)カ
ルボキシル基、(2)テトラゾリル基、(3)リン酸
基、(4)スルホン酸基、または(5)トリフルオロメ
タンスルホン酸アミド基を示す)、(ii)ハロゲン、
(iii)ニトロ基、(iv)シアノ基、(v)(C1-4)ア
ルコキシ基、(vi)アミノ基、(vii)N−(C1-4)ア
ルキルアミノ基、(viii)N,N−ジ(C1-4)アルキル
アミノ基、(ix)(C1-4)アルキルチオ基および(x)
(C1−4)アルキル基から選ばれた置換基を有してい
てもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサ
ゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インド
リジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インド
リール、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリ
ジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、プテリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾ
ロ〔1,5−b〕ピリダジニル、トリアゾロ〔4,5−
b〕ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラニ
ル、チオピラニル、オキサジニル、モルホリニル、チア
ジニルまたはピペラジニルを示し;Wはそれぞれ(i)
ハロゲン、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)(C
1-4)アルコキシ、(v)アミノ、(vi)N−(C1-4)
アルキルアミノ、(vii)N,N−ジ(C1-4)アルキル
アミノ、(viii)(C1-4)アルキルチオおよび(ix)
(C1-4)アルキルから選ばれた置換基を有していても
よい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリジ
ニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリー
ル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニ
ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、トリアジニル、オキソトリアジニル、テトラゾロ
〔1,5−b〕ピリダジニル、トリアゾロ〔4,5−
b〕ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラニ
ル、チオピラニル、オキサジニル、モルホリニル、チア
ジニルまたはピペラジニルを示し;Xは結合手、直鎖部
分を構成する炭素原子数が1または2である(C1-4)
アルキレン、−CO−、−O−、−S−、−NH−、−
CO−NH−、−O−CH2−、−S−CH2−または−
CH=CH−を示し;式 【化5】 で示される基は、 【化6】 【化7】 〔式中、R1およびR2は前記と同じ。またRは前記の式 【化8】 と同じ。Yは−CH2−,−CO−,−NR11−(R11
は水素原子又はC1-4アルキル基)、−O−または−S
−を示す。〕で表わされる基を示す請求項1記載の化合
物。 - 【請求項3】R1がそれぞれ(i)水酸基、(ii)アミノ
基、(iii)ハロゲンまたは(iv)(C1-4)アルコキシ
基で置換されていてもよい、(1)(C1-5)アルキル
または(2)(C2-5)アルケニル基である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項4】R2が式−CO−D〔式中、Dは(1)水
酸基、(2)アミノ、(3)N−(C1-4)アルキルア
ミノ、(4)N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ、
(5)アルキル部分が水酸基、アミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲ
ン、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルチオ、あ
るいは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イルで置換されていてもよい(C1-6)アルコキ
シ基または(6)式−O−CH(R4)−OCOR5〔式
中、R4は(i)水素、(ii)炭素数1−6の直鎖もしく
は分枝状の低級アルキル基、(iii)炭素数2−6の直
鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または(iv)炭素
数3−8のシクロアルキル基を示し、R5は(i)炭素数
1−6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、(ii)
炭素数2−6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル
基、(iii)炭素数3−8のシクロアルキル基、(iv)
炭素数3−8のシクロアルキルもしくは置換されていて
もよいフェニル基で置換された炭素数1−3の低級アル
キル、(v)炭素数3−8のシクロアルキルもしくは置
換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい
炭素数2−3の低級アルケニル基、(vi)フェニル、
(vii)p−トリル、(viii)ナフチル、(ix)炭素数
1−6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基、
(x)炭素数2−8の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基、(xi)炭素数3−8のシクロアルキルオキ
シ基、(xii)炭素数3−8のシクロアルキルもしくは
置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数1
−3の低級アルコキシ基、(xiii)炭素数3−8のシク
ロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルで置
換された炭素数2−3の低級アルケニロキシ基、(xi
v)フェノキシ、(xv)p−ニトロフェノキシまたは(x
vi)ナフトキシを示す〕で表わされる基を示す〕で表わ
される基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】R2が−COOH、−COOMe、−CO
OEt、−COOtBu、−COOPr、ピバロイロキ
シメトキシカルベニル、1−(シクロヘキシルオキシカ
ルボニロキシ)エトキシカルボニル、5−メチル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメトキシカル
ボニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プロピオ
ニロキシメトキシカルボニル、n−ブチリロキシメトキ
シカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、
1−(エトキシカルボニロキシ)エトキシカルボニル、
1−(アセチロキシ)エトキシカルボニル、1−(イソ
ブチリロキシ)エトキシカルボニル、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイロキシメ
トキシカルボニル、シンナミロキシカルボニロキシメト
キシカルボニルまたはシクロペンチルカルボニロキシメ
トキシカルボニルである請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】式 【化9】 で表わされる基が 【化10】 〔式中、Tet はテトラゾリル基を示す〕である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項7】式 【化11】 〔式中、R1は置換されていてもよい低級(C1-5)アル
キルを示し、そのうちのメチレン基はヘテロ原子で置き
換えられていてもよく、R2は式−CO−D′〔式中、
D′は水酸基、アミノ、N−低級(C1-4)アルキルア
ミノ、N,N−ジ低級(C1-4)アルキルアミノまたはア
ルキル部分が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級
(C2-6)アルカノイルオキシ、1−低級(C1-6)アル
コキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシあるいは低級(C1-4)アルコキシで置換さ
れていてもよい低級(C1-4)アルコキシを示す〕で表
わされる基、または低級(C1-4)アルキル、低級(C
2-5)アルカノイルあるいはベンゾイルで保護されてい
てもよいテトラゾリルを示し、R6は置換されていても
よい低級(C1-4)アルキル、低級(C2-5)アルカノイ
ルあるいはベンゾイルで保護されていてもよいテトラゾ
リルまたはカルボキシルを示し、式 【化12】 で示される基が、 【化13】 〔式中、R1およびR2は前記と同じ。Yは−CH2−、
−CO−、−NR11−(R11は水素原子又はC1-4アル
キル基)、−O−または−S−を示す〕を示す〕で表わ
される化合物またはその塩。 - 【請求項8】請求項1記載の化合物を含有する循環器系
医薬組成物。 - 【請求項9】循環器系疾患が、高血圧症、心臓病、脳卒
中または腎疾患である請求項8記載の組成物。 - 【請求項10】アンギオテンシンII拮抗剤である請求
項8記載の組成物。
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